CN103664962A - 哌嗪类衍生物 - Google Patents

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CN103664962A CN201310716759.5A CN201310716759A CN103664962A CN 103664962 A CN103664962 A CN 103664962A CN 201310716759 A CN201310716759 A CN 201310716759A CN 103664962 A CN103664962 A CN 103664962A
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张孝清
宋志春
包金远
蒋玉伟
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Abstract

本发明提供一种新型的具有哌嗪结构的二肽基肽酶Ⅳ(DPP-4)抑制剂式(I)化合物。这类化合物及其各光学异构体、药学上可接受的盐可用于治疗糖尿病，特别是非胰岛素依赖型糖尿病以及其他与DPP-4相关的疾病。其中通式(I)中各取代基的定义同说明书中的定义相同。

Description

哌嗪类衍生物
技术领域
本发明属于有机合成领域，具体涉及一种具有哌嗪结构的二肽基肽酶Ⅳ(以下简称DPP-4)抑制剂类化合物和用于治疗和预防糖尿病等与DPP-4相关疾病的用途。
背景技术
糖尿病是由遗传因素、免疫功能紊乱、微生物感染及其毒素、自由基毒素、精神因素等各种致病因子作用而引起的慢性代谢疾病，临床上以高血糖为主要特点。可分为1型糖尿病(胰岛素依赖型)、2型糖尿病(非胰岛素依赖型)、妊娠糖尿病及其他特殊类型的糖尿病。在糖尿病患者中，2型糖尿病所占的比例约为95％。
目前主要的口服降糖药有：磺脲类(SU)、双胍类、α-葡萄糖苷酶抑制剂、非磺脲类促胰岛素分泌药物和胰岛素增敏剂：噻唑烷二酮类。这些药物不能有效控制糖尿病的发展，而且耐受性有限。随着研究的深入，出现了一系列可作用于新靶点并且能持续控制血糖水平的新型抗糖尿病药物。近期最受关注的是胰高血糖素样肽-1(GLP-1)和二肽基肽酶IV(DPP-4)。GLP-1刺激胰岛素的生物合成及分泌，具有葡萄糖依赖性，是一种比胰岛素更好的控制血糖的体内活性物质。但是，DPP-4在体内可以迅速裂解GLP-1肽链N端第2位的脯氨酸或丙氨酸，导致GLP-1的失活。所以，DPP-4可增加GLP-1的半衰期并延长其有利作用；在胰岛方面，它可以在刺激β细胞分泌胰岛素的同时抑制胰高糖素的分泌，而且这种作用机制是具有葡萄糖浓度依赖性的，因而可以最大限度地防止低血糖的发生；另外，它还可以抑制食欲中枢，因而可以在很好控制血糖的同时不增加体重；它还可以轻度抑制胃排空，延缓糖吸收并具有一些心脏保护作用。基于肠促胰素机制研制的二肽基肽酶Ⅳ是经临床证实的治疗2型糖尿病的新靶点，成为极具前景的2型糖尿病新治疗方法。
自2003年DPP-4的晶体结构报道之后，近年来许多新结构类型、强效、选择性高的DPP-4抑制剂相继上市，如默克公司研发的磷酸西他列汀(sitagliptin phosphate，2006年10月在美国上市)，诺华公司研究开发的维达列汀(vildagliptin，2007年9月获欧盟委员会批准)及百时美施贵宝公司与阿斯利康公司合作开发的沙格列汀(saxagliptin，2009年8月美国FDA批准上市)，武田公司的苯甲酸阿格列汀(alogliptin benzoate，2010年4月在日本上市)BoehringerIngeheim公司的Linagliptin(BI-1356，2011年5月美国上市)。
由默克公司开发的上市的DPP-4抑制剂西他列汀(WO2003／04498)，对DPP-4具有选择性，不抑制DPP-8和DPP-9的活性，有较好的安全性和可溶解性，并且不会引起体重增加，不会引起水肿和低血糖风险。其结构式如下：
Figure BSA0000099367620000021
目前，含有氨基环烷烃或哌嗪片段的DPP-4抑制剂成为降糖药物开发的一个新方向。因此，研究结构新颖的哌啶或哌嗪片段的化合物对开发潜在的DPP-4抑制剂具有重要意义。发明专利CN101824036A、CN101417999A、CN101486689A和CN101899048A等公开了一系列含哌嗪结构的DPP-4抑制剂，然而目前有效治疗糖尿病的药物品种有限，远远不能满足临床需要。为了解决糖尿病患者的痛苦，使其自身的胰岛素充分发挥作用，血糖能够被机体组织细胞所利用，达到全面控制血糖的目的，急需开发更多的DPP-4抑制剂药物来满足临床用药。本发明提供的哌嗪衍生物为DPP-4抑制剂的研发提供了一个新方向，对开发DPP-4抑制剂具有重要意义。
发明内容
本发明的目的是提供一种具有哌嗪结构的DPP-4抑制剂类化合物；
本发明的另一目的是提供上述化合物应用于糖尿病以及其他与DPP-4相关的疾病的预防和／或治疗。
本发明的目的可以通过以下措施达到：
一种具有哌嗪结构的DPP-4抑制剂类化合物，其为式(I)结构所示的化合物，
Figure BSA0000099367620000022
其中：
Figure BSA0000099367620000023
代表羧基、酯基、酰胺基或取代酰胺基。
进一步地，X代表-OX1、-NHX2、
Figure BSA0000099367620000024
R2NR2或者
Figure BSA0000099367620000025
X1选自氢原子、烷基、环烷基、苄基；
X2选自芳基、杂芳基、烷基、氨基、烷基氨基，其中芳基、杂芳基、烷基进一步被一个或多个选自卤素、三氟甲基、氨基、烷基氨基、羟基、羟烷基、烷氧基、氰基、硝基、芳基和杂芳基的基团所取代；
Q为至少含有一个N原子的取代或非取代的4～8元杂环烷基，其中5～8元杂环内含有一个或多个N、O、S原子，并且4～8元杂环上进一步被一个或多个选自-C(O)X3、芳基、杂芳基或氰基的基团所取代；
X3选自芳基、杂芳基、烷基；
R1、R2分别独立地选自烷基。
在一种优选的方案中，X1选自氢原子、C1-4烷基、C5-8环烷基。
在一种优选的方案中，X2选自苯基、吡啶基、C1-4烷基、-NH2，其中苯基、吡啶基、C1-4烷基进一步被一个或多个选自氟、氯、三氟甲基或-NH2的基团所取代。
在一种优选的方案中，Q为取代或非取代的哌嗪基，所述的取代基选自-C(O)X3、苯基，其中X3为卤代苯基或-NH2。
在一种优选的方案中R1、R2分别独立地选自C1-4烷基。
下面给出了本发明的化合物的举例性的、非限制性的具体实例：
Figure BSA0000099367620000031
Figure BSA0000099367620000041
或其药学上可接受的盐及其异构体。
本发明还提供了式(I)的化合物的制备方法，但不仅限于下列方法。
实施例1给出了本发明的关键中间体式II的制备。
Figure BSA0000099367620000042
式(I)中X代表-OH时，其制备方法参照实施例2的方案。
当式(I)中
Figure BSA0000099367620000051
代表酯基时，式(I)化合物的制备方法如下：
将式II化合物与醇类化合物X1-OH(X1的定义与说明书上述部分定义相同)在有机溶剂中进行酯化反应，然后再在浓盐酸的作用下脱BOC保护基反应得到目标化合物，所述的酯化反应为本领域常规的酯化反应，可以在偶氮二甲酸二乙酯／三苯基磷等缩合催化剂的催化作用下进行或者采用醇／氯化亚砜成酯方法一步合成酯及脱除保护基。
当式(I)中代表酰胺基或取代酰胺基时，式(I)化合物的制备方法如下：
将式II化合物与含有氨基或亚氨基的氨类化合物在溶剂中经酰胺化反应，然后再在浓盐酸的作用下脱BOC保护基反应得到目标化合物，所述的酰胺化反应为本领域常规的酰胺化反应，可以在催化剂的作用下进行，其中催化剂选自1，3-二环己基碳二亚胺(DCC)、N，N′-二异丙基碳二亚胺(DIC)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDC)及其盐酸盐、1-(3-二甲基氨丙基)-3-乙基羰基二胺甲碘、N，N-二异丙基乙胺(DIEA)、1-羟基苯并三唑(HoBt)、2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)、苯并三氮唑-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯(HBTU)、6-氯苯并三氮唑-1，1，3，3-四甲基脲六氟磷酸酯(HCTU)、2-(1H-苯并三偶氮L-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲四氟硼酸酯(TBTU)、2-琥珀酰亚胺基-1，1，3，3-四甲基脲四氟硼酸酯(TSTU)、5-降冰片烯-2，3-二羰基-N，N，N′，N′-四甲基脲四氟硼酸酯(TNTU)中的一种或几种组合。缩合剂的比例大约在1～3倍。另外也可以偶氮二甲酸二乙酯／三苯基磷等缩合催化剂的催化作用下进行酰胺化，投料比例为式II化合物：偶氮二甲酸二乙酯：三苯基磷：胺类化合物=1∶1～3∶1～3∶1。
除非另有说明，下列用在权利要求书和说明书中的术语有如下含义：
“烷基”，表示1-20个碳原子的饱和的脂烃基，包括直链和支链基团(本申请书中提到的数字范围，例如“1-20”，是指该基团，此时为烷基，可以含1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子等，直至包括20个碳原子)。含1-4个碳原子的烷基称为低级烷基。当低级烷基没有取代基时，称其为未取代的低级烷基。更优选的是，烷基是有1-10个碳原子的中等大小的烷基，例如甲基、乙基、丙基、2-丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基等。最好是，烷基为有1-4个碳原子的低级烷基，例如甲基、乙基、丙基、2-丙基、正丁基、异丁基或叔丁基等。烷基可以是取代的或未取代的。
本发明中的“杂环烷基”表示至少含有一个杂原子的单环或稠合的饱和环(“稠合”环意味着系统中的每个环与系统中的其它环共享毗邻的一对碳原子)基团，其中一个或多个环不具有完全连接的π电子系统，其一般具有3-10个碳原子。
本发明中的“芳基”表示6至12个碳原子的全碳单环或稠合多环基团，具有完全共轭的π电子系统。芳基的非限制性实例有苯基、萘基和蒽基。芳基可以是取代的或未取代的。
本发明中的“杂芳基”表示5至12个环原子的单环或稠合环基团，含有一个、两个、三个或四个选自N、O或S的环杂原子，其余环原子是C，另外具有完全共轭的π电子系统。未取代的杂芳基地非限制性实例有吡咯、呋哺、噻吩、咪唑、噁唑、噻唑、吡唑、嘧啶、喹啉、异喹啉、嘌呤、四唑、三嗪和咔唑。杂芳基可以是取代的或未取代的。
“羟基”表示-OH基团。
“烷氧基”表示-O-(未取代的烷基)和-O-(未取代的环烷基)。代表性实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基等。
“卤素”表示氟、氯、溴或碘，优选为氟或氯。
“三氟甲基”表示-CF3。
“氰基”表示-CN基团。
“羟烷基”表示-烷基-OH基团。
“氨基”表示-NH2基团。
“亚氨基”表示-NH-基团。
“烷基氨基”表示-NH-烷基基团。
“药用组合物”指的是在此描述的一种或多种化合物或者它们的药学上可接受的盐和前药与其它的化学成分，例如药学上可接受的载体和赋形剂的混合物。药用组合物的目的是促进化合物对生物体的给药。
本发明的化合物具有抑制DPP-4酶活性的能力，可应用于制备预防和／或治疗糖尿病药物或其他与DPP-4相关疾病的药物。
具体实施方式
以下实施例进一步描述本发明，但是，这些实施例仅是用于说明本发明，而不是对本发明范围的限制。
以下实施例部分H-NMR测试的溶剂为二甲基亚砜；化合物简称如下：DMF：N，N-二甲基甲酰胺；PE：石油醚；MeOH：甲醇；DCM：二氯甲烷；EA：乙酸乙酯；HOBT：1-羟基苯并三唑；DEAD：偶氮二甲酸二乙酯、HOSU：N-羟基琥珀酰亚胺；TEA：三乙胺；HOAc：醋酸；LR：劳森试剂。“ep”的含义为摩尔当量。
实施例1关键中间体式II的制备
化学反应式：
Figure BSA0000099367620000071
步骤(a)～步骤(f)中选择化合物1(C-吡嗪-2-基-甲胺)为起始原料制备得到化合物8的具体实验步骤参照发明专利CN101824036A实施例1中的第七步至第十二步的制备方法。
步骤(g)：
将0.17g化合物8加入100ml单口瓶中，加入10ml甲苯溶清，再加入0.07gLR，120C回流过夜，TLC(PE∶EA=1∶1)原料反应完全，蒸去溶剂，经过柱层析纯化，蒸干得到0.12g化合物9。
步骤(h)：
向250ml单口瓶中依次加入8.8gNaOH及180ml甲醇，室温搅拌溶清，加入2.5g化合物9，油浴升温至回流，TLC(PE∶EA=2∶1，2滴醋酸)跟踪反应完成，自然冷却到室温，减压浓缩除去溶剂，固体加水溶解，用盐酸调节pH＜3，析出大量类白色固体，抽滤，滤饼水洗，45℃真空干燥，得到白色固体1.8g，即为式II化合物。
H-NMR：δ7.42-7.34(m，1H)，7.25-7.23(m，1H)，5.18-5.07(m，2H)，4.37-4.32(m，1H)，4.15-4.00(m，2H)，3.96-3.92(m，2H)，3.26-2.89(m，2H)，2.84-2.80(m，2H)，1.48(s，9H)。
实施例2化合物I-1的制备
向装有0.6g式II化合物的单口瓶中加入约40ml甲醇的氯化氢溶液(pH≈3)，室温搅拌过夜。TLC(DCM∶MeOH=20∶1，2滴氨水)跟踪反应完成，将反应液减压浓缩至干，得到黄色固体0.42g，即为化合物I-1。MS：481[M+H]。
H-NMR：δ7.42-7.34(m，1H)，7.25-7.23(m，1H)，5.18-5.07(m，2H)，4.37-4.32(m，1H)，4.15-4.00(m，2H)，3.96-3.92(m，2H)，3.26-2.89(m，2H)，2.84-2.80(m，2H)。
实施例3化合物I-7的制备
化学反应式：
Figure BSA0000099367620000081
向100ml三口瓶中依次加入0.98g式II化合物、15mlDMF、0.75g三乙胺、1gHOBT及1.41gEDC·HCl，室温搅拌1h，加入1.0ep的甲胺的四氢呋喃溶液，控温31℃反应过夜。TLC(DCM∶MeOH=20∶1，2滴氨水)跟踪反应完成，将反应液倒入200ml冰水中，析出大量白色固体，抽滤，滤饼水洗，45℃真空干燥得到灰色固体0.8g，即为化合物10。
参照实施例2的方法，将化合物10脱boc保护基反应，得到化合物I-7。
MS：480[M+H]。
H-NMR：δ7.43-7.35(m，1H)，7.26-7.24(m，1H)，5.18-5.06(m，2H)，4.36-4.31(m，1H)，4.16-4.02(m，2H)，3.97-3.92(m，2H)，3.24-2.87(m，2H)，2.87-2.82(m，2H)，2.75(s，3H)。
实施例4化合物I-3的制备
化学反应式：
Figure BSA0000099367620000082
将0.6g式II化合物溶于10ml甲苯中，再加入三苯基磷(1.5ep)，在冰水浴条件下，滴加DEAD(1.5ep)，最后将2.0ep乙醇加入到反应液中，然后室温搅拌反应24小时，TLC检测，原料反应完全，减压浓缩，经过纯化得到0.45g化合物I-3。MS：480[M+H]。
H-NMR：δ7.40-7.35(m，1H)，7.25-7.22(m，1H)，5.17-5.06(m，2H)，4.34-4.31(m，1H)，4.16-4.05(m，4H)，3.97-3.87(m，2H)，3.24-2.85(m，2H)，2.88-2.82(m，2H)，1.25-1.20(t，3H)。
参照实施例3的方案制备了化合物I-6、化合物I-8、化合物I-9、化合物I-10、化合物I-11、化合物I-12、化合物I-13、化合物I-14、化合物I-15、化合物I-16、化合物I-17、化合物I-18、化合物I-19、化合物I-20、化合物I-21、化合物I-22、化合物I-23、化合物I-24、化合物I-25、化合物I-26、化合物I-27。
参照实施例4的方案制备了化合物I-2、I-4、I-5。
以上化合物的实验结果见表1。
表1
Figure BSA0000099367620000101
Figure BSA0000099367620000111
Figure BSA0000099367620000121
Figure BSA0000099367620000131
测试例：
生物学评价
下面的方法是用来测定本发明化合物的DPP-4抑制活性的。检测了本发明中化合物抑制DPP-4酶活性的抑制能力，采用已经上市的DPP-4抑制剂西他列汀作为对照。由测试结果可以看出，本发明化合物对DPP-4具有较好的抑制活性，部分化合物DPP-4抑制活性优于西他列汀，对今后开发全新结构的DPP-4抑制剂和结构改造起到了指导作用。
化合物DPP-4抑制活性的测定
一、材料
a、二甲基亚砜(DMSO)
b、96孔板；384孔板
c、缓冲液(10mM，Tris-HCl，pH8.0)
d、DPPiV-Glo；DPP4
e、牛血清白蛋白(BSA，1％)
f、测试样品
g、对照品：西他列汀(Sitagliptin)。
二、测试方法：
1、稀释化合物
1)测试化合物溶液制备
用DMSO溶解所测化合物至最终操作浓度的100倍，将100μl各化合物溶液转移到96孔板上。例如如果化合物需要的最高抑制浓度为1μl，就配制100μl的该化合物的DMSO溶液备用。
2)将100μl的100％DMSO加入同样的96孔板的空孔中，标记为空白板。
3)制作中间板
将2μL的化合物溶液从原始板转移到一个新的96孔板上，标记为中间板。在中间板的每个孔中加入48μL Tris缓冲液，加入各化合物，混合10min。
2、制作分析板
将中间板的96孔板的每个孔内的化合物转移两份至384孔板上，每份各2μL。例如将96孔板的A1转移两份至384孔板上作为384孔板的A1和A2。
3、制备2倍浓度的底物溶液
在分析板上制备最终操作浓度的2倍的DPPIV-Glo底物溶液，其最终浓度为10μM。
4、制备4倍浓度的酶溶液
在分析板上制备最终操作浓度的4倍的DPP4缓冲溶液，其最终浓度为0.002nM；
在分析板的每个孔内加入2.5μL酶溶液(其中一个孔除外)，其中一个孔内不加酶溶液而只加入2.5μL缓冲溶液；将该分析板室温下振动一分钟。
5、酶反应
将化合物溶液加入分析板的每个孔内进行酶反应，用封膜封住平板，用平板振荡器在慢慢混合96孔中物质。在室温下培养30分钟，在SyngerMax多功能酶标仪检测计数值。
6、结果分析
1)从SyngerMax程序得到RLU值。
2)将RLU值转换为抑制率。
抑制率=(样品RLU值-最小值)／(最大值-最小值)*100。
“最小值”是指无酶对照的RLU和“最大值”是指DMSO对照的RLU。
测试样品的IC50结果如下表所示：
Figure BSA0000099367620000141

Claims (9)

1.通式(I)结构所示的化合物及其药学上可接受的盐或其异构体：
Figure FSA0000099367610000011
其中
Figure FSA0000099367610000012
代表羧基、酯基、酰胺基或取代酰胺基。
2.如权利要求1所述的化合物及其药学上可接受的盐或其异构体，其特征在于式(I)中X代表-OX1、-NHX2或者、
Figure FSA0000099367610000013
R1NR2或者
其中X1选自氢原子、烷基、环烷基或苄基；
X2选自芳基、杂芳基、烷基、氨基、烷基氨基，其中芳基、杂芳基、烷基进一步被一个或多个选自卤素、三氟甲基、氨基、烷基氨基、羟基、羟烷基、烷氧基、氰基、硝基、芳基和杂芳基的基团所取代；
Q为至少含有一个N原子的取代或非取代的4～8元杂环烷基，其中5～8元杂环内含有一个或多个N、O、S原子，并且4～8元杂环上进一步被一个或多个选自-C(O)X3、芳基、杂芳基或氰基的基团所取代；
X3选自-NH2、芳基、杂芳基、烷基；
R1、R2分别独立地选自烷基。
3.如权利要求2所述的化合物及其药学上可接受的盐或其异构体，其特征在于X1选自氢原子、C1-4烷基、C5-8环烷基。
4.如权利要求2所述的化合物及其药学上可接受的盐或其异构体，其特征在于X2选自苯基、吡啶基、C1-4烷基、-NH2，其中苯基、吡啶基、C1-4烷基进一步被一个或多个选自氟、氯、三氟甲基或-NH2的基团所取代。
5.如权利要求2所述的化合物及其药学上可接受的盐或其异构体，其特征在于Q为取代或非取代的哌嗪基，所述的取代基选自-C(O)X3、苯基，其中X3为卤代苯基或-NH2。
6.如权利要求2所述的化合物及其药学上可接受的盐或其异构体，其特征在于R1、R2分别独立地选自C1-4烷基。
7.根据权利要求1～6任一项所述的化合物及其药学上可接受的盐或其异构体，其特征在于化合物选自：
Figure FSA0000099367610000031
或其药学上可接受的盐及其异构体。
8.一种药物组合物，该药物组合物包含治疗有效量的游离形式或可药用盐形式的权利要求1至6中任意一项所定义的化合物作为活性成分；一种或多种药用载体物质和／或稀释剂。
9.权利要求8的药物组合物，其为糖尿病，特别是非胰岛素依赖型糖尿病，以及其他与DPP-4相关的疾病的预防和／或治疗药物。
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