WO2010135944A1 - (R)-7-[3-氨基-4-(2,4,5-三氟-苯基)-丁酰]-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氢-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-羧酸甲酯的盐 - Google Patents

(R)-7-[3-氨基-4-(2,4,5-三氟-苯基)-丁酰]-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氢-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-羧酸甲酯的盐 Download PDF

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imidazo
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袁开红
马淑芹
朱林
刘华文
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Definitions

  • the present invention relates to (R)-7-[3-amino-4-(2,4,5-trifluoro-phenyl)-butyryl]-3-trifluoromethyl-5,6,7,8-tetra
  • a pharmaceutically acceptable salt of hydrogen-imidazo[1,5-a]pyrazine-1-carboxylic acid methyl ester a process for the preparation thereof, and use in the preparation of an antidiabetic drug.
  • Diabetes mellitus According to WHO data, the prevalence, disability, mortality and overall health of Diabetes mellitus ranks third among non-communicable diseases, and it has become a threat to human health. Big disease. Diabetes is usually divided into type 1 diabetes and type 2 diabetes. There are more than 240 million people with diabetes in the world today, and more than 90% of them are type 2 diabetes. The number of cases is increasing at a rate of 1% per year, which will be the future of the diabetes drug market. The main growth point. The current incidence of diabetes in China is about 5%, and the number of people with diabetes is second only to India in the world. There are many types of antidiabetic drugs that have been marketed, including insulin for injection, metformin, rosiglitazone and pioglitazone.
  • DPP-IV Dipeptidyl peptidase IV
  • GLP-1 glucagons-like-peptide-l
  • GIP glucose-dependent insulin-releasing peptide
  • GLP-1 is a product expressed by the glucagonogen gene after eating, mainly secreted by intestinal mucosal L-cells, which stimulates insulin secretion from islet ⁇ cells and plays an important role in stabilizing blood sugar.
  • GLP-1 has the following physiological effects: it acts on islet ⁇ cells in a glucose-dependent manner, promotes transcription of insulin genes, increases insulin biosynthesis and secretion, stimulates proliferation and differentiation of ⁇ cells, and inhibits ⁇ cell apoptosis and thus increases The number of islet ⁇ cells; inhibition of glucagon secretion; inhibition of appetite and feeding; delay of gastric contents emptying, etc., these functions are beneficial to reduce postprandial blood glucose and maintain blood sugar at a constant level.
  • GLP-1 controls the type 2 diabetes animal model and the patient's blood glucose through a variety of mechanisms.
  • GLP-1 is rapidly degraded by DPP-IV in vivo and loses its biological activity, with a half-life of less than 2 minutes, which greatly limits the clinical application of GLP-1.
  • DPP-IV inhibitors can completely protect endogenous and even exogenous GLP-1 from being inactivated by DPP-IV, increase the level of active GLP-1, and reduce the antagonism of GLP-1 metabolites.
  • DPP-IV inhibitors can stimulate insulin beta cell regeneration, improve glucose tolerance and insulin sensitivity, thereby delaying the onset of diabetes.
  • Dipeptidyl peptidase-IV (DPP-IV) inhibitors represent a new class of agents developed to treat or improve glycemic control in patients with type 2 diabetes.
  • DDP-IV Dipeptidyl peptidase-IV
  • a review of the use of DDP-IV in the treatment of type 2 diabetes can be found in the following publications: (1) H.-U. Demuth et al., "Type 2diabetes-Theraphy with dipeptidyl peptidase IV inhibitors", Biochim. Biophvs. Acta. 1751:33 -44 (2005) and (2) K. Augustyns et al., "Inhibitors of proline-specific dipeptidyl peptidases: DPP4 inhibitors as a novel approach for the treatment of Type 2 diabetes" , Expert Opin. Ther. Patants, 15: 1387- 1407 (2005).
  • DPP-IV inhibitors have been disclosed (US5462928, US5543396, W09515309, WO2003004498, WO2003082817, WO2004032836, WO2004085661), wherein the DPP-IV inhibitor MK-0431 produced by Merck Company shows good DPP-IV inhibitory activity and selection. Sex, and was listed in 2006. (R)-7-[3-Amino-4-(2,4,5-trifluoro-phenyl)-butyryl]-3-trifluoromethyl-5,6,7,8- Methyl tetrahydro-imidazo[1,5-a]pyrazine-1-carboxylate is Compound A, code SP2086.
  • the present invention relates to a pharmaceutically acceptable salt of Compound A, and a process for preparing the salt.
  • the phosphate or hydrochloride salt of Compound A has advantages over other salts in terms of stability as well as anti-diabetic activity and pharmacokinetics.
  • the first aspect of the invention relates to (R)-7-[3-amino-4-(2,4,5-trifluoro-phenyl)-butyryl]-3-trifluoromethyl-5,6,7, a pharmaceutically acceptable salt of 8-tetrahydro-imidazo[1,5-a]pyrazine-1-carboxylic acid methyl ester, wherein the salt is a conventional inorganic or organic salt in the art, further, Said inorganic salt is selected from the group consisting of a hydrochloride, a hydrobromide, a sulphate, a nitrate or a phosphate, preferably a hydrochloride, a sulphate or a phosphate, most preferably a phosphate or a hydrochloride; said organic salt Selected from methanesulfonate, maleate, tartrate, succinate, acetate, trifluoroacetate, fumarate, citrate, citrate, besylate, benzoate An acid salt
  • the second aspect of the invention relates to (R)-7-[3-amino-4-(2,4,5-trifluoro-phenyl)-butyryl]-3-trifluoromethyl-5,6,7,
  • a process for the preparation of a pharmaceutically acceptable salt of 8-tetrahydro-imidazo[1,5-a]pyrazine-1-carboxylate which can be prepared according to conventional salt formation methods in the art.
  • a third aspect of the invention relates to a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising a therapeutically effective amount of (R)-7-[3-amino-4-(2,4,5-trifluoro-phenyl)-butyryl]-3 a pharmaceutically acceptable salt of methyl trifluoromethyl-5,6,7,8-tetrahydro-imidazo[1,5-a]pyrazine-1-carboxylate and a pharmaceutically acceptable carrier.
  • DPP4—Glo Buffer and equilibrate to room temperature before use. Pre-buffer frozen fluorescein detection reagent, suspend DPP4-Glo. Add ultrapure water to the substrate and mix gently to make 1 mM substrate. Put the fluorescein detection reagent into the brown bottle, add DPP4-Glo fluorescein detection reagent should dissolve in 1 minute, dissolve the test compound in DMSO to 50 times the final concentration, add 50 times concentration to each tube. Compound 2 L was added, 2 L DMSO was added to the reverse control and the blank control, 46 L Tris buffer was added to each tube, and 48 L Tris buffer was added to the blank control in each of the negative control and test tubes.
  • mice were divided into 5 groups, 5 to 6 per group, and 6 salts of compound A (10 mg/kg body weight/day, orally) were administered separately; mixed at a ratio of 5 ppm Taken in commercial feed for 14 days. Blood was taken from the tail vein, and blood glucose and hemoglobin A1 were measured by enzymatic method using a commercial kit (NC-ROPET, Nippon Chemiphar CO.). The results were expressed as the mean of each group (n 5-6). Standard deviations were analyzed by Dunnett's test and are given in Table 2. Use a 1% significance level.
  • mice of 13 to 14 weeks old were divided into 5 groups, 5 of which were administered with 6 salts of Compound A (30 mg/kg/day, orally) for 7 days.
  • Table 3 clearly shows that Compound A phosphate and hydrochloride significantly inhibited the increase in blood glucose after the glucose load test, and the intensity was greater than the other salts. In particular, the compound A phosphate is optimal.
  • Test Example 4 Absorption test of rat with different salt of compound A

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Description

(R)-7-[3-氨基 -4-(2,4,5-三氟-苯基) -丁酰 ]-3-三氟甲基 -5,6,7,8-四氢 -咪唑 并 [1,5-a]吡嗪 -1-羧酸甲酯的盐
技术领域
本发明涉及 (R)-7-[3-氨基 -4-(2,4,5-三氟-苯基) -丁酰 ]-3-三氟甲基 -5,6,7,8-四氢-咪唑并 [1,5-a]吡嗪 -1-羧酸甲酯的可药用盐及其制备方法， 以及在制备抗糖尿病药物中的用途。 背景技术
WHO有关资料表明， 糖尿病 （Diabetes mellitus) 的患病率、 致残 率、 死亡率及总体健康程度已居非传染性疾病的第三位， 它和肿瘤及 心血管疾病已成为威胁人类健康的三大疾病。 糖尿病通常分为 1 型糖 尿病和 2型糖尿病两种， 当今世界有糖尿病患者 2.4亿人以上， 其中 90%以上为 2型糖尿病， 其病例以每年 1%的速度递增， 将是糖尿病药 物市场未来的主要增长点。 中国目前糖尿病的发病率约为 5%， 糖尿病 患者的人数仅次于印度居世界第二位。 已上市抗糖尿病药物的种类很 多， 代表有注射用胰岛素， 二甲双胍， 罗格列酮及吡格列酮等。 但迄 今为止， 还没有哪种药物能够凭一己之力将 2型糖尿病患者的 HbAlc 水平长期保持在目标范围之内。 即使是联合用药， 其疗效也会在 3〜4 年后逐渐降低。 不良反应是许多降糖药面临的一道难题， 其中致命性 的低血糖反应是令临床医生最为担忧的问题， 其次， 许多口服降糖药， 如磺脲类、 α—糖苷酶抑制剂类和噻唑垸二酮类药物都会诱发患者体重 增加， 一些药物还可能引发心血管疾病。 因此， 开发具有全新作用机 制以及更加安全有效的新型降糖药已经成为科学家们亟待解决的一项 重要任务。
在不断寻找新方法过程中发现内分泌激素在 2型糖尿病的病理生 理学方面起着重要作用。二肽基肽酶 -IV(dipeptidyl peptidase IV, DPP-IV) 是与糖尿病有关的一种重要的酶， 抑制其作用是治疗 2型糖尿病非常 有前景的新方法。 DPP-IV抑制剂能间接刺激胰岛素的分泌， 它的作用 是通过抑制 DPP-IV来稳定肠促胰岛素 (； incretin hormones),胰高血糖素 样肽 -l(glucagons-like-peptide-l, GLP-1)和葡萄糖依赖性促胰岛素释放 肽 (glucose-dependent insulinotropic peptide, GIP)等内分泌激素而产生 的。
GLP-1是进食后由胰高糖素原基因表达， 主要在肠道粘膜 L-细胞 分泌的一种产物， 它能刺激胰岛 β细胞分泌胰岛素， 对稳定血糖有重 要作用。 实验证明， GLP-1 有以下生理作用： 以葡萄糖依赖方式作用 于胰岛 β细胞， 促进胰岛素基因的转录， 增加胰岛素的生物合成和分 泌， 刺激 β细胞的增殖和分化， 抑制 β细胞凋亡从而增加胰岛 β细胞 数量； 抑制胰高血糖素的分泌； 抑制食欲及摄食； 延缓胃内容物排空 等， 这些功能都有利于降低餐后血糖并使血糖维持在恒定水平。 此外， 其不会引起严重低血糖的危险。 GLP-1通过多种机制良好控制 2型糖 尿病动物模型及患者的血糖。然而， GLP-1在体内可迅速被 DPP-IV降 解而失去生物活性， 其半衰期不足 2分钟， 这大大限制了 GLP-1的临 床应用。 在研究中发现， DPP-IV抑制剂能完全保护内源性甚至外源性 的 GLP-1不被 DPP-IV灭活， 提高活性 GLP-1水平， 减少 GLP-1代谢 物地拮抗作用。 此外， DPP-IV抑制剂还能刺激胰岛素 β细胞再生， 改 善糖耐量及胰岛素敏感性， 从而延迟糖尿病的发生。
二肽基肽酶 -IV (DPP-IV) 抑制剂表示一类开发用于治疗或者改进 患有 2 型糖尿病患者中的血糖生成控制的新试剂。 关于应用 DDP-IV 治疗 2型糖尿病的综述可以参见以下公开物： （1 ) H.-U.Demuth等人， "Type 2diabetes-Theraphy with dipeptidyl peptidase IV inhibitors"， Biochim. Biophvs. Acta. 1751 :33-44 (2005 ) 和 (2 ) K. Augustyns等人， "Inhibitors of proline- specific dipeptidyl peptidases: DPP4 inhibitors as a novel approach for the treatment of Type 2 diabetes" ， Expert Opin. Ther. Patants, 15: 1387-1407 (2005 )。
目前一些 DPP-IV抑制剂已被公开 （US5462928、 US5543396、 W09515309, WO2003004498、 WO2003082817, WO2004032836, WO2004085661 ) ， 其中 Merck公司生成的 DPP-IV抑制剂 MK-0431显示 了良好的 DPP-IV抑制活性及选择性， 并已于 2006年上市。
Figure imgf000004_0001
具有以下结构式的 (R)-7-[3-氨基 -4-(2,4,5-三氟-苯基) -丁酰 ]-3-三氟 甲基 -5,6,7,8-四氢-咪唑并 [1,5-a]吡嗪 -1-羧酸甲酯是化合物 A , 代号 SP2086。
Figure imgf000004_0002
化合物 A (SP2086) 发明内容
本发明涉及化合物 A的药学上可接受的盐，以及制备该盐的方法。 优选地， 化合物 A的磷酸盐或盐酸盐相对其它盐在稳定性以及抗糖尿 病活性和药代动力学方面的优势。 本发明第一方面涉及 (R)-7-[3-氨基 -4-(2,4,5-三氟-苯基) -丁酰 ]-3-三 氟甲基 -5,6,7,8-四氢-咪唑并 [1,5-a]吡嗪 -1-羧酸甲酯的药学上可接受的 盐， 其中所述的盐为本领域常规的无机盐或者有机盐， 进一步的， 所 述的无机盐选自盐酸盐、 氢溴酸盐、 硫酸盐、 硝酸盐或磷酸盐， 优选 盐酸盐、 硫酸盐或磷酸盐， 最优选磷酸盐或盐酸盐； 所述的有机盐选 自甲磺酸盐、 马来酸盐、 酒石酸盐、 琥珀酸盐、 醋酸盐、 三氟醋酸盐、 富马酸盐、 柠檬酸盐、 枸橼酸盐、 苯磺酸盐、 苯甲酸盐、 萘磺酸盐、 乳酸盐或苹果酸盐， 优选苹果酸盐、 甲磺酸盐或马来酸盐。 尤其是其 磷酸盐和盐酸盐， 其相对于其它盐在稳定性以及抗糖尿病活性和药代 动力学方面更具优势。 本发明第二方面涉及 (R)-7-[3-氨基 -4-(2,4,5-三氟-苯基) -丁酰 ]-3-三 氟甲基 -5,6,7,8-四氢-咪唑并 [1,5-a]吡嗪 -1-羧酸甲酯的药学上可接受的 盐的制备方法， 该化合物的制备可根据本领域常规的成盐方法制备。
本发明第三方面涉及一种药物组合物， 其含有治疗有效剂量的 (R)-7-[3-氨基 -4-(2,4,5-三氟-苯基) -丁酰 ]-3-三氟甲基 -5,6,7,8-四氢 -咪唑 并 [1,5-a]吡嗪 -1-羧酸甲酯的药学上可接受的盐以及药学上可以接受的 载体。
本发明的四方面涉及 (R)-7-[3-氨基 -4-(2,4,5-三氟-苯基) -丁酰 ]-3-三 氟甲基 -5,6,7,8-四氢-咪唑并 [1,5-a]吡嗪 -1-羧酸甲酯的药学上可接受的 盐及其药物组合物在制备治疗抗糖尿病药物中的用途。
经试验比较， 化合物 A的磷酸盐和盐酸盐在稳定性以及抗糖尿病 活性和药代动力学方面优于其它盐和化合物 A本身。 本发明关键原料 SM2086-15的合成方法
(R)-7-[3-叔丁氧羰基氨基 -4-(2,4,5-三氟-苯基) -丁酰 ]-3-三氟甲基
-5,6,7,8-四氢-咪唑并 [1,5-a]吡嗪 -1-羧酸甲酯 （SM2086-15 ) 的合成方法 按照 PCT/CN2008/001936实施例 1所述的方法制备， 因此将该公开内 容作为参考文献。 具体实施方式 实施例 1、 化合物 A盐酸盐 （SP2086-HC1) 的制备
在 100L反应釜中， 投入 (R)-7-[3-叔丁氧羰基氨基 -4-(2,4,5-三氟苯 基) -丁酰 ]-3-三氟甲基 -5,6,7,8-四氢-咪唑并 [1,5-a]吡嗪 -1-羧酸甲酯 (SM2086-15 ) (1.35kg, 2.40mol), HC1乙酸乙酯 (2M以上) (12.3kg), 搅拌溶解， 常温反应 2小时以上， TLC检测反应完全， 反应完全后蒸 干， 油泵抽干， 得白色至淡黄色固体产物 1.15〜1.20kg， [a]D 2Q-28.0〜 -33.0°(C=1, 甲醇）， 收率 96.0〜100%。 该产物为 (R)-7-[3-氨基 -4-(2,4,5- 三氟-苯基) -丁酰 ]-3-三氟甲基 -5,6,7,8-四氢-咪唑并 [1,5-a] 吡嗪 -1-羧酸 甲酯盐酸盐 （SP2086-HC1)。 （TLC检测： 硅胶 GF254薄层板； 展开剂： 氯仿： 甲醇： 氨水 =40: 1： 0.1； 原料 15 : Rf=0.80， 产物 1 : Rf=0.50; 紫外显色：)。 实施例 2、 化合物 A磷酸盐 （SP2086-H3PO4) 的制备
在 100L反应釜中， 投入 SP2086-HC1 (1.20kg, 2.40mol)并加二氯甲 垸溶解 （15.2kg)， 加饱和碳酸氢钠溶液洗涤 （5.8kg)， 水层用二氯甲 垸萃取一次（6.0 kg), 合并有机层， 水洗一次（5kg)， 无水硫酸钠干燥。 过滤， 在 40°C减压浓缩至干， 得油状物 1.12kg， 将该油状产物用 30 倍量的异丙醇 （26.0kg) 搅拌溶解， 溶清后快速加入 85%磷酸 (305.2g, 2.65moi:>的异丙醇 (1.22kg)溶液， 有固体析出， 搅拌 2小时后过滤， 用 冷异丙醇洗涤，湿品在 40°C减压干燥得白色至淡黄色固体 1.16〜1.24kg (湿品可不经干燥直接用异丙醇悬浮处理） ，收率 86.0〜92.0%。 实施例 3、 化合物 A甲磺酸盐的制备
在 100L反应釜中，投入 (R)-7-[3-氨基 -4-(2,4,5-三氟-苯基) -丁酰 ]-3- 三氟甲基 -5,6,7,8-四氢-咪唑并 [1,5-a] 吡嗪 -1-羧酸甲酯盐酸盐 (SP2086-HC1) (1.20kg, 2.40mol)并加二氯甲垸溶解（15.2kg)， 加饱和 碳酸氢钠溶液洗涤 （5.8kg)， 水层用二氯甲垸萃取一次（6.0 kg), 合并 有机层， 水洗一次（5kg)， 无水硫酸钠干燥。 过滤， 在 40°C减压浓缩至 干， 得油状物 1.12kg， 将该油状产物用 30倍量的异丙醇 （26.0kg) 搅 拌溶解， 溶清后快速加入甲磺酸 （254.7g， 2.65mol) 的异丙醇 (1.22kg) 溶液， 有固体析出， 搅拌 2小时后过滤， 冷异丙醇洗涤， 湿品在 40°C 减压干燥得白色至淡黄色固体 1.08〜1.21g， 收率为 79.5%〜89.3%。 实施例 4、 化合物 A硫酸盐的制备
在 100L反应釜中，投入 (R)-7-[3-氨基 -4-(2,4,5-三氟-苯基) -丁酰 ]-3- 三氟甲基 -5,6,7,8-四氢-咪唑并 [1,5-a] 吡嗪 -1-羧酸甲酯盐酸盐 SP2086-HC1 (1.20kg, 2.40mol)并加二氯甲垸溶解（15.2kg)，加饱和碳酸 氢钠溶液洗涤 （5.8kg)， 水层用二氯甲垸萃取一次（6.0 kg), 合并有机 层， 水洗一次（5kg)， 无水硫酸钠干燥。 过滤， 在 40°C减压浓缩至干， 得油状物 1.12kg， 将该油状产物用 30倍量的异丙醇 （26.0kg) 搅拌溶 解，溶清后快速加入 98%1硫酸 (265.0g,2.65mol)的异丙醇 (1.22kg)溶液， 有固体析出， 搅拌 2小时后过滤， 冷异丙醇洗涤， 湿品在 40°C减压干 燥得白色至淡黄色固体 1.14〜1.25kg (湿品可不经干燥直接用异丙醇悬 浮处理） ，收率 85.5〜93.0%。 实施例 5、 化合物 A苹果酸盐
在 100L反应釜中，投入 (R)-7-[3-氨基 -4-(2,4,5-三氟-苯基) -丁酰 ]-3- 三氟甲基 -5,6,7,8-四氢-咪唑并 [1,5-a] 吡嗪 -1-羧酸甲酯盐酸盐 SP2086-HC1 (1.20kg, 2.40mol)并加二氯甲垸溶解（15.2kg)，加饱和碳酸 氢钠溶液洗涤 （5.8kg)， 水层用二氯甲垸萃取一次（ 6.0 kg), 合并有机 层， 水洗一次（5kg)， 无水硫酸钠干燥。 过滤， 在 40°C减压浓缩至干， 得油状物 1.12kg， 将该油状产物用 30倍量的异丙醇 （26.0kg) 搅拌溶 解， 溶清后快速加入 L-苹果酸 (355.34g,2.65mol)异丙醇 (1.22kg)溶液， 有固体析出， 搅拌 2小时后过滤， 冷异丙醇洗涤， 湿品在 40°C减压干 燥得白色至淡黄色固体 1.19〜1.32kg (湿品可不经干燥直接用异丙醇悬 浮处理） ，收率 87.5〜92.0%。 实施例 6、 化合物 A马来酸盐
在 100L反应釜中，投入 (R)-7-[3-氨基 -4-(2,4,5-三氟-苯基) -丁酰 ]-3- 三氟甲基 -5,6,7,8-四氢-咪唑并 [1,5-a] 吡嗪 -1-羧酸甲酯盐酸盐 SP2086-HCl (1.20kg,2.40mol)加二氯甲垸溶解（15.2kg)， 加饱和碳酸氢 钠溶液洗涤（5.8kg)， 水层用二氯甲垸萃取一次（6.0 kg), 合并有机层， 水洗一次（5kg)， 无水硫酸钠干燥。 过滤， 在 40°C减压浓缩至干， 得油 状物 1.12kg， 将该油状产物用 30倍量的异丙醇 （26.0kg) 搅拌溶解， 溶清后快速加入马来酸 (307.59g,2.65moi:>的异丙醇 (1.22kg)溶液， 有固 体析出， 搅拌 2小时后过滤， 冷异丙醇洗涤， 湿品在 40°C减压干燥得 白色至淡黄色固体 1.19〜1.32kg (湿品可不经干燥直接用异丙醇悬浮处 理） ，收率 87.5〜92.0%。 实施例 7: 化合物 A及其盐的稳定性
( 1 ) 含量测定方法
用十八垸基硅垸键合硅胶为填充剂， 以 0.1%氨水溶液 -乙腈 （65 : 35 ) 为流动相， 米用梯度洗脱方式； 检测波长为 230nm。 取供试品和 对照溶液适量， 分别加水溶解成每 1ml含 0.2mg的溶液。 量取供试品 溶液和对照品 液 ΙΟμΙ注入液相色谱仪， 记录色谱图， 按外标法以峰 面积计算。 时间 (min) 0.1%氨水溶液（％) 乙腈 （％)
0 65 35
25 45 35
35 45 35
(2) 含量测定结果
化合物 Α的不同种类的药学上可接受的盐在不同条件下的稳定性
(原料起始纯度： 98.6%, 采用 HPLC法测定含量）
Figure imgf000008_0001
结论： 从上述稳定性试验的结果可以看出化合物 A的盐酸盐和磷 酸盐的稳定性最令人满意， 特别是磷酸盐的稳定性最好， 上述两种盐 的稳定性好于化合物 A本身。 实施例 8: 化合物 A可药用盐的相关药理活性研究 试验例 1 : 化合物 A、 MK-0431的体外活性及选择性研究
方法：
解冻 DPP4— Glo.使用前缓冲并平衡到室温， 使用前缓冲冻存的荧 光素检测试剂，悬浮 DPP4— Glo.在底物中加入超纯水轻微混合均匀后， 制成 1 mM 的底物， 将荧光素检测试剂放入茶色瓶中， 加入 DPP4— Glo 荧光素检测试剂应在 1分钟内溶解， 用 DMSO溶解所测化合物 至最终操作浓度的 50倍， 每个试管中加入 50倍浓度的所测化合物 2 L， 在反面对照和空白对照中加入 2 LDMSO， 在每个试管中加入 46 L Tris缓冲液， 在空白对照中加入 48 L Tris缓冲液， 在反面对照和 测试样的每个试管中加入 2 μΙ )ΡΡ4酶， 振动混合并离心试管。将试管 中物质全部转移到 96-孔平板上， 混合底物和 DPP4— Glo.比例为 1 :49。 振动混合至充分混合。 使用前在室温下静置 30-60分钟， 在每个 96-孔 平板孔中加入 50 DPP4— Glo.和底物的混合液， 用封膜封住平板， 用平板振荡器在 300-500 rpm/30 s下慢慢混合 96孔中物质。 在室温下 培养 30分钟到 3小时， 在 NOVOstar多功能酶标仪检测化学发光计数 值。
[表 1 ]
Figure imgf000009_0001
结果： 化合物 A对 DPP4的抑制活性优于对照药物 MK-0431 , 选 择性也强于 MK-0431。 DPP8/DPPIV, DPP9/DPPIV的值越大表明其活 性越好。 试验例 2:化合物 A 6种盐在遗传性肥胖且患糖尿病的 Wistar肥鼠 中的效应
将 14〜19周龄的雄性 Wistar肥鼠分成 5组， 每组 5〜6只， 分别 服用化合物 A 6种盐 （各 10mg/kg体重 /天， 口服）； 以 5ppm的比率混 在市售饲料中服用） 14 天。 从尾静脉取血， 使用一种商品试剂盒 (NC-ROPET, Nippon Chemiphar CO. ) 以酶法分别测定血桨葡萄 糖和血红蛋白 A1.结果表示为每组 （n=5-6 ) 的平均值±标准偏差并以 Dunnett's检验分析， 在表 2中给出。 使用 1%的显著性水平。
[表 2 ]
Figure imgf000010_0001
*： 与对照组相比 ρ < 0.01
表 2中化合物 Α磷酸盐和盐酸盐很明显地降低了血液葡萄糖和血 红蛋白的浓度,强度大于其它各盐。 其中磷酸盐最优。 试验例 3 : 化合物 A各种盐在遗传性肥胖并患糖尿病的 Wistar肥 鼠中的葡萄糖负荷研究
将 13〜14周龄的雄性肥鼠分成 5组， 一组 5只， 分别服用化合物 A 6种盐 （各 30mg/kg/天， 口服） 7天。 禁食过夜之后马上进行口服葡 萄糖负荷试验（2g葡萄糖 /kg/5ml， 口服）。在葡萄糖负荷试验之前和试 验之后的 120 及 240 分钟， 由尾静脉收集血液并以酶法 （Encore Chemical System;Baker) 分析血桨葡萄糖。 结果以每组 （n=5 ) 平均 值 ±SD并以 Dunnett's检验分析， 在表 3中给出。
[表 3 ]
Figure imgf000010_0002
对照组 121士 8 243士 60 139士 20 化合物 A磷酸盐 107士 3 95士 10* 68士 5* 化合物 A硫酸盐 120士 12 224士 62 117士 21 化合物 A盐酸盐 109士 5 116士 7* 106士 3* 化合物 A马来酸盐 103士 11 137士 17* 102士 9* 化合物 A苹果酸盐 110士 9 114士 12* 95士 6* 化合物 A甲磺酸盐 108士 8 115士 9* 92士 7*
*： 与对照组相比 p < 0.01
表 3清楚地表明， 化合物 A磷酸盐和盐酸盐很明显地抑制了葡萄 糖负荷试验之后的血糖升高， 强度大于其它各盐。 特别地化合物 A磷 酸盐最优。 试验例 4: 化合物 A不同盐大鼠吸收试验研究
给药方案：
健康雄性大鼠 16只， 体重 200〜220 g。 随机分为 4组。 分别灌胃 给予 6.0 mg/kg (以碱基计） 的化合物 A磷酸盐 （A)、 盐酸盐 （B)、 马来酸盐 （C) 和甲磺酸盐 （D) (给药容积为 10 mL/kg， 分别以 0.5% 的 CMC-Na制成 0.60 mg/mL (以碱基计）的混悬液），给药前禁食 12h， 自由饮水。 于给药前和给药后 0.167， 0.333， 0.50， 1.0， 2.0， 3.0， 4.0， 5.0， 6.0， 8.0和 12h经大鼠眼球后静脉丛取静脉血 0.3ml， 置肝素化试 管中， 3500 rpm离心 10 min， 分离血桨， -20°C保存待测， 采用液相色 谱-串联质谱法测定血药浓度。
大鼠灌胃给予 6.0 mg/kg化合物 A不同盐后平均药动学参数
Figure imgf000011_0001
AUCo-t AUC0-∞ MRT CL/F 制剂 (h) (ng/mL) (h) (ng-h/mL) (ng-h/mL) (h) (mL/min/kg)
A 1.54 242 0.50 409 425 1.96 545
B 1.07 148 0.63 317 319 1.86 348
C 0.75 231 0.50 306 307 1.24 326
D 0.87 133 0.88 274 275 1.61 397

Claims

权利要求书:
1、 （R)-7-[3-氨基 -4-(2,4,5-三氟-苯基) -丁酰 ]-3-三氟甲基 -5,6,7,8-四 氢-咪唑并 [l,5-a]吡嗪 -1-羧酸甲酯的药学上可接受的盐。
2、 根据权利要求 1所述的盐， 其中所述的盐为无机盐。
3、 根据权利要求 2所述的盐， 其中所述无机盐选自磷酸盐、 盐酸 盐、 硫酸盐、 硝酸盐或氢溴酸盐， 优选盐酸盐、 硫酸盐或磷酸盐， 最 优选磷酸盐或盐酸盐。
4、 根据权利要求 1所述的盐， 其中所述的盐为有机盐。
5、 根据权利要求 1所述的盐， 其中所述的有机盐选自甲磺酸盐、 马来酸盐、 酒石酸盐、 琥珀酸盐、 醋酸盐、 三氟醋酸盐、 富马酸盐、 柠檬酸盐、 枸橼酸盐、 苯磺酸盐、 苯甲酸盐、 萘磺酸盐、 乳酸盐或苹 果酸盐， 优选苹果酸盐、 甲磺酸盐或马来酸盐。
6、 制备如权利要求 1-5任意一项所述盐的方法， 所述方法包括将 (R)-7-[3-氨基 -4-(2,4,5-三氟-苯基) -丁酰 ]-3-三氟甲基 -5,6,7,8-四氢 -咪唑 并 [1,5-a]吡嗪 -1-羧酸甲酯与相应的酸成盐的步骤。
7、 如权利要求 1-5任意一项所述盐在制备治疗抗糖尿病药物中的 用途。
8、 一种药物组合物， 其含有治疗有效剂量的如权利要求 1-5任一 项所述的盐以及药学上可以接受的载体。
9、如权利要求 8所述药物组合物在制备治疗抗糖尿病药物中的用 途。
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