CN103570722A - 稠环哒嗪酮类化合物及其制备方法和用途 - Google Patents
稠环哒嗪酮类化合物及其制备方法和用途 Download PDFInfo
- Publication number
- CN103570722A CN103570722A CN201210251601.0A CN201210251601A CN103570722A CN 103570722 A CN103570722 A CN 103570722A CN 201210251601 A CN201210251601 A CN 201210251601A CN 103570722 A CN103570722 A CN 103570722A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- replace
- unsubstituted
- replacement
- alkyl
- atom
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 0 *CBN(C1)CC(C2)C1CN2C(c1cc(CC(c2ccccc22)=NNC2=O)ccc1F)=O Chemical compound *CBN(C1)CC(C2)C1CN2C(c1cc(CC(c2ccccc22)=NNC2=O)ccc1F)=O 0.000 description 1
- RDYSQWJEABMPAP-UHFFFAOYSA-N O=C(c1cc(CC(c2ccccc22)=NNC2=O)ccc1F)N1CC(CNC2)C2C1 Chemical compound O=C(c1cc(CC(c2ccccc22)=NNC2=O)ccc1F)N1CC(CNC2)C2C1 RDYSQWJEABMPAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明涉及一类如下通式I表示的稠环哒嗪酮类化合物或其异构体或其药剂学上可接受的盐、酯、前药或水合物，其制备方法，包含该化合物的药物组合物及其作为核糖多聚ADP-核糖聚合酶抑制剂在制备预防和/或治疗与核糖多聚ADP-核糖聚合酶相关疾病的药物中的用途。
Description
技术领域
本发明涉及药物学领域，具体涉及一类稠环哒嗪酮类化合物或其异构体或其药剂学上可接受的盐、酯、前药或水合物，其药物组合物，其制备方法及其在预防和/或治疗与核糖多聚ADP-核糖聚合酶（PARP）相关疾病中的用途。
背景技术
1、PARP的结构亚型和生物活性
PARP包括众多的家族成员。其中PARP-1是最早发现的具有催化多聚腺苷二磷酸核糖基功能的细胞核酶，后来陆续分离出了PARP-2、PARP-3、PARP-4（VPARP）、PARP-5a（tankyrase1）、PARP-5b（tankyrase2）、PARP-7(TiPARP)和sPARP-1等亚型。目前根据PARP-1的催化域的结构已确认了18种具有潜在PARP活性的结构亚型,其中PARP-1的结构比较完整，包括三个主要的结构域：N端的DNA结合域（DBD），自身修饰域（AMD）和C端的催化域。DBD中含有两个锌指结构和DNA链断裂敏感元件（NLS），通过NLS接收DNA链断裂的信号，锌指结构就能与受损DNA部位结合并进行修复。在PARP家族中，PARP-2与PARP-1的同源性程度最高,具有69%的同源性。
2、PARP与疾病
研究较为广泛的PARP-1的生物学功能包括：1)修复DNA和维持基因组稳定性。2)调节转录水平，调控有关蛋白的表达。3）影响复制和分化，参与维持端粒长度。4）调控细胞死亡及清除机体内部受损细胞。因此，通过抑制PARP-1的活性可抑制PARP-1介导的DNA修复机制，提高放疗和化疗对肿瘤细胞DNA的损伤，因而对肿瘤有治疗作用。
虽然PARP具有DNA修复功能，但是当DNA的损伤过度难以被修复时，PARP被过度激活，倾向于一种“自杀机制”而大量消耗底物烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD+）和ATP，使细胞能量耗竭，导致细胞坏死，最终引起器官组织的损伤，这是脑损伤以及神经退行性疾病的发病机制之一。并且PARP抑制剂在脑缺血性损伤、休克、阿尔茨海默病和帕金森病等疾病的动物模型中显示出确实有效。因此，PARP抑制剂对于各种缺血性疾病和神经退行性疾病有治疗作用。
3、PARP抑制剂
Armin等以PARP的底物NAD+为模板进行研究发现PARP-1的催化活性部位可以大致分为供给和接受两个域。接受域与聚腺苷二磷酸核糖链的ADP部位结合。供给域与NAD+结合，此部位还可以分成三个亚结合域，分别为烟酰胺-核糖结合部位（NI site）、磷酸结合部位（PH site）和腺苷-核糖结合部位（AD site）。大部分的PARP抑制剂都是与PARP的NI site相互作用，竞争性抑制NAD+的，因此与烟酰胺的结构具有相似性，如阿斯利康制药公司开发的AZD2281(olaparib/KU-59436)就是一种口服PARP小分子抑制剂，在与顺铂、卡铂、紫杉醇等药物联用治疗卵巢癌、乳腺癌和实体瘤的研究中显示了良好的开发前景，目前正处于II期临床阶段。
然而，化合物AZD2281体内作用时间和半衰期较短（<1小时），生物利用率也较低(<15%)，这给进一步研发带来了困难。导致这些缺点的原因很多，分子结构中的环状三级胺是导致代谢不稳定性的主要原因之一。环状三级胺通过氧化酶或P450代谢酶的作用形成氧化产物I或亚胺中间体II（如上图所示），进而产生一系列的氧化产物，包括N-脱烷基化、环羟基化、α-羰基化、N-氧化和开环等代谢物，从而导致药物分子代谢失活，甚至毒性，如部分环状三级胺会通过亚胺中间体代谢成为MPTP(1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶)或苯环己哌啶（致幻剂）等从而产生中枢神经系统毒性。
因此，本发明主要是在综合分析PARP1晶体结构及其与小分子化合物如AZD2281的结合特点的基础上，保留影响活性的关键氢键作用点即酰胺片段，重点对其疏水性作用区进行结构修饰，通过引入稠环体系，增加三级胺的位阻或对代谢位点进行取代以降低化合物在体内P450细胞色素酶系作用下的氧化代谢能力，从而增加分子体内稳定性以及降低产生毒性代谢物的可能性，从而设计了一类具有稠环的PARP抑制剂，这些化合物将用于各种缺血性的疾病、神经退行性疾病和癌症的治疗药物研究。
发明内容
本发明的一个目的是提供一类稠环哒嗪酮类化合物或其药剂学上可接受的盐、酯、前药或水合物。
本发明的另一目的是提供该类化合物的制备方法。
本发明的又一目的是提供该类化合物或其药剂学上可接受的盐、酯、前药或水合物作为PARP抑制剂在制备预防和/或治疗与PARP（核糖多聚ADP-核糖聚合酶）相关疾病的药物中的用途，与PARP相关疾病包括各种缺血性的疾病（大脑、脐带、心脏、消化管、视网膜等）、神经退行性疾病（帕金森氏症、阿尔茨海默病、肌肉萎缩症等）和癌症（乳腺癌、卵巢癌、肝癌、黑素瘤、前列腺癌、结肠癌、胃癌和实体瘤等）。
本发明的另一目的是提供包含治疗有效量的一种或多种本发明提供的化合物或其药学上可接受的盐、酯、前药或水合物的药物组合物。
本发明的再一个目的是提供一种预防和/或治疗与PARP相关疾病的方法。
为了实现上述目的，本发明的一个方面提供了如下通式I表示的稠环哒嗪酮类化合物或其异构体或其药剂学上可接受的盐、酯、前药或水合物：
其中，A和B与相连接的碳原子一起形成取代或未取代的C4-C8脂族环，取代或未取代的C6-C10芳环，取代或未取代的含有1-3个选自N、O和S原子的4-8元杂环，或者取代或未取代的含有1-3个选自N、O和S原子的5-8元杂芳环；其中，所述取代的取代基选自卤素、氰基、硝基、羟基和氨基；
X为氢、卤素、羟基或者氰基；
m和n各自独立地为0、1和2中的任一整数，条件是m+n=2；
G、D和E各自独立地为CH2或NH，其中，G、D和E非必需地分别被以下取代基所取代：未取代或卤代苯基取代的C1-C8烷基，C2-C8链烯基，C2-C8炔基，C3-C8环烃基，C6-C10芳基，含有1-3个选自N、O和S原子的4-8元杂环基，含有1-3个选自N、O和S原子的5-8元杂芳基，未取代或C1-C4烷基取代的5-10元桥环基，-C(=O)-R，-C(=O)O-R，-C(=O)NH-R或者-S(=O)2-R；
其中，R为氢，取代或未取代的C1-C8烷基，取代或未取代的C2-C8链烯基，取代或未取代的C2-C8炔基，取代或未取代的C3-C8环烃基，取代或未取代的C6-C10芳基，取代或未取代的含有1-3个选自N、O和S原子的4-8元杂环基，或者取代或未取代的含有1-3个选自N、O和S原子的5-8元杂芳基；其中，所述取代的取代基选自卤素、三氟甲基、氧代基团、C2-C8烷氧基烷基、乙酰氨基、叔丁氧羰基、未取代或卤素取代的苯基、未取代或C1-C4烷基取代的哌啶基和未取代或C1-C4烷基取代的哌嗪基。
优选地，在通式I化合物中，
其中，A和B与相连接的碳原子一起形成取代或未取代的C4-C6脂族环、取代或未取代的C6-C8芳环、取代或未取代的含有1-3个选自N、O和S原子的4-6元杂环，或者取代或未取代的含有1-3个选自N、O和S原子的5-7元杂芳环；其中，所述取代的取代基选自卤素、氰基、硝基、羟基和氨基；
X为氢、卤素、羟基或者氰基；
m和n各自独立地为0、1和2中的任一整数，条件是m+n=2；
G、D和E各自独立地为CH2或NH，其中，G、D和E非必需地分别被以下取代基所取代：未取代或卤代苯基取代的C1-C6烷基，C2-C6链烯基，C2-C6炔基，C3-C6环烃基，C6-C8芳基，含有1-3个选自N、O和S原子的4-6元杂环基，含有1-3个选自N、O和S原子的5-7元杂芳基，未取代或C1-C4烷基取代的5-8元桥环基，-C(=O)-R，-C(=O)O-R，-C(=O)NH-R或者-S(=O)2-R；
其中，R为氢，取代或未取代的C1-C6烷基，取代或未取代的C2-C6链烯基，取代或未取代的C2-C6炔基，取代或未取代的C3-C6环烃基，取代或未取代的C6-C8芳基，取代或未取代的含有1-3个选自N、O和S原子的4-6元杂环基，或者取代或未取代的含有1-3个选自N、O和S原子的5-7元杂芳基；其中，所述取代的取代基选自卤素、三氟甲基、氧代基团、C2-C6烷氧基烷基、乙酰氨基、叔丁氧羰基、未取代或卤素取代的苯基、未取代或C1-C4烷基取代的哌啶基和未取代或C1-C4烷基取代的哌嗪基。
更优选地，在通式I化合物中，
其中，A和B与相连接的碳原子一起形成取代或未取代的C6-C8芳环；其中，所述取代的取代基选自卤素、氰基、硝基、羟基和氨基；
X为氢、卤素、羟基或者氰基；
m和n各自独立地为0、1和2中的任一整数，条件是m+n=2；
G、D和E各自独立地为CH2或NH，其中，G、D和E非必需地分别被以下取代基所取代：未取代或卤代苯基取代的C1-C4烷基，未取代或C1-C2烷基取代的5-8元桥环基，-C(=O)-R，-C(=O)O-R，-C(=O)NH-R或者-S(=O)2-R；
其中，R为氢，取代或未取代的C1-C4烷基，取代或未取代的C2-C4链烯基，取代或未取代的C2-C4炔基，取代或未取代的C3-C6环烃基，取代或未取代的C6-C8芳基，取代或未取代的含有1-3个选自N、O和S原子的4-6元杂环基，或者取代或未取代的含有1-3个选自N、O和S原子的5-7元杂芳基；
其中，所述取代的取代基选自卤素、三氟甲基、氧代基团、C2-C4烷氧基烷基、乙酰氨基、叔丁氧羰基、未取代或卤素取代的苯基、未取代或C1-C2烷基取代的哌啶基和未取代或C1-C2烷基取代的哌嗪基。
优选地，通式I表示的稠环哒嗪酮类化合物或其异构体或其药剂学上可接受的盐、酯、前药或水合物为如下通式II、III或IV表示的苯并哒嗪酮类化合物或其异构体或其药剂学上可接受的盐、酯、前药或水合物：
其中，X为氢、卤素、羟基或者氰基；
G、D和E各自独立地为CH2或NH，其中，G、D和E非必需地分别被以下取代基所取代：未取代或卤代苯基取代的C1-C8烷基，C2-C8链烯基，C2-C8炔基，C3-C8环烃基，C6-C10芳基，含有1-3个选自N、O和S原子的4-8元杂环基，含有1-3个选自N、O和S原子的5-8元杂芳基，未取代或C1-C4烷基取代的5-10元桥环基，-C(=O)-R，-C(=O)O-R，-C(=O)NH-R或者-S(=O)2-R；
其中，R为氢，取代或未取代的C1-C8烷基，取代或未取代的C2-C8链烯基，取代或未取代的C2-C8炔基，取代或未取代的C3-C8环烃基，取代或未取代的C6-C10芳基，取代或未取代的含有1-3个选自N、O和S原子的4-8元杂环基，或者取代或未取代的含有1-3个选自N、O和S原子的5-8元杂芳基；其中，所述取代的取代基选自卤素、三氟甲基、氧代基团、C2-C8烷氧基烷基、乙酰氨基、叔丁氧羰基、未取代或卤素取代的苯基、未取代或C1-C4烷基取代的哌啶基和未取代或C1-C4烷基取代的哌嗪基。
优选地，在通式化合物II、III或IV中，
X为氢、卤素、羟基或者氰基；
G、D和E各自独立地为CH2或NH，其中，G、D和E非必需地分别被以下取代基所取代：未取代或卤代苯基取代的C1-C6烷基，C2-C6链烯基，C2-C6炔基，C3-C6环烃基，C6-C8芳基，含有1-3个选自N、O和S原子的4-6元杂环基，含有1-3个选自N、O和S原子的5-7元杂芳基，未取代或C1-C4烷基取代的5-8元桥环基，-C(=O)-R，-C(=O)O-R，-C(=O)NH-R或者-S(=O)2-R；
其中，R为氢，取代或未取代的C1-C6烷基，取代或未取代的C2-C6链烯基，取代或未取代的C2-C6炔基，取代或未取代的C3-C6环烃基，取代或未取代的C6-C8芳基，取代或未取代的含有1-3个选自N、O和S原子的4-6元杂环基，或者取代或未取代的含有1-3个选自N、O和S原子的5-7元杂芳基；其中，所述取代的取代基选自卤素、三氟甲基、氧代基团、C2-C6烷氧基烷基、乙酰氨基、叔丁氧羰基、未取代或卤素取代的苯基、未取代或C1-C4烷基取代的哌啶基和未取代或C1-C4烷基取代的哌嗪基。
进一步优选地，在通式化合物II、III或IV中，
X为氢、卤素、羟基或者氰基；
G、D和E中至少一个为NH，其余为CH2，其中，G、D和E非必需地分别被以下取代基所取代：未取代或卤代苯基取代的C1-C6烷基，C2-C6链烯基，C2-C6炔基，C3-C6环烃基，取代或未取代的C6-C8芳基，含有1-3个选自N、O和S原子的4-6元杂环基，含有1-3个选自N、O和S原子的5-7元杂芳基，未取代或C1-C4烷基取代的5-8元桥环基，-C(=O)-R，-C(=O)O-R，-C(=O)NH-R或者-S(=O)2-R；
其中，R为氢，取代或未取代的C1-C6烷基，取代或未取代的C2-C6链烯基，取代或未取代的C2-C6炔基，取代或未取代的C3-C6环烃基，取代或未取代的C6-C8芳基，取代或未取代的含有1-3个选自N、O和S原子的4-6元杂环基，或者取代或未取代的含有1-3个选自N、O和S原子的5-7元杂芳基；其中，所述取代的取代基选自卤素、三氟甲基、氧代基团、C2-C6烷氧基烷基、乙酰氨基、叔丁氧羰基、未取代或卤素取代的苯基、未取代或C1-C4烷基取代的哌啶基和未取代或C1-C4烷基取代的哌嗪基。
更优选地，在通式化合物II、III或IV中，
X为氢、卤素、羟基或者氰基；
G、D和E中至少一个为NH，其余为CH2，其中，G、D和E非必需地分别被以下取代基所取代：未取代或卤代苯基取代的C1-C4烷基，C2-C4链烯基，C2-C4炔基，C3-C6环烃基，取代或未取代的C6-C8芳基，含有1-3个选自N、O和S原子的4-6元杂环基，含有1-3个选自N、O和S原子的5-7元杂芳基，未取代或C1-C2烷基取代的5-8元桥环基，-C(=O)-R，-C(=O)O-R，-C(=O)NH-R或者-S(=O)2-R；
其中，R为氢，取代或未取代的C1-C4烷基，取代或未取代的C2-C4链烯基，取代或未取代的C2-C4炔基，取代或未取代的C3-C6环烃基，取代或未取代的C6-C8芳基，取代或未取代的含有1-3个选自N、O和S原子的4-6元杂环基，或者取代或未取代的含有1-3个选自N、O和S原子的5-7元杂芳基；其中，所述取代的取代基选自卤素、三氟甲基、氧代基团、C2-C4烷氧基烷基、乙酰氨基、叔丁氧羰基、未取代或卤素取代的苯基、未取代或C1-C2烷基取代的哌啶基和未取代或C1-C2烷基取代的哌嗪基。
进一步更优选地，在通式化合物II、III或IV中，
X为氢、卤素、羟基或者氰基；
G、D和E中的一个为NH，其余为CH2，其中，G、D和E非必需地分别被以下取代基所取代：未取代或氟代苯基取代的C1-C4烷基，未取代或C1-C2烷基取代的5-8元桥环基，-C(=O)-R，-C(=O)O-R，-C(=O)NH-R或者-S(=O)2-R；
其中，R为氢，取代或未取代的C1-C4烷基，取代或未取代的C3-C6环烷基，取代或未取代的C6-C8芳基，取代或未取代的含有1-3个选自N、O和S原子的4-6元杂环基，或者取代或未取代的含有1-3个选自N、O和S原子的5-7元杂芳基；其中，所述取代的取代基选自卤素、三氟甲基、氧代基团、C2-C4烷氧基烷基、乙酰氨基、叔丁氧羰基、未取代或卤素取代的苯基、未取代或C1-C2烷基取代的哌啶基和未取代或C1-C2烷基取代的哌嗪基。
最优选地，在通式化合物II、III或IV中，
X为卤素；
G、D和E中的一个为NH，其余为CH2，其中，G、D和E非必需地分别被以下取代基所取代：未取代或对氟苯基取代的C1-C4烷基，8-甲基-8-氮杂双环[3,3,1]辛烷-3-基，-C(=O)-R，-C(=O)O-R，-C(=O)NH-R或者-S(=O)2-R；
其中，R为氢，取代或未取代的C1-C4烷基，取代或未取代的环丙基，取代或未取代的苯基，取代或未取代的四氢吡咯基，取代或未取代的哌啶基，或者取代或未取代的哌嗪基；其中，所述取代的取代基选自卤素、三氟甲基、氧代基团、甲氧基乙基、乙酰氨基、叔丁氧羰基、未取代或卤素取代的苯基、未取代或甲基取代的哌啶基和未取代或甲基取代的哌嗪基。
本领域普通技术人员可以理解，通式I表示的稠环哒嗪酮类化合物还可存在互变异构体的形式。通式I表示的稠环哒嗪酮类化合物的互变形式可包括但不限于下述通式V表示的结构：
本发明的典型化合物包括，但不限于以下化合物，
本发明的再一个方面还提供了通式I表示的哒嗪酮类化合物或其异构体或其药剂学上可接受的盐、酯、前药或水合物的用途，其作为PARP抑制剂，在制备预防和/或治疗与PARP（核糖多聚ADP-核糖聚合酶）相关疾病的药物中的用途，与PARP相关疾病包括各种缺血性的疾病（大脑、脐带、心脏、消化管、视网膜等）、神经退行性疾病（帕金森氏症、阿尔兹海默病、肌肉萎缩症等）和癌症（乳腺癌、卵巢癌、肝癌、黑素瘤、前列腺癌、结肠癌、胃癌和实体瘤等）。
在本发明的又一个方面，提供了一种药物组合物，其包含治疗有效量的一种或多种通式I表示的哒嗪酮类化合物或其药学上可接受的盐、酯、前药或其水合物，并可任选进一步包含药学上可接受的载体或赋形剂。
在本发明的又一个方面，提供了一种PARP抑制剂，其包含治疗有效量的一种或多种通式I表示的哒嗪酮类化合物或其药学上可接受的盐、酯、前药或其水合物，并可任选进一步包含药学上可接受的载体或赋形剂。
本发明的又一个方面提供了预防和/或治疗与PARP相关疾病的方法，所述方法包括施用治疗有效量的通式I所示的哒嗪酮类化合物或其药学上可接受的盐、酯、前药或其水合物或本发明的上述药物组合物给患者。
本发明的通式I表示的稠环哒嗪酮类化合物的制备方法如下：
原料S的合成可参考文献J.Med.Chem.2008,51,6581-6591；US2008161280；以及WO2007138351，其中，HBTU是苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯，DIPEA是二异丙基乙胺，DMF是N,N-二甲基甲酰胺。
将原料S(1eq)与购买或合成的胺
(1eq)溶于DMF中，冰浴下依次加入HBTU、DIPEA，逐渐升温至室温反应过夜。于冰浴下加入水，用二氯甲烷萃取，二氯甲烷层用饱和食盐水洗，干燥，蒸除溶剂，通过柱色谱分离得到通式I表示的稠环哒嗪酮类化合物。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步阐述，但这些实施例并不限制本发明的范围。
一、制备实施例
1H-NMR用Varian MercuryAMX300型仪测定；MS用VG ZAB-HS或VG-7070型仪测定，除注明外均为EI源（70ev）；所有溶剂在使用前均经过重新蒸馏，所使用的无水溶剂均是按标准方法干燥处理获得；除说明外，所有反应均是在氮气保护下进行并TLC跟踪，后处理时均经饱和氯化钠水溶液洗涤和无水硫酸钠干燥过程；产品的纯化除说明外均使用硅胶（200~300目）柱色谱法；其中硅胶（200~300目）由青岛海洋化工厂生产，GF254薄层硅胶板由烟台江友硅胶开发有限公司生产。
1化合物S1的合成
其中，原料S的合成参考文献J.Med.Chem.2008,51,6581–6591，HBTU是苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯，DIPEA是二异丙基乙胺，DMF是N,N-二甲基甲酰胺。
将中间体S（1eq）与顺式-2-Boc-六氢吡咯并[3,4-c]吡咯(1eq)溶于DMF中，冰浴下依次加入HBTU、DIPEA，逐渐升温至室温反应过夜。于冰浴下加入水，用二氯甲烷萃取2次，二氯甲烷层用饱和食盐水洗，干燥，蒸除溶剂，柱层析得白色泡状物S1。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ11.27(s,1H),8.46(dd,J=5.2,2.7Hz,1H),7.93-7.51(m,3H),7.45-7.21(m,2H),7.00(t,J=8.9Hz,1H),4.28(s,2H),3.88(d,J=8.3Hz,1H),3.69-3.47(m,4H),3.37-3.07(m,3H),2.89(d,J=22.8Hz,2H),1.45(s,9H).
2化合物S2的合成
其中，HCl是盐酸，EtOH是乙醇。
将化合物S1（1eq）溶于3ml乙醇中，于冰浴下滴加6N盐酸（6ml），逐渐升温至室温反应2小时，反应完毕。旋干部分溶剂，用浓氨水调节pH至碱性，用三氯甲烷萃取3次，有机层用饱和食盐水洗，干燥，蒸除溶剂得白色泡状物S2。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.48–8.41(m,1H),7.78–7.64(m,3H),7.34(dd,J=6.3,2.1Hz,1H),7.29–7.23(m,1H),6.98(t,J=8.8Hz,1H),4.26(s,2H),3.84(dd,J=12.7,8.0Hz,1H),3.52(ddd,J=19.2,12.0,5.6Hz,2H),3.18–2.98(m,3H),2.89–2.72(m,3H),2.63(dd,J=11.0,4.0Hz,1H).
3化合物S3-S4，S8-S10以及S12-S23的合成
将S1（1eq）溶于8ml二氯甲烷中，于氮气保护下，冰浴中依次加入三乙胺和相应的酰氯（或磺酰氯，异氰酸酯，氯甲酸酯），于室温下反应过夜。蒸除溶剂，柱层析得相应的化合物。
化合物S3的分析数据：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ11.48(s,1H),8.45(d,J=7.0Hz,1H),7.83-7.65(m,3H),7.36(s,1H),7.29(s,1H),7.00(t,J=9.0Hz,1H),4.28(s,2H),3.99-3.32(m,7H),3.29-3.14(m,1H),3.14-2.82(m,2H),1.69-1.46(m,1H),1.00(s,2H),0.77(t,J=9.0Hz,2H).
化合物S4的分析数据：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ11.48(s,1H),8.51-8.39(m,1H),7.74(dd,J=6.5,3.3Hz,3H),7.40-7.24(m,2H),7.01(t,J=8.8Hz,1H),4.28(s,2H),3.95(dd,J=13.1,7.8Hz,1H),3.69-3.46(m,2H),3.17(dd,J=11.4,5.2Hz,1H),3.10-2.86(m,2H),2.62-2.37(m,2H),2.15(ddd,J=42.2,18.6,5.1Hz,3H).
化合物S8的分析数据：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ11.48(s,1H),8.50-8.38(m,1H),7.72(t,J=8.0Hz,3H),7.42-7.27(m,2H),7.01(t,J=8.9Hz,1H),4.28(s,2H),3.89(dd,J=12.8,7.9Hz,1H),3.67–3.43(m,4H),3.32–3.18(m,2H),3.16–2.92(m,3H),2.85(d,J=4.6Hz,3H).
化合物S9的分析数据：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ11.45(s,1H),8.45(d,J=8.0Hz,1H),7.73(t,J=8.2Hz,3H),7.33(dd,J=22.3,5.6Hz,2H),7.00(t,J=8.9Hz,1H),4.28(s,2H),3.90(dd,J=12.8,7.9Hz,1H),3.60(ddd,J=20.3,14.9,6.5Hz,4H),3.36–3.13(m,3H),3.11–2.87(m,2H),2.42–2.28(m,1H),1.21–1.10(m,2H),0.99(d,J=6.0Hz,2H).
化合物S10的分析数据：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ11.01(s,1H),8.44(d,J=8.9Hz,2H),7.73(dt,J=14.2,7.6Hz,6H),7.27(s,3H),7.01(t,J=8.7Hz,1H),4.26(s,2H),3.72(d,J=7.8Hz,1H),3.38(dd,J=32.0,10.0Hz,4H),3.16–2.77(m,5H),2.18(s,3H).
化合物S12的分析数据：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ11.62(s,1H),8.50–8.40(m,1H),7.80–7.62(m,3H),7.40–7.22(m,2H),7.03–6.93(m,1H),4.27(s,2H),3.85(s,1H),3.77–3.47(m,7H),3.44–3.10(m,3H),2.90(d,J=25.8Hz,2H).
化合物S13的分析数据：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ11.66(d,J=13.4Hz,1H),8.45(d,J=8.0Hz,1H),7.72(d,J=5.7Hz,3H),7.42-7.26(m,2H),7.16–6.92(m,5H),4.28(s,2H),3.72(dddd,J=42.8,29.3,18.8,12.5Hz,6H),3.40-3.21(m,2H),2.97(d,J=20.5Hz,2H).
化合物S14的分析数据：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ11.12(s,1H),8.46(dd,J=6.3,3.0Hz,1H),7.72(td,J=5.9,3.7Hz,3H),7.38-7.20(m,7H),7.00(t,J=8.9Hz,1H),4.28(s,2H),3.85(dd,J=12.5,8.2Hz,1H),3.63(dd,J=18.7,6.0Hz,3H),3.55-3.41(m,1H),3.17(dd,J=11.4,4.3Hz,1H),2.87(s,2H),2.72-2.64(m,1H),2.64-2.51(m,2H),2.32(dd,J=9.4,3.5Hz,1H).
化合物S15的分析数据：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ11.32(s,1H),8.48-8.41(m,1H),7.79-7.65(m,3H),7.37-7.24(m,5H),7.19(t,J=8.3Hz,3H),7.00(t,J=8.9Hz,1H),4.33(d,J=5.6Hz,1H),4.27(s,2H),3.85(dd,J=12.8,7.7Hz,1H),3.60-3.44(m,6H),3.24-3.11(m,3H),2.97(d,J=7.3Hz,1H),2.81(t,J=6.9Hz,2H).
化合物S16的分析数据：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ11.44(s,1H),8.40(d,J=7.1Hz,1H),7.71(d,J=7.1Hz,3H),7.53(d,J=8.5Hz,2H),7.42(d,J=8.6Hz,2H),7.26(s,1H),7.20(s,1H),6.99(t,J=8.8Hz,1H),4.23(s,2H),3.90–3.39(m,6H),3.37–3.24(m,1H),3.15(dd,J=11.3,4.6Hz,1H),2.95(d,J=29.9Hz,2H)
化合物S17的分析数据：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ11.78(s,1H),8.37(t,J=8.7Hz,1H),7.79–7.62(m,3H),7.37–7.26(m,3H),6.93(ddd,J=28.0,17.4,7.7Hz,4H),5.03(s,1H),4.77(d,J=15.0Hz,1H),4.32–4.09(m,2H),3.69–3.28(m,4H),2.22(s,1H),1.87(d,J=25.2Hz,2H).
化合物S18的分析数据：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ11.58(s,1H),8.39(d,J=6.7Hz,1H),7.69(d,J=4.8Hz,3H),7.31(t,J=9.6Hz,2H),7.09(s,3H),6.97(t,J=9.0Hz,1H),6.61(s,1H),4.23(s,2H),3.82(dd,J=12.8,7.7Hz,1H),3.77–3.38(m,5H),3.28(dd,J=10.7,4.2Hz,1H),3.14(dd,J=11.1,5.0Hz,1H),2.92(d,J=27.8Hz,2H).
化合物S19的分析数据：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ11.60(d,J=4.0Hz,1H),8.42(d,J=7.6Hz,1H),8.07(t,J=8.2Hz,1H),7.70(t,J=4.6Hz,3H),7.36(d,J=6.2Hz,1H),6.99(ddd,J=24.0,16.6,7.4Hz,4H),6.46(s,1H),4.26(s,2H),3.90(dd,J=13.0,7.8Hz,1H),3.83-3.49(m,4H),3.49-3.19(m,3H),3.00(d,J=26.8Hz,2H).
化合物S20的分析数据：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ11.68(s,1H),8.41(d,J=6.8Hz,1H),8.02-7.86(m,1H),7.79-7.62(m,3H),7.34(d,J=6.4Hz,1H),6.98(t,J=8.8Hz,1H),6.77(t,J=8.8Hz,2H),6.39(s,1H),4.25(s,2H),3.89(dd,J=12.6,7.9Hz,1H),3.79-3.50(m,4H),3.43(dd,J=10.2,4.7Hz,1H),3.31(dd,J=10.2,4.2Hz,1H),3.22(dd,J=11.7,5.0Hz,1H),3.10-2.89(m,2H).
化合物S21的分析数据：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ11.71(s,1H),8.41(d,J=7.9Hz,1H),7.94(s,1H),7.71(s,3H),7.35(d,J=5.9Hz,1H),6.95(dt,J=17.5,8.8Hz,2H),6.55(d,J=16.1Hz,2H),4.25(s,2H),3.90(dd,J=12.8,7.8Hz,1H),3.68(ddd,J=45.4,26.4,13.5Hz,4H),3.44(dd,J=9.8,4.6Hz,1H),3.38–3.17(m,2H),3.01(d,J=26.9Hz,2H).
化合物S22的分析数据：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ11.57(s,1H),8.40(d,J=8.1Hz,1H),7.72(s,3H),7.33(d,J=6.0Hz,1H),7.11–6.92(m,2H),6.83(t,J=8.0Hz,2H),6.36(s,1H),4.25(s,2H),3.91–3.49(m,5H),3.39(d,J=10.7Hz,1H),3.29(d,J=10.3Hz,1H),3.18(d,J=11.7Hz,1H),2.95(d,J=28.6Hz,2H).
化合物S23的分析数据：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ11.84(s,1H),8.41(d,J=7.6Hz,1H),7.83–7.58(m,3H),7.42–7.16(m,2H),6.95(t,J=8.9Hz,1H),4.46(s,1H),4.24(s,2H),3.83(dd,J=12.7,7.7Hz,1H),3.53(ddd,J=20.1,14.8,8.6Hz,4H),3.32–3.09(m,5H),2.90(dd,J=34.3,6.7Hz,2H),1.49–1.20(m,4H),0.85(t,J=7.2Hz,3H).
4化合物S5和S7的合成
将化合物S2（1eq）与对应的酸（1.1eq）溶于DMF中,冰浴下依次加入HBTU(1.3eq),DIPEA(2eq)，逐渐升温至室温反应过夜。于冰浴下加入水，用二氯甲烷萃取2次，二氯甲烷层用饱和食盐水洗，干燥，蒸除溶剂，柱层析得白色固体S5和S7。
化合物S5的分析数据：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ11.72(d,J=12.2Hz,1H),8.42(s,1H),7.71(d,J=3.5Hz,3H),7.42-7.26(m,2H),6.98(t,J=7.5Hz,1H),4.34(d,J=48.5Hz,3H),4.07-3.68(m,3H),3.43(dt,J=57.2,43.0Hz,7H),3.10-2.77(m,2H),2.09(s,2H),1.84(s,2H),1.38(d,J=15.7Hz,9H).
化合物S7的分析数据：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ12.09(s,1H),8.41-8.28(m,1H),7.67(t,J=5.2Hz,3H),7.43(dd,J=23.3,7.3Hz,1H),7.29(d,J=6.3Hz,1H),6.96(t,J=7.4Hz,1H),4.35(s,1H),4.22(s,2H),3.92-3.30(m,7H),3.05(ddd,J=66.1,35.8,18.6Hz,4H),2.48-2.20(m,3H),2.16-1.98(m,1H).
5化合物S6的合成
将化合物S5（1eq）溶于3ml乙醇中，于冰浴下滴加6N盐酸（6ml），逐渐升温至室温反应2小时，反应完毕。旋干部分溶剂，用浓氨水调节PH至碱性，用三氯甲烷萃取3次，有机层用饱和食盐水洗，干燥，蒸除溶剂得白色泡状物S6.1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.41(d,J=4.8Hz,1H),7.82–7.58(m,3H),7.39–7.26(m,2H),6.99(t,J=7.5Hz,1H),4.24(d,J=10.8Hz,2H),3.96–2.75(m,14H),2.18–1.99(m,1H),1.88–1.57(m,3H).
6化合物S11，S24-S26的合成
将化合物S2（1eq）溶于5ml的二氯甲烷中，依次加入三乙胺（2eq）和三光气（0.5eq）,反应5分钟后，加入用1ml二氯甲烷稀释的相应的胺或醇溶液，2小时后反应完毕。旋干溶剂，直接柱层析得相应的化合物S11，或S24-S26。
化合物S11的分析数据：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ11.70(s,1H),8.49–8.35(m,1H),7.70(dt,J=10.9,5.0Hz,3H),7.31(s,2H),6.99(t,J=8.8Hz,1H),4.35–4.11(m,4H),3.84(d,J=9.2Hz,1H),3.71–3.03(m,8H),2.89(d,J=26.8Hz,2H),2.73–2.39(m,9H),2.28(s,3H).
化合物S24的分析数据：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ11.64(s,1H),8.42(dd,J=5.5,2.6Hz,1H),7.79-7.63(m,3H),7.38-7.26(m,2H),6.97(t,J=8.9Hz,1H),4.25(s,2H),3.82(dd,J=12.8,7.6Hz,1H),3.68–3.47(m,6H),3.36–3.26(m,8H),3.23-3.12(m,2H),2.95-2.79(m,2H),2.57(t,J=5.4Hz,2H),2.52-2.42(m,4H)
化合物S25的分析数据：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ11.90(s,1H),8.64(dd,J=19.5,8.8Hz,1H),8.07-7.77(m,3H),7.51(ddd,J=25.4,21.7,8.1Hz,2H),7.19(dd,J=19.5,9.7Hz,1H),4.46(dd,J=20.2,9.2Hz,2H),4.13-3.34(m,14H),3.18(dd,J=28.8,19.3Hz,4H),2.81-2.68(m,3H),2.55(dd,J=19.9,9.2Hz,3H),2.32(dd,J=19.9,10.2Hz,2H),1.98(d,J=9.8Hz,3H),1.43(dd,J=20.1,9.1Hz,1H)
化合物S26的分析数据：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ11.01(s,1H),8.44(d,J=8.9Hz,2H),7.73(dt,J=14.2,7.6Hz,6H),7.27(s,3H),7.01(t,J=8.7Hz,1H),4.26(s,2H),3.72(d,J=7.8Hz,1H),3.38(dd,J=32.0,10.0Hz,4H),3.16–2.77(m,5H),2.18(s,3H).
7化合物S27-S30的合成
将S2（1eq）溶于二氯甲烷中，加入醛或酮(1.3eq)和催化量的乙酸，于室温下搅拌反应30分钟后，加入NaBH(OAc)3H(3eq)搅拌反应过夜。加入饱和碳酸氢钠溶液淬灭，分出二氯甲烷层，水层用二氯甲烷萃取2次，合并二氯甲烷层，用饱和食盐水洗，干燥，蒸除溶剂后柱层析得白色固体S27-S30.
化合物S27的分析数据：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ11.81(s,1H),8.45(dd,J=6.7,2.3Hz,1H),7.76–7.64(m,3H),7.35–7.21(m,2H),6.97(t,J=8.8Hz,1H),4.26(s,2H),3.88(dd,J=12.6,8.5Hz,1H),3.50(ddd,J=19.5,12.0,6.1Hz,2H),3.14(dd,J=11.5,4.5Hz,1H),2.93–2.78(m,2H),2.72–2.62(m,1H),2.59–2.50(m,1H),2.44(dd,J=9.5,3.9Hz,1H),2.34–2.20(m,4H).
化合物S28的分析数据：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ11.16(s,1H),8.50–8.40(m,1H),7.80–7.64(m,3H),7.30(dd,J=23.4,3.4Hz,2H),7.00(t,J=8.8Hz,1H),4.27(s,2H),3.82(dd,J=12.5,8.1Hz,1H),3.64(dd,J=12.8,3.7Hz,1H),3.51-3.41(m,1H),3.22-3.13(m,1H),2.95-2.77(m,3H),2.69(d,J=8.0Hz,1H),2.55–2.38(m,3H),2.24(dd,J=9.3,4.7Hz,1H),1.10(t,J=7.2Hz,3H).
化合物S29的分析数据：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ10.79(s,1H),8.55(s,1H),7.83(s,3H),7.38(dd,J=12.7,10.2Hz,4H),7.10(q,J=8.6Hz,3H),4.38(s,2H),3.93(d,J=8.5Hz,1H),3.79-3.52(m,4H),3.29(s,1H),2.93(s,2H),2.71(d,J=40.0Hz,3H),2.44(s,1H).
化合物S30的分析数据：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.50-8.40(m,1H),7.74(dd,J=10.8,6.9Hz,3H),7.31(d,J=5.6Hz,2H),7.02(t,J=8.7Hz,1H),4.28(s,2H),3.86(d,J=8.4Hz,1H),3.57(dd,J=27.0,11.9Hz,2H),3.18(s,3H),2.70(dd,J=52.1,9.4Hz,5H),2.32(d,J=17.6Hz,6H),1.90(dt,J=31.3,22.0Hz,8H).
8化合物S31的合成
合成方法同化合物S1的合成。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ11.85(s,1H),8.40(d,J=7.8Hz,1H),7.72(t,J=14.8Hz,3H),7.37–7.17(m,2H),6.96(dd,J=17.1,8.5Hz,1H),4.57(s,1H),4.24(s,2H),3.84–3.68(m,1H),3.63–3.10(m,5H),2.94(s,1H),2.21–1.84(m,2H),1.42(s,9H).
9化合物S32的合成
合成方法同化合物S2的合成。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.40(dd,J=5.4,2.6Hz,1H),7.73–7.60(m,3H),7.34(d,J=6.2Hz,1H),7.22(s,1H),6.93(t,J=9.0Hz,1H),4.57(s,1H),4.22(s,2H),3.99(dd,J=21.1,8.4Hz,1H),3.40(dd,J=17.3,10.5Hz,1H),3.30–3.02(m,3H),2.87–2.48(m,3H),1.95(dd,J=13.4,8.3Hz,1H),1.67(d,J=12.6Hz,1H).
10化合物S33的合成
合成方法同化合物S1的合成。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ12.07(s,1H),8.39(d,J=6.0Hz,1H),7.73-7.59(m,3H),7.32(t,J=7.5Hz,1H),7.20(d,J=7.5Hz,1H),6.91(t,J=8.8Hz,1H),4.20(s,2H),3.83(dd,J=17.1,8.2Hz,1H),3.66-2.67(m,7H),2.43-2.22(m,3H),2.09-1.87(m,1H),1.75-1.43(m,1H).
二、试验实施例
通过下面的药理试验测试本发明的化合物在分子水平对PARP-1的抑制活性；
1、ELISA高通量PARP1抑制剂分子水平评价
利用PARP1全长质粒，经PCR扩增、酶切、连接、转化到DH5a，获得HTb-PARP1阳性克隆；经抽提、酶切鉴定，转化到DH10Bac后PCR、测序鉴定Bacmid/PARP，转染TNI，收集病毒、裂解细胞，用亲和层析法纯化PARP1蛋白、Western blotting鉴定。将底物组蛋白、NAD和DNA以及表达的PARP1酶进行包被、置于96孔板反应体系、优化并最终确定各种反应条件，反应产物PAR用PAR单抗反应，加入二抗后，用酶标仪读取OD值，并据此计算PARP1酶活性抑制程度，如表一所示。
2、试验结果
表一、化合物在分子水平对PARP1酶活性的抑制作用
从表一中，我们可以看到，绝大多数的化合物在分子水平对PARP-1酶表现出高亲和力，对PARP表现出显著抑制活性，半数抑制率浓度为纳摩尔级(<100nM)，与阳性化合物AZD-2281的活性相当，部分化合物对PARP的抑制活性强于阳性化合物10倍左右，最好化合物甚至达到1nM以下，不仅是阳性化合物AZD-2281的100倍，也高于目前文献报道的PARP抑制剂。这些化合物作为新型的PARP-1抑制剂，将有潜力用于预防和治疗与PARP（核糖多聚ADP-核糖聚合酶）相关疾病，如缺血性的疾病、神经退行性疾病以及癌症。
Claims (14)
1.一类如下通式I表示的稠环哒嗪酮类化合物或其异构体或其药剂学上可接受的盐、酯、前药或水合物，
其中，A和B与相连接的碳原子一起形成取代或未取代的C4-C8脂族环，取代或未取代的C6-C10芳环，取代或未取代的含有1-3个选自N、O和S原子的4-8元杂环，或者取代或未取代的含有1-3个选自N、O和S原子的5-8元杂芳环；其中，所述取代的取代基选自卤素、氰基、硝基、羟基和氨基；
X为氢、卤素、羟基或者氰基；
m和n各自独立地为0、1和2中的任一整数，条件是m+n=2；
G、D和E各自独立地为CH2或NH，其中，G、D和E非必需地分别被以下取代基所取代：未取代或卤代苯基取代的C1-C8烷基，C2-C8链烯基，C2-C8炔基，C3-C8环烃基，C6-C10芳基，含有1-3个选自N、O和S原子的4-8元杂环基，含有1-3个选自N、O和S原子的5-8元杂芳基，未取代或C1-C4烷基取代的5-10元桥环基，-C(=O)-R，-C(=O)O-R，-C(=O)NH-R或者-S(=O)2-R；
其中，R为氢，取代或未取代的C1-C8烷基，取代或未取代的C2-C8链烯基，取代或未取代的C2-C8炔基，取代或未取代的C3-C8环烃基，取代或未取代的C6-C10芳基，取代或未取代的含有1-3个选自N、O和S原子的4-8元杂环基，或者取代或未取代的含有1-3个选自N、O和S原子的5-8元杂芳基；其中，所述取代的取代基选自卤素、三氟甲基、氧代基团、C2-C8烷氧基烷基、乙酰氨基、叔丁氧羰基、未取代或卤素取代的苯基、未取代或C1-C4烷基取代的哌啶基和未取代或C1-C4烷基取代的哌嗪基。
2.根据权利要求1所述的稠环哒嗪酮类化合物或其异构体或其药剂学上可接受的盐、酯、前药或水合物，其中，
A和B与相连接的碳原子一起形成取代或未取代的C4-C6脂族环、取代或未取代的C6-C8芳环、取代或未取代的含有1-3个选自N、O和S原子的4-6元杂环，或者取代或未取代的含有1-3个选自N、O和S原子的5-7元杂芳环；其中，所述取代的取代基选自卤素、氰基、硝基、羟基和氨基；
X为氢、卤素、羟基或者氰基；
m和n各自独立地为0、1和2中的任一整数，条件是m+n=2；
G、D和E各自独立地为CH2或NH，其中，G、D和E非必需地分别被以下取代基所取代：未取代或卤代苯基取代的C1-C6烷基，C2-C6链烯基，C2-C6炔基，C3-C6环烃基，C6-C8芳基，含有1-3个选自N、O和S原子的4-6元杂环基，含有1-3个选自N、O和S原子的5-7元杂芳基，未取代或C1-C4烷基取代的5-8元桥环基，-C(=O)-R，-C(=O)O-R，-C(=O)NH-R或者-S(=O)2-R；
其中，R为氢，取代或未取代的C1-C6烷基，取代或未取代的C2-C6链烯基，取代或未取代的C2-C6炔基，取代或未取代的C3-C6环烃基，取代或未取代的C6-C8芳基，取代或未取代的含有1-3个选自N、O和S原子的4-6元杂环基，或者取代或未取代的含有1-3个选自N、O和S原子的5-7元杂芳基；其中，所述取代的取代基选自卤素、三氟甲基、氧代基团、C2-C6烷氧基烷基、乙酰氨基、叔丁氧羰基、未取代或卤素取代的苯基、未取代或C1-C4烷基取代的哌啶基和未取代或C1-C4烷基取代的哌嗪基。
3.根据权利要求2所述的稠环哒嗪酮类化合物或其异构体或其药剂学上可接受的盐、酯、前药或水合物，其中，
A和B与相连接的碳原子一起形成取代或未取代的C6-C8芳环；其中，所述取代的取代基选自卤素、氰基、硝基、羟基和氨基；
X为氢、卤素、羟基或者氰基；
m和n各自独立地为0、1和2中的任一整数，条件是m+n=2；
G、D和E各自独立地为CH2或NH，其中，G、D和E非必需地分别被以下取代基所取代：未取代或卤代苯基取代的C1-C4烷基，未取代或C1-C2烷基取代的5-8元桥环基，-C(=O)-R，-C(=O)O-R，-C(=O)NH-R或者-S(=O)2-R；
其中，R为氢，取代或未取代的C1-C4烷基，取代或未取代的C2-C4链烯基，取代或未取代的C2-C4炔基，取代或未取代的C3-C6环烃基，取代或未取代的C6-C8芳基，取代或未取代的含有1-3个选自N、O和S原子的4-6元杂环基，或者取代或未取代的含有1-3个选自N、O和S原子的5-7元杂芳基；其中，所述取代的取代基选自卤素、三氟甲基、氧代基团、C2-C4烷氧基烷基、乙酰氨基、叔丁氧羰基、未取代或卤素取代的苯基、未取代或C1-C2烷基取代的哌啶基和未取代或C1-C2烷基取代的哌嗪基。
4.根据权利要求1所述的稠环哒嗪酮类化合物或其异构体或其药剂学上可接受的盐、酯、前药或水合物，其中，通式I表示的稠环哒嗪酮类化合物或其异构体或其药剂学上可接受的盐、酯、前药或水合物为如下通式II、III或IV表示的苯并哒嗪酮类化合物或其异构体或其药剂学上可接受的盐、酯、前药或水合物，
其中，X为氢、卤素、羟基或者氰基；
G、D和E各自独立地为CH2或NH，其中，G、D和E非必需地分别被以下取代基所取代：未取代或卤代苯基取代的C1-C8烷基，C2-C8链烯基，C2-C8炔基，C3-C8环烃基，C6-C10芳基，含有1-3个选自N、O和S原子的4-8元杂环基，含有1-3个选自N、O和S原子的5-8元杂芳基，未取代或C1-C4烷基取代的5-10元桥环基，-C(=O)-R，-C(=O)O-R，-C(=O)NH-R或者-S(=O)2-R；
其中，R为氢，取代或未取代的C1-C8烷基，取代或未取代的C2-C8链烯基，取代或未取代的C2-C8炔基，取代或未取代的C3-C8环烃基，取代或未取代的C6-C10芳基，取代或未取代的含有1-3个选自N、O和S原子的4-8元杂环基，或者取代或未取代的含有1-3个选自N、O和S原子的5-8元杂芳基；其中，所述取代的取代基选自卤素、三氟甲基、氧代基团、C2-C8烷氧基烷基、乙酰氨基、叔丁氧羰基、未取代或卤素取代的苯基、未取代或C1-C4烷基取代的哌啶基和未取代或C1-C4烷基取代的哌嗪基。
5.根据权利要求4所述的稠环哒嗪酮类化合物或其异构体或其药剂学上可接受的盐、酯、前药或水合物，其中，
X为氢、卤素、羟基或者氰基；
G、D和E各自独立地为CH2或NH，其中，G、D和E非必需地分别被以下取代基所取代：未取代或卤代苯基取代的C1-C6烷基，C2-C6链烯基，C2-C6炔基，C3-C6环烃基，C6-C8芳基，含有1-3个选自N、O和S原子的4-6元杂环基，含有1-3个选自N、O和S原子的5-7元杂芳基，未取代或C1-C4烷基取代的5-8元桥环基，-C(=O)-R，-C(=O)O-R，-C(=O)NH-R或者-S(=O)2-R；
其中，R为氢，取代或未取代的C1-C6烷基，取代或未取代的C2-C6链烯基，取代或未取代的C2-C6炔基，取代或未取代的C3-C6环烃基，取代或未取代的C6-C8芳基，取代或未取代的含有1-3个选自N、O和S原子的4-6元杂环基，或者取代或未取代的含有1-3个选自N、O和S原子的5-7元杂芳基；其中，所述取代的取代基选自卤素、三氟甲基、氧代基团、C2-C6烷氧基烷基、乙酰氨基、叔丁氧羰基、未取代或卤素取代的苯基、未取代或C1-C4烷基取代的哌啶基和未取代或C1-C4烷基取代的哌嗪基。
6.根据权利要求4所述的稠环哒嗪酮类化合物或其异构体或其药剂学上可接受的盐、酯、前药或水合物，其中，
X为氢、卤素、羟基或者氰基；
G、D和E中至少一个为NH，其余为CH2，其中，G、D和E非必需地分别被以下取代基所取代：未取代或卤代苯基取代的C1-C6烷基，C2-C6链烯基，C2-C6炔基，C3-C6环烃基，取代或未取代的C6-C8芳基，含有1-3个选自N、O和S原子的4-6元杂环基，含有1-3个选自N、O和S原子的5-7元杂芳基，未取代或C1-C4烷基取代的5-8元桥环基，-C(=O)-R，-C(=O)O-R，-C(=O)NH-R或者-S(=O)2-R；
其中，R为氢，取代或未取代的C1-C6烷基，取代或未取代的C2-C6链烯基，取代或未取代的C2-C6炔基，取代或未取代的C3-C6环烃基，取代或未取代的C6-C8芳基，取代或未取代的含有1-3个选自N、O和S原子的4-6元杂环基，或者取代或未取代的含有1-3个选自N、O和S原子的5-7元杂芳基；其中，所述取代的取代基选自卤素、三氟甲基、氧代基团、C2-C6烷氧基烷基、乙酰氨基、叔丁氧羰基、未取代或卤素取代的苯基、未取代或C1-C4烷基取代的哌啶基和未取代或C1-C4烷基取代的哌嗪基。
7.根据权利要求4所述的稠环哒嗪酮类化合物或其异构体或其药剂学上可接受的盐、酯、前药或水合物，其中，
X为氢、卤素、羟基或者氰基；
G、D和E中至少一个为NH，其余为CH2，其中，G、D和E非必需地分别被以下取代基所取代：未取代或卤代苯基取代的C1-C4烷基，C2-C4链烯基，C2-C4炔基，C3-C6环烃基，取代或未取代的C6-C8芳基，含有1-3个选自N、O和S原子的4-6元杂环基，含有1-3个选自N、O和S原子的5-7元杂芳基，未取代或C1-C2烷基取代的5-8元桥环基，-C(=O)-R，-C(=O)O-R，-C(=O)NH-R或者-S(=O)2-R；
其中，R为氢，取代或未取代的C1-C4烷基，取代或未取代的C2-C4链烯基，取代或未取代的C2-C4炔基，取代或未取代的C3-C6环烃基，取代或未取代的C6-C8芳基，取代或未取代的含有1-3个选自N、O和S原子的4-6元杂环基，或者取代或未取代的含有1-3个选自N、O和S原子的5-7元杂芳基；其中，所述取代的取代基选自卤素、三氟甲基、氧代基团、C2-C4烷氧基烷基、乙酰氨基、叔丁氧羰基、未取代或卤素取代的苯基、未取代或C1-C2烷基取代的哌啶基和未取代或C1-C2烷基取代的哌嗪基。
8.根据权利要求4所述的稠环哒嗪酮类化合物或其异构体或其药剂学上可接受的盐、酯、前药或水合物，其中，
X为氢、卤素、羟基或者氰基；
G、D和E中的一个为NH，其余为CH2，其中，G、D和E非必需地分别被以下取代基所取代：未取代或氟代苯基取代的C1-C4烷基，未取代或C1-C2烷基取代的5-8元桥环基，-C(=O)-R，-C(=O)O-R，-C(=O)NH-R或者-S(=O)2-R；
其中，R为氢，取代或未取代的C1-C4烷基，取代或未取代的C3-C6环烷基，取代或未取代的C6-C8芳基，取代或未取代的含有1-3个选自N、O和S原子的4-6元杂环基，或者取代或未取代的含有1-3个选自N、O和S原子的5-7元杂芳基；其中，所述取代的取代基选自卤素、三氟甲基、氧代基团、C2-C4烷氧基烷基、乙酰氨基、叔丁氧羰基、未取代或卤素取代的苯基、未取代或C1-C2烷基取代的哌啶基和未取代或C1-C2烷基取代的哌嗪基。
9.根据权利要求4所述的稠环哒嗪酮类化合物或其异构体或其药剂学上可接受的盐、酯、前药或水合物，其中，
X为卤素；
G、D和E中的一个为NH，其余为CH2，其中，G、D和E非必需地分别被以下取代基所取代：未取代或对氟苯基取代的C1-C4烷基，8-甲基-8-氮杂双环[3,3,1]辛烷-3-基，-C(=O)-R，-C(=O)O-R，-C(=O)NH-R或者-S(=O)2-R；
其中，R为氢，取代或未取代的C1-C4烷基，取代或未取代的环丙基，取代或未取代的苯基，取代或未取代的四氢吡咯基，取代或未取代的哌啶基，或者取代或未取代的哌嗪基；其中，所述取代的取代基选自卤素、三氟甲基、氧代基团、甲氧基乙基、乙酰氨基、叔丁氧羰基、未取代或卤素取代的苯基、未取代或甲基取代的哌啶基和未取代或甲基取代的哌嗪基。
10.根据权利要求4所述的稠环哒嗪酮类化合物或其异构体或其药剂学上可接受的盐、酯、前药或水合物，其中，所述稠环哒嗪酮类化合物为下列化合物之一：
11.一种制备权利要求1所述的稠环哒嗪酮类化合物的方法，所述方法包括如下步骤：
将原料S(1eq)和胺
(1eq)溶于DMF中，冰浴下依次加入HBTU、DIPEA，逐渐升温至室温，反应过夜；于冰浴下加入水，用二氯甲烷萃取，然后蒸除溶剂，通过柱色谱分离得到通式I表示的化合物，
12.权利要求1-10中任一项所述的稠环哒嗪酮类化合物或其异构体或其药剂学上可接受的盐、酯、前药或水合物作为核糖多聚ADP-核糖聚合酶抑制剂在制备预防和/或治疗与核糖多聚ADP-核糖聚合酶相关疾病的药物中的用途。
13.根据权利要求12所述的用途，其中，所述与核糖多聚ADP-核糖聚合酶相关疾病为缺血性的疾病、神经退行性疾病或癌症。
14.一种药物组合物，其包含一种或多种治疗有效量的根据权利要求1-10中任一项所述的稠环哒嗪酮类化合物或其异构体或其药剂学上可接受的盐、酯、前药或水合物，并可任选进一步包含药学上可接受的载体或赋形剂。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201210251601.0A CN103570722A (zh) | 2012-07-19 | 2012-07-19 | 稠环哒嗪酮类化合物及其制备方法和用途 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201210251601.0A CN103570722A (zh) | 2012-07-19 | 2012-07-19 | 稠环哒嗪酮类化合物及其制备方法和用途 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN103570722A true CN103570722A (zh) | 2014-02-12 |
Family
ID=50043503
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201210251601.0A Pending CN103570722A (zh) | 2012-07-19 | 2012-07-19 | 稠环哒嗪酮类化合物及其制备方法和用途 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN103570722A (zh) |
Cited By (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN104961798A (zh) * | 2015-06-28 | 2015-10-07 | 杨洋 | 作为parp抑制剂的化合物 |
| CN105272936A (zh) * | 2014-05-27 | 2016-01-27 | 中国科学院上海药物研究所 | 一类氮芳基苯并噻唑类parp抑制剂及其制备方法和用途 |
| CN106749261A (zh) * | 2015-11-23 | 2017-05-31 | 中国科学院上海药物研究所 | 一类取代三唑并哌嗪类parp抑制剂及其制备方法和用途 |
| CN107428762A (zh) * | 2015-10-30 | 2017-12-01 | 四川科伦博泰生物医药股份有限公司 | 酞嗪酮衍生物、其制备方法及用途 |
| US10208052B1 (en) | 2017-03-20 | 2019-02-19 | Forma Therapeutics, Inc. | Compositions for activating pyruvate kinase |
| US10675274B2 (en) | 2018-09-19 | 2020-06-09 | Forma Therapeutics, Inc. | Activating pyruvate kinase R |
| WO2020155141A1 (zh) * | 2019-02-02 | 2020-08-06 | 中国科学院上海有机化学研究所 | 治疗神经退行性疾病或rna结合蛋白发生异常导致的疾病的药物组合物及其应用 |
| US11001588B2 (en) | 2018-09-19 | 2021-05-11 | Forma Therapeutics, Inc. | Activating pyruvate kinase R and mutants thereof |
| WO2022253101A1 (zh) * | 2021-05-31 | 2022-12-08 | 上海优理惠生医药有限公司 | 作为parp7抑制剂的哒嗪酮类化合物 |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1788000A (zh) * | 2003-03-12 | 2006-06-14 | 库多斯药物有限公司 | 酞嗪酮衍生物 |
| CN102372706A (zh) * | 2010-08-09 | 2012-03-14 | 江苏恒瑞医药股份有限公司 | 酞嗪酮类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 |
-
2012
- 2012-07-19 CN CN201210251601.0A patent/CN103570722A/zh active Pending
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1788000A (zh) * | 2003-03-12 | 2006-06-14 | 库多斯药物有限公司 | 酞嗪酮衍生物 |
| CN102372706A (zh) * | 2010-08-09 | 2012-03-14 | 江苏恒瑞医药股份有限公司 | 酞嗪酮类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 |
Cited By (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN105272936A (zh) * | 2014-05-27 | 2016-01-27 | 中国科学院上海药物研究所 | 一类氮芳基苯并噻唑类parp抑制剂及其制备方法和用途 |
| CN105272936B (zh) * | 2014-05-27 | 2019-05-17 | 中国科学院上海药物研究所 | 一类氮芳基苯并噻唑类parp抑制剂及其制备方法和用途 |
| CN104961798A (zh) * | 2015-06-28 | 2015-10-07 | 杨洋 | 作为parp抑制剂的化合物 |
| CN107428762B (zh) * | 2015-10-30 | 2020-03-10 | 四川科伦博泰生物医药股份有限公司 | 酞嗪酮衍生物、其制备方法及用途 |
| CN107428762A (zh) * | 2015-10-30 | 2017-12-01 | 四川科伦博泰生物医药股份有限公司 | 酞嗪酮衍生物、其制备方法及用途 |
| CN106749261A (zh) * | 2015-11-23 | 2017-05-31 | 中国科学院上海药物研究所 | 一类取代三唑并哌嗪类parp抑制剂及其制备方法和用途 |
| AU2016359511B2 (en) * | 2015-11-23 | 2019-08-29 | Shanghai Institute Of Materia Medica, Chinese Academy Of Sciences | Substituted triazolopiperazine PARP inhibitor, preparation method therefor, and use thereof |
| US11396513B2 (en) | 2017-03-20 | 2022-07-26 | Forma Therapeutics, Inc. | Compositions for activating pyruvate kinase |
| US10472371B2 (en) | 2017-03-20 | 2019-11-12 | Forma Therapeutics, Inc. | Compositions for activating pyruvate kinase |
| US10836771B2 (en) | 2017-03-20 | 2020-11-17 | Forma Therapeutics, Inc. | Compositions for activating pyruvate kinase |
| US11014927B2 (en) | 2017-03-20 | 2021-05-25 | Forma Therapeutics, Inc. | Pyrrolopyrrole compositions as pyruvate kinase (PKR) activators |
| US10208052B1 (en) | 2017-03-20 | 2019-02-19 | Forma Therapeutics, Inc. | Compositions for activating pyruvate kinase |
| US11649242B2 (en) | 2017-03-20 | 2023-05-16 | Forma Therapeutics, Inc. | Pyrrolopyrrole compositions as pyruvate kinase (PKR) activators |
| US10675274B2 (en) | 2018-09-19 | 2020-06-09 | Forma Therapeutics, Inc. | Activating pyruvate kinase R |
| US11001588B2 (en) | 2018-09-19 | 2021-05-11 | Forma Therapeutics, Inc. | Activating pyruvate kinase R and mutants thereof |
| US11071725B2 (en) | 2018-09-19 | 2021-07-27 | Forma Therapeutics, Inc. | Activating pyruvate kinase R |
| US11844787B2 (en) | 2018-09-19 | 2023-12-19 | Novo Nordisk Health Care Ag | Activating pyruvate kinase R |
| US11980611B2 (en) | 2018-09-19 | 2024-05-14 | Novo Nordisk Health Care Ag | Treating sickle cell disease with a pyruvate kinase R activating compound |
| WO2020155141A1 (zh) * | 2019-02-02 | 2020-08-06 | 中国科学院上海有机化学研究所 | 治疗神经退行性疾病或rna结合蛋白发生异常导致的疾病的药物组合物及其应用 |
| WO2022253101A1 (zh) * | 2021-05-31 | 2022-12-08 | 上海优理惠生医药有限公司 | 作为parp7抑制剂的哒嗪酮类化合物 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN103570722A (zh) | 稠环哒嗪酮类化合物及其制备方法和用途 | |
| CN103570725B (zh) | 哌嗪并三唑类化合物及其制备方法和用途 | |
| JP6783663B2 (ja) | 新規グルタミナーゼ阻害剤 | |
| CN108314677B (zh) | 一种ezh2抑制剂及其用途 | |
| CN102887895B (zh) | 吡啶并嘧啶类mTOR抑制剂 | |
| CN105461738A (zh) | 一种雷帕霉素衍生物、其制备方法、其药物组合物及用途 | |
| CN108602812A (zh) | 可用作哺乳动物组蛋白去乙酰化酶活性的抑制剂的双环异羟肟酸类化合物 | |
| EA020885B1 (ru) | Ингибиторы протеинкиназы и их применение | |
| CN103833756A (zh) | 一类哒嗪酮类化合物及其制备方法和用途 | |
| CN109789144B (zh) | 蛋白激酶调节剂 | |
| CN108290897A (zh) | 一类取代三唑并哌嗪类parp抑制剂及其制备方法和用途 | |
| CN106456645B (zh) | 用于放射性标记的方法和试剂 | |
| CN103570730A (zh) | 具有桥环结构的稠环哒嗪酮类化合物及其制备方法和用途 | |
| Karche et al. | Discovery of isoquinolinone and naphthyridinone-based inhibitors of poly (ADP-ribose) polymerase-1 (PARP1) as anticancer agents: Structure activity relationship and preclinical characterization | |
| CN102369192A (zh) | 6-(6-nh-取代的三唑并哒嗪硫基)苯并噻唑和苯并咪唑的衍生物、其制备方法、其作为药物的用途以及其作为met抑制剂的用途 | |
| CN104804001B9 (zh) | 4-取代吡咯并[2,3-d]嘧啶化合物及其用途 | |
| AU2016373440A1 (en) | Substituted naphthalene diimides and their use | |
| CN106892859B (zh) | 苯并[c, d]吲哚-2(H)-酮-多胺缀合物及其制备方法和应用 | |
| CN103910734B (zh) | 一种具有哌嗪结构的dpp-4抑制剂 | |
| Chauhan et al. | Design, synthesis and biological evaluation of a novel library of antimitotic C2-aroyl/arylimino tryptamine derivatives that are also potent inhibitors of indoleamine-2, 3-dioxygenase (IDO) | |
| CA3181351A1 (en) | Nampt modulators | |
| CN108383837B (zh) | 一种氨基取代四氢吡啶并嘧啶类化合物或其可用盐及其制备方法与应用 | |
| CN104804016A (zh) | 四并环类间变性淋巴瘤激酶抑制剂 | |
| US11053230B2 (en) | 3-hydroxy-imidazolidin-4-one compounds as inhibitors of indoleamine 2,3-dioxygenase | |
| CN105272936B (zh) | 一类氮芳基苯并噻唑类parp抑制剂及其制备方法和用途 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication | ||
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20140212 |