CN103833756A - 一类哒嗪酮类化合物及其制备方法和用途 - Google Patents

一类哒嗪酮类化合物及其制备方法和用途 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一类如下通式I表示的哒嗪酮类化合物、其制备方法及其在制备预防或治疗与核糖多聚ADP-核糖聚合酶（PARP）相关的疾病的药物中的用途。

Description

一类哒嗪酮类化合物及其制备方法和用途
技术领域
本发明涉及一类哒嗪酮类化合物、其制备方法及其在制备预防或治疗与核糖多聚ADP-核糖聚合酶（PARP）相关的疾病的药物中的用途。
背景技术
1、PARP的结构亚型和生物活性
PARP包括众多的家族成员。其中PARP-1是最早发现的具有催化多聚腺苷二磷酸核糖基功能的细胞核酶，后来陆续分离出了PARP-2、PARP-3、PARP-4（VPARP）、PARP-5a（tankyrase 1）、PARP-5b（tankyrase 2）、PARP-7(TiPARP)和sPARP-1等亚型。目前根据PARP-1的催化域的结构已确认了18种具有潜在PARP活性的结构亚型,其中PARP-1的结构比较完整，包括三个主要的结构域：N端的DNA结合域（DBD），自身修饰域（AMD）和C端的催化域。DBD中含有两个锌指结构和DNA链断裂敏感元件（NLS），通过NLS接收DNA链断裂的信号，锌指结构就能与受损DNA部位结合并进行修复。在PARP家族中，PARP-2与PARP-1的同源性程度最高，具有69%的同源性。
2、PARP与疾病
研究较为广泛的PARP-1的生物学功能包括：1)修复DNA和维持基因组稳定性。2)调节转录水平，调控有关蛋白的表达。3）影响复制和分化，参与维持端粒长度。4）调控细胞死亡及清除机体内部受损细胞。因此，通过抑制PARP-1的活性可抑制PARP-1介导的DNA修复机制，提高放疗和化疗对肿瘤细胞DNA的损伤，因而对肿瘤有治疗作用。
虽然PARP具有DNA修复功能，但是当DNA的损伤过度难以被修复时，PARP被过度激活，倾向于一种“自杀机制”而大量消耗底物烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD+）和ATP，使细胞能量耗竭，导致细胞坏死，最终引起器官组织的损伤，这是脑损伤以及神经退行性疾病的发病机制之一。并且PARP抑制剂在脑缺血性损伤、休克、阿尔茨海默病和帕金森病等疾病的动物模型中显示出确实有效。因此，PARP抑制剂对于各种缺血性疾病和神经退行性疾病有治疗作用。
3、PARP抑制剂
Armin等以PARP的底物NAD+为模板进行研究发现PARP-1的催化活性部位可以大致分为供给和接受两个域。接受域与聚腺苷二磷酸核糖链的ADP部位结合。供给域与NAD+结合，此部位还可以分成三个亚结合域，分别为烟酰胺-核糖结合部位（NI site）、磷酸结合部位（PH site）和腺苷-核糖结合部位（AD site）。大部分的PARP抑制剂都是与PARP的NI site相互作用，竞争性抑制NAD+的，因此与烟酰胺的结构具有相似性，如阿斯利康制药公司开发的AZD2281(olaparib/KU-59436)就是一种口服PARP小分子抑制剂，在与顺铂、卡铂、紫杉醇等药物联用治疗卵巢癌、乳腺癌和实体瘤的研究中显示了良好的开发前景，目前正处于II期临床阶段。
Figure BDA00002468588000021
然而，化合物AZD2281体内作用时间和半衰期较短（<1小时），生物利用率也较低(<15%)，这给进一步研发带来了困难。导致这些缺点的原因很多，分子结构中的环状三级胺是导致代谢不稳定性的主要原因之一。环状三级胺通过氧化酶或P450代谢酶的作用形成氧化产物I或亚胺中间体II（如上述反应式所示），进而产生一系列的氧化产物，包括N-脱烷基化、环羟基化、α-羰基化、N-氧化和开环等代谢物，从而导致药物分子代谢失活，甚至毒性，如部分环状三级胺会通过亚胺中间体代谢成为MPTP(1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶)或苯环己哌啶（致幻剂）等从而产生中枢神经系统毒性。
因此，本发明主要是综合分析PARP1晶体结构及其与小分子化合物如AZD2281的结合特点基础上，保留影响活性的关键氢键作用点即酰胺片段，重点对其疏水性作用区进行结构修饰，通过引入双环或三环体系，增加三级胺的位阻或对代谢位点进行取代以降低化合物在体内P450细胞色素酶系作用下的氧化代谢能力，从而增加分子体内稳定性以及降低产生毒性代谢物的可能性，从而设计了一类具有双环或三环的PARP抑制剂，这些化合物可以用于各种缺血性的疾病、神经退行性疾病和癌症的治疗。
发明内容
本发明的一个目的是提供一类通式I表示的哒嗪酮类化合物和其立体异构体。
本发明的另一目的是提供该类化合物的制备方法。
本发明的另一目的是提供包含通式I表示的哒嗪酮类化合物的药物组合物。
本发明的又一目的是提供该类化合物在制备预防和治疗与PARP（核糖多聚ADP-核糖聚合酶）相关疾病的药物中的用途，所述与PARP相关疾病包括：各种缺血性的疾病，例如缺血性脑血管疾病、冠心病、脊髓缺血性疾病、肠系膜血管缺血性疾病、缺血性视网膜病和缺血性肠炎等；神经退行性疾病，例如帕金森氏症、阿尔茨海默病、肌肉萎缩症等；和癌症，例如乳腺癌、卵巢癌、肝癌、黑素瘤、前列腺癌、结肠癌、胃癌和实体瘤等。
为了实现上述目的，本发明提供了如下通式I表示的哒嗪酮类化合物以及它们的互变异构体、对映体、非对映体、消旋体和可药用的盐。
其中，A和B各自独立地为氢或者取代或未取代的C1-C6烃基，并且A和B不同时为氢，其中，所述取代的取代基选自卤素、氰基、硝基、羟基和氨基；
或者，A和B与相连接的碳原子一起形成取代或未取代的C4-C8脂族环，取代或未取代的C6-C10芳环，取代或未取代的含有1-3个选自N、O和S原子的4-8元杂环，或者取代或未取代的含有1-3个选自N、O和S原子的5-8元芳杂环，其中，所述取代的取代基选自卤素、氰基、硝基、羟基和氨基；
X选自氢、卤素、羟基、氰基；
E选自
Figure BDA00002468588000032
其中，R3为氢、C1-C6烷基；
n为0或1；
D为-N(R4)-、-N(R4)-L-；其中，R4为氢、C1-C6烷基；L为C1-C4亚烷基；
Z、Y和T各自独立地为CH2或NH，其中，Z、Y和T非必需地分别被以下取代基所取代：卤素、羟基、氨基、苄基、叔丁氧羰基、乙酰氨基、氧代基团、C1-C8烷基、C3-C8环烷基；
m为0或1；
R1为氢、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基；
R2为氢、C1-C6烷基；
或者，R2和R4与相连接的原子一起形成4-8元杂环、5-8元芳杂环。
优选地，在通式I化合物中，
其中，A和B各自独立地为氢、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C2-C6链烯基、或者取代或未取代的C2-C6炔基，并且A和B不同时为氢；其中，所述取代的取代基选自卤素、氰基、硝基、羟基和氨基；
或者，A和B与相连接的碳原子一起形成取代或未取代的C4-C6脂族环，取代或未取代的C6-C8芳环，其中，所述取代的取代基选自卤素、氰基、硝基、羟基和氨基；
X选自氢、卤素、羟基、氰基；
E选自
Figure BDA00002468588000041
其中，R3为氢、C1-C4烷基；
n为0或1；
D为-N(R4)-、-N(R4)-L-；其中，R4为氢、C1-C4烷基；L为C1-C2亚烷基；
Z、Y和T各自独立地为CH2或NH，其中，Z、Y和T非必需地分别被以下取代基所取代：卤素、羟基、氨基、苄基、叔丁氧羰基、乙酰氨基、氧代基团、C1-C6烷基、C3-C6环烷基；
m为0或1；
R1为氢、卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基；
R2为氢、C1-C6烷基；
或者，R2和R4与相连接的原子一起形成5-7元杂环、5-6元芳杂环。
更优选地，通式I表示的哒嗪酮类化合物为以下结构的化合物：
Figure BDA00002468588000051
在通式II表示的哒嗪酮类化合物中，其中，
A和B各自独立地为氢、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C2-C6链烯基、或者取代或未取代的C2-C6炔基，并且A和B不同时为氢；其中，所述取代的取代基选自卤素、氰基、硝基、羟基和氨基；
或者，A和B与相连接的碳原子一起形成取代或未取代的C4-C8脂族环，取代或未取代的C6-C10芳环，取代或未取代的含有1-3个选自N、O和S原子的4-8元杂环，或者取代或未取代的含有1-3个选自N、O和S原子的5-8元芳杂环，其中，所述取代的取代基选自卤素、氰基、硝基、羟基和氨基；
X选自氢、卤素、羟基、氰基；
E选自
Figure BDA00002468588000052
其中，R3为氢、C1-C6烷基；
R5、R6、R8和R9各自独立地为氢、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C2-C6链烯基、或者取代或未取代的C2-C6炔基；
或者，R5和R6或者R8和R9与连接的碳原子一起形成取代或未取代的C4-C6脂族环，取代或未取代的C6-C8芳环，取代或未取代的含有1-2个N原子的5-7元杂环，或者取代或未取代的含有1-2个N原子的5-7元芳杂环，其中，所述取代的取代基选自卤素、氰基、硝基、羟基、氨基、苄基、叔丁氧羰基、乙酰氨基、氧代基团、C1-C6烷基、C3-C7环烷基；
R7为氢、卤素、氰基、硝基、羟基、氨基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基。
优选地，在通式II表示的哒嗪酮类化合物中，其中，
A和B各自独立地为氢、取代或未取代的C1-C4烷基、取代或未取代的C2-C4链烯基、或者取代或未取代的C2-C4炔基，并且A和B不同时为氢；其中，所述取代的取代基选自卤素、氰基、硝基、羟基和氨基；
或者，A和B与相连接的碳原子一起形成取代或未取代的C6-C8脂族环，取代或未取代的C6-C8芳环，其中，所述取代的取代基选自卤素、氰基、硝基、羟基和氨基；
X选自氢、卤素、羟基、氰基；
E选自
Figure BDA00002468588000061
其中，R3为氢、C1-C4烷基；
R5、R6、R8和R9各自独立地为氢、取代或未取代的C1-C4烷基、取代或未取代的C2-C4链烯基、或者取代或未取代的C2-C4炔基；
或者，R5和R6或者R8和R9与连接的碳原子一起形成取代或未取代的C4-C6脂族环，取代或未取代的C6-C8芳环，取代或未取代的含有1-2个N原子的5-7元杂环，或者取代或未取代的含有1-2个N原子的5-7元芳杂环，其中，所述取代的取代基选自卤素、氰基、硝基、羟基、氨基、苄基、叔丁氧羰基、乙酰氨基、氧代基团、C1-C4烷基、C3-C6环烷基；
R7为氢、卤素、氰基、硝基、羟基、氨基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基。
在通式III表示的哒嗪酮类化合物中，其中，
A和B各自独立地为氢、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C2-C6链烯基、或者取代或未取代的C2-C6炔基，并且A和B不同时为氢；其中，所述取代的取代基选自卤素、氰基、硝基、羟基和氨基；
或者，A和B与相连接的碳原子一起形成取代或未取代的C4-C8脂族环，取代或未取代的C6-C10芳环，取代或未取代的含有1-3个选自N、O和S原子的4-8元杂环，或者取代或未取代的含有1-3个选自N、O和S原子的5-8元芳杂环，其中，所述取代的取代基选自卤素、氰基、硝基、羟基和氨基；
X选自氢、卤素、羟基、氰基；
R10、R11、R13和R14各自独立地为氢、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C2-C6链烯基、或者取代或未取代的C2-C6炔基；
或者，R10和R11或者R13和R14与连接的碳原子一起形成取代或未取代的C4-C6脂族环，取代或未取代的C6-C8芳环，取代或未取代的含有1-2个N原子的5-7元杂环，或者取代或未取代的含有1-2个N原子的5-7元芳杂环，其中，所述取代的取代基选自卤素、氰基、硝基、羟基、氨基、苄基、叔丁氧羰基、乙酰氨基、氧代基团、C1-C6烷基、C3-C7环烷基；
R12为氢、卤素、氰基、硝基、羟基、氨基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基。
优选地，在通式III表示的哒嗪酮类化合物中，其中，
A和B各自独立地为氢、取代或未取代的C1-C4烷基、取代或未取代的C2-C4链烯基、或者取代或未取代的C2-C4炔基，并且A和B不同时为氢；其中，所述取代的取代基选自卤素、氰基、硝基、羟基和氨基；
或者，A和B与相连接的碳原子一起形成取代或未取代的C4-C6脂族环，取代或未取代的C6-C8芳环，其中，所述取代的取代基选自卤素、氰基、硝基、羟基和氨基；
X选自氢、卤素、羟基、氰基；
R10、R11、R13和R14各自独立地为氢、取代或未取代的C1-C4烷基、取代或未取代的C2-C4链烯基、或者取代或未取代的C2-C4炔基；
或者，R10和R11或者R13和R14与连接的碳原子一起形成取代或未取代的C4-C6脂族环，取代或未取代的C6-C8芳环，取代或未取代的含有1-2个N原子的5-7元杂环，或者取代或未取代的含有1-2个N原子的5-7元芳杂环，其中，所述取代的取代基选自卤素、氰基、硝基、羟基、氨基、苄基、叔丁氧羰基、乙酰氨基、氧代基团、C1-C4烷基、C3-C6环烷基；
R12为氢、卤素、氰基、硝基、羟基、氨基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基。
在通式IV表示的哒嗪酮类化合物中，其中，
A和B各自独立地为氢、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C2-C6链烯基、或者取代或未取代的C2-C6炔基，并且A和B不同时为氢；其中，所述取代的取代基选自卤素、氰基、硝基、羟基和氨基；
或者，A和B与相连接的碳原子一起形成取代或未取代的C4-C8脂族环，取代或未取代的C6-C10芳环，取代或未取代的含有1-3个选自N、O和S原子的4-8元杂环，或者取代或未取代的含有1-3个选自N、O和S原子的5-8元芳杂环，其中，所述取代的取代基选自卤素、氰基、硝基、羟基和氨基；
X选自氢、卤素、羟基、氰基；
R15为氢、C1-C6烷基；
R16为氢、卤素、氰基、硝基、羟基、氨基、乙酰胺基、氧代基团、C1-C6烷基；
R17为氢、卤素、氰基、硝基、羟基、氨基、C1-C6烷基。
优选地，在通式IV表示的哒嗪酮类化合物中，其中，
A和B各自独立地为氢、取代或未取代的C1-C4烷基、取代或未取代的C2-C4链烯基、或者取代或未取代的C2-C4炔基，并且A和B不同时为氢；其中，所述取代的取代基选自卤素、氰基、硝基、羟基和氨基；
或者，A和B与相连接的碳原子一起形成取代或未取代的C4-C6脂族环，取代或未取代的C6-C8芳环，其中，所述取代的取代基选自卤素、氰基、硝基、羟基和氨基；
X选自氢、卤素、羟基、氰基；
R15为氢、C1-C4烷基；
R16为氢、卤素、氰基、硝基、羟基、氨基、乙酰胺基、氧代基团、C1-C4烷基；
R17为氢、卤素、氰基、硝基、羟基、氨基、C1-C4烷基。
在通式V表示的哒嗪酮类化合物中，其中，
其中，A和B各自独立地为氢、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C2-C6链烯基、或者取代或未取代的C2-C6炔基，并且A和B不同时为氢；其中，所述取代的取代基选自卤素、氰基、硝基、羟基和氨基；
或者，A和B与相连接的碳原子一起形成取代或未取代的C4-C8脂族环，取代或未取代的C6-C10芳环，取代或未取代的含有1-3个选自N、O和S原子的4-8元杂环，或者取代或未取代的含有1-3个选自N、O和S原子的5-8元芳杂环，其中，所述取代的取代基选自卤素、氰基、硝基、羟基和氨基；
X选自氢、卤素、羟基、氰基；
R18为氢、C1-C6烷基；
R19为氢、卤素、氰基、硝基、羟基、氨基、C1-C6烷基。
优选地，在通式V表示的哒嗪酮类化合物中，其中，
其中，A和B各自独立地为氢、取代或未取代的C1-C4烷基、取代或未取代的C2-C4链烯基、或者取代或未取代的C2-C4炔基，并且A和B不同时为氢；其中，所述取代的取代基选自卤素、氰基、硝基、羟基和氨基；
或者，A和B与相连接的碳原子一起形成取代或未取代的C4-C6脂族环，取代或未取代的C6-C8芳环，其中，所述取代的取代基选自卤素、氰基、硝基、羟基和氨基；
X选自氢、卤素、羟基、氰基；
R18为氢、C1-C4烷基；
R19为氢、卤素、氰基、硝基、羟基、氨基、C1-C4烷基。
进一步优选地，通式II表示的哒嗪酮类化合物为以下通式VI表示的化合物：
Figure BDA00002468588000091
在通式VI表示的化合物中，
其中，X选自氢、卤素、羟基、氰基；
E选自
Figure BDA00002468588000092
其中，R3为氢、C1-C4烷基；
R7为氢、卤素、氰基、硝基、羟基、氨基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基。
进一步优选地，通式III表示的哒嗪酮类化合物为以下通式VII表示的化合物：
Figure BDA00002468588000093
在通式VII表示的化合物中，
其中，X选自氢、卤素、羟基、氰基；
R10、R11、R13和R14各自独立地为氢、取代或未取代的C1-C4烷基、取代或未取代的C2-C4链烯基、或者取代或未取代的C2-C4炔基，
或者，R10和R11或者R13和R14与连接的碳原子一起形成取代或未取代的C4-C6脂族环，或者取代或未取代的含有1-2个N原子的5-7元杂环，其中，所述取代的取代基选自卤素、氰基、硝基、羟基、氨基、苄基、叔丁氧羰基、乙酰氨基、氧代基团、C1-C4烷基、C3-C6环烷基；
R12为氢、卤素、氰基、硝基、羟基、氨基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基。
进一步优选地，通式IV表示的哒嗪酮类化合物为以下通式VIII表示的化合物：
Figure BDA00002468588000101
在通式VIII表示的化合物中，
X选自氢、卤素、羟基、氰基；
R15为氢、C1-C4烷基；
R16为氢、卤素、氰基、硝基、羟基、氨基、乙酰胺基、氧代基团、C1-C4烷基；
R17为氢、卤素、氰基、硝基、羟基、氨基、C1-C4烷基。
进一步优选地，通式V表示的哒嗪酮类化合物为以下通式IX表示的化合物：
在通式IX表示的化合物中，
X选自氢、卤素、羟基、氰基；
R18为氢、C1-C4烷基；
R19为氢、卤素、氰基、硝基、羟基、氨基、C1-C4烷基。
本领域普通技术人员可以理解，通式I化合物还可存在互变异构体的形式。通式I表示的哒嗪酮类化合物的互变形式可包括但不限于由下式X表示的结构：
更优选地，通式I化合物选自下列化合物中：
Figure BDA00002468588000111
Figure BDA00002468588000121
本发明还提供了通式I表示的哒嗪酮类化合物和其立体异构体在制备用于预防或治疗与PARP（核糖多聚ADP-核糖聚合酶）相关疾病的药物中的用途，所述PARP相关疾病包括：各种缺血性的疾病，例如缺血性脑血管疾病、冠心病、脊髓缺血性疾病、肠系膜血管缺血性疾病、缺血性视网膜病和缺血性肠炎等；神经退行性疾病，例如帕金森氏症、阿尔兹海默病、肌肉萎缩症等；和癌症，例如乳腺癌、卵巢癌、肝癌、黑素瘤、前列腺癌、结肠癌、胃癌和实体瘤等。
在本发明的又一个方面，提供了一种药物组合物，其包含治疗有效量的一种或多种通式I表示的哒嗪酮类化合物，并可任选进一步包含药学上可接受的载体或赋形剂。
在本发明的又一个方面，提供了一种PARP抑制剂，其包含治疗有效量的一种或多种通式I表示的哒嗪酮类化合物，并可任选进一步包含药学上可接受的载体或赋形剂。
本发明的又一个方面提供了预防和/或治疗与PARP相关疾病的方法，所述方法包括施用治疗有效量的通式I所示的哒嗪酮类化合物或本发明的上述药物组合物给患者。
本发明也包含这里公布的任何一种新的中间体。
本发明的又一个方面提供了通式I表示的哒嗪酮类化合物的制备方法，所述方法如下：
Figure BDA00002468588000122
原料S的合成可参考文献J.Med.Chem.2008,51,6581-6591；US2008161280；以及WO2007138351，其中，HBTU是苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯，DIPEA是二异丙基乙胺，DMF是N,N-二甲基甲酰胺。
将原料S（1eq）与购买或合成的胺片段A(1eq)溶于DMF中，冰浴下依次加入HBTU、DIPEA，逐渐升温至室温反应过夜。于冰浴下加入水，用二氯甲烷萃取2次，二氯甲烷层用饱和食盐水洗，干燥，蒸除溶剂，柱层析得到通式I表示的化合物。
通式II表示的哒嗪酮类化合物的制备方法如下：
将原料S（1eq）与购买或合成的胺片段A1(1eq)溶于DMF中，冰浴下依次加入HBTU、DIPEA，逐渐升温至室温反应过夜。于冰浴下加入水，用二氯甲烷萃取2次，二氯甲烷层用饱和食盐水洗，干燥，蒸除溶剂，柱层析得到通式II表示的化合物。
通式III表示的哒嗪酮类化合物的制备方法如下：
将原料S（1eq）与购买或合成的胺片段A2(1eq)溶于DMF中，冰浴下依次加入HBTU、DIPEA，逐渐升温至室温反应过夜。于冰浴下加入水，用二氯甲烷萃取2次，二氯甲烷层用饱和食盐水洗，干燥，蒸除溶剂，柱层析得到通式III表示的化合物。
通式IV表示的哒嗪酮类化合物的制备方法如下：
Figure BDA00002468588000133
将原料S（1eq）与购买或合成的胺片段A3(1eq)溶于DMF中，冰浴下依次加入HBTU、DIPEA，逐渐升温至室温反应过夜。于冰浴下加入水，用二氯甲烷萃取2次，二氯甲烷层用饱和食盐水洗，干燥，蒸除溶剂，柱层析得到通式IV表示的化合物。
通式V表示的哒嗪酮类化合物的制备方法如下：
Figure BDA00002468588000141
将原料S（1eq）与购买或合成的胺片段A4(1eq)溶于DMF中，冰浴下依次加入HBTU、DIPEA，逐渐升温至室温反应过夜。于冰浴下加入水，用二氯甲烷萃取2次，二氯甲烷层用饱和食盐水洗，干燥，蒸除溶剂，柱层析得到通式V表示的化合物。
本发明还涉及如下结构的中间体：
Figure BDA00002468588000142
其中，R为CH3、F或环丙基。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步阐述，但这些实施例并不限制本发明的范围。
一、制备实施例
1H-NMR用Varian MercuryAMX300型仪测定；MS用VG ZAB-HS或VG-7070型仪测定，除注明外均为EI源（70ev）；所有溶剂在使用前均经过重新蒸馏，所使用的无水溶剂均是按标准方法干燥处理获得；除说明外，所有反应均是在氮气保护下进行并TLC跟踪，后处理时均经饱和氯化钠水溶液洗涤和无水硫酸钠干燥过程；产品的纯化除说明外均使用硅胶（200~300目）柱色谱法；其中硅胶（200~300目）由青岛海洋化工厂生产，GF254薄层硅胶板由烟台江友硅胶开发有限公司生产。
1化合物S1–S7,S12-S15的合成
1）中间体4-6的合成
Figure BDA00002468588000151
中间体4的合成参考文献：J.Org.Chem.1987,52,616-622。
其中，NBS：N-溴代丁二酰亚胺；DCM：二氯甲烷；PPA：多聚磷酸；MeSO3H：甲磺酸。
将中间体4(8.8g,50.9mmol)溶于75mL DCM中，冰浴下，滴加75mL甲磺酸，10min后，分批加入叠氮化钠,缓慢升至室温，反应过夜。加水50mL稀释，浓氨水调pH=9，4×100mL CHCl3萃取，饱和食盐水洗，无水Na2SO4干燥，减压蒸除溶剂，然后柱层析，采用氯仿/甲醇梯度洗脱得到浅棕色固体(6.6g,70%)，柱层析得到中间体6和5，其中中间体6和5的质量比为7:1。
2）中间体8和10的合成
Figure BDA00002468588000152
其中，BnBr：苄化溴；THF：四氢呋喃；(Boc)2O：二碳酸二叔丁酯；Et3N：三乙胺；Pd/C：钯/碳；AcOH：乙酸；MeOH：甲醇。
将中间体6（1eq）溶解于10ml的乙腈中，加入碳酸钾（2eq），冰浴下加入溴化苄，逐渐升温至60°C反应2小时，旋干溶剂，加入水，用二氯甲烷萃取3次，二氯甲烷层用饱和食盐水洗，干燥，减压蒸除溶剂，柱层析得中间体7。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.88(d,J=6.8Hz,1H),7.50–7.22(m,8H),4.15(d,J=13.7Hz,1H),3.82(t,J=8.5Hz,2H),3.37(dd,J=13.5,10.4Hz,2H),3.20–2.93(m,2H),2.79–2.67(m,1H),2.54–2.38(m,1H)。
将四氢铝锂（3eq）加入到50ml的两口瓶中，抽真空氮气置换3次，冰浴下缓慢先加入5ml四氢呋喃，而后加入中间体7(1eq)的5ml四氢呋喃溶液，逐渐升温至回流反应24小时，冷却至室温，于冰浴下小心滴加水淬灭反应，抽滤，滤液用无水硫酸钠干燥，过滤，蒸出溶剂，柱层析得中间体8。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.33(ddd,J=21.5,12.7,7.5Hz,5H),7.11(t,J=7.5Hz,1H),6.92(dd,J=21.4,7.5Hz,2H),4.14(d,J=13.3Hz,1H),4.07(s,1H),3.70–3.58(m,2H),3.52(dd,J=10.1,4.5Hz,1H),3.34(d,J=13.4Hz,1H),3.00(t,J=9.1Hz,2H),2.82–2.67(m,2H),2.54–2.44(m,1H)。
将中间体8（1eq）溶于8ml二氯甲烷中，于冰浴下滴加三乙胺和(Boc)2O，逐渐升温至室温反应1小时，加入饱和氯化铵溶液和二氯甲烷，分出二氯甲烷层，用氯化钠洗，干燥，减压蒸除溶剂，柱层析得中间体9。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.50–7.27(m,5H),7.20(t,J=7.5Hz,1H),7.05(d,J=7.3Hz,2H),4.87–4.48(m,3H),4.30(dd,J=42.5,13.7Hz,1H),3.65–3.42(m,2H),3.21–2.95(m,2H),2.80(dd,J=23.4,12.8Hz,2H),2.63–2.45(m,1H),1.59(s,9H).
将中间体9（1eq）溶于15ml的无水甲醇，加入10%钯/碳（50%）和催化量的乙酸，于氢气下室温反应3小时。抽滤，旋干滤液。加入少量水，用浓氨水调节pH至碱性，用氯仿萃取，氯仿层用饱和食盐水洗，干燥，减压蒸除溶剂，柱层析得中间体10。1H NMR (300MHz,CDCl3)δ7.13(t,J=7.5Hz,1H),6.98(d,J=7.4Hz,2H),4.69(d,J=16.3Hz,1H),4.35(dd,J=50.5,34.2Hz,2H),3.90(dd,J=10.7,4.9Hz,1H),3.32(ddd,J=11.4,6.2,1.9Hz,1H),3.06(dd,J=31.9,20.5Hz,2H),2.84-2.63(m,2H),1.63-1.41(m,9H).
3）化合物S1-S3，S5和S7的合成
Figure BDA00002468588000171
其中，原料S的合成参考文献J.Med.Chem.2008,51,6581–6591，HBTU是苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯，DIPEA是二异丙基乙胺，DMF是N,N-二甲基甲酰胺。
An分别表示A1、A2、A3、A5和A7。
将酸S（1eq）与对应的An(1.05eq)溶于DMF中，冰浴下依次加入HBTU(1.3eq)和DIPEA(2eq)，逐渐升温至室温反应过夜。于冰浴下加入水，用二氯甲烷萃取2次，二氯甲烷层用饱和食盐水洗，干燥，蒸除溶剂，柱层析得相应的化合物。
化合物S1的分析数据1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.43–8.35(m,1H),7.93–7.84(m,1H),7.71(dd,J=9.7,4.5Hz,3H),7.38–7.26(m,4H),7.04(dd,J=17.5,8.8Hz,1H),5.47(dd,J=12.4,5.1Hz,1H),4.28(s,2H),3.97(s,1H),3.75(d,J=11.6Hz,1H),3.40-3.04(m,4H).
化合物S2的分析数据1H NMR(300MHz,CDCl3)δ11.93(s,1H),9.78(s,1H),8.46(d,J=5.6Hz,1H),7.79(d,J=25.9Hz,3H),7.35(d,J=24.6Hz,2H),7.13(d,J=6.7Hz,1H),7.02(t,J=8.7Hz,1H),6.90–6.77(m,2H),5.50(d,J=13.0Hz,1H),4.90(d,J=79.9Hz,1H),4.31(s,2H),3.75(d,J=11.8Hz,1H),3.35(d,J=15.1Hz,1H),2.94-2.55(m,3H).
化合物S3的分析数据1H NMR(300MHz,CDCl3)δ12.06-11.88(m,1H),8.47(dd,J=8.9,5.6Hz,1H),7.69(dd,J=14.7,10.8Hz,3H),7.45-6.69(m,11H),4.99(d,J=17.6Hz,1H),4.68(d,J=17.6Hz,1H),4.44(s,1H),4.31(s,2H),3.94(d,J=11.9Hz,1H),3.66(d,J=7.3Hz,1H),3.49(d,J=13.6Hz,1H),3.30(d,J=13.8Hz,1H),3.00(dt,J=17.6,10.9Hz,3H),2.70(d,J=16.8Hz,1H),2.60-2.41(m,1H).
化合物S5的分析数据1H NMR(300MHz,CDCl3)δ11.49(s,1H),8.47(d,J=7.6Hz,1H),7.76(s,3H),7.36(d,J=28.1Hz,2H),7.21-6.96(m,4H),5.43(s,1H),4.83-4.62(m,1H),4.34(d,J=15.5Hz,4H),3.76(d,J=11.4Hz,1H),3.01(dd,J=46.3,35.3Hz,3H),2.63(d,J=14.5Hz,1H),1.47(s,9H).
化合物S7的分析数据1H NMR(300MHz,DMSO)δ12.57(s,1H),8.24(d,J=7.5Hz,1H),7.98–7.77(m,3H),7.61–7.34(m,5H),7.24(t,J=9.0Hz,1H),6.60–6.53(m,1H),5.73(s,1H),5.18(s,1H),4.32(s,2H),3.62(d,J=12.4Hz,1H),2.97–2.61(m,4H).
4）化合物S4的合成
将化合物S3（1eq）溶于15ml的甲醇中，加入10%钯/碳（50%）和催化量的乙酸，于氢气下室温反应3小时。抽滤，旋干滤液。加入少量水，用浓氨水调节pH至碱性，用氯仿萃取，氯仿层用饱和食盐水洗，干燥，减压蒸除溶剂，柱层析得中间体S4。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.45(d,J=7.0Hz,1H),7.87–7.67(m,3H),7.44–7.15(m,3H),7.11–6.98(m,3H),5.15(d,J=17.9Hz,1H),4.61(d,J=17.9Hz,1H),4.47(s,1H),4.28(s,2H),3.95(s,2H),3.37(s,1H),3.04(dd,J=33.8,10.6Hz,3H),2.80(d,J=16.7Hz,1H)。
5）化合物S6的合成
将化合物S5（1eq）溶于3ml乙醇中，于冰浴下滴加6N盐酸（6ml），逐渐升温至室温反应2小时，反应完毕。旋干部分溶剂，用浓氨水调节PH至碱性，用三氯甲烷萃取3次，有机层用饱和食盐水洗，干燥，蒸除溶剂得化合物S6。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.44(d,J=7.9Hz,1H),7.75(s,3H),7.35(d,J=26.0Hz,2H),7.19–6.87(m,4H),5.21(s,1H),4.30(s,2H),4.15(s,1H),3.94(s,1H),3.71(d,J=11.2Hz,1H),3.21–2.57(m,6H)。
6）化合物S12-S15的合成
将化合物S7（1eq）溶于20ml的无水甲醇中，呈乳黄色浑浊，于冰浴下加入硼氢化钠（3eq），搅拌过夜，呈白色浑浊。加入少量水淬灭反应。抽滤所得的白色固体即为化合物S12。1H NMR(300MHz,CDCl3/CD3OD)δ8.22(d,J=6.5Hz,1H),7.61(d,J=6.4Hz,3H),7.24–7.03(m,4H),6.88(t,J=7.7Hz,2H),5.18–5.06(m,1H),4.82–4.69(m,1H),4.15(s,2H),3.60-3.29(m,2H),3.17(t,J=5.7Hz,2H),2.58(dd,J=62.6,18.0Hz,2H).
将化合物S12（109mg,0.24mmol）溶于4ml乙腈中，呈白色浑浊，置于冰浴下，逐滴加入0.2ml的浓硫酸，溶液逐渐变澄清，升温至室温反应2小时。将反应液小心倒入冰水中，用浓氨水调节pH至碱性，氯仿萃取3次，饱和食盐水洗，干燥，旋干。用乙酸乙酯和石油醚重结晶得到化合物S15。1H NMR(300MHz,DMSO)δ12.58(s,1H),8.47(d,J=7.4Hz,1H),8.24(d,J=7.8Hz,1H),7.99-7.78(m,3H),7.41(s,2H),7.21(dd,J=10.7,6.9Hz,2H),7.12(d,J=7.2Hz,1H),5.73(s,1H),5.20(d,J=29.1Hz,2H),4.33(s,2H),2.96–2.68(m,4H),2.48(s,2H),1.81(s,3H).
将化合物S12溶于10mL重蒸的二氯甲烷中，于冰浴下滴入二乙胺基三氟化硫（DAST），5min后反应完毕。小心加入饱和的碳酸氢钠溶液，用二氯甲烷萃取2次，饱和食盐水洗，干燥，旋干，柱层析得化合物S14。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ11.53(s,1H),8.47(d,J=7.8Hz,1H),7.76(s,3H),7.52–7.27(m,4H),7.22–6.96(m,2H),6.02(d,J=4.8Hz,1/2H),5.84(d,J=5.0Hz,1/2H),5.42(s,1H),4.32(s,2H),3.72(d,J=10.3Hz,1H),3.66–3.40(m,1H),3.13(s,1H),2.87(s,1H),2.67(d,J=14.7Hz,1H),2.10(dd,J=26.6,17.7Hz,1H).
向化合物S15中加入10ml的1.2N盐酸溶液，回流反应过夜。用浓氨水调节pH至碱性，氯仿萃取3次，饱和食盐水洗，干燥，旋干，柱层析得化合物S13。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.27(s,1H),7.67(s,3H),7.33–7.09(m,4H),7.04–6.88(m,2H),5.28(s,1H),4.39(d,J=6.5Hz,1H),4.21(s,2H),3.57(d,J=11.5Hz,1H),2.87(d,J=66.4Hz,3H),2.54(d,J=14.3Hz,1H),2.06(s,1H)。
2化合物S8-S11的合成
Figure BDA00002468588000191
中间体11的合成参考EP1836172合成。
将酸S（1eq）与中间体11(1.05eq)溶于DMF中，冰浴下依次加入HBTU(1.3eq)和DIPEA(2eq)，逐渐升温至室温反应过夜。于冰浴下加入水，用二氯甲烷萃取2次，二氯甲烷层用饱和食盐水洗，干燥，蒸除溶剂，柱层析得化合物S8。
化合物S8的分析数据:1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.42(s,1H),7.78(s,3H),7.55-7.19(m,3H),7.07(d,J=17.6Hz,2H),5.17(s,1H),4.33(s,2H),3.86(s,2H),3.72(d,J=21.1Hz,1H),3.44(s,3H),2.98(t,J=16.6Hz,1H),2.76(dd,J=33.2,18.9Hz,1H),2.29(d,J=55.6Hz,1H).
Figure BDA00002468588000201
其中，DMAP：4-二甲氨基吡啶；(i-Pr)2NH：二异丙胺；n-BuLi：正丁基锂；NFSI：N-氟代双苯磺酰胺；RI：碘代烷；TFA：三氟乙酸。
中间体12的合成：将（Boc）2O(6.9mmol,1.5g)溶于THF中，稍后加入DMAP(0.6mmol,44mg)，溶解后加入化合物4（5.8mmol,1.0g），于常温下搅拌过夜，得到中间体12。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.60(dd,J=6.4,2.0Hz,1H),7.41(d,J=6.8Hz,2H),4.89(t,J=6.0Hz,1H),4.39(d,J=11.5Hz,1H),3.41(dd,J=17.7,6.2Hz,1H),3.11–2.78(m,3H),2.63(dd,J=17.7,5.8Hz,1H),1.53(s,9H).
中间体13的合成：干燥的烧瓶中加入6mL经干燥的THF，加入二异丙胺118.4mg，反应装置置于-78°C当中。缓慢滴加n-BuLi 0.7mL（1.6M）于-78°C反应15分钟，接着将溶于THF的中间体12（1mmol,273.3mg）缓慢滴入，在此温度下反应半小时后，加入CH3I（碘甲烷，1.2mmol,170.3mg），保持在该温度下反应半小时后缓慢升到常温。加入水3mL，EtOAc萃取，饱和食盐水洗，干燥，旋干，柱层析得中间体13。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.60(d,J=7.5Hz,1H),7.48–7.33(m,2H),4.94(d,J=5.7Hz,1H),4.70–4.41(m,1H),3.27(dd,J=13.2,8.6Hz,1H),3.06-2.89(m,1H),2.87-2.65(m,2H),1.69(s,1H),1.53(s,9H),0.99(d,J=7.4Hz,3H).
中间体14的合成：中间体13（0.42mmol,120mg）溶于6mL CH2Cl2中加入三氟乙酸0.6mL,于常温下反应4小时后，加入稀氨水调到碱性后，EtOAc萃取，饱和食盐水洗，干燥，旋干，未经纯化直接用于下步反应。
除了将CH3I换成环丙基碘或NFSI(N-氟代双苯磺酰胺)以外，按照与合成中间体14相同的方法合成中间体15和16。
分别以中间体14、15或16代替中间体11为胺片段，与酸S反应，即可得化合物S9-S11，其合成方法同化合物S1的合成。
化合物S9的分析数据:1H NMR(300MHz,CDCl3)δ11.16(s,1H),8.47(dd,J=5.5,2.3Hz,1H),7.76(dd,J=7.0,3.8Hz,3H),7.68–7.60(m,1H),7.59–7.28(m,4H),7.05(t,J=8.9Hz,1H),5.11(d,J=4.7Hz,1H),4.32(s,2H),3.84(s,1H),3.15(s,1H),2.94(s,1H),2.77(m,2H),1.70(s,3H).
化合物S10的分析数据:1H NMR(300MHz,CDCl3)δ10.60(s,1H),8.47(dd,J=5.8,2.1Hz,1H),7.90–7.71(m,3H),7.66(t,J=4.3Hz,1H),7.46(d,J=7.2Hz,1H),7.42(d,J=4.3Hz,2H),7.39–7.31(m,1H),7.06(t,J=8.9Hz,1H),6.03(d,J=35.6Hz,1H),4.32(s,2H),3.91(d,J=11.1Hz,1H),3.62(dd,J=13.7,7.4Hz,1H),3.17(s,1H),2.99(d,J=13.1Hz,1H),2.78(d,J=15.5Hz,1H).
化合物S11的分析数据:1H NMR(300MHz,CDCl3)δ10.61(s,1H),8.47(dd,J=5.9,2.4Hz,1H),7.90–7.71(m,3H),7.66(t,J=4.3Hz,1H),7.46(d,J=7.2Hz,1H),7.42(d,J=4.3Hz,2H),7.39–7.31(m,1H),7.06(t,J=8.9Hz,1H),5.23(d,J=6.1Hz,1H),4.22(s,2H),3.91(d,J=11.1Hz,1H),3.62(dd,J=13.7,7.4Hz,1H),3.17(s,1H),2.99(d,J=13.1Hz,1H),2.78(d,J=15.5Hz,1H),2.15(m,1H),1.02(m,2H),0.89(m,2H).
3.化合物S16-S18的合成
Figure BDA00002468588000211
除了分别使用中间体17、18或19代替酸S以外，化合物S16-S18的合成方法同化合物S1的合成。其中，中间体17的合成参考US2008161280，中间体18和19的合成参考WO2007138351.
化合物S16的分析数据1H NMR(300MHz,CDCl3)δ12.40(s,1H),7.96(d,J=6.9Hz,1H),7.31(dd,J=18.4,10.9Hz,3H),7.16-6.92(m,2H),5.54(d,J=7.3Hz,1H),4.20-3.73(m,4H),2.98(ddd,J=108.4,58.5,33.2Hz,11H),1.71(s,4H).
化合物S17的分析数据1H NMR(300MHz,CDCl3)δ12.65(s,1H),7.97(d,J=6.7Hz,1H),7.31(dd,J=18.7,11.3Hz,5H),7.07(t,J=8.8Hz,1H),6.99(s,1H),5.54(dd,J=12.1,5.1Hz,1H),4.10(dd,J=14.2,7.1Hz,1H),3.94–3.77(m,3H),3.40(t,J=11.8Hz,1H),2.72(d,J=14.8Hz,2H),2.14(d,J=10.4Hz,4H).
化合物S18的分析数据1H NMR(300MHz,CDCl3)δ12.76(s,1H),7.95(d,J=6.6Hz,1H),7.40–7.13(m,5H),7.05(t,J=8.8Hz,1H),5.53(d,J=7.4Hz,1H),4.17–3.89(m,3H),3.81(d,J=12.0Hz,1H),3.36(dd,J=33.4,21.6Hz,2H),2.77(t,J=25.9Hz,2H),2.14(s,3H),2.07(s,3H).
4化合物S19的合成
Figure BDA00002468588000221
其中，EDCI：1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亚胺盐酸盐；HOBt：1-羟基苯并三唑。
1）中间体20的合成
将中间体6(1eq)与BOC-甘氨酸(1.02eq)溶于DMF中，于冰浴下加入EDCI（1.2eq）、HOBt（1.2eq）和Et3N(三乙胺,2eq)，逐渐升温至室温反应过夜。18小时后，加入水，用二氯甲烷萃取2次，干燥，旋干，柱层析所得中间体直接溶于二氯甲烷中，冰浴下滴入三氟乙酸，逐渐升温至室温反应过夜。旋干溶剂，加入少量水，用浓氨水调节pH至碱性，用三氯甲烷萃取3次，饱和食盐水洗，干燥旋干得中间体20。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.96(d,J=6.5Hz,1H),7.41-7.30(m,2H),6.22(s,1H),5.43(s,1H),3.93(s,2H),3.60(s,2H),3.23(d,J=43.1Hz,2H),2.87(d,J=13.5Hz,2H).
2）化合物S19的合成
除了使用化合物20代替中间体6以外，按照与合成化合物S1相同的方法合成化合物S19。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ11.91(s,1H),9.71(s,1H),8.38(s,1H),8.06-7.86(m,3H),7.68(s,3H),7.35(d,J=38.6Hz,4H),6.99(t,J=9.4Hz,1H),5.36(d,J=9.4Hz,1H),4.41(s,2H),4.28(s,2H),4.08–3.83(m,2H),3.37–3.08(m,2H),2.86(t,J=15.7Hz,2H).
5化合物S20的合成
Figure BDA00002468588000231
中间体21的合成方法参考文献：Bioorg.Med.Chem.2010,20,448-452.
除了使用化合物21代替中间体6以外，按照与合成化合物S1相同的方法合成化合物S20。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ12.67(s,1H),11.75(d,J=12.7Hz,1H),8.41(s,1H),7.90(s,1H),7.71(dd,J=30.6,15.1Hz,3H),7.47(d,J=9.6Hz,1H),7.35–7.23(m,4H),6.99(dd,J=21.3,13.9Hz,1H),5.51–5.28(m,1H),5.08(d,J=25.2Hz,2H),4.20(d,J=25.4Hz,2H),3.78(dd,J=59.3,42.5Hz,3H),3.44–3.13(m,2H),2.96–2.68(m,2H),2.32(s,1H),1.92(d,J=11.2Hz,3H).
6化合物S21的合成
Figure BDA00002468588000232
将中间体6(1eq)与1-Boc-4-哌啶甲酸(1.02eq)溶于DMF中，于冰浴下加入EDCI（1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亚胺盐酸盐,1.2eq）、HOBt（1-羟基苯并三唑,1.2eq）和Et3N(三乙胺,2eq)，逐渐升温至室温反应过夜。18小时后，加入水，用二氯甲烷萃取2次，干燥，旋干，柱层析所得中间体22。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.89(s,1H),7.30(d,J=3.5Hz,2H),7.06(s,1H),5.36(d,J=8.0Hz,1H),3.99(d,J=92.8Hz,4H),3.19(d,J=10.5Hz,2H),2.78(d,J=40.0Hz,5H),1.71(s,4H),1.43(s,9H).
将中间体22（1.eq）溶于二氯甲烷中，冰浴下滴入TFA(三氟乙酸)，逐渐升温至室温反应过夜。旋干溶剂并抽干。然后将其与酸S（1eq）溶于DMF中，冰浴下依次加入HBTU(1.3eq)和DIPEA(3.5eq)，逐渐升温至室温反应过夜。于冰浴下加入水，用二氯甲烷萃取2次，二氯甲烷层用饱和食盐水洗，干燥，蒸除溶剂，柱层析得化合物S21。
化合物S21的分析数据：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ11.83(s,1H),8.41(d,J=7.9Hz,1H),7.92(s,1H),7.72(s,3H),7.37–7.18(m,5H),6.98(t,J=8.6Hz,1H),5.34(s,1H),4.68(s,1H),4.27(s,2H),4.12(d,J=12.0Hz,1H),3.85(s,1H),3.60(s,1H),3.05(dd,J=91.1,18.6Hz,7H),1.77(d,J=50.6Hz,4H).
7化合物S22-S27的合成
1）中间体25-27的合成
Figure BDA00002468588000241
其中SOCl2：二氯亚砜；AlCl3：三氯化铝。中间体25的合成参考文献：Journal of proteomeresearch,2011,10,1698-1718.
将中间体25溶于三氟乙酸中，于冰浴下，分次加入叠氮化钠，逐渐升温至室温反应15小时，再升温至回流反应24小时，旋干溶剂，加入少量冰水，用浓氨水调节pH至碱性，用三氯甲烷萃取2次，干燥，旋干后柱层析（石油醚:乙酸乙酯=2:1），分别得到中间体26和27，其中中间体26和27的质量比为8:1。
2）化合物S22-S23合成
其中：Ba(OH)2：氢氧化钡。
将中间体26溶于甲醇中，加入0.2N的氢氧化钡水溶液，于室温下反应过夜。旋干溶剂，用正丁醇萃取3次，饱和氯化钠洗，干燥、旋干、直接用于下步缩合反应。缩合反应操作与化合物S 1的合成方法相同，得到化合物S22。1H NMR(300MHz,DMSO)δ12.57(s,1H),8.87(d,J=8.2Hz,1H),8.25(d,J=7.7Hz,1H),7.96(d,J=7.5Hz,2H),7.84(dt,J=20.2,7.4Hz,3H),7.56(t,J=7.3Hz,2H),7.47–7.40(m,2H),7.23–7.15(m,1H),5.30(dd,J=13.3,7.8Hz,1H),4.32(s,2H),3.44(dd,J=19.9,9.4Hz,2H).
除了使用中间体25代替中间体26以外，化合物S23的合成方法与S22的合成方法相同。1H NMR(300MHz,CDCl3/CD3OD)δ8.29(d,J=8.3Hz,1H),7.86(d,J=6.7Hz,1H),7.71–7.54(m,6H),7.41(d,J=5.7Hz,1H),7.26(s,1H),6.99–6.90(m,1H),5.75(s,1H),4.23(s,2H),3.21–3.10(m,1H),3.03(dd,J=14.9,7.5Hz,1H).
3）化合物S25-S27合成
将化合物S23（1eq）溶于20ml的无水甲醇中，呈乳黄色浑浊，于冰浴下加入硼氢化钠（3eq），搅拌过夜，呈白色浑浊。加入少量水淬灭反应。尽量旋干溶剂，加入5ml水，然后用20ml三氯甲烷萃取3次，合并三氯甲烷层并用饱和食盐水洗，干燥，蒸去溶剂，柱层析分得白色固体S25和S26，质量比为3:2。
化合物S25的分析数据1H NMR(300MHz,CDCl3/CD3OD)δ8.31(dd,J=6.2,2.2Hz,1H),7.89(d,J=7.3Hz,1H),7.70-7.63(m,3H),7.48(t,J=9.4Hz,1H),7.37(d,J=6.3Hz,1H),7.30-7.20(m,4H),6.93(dd,J=11.2,8.5Hz,1H),5.43(d,J=7.5Hz,1H),5.07(t,J=6.2Hz,1H),4.23(s,2H),3.00-2.87(m,1H),1.88-1.72(m,1H),1.12(t,J=7.0Hz,1H).
化合物S26的分析数据1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.39(s,1H),8.08(d,J=7.0Hz,1H),7.74(s,3H),7.38(d,J=30.7Hz,5H),7.08-6.84(m,2H),5.87(s,1H),5.32(s,1H),4.30(s,2H),2.60(s,1H),2.34-2.18(m,2H).
除了使用S25、S26或其混合物代替S12以外，化合物S27的合成方法与化合物S15的合成方法相同。1H NMR(300MHz,CDCl3/CD3OD)δ8.30(d,J=8.1Hz,1H),7.88(d,J=5.0Hz,1H),7.67(d,J=5.8Hz,3H),7.34–7.17(m,6H),6.95(dd,J=11.2,8.6Hz,1H),5.68(d,J=7.1Hz,1H),5.53–5.39(m,1H),4.25(s,2H),2.43–2.21(m,2H),1.93(d,J=6.7Hz,3H).
4）化合物S24合成
Figure BDA00002468588000261
其中，ClCOOMe：氯甲酸甲酯。
将中间体25溶于甲醇中，加入0.2N的氢氧化钡水溶液，于室温下反应过夜。旋干溶剂，用正丁醇萃取3次，饱和氯化钠洗，干燥、旋干备用。将旋干油状物用二氯甲烷溶解，置于冰浴下，依次加入三乙胺和氯甲酸甲酯，逐渐升温至室温反应2小时，旋干溶剂后直接柱层析得橘黄色油状物28.1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.72–7.50(m,3H),7.45–7.31(m,1H),5.53(s,1H),5.36–5.24(m,1H),3.61(d,J=20.8Hz,3H),3.08(ddd,J=19.0,7.5,2.2Hz,1H),2.46(ddd,J=19.1,3.7,1.5Hz,1H)
除了使用中间体28代替中间体7以外，中间体29的合成方法与中间体8的合成方法相同。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.62(dt,J=14.3,7.5Hz,3H),7.38(t,J=7.1Hz,1H),4.36(dd,J=6.7,3.0Hz,1H),2.90(dd,J=18.8,6.8Hz,1H),2.47(q,J=3.1Hz,4H).
除了使用中间体29代替中间体6以外，按照与合成化合物S1相同的方法合成化合物S24。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ11.77(s,1H),8.44(dd,J=6.9,1.3Hz,1H),7.82–7.59(m,5H),7.58–7.28(m,4H),7.04(dd,J=18.6,9.4Hz,1H),6.57(d,J=5.1Hz,1H),5.30(s,1H),4.31(s,2H),3.13(dd,J=19.4,8.0Hz,1H),2.78-2.41(m,4H).
二、试验实施例
通过下面的药理试验测试本发明的化合物在分子水平和细胞水平对PARP-1的抑制活性；
1、ELISA高通量PARP1抑制剂分子水平评价
利用PARP1全长质粒，经PCR扩增、酶切、连接、转化到DH5a，获得HTb-PARP1阳性克隆；经抽提、酶切鉴定，转化到DH10Bac后PCR、测序鉴定Bacmid/PARP，转染TNI，收集病毒、裂解细胞，用亲和层析法纯化PARP1蛋白、Western blotting鉴定。将底物组蛋白、NAD和DNA以及表达的PARP1酶进行包被、置于96孔板反应体系、优化并最终确定各种反应条件，反应产物PAR用PAR单抗反应，加入二抗后，用酶标仪读取OD值，并据此计算PARP1酶活性抑制程度，如表一所示。
2、试验结果
表一、化合物在分子水平对PARP1酶活性的抑制作用
从表一可以看到，绝大多数的化合物在分子水平对PARP-1酶表现出高亲和力，对PARP表现出显著抑制活性，半数抑制率浓度为纳摩尔级(<100nM)，与阳性化合物AZD-2281的活性相当，部分化合物对PARP的抑制活性强于阳性化合物10倍左右，最好化合物甚至达到1nM以下，不仅是阳性化合物AZD-2281的20-30倍，也高于目前文献报道的PARP抑制剂。这些化合物作为新型的PARP-1抑制剂，可以用于预防和治疗与PARP（核糖多聚ADP-核糖聚合酶）相关疾病，如缺血性的疾病、神经退行性疾病以及癌症。

Claims (10)

1.一类如下通式I表示的哒嗪酮类化合物以及它们的互变异构体、对映体、非对映体、消旋体和可药用的盐，
Figure FDA00002468587900011
其中，A和B各自独立地为氢或者取代或未取代的C1-C6烃基，并且A和B不同时为氢，其中，所述取代的取代基选自卤素、氰基、硝基、羟基和氨基；
或者，A和B与相连接的碳原子一起形成取代或未取代的C4-C8脂族环，取代或未取代的C6-C10芳环，取代或未取代的含有1-3个选自N、O和S原子的4-8元杂环，或者取代或未取代的含有1-3个选自N、O和S原子的5-8元芳杂环，其中，所述取代的取代基选自卤素、氰基、硝基、羟基和氨基；
X选自氢、卤素、羟基、氰基；
E选自其中，R3为氢、C1-C6烷基；
n为0或1；
D为-N(R4)-、-N(R4)-L-；其中，R4为氢、C1-C6烷基；L为C1-C4亚烷基；
Z、Y和T各自独立地为CH2或NH，其中，Z、Y和T非必需地分别被以下取代基所取代：卤素、羟基、氨基、苄基、叔丁氧羰基、乙酰氨基、氧代基团、C1-C8烷基、C3-C8环烷基；
m为0或1；
R1为氢、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基；
R2为氢、C1-C6烷基；
或者，R2和R4与相连接的原子一起形成4-8元杂环、5-8元芳杂环。
2.根据权利要求1所述的哒嗪酮类化合物以及它们的互变异构体、对映体、非对映体、消旋体和可药用的盐，其中，
A和B各自独立地为氢、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C2-C6链烯基、或者取代或未取代的C2-C6炔基，并且A和B不同时为氢；其中，所述取代的取代基选自卤素、氰基、硝基、羟基和氨基；
或者，A和B与相连接的碳原子一起形成取代或未取代的C4-C6脂族环，取代或未取代的C6-C8芳环，其中，所述取代的取代基选自卤素、氰基、硝基、羟基和氨基；
X选自氢、卤素、羟基、氰基；
E选自
Figure FDA00002468587900021
其中，R3为氢、C1-C4烷基；
n为0或1；
D为-N(R4)-、-N(R4)-L-；其中，R4为氢、C1-C4烷基；L为C1-C2亚烷基；
Z、Y和T各自独立地为CH2或NH，其中，Z、Y和T非必需地分别被以下取代基所取代：卤素、羟基、氨基、苄基、叔丁氧羰基、乙酰氨基、氧代基团、C1-C6烷基、C3-C6环烷基；
m为0或1；
R1为氢、卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基；
R2为氢、C1-C6烷基；
或者，R2和R4与相连接的原子一起形成5-7元杂环、5-6元芳杂环。
3.根据权利要求1所述的哒嗪酮类化合物以及它们的互变异构体、对映体、非对映体、消旋体和可药用的盐，其中，
通式I表示的哒嗪酮类化合物为通式II、III、IV或V表示的哒嗪酮类化合物：
Figure FDA00002468587900022
Figure FDA00002468587900031
在通式II表示的哒嗪酮类化合物中，
A和B各自独立地为氢、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C2-C6链烯基、或者取代或未取代的C2-C6炔基，并且A和B不同时为氢；其中，所述取代的取代基选自卤素、氰基、硝基、羟基和氨基；
或者，A和B与相连接的碳原子一起形成取代或未取代的C4-C8脂族环，取代或未取代的C6-C10芳环，取代或未取代的含有1-3个选自N、O和S原子的4-8元杂环，或者取代或未取代的含有1-3个选自N、O和S原子的5-8元芳杂环，其中，所述取代的取代基选自卤素、氰基、硝基、羟基和氨基；
X选自氢、卤素、羟基、氰基；
E选自
Figure FDA00002468587900032
其中，R3为氢、C1-C6烷基；
R5、R6、R8和R9各自独立地为氢、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C2-C6链烯基、或者取代或未取代的C2-C6炔基；
或者，R5和R6或者R8和R9与连接的碳原子一起形成取代或未取代的C4-C6脂族环，取代或未取代的C6-C8芳环，取代或未取代的含有1-2个N原子的5-7元杂环，或者取代或未取代的含有1-2个N原子的5-7元芳杂环，其中，所述取代的取代基选自卤素、氰基、硝基、羟基、氨基、苄基、叔丁氧羰基、乙酰氨基、氧代基团、C1-C6烷基、C3-C7环烷基；
R7为氢、卤素、氰基、硝基、羟基、氨基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基；
在通式III表示的哒嗪酮类化合物中，
A和B各自独立地为氢、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C2-C6链烯基、或者取代或未取代的C2-C6炔基，并且A和B不同时为氢；其中，所述取代的取代基选自卤素、氰基、硝基、羟基和氨基；
或者，A和B与相连接的碳原子一起形成取代或未取代的C4-C8脂族环，取代或未取代的C6-C10芳环，取代或未取代的含有1-3个选自N、O和S原子的4-8元杂环，或者取代或未取代的含有1-3个选自N、O和S原子的5-8元芳杂环，其中，所述取代的取代基选自卤素、氰基、硝基、羟基和氨基；
X选自氢、卤素、羟基、氰基；
R10、R11、R13和R14各自独立地为氢、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C2-C6链烯基、或者取代或未取代的C2-C6炔基；
或者，R10和R11或者R13和R14与连接的碳原子一起形成取代或未取代的C4-C6脂族环，取代或未取代的C6-C8芳环，取代或未取代的含有1-2个N原子的5-7元杂环，或者取代或未取代的含有1-2个N原子的5-7元芳杂环，其中，所述取代的取代基选自卤素、氰基、硝基、羟基、氨基、苄基、叔丁氧羰基、乙酰氨基、氧代基团、C1-C6烷基、C3-C7环烷基；
R12为氢、卤素、氰基、硝基、羟基、氨基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基；
在通式IV表示的哒嗪酮类化合物中，
A和B各自独立地为氢、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C2-C6链烯基、或者取代或未取代的C2-C6炔基，并且A和B不同时为氢；其中，所述取代的取代基选自卤素、氰基、硝基、羟基和氨基；
或者，A和B与相连接的碳原子一起形成取代或未取代的C4-C8脂族环，取代或未取代的C6-C10芳环，取代或未取代的含有1-3个选自N、O和S原子的4-8元杂环，或者取代或未取代的含有1-3个选自N、O和S原子的5-8元芳杂环，其中，所述取代的取代基选自卤素、氰基、硝基、羟基和氨基；
X选自氢、卤素、羟基、氰基；
R15为氢、C1-C6烷基；
R16为氢、卤素、氰基、硝基、羟基、氨基、乙酰胺基、氧代基团、C1-C6烷基；
R17为氢、卤素、氰基、硝基、羟基、氨基、C1-C6烷基；
在通式V表示的哒嗪酮类化合物中，
其中，A和B各自独立地为氢、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C2-C6链烯基、或者取代或未取代的C2-C6炔基，并且A和B不同时为氢；其中，所述取代的取代基选自卤素、氰基、硝基、羟基和氨基；
或者，A和B与相连接的碳原子一起形成取代或未取代的C4-C8脂族环，取代或未取代的C6-C10芳环，取代或未取代的含有1-3个选自N、O和S原子的4-8元杂环，或者取代或未取代的含有1-3个选自N、O和S原子的5-8元芳杂环，其中，所述取代的取代基选自卤素、氰基、硝基、羟基和氨基；
X选自氢、卤素、羟基、氰基；
R18为氢、C1-C6烷基；
R19为氢、卤素、氰基、硝基、羟基、氨基、C1-C6烷基。
4.根据权利要求3所述的哒嗪酮类化合物以及它们的互变异构体、对映体、非对映体、消旋体和可药用的盐，其中，
在通式II表示的哒嗪酮类化合物中，
A和B各自独立地为氢、取代或未取代的C1-C4烷基、取代或未取代的C2-C4链烯基、或者取代或未取代的C2-C4炔基，并且A和B不同时为氢；其中，所述取代的取代基选自卤素、氰基、硝基、羟基和氨基；
或者，A和B与相连接的碳原子一起形成取代或未取代的C6-C8脂族环，取代或未取代的C6-C8芳环，其中，所述取代的取代基选自卤素、氰基、硝基、羟基和氨基；
X选自氢、卤素、羟基、氰基；
E选自其中，R3为氢、C1-C4烷基；
R5、R6、R8和R9各自独立地为氢、取代或未取代的C1-C4烷基、取代或未取代的C2-C4链烯基、或者取代或未取代的C2-C4炔基；
或者，R5和R6或者R8和R9与连接的碳原子一起形成取代或未取代的C4-C6脂族环，取代或未取代的C6-C8芳环，取代或未取代的含有1-2个N原子的5-7元杂环，或者取代或未取代的含有1-2个N原子的5-7元芳杂环，其中，所述取代的取代基选自卤素、氰基、硝基、羟基、氨基、苄基、叔丁氧羰基、乙酰氨基、氧代基团、C1-C4烷基、C3-C6环烷基；
R7为氢、卤素、氰基、硝基、羟基、氨基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基；
在通式III表示的哒嗪酮类化合物中，
A和B各自独立地为氢、取代或未取代的C1-C4烷基、取代或未取代的C2-C4链烯基、或者取代或未取代的C2-C4炔基，并且A和B不同时为氢；其中，所述取代的取代基选自卤素、氰基、硝基、羟基和氨基；
或者，A和B与相连接的碳原子一起形成取代或未取代的C4-C6脂族环，取代或未取代的C6-C8芳环，其中，所述取代的取代基选自卤素、氰基、硝基、羟基和氨基；
X选自氢、卤素、羟基、氰基；
R10、R11、R13和R14各自独立地为氢、取代或未取代的C1-C4烷基、取代或未取代的C2-C4链烯基、或者取代或未取代的C2-C4炔基；
或者，R10和R11或者R13和R14与连接的碳原子一起形成取代或未取代的C4-C6脂族环，取代或未取代的C6-C8芳环，取代或未取代的含有1-2个N原子的5-7元杂环，或者取代或未取代的含有1-2个N原子的5-7元芳杂环，其中，所述取代的取代基选自卤素、氰基、硝基、羟基、氨基、苄基、叔丁氧羰基、乙酰氨基、氧代基团、C1-C4烷基、C3-C6环烷基；
R12为氢、卤素、氰基、硝基、羟基、氨基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基；
在通式IV表示的哒嗪酮类化合物中，
A和B各自独立地为氢、取代或未取代的C1-C4烷基、取代或未取代的C2-C4链烯基、或者取代或未取代的C2-C4炔基，并且A和B不同时为氢；其中，所述取代的取代基选自卤素、氰基、硝基、羟基和氨基；
或者，A和B与相连接的碳原子一起形成取代或未取代的C4-C6脂族环，取代或未取代的C6-C8芳环，其中，所述取代的取代基选自卤素、氰基、硝基、羟基和氨基；
X选自氢、卤素、羟基、氰基；
R15为氢、C1-C4烷基；
R16为氢、卤素、氰基、硝基、羟基、氨基、乙酰胺基、氧代基团、C1-C4烷基；
R17为氢、卤素、氰基、硝基、羟基、氨基、C1-C4烷基；
在通式V表示的哒嗪酮类化合物中，
其中，A和B各自独立地为氢、取代或未取代的C1-C4烷基、取代或未取代的C2-C4链烯基、或者取代或未取代的C2-C4炔基，并且A和B不同时为氢；其中，所述取代的取代基选自卤素、氰基、硝基、羟基和氨基；
或者，A和B与相连接的碳原子一起形成取代或未取代的C4-C6脂族环，取代或未取代的C6-C8芳环，其中，所述取代的取代基选自卤素、氰基、硝基、羟基和氨基；
X选自氢、卤素、羟基、氰基；
R18为氢、C1-C4烷基；
R19为氢、卤素、氰基、硝基、羟基、氨基、C1-C4烷基。
5.根据权利要求1所述的哒嗪酮类化合物以及它们的互变异构体、对映体、非对映体、消旋体和可药用的盐，其中，所述哒嗪酮类化合物为下列化合物之一：
Figure FDA00002468587900081
6.一种制备权利要求1所述的哒嗪酮类化合物的方法，所述方法包括：
Figure FDA00002468587900082
化合物S与化合物A反应，得到通式I表示的哒嗪酮类化合物。
7.权利要求1-5中任一项所述的哒嗪酮类化合物以及它们的互变异构体、对映体、非对映体、消旋体和可药用的盐在制备预防和治疗与核糖多聚ADP-核糖聚合酶相关疾病的药物中的用途。
8.根据权利要求7所述的用途，其中，所述与核糖多聚ADP-核糖聚合酶相关疾病为缺血性的疾病、神经退行性疾病或癌症。
9.一种药物组合物，其包含一种或多种治疗有效量的根据权利要求1-5中任一项所述的哒嗪酮类化合物以及它们的互变异构体、对映体、非对映体、消旋体和可药用的盐，并可任选进一步包含药学上可接受的载体或赋形剂。
10.如下结构的化合物：
Figure FDA00002468587900091
其中，R为CH3、F或环丙基。
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