CN105272936B - 一类氮芳基苯并噻唑类parp抑制剂及其制备方法和用途 - Google Patents
一类氮芳基苯并噻唑类parp抑制剂及其制备方法和用途 Download PDFInfo
- Publication number
- CN105272936B CN105272936B CN201410228960.3A CN201410228960A CN105272936B CN 105272936 B CN105272936 B CN 105272936B CN 201410228960 A CN201410228960 A CN 201410228960A CN 105272936 B CN105272936 B CN 105272936B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- base
- compound
- alkyl
- amido
- ring
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
Abstract
本发明公开了一类由如下通式I表示的具有氮芳基苯并噻唑类结构的新型PARP抑制剂的化合物、其立体异构体及其制备方法、中间体及其在制备预防和治疗与PARP(核糖多聚ADP‑核糖聚合酶)相关疾病的用途。相对于现有技术中的同类药物，本发明的化合物体内作用时间和半衰期较长，其生物利用率也明显提高。
Description
技术领域
本发明涉及一类由如下通式I表示的具有氮芳基苯并噻唑类结构的新型PARP抑制剂的化合物、其立体异构体、其制备方法、中间体及其在预防和治疗与PARP(核糖多聚ADP-核糖聚合酶)相关疾病的用途，所述与PARP相关疾病包括各种缺血性的疾病(大脑、脐带、心脏、消化管、视网膜等)、神经退行性疾病(帕金森氏症、阿尔茨海默病、肌肉萎缩症等)和癌症(乳腺癌、卵巢癌、肝癌、黑素瘤、前列腺癌、结肠癌、胃癌和实体瘤等)。
背景技术
1、PARP家族和结构特征
PARP是一类催化聚腺苷二磷酸核糖合成的细胞核酶蛋白家族。到目前为止，其家族中的18个亚型被陆续分离、鉴定出来，包含：PARP-1、PARP-2、PARP-3、vPARP(PARP-4)、Tankyrase-1(PARP-5)、Tankyrase-2(PARP-5b)、PARP-6、tiPARP(PARP-7)、PARP-8、PARP-10、PARP-11、PARP-12、ZAP(PARP-13)、BAL-1(PARP-9)、BAL-2(PARP-14)、BAL-3(PARP-15)、PARP-16、PARG。其中PARP-1是最早被发现，也是特性了解最清楚的PARP家族成员，其活性占到细胞中PARP总酶活性的90％以上。它是由1014个氨基酸组成的一条分子量为116kDa的多肽链。包括三个主要的功能性结构域：N端的DNA结合域(DBD)、自身修饰域(AMD)和C端的催化域。DNA的结合域(DBD)包含两个锌指结构和一个核定位序列，这两个锌指结构参与识别DNA缺口，第一个锌指结构识别DNA单链和双链损伤，它的突变能够显著降低PARP酶的活性；第二个锌指结构只能参与识别DNA单链的损伤。自身修饰域(AMD)含有15个高度保守的谷氨酸残基作为自身ADP核糖基化的靶点，它是主要的调节部位。C端的催化域是把NAD+转化为ADP核糖的基础。
在PARP家族中，PARP-2和PARP-1的同源程度最高，具有69％的同源性。因此，目前报道的PARP-1抑制剂均对PARP-2具有相当的抑制活性。
2、PARP与疾病的治疗
研究较为广泛的PARP-1的生物学功能包括：1)修复DNA和维持基因组稳定性；2)调节转录水平,调控有关蛋白的表达；3)影响复制和分化，参与维持端粒长度；4)调控细胞死亡及清除机体内部受损细胞。因此，通过抑制PARP-1的活性可抑制PARP-1介导的DNA修复机制，提高放疗和化疗对肿瘤细胞DNA的损伤，因而对肿瘤有治疗作用。
PARP的生物学功能像一把双刃剑，在正常机体中它起着修复DNA损伤，当DNA损伤过度难以被修复时，PARP被过度激活，倾向于一种“自杀机制”而大量消耗底物烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)和ATP，使细胞能量耗竭，导致细胞坏死，最终引起器官组织的损伤，这是脑损伤以及神经退行性疾病的发病机制之一。并且PARP抑制剂在脑缺血性损伤、休克、阿尔茨海默病和帕金森病等疾病的动物模型中显示出确实有效。因此，PARP抑制剂对于各种缺血性疾病和神经退行性疾病有治疗作用。另外，PARP抑制剂在BRCA1或BRCA2缺陷、突变的癌症中有着更好的期待疗效。
3、PARP抑制剂
Armin等以PARP的底物NAD+为模板进行研究发现PARP-1的催化活性部位可以大致分为供给和接受两个域。接受域与聚腺苷二磷酸核糖链的ADP部位结合。供给域与NAD+结合，此部位还可以分成三个亚结合域，分别为烟酰胺-核糖结合部位(NI site)、磷酸结合部位(PH site)和腺苷-核糖结合部位(AD site)。大部分的PARP抑制剂都是与PARP的NI site相互作用，竞争性抑制NAD+的，因此与烟酰胺的结构具有相似性,如阿斯利康制药公司开发的AZD2281(olaparib/KU-59436)就是一种口服PARP小分子抑制剂，在与顺铂、卡铂、紫杉醇等药物联用治疗卵巢癌、乳腺癌和实体瘤的研究中显示了良好的开发前景，目前正处于预注册阶段。
然而，化合物AZD2281体内作用时间和半衰期较短(<1小时)，生物利用率也较低(<15％)，这给进一步研发带来了困难。
发明内容
为了解决上述技术问题，本发明结合PARP酶和小分子共晶设计一类新型氮芳基苯并噻唑类PARP抑制剂。本发明的一个目的是提供一类具有氮芳基苯并噻唑结构的新型PARP抑制剂的化合物及其立体异构体。
本发明的另一目的是提供该类化合物的制备方法。
本发明的另一目的是提供该类化合物的重要中间体。
本发明的又一目的是提供该类化合物预防和治疗与PARP(核糖多聚ADP-核糖聚合酶)相关疾病的用途。
本发明的又一目的是提供该类化合物在制备预防和治疗与PARP(核糖多聚ADP-核糖聚合酶)相关疾病的药物中的用途。
为了实现上述发明目的，本发明通过以下的技术方案实现：
本发明提供如下通式I所示的含氮芳基苯并噻唑化合物及其互变异构体、对映体、非对映体、消旋体或可用药的盐以及代谢产物、代谢前体或前药：
其中，
Z为
R1选自氢原子、烷基；
X和Y各自独立地选自碳原子或者氮原子；
R2和R3各自独立地选自氢、烷基、酰基；
m为1、2或者3；
R4选自氢、烷基、卤素、卤烷基、氰基、硝基、炔基、烯基、羟基、烷氧基、氨基、羧基、酯基、酰基以及取代或未取代的C3-C10的杂脂肪环，其中，取代基选自卤素原子、羟基、羧基或羰基或Boc(叔丁氧羰基)；
n为0、1、2或者3；
R5选自CHR6NR7R8、CONR7R8或
W为氢、卤素或卤烷基
R6选自氢、烷基、卤素、卤烷基、氰基、硝基、炔基、烯基、羟基、烷氧基(RO-)、氨基、羧基、酯基、酰基或
R7选自氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、炔基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的C3-C10的杂脂肪环，优选地，所述C3-C10杂脂肪环选自吗啉环、哌啶环、哌嗪环或吡咯环；其中，所述取代基选自胺基、羟基、烷基、烷氧基、卤素、羧基、酯基、酰基、酰胺基、金刚烷基、C3-C10环烷基、C3-C10的杂脂肪环、
R8选自氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的烯基或取代或未取代的C3-C10的杂脂肪环，优选地，所述C3-C10杂脂肪环选自吗啉环、哌啶环、哌嗪环或吡咯环；其中，所述取代基选自胺基、羟基、烷基、烷氧基、卤素、羧基、酯基、酰基、酰胺基、金刚烷基、C3-C10环烷基、C3-C10的杂脂肪环、
R7、R8以及氮原子可以共同形成含氮的单环和双环，包含但不局限于吗啉环、哌啶环、哌嗪环、吡咯环、螺环、并环、桥环，所述含氮的单环和双环上可以被胺基、羟基、烷基、烷氧基、卤素、羧基、酯基、酰基、酰胺基、 取代；
作为更进一步的优选，在上述氮芳基苯并噻唑化合物及其互变异构体、对映体、非对映体、消旋体或可用药的盐以及代谢产物、代谢前体或前药中：
R1为氢原子；
R2为氢；
R3为氢。
在本发明中，所述卤素可以为氟、氯、溴、碘；
所述卤烷基可以为含有卤素的1-6个碳的烷基，卤素的个数和种类不限，如三氟甲基、二氟甲基或三氟乙基；
所述烯基可以为2-10个碳的烯基，如乙烯基、丙烯基、丁烯基、苯乙烯基、苯丙烯基；
所述炔基可以为2-10个碳的炔基，如乙炔基、丙炔基、丁炔基、苯乙炔基、苯丙炔基；
所述烷基优选为C1～C8脂肪族烷基，可以是直链烷基、支链烷基、螺环烷基、桥环烷基、烯烷基、炔烷基、环烷基、环烯基、环炔基、烷氧烷基、烷氧酰基烷基、环烷基烷基，非限制性地包括：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、环丙烷基、环丁烷基、环戊烷基、环己烷基、烯丙基、炔丙基、环丁烯基、环己烯基；
所述胺基可以为脂肪族烷基胺基或芳香族胺基，可能是饱和的、部分饱和的、完全饱和的；其中，所述脂肪族烷基胺基优选为C1～C8烷基胺基，可以是直链胺基、支链胺基、螺环胺基、桥环胺基、并环胺基、烯烷基胺、炔烷基胺基、环烷基胺基、环烯基胺基、环炔基胺基、环胺基；更优选地，所述C1～C8脂肪族烷基胺基非限制性地包括：甲胺基、二甲胺基、乙基胺基、二乙基胺基、正丙胺基、异丙胺基、二正丙胺基、二异丙胺基、正丁胺基、异丁胺基、叔丁胺基、二正丁胺基、二异丁胺基、二叔丁胺基、环丙烷胺基、环丁烷胺基、环戊烷胺基、环己烷胺基、哌嗪胺基、哌啶胺基、吗啉胺基、四氢吡咯胺基、金刚烷胺基；
更优选地，通式I化合物选自下列化合物：
本发明还提供上述氮芳基苯并噻唑化合物及其互变异构体、对映体、非对映体、消旋体或可用药的盐以及代谢产物、代谢前体或前药的制备方法，其采取如下路径中的一种来合成：
其中，R1、X、Y、R2、R3、R4、R5、R7、R8、m和n的定义与上文所述定义相同；
X1为氢、甲基、甲氧基；
R为氢或者甲基。
本发明还提供上述制备方法中的所用的任何一种新的中间体。
本发明还提供了上述氮芳基苯并噻唑化合物及其互变异构体、对映体、非对映体、消旋体或可用药的盐以及代谢产物、代谢前体或前药在制备用于预防或治疗与PARP(核糖多聚ADP-核糖聚合酶)相关疾病的药物中的用途，其中，所述与PARP相关的疾病是指各种缺血性的疾病(大脑、脐带、心脏、消化管、视网膜等)、神经退行性疾病(帕金森氏症、阿尔兹海默病、肌肉萎缩症等)和癌症(乳腺癌、卵巢癌、肝癌、黑素瘤、前列腺癌、结肠癌、胃癌和实体瘤等)。
本发明人通过深入研究，成功研发出本发明所公开的一类新型氮芳基苯并噻唑类PARP抑制剂。相对于现有技术中的同类药物，本发明的化合物体内作用时间和半衰期较长，其生物利用率也明显提高，为相关后续药物研发提供了基础，具有深远的社会意义和广阔的临床应用前景。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步阐述，但这些实施例并不限制本发明的范围。
制备实施例
在以下实施例中，1H-NMR用Varian MercuryAMX300型仪测定；MS用VG ZAB-HS或VG-7070型仪测定，除注明外均为EI源(70ev)；所有溶剂在使用前均经过重新蒸馏，所使用的无水溶剂均是按标准方法干燥处理获得；除说明外，所有反应均是在氮气保护下进行并TLC跟踪，后处理时均经饱和氯化钠水溶液洗涤和无水硫酸钠干燥过程；产品的纯化除说明外均使用硅胶(200～300目)柱色谱法；其中硅胶(200～300目)由青岛海洋化工厂生产，GF254薄层硅胶板由烟台江友硅胶开发有限公司生产。
1、化合物S1–S6的合成
1)中间体的合成
中间体4和5的合成
中间体2的合成参考文献：Eur.J.Med.Chem.2012,53,41-51
中间体3的合成参考文献：Org.Lett.2012,4,3481-3484
中间体4和5的合成参考文献：J.Med.Chem.2009,52,7170
将原料中间体1(5g，30mmol)用50mL乙酸溶解，加入KSCN(5.75g60mmol)冰水浴冷却至0℃，维持冰水浴，慢慢滴加液溴(4.7g30mmol)，维持反应温度在10℃以下，滴加完毕后，移除冰水浴，室温搅拌18h。TLC检测反应完全后，减压旋除乙酸，加入饱和碳酸氢钠中和，抽滤，水洗，滤饼用甲醇重结晶，得到5.8g浅黄色中间体2，收率86％。1H NMR(300MHz,DMSO)δ7.86(s,2H),7.84(dd,J＝8.3,2.8Hz,1H),7.40(dd,J＝9.8,2.8Hz,1H),3.81(s,3H)。
在100mL螺纹管中加入中间体2(2.26g，10mmol)，4-溴苯乙酮(2g，10mmol)，Pd2(dba)3(460mg，0.5mmol)，4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(433mg，0.75mmol)，K2CO3(1g，14mmol)，20mL干燥的1,4-二噁烷作为溶剂，在螺纹管中充入氮气，拧上螺纹帽。在100℃下加热12小时。TLC检测反应完全后，抽滤，依次用氯仿和甲醇洗涤滤饼，收集滤液，加入硅胶，旋干溶剂，柱层析。得到3.04g浅黄色固体中间体3，收率88％。1H NMR(300MHz,DMSO)δ11.09(s,1H),8.10–7.95(m,5H),7.62(dd,J＝9.7,2.8Hz,1H),3.96(s,3H),2.54(s,3H)。
中间体4的合成
将中间体3(3.0g，8.7mmol)加入到100mL的螺纹管中，加入氨气的甲醇溶液(7.0N)20mL。拧上螺纹帽，60℃下加热，48h。TLC检测反应完全后，旋除溶剂。得到白色固体2.73g，收率95％。1H NMR(300MHz,DMSO)δ11.19(s,1H),8.93(s,1H),8.03–7.86(m,4H),7.70(t,J＝8.7Hz,3H),2.53(d,J＝3.7Hz,3H).
中间体5的合成方法同中间体4。
中间体5的分析数据：1H NMR(300MHz,DMSO)δ10.79(s,1H),9.65(s,1H),7.91–7.80(m,1H),7.69–7.62(m,1H),7.55–7.50(m,2H),7.42–7.34(m,2H),2.94(s,3H),2.51(s,3H).
2)化合物S1的合成
在中间体4(50mg,0.15mmol)中加入2mL的无水甲醇，冰水浴冷却至0℃，加入NaBH4(5.7mg,0.15mmol)，然后移除冰水浴，室温搅拌30min，TLC检测反应完全后，旋除溶剂，柱层析，得到白色泡状固体45mg，收率90％。1H NMR(300MHz,DMSO)δ10.78(s,1H),9.13(s,1H),8.07–7.88(m,2H),7.68(dd,J＝10.3,2.9Hz,1H),7.51(d,J＝8.5Hz,2H),7.35(d,J＝8.5Hz,2H),5.13(d,J＝4.2Hz,1H),4.70(dd,J＝6.5,4.3Hz,1H),1.31(d,J＝6.4Hz,3H).
3)化合物S2合成
将中间体5(100mg,0.29mmol)加入3mL干燥的THF，然后加入钛酸四异丙酯(115mg,0.58mmol),在加入氰基硼氢化钠(36mg,0.58mmol),室温搅拌12h，TLC检测反应完全后，加入硅胶，旋干，柱层析，得到白色固体73mg，收率70％。1H NMR(300MHz,DMSO)δ9.66(d,J＝4.9Hz,1H),7.90(dd,J＝8.1,2.8Hz,1H),7.65(dd,J＝10.3,2.8Hz,1H),7.54(d,J＝8.5Hz,2H),7.37(d,J＝8.5Hz,2H),3.70–3.36(m,1H),2.93(dt,J＝4.9,1.3Hz,3H),2.14(t,J＝1.3Hz,3H),1.24(dt,J＝6.6,1.3Hz,3H).
4)化合物S3的合成
将中间体4(100mg，0.30mmol)放置于10mL的微波管中，加入乙酸铵(335.3mg,0.45mmol),加入氰基硼氢化钠(22mg,0.36mmol),加入3mL乙醇。微波，温度为120℃，时间为6min。TLC检测反应完全后，柱层析，得到白色泡状固体97mg，收率97％。1H NMR(300MHz,DMSO)δ9.14(s,1H),8.02–7.84(m,2H),7.67(dd,J＝10.3,2.9Hz,1H),7.48(d,J＝8.6Hz,2H),7.37(d,J＝10.8Hz,2H),3.98(q,J＝6.8Hz,1H),1.23(d,J＝6.6Hz,3H).
5)化合物S4的合成
将化合物S3(100mg，0.3mmol)用少量的甲醇溶解，然后加入10mL干燥的DCM，抽真空，置换氮气，氮气保护下加入甲醛(45mg,1.5mmol),氰基硼氢化钠(95mg,0.45mmol)，加入完毕后，室温搅拌24h，TLC检测反应完全后，加入硅胶，旋干，柱层析，得到白色泡状固体86mg，收率80％。1H NMR(300MHz,DMSO)δ10.79(s,1H),9.12(s,1H),7.93(dd,J＝8.2,3.0Hz,2H),7.68(dd,J＝11.7,3.2Hz,1H),7.51(d,J＝8.2Hz,2H),7.39–7.20(m,2H),3.38–3.06(m,1H),2.07(s,6H),1.23(s,3H).
6)化合物S5的合成
将化合物S3(100mg,0.3mmol)用5mL甲醇溶解，加入脱水甘油(113mg,1.5mmol),加入DIPEA0.5mL，回流3h，TLC检测反应完全后，旋干溶剂，柱层析，得到白色泡状固体51mg，收率42％。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ10.79(s,1H),9.12(s,1H),δ7.87(s,1H),7.73–7.29(m,4H),7.25(tt,J＝6.8,1.3Hz,2H),3.78–3.34(m,6H),2.88–2.15(m,2H),1.33(dd,J＝6.5,2.5Hz,3H).
7)化合物S6的合成
化合物S6的合成方法同S5。
化合物S6的分析数据：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.82(s,1H),9.15(d,J＝3.6Hz,1H),8.02(d,J＝3.6Hz,1H),7.96(dd,J＝8.0,2.8Hz,1H),7.70(dd,J＝10.2,2.9Hz,1H),7.58–7.47(m,2H),7.44–7.20(m,2H),4.28(s,1H),3.72–3.47(m,5H),2.35(d,J＝11.7Hz,1H),2.23(d,J＝11.4Hz,1H),1.58–1.30(m,4H),1.27(d,J＝6.5Hz,3H).
2、化合物S7–S22的合成
1)中间体的6和7的合成
中间体6的合成方法同中间体3。
中间体6的分析数据：1H NMR(300MHz,DMSO)δ11.20(s,1H),9.88(s,1H),8.10(t,J＝6.2Hz,3H),7.92(d,J＝8.3Hz,2H),7.64(d,J＝9.5Hz,1H),3.97(d,J＝3.4Hz,3H).
中间体7的合成方法同中间体4。
中间体7的分析数据：1H NMR(300MHz,DMSO)δ11.33(s,1H),9.91(s,1H),8.92(s,1H),8.03(dd,J＝8.1,2.9Hz,2H),7.94(d,J＝8.7Hz,2H),7.80(d,J＝8.7Hz,2H),7.73(dd,J＝10.2,2.9Hz,1H).
2)化合物S7的合成
化合物S7-S22的合成参考文献：J.Med.Chem.2003,46,210-213
将中间体7(100mg,0.32mmol)用10mL干燥的THF溶解，加入吗啉(20mg,0.5mmol),然后加入氰基硼氢化钠(60mg,0.96mmol)，室温搅拌24h，TLC检测反应完全后，加入硅胶，旋除溶剂柱层析，得到白色固体S7。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.83(dd,J＝10.1,2.7Hz,1H),7.40(dd,J＝4.6,3.2Hz,3H),7.38–7.19(m,2H),3.68–3.65(m,4H),3.44(s,2H),2.43–2.40(m,4H)。
3)化合物S8-S22的合成
化合物S8-S22的合成方法同化合物S7。
化合物S8的分析数据：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ9.60(s,1H),9.24(s,1H),7.92–7.77(m,1H),7.72–7.21(m,3H),6.88–6.35(m,1H),3.67(dd,J＝8.6,4.2Hz,4H),3.61–3.42(m,3H),3.03–2.88(m,2H),2.88–2.42(m,3H),2.28–1.71(m,2H),1.68–1.43(m,2H),1.24(dd,J＝13.2,4.9Hz,2H).
化合物S9的分析数据：1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.90(s,1H),9.14(s,1H),8.05–7.91(m,2H),7.70(dd,J＝10.2,2.8Hz,1H),7.54(t,J＝7.4Hz,2H),7.37–7.28(m,2H),4.58(d,J＝21.6Hz,1H),3.47(s,3H),2.81–2.61(m,2H),2.21–1.93(m,2H),1.72(d,J＝10.1Hz,2H),1.48–1.34(m,2H).
化合物S10的分析数据：1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.28–9.04(m,1H),8.14–7.91(m,2H),7.87–7.63(m,1H),7.63–7.47(m,1H),7.43–7.29(m,1H),3.70(d,J＝0.4Hz,1H),3.67–3.52(m,1H),3.49–3.26(m,4H),2.69–2.50(m,1H),2.50–2.36(m,1H).
化合物S11的分析数据：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.88(s,1H),9.13(d,J＝4.0Hz,1H),8.09–7.84(m,2H),7.70(dd,J＝10.2,2.9Hz,1H),7.61–7.48(m,2H),7.34(d,J＝8.1Hz,2H),4.77(s,1H),4.21(d,J＝6.9Hz,1H),3.60(d,J＝7.9Hz,2H),2.78–2.58(m,2H),2.37(s,1H),2.01(dd,J＝13.1,6.9Hz,2H),1.57(s,1H).
化合物S12的分析数据：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.85(s,1H),9.14(d,J＝3.9Hz,1H),8.08–7.91(m,2H),7.70(dd,J＝10.2,2.9Hz,1H),7.54(d,J＝8.2Hz,2H),7.31(d,J＝8.1Hz,2H),4.43(d,J＝5.3Hz,1H),3.43(s,2H),3.24(t,J＝5.8Hz,2H),2.82(d,J＝10.8Hz,2H),1.90(s,3H),1.63(d,J＝12.6Hz,2H),1.12(d,J＝12.2Hz,2H).
化合物S13的分析数据：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.27–8.97(m,1H),8.16–7.82(m,2H),7.70(dd,J＝10.2,2.9Hz,1H),7.55(d,J＝8.2Hz,2H),7.39(d,J＝8.2Hz,2H),3.75(s,2H),2.59(t,J＝7.3Hz,2H),1.97(q,J＝11.0Hz,3H),1.86–1.63(m,4H),1.42(q,J＝6.9Hz,3H),1.12(dt,J＝16.6,12.1Hz,2H).
化合物S14的分析数据：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.96(s,1H),9.12(s,1H),8.07–7.93(m,2H),7.70(dd,J＝10.2,2.9Hz,1H),7.57(d,J＝8.0Hz,2H),7.37(s,2H),4.12(d,J＝5.0Hz,1H),3.51(d,J＝29.9Hz,2H),2.97(s,2H),2.01(d,J＝1.8Hz,1H),1.68(d,J＝12.1Hz,2H),1.29(s,2H),1.03(s,6H).
化合物S15的分析数据：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.93(s,1H),9.13(d,J＝3.7Hz,1H),8.10–7.88(m,2H),7.70(dd,J＝10.2,2.9Hz,1H),7.56(d,J＝8.0Hz,2H),7.35(d,J＝8.1Hz,2H),4.48(s,1H),3.51(s,2H),3.29(dd,J＝10.8,4.9Hz,2H),2.87(d,J＝43.6Hz,2H),2.29–1.32(m,7H).
化合物S16的分析数据：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.87(s,1H),9.14(s,1H),8.14–7.88(m,2H),7.70(dd,J＝10.2,2.9Hz,1H),7.54(d,J＝8.1Hz,2H),7.39(d,J＝8.1Hz,2H),4.36(s,1H),3.85(s,1H),3.51(s,2H),3.35(s,1H),3.08(s,1H),2.10(s,2H),1.92(s,4H),1.62(s,2H).
化合物S17的分析数据：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.87(s,1H),9.12(s,1H),7.99(dd,J＝12.2,5.8Hz,2H),7.70(dd,J＝10.1,2.8Hz,1H),7.55(s,2H),7.34(d,J＝8.0Hz,2H),3.56(s,6H),3.19(s,2H),2.68(s,2H),2.36(s,3H).
化合物S18的分析数据：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.79(s,1H),9.15(d,J＝3.9Hz,1H),8.08–7.98(m,2H),7.70(dd,J＝10.2,2.9Hz,1H),7.52(d,J＝8.2Hz,2H),7.34(d,J＝8.1Hz,2H),4.36(d,J＝5.3Hz,1H),3.40(s,4H),2.79(d,J＝10.8Hz,2H),1.88(s,2H),1.63(d,J＝12.6Hz,2H),1.34–1.30(m,2H)1.18(d,J＝12.2Hz,2H).
化合物S19的分析数据：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.96(s,1H),9.12(d,J＝3.5Hz,1H),8.09–7.93(m,2H),7.70(dd,J＝10.2,2.8Hz,1H),7.56(d,J＝8.0Hz,2H),7.35(d,J＝8.4Hz,2H),4.41(d,J＝3.4Hz,1H),4.24(s,1H),3.63(s,2H),2.63(s,2H),2.42(s,2H),1.66(s,2H),1.51(s,2H),1.25–1.18(m,2H).
化合物S20的分析数据：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.88(s,1H),9.12(s,1H),7.98(s,2H),7.68(s,1H),7.52(s,2H),7.28(s,2H),4.42(s,1H),3.58(s,2H),3.22(s,2H),2.88(s,2H),2.35(s,3H),1.27(s,2H).
化合物S21的分析数据：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.92(s,1H),9.10(s,1H),8.01(s,2H),7.81–7.63(m,1H),7.54(s,2H),7.36(s,2H),3.69(s,2H),3.15(d,J＝36.6Hz,8H),1.61(s,4H),1.37(s,9H).
化合物S22的分析数据：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.93(s,1H),9.13(d,J＝3.2Hz,1H),8.11–7.87(m,2H),7.70(dd,J＝10.1,2.9Hz,1H),7.55(d,J＝8.0Hz,2H),7.31(d,J＝8.1Hz,2H),3.47(s,4H),2.50(s,6H),2.31(s,2H),1.09(t,J＝7.0Hz,1H),0.84(d,J＝10.3Hz,1H),0.47(d,J＝7.6Hz,2H),0.10(d,J＝4.9Hz,2H).
3、化合物S23–S24的合成
1)中间体的10合成
将化合物8(772mg,4.14mmol),和化合物9(500mg,2.76mmol)用20mL干燥的乙腈溶解，再加入DIPEA0.5mL，然后加入干燥的碳酸钾(1.1g，8.28mmol),回流12h，TLC检测反应完全后，抽滤，收集滤液，旋干，柱层析，得到中间体10。
中间体10的分析数据：1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ4.82(s,1H),4.46(d,J＝6.0Hz,2H),4.38(d,J＝6.0Hz,2H),4.05(s,2H),3.45–3.34(m,4H),2.81(s,2H),2.41–2.31(m,4H),1.44(s,9H).
2)化合物S23的合成
将中间体10(1.5eq.)用干燥的DCM溶解，加入三氟乙酸(2eq.)室温搅拌2h，然后旋除溶剂，加入干燥的THF，加入中间体7(1eq.)，在加入氰基硼氢化钠(2eq.)，室温搅拌24h，TLC检测反应完全后，加入硅胶拌样，柱层析，得到化合物23。
化合物S23的分析数据：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.85(s,1H),9.13(d,J＝3.4Hz,1H),8.03–7.86(m,2H),7.74–7.65(m,1H),7.53(d,J＝6.7Hz,2H),7.30(d,J＝9.8Hz,2H),4.82(s,1H),4.41–4.19(m,4H),3.61(s,2H),3.42(s,2H),2.58(s,2H),2.31(s,8H).
3)中间体的12合成
中间体的12合成方法同中间体10。
中间体12的分析数据：1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ3.79–3.64(m,4H),3.45–3.30(m,4H),2.55(d,J＝5.1Hz,4H),2.32(d,J＝1.7Hz,2H),1.61(s,2H),1.42(d,J＝1.0Hz,11H).
4)化合物S24的合成
化合物S24的合成方法同S23。
化合物S24的分析数据：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.83(s,0H),9.13(s,0H),7.95(dd,J＝8.1,2.8Hz,1H),7.70(dd,J＝10.3,2.8Hz,0H),7.53(d,J＝8.4Hz,1H),7.29(d,J＝8.4Hz,1H),4.10(s,0H),3.63–3.51(m,1H),3.41(s,1H),2.35(s,1H),2.23(s,1H),1.62–1.46(m,1H),1.33(d,J＝12.8Hz,1H).
4、化合物S25的合成
1)中间体的13合成
中间体的13合成方法同中间体3。
中间体13的分析数据：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.62(d,J＝2.2Hz,1H),8.84(dd,J＝9.4,7.5Hz,1H),7.61(dd,J＝8.4,2.7Hz,1H),7.50(d,J＝10.1Hz,1H),7.32(dd,J＝12.4,6.6Hz,2H),3.87(d,J＝1.9Hz,3H).
2)化合物S25的合成
化合物S25的合成方法同S7和中间体4的合成。
化合物S25的分析数据：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.96(s,1H),9.08–8.89(m,1H),8.09(d,J＝3.3Hz,1H),7.98(dd,J＝8.1,2.9Hz,1H),7.70(dd,J＝10.2,2.9Hz,1H),7.56–7.43(m,2H),7.28(dd,J＝8.3,2.1Hz,1H),4.32(d,J＝2.3Hz,1H),3.83(t,J＝5.1Hz,1H),3.45(s,2H),3.23–3.12(m,1H),3.04(t,J＝4.2Hz,2H),2.07(t,J＝6.3Hz,2H),1.87(dd,J＝10.3,4.9Hz,4H),1.58(d,J＝13.7Hz,2H).
5、化合物S26的合成
1)中间体的14合成
中间体的14合成方法同中间体3。
中间体14的分析数据：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.31(s,0H),10.03(s,0H),8.41(d,J＝14.3Hz,0H),8.01(d,J＝8.0Hz,0H),7.73(t,J＝8.2Hz,0H),7.58(d,J＝9.6Hz,0H),7.27(d,J＝8.6Hz,0H),3.93(s,1H).
2)化合物S26的合成
化合物S26的合成方法同S7和中间体4的合成。
化合物S26的分析数据：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.62(s,1H),9.05(d,J＝3.3Hz,1H),7.93(q,J＝8.5Hz,3H),7.68(d,J＝10.4Hz,1H),7.44–7.15(m,2H),4.33(s,1H),3.86(d,J＝6.3Hz,1H),3.49(s,2H),3.16(d,J＝5.0Hz,1H),3.02(d,J＝5.7Hz,2H),2.08(d,J＝7.1Hz,2H),1.91(d,J＝14.2Hz,4H),1.58(d,J＝13.4Hz,2H).
6、化合物S27的合成
1)中间体的15合成
中间体的15合成方法同中间体3。
中间体15的分析数据：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.51(s,1H),9.94(s,1H),8.89–8.83(m,1H),8.22–8.04(m,2H),7.62(dd,J＝9.6,2.8Hz,1H),7.29(d,J＝8.7Hz,1H),3.89(s,3H).
2)化合物S27合成
化合物S27的合成方法同S7和中间体4的合成。
化合物S27的分析数据：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.91(s,1H),9.42(s,1H),8.28(s,1H),8.15–7.96(m,2H),7.89–7.67(m,2H),7.10(d,J＝8.4Hz,1H),4.33(s,1H),3.84(s,1H),3.46(s,2H),3.03(t,J＝5.5Hz,2H),2.07(t,J＝5.9Hz,2H),1.88(d,J＝10.9Hz,4H),1.57(d,J＝13.7Hz,2H).
7、化合物S28的合成
1)中间体的16合成
中间体的16合成方法同中间体3。
中间体16的分析数据：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.15(s,1H),8.15(s,1H),7.96(t,J＝5.1Hz,1H),7.69(dd,J＝10.9,3.0Hz,1H),7.45(d,J＝5.1Hz,1H),6.94(t,J＝6.6Hz,1H),3.73(d,J＝44.7Hz,6H).
2)化合物S28合成
化合物S28的合成方法同S7和中间体4的合成。
化合物S28的分析数据：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.38(s,1H),8.99(s,1H),8.23(s,1H),8.02(d,J＝2.8Hz,1H),7.69(t,J＝5.7Hz,3H),7.04(d,J＝3.5Hz,1H),4.96(s,1H),4.08(s,3H),3.87(s,3H),3.79(s,2H),2.46–2.14(m,6H),1.85(d,J＝15.5Hz,2H).
8、化合物S29的合成
1)中间体的17、18和19合成
中间体17的合成方法同中间体4。
中间体17的分析数据：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.53–9.27(m,1H),8.04(s,2H),7.94–7.70(m,2H),7.59(ddd,J＝10.4,2.9,0.7Hz,1H).
中间体18的合成方法同中间体3。
中间体18的分析数据：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.25(s,1H),8.98(s,1H),8.07–7.96(m,4H),7.75–7.69(m,3H),3.84(s,3H).
将中间体18(1eq)加入5mL的2N的氢氧化钠溶液，回流2小时，TLC检测反应完全后，加入2N的盐酸溶液，调节溶液的pH值等于2，然后抽滤，水洗滤饼，将滤饼干燥得到中间体19。
2)化合物S29的合成
将中间体19(1eq)加入去甲脱品醇(1.5eq)，加入干燥的DCM，抽真空，置换氮气，氮气保护，然后在冰水浴下加入HATU(2eq)，HOAt(1eq)，在加入DIPEA(5eq)，然后移除冰水浴，室温搅拌24h，TLC检测反应完全后，加入硅胶拌样，柱层析，得到化合物S29。
化合物S29的分析数据：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.07(s,1H),9.05(d,J＝3.5Hz,1H),8.00(dd,J＝8.1,2.9Hz,2H),7.77–7.58(m,3H),7.55–7.45(m,2H),4.66(d,J＝2.4Hz,1H),4.54(s,1H),4.12–4.04(m,1H),3.97(s,1H),3.16(d,J＝5.2Hz,1H),2.19(d,J＝9.7Hz,4H),1.79(d,J＝43.1Hz,5H).
9、化合物S30-S33的合成
1)化合物S30合成
在螺纹管中加入中间体17(1eq)，化合物20(1eq)，Pd2(dba)3(0.05eq)，,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(0.075eq)，叔丁醇钠(2eq)，干燥的1,4-二氧六环作为溶剂，在螺纹管中充入氮气，拧上螺纹帽。在100℃下加热12小时。TLC检测反应完全后，抽滤，依次用氯仿和甲醇洗涤滤饼，收集滤液，加入硅胶，旋干溶剂，柱层析，得到化合物S30。
化合物S30的分析数据：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.24(s,1H),7.93(d,J＝8.0Hz,2H),7.58(d,J＝7.9Hz,2H),7.35(dd,J＝8.4,3.0Hz,1H),6.80–6.34(m,3H),3.97(t,J＝7.6Hz,2H),2.94(t,J＝8.0Hz,2H),2.04–1.88(m,2H).
2)化合物S31合成
化合物S31的合成方法同S30。
化合物S31的分析数据：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.22(s,1H),7.43(s,1H),7.34(d,J＝4.1Hz,2H),7.28(dd,J＝8.5,3.0Hz,1H),6.66–6.49(m,2H),6.45(dd,J＝9.4,2.9Hz,1H),4.54(s,2H),3.58(s,2H),2.84(s,2H),1.43(d,J＝3.4Hz,9H).
3)化合物S32合成
化合物S32的合成方法同S30。
化合物S32的分析数据：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.21(s,1H),7.75(d,J＝48.6Hz,1H),7.35(d,J＝7.7Hz,2H),7.20–7.10(m,1H),6.57(s,3H),3.95(d,J＝8.6Hz,2H),3.15(d,J＝8.6Hz,2H),1.45(s,9H).
4)化合物S33合成
化合物S33的合成方法同S30。
化合物S33的分析数据：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.23(s,1H),7.56(d,J＝5.7Hz,1H),7.48(d,J＝1.5Hz,2H),7.33–7.25(m,1H),6.59(s,2H),6.43(ddd,J＝8.9,5.6,3.0Hz,1H),4.76–4.53(m,4H),1.46(d,J＝2.4Hz,9H).
10、化合物S34的合成
化合物S34的合成方法同S1。
化合物S34的分析数据：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.65–7.41(m,4H),7.28(dd,J＝8.5,2.9Hz,1H),6.66(s,2H),6.40(dd,J＝9.5,2.9Hz,1H),4.12(t,J＝7.6Hz,1H),3.10–2.85(m,2H),2.16(dd,J＝8.5,3.7Hz,1H),1.77(dtd,J＝8.2,5.8,3.7Hz,2H),1.50(dd,J＝11.6,8.0Hz,1H).
11、化合物S35的合成
将化合物S31加入DCM，然后在加入三氟乙酸，室温搅拌12h，TLC检测反应完全后，旋除溶剂和多余的三氟乙酸，然后加入2N NaOH溶液，调节pH值为12，室温搅拌30min，然后用乙酸乙酯萃取三次，合并有机层，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，浓缩柱层析，得到化合物S35。
化合物S35的分析数据：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.44–7.17(m,5H),6.75(s,2H),6.41(dd,J＝9.5,3.0Hz,1H),3.88(s,2H),2.98(d,J＝5.8Hz,2H),2.75(d,J＝6.2Hz,2H).
12、化合物S36的合成
1)中间体23的合成
中间体23的合成参考文献：WO2008156739
将化合物21(1eq)加入化合物22(1eq)，然后加入碳酸钾(3eq)，[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(0.1eq)，加入1,4-二氧六环：水＝4:1，抽真空，置换氮气，氮气保护下回流12h，TLC检测反应完全后，抽滤，氯仿洗涤滤饼，收集滤液，浓缩，柱层析，得到中间体23。
中间体23的分析数据：1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ7.49–7.36(m,2H),7.26–7.18(m,2H),6.01(s,1H),4.12–3.96(m,2H),3.61(t,J＝5.6Hz,2H),2.47(s,2H),1.47(d,J＝1.6Hz,9H).
2)化合物S36合成
化合物S36的合成方法同S30。
化合物S36的分析数据：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.22(s,1H),7.56(d,J＝28.1Hz,4H),7.30(d,J＝8.3Hz,1H),6.58(s,2H),6.46(s,1H),6.30(s,1H),4.03(s,2H),3.55(s,2H),1.43(s,9H).
13、化合物S37的合成
1)中间体25的合成
中间体25的合成方法同S30。
中间体25的分析数据：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.23(s,1H),8.06(dd,J＝4.3,2.5Hz,2H),7.79(d,J＝7.7Hz,1H),7.67(t,J＝7.9Hz,1H),7.35(dd,J＝8.5,2.9Hz,1H),6.71–6.49(m,3H),2.61(s,3H).
2)化合物S37合成
化合物S37的合成方法同S3。
化合物S37的分析数据：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.64(t,J＝1.7Hz,1H),7.57–7.40(m,3H),7.30(dd,J＝8.5,2.9Hz,1H),6.71(s,2H),6.44(dd,J＝9.4,2.9Hz,2H),4.23–4.12(m,1H),1.32(d,J＝6.6Hz,3H).
14、化合物S38的合成
1)中间体28的合成
中间体27的合成参考文献：J.Am.Chem.Soc.2013,135,16074-16077
将化合物26(1eq)用DMSO溶解，加入溴化铜(0.1eq)，室温搅拌10min，然后在加入吗啉(3eq)，继续室温搅拌12h，TLC检测反应完全后，柱层析，得到中间体27。
中间体27的分析数据：1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ8.19–7.87(m,2H),7.80–7.39(m,2H),3.97(d,J＝6.8Hz,1H),3.65(qd,J＝4.9,4.2,1.4Hz,4H),2.80–2.26(m,4H),1.33–1.16(m,3H).
中间体28的合成方法同S30。
中间体28的分析数据：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.09(d,J＝3.3Hz,1H),8.10(d,J＝8.8Hz,2H),7.96(dd,J＝8.0,2.8Hz,2H),7.78–7.58(m,3H),4.22(q,J＝6.6Hz,1H),3.52(d,J＝4.5Hz,4H),2.49(t,J＝1.8Hz,4H),1.15(d,J＝6.7Hz,3H).
2)化合物S38合成
化合物S38的合成方法同S3。
化合物S38的分析数据：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.26–9.08(m,1H),8.11–7.86(m,2H),7.69(dd,J＝10.4,2.8Hz,1H),7.50(d,J＝8.2Hz,2H),7.43(s,2H),3.90–3.34(m,5H),2.58(dt,J＝14.9,8.9Hz,2H),2.40–2.26(m,2H),1.39–0.95(m,2H),0.58(d,J＝6.6Hz,3H).
15、化合物S39-S43的合成
化合物S39-S43的合成方法同S7。
化合物S39的分析数据：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.01(s,0H),9.05(s,0H),8.05(d,J＝41.1Hz,1H),7.79–7.38(m,2H),4.05(s,1H),2.14(s,1H),1.89(s,2H),1.65(d,J＝15.7Hz,2H).
化合物S40的分析数据：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.86(s,1H),9.16(s,1H),8.01(d,J＝3.6Hz,1H),7.96(dd,J＝8.0,2.9Hz,1H),7.70(dd,J＝10.3,2.9Hz,1H),7.51(d,J＝8.2Hz,2H),7.37(d,J＝8.1Hz,2H),4.48(s,1H),3.70(s,2H),2.15(d,J＝4.6Hz,2H),1.61–1.49(m,11H),1.44(t,J＝3.2Hz,2H).
化合物S41的分析数据：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.99(s,1H),9.02(s,1H),8.57(s,1H),8.10(s,1H),7.99(dd,J＝8.0,2.8Hz,1H),7.74–7.61(m,2H),7.52(d,J＝8.4Hz,2H),4.11(s,2H),2.23(s,1H),1.78(s,2H),1.59(s,4H),1.35(s,4H),1.18(d,J＝5.6Hz,2H),0.90(s,6H).
化合物S42的分析数据：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.91(s,1H),9.11(s,1H),8.01(d,J＝13.5Hz,2H),7.71(d,J＝9.5Hz,1H),7.58(s,2H),7.36(s,2H),3.57(s,4H),2.96(s,4H),2.37(s,2H),2.16(s,3H),1.88(s,6H),1.62(d,J＝14.0Hz,6H).
化合物S43的分析数据：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.88(s,1H),9.12(s,1H),7.97(s,2H),7.70(d,J＝10.1Hz,1H),7.58(d,J＝7.7Hz,2H),7.42–7.35(m,2H),4.13(s,2H),3.77(d,J＝15.3Hz,4H),2.92(s,2H).
试验实施例
通过下面的药理试验测试本发明的化合物在分子水平和细胞水平对PARP-1的抑制活性：
ELISA高通量PARP1抑制剂分子水平评价
利用PARP1全长质粒，经PCR扩增、酶切、连接、转化到DH5a，获得HTb-PARP1阳性克隆；经抽提、酶切鉴定，转化到DH10Bac后，进行PCR、测序鉴定Bacmid/PARP，转染TNI，收集病毒、裂解细胞，用亲和层析法纯化PARP1蛋白、Western blotting鉴定。将底物组蛋白、NAD和DNA以及表达的PARP1酶进行包被、置于96孔板反应体系、优化并最终确定各种反应条件，反应产物PAR用PAR单抗反应，加入二抗后，用酶标仪读取OD值，并据此计算PARP1酶活性抑制程度，试验结果如表1所示。
表1化合物在分子水平对PARP1酶活性的抑制作用
从表1，我们可以看到，本发明的化合物在分子水平对PARP-1酶表现出高亲和力，对PARP表现出显著抑制活性，半数抑制率浓度为纳摩尔级(<100nM)，与阳性化合物AZD-2281的活性相当，部分化合物对PARP的抑制活性强于阳性化合物。因此，本发明的化合物可以作为新型的PARP-1抑制剂，用于预防和治疗与PARP(核糖多聚ADP-核糖聚合酶)相关疾病，如缺血性的疾病、神经退行性疾病以及癌症。
Claims (7)
1.如下通式I所示的含氮芳基苯并噻唑化合物或可用药的盐：
其中，
Z为或者
R1选自氢原子、C1～C8脂肪族烷基、环丙烷基、环丁烷基、环戊烷基、环己烷基；
X和Y各自独立地选自碳原子或者氮原子；
R2和R3各自独立地选自氢、C1～C8脂肪族烷基、环丙烷基、环丁烷基、环戊烷基、环己烷基；
m为1、2或者3；
R4选自氢、C1～C8脂肪族烷基、卤素、卤素取代的C1～C6烷基、氰基、C2-C10烯基、羟基、C1～C8脂肪族烷氧基、氨基、环丙烷基、环丁烷基、环戊烷基、环己烷基以及取代或未取代的C3-C10的杂脂肪环，其中，取代基选自卤素原子、羟基或Boc；
n为0、1、2或者3；
R5选自CHR6NR7R8、CONR7R8或
W为氢、卤素或卤素取代的C1～C6烷基；
R6选自氢、C1～C8脂肪族烷基、卤素、卤素取代的C1～C6烷基、氰基、C2-C10烯基、羟基、C1～C8脂肪族烷氧基、氨基、环丙烷基、环丁烷基、环戊烷基、环己烷基或
R7选自氢、取代或未取代的C1～C8脂肪族烷基、取代或未取代的C2-C10烯基、取代或未取代的C3-C10的杂脂肪环、环丙烷基、环丁烷基、环戊烷基、环己烷基；其中，所述取代基选自胺基、羟基、C1～C8脂肪族烷基、C1～C8脂肪族烷氧基、卤素、C3-C10环烷基、C3-C10的杂脂肪环、
R8选自氢、取代或未取代的C1～C8脂肪族烷基、取代或未取代的C2-C10烯基、取代或未取代的C3-C10的杂脂肪环、环丙烷基、环丁烷基、环戊烷基、环己烷基；其中，所述取代基选自胺基、羟基、C1～C8脂肪族烷基、C1～C8脂肪族烷氧基、卤素、C3-C10环烷基、C3-C10的杂脂肪环、
或者R7、R8以及氮原子共同形成吗啉环、哌啶环、哌嗪环、或吡咯环，
其中，所述C3-C10杂脂肪环选自吗啉环、哌啶环、哌嗪环或吡咯环；
所述R7、R8以及氮原子共同形成的吗啉环、哌啶环、哌嗪环、或吡咯环上不存在取代基或取代基为胺基、羟基、C1～C8脂肪族烷基、C1～C8脂肪族烷氧基、卤素、
所述卤素为氟、氯、溴、碘；
所述胺基为C1～C8烷基胺基、C6～C10芳香族胺基、环丙烷胺基、环丁烷胺基、环戊烷胺基、环己烷胺基、哌嗪胺基、哌啶胺基、吗啉胺基、四氢吡咯胺基、或金刚烷胺基；
所述卤素取代的C1～C6烷基为三氟甲基、二氟甲基或三氟乙基；
所述C2-C10烯基为乙烯基、丙烯基、丁烯基、苯乙烯基、苯丙烯基；
所述C1～C8脂肪族烷基包括：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基；
所述C1～C8烷基胺基包括：甲胺基、二甲胺基、乙基胺基、二乙基胺基、正丙胺基、异丙胺基、二正丙胺基、二异丙胺基、正丁胺基、异丁胺基、叔丁胺基、二正丁胺基、二异丁胺基、二叔丁胺基。
2.根据权利要求1所述的化合物或可用药的盐，其中，
R1为氢原子；
R2为氢；
R3为氢。
3.根据权利要求1所述的化合物或可用药的盐，其中，
其中，所述C3-C10环烷基为金刚烷基。
4.一种含氮芳基苯并噻唑化合物或可用药的盐，其特征在于，所述化合物选自下列化合物之一：
5.权利要求1-3中任一项所述的化合物或可用药的盐在制备用于预防或治疗与PARP相关疾病的药物中的用途，其中，所述与PARP相关的疾病是指各种缺血性的疾病、神经退行性疾病和癌症。
6.根据权利要求5所述的用途，其特征在于，所述缺血性的疾病包括大脑、脐带、心脏、消化管、视网膜缺血性疾病，所述神经退行性疾病包括帕金森氏症、阿尔兹海默病、肌肉萎缩症，所述癌症包括卵巢癌、肝癌、前列腺癌、结肠癌、胃癌、乳腺癌和黑素瘤。
7.根据权利要求5所述的用途，其特征在于，所述癌症包括实体瘤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201410228960.3A CN105272936B (zh) | 2014-05-27 | 2014-05-27 | 一类氮芳基苯并噻唑类parp抑制剂及其制备方法和用途 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201410228960.3A CN105272936B (zh) | 2014-05-27 | 2014-05-27 | 一类氮芳基苯并噻唑类parp抑制剂及其制备方法和用途 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN105272936A CN105272936A (zh) | 2016-01-27 |
| CN105272936B true CN105272936B (zh) | 2019-05-17 |
Family
ID=55142834
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201410228960.3A Expired - Fee Related CN105272936B (zh) | 2014-05-27 | 2014-05-27 | 一类氮芳基苯并噻唑类parp抑制剂及其制备方法和用途 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN105272936B (zh) |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2005123687A1 (de) * | 2004-06-16 | 2005-12-29 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Substituierte tetrahydro-2h-isochinolin-1-on-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als medikament |
| WO2006003147A1 (en) * | 2004-06-30 | 2006-01-12 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Phthalazine derivatives as parp inhibitors |
| CN103242273A (zh) * | 2012-02-09 | 2013-08-14 | 中国科学院上海药物研究所 | 2-芳基苯并呋喃-7-甲酰胺类化合物、其制备方法及用途 |
| CN103570722A (zh) * | 2012-07-19 | 2014-02-12 | 中国科学院上海药物研究所 | 稠环哒嗪酮类化合物及其制备方法和用途 |
-
2014
- 2014-05-27 CN CN201410228960.3A patent/CN105272936B/zh not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2005123687A1 (de) * | 2004-06-16 | 2005-12-29 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Substituierte tetrahydro-2h-isochinolin-1-on-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als medikament |
| WO2006003147A1 (en) * | 2004-06-30 | 2006-01-12 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Phthalazine derivatives as parp inhibitors |
| CN103242273A (zh) * | 2012-02-09 | 2013-08-14 | 中国科学院上海药物研究所 | 2-芳基苯并呋喃-7-甲酰胺类化合物、其制备方法及用途 |
| CN103570722A (zh) * | 2012-07-19 | 2014-02-12 | 中国科学院上海药物研究所 | 稠环哒嗪酮类化合物及其制备方法和用途 |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| PARP-1抑制剂研究进展;张腾等;《中国新药杂志》;20140512;第23卷(第7期);第793-801页 * |
| Synthesis and biological evaluation of novel triazoles and isoxazoles linked 2-phenyl benzothiazole as potential anticancer agents;Ravindra M. Kumbhare et al;《Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters》;20120717;第22卷;第5424-5427页 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN105272936A (zh) | 2016-01-27 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN103570725B (zh) | 哌嗪并三唑类化合物及其制备方法和用途 | |
| JP5560278B2 (ja) | キナーゼ阻害剤として有用なイミダゾピリダジンカルボニトリル | |
| EP3733659A1 (en) | Aromatic vinyl or aromatic ethyl derivative, preparation method therefor, intermediate, pharmaceutical composition, and application | |
| EP2462141B1 (en) | Novel azaheterocyclic compounds | |
| CN113811300A (zh) | Tead转录因子的新型小分子抑制剂 | |
| CN106916101A (zh) | Nampt/hdac双靶点抑制剂及其制备方法 | |
| CN108779096A (zh) | 一类氟取代的环丙胺类化合物及其制备方法、药物组合物和用途 | |
| CN105646454B (zh) | 含异羟肟酸片段的2-芳胺基嘧啶类衍生物及制备和应用 | |
| WO2013134298A1 (en) | Raf inhibitor compounds | |
| JP2018513219A (ja) | 縮合環ピリミジンアミノ誘導体、その製造方法、中間体、薬学的組成物及び応用 | |
| JP2022517280A (ja) | ブルトン型チロシンキナーゼ阻害剤 | |
| CN103570722A (zh) | 稠环哒嗪酮类化合物及其制备方法和用途 | |
| JP2022518552A (ja) | Ｐｄｅ９阻害剤及びその用途 | |
| CN107383004A (zh) | 2‑氨基咪唑并吡啶类衍生物及制备和应用 | |
| CN103833756A (zh) | 一类哒嗪酮类化合物及其制备方法和用途 | |
| CN112794860B (zh) | 噁唑嘧啶酮酰胺类化合物或其可药用盐，制备方法及用途 | |
| Pan et al. | Discovery of (S)-6-methoxy-chroman-3-carboxylic acid (4-pyridin-4-yl-phenyl)-amide as potent and isoform selective ROCK2 inhibitors | |
| CN104955809A (zh) | 取代的乙炔衍生物及其作为mGluR4的正变构调节剂的用途 | |
| CN104804001B9 (zh) | 4-取代吡咯并[2,3-d]嘧啶化合物及其用途 | |
| CN105272936B (zh) | 一类氮芳基苯并噻唑类parp抑制剂及其制备方法和用途 | |
| CA2880477A1 (en) | Novel phenyl-pyridine/pyrazine amides for the treatment of cancer | |
| CN114437113B (zh) | 一种噻唑并吡啶环联三氮唑类化合物及其制备方法和应用 | |
| CN104788410B (zh) | 一类苯环‑芳香环串联化合物、其制备方法和医药用途 | |
| CN106748989B (zh) | 一种具有抗肿瘤活性的二芳基脲类化合物及其制备方法和应用 | |
| CN106892859B (zh) | 苯并[c, d]吲哚-2(H)-酮-多胺缀合物及其制备方法和应用 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20190517 Termination date: 20200527 |