CN104955809A - 取代的乙炔衍生物及其作为mGluR4的正变构调节剂的用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及作为用于调节代谢型谷氨酸受体亚型4(mGluR4)和/或改变谷氨酸水平或谷氨酸能信号传导的正变构调节剂的新的乙炔衍生物。

Description

取代的乙炔衍生物及其作为mGluR4的正变构调节剂的用途
技术领域
本发明涉及作为用于调节代谢型谷氨酸受体亚型4 (mGluR4)和/或改变谷氨酸水平或谷氨酸能信号传导的正变构调节剂的新的乙炔衍生物。
现有技术
谷氨酸是在哺乳动物中枢神经系统(CNS)中的主要的氨基酸递质。谷氨酸在许多生理功能中起重要的作用，例如学习和记忆，以及感知觉、突触可塑性的发生、运动控制、呼吸和心血管功能的调节。此外，谷氨酸处于若干不同的神经学和精神病学疾病的中心，在所述疾病中存在谷氨酸能神经传递的失调。
谷氨酸通过激活离子型谷氨酸受体通道(iGluR)，即NMDA、AMPA和红藻氨酸受体(其负责快速刺激性传递)介导突触神经传递(Nakanishi等, (1998) Brain Res. Rev., 26:230-235)。
此外，谷氨酸激活具有有助于突触功效的细调的更多调节作用的代谢型谷氨酸受体(mGluR)。mGluR是具有7个跨膜跨越结构域(spanning domain)的G蛋白-偶联的受体(GPCR)，与钙-传感的GABAb和信息素受体一起属于GPCR家族3。mGluR家族由8个成员组成。根据序列同源性、药理学特征和激活的胞内信号转导级联的性质，将它们分成三种类型(第一类包括mGluR1和mGluR5；第二类包括mGluR2和mGluR3；第三类包括mGluR4、mGluR6、mGluR7和mGluR8) (Schoepp等, (1999) Neuropharmacology, 38: 1431-1476)。
谷氨酸通过结合到受体的大的胞外氨基端结构域(在本文中称为正构(orthosteric)结合位点)激活mGluR。该激活诱导受体的构象改变，其导致激活G-蛋白和胞内信号转导途径。
在中枢神经系统中，mGluR4受体在小脑皮层、基底神经节、丘脑的感觉中继核和海马中最强表达(Bradley等, (1999) Journal of Comparative Neurology, 407:33-46; Corti等, (2002) Neuroscience, 1 10:403-420)。mGluR4亚型通过激活Gori/o蛋白与腺苷酸环化酶负偶联，主要在突触前末端表达，作为自身受体或异种受体(heteroceptor)起作用，并且激活mGluR4导致自突触前末端的递质释放降低(Corti等, (2002) Neuroscience, 1 10:403-420; Millan等, (2002) Journal of Biological Chemistry, 277:47796-47803; Valenti等, (2003) Journal of Neuroscience, 23:7218- 7226)。
mGluR4的正构激动剂不具有选择性，并激活其它第三类mGluR (Schoepp等, (1999) Neuropharmacology, 38: 1431 - 1476)。第三类正构激动剂L-AP4 (L-2-氨基-4-膦酰基丁酸盐)能够减少帕金森氏病的动物模型的运动缺乏(Valenti等, (2003) J. Neurosci., 23:7218-7226)和降低兴奋性中毒(Bruno等, (2000) J. Neurosci., 20;6413- 6420)，并且这些作用显示通过mGluR4介导(Marino等, (2005) Curr. Topics Med. Chem., 5 :885-895)。除了L-AP4之外，另一种选择性第三类mGluR激动剂ACPT-1已显示引起氟哌啶醇-诱导的僵直性昏厥的剂量和结构依赖性降低和减弱在纹状体中氟哌啶醇-增加的前脑啡肽mRNA表达(Konieczny等, (2007) Neuroscience, 145:61 1 -620)。此外，Lopez等(2007, J. Neuroscience, 27:6701 -671 1 )已显示，在反应-时间任务中双侧输注ACPT-I或L-AP4至苍白球中完全逆转由黑质纹状体的多巴胺神经元的6-羟基多巴胺损伤产生的严重运动不能缺陷，而不影响控制的性能。此外，通过同时给予选择性第三类受体拮抗剂(R5)-α-环丙基-4-膦酰基苯基甘氨酸，阻止由苍白球内的ACPT-1引起的氟哌啶醇-诱导的僵直性昏厥的逆转。在SNr中由第三类mGluR激活产生的相反作用强烈表明mGluR4而非其它mGluR受体亚型在使基底神经节活性正常化中的作用(Lopez等 2007)。
这些结果表明，在mGluR亚型中，mGluR4被认为是用于治疗帕金森氏病的最引人关注的新药物靶标(对于综述，参见Conn等, (2005) Nature Review Neuroscience, 6:787-798)。帕金森氏病的症状显示是由于基底神经节的直接和间接输出途径的失调所致，并且在间接途径的抑制性GABA能的纹状体-苍白球突触处的传递的减少可能导致这些症状的减轻(Marino等, (2002) Amino Acids, 23: 185-191)。mGluR4在纹状体-苍白球突触中比在纹黑突突触中更丰富，和其定位表明作为突触前异种受体对GABA能神经元起作用(Bradley等, (1999) Journal of Comparative Neurology, 407:33-46)，这表明mGluR4的选择性激活或正调节将减少在该突触中的GABA释放，由此减少间接途径的输出和减少或消除帕金森氏病症状。帕金森综合征的经典治疗通常包括使用左旋多巴联合甲基多巴肼(SINEMET(TM))或苄丝肼(MADOPAR(TM))。多巴胺激动剂例如溴麦角环肽(PARLODEL(TM))、麦角乙脲和培高利特(CELANCE(TM))直接作用于多巴胺受体，并也用于治疗帕金森综合征。这些分子具有与左旋多巴相同的副作用概况。
帕金森氏病(PD)病理学的常见终点是位于黑质密部(SNpc)的发射和释放多巴胺至纹状体的多巴胺能神经元的进行性变性。当超过60%的SNpc神经元已经消失时PD症状通常出现。这导致严重的运动障碍，包括休息性震颤、强直和僵硬、步态和平衡控制功能障碍和使患者和家庭生活质量显著下降的痴呆。
当前治疗的目标是通过长期提供给患者多巴胺前体L-DOPA、多巴胺分解代谢酶的抑制剂(MAO抑制剂)或直接的多巴胺受体激动剂而取代缺少的多巴胺或模拟其作用。尽管这些治疗证明在控制PD的主要症状方面相对有效，但它们的长期给予伴随有严重的副作用。例如，几年治疗后L-DOPA的功效常常趋于强度和稳定性降低，导致不规则的开/关期，其要求剂量增加。此外，长期给予高剂量的L-DOPA伴随发生无意识的动作(运动障碍)，这通常通过将L-DOPA剂量的减少与其它多巴胺能药组合来克服。然而，在脑中大量提供多巴胺还与精神病障碍有关，包括抑郁、精神病症状、强迫行为、睡眠障碍等。最后，当前药典中用于PD的化合物无一显示将延缓疾病进展的神经保护活性。因此，为了解决这些重要的未满足的医学需求，需要努力开发靶向多巴胺自身下游的神经化学系统的新的PD治疗。
健康受试者中多巴胺的运动控制遵循复杂模式的神经化学系统和脑结构相互作用(Wichmann和Delong, 2003, Adv Neurol 91:9-18)。主要由黑质(SN)和纹状体和丘脑复合体组成的基底神经节构成这些相互作用的基础。苍白球的内囊(GPi)和SN网质部(SNpr)履行在直接控制运动的皮层区和基底神经节本身之间中继的作用。GPi和SNpr自基底神经节接收抑制性直接连接(直接途径)和刺激性间接输入(间接途径)两者。两个途径都被多巴胺以相反效价调节，使得直接途径被多巴胺刺激而间接途径被多巴胺抑制。因此在患病脑中，多巴胺的缺乏导致直接和间接途径两者的输出活性失调。具体而言，间接途径被过度激活，这表现为释放进入苍白球外节(GPe)的GABA增加。因此，在SN密部(SNpc)、GPi和SNpr中谷氨酸释放增加。在直接和间接途径中神经传递的平衡的这些畸变被认为导致运动控制异常和多巴胺能神经元的神经变性加速。这些途径的细微分析提供了见解：关于靶向多巴胺下游的神经化学途径以恢复其在PD脑中的功能而不直接干涉它的可能性。具体而言，代谢型谷氨酸受体(mGluR)已经显示调节神经递质以突触前水平释放。特别是，主要在脑中在不连续区域中表达的mGluR (mGluR4)的亚型4被证实分别在下丘脑核(STN) – SNpc突触(Valenti O等, 2005, J Pharmacol Exp Ther 313:1296-1304)和纹状体 – GPe突触(Valenti O等, 2003, J Neurosci 23:7218-7226.)处抑制谷氨酸和GABA神经传递。有证据表明，通过提供观察到的突触前受体定位的功能性证实的突触前机制而实现抑制(Corti等, 2002, Neuroscience 110:403-420; Schoepp, 2001, J Pharmacol Exp Ther 299:12-20)。
此外，行为分析证实在慢性和急性的PD大鼠模型中mGluR4的刺激的有益作用。例如，氟哌啶醇给予后观察到的全身僵硬行为和利舍平-诱导的不动性都被正变构调节剂(PAM) VU0155041逆转(Niswender等, 2008, Mol Pharmacol 74:1345-1358)。两种模型分别模拟人类疾病(僵硬和运动不能)的关键特征。最后，谷氨酸的释放增加被认为至少部分参与剩余的多巴胺能神经元的变性，藉此使病况恶化和降低治疗功效。因此，减少谷氨酸释放的mGluR4正变构调节剂(PAM) PHCCC，还保护神经元免于在用神经毒素6-羟基多巴胺(6-OHDA)治疗的大鼠中进一步变性，所述神经毒素选择性破坏多巴胺能神经元(Vernon 2009, J Neurosci 29: 12842-12844)。总之这些结果表明，mGluR4的刺激具有减轻患者的PD症状和对剩余的神经元提供神经保护作用的极大潜力。
开发作用于mGluR的选择性化合物的新途径为鉴定通过变构机制起作用的分子，其通过结合至不同于高度保守的正构结合位点的位点而调节受体。
最近已出现mGluR的正变构调节剂作为提供该有吸引力的备选的新的药理学实体。已经发现针对mGluR1、mGluR2、mGluR4、mGluR5、mGluR7和mGluR8的该类型的分子(Knoflach F.等 (2001) Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 98: 13402-13407; Johnson M.P.等, (2002) Neuropharmacology, 43:799-808; O'Brien J.A.等, (2003) Mol. Pharmacol., 64:731 -740; Johnson M.P.等, (2003) J. Med. Chem., 46:3189-3192; Marino M.J.等, (2003) Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 100: 13668-13673; Mitsukawa等, (2005) Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 102(51): 18712-18717; Wilson J.等, (2005) Neuropharmacology, 49:278; 对于综述，参见Mutel V., (2002) Expert Opin. Ther. Patents, 12: 1 -8; Kew J.N., (2004) Pharmacol. Ther., 104(3):233-244; Johnson M.P.等, (2004) Biochem. Soc. Trans., 32:881 -887; 最近Ritzen A., Mathiesen, J.M.和Thomsen C, (2005) Basic Clin. Pharmacol. Toxicol., 97:202-213)。
特别是分子已被描述为mGluR4正变构调节剂(Maj等, (2003) Neuropharmacology, 45:895-906; Mathiesen等, (2003) British Journal of Pharmacology, 138: 1026-1030)。已经证实，这样的分子已在体外系统以及大鼠脑切片中被表征，其中它们使L-AP4在抑制纹状体苍白球突触处的传递的作用成为可能。这些化合物不激活受体本身(Marino等, (2003) Proc. Nat. Acad. Sci. USA, 100: 13668-13673)。它们而是使受体能够对谷氨酸或第三类正构激动剂L-AP4 (其本身诱导最小反应)的浓度产生最大反应。
对其它mGluR无活性的mGluR4的正变构调节剂PHCCC (N-苯基-7-(羟基亚胺基)环丙[6]色烯-la-氨甲酰) (Maj等, (2003) Neuropharmacology, 45:895-906)，已经显示在帕金森氏病的动物模型中有效，从而代表了对以下疾病的潜在的新的治疗方法：帕金森氏病以及其它运动障碍和干扰(Marino等, (2003) Proc. Nat. Acad. Sci. USA, 100: 13668-13673)、帕金森氏病的神经变性(Marino等, (2005) Curr. Topics Med. Chem., 5:885-895; Valenti等, (2005) J. Pharmacol. Exp. Ther., 313: 1296-1304; Vernon等, (2005) Eur. J. Neurosci., 22: 1799-1806, Battaglia等, (2006) J. Neurosci., 26:7222-7229)和阿尔茨海默氏病的或归因于缺血性或创伤性损伤的神经变性(Maj等, (2003) Neuropharmacology, 45:895-906)。
PHCCC还已显示在焦虑症动物模型中有效(Stachowicz等, (2004) Eur. J. Pharmacol., 498: 153-156)。ACPT-1先前已经显示在海马内给予后产生剂量依赖性抗-冲突作用，和在大鼠中在脑室内给予后产生抗-抑郁-样作用(Tatarczynska等, (2002) Pol. J. Pharmacol., 54(6):707-710)。最近，当腹膜内注射时，在小鼠中在凸起的迷宫(elevated-plus maze)中、在应激诱导的过热中和在大鼠中在Vogel冲突测试中，ACPT-1还已显示具有抗焦虑-样作用(Stachowicz等, (2009) Neuropharmacology, 57(3): 227-234)。
在胰岛的a-和F-细胞中表达的mGluR4受体的激活抑制胰高血糖素分泌。激活这些受体的激动剂活性或使这些受体的激动剂活性成为可能的分子可能是对高血糖症(2型糖尿病的症状之一)的有效治疗(Uehara等, (2004) Diabetes, 53 :998-1006)。
[β]-趋化因子RANTES重要地参与神经元炎症，和涉及到多发性硬化的病理生理学。用L-AP4激活第三类mGluR，减少在野生型培养的星形细胞中RANTES的合成和释放，而L-AP4抑制RANTES的能力在来自mGluR4敲除小鼠的星形细胞培养物中被极大降低(Besong等, (2002) Journal of Neuroscience, 22:5403-541 1)。这些数据表明，mGluR4的正变构调节剂可能是对中枢神经系统的神经炎性病症的有效治疗，包括多发性硬化和相关病症。
mGluR4受体的两种不同的变体在味觉组织中表达，和可能作为鲜味(umami taste)感觉的受体起作用(Monastyrskaia等, (1999) Br. J Pharmacol., 128: 1027-1034; Toyono等, (2002) Arch. Histol. Cytol., 65:91 -96)。因此mGluR4的正变构调节剂可用作味觉剂、矫味剂、气味增强剂或食品添加剂。
存在解剖学上的证据，即大多数支配胃肌肉的迷走神经输入表达第三类mGluR (mGluR4、mGluR6、mGluR7和mGluR8)和主动运输受体至它们的外周末梢(Page等, (2005) Gastroenterology, 128:402- 10)。近来显示，外周第三类mGluR的激活体外抑制迷走神经输入机械敏感性，这转变为体内的暂时性下食管括约肌舒张和胃食管反流的触发减少(Young等, (2008) Neuropharmacol, 54:965-975)。在结状神经节的胃迷走神经输入中、在孤束核中在它们的终止位点处和在胃迷走神经运动神经元中富含mGluR4和mGluR8的标记。这些数据表明，mGluR4的正变构调节剂可能是对胃食管反流疾病(GERD)和下食管病症和胃肠病症的有效治疗。
对于第三类mGluR，迄今为止变构调节剂的实例针对mGluR亚型4 (mGluR4)进行描述。PHCCC、MPEP和S1B1893 (Maj M等 , Neuropharmacology, 45(7), 895-903, 2003; Mathiesen JM等, Br. J, Pharmacol. 138(6), 1026-30, 2003)是在2003年首先描述的实例。最近，更有效的正变构调节剂在文献中(Niswender CM等, Mol. Pharmacol. 74(5), 1345-58, 2008; Niswender CM等, Bioorg. Med. Chem. Lett 18(20), 5626-30, 2008; Williams R等, Bioorg. Med. Chem. Lett. 19(3), 962-6, 2009; Engers DW等, J. Med. Chem. May 27 2009)和在描述酰氨基和杂芳族化合物的家族的两个专利公布(WO 2009/010454和WO 2009/010455)中有所报道。
很多研究已经描述了mGluR调节剂在神经保护中的潜在应用(对于综述，参见Bruno V等, J. Cereb. Blood Flow Metab., 21 (9), 1013-33, 2001)。例如，第一类mGluR的拮抗剂化合物在焦虑症和出血后神经元损伤的动物模型中显示有益的结果(Pile A等, Neuropharmacology, 43(2), 181 -7, 2002; Meli E等, Pharmacol. Biochem. Behav., 73(2), 439-46, 2002)，第二类mGluR的激动剂在帕金森和焦虑症的动物模型中显示良好的结果(Konieczny J等, Naunyn- Schmlederbergs Arch. Pharmacol., 358(4), 500-2, 1998)。
第三类mGluR调节剂在精神分裂症(Paiucha-Poniewiera A等, Neuropharmacology, 55(4), 517-24, 2008)和慢性疼痛(Goudet C等, Pain, 137(1 ), 1 12-24, 2008; Zhang HM等, Neuroscience, 158(2), 875-84, 2009)的若干动物模型中显示积极作用。
第三类mGluR还显示发挥促进在阿尔茨海默病中发生的神经元病理和免疫衰老的高半胱氨酸(homocysteine)和高半胱氨酸(homocysteic acid)的刺激性毒性作用(Boldyrev AA和Johnson P, J. Alzheimers Dis. 1 (2), 219-28, 2007)。
此外，第三类mGluR调节剂显示在帕金森和神经变性的动物模型中有前景的结果(对于综述，Conn J等, Nat Rev. Neuroscience, 6(10), 787-98, 2005; Vernon AC等, J. Pharmacol. Exp. Then, 320(1 ), 397-409, 2007; Lopez S等, Neuropharmacology, 55(4), 483-90, 2008; Vernon AC等, Neuroreport, 19(4), 475-8, 2008)。用选择性配体进一步证实，参与这些抗帕金森和神经保护作用的mGluR亚型是mGluR4 (Marino MJ等, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 100(23), 13668-73, 2003; Battaglia G等, J. Neurosci. 26(27), 7222-9, 2006; Niswender CM等, Mol. Pharmacol. 74(5), 1345-58, 2008)。
mGluR4调节剂还显示发挥抗焦虑活性(Stachowicz K等, Eur. J. Pharmacol., 498(1-3), 153-6, 2004)和抗抑郁作用(Palucha A等, Neuropharmacology 46(2), 151-9, 2004; Klak K等, Amino Acids 32(2), 169-72, 2006)。
此外，mGluR4还显示参与胰高血糖素分泌抑制(Uehara S., Diabetes 53(4), 998-1006, 2004)。因此，mGluR4的正构或正变构调节剂具有通过其降血糖作用而治疗2型糖尿病的可能性。
此外，mGluR4显示在前列腺癌细胞系(Pessimissis N等, Anticancer Res. 29(1 ), 371-7, 2009)或结肠直肠癌(Chang HJ等, CIL Cancer Res. 1 1 (9), 3288-95, 2005)中表达，和其被PHCCC激活显示抑制成神经管细胞瘤的生长(Iacoveili L等, J. Neurosci. 26(32) 8388-97, 2006)，mGluR4调节剂因此可还具有治疗癌症的潜在作用。
最后，在味觉组织中表达的鲜味受体显示是rnGluR4受体的变体(Eschle BK., Neuroscience, 155(2), 522-9, 2008)。因此，mGluR4调节剂还可用作味觉剂、矫味剂、风味增强剂或食品添加剂。
其它现有技术文献如下：
Smith JM等(J. Am. Chem. Soc. 1948, 70: 3997-4000)描述α-氨基苯酰基吡啶和喹啉。
Yamanaka H等(Chem. Pharm. Bull. 1979, 27(1): 270-273)涉及对喹啉和异喹啉衍生物的研究。
Konno S等(Chem. Pharm. Bull. 1981, 29(12): 3554-3560)涉及对喹啉和异喹啉衍生物的研究。
Homer M等(Electrochimica Acta 1982, 27(2): 205-214)涉及估计多步氧化还原系统的可能性的经验规则。
Tsuchiya T等(Chem. Pharm Bull, 1983, 31(12): 4568-4572)公开环状胺内                                               盐的热重排。
Eicher T等(Sythesis 1986, 11: 908-916)涉及triafulvene与环状亚胺的反应。
Nishiwaki N等(Chem. Let. 1989, 5: 773-776)描述通过Reissert-Henze型反应的吡啶的新的乙炔化作用。
Crisp G等(Austrian Journal of Chemistry 1989, 42(2): 279-285)涉及钯介导的杂芳族三氟甲磺酸酯(triflate)的转换。
EP 0 582 925涉及乙炔衍生物和它们作为植物保护剂的用途。
Elangovan A等(Org. Biomol. Chem. 2004,2: 1597-1602)公开了供体-取代的苯基喹啉基乙炔和苯基异喹啉基乙炔的合成和电生成化学发光。
Wolf C等(Org. Biomol. Chem. 2004, 2: 2161-2164)描述了在水中钯–三价膦酸-催化的Sonogashira交叉偶联反应。
Alvarez M等(Science of Synthesis 2005, 15: 661-838)公开了通过环化、环转化或取代基修饰制备异喹啉的方法。
WO 2006/088246涉及用于控制GPR34受体的功能的作用剂。
Inoue N等(Heterocycles 2007, 72: 665-671)涉及在水中卤代杂芳族化合物的钯催化的偶联反应。
Reddy EA等(Tetrahedon 2008, 64:7143-7150)描述了在水中通过Pd/C-催化的偶联反应自2-氯-和2,4-二氯喹啉合成2-炔基喹啉。
Beheshti A等(Electrochimica Acta 2009, 54(23): 5368-5375)涉及对供体-取代的苯基喹啉基乙炔和苯基异喹啉基乙炔的第一还原和氧化电势的定量的结构–性质关系研究。
Riahi S等(Spectrochimica Acta Part A 2009, 74: 1077-1083)涉及量子化学计算以揭示苯基喹啉基乙炔和苯基异喹啉基乙炔衍生物的化学结构和荧光特性之间的关系。
Adriaenssens L等(Chemistry – A European Journal 2009, 15(5): 1072-1076)涉及helquats。
WO 2009/094123公开了蛋白质激酶抑制剂和其用途。
WO 2010/118711涉及制备新的helquats化合物的方法。
Severa L等(Tetrahedon 2010, 66(19): 3537-3552)涉及用于通过不同的季铵化作用快速合成不同的helquats的高度模块装配的阳离子螺旋支架。
WO 2011/119565公开了用于检测神经学病症的成像剂。
Peng L等(Synthesis 2011, 11: 1723-1732)描述了将吡啶-取代的2-炔基苯胺连续水合-缩合-双环化为基于喹啉的杂环，作为有效的方法。
Jiminez HN等(Bioorg. Med. Chem. Let. 2012, 22: 3235-3239)描述了4-(1-苯基-1H-吡唑-4-基)喹啉作为新的选择性和脑渗透的代谢型谷氨酸受体4正变构调节剂。
本申请中对任何参考文献的引用并非承认所述参考文献是本申请的相关现有技术。
发明详述
本发明的目标是提供新的乙炔衍生物。
在一个方面，本发明的目标意想不到地通过以下得到解决：
提供式(I)的化合物和其生理学上可接受的盐、溶剂合物、互变异构体和立体异构体，包括其以所有比例的混合物
(I)
其中：
X1、X2、X3彼此独立地表示N或CT；
V表示环烃基、杂环基、芳基或杂芳基，其可任选地被一个或多个相同或不同的取代基T取代；
W表示、杂环基或杂芳基；
Ra、Rb、Rc、Rd彼此独立地表示T，或Ra和Rb和Rc和Rd连同它们所连接的碳原子和这些碳原子之间的C-C键一起形成乙炔基(–C≡C–)；
R1、R2彼此独立地表示H、烃基、卤素、F、Cl、Br、I、OH、CN、NO2、NYY、CF3、OCF3、C(O)OY；或
R1和R2也可连同它们所连接的原子一起形成环烃基、杂环基、芳基或杂芳基，其可任选被一个或多个相同或不同的取代基T取代；或
如果X3是CT，则R2和X3也可连同它们所连接的原子一起形成环烃基、杂环基、芳基或杂芳基，其可任选被一个或多个相同或不同的取代基T取代；
T彼此独立地表示H、烃基、环烃基、环烃基烃基、芳基、芳基烃基、杂芳基、杂芳基烃基、卤素、F、Cl、Br、I、OH、CN、NO2、NYY、CF3、OCF3、烃基-OH、烃基-NYY、烃基-CN、O-烃基、O-环烃基、O-烃基-环烃基、O-芳基、O-烃基-芳基、O-杂芳基、O-烃基-杂芳基、O-烃基-NYY、C(O)OY、C(O)NY-烃基-NYY、C(O)NYY；
Y彼此独立地表示H、烃基、环烃基、环烃基烃基、芳基、芳基烃基、杂芳基、杂芳基烃基；
第一个前提条件是在中
X1、X2、X3的至少一个表示N或X1、X2、X3全部表示CT，和R1和R2连同它们所连接的原子一起形成芳基或包含至少一个氮原子的杂芳基，优选包含至少一个氮原子的杂芳基，其中芳基和杂芳基可任选被一个或多个相同或不同的取代基T取代；和
第二个前提条件是
不表示吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基、吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基、5,6,7,8-四氢-[1,8]萘啶-4-基、5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并-[2,3-d]吡啶-4-基或5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并-[2,3-d]嘧啶-4-基；和
第三个前提条件是排除以下化合物：
(a)、(b)、(c)、
(d)、(e)、(f)、
(g)、(h)、(i)、
(j)、(k)、(l)、
(m)、(n)、(o)、
(p)、(q)、(r)、
(s)、(t)、(u)、
(v)、(w)、(x)、
(y)、(z)、(aa)、
(bb)、(cc)、(dd)、
(ee)、(ff)。
在一个优选的实施方案中，提供式(I)的化合物和其生理学上可接受的盐、溶剂合物、互变异构体和立体异构体，包括其以所有比例的混合物，其中：
W表示乙炔基(–C≡C–)。
在一个优选的实施方案中，提供式(I)的化合物和其生理学上可接受的盐、溶剂合物、互变异构体和立体异构体，包括其以所有比例的混合物，其中：
W表示乙基(–CH2-CH2–)。
在一个优选的实施方案中，提供式(I)的化合物和其生理学上可接受的盐、溶剂合物、互变异构体和立体异构体，包括其以所有比例的混合物，其中：
W表示或或
其中n彼此独立地为1或2。
在一个优选的实施方案中，提供式(I)和上述实施方案的化合物和其生理学上可接受的盐、溶剂合物、互变异构体和立体异构体，包括其以所有比例的混合物，其中：
R1和R2连同它们所连接的原子一起形成杂环基、芳基或杂芳基，其可任选被一个或多个相同或不同的取代基T取代，优选四氢吡啶、苯基、吡啶、吡咯或呋喃基，其可任选被一个或多个相同或不同的取代基T取代；
在一个优选的实施方案中，提供式(I)和上述实施方案的化合物和其生理学上可接受的盐、溶剂合物、互变异构体和立体异构体，包括其以所有比例的混合物，其中：
R1、R2彼此独立地表示H、烃基、卤素、F、Cl、Br、I、OH、CN、NO2、NYY、CF3、OCF3、C(O)OY；优选H、NH2或甲基。
在一个优选的实施方案中，提供式(I)和上述实施方案的化合物和其生理学上可接受的盐、溶剂合物、互变异构体和立体异构体，包括其以所有比例的混合物，其中：
(a) X1是CT，X2是CT和X3是N，或
(b) X1是CT，X2是CT和X3是CT，或
(c) X1是N，X2是CT和X3是CT，或
(d) X1是CT，X2是N和X3是CT，或
(e) X1是N，X2是CT和X3是N。
在一个优选的实施方案中，提供式(I)和上述实施方案的化合物和其生理学上可接受的盐、溶剂合物、互变异构体和立体异构体，包括其以所有比例的混合物，其中：
表示喹啉基、喹啉-3-基、喹啉-4-基、喹啉-5-基、氰基-喹啉基、8-氰基-喹啉-4-基、异喹啉基、异喹啉-1-基、异喹啉-4-基、异喹啉-5-基、甲基-呋喃并[3,2-b]吡啶基、2-甲基-呋喃并[3,2-b]吡啶-7-基、苄基-四氢-吡啶并[4,3-d]嘧啶基、6-苄基-5,6,7,8-四氢-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基、萘基、吡啶基、吡啶-4-基、氨基-吡啶基、2-氨基-吡啶-4-基、甲基-苯基-嘧啶基或6-甲基-2-苯基-嘧啶-4-基。
在另一方面，本发明的目标意想不到地通过以下得以解决：
提供选自以下的化合物，和其生理学上可接受的盐、溶剂合物、互变异构体和立体异构体，包括其以所有比例的混合物：
为避免疑惑，如果上述化合物的化学名称和化学结构因为错误而不相符合，则化学结构视为明确地定义所述化合物。
所有上述一般或明确公开的化合物，包括本文公开的式(I)和化合物1-9的优选的子集/实施方案，在下文中称为本发明的化合物。
本文用于定义化合物(尤其是本发明的化合物)的命名法，通常基于IUPAC组织对于化合物和特别是有机化合物的规则。
用于解释本发明的上述化合物而指出的术语，除非在本说明书或在权利要求书中另有指出，否则总是具有以下含义：
术语“未取代的”意指相应的基、基团或部分没有取代基。
术语"取代的"意指相应的基、基团或部分具有一个或多个取代基。在基团具有多个取代基和指定各种取代基的选择时，取代基彼此独立地选择，并且不需要是相同的。
用于本发明的目的，术语“烃基”或“A”以及具有前缀“alk”的其它基团是指非环状饱和或不饱和烃基，其可以是支链或直链的，并优选具有1-10个碳原子，即C1-C10-烷基、C2-C10-烯基和C2-C10-炔基。烯基具有至少一个C-C双键和炔基具有至少一个C-C三键。炔基可另外还具有至少一个C-C双键。合适的烃基的实例为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、叔戊基、2-或3-甲基-戊基、正己基、2-己基、异己基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基、正十一烷基、正十二烷基、正十四烷基、正十六烷基、正十八烷基、正二十烷基、正二十二烷基、乙烯基、丙烯基(-CH2CH=CH2、-CH=CH-CH3、-C(=CH2)-CH3)、丁烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基、辛烯基、辛二烯基、十八烯基、十八-9-烯基、二十烯基、二十-11-烯基、(Z)-二十-11-烯基、二十二炔基、二十二-13-烯基、(Z)-二十二-13-烯基、乙炔基、丙炔基(-CH2-C≡CH、-C≡C-CH3)、丁炔基、戊炔基、己炔基、庚炔基、辛炔基。特别优选C1-4-烃基。C1-4-烃基为例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基。
用于本发明的目的，术语“环烃基“是指具有1-3个环的饱和和部分不饱和的非芳族环状烃基/基团，其含有3-20个、优选3-12个、最优选3-8个碳原子。环烃基也可以是二环或多环系统的一部分，其中例如，环烃基通过任何可能和需要的环成员与本文所定义的芳基、杂芳基或杂环基稠合。与所述通式化合物的键合可通过环烃基的任何可能的环成员实现。合适的环烃基的实例为环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环癸基、环己烯基、环戊烯基和环辛二烯基。特别优选C3-C9-环烃基和C4-C8-环烃基。C4-C8-环烃基为例如环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基。
用于本发明的目的，术语“杂环基”或“杂环”是指3-20、优选5或6-14个环原子的单环或多环系统，所述环原子包括碳原子和1、2、3、4或5个杂原子，特别是氮、氧和/或硫，它们是相同或不同的。环状系统可以是饱和的、单不饱和的或多不饱和的，但是可以不是芳族的。在由至少两个环组成的环状系统的情况下，所述环可经稠合或螺连接，或以其它方式连接。这样的“杂环基”基团可经过任何环成员连接。术语“杂环基”还包括这样的系统，其中杂环是双环或多环饱和的、部分不饱和的和/或芳族系统的一部分，例如其中杂环通过任何需要的和可能的杂环基团环成员与本文定义的“芳基”、“环烃基”、“杂芳基”或“杂环基”基团稠合。与所述通式化合物的键合可通过杂环基团的任何可能的环成员实现。合适的“杂环基”基团的实例是吡咯烷基、硫杂吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、氧杂哌嗪基、氧杂哌啶基、噁二唑基、四氢呋喃基、咪唑烷基、噻唑烷基、四氢吡喃基、吗啉基、四氢噻吩基、二氢吡喃基、二氢吲哚基、二氢吲哚基甲基、咪唑烷基、2-氮杂-双环[2.2.2]辛基。
用于本发明的目的，术语“芳基”是指具有3-14、优选5-14、更优选5-10个碳原子的单环或多环芳族烃系统。术语“芳基”还包括这样的系统，其中芳族环是双环或多环饱和的、部分不饱和的和/或芳族系统的一部分，例如其中芳族环通过任何需要的和可能的芳基基团的环成员与本文定义的“芳基”、“环烃基”、“杂芳基”或“杂环基”基团稠合。与所述通式化合物的键合可以通过芳基基团的任何可能的环成员实现。合适“芳基”基团的实例是苯基、联苯基、萘基、1-萘基、2-萘基和蒽基，但也为茚满基、茚基或1,2,3,4-四氢萘基。最优选的芳基是苯基。
用于本发明的目的，术语“杂芳基”是指3-15、优选5-14、更优选5-、6-或7-元单环或多环芳族烃基团，其包含至少1个，若合适时也包含2、3、4或5个杂原子，优选氮、氧和/或硫，其中所述杂原子是相同或不同的。氮原子的数量优选为0、1、2或3，和氧和硫原子的数量独立地为0或1。术语“杂芳基”还包括这样的系统，其中芳族环是双环或多环饱和的、部分不饱和的和/或芳族系统的一部分，例如其中芳族环通过任何需要的和可能的杂芳基基团环成员与本文定义的“芳基”、“环烃基”、“杂芳基”或“杂环基”基团稠合。与所述通式化合物的键合可通过任何可能的杂芳基基团的环成员实现。合适的“杂芳基”的实例为吖啶基、苯并二氧杂环己烯基、苯并咪唑基、苯并异噁唑基、苯并二氧杂环戊烯基、苯并呋喃基、苯并噻二唑基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、咔唑基、噌啉基、二苯并呋喃基、二氢苯并噻吩基、呋喃基(furanyl)、呋咱基、呋喃基(furyl)、咪唑基、吲唑基、二氢吲哚基、吲嗪基、吲哚基、异苄基呋喃基、异吲哚基、异喹啉基(isoquinolinyl)、异喹啉基(isoquinolyl)、异噻唑基、异噁唑基、萘啶基、噁二唑基、噁唑基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、酞嗪基、蝶啶基、嘌呤基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶基(pyridinyl)、吡啶基(pyridyl)、嘧啶基(pyridmidinyl)、嘧啶基(pyrimidyl)、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基(quinolinyl)、喹啉基(quinolyl)、喹噁啉基、四唑基、噻二唑基、噻唑基、噻吩基(thienyl)、噻吩基(thiophenyl)、三嗪基、三唑基。
用于本发明的目的，术语“烃基-环烃基”、“环烃基烃基”、“烃基-杂环基”、“杂环基烃基”、“烃基-芳基”、“芳基烃基”、“烃基-杂芳基”和“杂芳基烃基”意指烃基、环烃基、杂环基、芳基和杂芳基各自如上文所定义，和环烃基、杂环基、芳基和杂芳基基团通过烃基基团、优选C1-C8-烃基基团、更优选C1-C4-烃基基团与所述通式化合物键合。
用于本发明的目的，术语“烃基氧基”或“烃氧基”是指与氧原子连接的根据上文定义的烃基基团。通过氧原子与所述通式化合物连接。实例是甲氧基、乙氧基和正丙氧基、丙氧基、异丙氧基。优选的是具有指定数量的碳原子的“C1-C4-烃基氧基”。
用于本发明的目的，术语“环烃基氧基”或“环烃氧基”是指与氧原子连接的根据上文定义的环烃基基团。通过氧原子与所述通式化合物连接。实例是环丙基氧基、环丁基氧基、环戊基氧基、环己基氧基、环庚基氧基、环辛基氧基。优选的是具有指定数量的碳原子的“C3-C9环烃基氧基”。
用于本发明的目的，术语“杂环基氧基”是指与氧原子连接的根据上文定义的杂环基基团。通过氧原子与所述通式化合物连接。实例是吡咯烷基氧基、硫杂吡咯烷基氧基、哌啶基氧基、哌嗪基氧基。
用于本发明的目的，术语“芳基氧基”是指与氧原子连接的根据上文定义的芳基基团。通过氧原子与所述通式化合物连接。实例是苯基氧基、2-萘基氧基、1-萘基氧基、联苯基氧基、茚满基氧基。优选苯基氧基。
用于本发明的目的，术语“杂芳基氧基”是指与氧原子连接的根据上文定义的杂芳基基团。通过氧原子与所述通式化合物连接。实例是吡咯基氧基、噻吩基氧基、呋喃基氧基、咪唑基氧基、噻唑基氧基。
用于本发明的目的，术语“羰基”或“羰基部分”是指–C(O)–基团。
用于本发明的目的，术语“烃基羰基”是指“烃基–C(O)–”基团，其中烃基如本文所定义。
用于本发明的目的，术语“烃氧基羰基”或“烃基氧基羰基”是指“烃基–O–C(O)–”基团，其中烃基如本文所定义。
用于本发明的目的，术语“烃氧基烃基”是指“烃基–O–烃基–”基团，其中烃基如本文所定义。
用于本发明的目的，术语“卤代烃基”是指包含至少一个碳原子被至少一个本文定义的卤素取代的如本文所定义的烃基基团。
用于本发明的目的，术语“卤素”、“卤素原子”、“卤素取代基”或“Hal”是指一个或(若合适时)多个氟(F、氟代)、溴(Br、溴代)、氯(Cl、氯代)、或碘(I、碘代)原子。命名“二卤素”、“三卤素”和“全卤素”分别指二、三和四个取代基，其中每个取代基可独立选自氟、氯、溴和碘。“卤素”优选是指氟、氯或溴原子。当卤素在烃基(卤代烃基)或烃氧基上被取代时，氟是优选的(例如CF3和CF3O)。
术语“羟基(hydroxyl)”或“羟基(hydroxy)”意指OH基团。
用于本发明的目的，术语"组合物"，如在药物组合物中，意指包括包含一种或多种活性成分和构成载体的一种或多种惰性成分的产品，以及这样的任何产品，其直接或间接产生自所述成分的任何两种或更多种的组合、复合或聚集，或产生自所述成分的一种或多种的解离，或产生自所述成分的一种或多种的其它类型的反应或相互作用。因此，本发明的药物组合物包括通过混合本发明的化合物和药学上可接受的载体而制备的任何组合物。
术语化合物的"给予"和"给予"化合物应理解为是指提供本发明的化合物或本发明的化合物的前药给个人需要。
如本文所用，术语"有效量"是指将激发组织、系统、动物或人的由例如研究人员或临床医生正在寻求的生物学或医学反应的任何量的药物或药剂。此外，术语"治疗有效量"意指这样的任何量，与未接受所述量的相应受试者相比，其导致疾病、病症或副作用的治疗、愈合、预防或改善得到改进，或疾病或病症的进展速度得到降低。该术语在其范围内还包括有效提高正常生理功能的量。
本发明的化合物的所有立体异构体预期呈混合物的形式，或呈纯的或基本上纯的形式。本发明的化合物可在任何碳原子上具有不对称中心。因此，它们可以其外消旋物的形式、以纯的对映体和/或非对映体的形式或以这些对映体和/或非对映体的混合物的形式存在。所述混合物可具有任何需要的混合比例的立体异构体。
因此，例如，可通过本身已知的方法将具有一个或多个手性中心和作为外消旋物或作为非对映体混合物存在的本发明的化合物分级分离成它们的光学纯的异构体，即对映体或非对映体。本发明的化合物的分离可按以下进行：通过在手性或非手性相上的柱分离，或通过自任选光学活性的溶剂重结晶，或使用光学活性的酸或碱，或通过用光学活性的试剂例如光学活性的醇衍生和然后消除所述基团。
本发明的化合物可呈其双键异构体的形式作为“纯的”E或Z异构体存在，或呈这些双键异构体的混合物的形式存在。
在可能时，本发明的化合物可以呈互变异构体的形式，例如酮-烯醇互变异构体。
本发明的化合物也有可能呈任何需要的前药的形式，例如酯、碳酸酯、氨基甲酸酯、脲、酰胺或磷酸酯，在这些情况下，实际的生物活性形式仅通过代谢被释放。可体内转化以提供生物活性剂(即本发明的化合物)的任何化合物是在本发明的范围和精神内的前药。
各种形式的前药是本领域所熟知的，并描述于例如：
(i) Wermuth CG等, 第31章: 671-696, 药用化学实践(The Practice of Medicinal Chemistry), Academic Press 1996；
(ii) Bundgaard H, 前药设计(Design of Prodrugs), Elsevier 1985；和
(iii) Bundgaard H, 第5章: 131-191, 药物设计和开发手册(A Textbook of Drug Design and Development), Harwood Academic Publishers 1991。
所述参考文献通过引用结合到本文中。
还已知，化学物质在体内转化成代谢物，在合适时其可同样引发需要的生物效应 – 在一些情况下其甚至呈更显著的形式。
通过体内代谢自任何本发明的化合物转化的任何生物活性化合物是在本发明的范围和精神内的代谢物。
进一步预期，本发明的化合物包括其同位素标记的形式。同位素标记形式的本发明化合物与该化合物相同，除了以下事实：所述化合物的一个或多个原子被具有不同于通常天然存在的原子的原子质量或质量数的原子质量或质量数的一个或多个原子置换。容易市售获得和可通过众所周知的方法掺入至本发明化合物的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，例如分别为2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F和36CI。本发明的化合物、其前药或药学上可接受的盐(其任一种含有上述同位素和/或其它原子的其它同位素中的一种或多种)意欲是本发明的一部分。同位素标记的本发明化合物可以多种有益的方式使用。例如，其中已掺有例如放射性同位素例如3H或14C的同位素标记的本发明化合物适合用于药物和/或基质组织分布测定。这些放射性同位素，即氚(3H)和碳-14 (14C)，因为简单制备和优秀的可检测性而特别优选。掺入重同位素，例如氘(2H)至本发明的化合物，因为该同位素标记的化合物的较高的代谢稳定性而具有治疗益处。较高的代谢稳定性直接转变为体内半寿期增加或较低的剂量，在大多数情况下这代表本发明的优选实施方案。同位素标记的本发明化合物通常可通过实施在本文的实施例部分和制备部分中的合成方案和相关描述中公开的程序，用容易获得的同位素标记的反应物替换非同位素标记的反应物进行制备。
氘(2H)还可掺入至本发明的化合物中用于为了通过一级动力学同位素效应操控化合物的氧化代谢的目的。一级动力学同位素效应是由同位素原子核的交换所致的化学反应速率的变化，其进而由该同位素交换后共价键形成所需的基态能量的变化引起。重同位素的交换通常导致降低化学键的基态能量和因此引起在限速的键断裂中速率降低。如果键断裂发生在沿多产物反应的坐标的鞍点区内或在鞍点区的附近，则产物分布比率可能显著改变。用于说明：如果氘在非可交换的位置处键合至碳原子，则速率差异kM/kD = 2-7是典型的。如果将该速率差异成功地应用于对氧化易感的本发明化合物，则该化合物的体内概况可被显著改变并导致药代动力学性质改进。
当发现和开发治疗剂时，本领域技术人员试图优化药代动力学参数同时保持所需的体外性质。合理的是，假设具有差的药代动力学概况的许多化合物对氧化代谢易感。当前可用的体外肝微粒体测定法提供关于该类型的氧化代谢的过程的有价值的信息，其进而允许合理设计通过抵抗这样的氧化代谢而具有改进的稳定性的氘化的本发明的化合物。由此获得本发明的化合物的药代动力学概况的显著改进，和可根据体内半寿期(t/2)、最大疗效浓度(Cmax)、剂量反应曲线下面积(AUC)和F的增加；和根据清除率、剂量和材料成本的降低定量表示。
以下意欲说明上文：将具有氧化代谢的多个可能攻击位点(例如苄型氢原子和键合至氮原子的氢原子)的本发明的化合物制备为一系列类似物，其中各种组合的氢原子被氘原子置换，使得这些氢原子的一些、大部分或全部被氘原子置换。半寿期测定使得能够有利和精确地测定对氧化代谢的抵抗的改进所提高的程度。用该方法可确定，因为该类型的氘-氢交换的结果，母体化合物的半寿期可延长多至100%。
在本发明的化合物中的氘-氢交换还可用于实现起始化合物的代谢物谱的有利改变，以减少或消除不需要的毒性代谢物。例如，如果毒性代谢物通过氧化碳-氢(C-H)键断裂产生，则可合理地推测，氘化类似物将极大地减少或消除不需要的代谢物的产生，甚至特定的氧化不是速率决定步骤。关于氘-氢交换的现有技术的进一步信息可见于例如Hanzlik等, J. Org. Chem. 55, 3992-3997, 1990；Reider等, J. Org. Chem. 52, 3326-3334, 1987；Foster, Adv. Drug Res. 14, 1-40, 1985；Gillette等, Biochemistry 33(10) 2927-2937, 1994；和Jarman等Carcinogenesis 16(4), 683-688, 1993。
本发明的化合物如果具有足够碱性的基团，例如仲胺或叔胺，则可被无机或有机酸转化成盐。优选用盐酸、氢溴酸、碘酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、碳酸、甲酸、乙酸、磺基乙酸、三氟乙酸、草酸、丙二酸、马来酸、琥珀酸、酒石酸、外消旋酸、苹果酸、双羟萘酸、扁桃酸、富马酸、乳酸、柠檬酸、牛磺胆酸、戊二酸、硬脂酸、谷氨酸或天冬氨酸形成本发明的化合物的药学上可接受的盐。尤其，所形成的盐是盐酸盐、氯化物、氢溴酸盐、溴化物、碘化物、硫酸盐、磷酸盐、甲磺酸盐、甲苯磺酸盐、碳酸盐、碳酸氢盐、甲酸盐、乙酸盐、磺基乙酸盐、三氟甲磺酸盐、草酸盐、丙二酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、苹果酸盐、双羟萘酸盐、扁桃酸盐、富马酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐、戊二酸盐、硬脂酸盐、天冬氨酸盐和谷氨酸盐。此外，本发明的化合物所形成的盐的化学计量可以是1的整数或非整数倍数。
本发明的化合物如果含有足够酸性的基团例如羧基、磺酸、磷酸或酚基团，则可用无机和有机碱转化成其生理学上耐受的盐。合适的无机碱的实例为铵、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙，和有机碱的实例为乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、乙二胺、叔丁基胺、叔辛基胺、脱氢枞胺、环己基胺、二苄基乙二胺和赖氨酸。此外，本发明的化合物所形成的盐的化学计量可以是1的整数或非整数倍数。
本发明的化合物也有可能呈其溶剂合物的形式，特别是水合物的形式，其可通过例如从溶剂或水溶液中结晶获得。此外，1、2、3或任何数量的溶剂合物或水分子有可能与本发明的化合物化合，产生溶剂合物和水合物。
术语"溶剂合物"意指结晶的水合物、醇合物或其它溶剂合物。
已知化学物质形成以不同的有序态存在的固体，其被称为多晶形式或变形。多晶物质的多种变形可在其物理性质上极大不同。本发明的化合物可以各种多晶形式存在，而且某些变形可以是亚稳定的。化合物的所有这些多晶形式被认为属于本发明。
意想不到的是，本发明的化合物的特征在于强的和/或有选择性的调节、优选正变构调节(激动剂活性)代谢型谷氨酸受体亚型-4 (mGluR4)。
由于其意想不到地强的和/或有选择性的受体调节，与现有技术的其它较不有效或较不有选择性的调节剂相比，本发明的化合物可有利地以较低剂量给予，同时仍实现等效或甚至更优的所需生物学效果。此外，这样的剂量减少可有利地导致较少或甚至无药物副作用。此外，本发明化合物的高的调节选择性可独立转变为不需要的副作用的降低，而不管所施用的剂量如何。
为mGluR4正变构调节剂的本发明化合物的半最大有效浓度(EC50)通常为小于约100 μM、优选小于约10 μM和最优选小于约1 μM。
在另一方面，意想不到的是，本发明的目标通过提供本发明的化合物用于调节代谢型谷氨酸受体亚型4 (mGluR4)和/或改变谷氨酸水平或谷氨酸能信号传导的用途得到解决。
在一个优选的实施方案中，这样的化合物另外包括上文所排除的化合物，即这样的化合物，其中
另外表示吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基、吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基、5,6,7,8-四氢-[1,8]萘啶-4-基、5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并-[2,3-d]吡啶-4-基或5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并-[2,3-d]嘧啶-4-基；和另外如前文所述的具体的32种化合物(a)-(ff)。
用于本发明的目的，术语“调节、改变、调节和/或改变”意指如下：“部分或完全激活、刺激、激活和/或刺激”。在该情况下，借助于通常的测量和测定方法测量和测定所述激活、刺激、激活和/或刺激是在本领域普通技术人员的专业知识内。因此，例如，部分激活、刺激、激活和/或刺激可相对于完全激活、刺激、激活和/或刺激而测量和测定。
在另一方面，意想不到的是，本发明的目标通过提供制备本发明的化合物的方法得到解决，所述方法包括以下步骤：
(a)     将式(II)的化合物与式(III)的化合物反应得到式(I)的化合物
其中
Hal表示F、Cl、Br、I，和
X1、X2、X3、R1、R2如前文所定义
H-W-V (III)
其中
W、V如前文所定义
(I)
其中
X1、X2、X3、R1、R2、W、V如前文所定义，
或者
(b)    将式(IV)的化合物与式(III)的化合物反应得到式(I)的化合物
其中
X1、X2、X3、R1、R2、W如前文所定义，
Hal-V (V)
其中
Hal表示F、Cl、Br、I，和
V如前文所定义，
(I)
其中
X1、X2、X3、R1、R2、W、V如前文所定义，
或者
(c)     将式(I)的化合物水合
(I)
其中
X1、X2、X3、R1、R2、V如前文所定义和W是乙炔基(–C≡C–)，
得到式(I)的化合物
(I)
其中
X1、X2、X3、R1、R2、V如前文所定义和W是乙基(–CH2-CH2–)，
或者
(d)    将式(VI)的化合物与式(IV)的化合物反应得到式(I)的化合物
(VI)
其中
Hal表示F、Cl、Br、I，和
V如前文所定义，
其中
X1、X2、X3、R1、R2、W如前文所定义，
(I)
其中
X1、X2、X3、R1、R2、V如前文所定义和W是异噁唑，
和任选地
(e)     将式(I)的化合物的碱或酸转化成其盐。
使用分别包含甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、正己烷、环己烷、二氯甲烷、正庚烷或石油醚的溶剂混合物，将一些粗产物进行标准色谱。
对于制备方法的进一步详细描述，还请参考实施例和以下优选条件的一般性描述。
本发明的化合物的生理上可接受的盐还可通过以下获得：分离和/或处理通过与酸或碱的所述反应获得的本发明的化合物。
本发明的化合物和用于其制备的原料通过实施例中所述的方法或通过如在文献(例如在标准著作中，例如Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie [有机化学的方法], Georg Thieme Verlag, Stuttgart; Organic Reactions, John Wiley & Sons, Inc., New York)中所述的本身已知的方法制备，确切地说在已知的和适合于所述反应的反应条件下。此处还可利用本身已知的但此处未更详细提及的变型。
用于所要求保护的方法的原料还可以原位形成(若需要)，即通过不将它们自反应混合物分离，而是改为立即将它们进一步转化为本发明的化合物。另一方面，逐步进行反应是可能的。
优选地，在合适溶剂的存在下进行化合物的反应，所述溶剂在各自的反应条件下优选为惰性的。合适的溶剂的实例为烃，例如己烷、石油醚、苯、甲苯或二甲苯；氯化烃，例如三氯乙烯、1,2-二氯乙烷、四氯甲烷、氯仿或二氯甲烷；醇，例如甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、正丁醇或叔丁醇；醚，例如乙醚、异丙醚、四氢呋喃(THF)或二噁烷；乙二醇醚，例如乙二醇单甲基或单乙基醚或乙二醇二甲基醚(二甘醇二甲醚)；酮，例如丙酮或丁酮；酰胺，例如乙酰胺、二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺(DMF)或N-甲基吡咯烷酮(NMP)；腈，例如乙腈；亚砜，例如二甲基亚砜(DMSO)；硝基化合物，例如硝基甲烷或硝基苯；酯，例如乙酸乙酯，或所述溶剂的混合物，或与水的混合物。通常优选极性溶剂。合适的极性溶剂的实例为氯化烃、醇、乙二醇醚、腈、酰胺和亚砜或其混合物。更优选酰胺，特别是二甲基甲酰胺(DMF)。
如本文所述，反应温度为约-100℃和300℃之间，这取决于反应步骤和所用的条件。
反应时间的范围通常在若干分钟和数天之间，这取决于各个化合物的反应性和各个反应条件。合适的反应时间可通过本领域已知的方法容易测定，例如反应监测。基于上文给定的反应温度，合适的反应时间通常在10分钟和48小时之间的范围。
本发明的化合物的碱可使用酸而转化成相关的酸加成盐，例如通过将相等量的碱和酸在优选惰性的溶剂例如乙醇中反应，接着蒸发。具体而言，用于该反应的合适的酸是产生生理上可接受的盐的那些酸。因此，有可能使用无机酸，例如硫酸、亚硫酸、连二硫酸、硝酸、氢卤酸例如盐酸或氢溴酸、磷酸例如正磷酸、氨基磺酸，此外有机酸，特别是脂肪族、脂环族、芳香脂肪族(araliphatic)、芳香族或杂环一碱式或多碱式羧酸、磺酸或硫酸，例如甲酸、乙酸、丙酸、己酸、辛酸、癸酸、十六烷酸、十八烷酸、特戊酸、二乙基乙酸、丙二酸、琥珀酸、庚二酸、富马酸、马来酸、乳酸、酒石酸、苹果酸、柠檬酸、葡糖酸、抗坏血酸、烟酸、异烟酸、甲磺酸或乙磺酸、乙二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、三甲氧基苯甲酸、金刚烷甲酸、对甲苯磺酸、乙醇酸、双羟萘酸、氯苯氧乙酸、天冬氨酸、谷氨酸、脯氨酸、乙醛酸、棕榈酸、对氯苯氧基异丁酸、环己烷甲酸、葡萄糖1-磷酸、萘一磺酸和萘二磺酸或月桂基硫酸。
具有生理上不可接受的酸的盐，例如苦味酸盐，可用于分离和/或纯化本发明的化合物。
另一方面，本发明的化合物可使用碱(例如氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠或碳酸钾)而转化成相应的金属盐，特别是碱金属盐或碱土金属盐，或转化成相应的铵盐。此外，合适的盐是取代的铵盐，例如二甲基铵盐、二乙基铵盐和二异丙基铵盐、一乙醇铵盐、二乙醇铵盐和二异丙醇铵盐、环己基铵盐和二环己基铵盐、二苄基亚乙基二铵盐，此外例如与精氨酸或赖氨酸的盐。
如果需要，本发明的化合物的游离碱可通过用强碱处理而自其盐释放，所述强碱例如氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠或碳酸钾，只要在分子中无其它酸性基团存在。在本发明的化合物具有游离酸基团的情况下，盐形成可同样通过用碱处理实现。合适的碱是碱金属氢氧化物、碱土金属氢氧化物或呈伯胺、仲胺或叔胺的形式的有机碱。
本文所述的每个反应步骤之后可任选为一个或多个后处理程序和/或分离程序。合适的这样的程序是本领域已知的，例如自标准著作，例如Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie [有机化学的方法], Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart)。这样的程序的实例包括但不限于蒸发溶剂、蒸馏、结晶、分步结晶、萃取程序、洗涤程序、消化程序、过滤程序、色谱、HPLC色谱和干燥程序，特别是真空和/或升高温度的干燥程序。
另一方面，意想不到的是，本发明的目标通过提供包含至少一种本发明的化合物的药物而得到解决。
在一个优选的实施方案中，这样的化合物另外包含前文所述排除的化合物，即这样的化合物，其中
另外表示吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基、吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基、5,6,7,8-四氢-[1,8]萘啶-4-基、5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并-[2,3-d]吡啶-4-基或5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并-[2,3-d]嘧啶-4-基；和另外如前文所述的具体的32种化合物(a)-(ff)。
另一方面，意想不到的是，本发明的目标通过提供包含至少一种本发明的化合物的药物而得到解决，所述药物用于治疗和/或预防选自以下的生理学和/或病理生理学病况：“受mGluR4变构调节剂的神经调节作用影响或促进的病况、中枢神经系统病症、成瘾、耐受或依赖；情感障碍，例如焦虑症、广场恐怖症、一般焦虑症(GAD)、强迫性神经失调(OCD)、惊恐性障碍、创伤后精神紧张性障碍(PTSD)、社交恐怖症、其它恐怖症、物质诱导的焦虑障碍和急性紧张障碍、心境障碍、双相型障碍(I和II)、循环情感性障碍、抑郁症、精神抑郁症、严重的抑郁性障碍和物质诱导的心境障碍；精神病，例如精神失调症和注意力缺乏/多动症；帕金森氏病和运动障碍例如运动过慢、僵硬、张力障碍、药物诱导的帕金森综合征、运动障碍、迟发性运动障碍、L-DOPA-诱导的运动障碍、多巴胺激动剂-诱导的运动障碍、运动过度的运动障碍、Gilles de la Tourette综合征、静止性震颤、动作性震颤、运动不能、运动不能-强直综合征、静坐不能、手足徐动症、扑翼样震颤、抽搐、姿势不稳、脑炎后的帕金森综合征、肌肉强直、舞蹈病和舞蹈病型运动、痉挛状态、肌阵挛、偏侧投掷症、进行性核上性麻痹、多动腿综合征和周期性四肢运动障碍；认知障碍例如精神错乱、物质诱导的持续性精神错乱、痴呆、HIV疾病引起的痴呆、由亨廷顿氏病引起的痴呆、由帕金森氏病引起的痴呆、帕金森氏病-ALS痴呆综合症、阿尔茨海默型痴呆、物质诱导的持续性痴呆和轻度认知缺损；神经学病症，例如神经变性、神经毒性或缺血，例如中风、脊髓损伤、大脑缺氧、颅内血肿、记忆缺陷、阿尔茨海默氏病、痴呆、震颤性谵妄、其它形式的神经变性、神经毒性和缺血、炎症和/或由创伤性脑损伤引起的神经变性；炎性中枢神经系统病症，例如多发性硬化形式，例如良性多发性硬化、复发-减轻性多发性硬化、继发性进行性多发性硬化、原发性进行性多发性硬化和进行性-复发性多发性硬化；偏头痛、癫痫症和震颤、颞叶性癫痫、由其它疾病或损伤例如慢性脑炎、创伤性脑损伤、中风或缺血续发的癫痫；成神经管细胞瘤、炎性或神经病性疼痛、与谷氨酸功能障碍有关的代谢病症、2型糖尿病、视网膜的疾病或病症、视网膜变性或黄斑变性；胃肠道的疾病或病症包括胃食管反流疾病(GERD)、下食管括约肌疾病或病症、胃肠运动性疾病、结肠炎、克罗恩病或肠应激综合征(IBS)、癌症”。预期包括制备用于治疗和/或预防前述病况的药物的相应用途。还预期包括给予有需要的患者至少一种本发明的化合物的相应的治疗方法。
在一个优选的实施方案中，这样的化合物另外包括前文所述排除的化合物，即这样的化合物，其中
另外表示吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基、吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基、5,6,7,8-四氢-[1,8]萘啶-4-基、5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并-[2,3-d]吡啶-4-基或5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并-[2,3-d]嘧啶-4-基；和另外如前文所述的具体的32种化合物(a)-(ff)。
用于药物、医学用途和治疗方法的目的，术语“本发明的化合物”意欲包括前文所述的排除的化合物。
本发明的化合物可与一种或多种其它活性物质(成分、药物)组合用于治疗、预防、抑制或改善本发明的化合物或其它物质对其具有功效的疾病或病况。通常，药物组合比任一种药物单用更安全或更有效，或所述组合比其基于单种药物的加成性质所预期的更安全或更有效。所述一种或多种其它药物可通过通常与本发明的化合物同时或序贯使用的途径和量给予。当本发明的化合物与一种或多种其它药物同时使用时，含有所述一种或多种其它药物和本发明的化合物的组合产品是优选的。然而，组合疗法还包括这样的疗法，其中本发明的化合物和一种或多种其它药物以不同的重叠时间表给予。预期的是，当与其它活性成分组合使用时，本发明的化合物或其它活性成分或两者可以比各自单独使用更低的剂量有效使用。因此，本发明的药物组合物包括除了本发明的化合物之外还含有一种或多种其它活性成分的那些组合物。
可与本发明的化合物组合给予并且分开或在同一药物组合物中给予的其它活性物质(成分、药物)的实例包括但不限于以下所列的化合物类别和具体的化合物：
左旋多巴、具有选择性脑外脱羧酶抑制剂的左旋多巴、甲基多巴肼、恩他卡朋、COMT抑制剂、多巴胺激动剂、多巴胺受体激动剂、阿扑吗啡、抗胆碱能药、胆碱能激动剂、丁酰苯安定剂、联苯基丁基哌啶安定剂、杂环二苯并氮杂安定剂、吲哚酮安定剂、吩噻嗪安定剂、硫杂蒽安定剂、NMDA受体拮抗剂、MAO-B抑制剂、mGluR3 PAM或激动剂、mGluR4 PAM或激动剂、mGluR5拮抗剂或A2A拮抗剂。
在本发明的另一方面，提供根据上述方面和实施方案的药物，其中在所述药物中包含至少一种另外的药理学活性物质(药物、成分)。
在一个优选的实施方案中，所述至少一种药理学活性物质是本文所述的物质。
在本发明的另一方面，提供根据上述方面和实施方案的药物，其中在用至少一种另外的药理学活性物质治疗之前和/或期间和/或之后施用所述药物。
在一个优选的实施方案中，所述至少一种药理学活性物质是本文所述的物质。
在本发明的另一方面，提供包含治疗有效量的至少一种本发明的化合物的药物组合物。
在一个优选的实施方案中，药物组合物包含至少一种另外的化合物，其选自生理上可接受的赋形剂、助剂、辅剂、稀释剂、载体和/或非本发明的化合物的另外的药学活性物质。
在本发明的另一方面，公开了药物组合物，其包含至少一种本发明的化合物、如本文所述的非本发明的化合物的至少一种药理学活性物质；和药学上可接受的载体。
本发明的进一步的实施方案是所述药物组合物的制备方法，其特征在于将一种或多种本发明的化合物和一种或多种选自固体、液体或半固体赋形剂、助剂、辅剂、稀释剂、载体的化合物和非本发明的化合物的药物活性剂转化成合适的剂型。
在本发明的另一方面，提供药盒，其包含治疗有效量的如本文所述的至少一种本发明的化合物和/或至少一种药物组合物和治疗有效量的非本发明化合物的至少一种其它药理学活性物质。
本发明的药物组合物可通过实现其预期目的的任何方式给予。例如，给予可以是通过口服、胃肠外、局部、肠内、静脉内、肌内、吸入、经鼻、关节内、脊柱内、经气管、经眼、皮下、腹膜内、经皮或含服途径。备选地，或同时，给予可通过口服途径。给予的剂量将取决于接受者的年龄、健康和体重、同时治疗的类型(如果有的话)、治疗频率和需要的效果的性质。胃肠外给予是优选的。口服给予是特别优选的。
合适的剂型包括但不限于胶囊剂、片剂、丸剂、锭剂、半固体、粉剂、颗粒剂、栓剂、软膏剂、乳膏剂、洗剂、吸入剂、注射剂、泥敷剂、凝胶剂、胶带、滴眼剂、溶液剂、糖浆剂、气雾剂、混悬剂、乳剂，其可根据本领域已知的方法产生，例如下文所述：
片剂：将活性成分和助剂混合，将所述混合物压制成片剂(直接压片)，任选在压片前将部分混合物制粒。
胶囊剂：将活性成分和助剂混合，以获得可流动的粉末，任选将粉末制粒，将粉末/颗粒填充入开口的胶囊中，将胶囊盖帽。
半固体(软膏剂、凝胶剂、乳膏剂)：将活性成分溶解/分散在水性或脂肪性载体中；随后混合水/脂肪相与补充的脂肪/水相，均化(仅乳膏剂)。
栓剂(直肠和阴道)：将活性成分溶解/分散在通过加热液化的载体材料中(直肠：载体材料通常为蜡；阴道：载体通常为胶凝剂的加热溶液)，将所述混合物铸造成栓剂形式，退火和自该形式收回栓剂。
气雾剂：将活性剂分散/溶解在抛射剂中，将所述混合物装瓶到喷雾器中。
一般而言，制备药物组合物和/或药物制剂的非化学途径包括用本领域已知的合适机械方式的处理步骤，其将本发明的一种或多种化合物转变成适合于给予需要这样的治疗的患者的剂型。通常，将本发明的一种或多种化合物转变成这样的剂型包括添加一种或多种化合物，所述化合物选自载体、赋形剂、助剂和非本发明的化合物的药物活性成分。合适的处理步骤包括但不限于合并、研磨、混合、制粒、溶解、分散、均化、铸造和/或压制各自的活性和非活性成分。用于进行所述处理步骤的机械方式是本领域已知的，例如得自Ullmann's Encyclopedia of Industrial Chemistry, 第5版。在该方面，活性成分优选是至少一种本发明的化合物和非本发明的化合物的一种或多种另外的化合物，其显示有价值的药学性质，优选本文所公开的非本发明的化合物的那些药物活性剂。
特别适于口服使用的是片剂、丸剂、包衣片剂、胶囊剂、粉剂、颗粒剂、糖浆剂、汁液或滴剂，适于直肠使用的是栓剂，适于胃肠外使用的是溶液剂、优选基于油的溶液或水性溶液，此外为混悬剂、乳剂或植入剂，和适于局部使用的是软膏剂、乳膏剂或粉剂。本发明的化合物还可以被冻干，并且将所得冻干物用于例如制备注射制剂。所述制剂可以经灭菌和/或包含助剂，例如润滑剂、防腐剂、稳定剂和/或湿润剂、乳化剂、用于改变渗透压的盐、缓冲物质、染料、矫味剂和/或多种其它活性成分，例如一种或多种维生素。
合适的赋形剂是有机或无机物质，其适合于肠内(例如口服)、胃肠外或局部给予并且不与本发明的化合物反应，例如水、植物油、苯甲醇、亚烃基二醇、聚乙二醇、甘油三乙酸酯、明胶、碳水化合物，例如乳糖、蔗糖、甘露糖醇、山梨糖醇或淀粉(玉米淀粉、小麦淀粉、稻米淀粉、马铃薯淀粉)；纤维素制剂和/或磷酸钙，例如磷酸三钙或磷酸氢钙；硬脂酸镁、滑石粉、明胶、西黄蓍胶、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮和/或凡士林。
如果需要的话，可添加崩解剂例如上述的淀粉以及羧甲基淀粉、交联聚乙烯吡咯烷酮、琼脂或藻酸或其盐，例如藻酸钠。助剂包括但不限于流动调节剂和润滑剂，例如二氧化硅、滑石粉、硬脂酸或其盐例如硬脂酸镁或硬脂酸钙、和/或聚乙二醇。提供锭剂核心与合适的包衣料，如果需要的话，所述包衣料是耐胃液的。为此目的，可使用浓缩的糖溶液，其可任选含有阿拉伯胶、滑石粉、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇和/或二氧化钛、漆溶液(lacquer solution)和合适的有机溶剂或溶剂混合物。为了产生耐胃液的包衣料或提供产生延长作用益处的剂型，片剂、锭剂或丸剂可包含内部剂量组分和外部剂量组分，后者呈前者上的包覆的形式。两种组分可通过肠溶层分开，所述肠溶层起到在胃中抵抗分解的作用和允许内部组分完整通过进入到十二指肠或延迟释放。多种材料可用于这样的肠溶层或包衣料，使用包括多种聚合物酸和聚合物酸的混合物的所述材料，其中这样的材料为虫胶、乙酰基乙醇、合适的纤维素制剂的溶液例如乙酰纤维素酞酸酯、乙酸纤维素或羟丙基甲基纤维素酞酸酯。可将染料原料或颜料添加至片剂或锭剂包衣料中，例如用于鉴别或为了表征活性化合物剂量的组合。
合适的载体物质是有机或无机物质，其可适于肠内(例如口服)或胃肠外给予或局部施用，并且不与所述新的化合物反应，例如水、植物油、苯甲醇、聚乙二醇、明胶、碳水化合物例如乳糖或淀粉、硬脂酸镁、滑石粉和凡士林。具体而言，片剂、包衣片剂、胶囊剂、糖浆剂、混悬剂、滴剂或栓剂用于肠内给予，溶液剂、优选油性或水性溶液剂，此外混悬剂、乳剂或植入剂用于胃肠外给予，和软膏剂、乳膏剂或粉剂用于局部施用。本发明的化合物还可被冻干，可使用得到的冻干物，例如用于制备注射制剂。
所述制剂可经灭菌和/或可含有赋形剂例如润滑剂、防腐剂、稳定剂和/或湿润剂、乳化剂、用于影响渗透压的盐、缓冲物质、着色剂、矫味剂和/或芳香剂。如果需要，它们还可含有一种或多种其它活性化合物，例如一种或多种维生素。
可口服使用的其它药物制剂包括由明胶制成的推入-配合型胶囊，以及由明胶和增塑剂例如甘油或山梨糖醇制成的软密封胶囊。推入-配合型胶囊可含有呈颗粒形式的活性化合物，其可与填充剂例如乳糖、粘合剂例如淀粉和/或润滑剂例如滑石粉或硬脂酸镁以及任选的稳定剂混合。在软胶囊中，活性化合物优选溶于或悬浮于合适的液体中，例如脂肪油或液体石蜡。此外，可添加稳定剂。
其中可掺入本发明的新组合物用于口服给予的液体形式包括水性溶液剂、适当调味的糖浆剂、水性或油性混悬剂和用食用油(例如棉籽油、芝麻油、椰子油或花生油)调味的乳剂，以及酏剂和类似的药物载体。用于水性混悬剂的合适的分散剂或助悬剂包括合成的和天然的树胶例如西黄蓍胶、阿拉伯胶、藻酸盐、葡聚糖、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮或明胶。
用于胃肠外给予的合适的制剂包括呈水溶性形式的活性化合物的水性溶液，例如水溶性盐和碱性溶液。此外，可给予作为合适油性注射混悬剂的活性化合物的混悬液。合适的亲脂溶剂或溶媒包括脂肪油例如芝麻油、或合成的脂肪酸酯例如油酸乙酯或三甘油酯、或聚乙二醇-400 (所述化合物在PEG-400中是可溶的)。
水性注射混悬剂可含有增加混悬剂的粘度的物质，包括例如羧甲基纤维素钠、山梨糖醇和/或葡聚糖，任选所述混悬剂还可包含稳定剂。
对于作为吸入喷雾剂给予，有可能使用这样的喷雾剂，其中活性成分溶于或悬浮于抛射剂气体或抛射剂气体混合物(例如CO2或含氯氟烃)中。活性成分在此处有利地以微粒化形式使用，在该情况下可存在一种或多种另外的生理上可接受的溶剂，例如乙醇。可在常规吸入器的帮助下给予吸入溶液剂。
可经直肠使用的可能的药物制剂包括例如栓剂，其由一种或多种活性化合物与栓剂基质的组合组成。合适的栓剂基质是例如天然或合成的三甘油酯，或石蜡烃。此外，还有可能使用明胶直肠胶囊，其由活性化合物与基质的组合组成。可能的基质材料包括例如液体三甘油酯、聚乙二醇、或石蜡烃。
对于医学用途，本发明的化合物呈药学上可接受的盐形式。然而，其它盐可用于制备本发明的化合物或其药学上可接受的盐。本发明的化合物的合适的药学上可接受的盐包括酸加成盐，其可例如通过混合本发明的化合物的溶液与药学上可接受的酸的溶液形成，所述酸例如盐酸、硫酸、甲磺酸、富马酸、马来酸、琥珀酸、乙酸、苯甲酸、草酸、柠檬酸、酒石酸、碳酸或磷酸。此外，在本发明的化合物带有酸性部分的情况下，其合适的药学上可接受的盐可包括碱金属盐，例如钠或钾盐；碱土金属盐，例如钙或镁盐；和与合适的有机碱形成的盐，例如季铵盐。
药物制剂可作为人类和兽医医学中的药物使用。如本文所用，术语"有效量"意指将引发由例如研究人员或临床医生正在寻求的组织、系统、动物或人的生物学或医学反应的药品或药剂的量。此外，术语"治疗有效量"意指与未接受所述量的相应受试者相比，使疾病、病症或副作用的治疗、愈合、预防或改善得到改进，或使疾病或病症的发展速度得到降低的任何量。该术语还在其范围内包括有效提高正常生理功能的量。一种或多种本发明的化合物的所述治疗有效量是技术人员已知的，或可通过本领域已知的标准方法容易地确定。
本发明的化合物和另外的活性物质通常类似于市售制剂给予。通常，治疗上有效的合适剂量为每剂量单位在0.0005 mg和1000 mg之间的范围内，优选在0.005 mg和500 mg之间和特别是在0.5 mg和100 mg之间。每日剂量优选在约0.001 mg/kg和10 mg/kg体重之间。
技术人员将容易理解，剂量水平可随特定的化合物、症状的严重性和受试者对副作用的易感性而改变。一些特定的化合物比其它化合物更有效。给定化合物的优选剂量由本领域技术人员通过多种方式容易地确定。优选的方式是测量给定化合物的生理学效力。
为本发明的目的，认为包括所有哺乳动物物种。在一个优选的实施方案中，这样的哺乳动物选自“灵长类动物、人、啮齿动物、马科动物、牛科动物、犬科动物、猫科动物、驯养动物、牛、家畜、宠物、奶牛、绵羊、猪、山羊、马、矮种马、驴、驴骡(hinny)、马骡(mule)、野兔、家兔、猫、狗、豚鼠、仓鼠、大鼠、小鼠”。更优选地，所述哺乳动物是人。动物模型具有实验研究的价值，提供了治疗人类疾病的模型。
然而，对于个体患者的特定剂量取决于许多因素，例如所用的特定化合物的功效、年龄、体重、一般健康状况、性别、饮食种类、给药次数和途径、排泄速率、给药种类和待给予的剂型、药物组合和疗法涉及的具体病症的严重性。个体患者的特定治疗有效剂量可通过常规实验容易地确定，例如由建议或参与治疗性治疗的医生或医师确定。
在许多病症的情况下，特定细胞对用主题化合物治疗的易感性可通过体外试验确定。通常，将细胞培养物与各种浓度的主题化合物合并足以允许活性剂显示相关反应的一段时间，通常在约1小时和1周之间。对于体外试验，可使用来自活检样品的培养的细胞。
即使没有进一步的细节，推测本领域技术人员将能够在最广范围内利用以上描述。因此，优选的实施方案应仅被视为描述性的公开，其绝对不以任何方式进行限制。
上文和下文中，所有温度以℃表示。在以下实施例中，“常规的后处理”意指如果需要的话除去溶剂，如果需要的话添加水，如果需要的话调节pH至2-10，这取决于终产物的构成，混合物用乙酸乙酯或二氯甲烷萃取，分离各相，有机相用饱和NaHCO3溶液洗涤，如果需要的话用水和饱和NaCl溶液洗涤，经硫酸钠干燥，过滤和蒸发，和产物通过硅胶色谱、通过制备型HPLC和/或通过结晶纯化。如果需要的话，将纯化的化合物冻干。
NMR谱在Varian UnityInova 400 MHz、Varian VNMRS 500 MHz或Bruker AVIII 400 MHz NMR光谱仪上使用氘化溶剂的残留信号作为内参获得。化学位移(δ)以相对于四甲基硅烷的ppm报告。1H NMR数据如下报告：化学位移(多重性、偶合常数和氢的数量)。多重性简写如下：s (单峰)、d (双重峰)、t (三重峰)、q (四重峰)、m (多重峰)、br (峰宽)。
在来自Biotage的单一模式微波反应器Initiator 8上进行微波化学法。
在实施例中提供的分析LC/MS数据以保留时间、纯度和/或m/z质量给出。使用以下4种方法之一进行分析型LC/MS：
方法A (快速LC)：在50℃的温度和1.5 mL/min的流速下使用Shimadzu Shim-pack XR-ODS, 3.0 x 30 mm, 2.2 μm，2 μL注射，流动相：(A)含0.1%甲酸和1%乙腈的水，流动相(B)：含0.1%甲酸的甲醇；保留时间以分钟给出。方法详情：(I)在带有UV/Vis二极管阵列检测器G1315C和Agilent 6130质谱仪的Binary Pump G1312B上运行，以阳离子和阴离子电喷射模式，在220和254 nm进行UV检测，梯度为在2.2分钟线性梯度内15-95% (B)；(II)在95% (B)保持0.8分钟；(III)在0.1分钟线性梯度内从95% (B)降低至15%；(IV)在15% (B)保持0.29分钟。
方法B (Polar Stop-Gap)：在50℃的温度和0.8 mL/min的流速下使用Agilent Zorbax Bonus RP, 2.1 x 50mm, 3.5 μm，2 μL注射，流动相：(A)含0.1%甲酸和1%乙腈的水，流动相(B)：含0.1%甲酸的甲醇；保留时间以分钟给出。方法详情：(I)在带有UV/Vis二极管阵列检测器G1315C和Agilent 6130质谱仪的Binary Pump G1312B上运行，以正离子和负离子电喷射模式，在220和254 nm进行UV检测，梯度为在2.5分钟线性梯度内5-95% (B)；(II)在95% (B)保持0.5分钟；(III)在0.1分钟线性梯度内从95% (B)降低至5%；(IV)在5% (B)保持0.29分钟。
方法C：使用Waters Sunfire C18, 3.5 μm, 3.0 x 50 mm柱，流速为1 mL/min，2 μL注射，流动相(A)：含0.1%三氟乙酸的水，流动相(B)：含0.1%三氟乙酸的乙腈；保留时间以分钟给出。方法详情：(I)在带有UV/Vis二极管阵列检测器G1315B (Agilent)和Agilent G1956B (SL)质谱仪的Binary Pump G1312A (Agilent)上运行，以正ESI模式，在215和254 nm进行UV检测，梯度为在4.5分钟线性梯度内5-95% (B)；(II)在95% (B)保持1分钟；(III)在0.1分钟线性梯度内从95% (B)降低至5%；(IV)在5% (B)保持0.9分钟。
方法D：使用Xbridge C8, 3.5 μm, 4.5 x 50 mm柱，流速为2 mL/min，5 μL注射，流动相(A)：含0.1%三氟乙酸的水，流动相(B)：含0.1%三氟乙酸的乙腈；保留时间以分钟给出。方法详情：(I)在带有UV/Vis二极管阵列检测器G1315B (Agilent)的Binary Pump G1312A (Agilent)上运行，在215和254 nm进行UV检测，梯度为在8分钟线性梯度内5-100% (B)；(II)在100% (B)保持0.1分钟；(III)在0.4分钟线性梯度内从100% (B)降低至5%；(IV)在5% (B)保持1.5分钟。
使用通过Chromeleon软件控制和由两个Varian PrepStar Model 218 Pump、Varian ProStar Model 320 UV/Vis检测器、SEDEX 55 ELSD检测器和Gilson 215液体处理器组成的系统进行制备型HPLC。典型的HPLC流动相由水和甲醇组成。标准柱是Varian Dynamax 21.4 mm直径Microsorb Guard-8 C18柱。
所有引用的参考资料的内容通过引用以其整体结合到本文中。本发明借助于以下实施例进行更详细地解释，然而本发明并不受限于此。
实施例
Ⅰ. 本发明的所选化合物的合成
合成和表征以下化合物。然而，不同地制备和表征这些化合物在本领域技术人员的知识范围内。
实施例1 – 合成化合物1 (4-苯基乙炔基-喹啉)
步骤1：10 min内，向喹啉-4-醇(4.00 g, 27.6 mmol)在无水DMF (30 mL)中的搅拌溶液滴加三溴化磷(7.61 g, 28.2 mmol)。在氮气氛下，将淡红色混悬液搅拌30 min。在原料完全消耗后，将反应混合物用冰淬灭，搅拌另外30 min，然后用饱和碳酸氢钠溶液(20 mL)碱化至pH ~10。将反应混合物用乙酸乙酯(2 x 100 mL)萃取，和合并的有机相经无水硫酸钠干燥，过滤和真空蒸发。使用二氯甲烷/甲醇(0%-10%)作为洗脱液将残余物在硅胶柱上纯化，得到4-溴-喹啉(5.04 g; 88%)，为黄色固体；LCMS (ESI) 208 (M+H); 1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ ppm: 8.69 (d, J=4.69 Hz, 1H), 8.20 (dd, J=8.39, 0.88 Hz, 1H), 8.08 - 8.16 (m, 1H), 7.78 (ddd, J=8.39, 6.98, 1.37 Hz, 1H), 7.71 (d, J=4.69 Hz, 1H), 7.66 (ddd, J=8.31, 7.04, 1.15 Hz, 1H)。
步骤2：向装备有搅拌棒的密封管中填装4-溴-喹啉(50 mg, 0.24 mmol)、双(三苯基磷杂环戊二烯)氯化钯(II) (10 mg, 0.01 mmol)、碘化铜(1.8 mg, 0.01 mmol)和无水1,4-二噁烷(2 mL)。将在无水1,4-二噁烷(1 mL)和三乙胺(168 μL, 1.20 mmol)中的1-乙炔基-苯(49 mg, 0.48 mmol)同时添加至反应混合物中。将氮气鼓泡到反应混合物中3 min，然后将管密封和将反应混合物在90℃加热2h。冷却至室温后，反应混合物用乙酸乙酯稀释和过滤通过硅藻土垫。将滤液在减压下浓缩和得到的残余物使用二氯甲烷/甲醇/氨水(95:4.5:0.5)作为洗脱液通过色谱纯化。将纯产物溶于乙醚并向乙醚中添加2M HCl溶液。将沉淀物过滤，用乙醚洗涤，和真空下干燥，得到标题化合物4-苯基乙炔基-喹啉的盐酸盐(38 mg, 56%)；LCMS (ESI) 230 (M+H); HPLC 96.6%, RT: 4.69 min; 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4) δ ppm: 9.18 (d, J=5.8 Hz, 1H), 8.75 (d, J=8.5 Hz, 1H), 8.19 - 8.31 (m, 3H), 8.07 - 8.16 (m, 1H), 7.81 - 7.91 (m, 2H), 7.49 - 7.66 (m, 3H)。
以下化合物以类似方式合成：
化合物2 (4-(3-氟-苯基乙炔基)-喹啉); LCMS (ESI) 248 (M+H); HPLC 98.8%, RT: 4.93 min; 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4) δ ppm: 9.19 (d, J=5.8 Hz, 1H), 8.74 (d, J=8.3 Hz, 1H), 8.20 - 8.32 (m, 3H), 8.11 (ddd, J=8.4, 6.4, 1.8 Hz, 1H), 7.52 -7.74 (m, 3H), 7.37 (tdd, J=8.6, 2.6, 1.0 Hz, 1H); 19F NMR (376 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: -114.05 (s, 1F)
化合物3 (4-噻吩-3-基乙炔基-喹啉); LCMS (ESI) 236 (M+H); HPLC 97.4%, RT: 4.60 min; 1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ ppm: 8.91 (d, J=4.5 Hz, 1H), 8.36 (dd, J=8.3, 0.9 Hz, 1H), 8.14 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.77 (ddd, J=8.4, 6.9, 1.4 Hz, 1H), 7.72 (dd, J=3.0, 1.1 Hz, 1H), 7.65 (ddd, J=8.2, 7.0, 1.1 Hz, 1H), 7.56 (d, J=4.4 Hz, 1H), 7.40 (dd, J=5.0, 3.0 Hz, 1H), 7.33 (dd, J=5.0, 1.1 Hz, 1H)
化合物4 (4-(4-氟-苯基乙炔基)-喹啉); LCMS (ESI) 248 (M+H); HPLC 100%, RT: 4.72 min; 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4) δ ppm: 9.18 (d, J=5.8 Hz, 1H), 8.74 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.19 - 8.30 (m, 3H), 8.06 - 8.15 (m, 1H), 7.86 - 7.97 (m, 2H), 7.26 - 7.38 (m, 2H); 19F NMR (376 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: -108.17 (s, 1F)
化合物5 (4-(3,4-二氟-苯基乙炔基)-喹啉); LCMS (ESI) 266 (M+H); HPLC 98.5%, RT: 4.81 min; 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4) δ ppm: 9.19 (d, J=5.8 Hz, 1H), 8.73 (d, J=8.3 Hz, 1H), 8.20 - 8.31 (m, 3H), 8.10 (ddd, J=8.4, 6.3, 1.9 Hz, 1H), 7.86 (ddd, J=10.7, 7.7, 2.0 Hz, 1H), 7.68 - 7.76 (m, J=6.3, 4.2, 4.2, 1.7 Hz, 1H), 7.48 (dt, J=10.4, 8.4 Hz, 1H)
化合物6 (4-噻吩-2-基乙炔基-喹啉); LCMS (ESI) 236 (M+H); HPLC 100%, RT: 4.72 min; 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4) δ ppm: 9.13 (d, J=5.8 Hz, 1H), 8.65 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.19 - 8.29 (m, 2H), 8.16 (d, J=5.8 Hz, 1H), 8.09 (ddd, J=8.4, 6.1, 2.1 Hz, 1H), 7.86 (dd, J=5.1, 1.1 Hz, 1H), 7.81 (dd, J=3.7, 1.1 Hz, 1H), 7.27 (dd, J=5.1, 3.8 Hz, 1H)
化合物9 (4-(3-氯-苯基乙炔基)-喹啉); LCMS (ESI) 264 (M+H); HPLC 100%, RT: 5.26 min; 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4) δ ppm: 9.20 (d, J=5.8 Hz, 1H), 8.75 (d, J=8.3 Hz, 1H), 8.21 - 8.33 (m, 3H), 8.12 (ddd, J=8.4, 6.1, 2.1 Hz, 1H), 7.91 (t, J=1.6 Hz, 1H), 7.80 (dt, J=7.6, 1.3 Hz, 1H), 7.60 - 7.66 (m, 1H), 7.51 - 7.59 (m, 1H)。
实施例2 – 合成化合物7 (4-(2-氟-苯基乙炔基)-喹啉)
在微波管中放置4-氯喹啉(150 mg, 0.92 mmol)、双(乙腈)二氯钯(II) (12 mg, 0.05 mmol)、2-二环己基膦-2',4',6'-三异丙基联苯(66 mg, 0.14 mmol)、碳酸铯(896 mg, 2.75 mmol)和无水乙腈(2 mL)。将管密封和将氮气鼓泡到反应混合物中10 min，然后添加1-乙炔基-2-氟苯(135 μL, 1.19 mmol)。将反应混合物在90℃微波处理1h。将反应混合物真空浓缩和将残余物在硅胶柱上使用己烷/乙酸乙酯(2%-20%)作为洗脱液纯化。将纯产物溶于乙醚(2 mL)和向乙醚中添加2M HCl溶液。将沉淀物过滤，用乙醚洗涤和真空下干燥，得到标题化合物4-(2-氟-苯基乙炔基)-喹啉的盐酸盐(160 mg; 62%)，为浅黄色固体; LCMS (ESI) 248 (M+H); HPLC 100%, RT: 4.27 min;  1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 9.15 (s, 1H), 8.46 (d, J=7.0, 1H), 8.32 (d, J=6.0, 1H), 8.04 (s, 2H), 7.94 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.46 (t, J=7.2, 1H), 7.38 (s, 1H)。
实施例3 – 合成化合物8 (4-(2-氟-苯基乙炔基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶)
步骤1：向4-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(2.00 g, 13.1 mmol)和碘化钠(13.8 g, 91.8 mmol)在乙腈(25 mL)中的溶液滴加乙酰氯(2.34 mL, 2.57 g, 32.8 mmol)和将得到的混悬液在80℃加热7天。冷却后，将反应混合物在真空下浓缩，将饱和碳酸钾水溶液(50 mL)添加至残余物中。将混合物用二氯己烷(3 x 50 mL)萃取，合并的有机相用亚硫酸氢钠的饱和溶液(2 x 50 mL)和盐水(50 mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤和真空下浓缩。向残余物的THF (25 mL)溶液中添加1N氢氧化钠的水溶液(15 mL)和将得到的溶液在室温下搅拌3 h。然后将反应混合物在真空下浓缩，将水(100 mL)添加至残余物中。将混合物用二氯甲烷(3 x 50 mL)萃取，合并的有机相用盐水(50 mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤和真空下浓缩。将残余物在硅胶柱上使用柱纯化，使用己烷/乙酸乙酯作为洗脱液，得到4-碘-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(1.26 g, 39%)，为黄色固体; LCMS (ESI) 245 (M+H); HPLC 66%, RT: 5.77 min; 1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ ppm: 11.77 (br s, 1H), 7.94 (d, J=5.1 Hz, 1H), 7.51 (d, J=5.1 Hz, 1H), 7.44 (d, J=3.7 Hz, 1H), 6.41 (d, J=3.3 Hz, 1H)。
步骤2：在微波管中放置4-碘-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(100 mg, 0.41 mmol)、1-乙炔基-2-氟苯(93 μL, 0.82 mmol)、四(三苯基膦)钯(0) (5.8 mg, 0.01 mmol)、碘化铜(I) (3.1 mg, 0.02 mmol)、三乙胺(288 μL, 2.05 mmol)和无水1,2-二甲氧基乙烷(2.00 mL)。将管密封，和将氮气鼓泡至反应混合物中10 min。将反应混合物在80℃加热2h。将反应混合物冷却，用碳酸氢钠的饱和溶液稀释，和用乙酸乙酯萃取。将合并的有机相经无水硫酸钠干燥，过滤和真空蒸发。将残余物通过色谱使用己烷/乙酸乙酯(20%-100%)作为洗脱液纯化，得到标题化合物4-(2-氟-苯基乙炔基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(81 mg; 82%)，为黄褐色固体; LCMS (ESI) 237 (M+H); HPLC 98.4%, RT: 4.60 min;  1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: 11.95 (s, 1H), 8.26 (d, J=4.9, 1H), 7.75 (td, J=7.5, 1.6, 1H), 7.63 (dd, J=3.1, 2.7, 1H), 7.59 - 7.51 (m, 1H), 7.40 (t, J=9.1, 1H), 7.32 (td, J=7.6, 0.9, 1H), 7.23 (d, J=4.9, 1H), 6.60 (dd, J=3.3, 1.9, 1H)。
表1
II. 生物学测定法
用EC20 L-谷氨酸的HEK-293 mGluR4细胞cAMP测定法
使用mGluR4悬浮细胞形式，使用10 μM毛喉素(Forskolin) (终浓度)诱导cAMP的产生。
在EC20 (对于mGluR4为2.3 μM，和对于mGluR6为4.3 μM) L-谷氨酸，测试本发明化合物的正变构活性。
cAMP dymanic2试剂盒预期用于直接定量测定cAMP，其原理基于HTRF技术。
试剂：
细胞：HEK293T mGluR4细胞，来自Multispan, cat# C1191a lot# C1191a-040910。
培养基：DMEM + GlutaMAX1 + 10%透析FBS，100 mM丙酮酸钠，1 ug/ml嘌呤霉素。
谷氨酰胺饥饿培养基：不含GlutaMax的DMEM，用于将细胞铺板(谷氨酰胺饥饿过夜)。高葡萄糖DMEM，不含酚红、谷氨酰胺或丙酮酸钠 + 10%透析FBS，100 mM丙酮酸钠，1 ug/ml嘌呤霉素，10 mM Hepes。
Hank平衡盐溶液，HBSS，来自Invitrogen。
Greiner 384孔白色低容量高基板(784075)。
cAMP dynamic2，来自Cisbio Bioassays。
谷氨酸：L-谷氨酸，单钠盐，一水合物，98%，来自Sigma-Aldrich。
细胞制备物：分离80%-90%汇合的细胞。第二天，用不含GlutaMax的DMEM冲洗细胞和改变成谷氨酰胺饥饿培养基。孵育过夜。
测定法：
制备化合物板：进行化合物连续稀释(使用Matrix 4341板)，使用Bravo液体操作平台方案(化合物连续稀释)，其将DMSO添加至1-24列(除了3和13列)。以1:3比率连续稀释位于3和13列的化合物；10个点(10 ul的3 mM化合物至20 ul DMSO)。使用Bravo液体操作平台，将来自连续稀释板的1ul转移至Matrix 4314板，以创建标记板(stamp plate)。
制备化合物稀释缓冲液：
在HBSS缓冲液中稀释20 mM毛喉素(在DMSO中)储存溶液以制备20 uM溶液(毛喉素缓冲液；2x溶液)。向毛喉素缓冲液中添加谷氨酸至8 uM浓度(化合物稀释缓冲液；2x EC20谷氨酸和毛喉素)。
使用多点器(multidrop)，将50 ul/孔的化合物稀释缓冲液添加至2 ul化合物标记板的1-22列。23和24列接收含有400 uM谷氨酸(EC100谷氨酸；2x溶液)的毛喉素缓冲液。1和2列接收含有EC20谷氨酸的化合物稀释缓冲液，其是基础对照。
添加谷氨酸剂量反应至化合物板的P行。通过以1:3比率在毛喉素缓冲液中连续稀释谷氨酸制备剂量反应，自2 mM谷氨酸(2x)开始。稀释谷氨酸9次和转移至化合物板。
制备细胞板：
收获细胞：用预温的HBSS-10mM HEPES (不含Ca Mg)冲洗细胞和并用乙二胺四乙酸从烧瓶中解离细胞。离心细胞，除去上清液，和悬浮于预温的HBSS + 10 mM Hepes。计数细胞和离心。除去上清液和在HBSS + Hepes (含Ca Mg)中悬浮细胞，密度为400,000个细胞/ml。
进行测定：
使用Bravo液体操作平台，从稀释化合物板分配5 ul至Greiner低容量细胞板。使用具有小管盒(small tubing cassette)的多点器，分配5 ul细胞(2000个细胞/孔)至包含在低容量板中的化合物上。在培养箱中在37℃ 5% CO2孵育细胞30分钟。
cAMP测定：
根据两步测定法的说明书(见Cisbio手册)制备cAMP-d2和抗-cAMP-Crytate，和使用多点器添加10 ul的混合试剂至测定板的各孔中。在室温下孵育60分钟，和使用mGluR低容量cAMP HTRF 384孔方案在Envision读板器中读数。读出是经计算的荧光比率(665 nM/615 nM * 10000)。
本发明化合物的测量的半最大有效浓度(EC50)显示在表1中。

Claims (17)

1. 式(I)的化合物和其生理学上可接受的盐、溶剂合物、互变异构体和立体异构体，包括其以所有比例的混合物
(I)
其中：
X1、X2、X3彼此独立地表示N或CT；
V表示环烃基、杂环基、芳基或杂芳基，其可任选被一个或多个相同或不同的取代基T取代；
W表示、杂环基或杂芳基；
Ra、Rb、Rc、Rd彼此独立地表示T，或Ra和Rb和Rc和Rd连同它们所连接的碳原子和这些碳原子之间的C-C键一起形成乙炔基(–C≡C–)；
R1、R2彼此独立地表示H、烃基、卤素、F、Cl、Br、I、OH、CN、NO2、NYY、CF3、OCF3、C(O)OY；或
R1和R2也可连同它们所连接的原子一起形成环烃基、杂环基、芳基或杂芳基，其可任选被一个或多个相同或不同的取代基T取代；或
如果X3是CT，则R2和X3也可连同它们所连接的原子一起形成环烃基、杂环基、芳基或杂芳基，其可任选被一个或多个相同或不同的取代基T取代；
T彼此独立地表示H、烃基、环烃基、环烃基烃基、芳基、芳基烃基、杂芳基、杂芳基烃基、卤素、F、Cl、Br、I、OH、CN、NO2、NYY、CF3、OCF3、烃基-OH、烃基-NYY、烃基-CN、O-烃基、O-环烃基、O-烃基-环烃基、O-芳基、O-烃基-芳基、O-杂芳基、O-烃基-杂芳基、O-烃基-NYY、C(O)OY、C(O)NY-烃基-NYY、C(O)NYY；
Y彼此独立地表示H、烃基、环烃基、环烃基烃基、芳基、芳基烃基、杂芳基、杂芳基烃基；
第一个前提条件是在中
X1、X2、X3的至少一个表示N，或X1、X2、X3全部表示CT，和R1和R2连同它们所连接的原子一起形成芳基或包含至少一个氮原子的杂芳基，优选包含至少一个氮原子的杂芳基，其中芳基和杂芳基可任选被一个或多个相同或不同的取代基T取代；和
第二个前提条件是
不表示吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基、吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基、5,6,7,8-四氢-[1,8]萘啶-4-基、5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并-[2,3-d]吡啶-4-基或5,6,7,8-四氢[1]苯并噻吩并-[2,3-d]嘧啶-4-基；和
第三个前提条件是排除以下化合物：
(a)、(b)、(c)、
(d)、(e)、(f)、
(g)、(h)、(i)、
(j)、(k)、(l)、
(m)、(n)、(o)、
(p)、(q)、(r)、
(s)、(t)、(u)、
(v)、(w)、(x)、
(y)、(z)、(aa)、
(bb)、(cc)、(dd)、
(ee)、(ff)。
2. 权利要求1的化合物和其生理学上可接受的盐、溶剂合物、互变异构体和立体异构体，包括其以所有比例的混合物，其中
W表示乙炔基(–C≡C–)。
3. 权利要求1的化合物和其生理学上可接受的盐、溶剂合物、互变异构体和立体异构体，包括其以所有比例的混合物，其中
W表示乙基(–CH2-CH2–)。
4. 权利要求1的化合物和其生理学上可接受的盐、溶剂合物、互变异构体和立体异构体，包括其以所有比例的混合物，其中
W表示或或
其中n彼此独立地为1或2。
5. 权利要求1-4中任一项的化合物和其生理学上可接受的盐、溶剂合物、互变异构体和立体异构体，包括其以所有比例的混合物，其中
R1和R2连同它们所连接的原子一起形成可任选被一个或多个相同或不同的取代基T取代的杂环基、芳基或杂芳基，优选可任选被一个或多个相同或不同的取代基T取代的四氢吡啶、苯基、吡啶、吡咯或呋喃基。
6. 权利要求1-4中任一项的化合物和其生理学上可接受的盐、溶剂合物、互变异构体和立体异构体，包括其以所有比例的混合物，其中
R1、R2彼此独立地表示H、烃基、卤素、F、Cl、Br、I、OH、CN、NO2、NYY、CF3、OCF3、C(O)OY；优选H、NH2或甲基。
7. 权利要求1-6中任一项的化合物和其生理学上可接受的盐、溶剂合物、互变异构体和立体异构体，包括其以所有比例的混合物，其中
(a) X1是CT，X2是CT和X3是N，或
(b) X1是CT，X2是CT和X3是CT，或
(c) X1是N，X2是CT和X3是CT，或
(d) X1是CT，X2是N和X3是CT，或
(e) X1是N，X2是CT和X3是N。
8. 权利要求5-7中任一项的化合物和其生理学上可接受的盐、溶剂合物、互变异构体和立体异构体，包括其以所有比例的混合物，其中
表示喹啉基、喹啉-3-基、喹啉-4-基、喹啉-5-基、氰基-喹啉基、8-氰基-喹啉-4-基、异喹啉基、异喹啉-1-基、异喹啉-4-基、异喹啉-5-基、甲基-呋喃并[3,2-b]吡啶基、2-甲基-呋喃并[3,2-b]吡啶-7-基、苄基-四氢-吡啶并[4,3-d]嘧啶基、6-苄基-5,6,7,8-四氢-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基、萘基、吡啶基、吡啶-4-基、氨基-吡啶基、2-氨基-吡啶-4-基、甲基-苯基-嘧啶基或6-甲基-2-苯基-嘧啶-4-基。
9. 选自以下的化合物和其生理学上可接受的盐、溶剂合物、互变异构体和立体异构体，包括其以所有比例的混合物：
。
10. 制备式(I)的化合物的方法，包括以下步骤：
(a) 将式(II)的化合物与式(III)的化合物反应得到式(I)的化合物
其中
Hal表示F、Cl、Br、I，和
X1、X2、X3、R1、R2如权利要求1-8中任一项所定义，
H-W-V (III)
其中
W、V如权利要求1-8中任一项所定义，
(I)
其中
X1、X2、X3、R1、R2、W、V如权利要求1-8中任一项所定义，
或者
(b) 将式(IV)的化合物与式(V)的化合物反应得到式(I)的化合物
其中
X1、X2、X3、R1、R2、W如权利要求1-8中任一项所定义，
Hal-V (V)
其中
Hal表示F、Cl、Br、I，和
V如权利要求1-8中任一项所定义，
(I)
其中
X1、X2、X3、R1、R2、W、V如权利要求1-8中任一项所定义，
或者
(c) 将式(I)的化合物水化
(I)
其中
X1、X2、X3、R1、R2、V如权利要求1、2和5-8中任一项所定义和W是乙炔基(–C≡C–)，
得到式(I)的化合物
(I)
其中
X1、X2、X3、R1、R2、V如权利要求1、3和5-8中任一项所定义和W是乙基(–CH2-CH2–)，
或者
(d) 将式(VI)的化合物与式(IV)的化合物反应得到式(I)的化合物
(VI)
其中
Hal表示F、Cl、Br、I，和
V如权利要求1-8中任一项所定义，
其中
X1、X2、X3、R1、R2、W如权利要求1-8中任一项所定义，
(I)
其中
X1、X2、X3、R1、R2、V如权利要求1和4-8中任一项所定义和W是异噁唑，
和任选地
(e) 将式(I)的化合物的碱或酸转化成其盐。
11. 权利要求1-9中任一项的化合物用于调节代谢型谷氨酸受体亚型4 (mGluR4)和/或改变谷氨酸水平或谷氨酸能信号传导的用途，优选所述化合物另外包含权利要求1的所述排除的化合物。
12. 包含权利要求1-9中任一项的至少一种化合物的药物，优选所述化合物另外包含权利要求1的所述排除的化合物。
13. 包含权利要求1-9中任一项的至少一种化合物的药物，其用于治疗和/或预防选自以下的生理学和/或病理生理学病况：“受mGluR4变构调节剂的神经调节作用影响或促进的病况、中枢神经系统病症、成瘾、耐受或依赖；情感障碍，例如焦虑症、广场恐怖症、一般焦虑症(GAD)、强迫性神经失调(OCD)、惊恐性障碍、创伤后精神紧张性障碍(PTSD)、社交恐怖症、其它恐怖症、物质诱导的焦虑障碍和急性紧张障碍、心境障碍、双相型障碍(I和II)、循环情感性障碍、抑郁症、精神抑郁症、严重的抑郁性障碍和物质诱导的心境障碍；精神病，例如精神失调症和注意力缺乏/多动症；帕金森氏病和运动障碍例如运动过慢、僵硬、张力障碍、药物诱导的帕金森综合征、运动障碍、迟发性运动障碍、L-DOPA-诱导的运动障碍、多巴胺激动剂-诱导的运动障碍、运动过度的运动障碍、Gilles de la Tourette综合征、静止性震颤、动作性震颤、运动不能、运动不能-强直综合征、静坐不能、手足徐动症、扑翼样震颤、抽搐、姿势不稳、脑炎后的帕金森综合征、肌肉强直、舞蹈病和舞蹈病型运动、痉挛状态、肌阵挛、偏侧投掷症、进行性核上性麻痹、多动腿综合征和周期性四肢运动障碍；认知障碍例如精神错乱、物质诱导的持续性精神错乱、痴呆、HIV疾病引起的痴呆、由亨廷顿氏病引起的痴呆、由帕金森氏病引起的痴呆、帕金森氏病-ALS痴呆综合症、阿尔茨海默型痴呆、物质诱导的持续性痴呆和轻度认知缺损；神经学病症，例如神经变性、神经毒性或缺血，例如中风、脊髓损伤、大脑缺氧、颅内血肿、记忆缺陷、阿尔茨海默氏病、痴呆、震颤性谵妄、其它形式的神经变性、神经毒性和缺血、炎症和/或由创伤性脑损伤引起的神经变性；炎性中枢神经系统病症，例如多发性硬化形式，例如良性多发性硬化、复发-减轻性多发性硬化、继发性进行性多发性硬化、原发性进行性多发性硬化和进行性-复发性多发性硬化；偏头痛、癫痫症和震颤、颞叶性癫痫、由其它疾病或损伤例如慢性脑炎、创伤性脑损伤、中风或缺血继发的癫痫；成神经管细胞瘤、炎性或神经病性疼痛、与谷氨酸功能障碍有关的代谢病症、2型糖尿病、视网膜的疾病或病症、视网膜变性或黄斑变性；胃肠道的疾病或病症包括胃食管反流疾病(GERD)、下食管括约肌疾病或病症、胃肠运动性疾病、结肠炎、克罗恩病或肠易激综合征(IBS)、癌症，优选所述化合物另外包含权利要求1的所述排除的化合物。
14. 权利要求12-13中任一项的药物，其中所述药物包含至少一种另外的药理学活性物质。
15. 权利要求12-13中任一项的药物，其中在用至少一种另外的药理学活性物质治疗之前和/或期间和/或之后施用所述药物。
16. 药物组合物，包含治疗有效量的权利要求1-9中任一项的至少一种化合物，任选还包含至少一种选自以下的另外的化合物：生理学上可接受的赋形剂、助剂、辅剂、稀释剂、载体和/或非权利要求1-9中任一项的化合物的另外的药学活性物质。
17. 药盒，包含治疗有效量的权利要求1-9中任一项的至少一种化合物和/或权利要求16的至少一种药物组合物和治疗有效量的非权利要求1-9中任一项的化合物的至少一种另外的药理学活性物质。
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