TW202126623A - 雜環化合物及其用途 - Google Patents
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Abstract
本發明提供一種雜環化合物，其可對含有NR2B亞單元之NMDA受體具有拮抗作用且預期可用作用於抑鬱症、雙極性病症、偏頭痛、疼痛、失智症之周邊症狀及諸如此類之預防劑或治療劑。本發明提供一種化合物，其由式(I)代表：
Description
本發明係關於一種雜環化合物，其可對含有NR2B亞單元之N-甲基-D-天門冬胺酸(NMDA)受體具有拮抗作用，且預期可用作用於抑鬱症、雙極性病症、偏頭痛、疼痛、失智症周邊症狀及諸如此類之預防劑或治療劑。
中樞神經系統(例如腦、脊髓及諸如此類)中之主要興奮性神經傳遞質係麩胺酸，且其信號轉導係由N-甲基-D-天門冬胺酸(NMDA)受體、γ-胺基-3-羥基-5-甲基噁唑-4-丙酸(AMPA)/紅藻胺酸(KA)受體及代謝型麩胺酸受體調介。在該等受體中，NMDA受體可高度滲透陽離子(包含鈣離子)且藉由使神經細胞去極化來調介興奮性神經傳遞。另外，經由NMDA受體流入細胞中之鈣用作二級信使，且經由諸如改變細胞內磷酸化信號、調控基因轉錄及轉譯以及諸如此類等作用來引起神經功能之塑性變化。因此，NMDA受體在中樞神經系統之功能調控中發揮重要作用。
NMDA受體係由四聚體構成之受體，在該四聚體中，來自NR1、NR2A、NR2B、NR2C、NR2D、NR3A、NR3B亞單元之2至3個亞單元發生締合，且必須存在NR1亞單元以具有負責興奮性神經傳遞之受體之功能。因NR1亞單元含於所有具有功能之NMDA受體中，故其廣泛分佈於中樞神經系統中；然而，NR2亞單元之分佈及表現時間在每一亞單元中有所不同。舉例而言，NR2A及NR2C亞單元僅檢測於即將出生之前，而NR2B及NR2D亞單元則觀察於胚胎發育中之早期階段中。舉例而言，儘管NR2A亞單元廣泛分佈於腦中，但NR2B亞單元局部性表現於前腦中且NR2C亞單元局部性表現於小腦中(非專利文件1)。
含有NR2B亞單元(其係本發明中之靶)之NMDA受體高度表現於成年齧齒類動物之腦中之腦皮質(尤其第二或第三層)、海馬體、杏仁體、丘腦腹側核及嗅球中。NMDA受體侷限於脊髓之脊髓背側角(尤其第二層)中(非專利文件2)。此外，在單一細胞中，含有NR2B亞單元之NMDA受體最高度表現於突觸後密集區中且亦發現表現於突觸外區域中(非專利文件3)。此表明，含有NR2B亞單元之NMDA受體在腦中廣泛地發揮作用且有效用於預防或治療中樞疾病。
專利文件1揭示具有抗細菌作用且可用作殺蟲劑或諸如此類之下列化合物：
其中每一符號係如文件中所定義。
專利文件2揭示具有降鈣素基因相關肽(CGPR)受體拮抗作用且可用於預防或治療偏頭痛、神經系統疾病及諸如此類之下列化合物：
其中每一符號係如文件中所定義。
專利文件3揭示具有CGPR受體拮抗作用且可用於預防或治療偏頭痛、神經系統疾病及諸如此類之下列化合物：
其中每一符號係如文件中所定義。
專利文件4揭示具有FXa抑制作用且可用於抗血栓形成及諸如此類之下列化合物：
其中每一符號係如文件中所定義。
專利文件5揭示具有哲思特同系物增強子(Enhancer of zeste homolog，EZH)抑制作用且可用於預防或治療癌症及諸如此類之下列化合物：
其中每一符號係如文件中所定義。
專利文件6揭示具有NMDA NR2B亞單元特異性陰性別位調節劑作用且可用於預防或治療重度抑鬱症、雙極性病症、偏頭痛、疼痛、失智症之周邊症狀及諸如此類之下列化合物：
其中每一符號係如文件中所定義。
專利文件7揭示對包含NR2B亞單元之N-甲基-D-天門冬胺酸(NMDA)受體具有拮抗作用且可用於預防或治療重度抑鬱症、雙極性病症、偏頭痛、疼痛、失智症之周邊症狀及諸如此類之下列化合物：
其中每一符號係如文件中所定義。
專利文件8揭示對含有NR2B亞單元之N-甲基-D-天門冬胺酸(NMDA)受體具有拮抗作用且可用於預防或治療重度抑鬱症、雙極性病症、偏頭痛、疼痛、失智症之周邊症狀及諸如此類之下列化合物：
其中每一符號係如文件中所定義。
專利文件9揭示對含有NR2B亞單元之N-甲基-D-天門冬胺酸(NMDA)受體具有拮抗作用且可用於預防或治療重度抑鬱症、雙極性病症、偏頭痛、疼痛、失智症之周邊症狀及諸如此類之下列化合物：
其中每一符號係如文件中所定義。
[文件清單]
[專利文件]
專利文件1：WO 2017/174158
專利文件2：WO 2017/027343
專利文件3：WO 2017/027345
專利文件4：WO 02/072558
專利文件5：WO 2014/172044
專利文件6：WO 2016/104434
專利文件7：WO 2019/022179
專利文件8：WO 2019/189945
專利文件9：WO 2020/154314
[非專利文件]
非專利文件1：Neuron，第12卷，第529-540頁，1994
非專利文件2：The Journal of Comparative Neurology (J. Comp. Neurol.)，第338卷，第377-390頁，1993
非專利文件3：Molecules and Cells (Mol. Cells)，第7卷，第64-71頁，1997
[技術問題]
本發明旨在提供一種雜環化合物，其可對含有NR2B亞單元之NMDA受體具有拮抗作用且預期可用作用於抑鬱症、雙極性病症、偏頭痛、疼痛、失智症之周邊症狀及諸如此類之預防劑或治療劑；及含有其之藥劑。
[問題之解決方案]
本發明者已實施深入研究以試圖解決上文所提及之問題，且發現由下式(I)代表之化合物可對含有NR2B亞單元之NMDA受體具有優良拮抗作用，從而完成本發明。
亦即，本發明提供下列各項。
[1]一種由式(I)代表之化合物，
其中
R1
係
其中
X係CH或氮原子；
Ra
係
(1)視情況由氟原子取代之C1-3
烷基，
(2)視情況由氟原子取代之C3-6
環烷基，
(3)視情況由氟原子取代之C1-6
烷氧基，或
(4)視情況由氟原子取代之C3-6
環烷基氧基；
Rb
係
(1)氫原子，
(2)視情況由氟原子取代之C1-6
烷基，
(3)視情況由氟原子取代之C1-6
烷氧基，或
(4)鹵素原子；且
Rc
係
(1)視情況由氟原子取代之C2-6
烷基，
(2)視情況由氟原子取代之C1-6
烷氧基，或
(3)鹵素原子；且
R2
係
(1)
其中
Rd
係
(a)視情況由氟原子取代之C3-6
環烷基，
(b)視情況由氟原子取代之C1-6
烷氧基，
(c)視情況由氟原子取代之C3-6
環烷基氧基，
(d)二氟甲基，或
(e)三氟甲基；且
Rf1
及Rf2
各自獨立地係氫原子、氟原子、氯原子或甲基，
(2)
其中
Re
係
(a)視情況由氟原子取代之C3-6
環烷基，
(b)視情況由氟原子取代之C1-6
烷氧基，
(c)視情況由氟原子取代之C3-6
環烷基氧基，或
(d)由氟原子取代之C1-2
烷基；且
環B視情況進一步由1至3個選自氟原子、氯原子及甲基之取代基取代，或
(3)
其中
環C進一步由1或2個選自以下各項之取代基取代：
(a)視情況由氟原子取代之C3-6
環烷基，
(b)視情況由氟原子取代之C1-6
烷氧基，
(c)視情況由氟原子取代之C3-6
環烷基氧基，及
(d)由氟原子取代之C1-2
烷基，
或其鹽(有時在本說明書中縮寫為「化合物(I)」)。
[2]如[1]之化合物，其中R1
係
其中
X係CH或氮原子；
Ra
係
(1)視情況由1至3個氟原子取代之C1-3
烷基，
(2)視情況由1至3個氟原子取代之C3-6
環烷基，
(3)視情況由1至3個氟原子取代之C1-6
烷氧基，或
(4)視情況由1至3個氟原子取代之C3-6
環烷基氧基；
Rb
係
(1)氫原子，或
(2)鹵素原子；且
Rc
係
(1)視情況由1至3個氟原子取代之C1-6
烷氧基，或
(2)鹵素原子；且
R2
係
(1)
其中
Rd
係
(a)視情況由1至3個氟原子取代之C1-6
烷氧基，
(b)二氟甲基，或
(c)三氟甲基；且
Rf1
及Rf2
各自獨立地係氫原子、氟原子或氯原子，
(2)
其中
Re
係
(a)視情況由1至3個氟原子取代之C3-6
環烷基，
(b)視情況由1至3個氟原子取代之C1-6
烷氧基，或
(c)由1 - 5個氟原子取代之C1-2
烷基；且
環B視情況進一步由1至3個選自氟原子及氯原子之取代基取代，或
(3)
其中
環C進一步由1或2個選自以下各項之取代基取代：
(a)視情況由1至3個氟原子取代之C3-6
環烷基，及
(b)由1至3個氟原子取代之C1-2
烷基，
或其鹽。
[3]一種藥劑，其包括如[1]之化合物或其鹽。
[4]如[3]之藥劑，其中該藥劑係含有NR2B亞單元之NMDA受體之拮抗劑。
[5]如[3]之藥劑，其中該藥劑係用於抑鬱症、雙極性病症、偏頭痛、疼痛或失智症之周邊症狀之預防劑或治療劑。
[6]如[1]之化合物或其鹽，其用於預防或治療抑鬱症、雙極性病症、偏頭痛、疼痛或失智症之周邊症狀。
[7]一種拮抗哺乳動物中之含有NR2B亞單元之NMDA受體之方法，其包括向該哺乳動物投與有效量之如[1]之化合物或其鹽。
[8]一種預防或治療哺乳動物之抑鬱症、雙極性病症、偏頭痛、疼痛或失智症之周邊症狀之方法。其包括向該哺乳動物投與有效量之如[1]之化合物或其鹽。
[9]一種如[1]之化合物或其鹽之用途，其用以產生用於抑鬱症、雙極性病症、偏頭痛、疼痛或失智症之周邊症狀之預防劑或治療劑。
[本發明之有利效應]
本發明提供一種雜環化合物，其可對含有NR2B亞單元之NMDA受體具有拮抗作用且預期可用作用於抑鬱症、雙極性病症、偏頭痛、疼痛、失智症之周邊症狀及諸如此類之預防劑或治療劑；及含有其之藥劑。
本說明書中所用之每一取代基之定義詳細闡述於下文中。除非另外指定，否則每一取代基具有下列定義。
在本說明書中，「鹵素原子」之實例包含氟、氯、溴及碘。
在本說明書中，「C1-6
烷基」之實例包含甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、戊基、異戊基、新戊基、1-乙基丙基、己基、異己基、1,1-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基及2-乙基丁基。
在本說明書中，「視情況經鹵化之C1-6
烷基」之實例包含視情況具有1至7、較佳地1至5個鹵素原子之C1-6
烷基。其具體實例包含甲基、氯甲基、二氟甲基、三氯甲基、三氟甲基、乙基、2-溴乙基、2,2,2-三氟乙基、四氟乙基、五氟乙基、丙基、2,2-二氟丙基、3,3,3-三氟丙基、異丙基、丁基、4,4,4-三氟丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、戊基、異戊基、新戊基、5,5,5-三氟戊基、己基及6,6,6-三氟己基。
在本說明書中，「C2-6
烯基」之實例包含乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、4-甲基-3-戊烯基、1-己烯基、3-己烯基及5-己烯基。
在本說明書中，「C2-6
炔基」之實例包含乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、1-己炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基、5-己炔基及4-甲基-2-戊炔基。
在本說明書中，「C3-10
環烷基」之實例包含環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、雙環[2.2.1]庚基、雙環[2.2.2]辛基、雙環[3.2.1]辛基及金剛烷基。
在本說明書中，「視情況經鹵化之C3-10
環烷基」之實例包含視情況具有1至7、較佳地1至5個鹵素原子之C3-10
環烷基。其具體實例包含環丙基、2,2-二氟環丙基、2,3-二氟環丙基、環丁基、二氟環丁基、環戊基、環己基、環庚基及環辛基。
在本說明書中，「C3-10
環烯基」之實例包含環丙烯基、環丁烯基、環戊烯基、環己烯基、環庚烯基及環辛烯基。
在本說明書中，「C6-14
芳基」之實例包含苯基、1-萘基、2-萘基、1-蒽基、2-蒽基及9-蒽基。
在本說明書中，「C7-16
芳烷基」之實例包含苄基、苯乙基、萘基甲基及苯基丙基。
在本說明書中，「C1-6
烷氧基」之實例包含甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、第二丁氧基、第三丁氧基、戊基氧基及己基氧基。
在本說明書中，「視情況經鹵化之C1-6
烷氧基」之實例包含視情況具有1至7、較佳地1至5個鹵素原子之C1-6
烷氧基。其具體實例包含甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、乙氧基、2,2,2-三氟乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、4,4,4-三氟丁氧基、異丁氧基、第二丁氧基、戊基氧基及己基氧基。
在本說明書中，「C3-10
環烷基氧基」之實例包含環丙基氧基、環丁基氧基、環戊基氧基、環己基氧基、環庚基氧基及環辛基氧基。
在本說明書中，「C1-6
烷硫基」之實例包含甲基硫基、乙基硫基、丙基硫基、異丙基硫基、丁基硫基、第二丁基硫基、第三丁基硫基、戊基硫基及己基硫基。
在本說明書中，「視情況經鹵化之C1-6
烷硫基」之實例包含視情況具有1至7、較佳地1至5個鹵素原子之C1-6
烷硫基。其具體實例包含甲基硫基、二氟甲基硫基、三氟甲基硫基、乙基硫基、丙基硫基、異丙基硫基、丁基硫基、4,4,4-三氟丁基硫基、戊基硫基及己基硫基。
在本說明書中，「C1-6
烷基-羰基」之實例包含乙醯基、丙醯基、丁醯基、2-甲基丙醯基、戊醯基、3-甲基丁醯基、2-甲基丁醯基、2,2-二甲基丙醯基、己醯基及庚醯基。
在本說明書中，「視情況經鹵化之C1-6
烷基-羰基」之實例包含視情況具有1至7、較佳地1至5個鹵素原子之C1-6
烷基-羰基。其具體實例包含乙醯基、氯乙醯基、三氟乙醯基、三氯乙醯基、丙醯基、丁醯基、戊醯基及己醯基。
在本說明書中，「C1-6
烷氧基-羰基」之實例包含甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、異丙氧基羰基、丁氧基羰基、異丁氧基羰基、第二丁氧基羰基、第三丁氧基羰基、戊基氧基羰基及己基氧基羰基。
在本說明書中，「C6-14
芳基-羰基」之實例包含苯甲醯基、1-萘甲醯基及2-萘甲醯基。
在本說明書中，「C7-16
芳烷基-羰基」之實例包含苯基乙醯基及苯基丙醯基。
在本說明書中，「5至14員芳香族雜環基羰基」之實例包含菸鹼醯基、異菸鹼醯基、噻吩甲醯基及呋喃甲醯基。
在本說明書中，「3至14員非芳香族雜環基羰基」之實例包含嗎啉基羰基、六氫吡啶基羰基及吡咯啶基羰基。
在本說明書中，「單-或二-C1-6
烷基-胺甲醯基」之實例包含甲基胺甲醯基、乙基胺甲醯基、二甲基胺甲醯基、二乙基胺甲醯基及N-乙基-N-甲基胺甲醯基。
在本說明書中，「單-或二-C7-16
芳烷基-胺甲醯基」之實例包含苄基胺甲醯基及苯乙基胺甲醯基。
在本說明書中，「C1-6
烷基磺醯基」之實例包含甲基磺醯基、乙基磺醯基、丙基磺醯基、異丙基磺醯基、丁基磺醯基、第二丁基磺醯基及第三丁基磺醯基。
在本說明書中，「視情況經鹵化之C1-6
烷基磺醯基」之實例包含視情況具有1至7、較佳地1至5個鹵素原子之C1-6
烷基磺醯基。其具體實例包含甲基磺醯基、二氟甲基磺醯基、三氟甲基磺醯基、乙基磺醯基、丙基磺醯基、異丙基磺醯基、丁基磺醯基、4,4,4-三氟丁基磺醯基、戊基磺醯基及己基磺醯基。
在本說明書中，「C6-14
芳基磺醯基」之實例包含苯基磺醯基、1-萘基磺醯基及2-萘基磺醯基。
在本說明書中，「取代基」之實例包含鹵素原子、氰基、硝基、視情況經取代之烴基、視情況經取代之雜環基團、醯基、視情況經取代之胺基、視情況經取代之胺甲醯基、視情況經取代之硫基胺甲醯基、視情況經取代之胺磺醯基、視情況經取代之羥基、視情況經取代之硫烷基(SH)基團及視情況經取代之矽基。
在本說明書中，「烴基」 (包含「視情況經取代之烴基」之「烴基」)之實例包含C1-6
烷基、C2-6
烯基、C2-6
炔基、C3-10
環烷基、C3-10
環烯基、C6-14
芳基及C7-16
芳烷基。
在本說明書中，「視情況經取代之烴基」之實例包含視情況具有選自下列取代基群A之取代基之烴基。
[取代基群A]
(1)鹵素原子，
(2)硝基，
(3)氰基，
(4)側氧基，
(5)羥基，
(6)視情況經鹵化之C1-6
烷氧基，
(7) C6-14
芳基氧基(例如苯氧基、萘氧基)，
(8) C7-16
芳烷基氧基(例如苄基氧基)，
(9) 5至14員芳香族雜環基氧基(例如吡啶基氧基)，
(10) 3至14員非芳香族雜環基氧基(例如嗎啉基氧基、六氫吡啶基氧基)，
(11) C1-6
烷基-羰基氧基(例如乙醯氧基、丙醯基氧基)，
(12) C6-14
芳基-羰基氧基(例如苯甲醯基氧基、1-萘甲醯基氧基、2-萘甲醯基氧基)，
(13) C1-6
烷氧基-羰基氧基(例如甲氧基羰基氧基、乙氧基羰基氧基、丙氧基羰基氧基、丁氧基羰基氧基)，
(14)單-或二-C1-6
烷基-胺甲醯基氧基(例如甲基胺甲醯基氧基、乙基胺甲醯基氧基、二甲基胺甲醯基氧基、二乙基胺甲醯基氧基)，
(15) C6-14
芳基-胺甲醯基氧基(例如苯基胺甲醯基氧基、萘基胺甲醯基氧基)，
(16) 5至14員芳香族雜環基羰基氧基(例如菸鹼醯基氧基)，
(17) 3至14員非芳香族雜環基羰基氧基(例如嗎啉基羰基氧基、六氫吡啶基羰基氧基)，
(18)視情況經鹵化之C1-6
烷基磺醯基氧基(例如甲基磺醯基氧基、三氟甲基磺醯基氧基)，
(19)視情況由C1-6
烷基取代之C6-14
芳基磺醯基氧基(例如苯基磺醯基氧基、甲苯磺醯基氧基)，
(20)視情況經鹵化之C1-6
烷硫基，
(21) 5至14員芳香族雜環基團，
(22) 3至14員非芳香族雜環基團，
(23)甲醯基，
(24)羧基，
(25)視情況經鹵化之C1-6
烷基-羰基，
(26) C6-14
芳基-羰基，
(27) 5至14員芳香族雜環基羰基，
(28) 3至14員非芳香族雜環基羰基，
(29) C1-6
烷氧基-羰基，
(30) C6-14
芳基氧基-羰基(例如苯基氧基羰基、1-萘基氧基羰基、2-萘基氧基羰基)，
(31) C7-16
芳烷基氧基-羰基(例如苄基氧基羰基、苯乙基氧基羰基)，
(32)胺甲醯基，
(33)硫基胺甲醯基，
(34)單-或二-C1-6
烷基-胺甲醯基，
(35) C6-14
芳基-胺甲醯基(例如苯基胺甲醯基)，
(36) 5至14員芳香族雜環基胺甲醯基(例如吡啶基胺甲醯基、噻吩基胺甲醯基)，
(37) 3至14員非芳香族雜環基胺甲醯基(例如嗎啉基胺甲醯基、六氫吡啶基胺甲醯基)，
(38)視情況經鹵化之C1-6
烷基磺醯基，
(39) C6-14
芳基磺醯基，
(40) 5至14員芳香族雜環基磺醯基(例如吡啶基磺醯基、噻吩基磺醯基)，
(41)視情況經鹵化之C1-6
烷基亞磺醯基，
(42) C6-14
芳基亞磺醯基(例如苯基亞磺醯基、1-萘基亞磺醯基、2-萘基亞磺醯基)，
(43) 5至14員芳香族雜環基亞磺醯基(例如吡啶基亞磺醯基、噻吩基亞磺醯基)，
(44)胺基，
(45)單-或二-C1-6
烷基胺基(例如甲基胺基、乙基胺基、丙基胺基、異丙基胺基、丁基胺基、二甲基胺基、二乙基胺基、二丙基胺基、二丁基胺基、N-乙基-N-甲基胺基)，
(46)單-或二-C6-14
芳基胺基(例如苯基胺基)，
(47) 5至14員芳香族雜環基胺基(例如吡啶基胺基)，
(48) C7-16
芳烷基胺基(例如苄基胺基)，
(49)甲醯基胺基，
(50) C1-6
烷基-羰基胺基(例如乙醯基胺基、丙醯基胺基、丁醯基胺基)，
(51) (C1-6
烷基)(C1-6
烷基-羰基)胺基(例如N-乙醯基-N-甲基胺基)，
(52) C6-14
芳基-羰基胺基(例如苯基羰基胺基、萘基羰基胺基)，
(53) C1-6
烷氧基-羰基胺基(例如甲氧基羰基胺基、乙氧基羰基胺基、丙氧基羰基胺基、丁氧基羰基胺基、第三丁氧基羰基胺基)，
(54) C7-16
芳烷基氧基-羰基胺基(例如苄基氧基羰基胺基)，
(55) C1-6
烷基磺醯基胺基(例如甲基磺醯基胺基、乙基磺醯基胺基)，
(56)視情況由C1-6
烷基取代之C6-14
芳基磺醯基胺基(例如苯基磺醯基胺基、甲苯磺醯基胺基)，
(57)視情況經鹵化之C1-6
烷基，
(58) C2-6
烯基，
(59) C2-6
炔基，
(60) C3-10
環烷基，
(61) C3-10
環烯基及
(62) C6-14
芳基。
「視情況經取代之烴基」中之上文所提及取代基之數量為(例如) 1至5、較佳地1至3。在取代基數量為兩個或更多個時，各別取代基可相同或不同。
在本說明書中，「雜環基團」 (包含「視情況經取代之雜環基團」之「雜環基團」)之實例包含(i)芳香族雜環基團、(ii)非芳香族雜環基團及(iii) 7至10員橋接雜環基團，其各自含有1至4個選自氮原子、硫原子及氧原子之雜原子作為除碳原子外之成環原子。
在本說明書中，「芳香族雜環基團」 (包含「5至14員芳香族雜環基團」)之實例包含含有1至4個選自氮原子、硫原子及氧原子之雜原子作為除碳原子外之成環原子的5至14員(較佳地5至10員)芳香族雜環基團。
「芳香族雜環基團」之較佳實例包含5-或6員單環芳香族雜環基團，例如噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、異噻唑基、噁唑基、異噁唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、1,2,4-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、三唑基、四唑基、三嗪基及諸如此類；及
8至14員稠合多環(較佳地雙環或三環)芳香族雜環基團，例如苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并異噁唑基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、苯并三唑基、咪唑并吡啶基、噻吩并吡啶基、呋喃并吡啶基、吡咯并吡啶基、吡唑并吡啶基、噁唑并吡啶基、噻唑并吡啶基、咪唑并吡嗪基、咪唑并嘧啶基、噻吩并嘧啶基、呋喃并嘧啶基、吡咯并嘧啶基、吡唑并嘧啶基、噁唑并嘧啶基、噻唑并嘧啶基、吡唑并三嗪基、萘并[2,3-b]噻吩基、吩噁噻基、吲哚基、異吲哚基、1H-吲唑基、嘌呤基、異喹啉基、喹啉基、酞嗪基、萘啶基、喹喔啉基、喹唑啉基、㖕啉基、咔唑基、β-哢啉基、菲啶基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基及諸如此類。
在本說明書中，「非芳香族雜環基團」 (包含「3至14員非芳香族雜環基團」)之實例包含含有1至4個選自氮原子、硫原子及氧原子之雜原子作為除碳原子外之成環原子的3至14員(較佳地4至10員)非芳香族雜環基團。
「非芳香族雜環基團」之較佳實例包含3至8員單環非芳香族雜環基團，例如氮丙啶基、環氧乙烷基、硫雜環丙基、氮雜環丁基、環氧丙烷基、硫雜環丁基、四氫噻吩基、四氫呋喃基、吡咯啉、吡咯啶基、咪唑啉基、咪唑啶基、噁唑啉基、噁唑啶基、吡唑啉基、吡唑啶基、噻唑啉基、噻唑啶基、四氫異噁唑基、四氫噁唑基、四氫異噁唑基、六氫吡啶基、六氫吡嗪基、四氫吡啶基、二氫吡啶基、二氫噻喃基、四氫嘧啶基、四氫噠嗪基、二氫吡喃基、四氫吡喃基、四氫噻喃基、嗎啉基、硫嗎啉基、氮雜環庚烷基、二氮雜環庚烷基、氮呯基、氧雜環庚烷基、氮雜環辛基、二氮雜環辛基及諸如此類；及
9至14員稠合多環(較佳地雙環或三環)非芳香族雜環基團，例如二氫苯并呋喃基、二氫苯并咪唑基、二氫苯并噁唑基、二氫苯并噻唑基、二氫苯并異噻唑基、二氫萘并[2,3-b]噻吩基、四氫異喹啉基、四氫喹啉基、4H-喹嗪基、二氫吲哚基、異二氫吲哚基、四氫噻吩并[2,3-c]吡啶基、四氫苯并氮呯基、四氫喹喔啉基、四氫菲啶基、六氫吩噻嗪基、六氫吩噁嗪基、四氫酞嗪基、四氫萘啶基、四氫喹唑啉基、四氫㖕啉基、四氫咔唑基、四氫-(-哢啉基、四氫吖啶基、四氫吩嗪基、四氫硫基呫噸基、八氫異喹啉基及諸如此類。
在本說明書中，「7至10員橋接雜環基團」之較佳實例包含奎寧環基及7-氮雜雙環[2.2.1]庚烷基。
在本說明書中，「含氮雜環基團」之實例包含含有至少一個氮原子作為成環原子之「雜環基團」。
在本說明書中，「視情況經取代之雜環基團」之實例包含視情況具有選自上文所提及取代基群A之取代基之雜環基團。
「視情況經取代之雜環基團」中之取代基之數量為(例如) 1至3。在取代基數量為兩個或更多個時，各別取代基可相同或不同。
在本說明書中，「醯基」之實例包含甲醯基、羧基、胺甲醯基、硫基胺甲醯基、亞磺酸基、磺基、胺磺醯基及膦醯基，其各自視情況具有「1或2個選自C1-6
烷基、C2-6
烯基、C3-10
環烷基、C3-10
環烯基、C6-14
芳基、C7-16
芳烷基、5至14員芳香族雜環基團及3至14員非芳香族雜環基團之取代基，其中之每一者視情況具有1至3個選自鹵素原子、視情況經鹵化之C1-6
烷氧基、羥基、硝基、氰基、胺基及胺甲醯基之取代基」。
「醯基」之實例亦包含烴-磺醯基、雜環基磺醯基、烴-亞磺醯基及雜環基亞磺醯基。
此處，烴-磺醯基意指與烴基鍵結之磺醯基，雜環基磺醯基意指與雜環基團鍵結之磺醯基，烴-亞磺醯基意指與烴基鍵結之亞磺醯基且雜環基亞磺醯基意指與雜環基團鍵結之亞磺醯基。
「醯基」之較佳實例包含甲醯基、羧基、C1-6
烷基-羰基、C2-6
烯基-羰基(例如巴豆醯基)、C3-10
環烷基-羰基(例如環丁烷羰基、環戊烷羰基、環己烷羰基、環庚烷羰基)、C3-10
環烯基-羰基(例如2-環己烯羰基)、C6-14
芳基-羰基、C7-16
芳烷基-羰基、5至14員芳香族雜環基羰基、3至14員非芳香族雜環基羰基、C1-6
烷氧基-羰基、C6-14
芳基氧基-羰基(例如苯基氧基羰基、萘基氧基羰基)、C7-16
芳烷基氧基-羰基(例如苄基氧基羰基、苯乙基氧基羰基)、胺甲醯基、單-或二-C1-6
烷基-胺甲醯基、單-或二-C2-6
烯基-胺甲醯基(例如二烯丙基胺甲醯基)、單-或二-C3-10
環烷基-胺甲醯基(例如環丙基胺甲醯基)、單-或二-C6-14
芳基-胺甲醯基(例如苯基胺甲醯基)、單-或二-C7-16
芳烷基-胺甲醯基、5至14員芳香族雜環基胺甲醯基(例如吡啶基胺甲醯基)、硫基胺甲醯基、單-或二-C1-6
烷基-硫基胺甲醯基(例如甲基硫基胺甲醯基、N-乙基-N-甲基硫基胺甲醯基)、單-或二-C2-6
烯基-硫基胺甲醯基(例如二烯丙基硫基胺甲醯基)、單-或二-C3-10
環烷基-硫基胺甲醯基(例如環丙基硫基胺甲醯基、環己基硫基胺甲醯基)、單-或二-C6-14
芳基-硫基胺甲醯基(例如苯基硫基胺甲醯基)、單-或二-C7-16
芳烷基-硫基胺甲醯基(例如苄基硫基胺甲醯基、苯乙基硫基胺甲醯基)、5至14員芳香族雜環基硫基胺甲醯基(例如吡啶基硫基胺甲醯基)、亞磺酸基、C1-6
烷基亞磺醯基(例如甲基亞磺醯基、乙基亞磺醯基)、磺基、C1-6
烷基磺醯基、C6-14
芳基磺醯基、膦醯基及單-或二-C1-6
烷基膦醯基(例如二甲基膦醯基、二乙基膦醯基、二異丙基膦醯基、二丁基膦醯基)。
在本說明書中，「視情況經取代之胺基」之實例包含視情況具有「1或2個選自C1-6
烷基、C2-6
烯基、C3-10
環烷基、C6-14
芳基、C7-16
芳烷基、C1-6
烷基-羰基、C6-14
芳基-羰基、C7-16
芳烷基-羰基、5至14員芳香族雜環基羰基、3至14員非芳香族雜環基羰基、C1-6
烷氧基-羰基、5至14員芳香族雜環基團、胺甲醯基、單-或二-C1-6
烷基-胺甲醯基、單-或二-C7-16
芳烷基-胺甲醯基、C1-6
烷基磺醯基及C6-14
芳基磺醯基之取代基，其中之每一者視情況具有1至3個選自取代基群A之取代基」之胺基。
視情況經取代之胺基之較佳實例包含胺基、單-或二-(視情況經鹵化之C1-6
烷基)胺基(例如甲基胺基、三氟甲基胺基、二甲基胺基、乙基胺基、二乙基胺基、丙基胺基、二丁基胺基)、單-或二-C2-6
烯基胺基(例如二烯丙基胺基)、單-或二-C3-10
環烷基胺基(例如環丙基胺基、環己基胺基)、單-或二-C6-14
芳基胺基(例如苯基胺基)、單-或二-C7-16
芳烷基胺基(例如苄基胺基、二苄基胺基)、單-或二-(視情況經鹵化之C1-6
烷基)-羰基胺基(例如乙醯基胺基、丙醯基胺基)、單-或二-C6-14
芳基-羰基胺基(例如苯甲醯基胺基)、單-或二-C7-16
芳烷基-羰基胺基(例如苄基羰基胺基)、單-或二-5至14員芳香族雜環基羰基胺基(例如菸鹼醯基胺基、異菸鹼醯基胺基)、單-或二-3至14員非芳香族雜環基羰基胺基(例如六氫吡啶基羰基胺基)、單-或二-C1-6
烷氧基-羰基胺基(例如第三丁氧基羰基胺基)、5至14員芳香族雜環基胺基(例如吡啶基胺基)、胺甲醯基胺基、(單-或二-C1-6
烷基-胺甲醯基)胺基(例如甲基胺甲醯基胺基)、(單-或二-C7-16
芳烷基-胺甲醯基)胺基(例如苄基胺甲醯基胺基)、C1-6
烷基磺醯基胺基(例如甲基磺醯基胺基、乙基磺醯基胺基)、C6-14
芳基磺醯基胺基(例如苯基磺醯基胺基)、(C1-6
烷基)(C1-6
烷基-羰基)胺基(例如N-乙醯基-N-甲基胺基)及(C1-6
烷基)(C6-14
芳基-羰基)胺基(例如N-苯甲醯基-N-甲基胺基)。
在本說明書中，「視情況經取代之胺甲醯基」之實例包含視情況具有「1或2個選自C1-6
烷基、C2-6
烯基、C3-10
環烷基、C6-14
芳基、C7-16
芳烷基、C1-6
烷基-羰基、C6-14
芳基-羰基、C7-16
芳烷基-羰基、5至14員芳香族雜環基羰基、3至14員非芳香族雜環基羰基、C1-6
烷氧基-羰基、5至14員芳香族雜環基團、胺甲醯基、單-或二-C1-6
烷基-胺甲醯基及單-或二-C7-16
芳烷基-胺甲醯基，其中之每一者視情況具有1至3個選自取代基群A之取代基」之胺甲醯基。
視情況經取代之胺甲醯基之較佳實例包含胺甲醯基、單-或二-C1-6
烷基-胺甲醯基、單-或二-C2-6
烯基-胺甲醯基(例如二烯丙基胺甲醯基)、單-或二-C3-10
環烷基-胺甲醯基(例如環丙基胺甲醯基、環己基胺甲醯基)、單-或二-C6-14
芳基-胺甲醯基(例如苯基胺甲醯基)、單-或二-C7-16
芳烷基-胺甲醯基、單-或二-C1-6
烷基-羰基-胺甲醯基(例如乙醯基胺甲醯基、丙醯基胺甲醯基)、單-或二-C6-14
芳基-羰基-胺甲醯基(例如苯甲醯基胺甲醯基)及5至14員芳香族雜環基胺甲醯基(例如吡啶基胺甲醯基)。
在本說明書中，「視情況經取代之硫基胺甲醯基」之實例包含視情況具有「1或2個選自C1-6
烷基、C2-6
烯基、C3-10
環烷基、C6-14
芳基、C7-16
芳烷基、C1-6
烷基-羰基、C6-14
芳基-羰基、C7-16
芳烷基-羰基、5至14員芳香族雜環基羰基、3至14員非芳香族雜環基羰基、C1-6
烷氧基-羰基、5至14員芳香族雜環基團、胺甲醯基、單-或二-C1-6
烷基-胺甲醯基及單-或二-C7-16
芳烷基-胺甲醯基，其中之每一者視情況具有1至3個選自取代基群A之取代基」之硫基胺甲醯基。
視情況經取代之硫基胺甲醯基之較佳實例包含硫基胺甲醯基、單-或二-C1-6
烷基-硫基胺甲醯基(例如甲基硫基胺甲醯基、乙基硫基胺甲醯基、二甲基硫基胺甲醯基、二乙基硫基胺甲醯基、N-乙基-N-甲基硫基胺甲醯基)、單-或二-C2-6
烯基-硫基胺甲醯基(例如二烯丙基硫基胺甲醯基)、單-或二-C3-10
環烷基-硫基胺甲醯基(例如環丙基硫基胺甲醯基、環己基硫基胺甲醯基)、單-或二-C6-14
芳基-硫基胺甲醯基(例如苯基硫基胺甲醯基)、單-或二-C7-16
芳烷基-硫基胺甲醯基(例如苄基硫基胺甲醯基、苯乙基硫基胺甲醯基)、單-或二-C1-6
烷基-羰基-硫基胺甲醯基(例如乙醯基硫基胺甲醯基、丙醯基硫基胺甲醯基)、單-或二-C6-14
芳基-羰基-硫基胺甲醯基(例如苯甲醯基硫基胺甲醯基)及5至14員芳香族雜環基硫基胺甲醯基(例如吡啶基硫基胺甲醯基)。
在本說明書中，「視情況經取代之胺磺醯基」之實例包含視情況具有「1或2個選自C1-6
烷基、C2-6
烯基、C3-10
環烷基、C6-14
芳基、C7-16
芳烷基、C1-6
烷基-羰基、C6-14
芳基-羰基、C7-16
芳烷基-羰基、5至14員芳香族雜環基羰基、3至14員非芳香族雜環基羰基、C1-6
烷氧基-羰基、5至14員芳香族雜環基團、胺甲醯基、單-或二-C1-6
烷基-胺甲醯基及單-或二-C7-16
芳烷基-胺甲醯基，其中之每一者視情況具有1至3個選自取代基群A之取代基」之胺磺醯基。
視情況經取代之胺磺醯基之較佳實例包含胺磺醯基、單-或二-C1-6
烷基-胺磺醯基(例如甲基胺磺醯基、乙基胺磺醯基、二甲基胺磺醯基、二乙基胺磺醯基、N-乙基-N-甲基胺磺醯基)、單-或二-C2-6
烯基-胺磺醯基(例如二烯丙基胺磺醯基)、單-或二-C3-10
環烷基-胺磺醯基(例如環丙基胺磺醯基、環己基胺磺醯基)、單-或二-C6-14
芳基-胺磺醯基(例如苯基胺磺醯基)、單-或二-C7-16
芳烷基-胺磺醯基(例如苄基胺磺醯基、苯乙基胺磺醯基)、單-或二-C1-6
烷基-羰基-胺磺醯基(例如乙醯基胺磺醯基、丙醯基胺磺醯基)、單-或二-C6-14
芳基-羰基-胺磺醯基(例如苯甲醯基胺磺醯基)及5至14員芳香族雜環基胺磺醯基(例如吡啶基胺磺醯基)。
在本說明書中，「視情況經取代之羥基」之實例包含視情況具有「選自C1-6
烷基、C2-6
烯基、C3-10
環烷基、C6-14
芳基、C7-16
芳烷基、C1-6
烷基-羰基、C6-14
芳基-羰基、C7-16
芳烷基-羰基、5至14員芳香族雜環基羰基、3至14員非芳香族雜環基羰基、C1-6
烷氧基-羰基、5至14員芳香族雜環基團、胺甲醯基、單-或二-C1-6
烷基-胺甲醯基、單-或二-C7-16
芳烷基-胺甲醯基、C1-6
烷基磺醯基及C6-14
芳基磺醯基之取代基，其中之每一者視情況具有1至3個選自取代基群A之取代基」之羥基。
視情況經取代之羥基之較佳實例包含羥基、C1-6
烷氧基、C2-6
烯基氧基(例如烯丙基氧基、2-丁烯基氧基、2-戊烯基氧基、3-己烯基氧基)、C3-10
環烷基氧基(例如環己基氧基)、C6-14
芳基氧基(例如苯氧基、萘基氧基)、C7-16
芳烷基氧基(例如苄基氧基、苯乙基氧基)、C1-6
烷基-羰基氧基(例如乙醯基氧基、丙醯基氧基、丁醯基氧基、異丁醯基氧基、三甲基乙醯基氧基)、C6-14
芳基-羰基氧基(例如苯甲醯基氧基)、C7-16
芳烷基-羰基氧基(例如苄基羰基氧基)、5至14員芳香族雜環基羰基氧基(例如菸鹼醯基氧基)、3至14員非芳香族雜環基羰基氧基(例如六氫吡啶基羰基氧基)、C1-6
烷氧基-羰基氧基(例如第三丁氧基羰基氧基)、5至14員芳香族雜環基氧基(例如吡啶基氧基)、胺甲醯基氧基、C1-6
烷基-胺甲醯基氧基(例如甲基胺甲醯基氧基)、C7-16
芳烷基-胺甲醯基氧基(例如苄基胺甲醯基氧基)、C1-6
烷基磺醯基氧基(例如甲基磺醯基氧基、乙基磺醯基氧基)及C6-14
芳基磺醯基氧基(例如苯基磺醯基氧基)。
在本說明書中，「視情況經取代之硫烷基」之實例包含視情況具有「選自C1-6
烷基、C2-6
烯基、C3-10
環烷基、C6-14
芳基、C7-16
芳烷基、C1-6
烷基-羰基、C6-14
芳基-羰基及5至14員芳香族雜環基團之取代基，其中之每一者視情況具有1至3個選自取代基群A之取代基」之硫烷基及鹵化硫烷基。
視情況經取代之硫烷基之較佳實例包含硫烷基(-SH)基團、C1-6
烷硫基、C2-6
烯基硫基(例如烯丙基硫基、2-丁烯基硫基、2-戊烯基硫基、3-己烯基硫基)、C3-10
環烷硫基(例如環己基硫基)、C6-14
芳基硫基(例如苯基硫基、萘基硫基)、C7-16
芳烷基硫基(例如苄基硫基、苯乙基硫基)、C1-6
烷基-羰基硫基(例如乙醯基硫基、丙醯基硫基、丁醯基硫基、異丁醯基硫基、三甲基乙醯基硫基)、C6-14
芳基-羰基硫基(例如苯甲醯基硫基)、5至14員芳香族雜環基硫基(例如吡啶基硫基)及鹵化硫基(例如五氟硫基)。
在本說明書中，「視情況經取代之矽基」之實例包含視情況具有「1至3個選自C1-6
烷基、C2-6
烯基、C3-10
環烷基、C6-14
芳基及C7-16
芳烷基之取代基，其中之每一者視情況具有1至3個選自取代基群A之取代基」之矽基。
視情況經取代之矽基之較佳實例包含三-C1-6
烷基矽基(例如三甲基矽基、第三丁基(二甲基)矽基)。
在本說明書中，「C1-2
烷基」係(例如)上文所提及之具有1 - 2個碳原子之「C1-6
烷基」，「C1-3
烷基」係(例如)上文所提及之具有1 - 3個碳原子之「C1-6
烷基」，且「C2-6
烷基」係(例如)上文所提及之具有2 - 6個碳原子之「C1-6
烷基」。
在本說明書中，「C3-6
環烷基」係(例如)上文所提及之具有3 - 6個碳原子之「C3-10
環烷基」。
在本說明書中，「C3-6
環烷基氧基」係(例如)上文所提及之具有3 - 6個碳原子之「C3-10
環烷基氧基」。
在本說明書中，「視情況由氟原子取代之C1-3
烷基」意指(例如)上文所提及之視情況由1 - 5 (較佳地1 - 3)個氟原子取代之C1-3
烷基，「視情況由氟原子取代之C2-6
烷基」意指(例如)上文所提及之視情況由1 - 5 (較佳地1 - 3)個氟原子取代之C2-6
烷基，「視情況由氟原子取代之C1-6
烷基」意指(例如)上文所提及視情況由1 - 5 (較佳地1 - 3)個氟原子取代之C1-6
烷基。
在本說明書中，「視情況由氟原子取代之C3-6
環烷基」意指(例如)上文所提及之視情況由1 - 5 (較佳地1 - 3)個氟原子取代之C3-6
環烷基。
在本說明書中，「視情況由氟原子取代之C1-6
烷氧基」意指(例如)上文所提及之視情況由1 - 5 (較佳地1 - 3)個氟原子取代之C1-6
烷氧基。
在本說明書中，「視情況由氟原子取代之C3-6
環烷基氧基」意指(例如)上文所提及之視情況由1 - 5 (較佳地1 - 3)個氟原子取代之C3-6
環烷基氧基。
在本說明書中，「由氟原子取代之C1-2
烷基」意指(例如)上文所提及之由1 - 5 (較佳地1 - 3)個氟原子取代之C1-2
烷基。
式(I)中之每一符號之定義闡釋於下文中。
R1
係
其中
X係CH或氮原子；
Ra
係
(1)視情況由氟原子取代之C1-3
烷基，
(2)視情況由氟原子取代之C3-6
環烷基，
(3)視情況由氟原子取代之C1-6
烷氧基，或
(4)視情況由氟原子取代之C3-6
環烷基氧基；
Rb
係
(1)氫原子，
(2)視情況由氟原子取代之C1-6
烷基，
(3)視情況由氟原子取代之C1-6
烷氧基，或
(4)鹵素原子；且
Rc
係
(1)視情況由氟原子取代之C2-6
烷基，
(2)視情況由氟原子取代之C1-6
烷氧基，或
(3)鹵素原子。
X較佳係CH。
Ra
較佳係
(1)視情況由1至3個氟原子取代之C1-3
烷基(例如甲基、乙基)，
(2)視情況由1至3個氟原子取代之C3-6
環烷基(例如環丙基、環丁基)，
(3)視情況由1至3個氟原子取代之C1-6
烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、異丙氧基)，或
(4)視情況由1至3個氟原子取代之C3-6
環烷基氧基(例如環丙基氧基、環丁基氧基)，更佳係
(1) C1-3
烷基(例如甲基)，
(2) C1-6
烷氧基(例如甲氧基、乙氧基)，或
(3) C3-6
環烷基氧基(例如環丙基氧基)。
Rb
較佳係
(1)氫原子，或
(2)鹵素原子(例如氟原子、氯原子)，更佳係
(1)氫原子，或
(2)氟原子。
Rc
較佳係
(1)視情況由1至3個氟原子取代之C1-6
烷氧基(例如甲氧基)，或
(2)鹵素原子(例如氯原子、溴原子)。
R1
較佳係
其中每一基團係如上文所定義。
X較佳係CH；
Ra
較佳係
(1) C1-3
烷基(例如甲基)，
(2) C1-6
烷氧基(例如甲氧基、乙氧基)，或
(3) C3-6
環烷基氧基(例如環丙基氧基)；且
Rb
較佳係
(1)氫原子，或
(2)鹵素原子(例如氟原子)。
R2
係
(1)
其中
Rd
係
(a)視情況由氟原子取代之C3-6
環烷基，
(b)視情況由氟原子取代之C1-6
烷氧基，
(c)視情況由氟原子取代之C3-6
環烷基氧基，
(d)二氟甲基，或
(e)三氟甲基；且
Rf1
及Rf2
各自獨立地係氫原子、氟原子、氯原子或甲基，
(2)
其中
Re
係
(a)視情況由氟原子取代之C3-6
環烷基，
(b)視情況由氟原子取代之C1-6
烷氧基，
(c)視情況由氟原子取代之C3-6
環烷基氧基，或
(d)由氟原子取代之C1-2
烷基；且
環B視情況進一步由1至3個選自氟原子、氯原子及甲基之取代基取代，或
(3)
其中
環C進一步由1或2個選自以下各項之取代基取代：
(a)視情況由氟原子取代之C3-6
環烷基，
(b)視情況由氟原子取代之C1-6
烷氧基，
(c)視情況由氟原子取代之C3-6
環烷基氧基，及
(d)由氟原子取代之C1-2
烷基。
Rd
較佳係
(a)視情況由1至3個氟原子取代之C1-6
烷氧基(例如甲氧基、乙氧基)，
(b)二氟甲基，或
(c)三氟甲基、更佳地視情況由1至3個氟原子取代之C1-6
烷氧基(例如甲氧基)。
Rf1
及Rf2
較佳地各自獨立地係氫原子、氟原子或氯原子，更佳地，其各自獨立地係氫原子或氟原子。
Re
較佳係
(a)視情況由1至3個氟原子取代之C3-6
環烷基(例如環丙基)，
(b)視情況由1至3個氟原子取代之C1-6
烷氧基(例如甲氧基、乙氧基)，或
(c)由1 - 5個氟原子取代之C1-2
烷基(例如甲基、乙基)，更佳地視情況由1至3個氟原子取代之C1-6
烷氧基(例如甲氧基)。
環B較佳地視情況進一步由1至3個選自氟原子及氯原子之取代基取代。
環C較佳地進一步由1或2個選自以下各項之取代基取代：
(a)視情況由1至3個氟原子取代之C3-6
環烷基(例如環丙基)，及
(b)由1至3個氟原子取代之C1-2
烷基(例如甲基)。
R2
較佳係
(1)
其中每一基團係如上文所定義，或
(2)
其中每一基團係如上文所定義。
Rd
較佳係視情況由1至3個氟原子取代之C1-6
烷氧基(例如甲氧基)；
Rf1
及Rf2
較佳地各自獨立地係氫原子或氟原子；
Re
較佳係視情況由1至3個氟原子取代之C1-6
烷氧基(例如甲氧基)；
環B較佳地視情況進一步由1至3個選自氟原子及氯原子之取代基取代。
R2
進一步較佳地係
其中Rg
係氟原子或氯原子，且Re
係如上文所定義，
Rg
較佳係氟原子；
Re
較佳係由1至3個氟原子取代之C1-6
烷氧基(較佳地甲氧基)。
化合物(I)之較佳實例包含下列化合物。
[化合物I-1]
化合物(I)，其中R1
係
其中
X係CH或氮原子；
Ra
係
(1)視情況由1至3個氟原子取代之C1-3
烷基(例如甲基、乙基)，
(2)視情況由1至3個氟原子取代之C3-6
環烷基(例如環丙基、環丁基)，
(3)視情況由1至3個氟原子取代之C1-6
烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、異丙氧基)，或
(4)視情況由1至3個氟原子取代之C3-6
環烷基氧基(例如環丙基氧基、環丁基氧基)；
Rb
係
(1)氫原子，或
(2)鹵素原子(例如氟原子、氯原子)；
Rc
係
(1)視情況由1至3個氟原子取代之C1-6
烷氧基(例如甲氧基)，或
(2)鹵素原子(例如氯原子、溴原子)；
R2
係
(1)
其中
Rd
係
(a)視情況由1至3個氟原子取代之C1-6
烷氧基(例如甲氧基、乙氧基)，
(b)二氟甲基，或
(c)三氟甲基；且
Rf1
及Rf2
各自獨立地係氫原子、氟原子或氯原子，
(2)
其中
Re
係
(a)視情況由1至3個氟原子取代之C3-6
環烷基(例如環丙基)，
(b)視情況由1至3個氟原子取代之C1-6
烷氧基(例如甲氧基、乙氧基)，或
(c)由1 - 5個氟原子取代之C1-2
烷基(例如甲基、乙基)；且
環B視情況進一步由1至3個選自氟原子及氯原子之取代基取代，或
(3)
其中
環C進一步由1或2個選自以下各項之取代基取代：
(a)視情況由1至3個氟原子取代之C3-6
環烷基(例如環丙基)，及
(b)由1至3個氟原子取代之C1-2
烷基(例如甲基)。
[化合物I-2]
化合物(I)，其中
R1
係
X係CH；
Ra
係
(1) C1-3
烷基(例如甲基)，
(2) C1-6
烷氧基(例如甲氧基、乙氧基)，或
(3) C3-6
環烷基氧基(例如環丙基氧基)；
Rb
係
(1)氫原子，或
(2)鹵素原子(例如氟原子)；
R2
係
(1)
其中
Rd
係視情況由1至3個氟原子取代之C1-6
烷氧基(例如甲氧基)；
Rf1
及Rf2
各自獨立地係氫原子或氟原子，或
(2)
其中
Re
係視情況由1至3個氟原子取代之C1-6
烷氧基(例如甲氧基)；且
環B視情況進一步由1至3個選自氟原子及氯原子之取代基取代。
化合物(I)之具體實例包含下文所提及實例1-124之化合物。
對於由式(I)代表之化合物之鹽而言，藥理學可接受之鹽較佳，且該鹽之實例包含與無機鹼形成之鹽、與有機鹼形成之鹽、與無機酸形成之鹽、與有機酸形成之鹽及與鹼性或酸性胺基酸形成之鹽。
與無機鹼形成之鹽之較佳實例包含鹼金屬鹽(例如鈉鹽、鉀鹽及諸如此類)、鹼土金屬鹽(例如鈣鹽、鎂鹽及諸如此類)、鋁鹽及銨鹽。
與有機鹼形成之鹽之較佳實例包含與三甲胺、三乙胺、吡啶、甲基吡啶、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、胺丁三醇[參(羥甲基)甲基胺]、第三丁基胺、環己基胺、苄基胺、二環己基胺及N,N-二苄基乙二胺形成之鹽。
與無機酸形成之鹽之較佳實例包含與氯化氫、溴化氫、硝酸、硫酸及磷酸形成之鹽。
與有機酸形成之鹽之較佳實例包含與甲酸、乙酸、三氟乙酸、鄰苯二甲酸、富馬酸、草酸、酒石酸、馬來酸、檸檬酸、琥珀酸、蘋果酸、甲磺酸、苯磺酸及對甲苯磺酸形成之鹽。
與鹼性胺基酸形成之鹽之較佳實例包含與精胺酸、離胺酸及鳥胺酸形成之鹽。
與酸性胺基酸形成之鹽之較佳實例包含與天門冬胺酸及麩胺酸形成之鹽。
化合物(I)可以前藥形式使用。
化合物(I)之前藥係指在活體內生理學條件下因與酶、胃酸等反應而轉化成化合物(I)之化合物，其由此係發生酶促氧化、還原、水解等以轉化成化合物(I)之化合物及藉由胃酸等發生水解及諸如此類以轉化成化合物(I)之化合物。
化合物(I)之前藥實例包含
藉由對化合物(I)中之胺基實施醯基化、烷基化或磷酸化所獲得之化合物(例如藉由對化合物(I)中之胺基實施二十碳醯化、丙胺醯化、戊基胺基羰基化、(5-甲基-2-側氧基-1,3-二氧雜環戊烯-4-基)甲氧基羰基化、四氫呋喃化、吡咯啶基甲基化、三甲基乙醯基氧基甲基化或第三丁基化所獲得之化合物)；
藉由對化合物(I)中之羥基實施醯基化、烷基化、磷酸化或硼酸化所獲得之化合物(例如藉由對化合物(I)中之羥基實施乙醯化、棕櫚醯化、丙醯化、三甲基乙醯化、琥珀醯化、富馬醯化、丙胺醯化或二甲基胺基甲基羰基化所獲得之化合物)；
藉由對化合物(I)中之羧基實施酯化或醯胺化所獲得之化合物(例如藉由對化合物(I)中之羧基實施乙基酯化、苯基酯化、羧甲基酯化、二甲基胺基甲基酯化、三甲基乙醯基氧基甲基酯化、乙氧基羰基氧基乙基酯化、酞基酯化、(5-甲基-2-側氧基-1,3-二氧雜環戊烯-4-基)甲基酯化、環己基氧基羰基乙基酯化或甲基醯胺化及諸如此類所獲得之化合物)。可根據本身已知方法自化合物(I)來產生該等化合物中之任一者。
化合物(I)之前藥亦可為在如以下文獻中所闡述之生理學條件下轉化成化合物(I)者：「IYAKUHIN no KAIHATSU (Development of Pharmaceuticals)」，第7卷，Design of Molecules, p. 163-198，由HIROKAWA SHOTEN公開(1990)。
在本說明書中，前藥可形成鹽，且對於該鹽而言，可提及例示為由上文所提及式(I)代表之化合物之鹽者。
化合物(I)可經同位素(例如3
H、13
C、14
C、18
F、35
S、125
I)及諸如此類標記。
可使用經同位素標記或取代之化合物(I)作為(例如)用於正電子發射斷層攝影術(PET)之示蹤劑(PET示蹤劑)，且可用於醫學診斷領域及諸如此類。
另外，化合物(I)可為水合物或非水合物或非溶劑化物或溶劑合物。
化合物(I)亦涵蓋其中1
H轉化成2
H(D)之氘轉化形式。
另外，化合物(I)可為醫藥上可接受之共晶體或共晶體鹽。此處，共晶體或共晶體鹽意指由兩種或更多種在室溫下係固體之特定物質組成之結晶物質，每一特定物質具有不同物理性質(例如結構、熔點、熔融熱、吸濕性、溶解性及穩定性)。共晶體及共晶體鹽可藉由本身已知之共結晶方法來產生。
化合物(I)或其前藥(在下文中有時簡寫為本發明化合物)可作為藥劑原樣或以醫藥組合物形式(在下文中有時縮寫為「本發明藥劑」，藉由與藥理學可接受之載劑等混合)用於哺乳動物(例如人類、小鼠、大鼠、兔、狗、貓、牛、馬、豬、猴)以預防或治療下文所提及之各種疾病。
對於藥理學可接受之載劑而言，可使用通常用作製備材料之各種有機或無機載劑物質。該等物質可作為賦形劑、潤滑劑、黏合劑及崩解劑(對於固體製劑而言)或溶劑、增溶劑、懸浮劑、等滲劑、緩衝劑及舒緩劑(對於液體製劑而言)與類似物納入。視需要，可使用製劑添加劑，例如防腐劑、抗氧化劑、著色劑、甜味劑及諸如此類。
賦形劑之較佳實例包含乳糖、蔗糖、D-甘露醇、D-山梨醇、澱粉、膠凝澱粉、糊精、結晶纖維素、低取代羥丙基纖維素、羧甲基纖維素鈉、阿拉伯樹膠、聚三葡萄糖、輕質無水矽酸、合成矽酸鋁及偏矽酸鋁鎂。
潤滑劑之較佳實例包含硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、滑石及膠質二氧化矽。
黏合劑之較佳實例包含膠凝澱粉、蔗糖、明膠、阿拉伯樹膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、結晶纖維素、蔗糖、D-甘露醇、海藻糖、糊精、聚三葡萄糖、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素及聚乙烯基吡咯啶酮。
崩解劑之較佳實例包含乳糖、蔗糖、澱粉、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈣、交聯羧甲基纖維素鈉、羧甲基澱粉鈉、輕質無水矽酸及低取代羥丙基纖維素。
溶劑之較佳實例包含注射用水、生理學鹽水、林格氏溶液(Ringer's solution)、醇、丙二醇、聚乙二醇、芝麻油、玉米油、橄欖油及棉籽油。
增溶劑之較佳實例包含聚乙二醇、丙二醇、D-甘露醇、海藻糖、苯甲酸苄基酯、乙醇、參胺基甲烷、膽固醇、三乙醇胺、碳酸鈉、檸檬酸鈉、水楊酸鈉及乙酸鈉。
懸浮劑之較佳實例包含表面活性劑，例如硬脂基三乙醇胺、月桂基硫酸鈉、胺基丙酸月桂基酯、卵磷脂、苯紮氯銨(benzalkonium chloride)、苄索氯銨(benzethonium chloride)、甘油單硬脂酸酯及諸如此類；親水性聚合物，例如聚(乙烯醇)、聚乙烯基吡咯啶酮、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素及諸如此類、聚山梨醇酯；及聚氧乙烯氫化蓖麻油。
等滲劑之較佳實例包含氯化鈉、甘油、D-甘露醇、D-山梨醇及葡萄糖。
緩衝劑之較佳實例包含磷酸鹽、乙酸鹽、碳酸鹽、檸檬酸鹽等之緩衝劑。
舒緩劑之較佳實例包含苄基醇。
防腐劑之較佳實例包含對-氧基苯甲酸酯、氯丁醇、苄基醇、苯乙基醇、去氫乙酸及山梨酸。
抗氧化劑之較佳實例包含亞硫酸鹽及抗壞血酸鹽。
著色劑之較佳實例包含水性食品焦油色素(例如食品色素，例如2及3號紅色食品色素、4及5號黃色食品色素、1及2號藍色食品色素及諸如此類)、水不溶性色澱染料(例如上文所提及水性食品焦油色素之鋁鹽)、天然染料(例如β-胡蘿蔔素、葉綠素、紅色氧化鐵)及諸如此類。
甜味劑之較佳實例包含糖精鈉、甘草酸二鉀、阿斯巴甜(aspartame)及甜葉菊。
本發明藥劑之劑型實例包含口服製劑，例如錠劑(包含糖包衣錠劑、膜包衣錠劑、舌下錠劑、口服崩解錠劑、經頰錠劑及諸如此類)、丸劑、粉劑、粒劑、膠囊(包含軟質膠囊、微膠囊)、糖錠劑、糖漿、液體、乳液、懸浮液、氣溶膠、膜(例如口服崩解膜、口服黏膜黏著膜)；及非經腸製劑，例如注射(例如皮下注射、靜脈內注射、肌內注射、腹膜腔內注射、滴注)；外用製劑，例如經真皮吸收型製劑、軟膏、洗劑、黏著製劑、栓劑(例如直腸栓劑、陰道栓劑)、糰粒、鼻製劑、肺製劑(吸入劑)、滴眼劑及諸如此類。本發明化合物及本發明藥劑可經口或非經腸投與(例如靜脈內、動脈內、肌內、皮下、器官內、鼻內、真皮內、滴注、大腦內、直腸內、陰道內、腹膜腔內及腫瘤內投與、投與腫瘤附近及直接投與病灶)。
該等製劑可為控制釋放製劑(例如持續釋放性微膠囊)，例如立即釋放製劑、持續釋放製劑及諸如此類。
可根據常用於醫藥調配物領域中之方法(例如闡述於日本藥典(Japanese Pharmacopoeia)中之方法及諸如此類)來產生本發明藥劑。
儘管本發明藥劑中之本發明化合物之含量端視劑型、本發明化合物之劑量及諸如此類有所變化，但其為(例如)約0.1 wt%至100 wt%。
在產生口服製劑時，可視需要施加塗層以用於遮味、腸溶性或可持續性之目的。
用於塗層之塗層基質之實例包含糖塗層基質、水溶性膜塗層基質、腸溶膜塗層基質及持續釋放膜塗層基質。
對於糖塗層基質而言，使用蔗糖，且可進一步使用組合一或多個選自滑石、沈澱碳酸鈣、明膠、阿拉伯樹膠、聚三葡萄糖及巴西棕櫚蠟之種類。
水溶性膜塗層基質之實例包含纖維素聚合物，例如羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥乙基纖維素、甲基羥乙基纖維素及諸如此類；合成聚合物，例如聚乙烯基縮醛二乙基胺基乙酸酯、甲基丙烯酸胺基烷基酯共聚物E [Eudragit E (商品名)]、聚乙烯基吡咯啶酮及諸如此類；及多醣，例如聚三葡萄糖及諸如此類。
腸溶膜塗層基質之實例包含纖維素聚合物，例如鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素、乙酸琥珀酸羥丙基甲基纖維素、羧甲基乙基纖維素、乙酸鄰苯二甲酸纖維素及諸如此類；丙烯酸聚合物，例如甲基丙烯酸共聚物L [Eudragit L (商品名)]、甲基丙烯酸共聚物LD [Eudragit L-30D55 (商品名)]、甲基丙烯酸共聚物S [Eudragit S (商品名)]及諸如此類；及天然物質，例如蟲膠及諸如此類。
持續釋放膜塗層基質之實例包含纖維素聚合物，例如乙基纖維素及諸如此類；及丙烯酸聚合物，例如甲基丙烯酸胺基烷基酯共聚物RS [Eudragit RS (商品名)]、丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物懸浮液[Eudragit NE (商品名)]及諸如此類。
兩個或更多個種類之上文所提及塗層基質可以適當比率混合使用。另外，舉例而言，亦可在塗覆期間使用遮光劑(例如氧化鈦及紅色三氧化二鐵)。
本發明化合物對含有NR2B亞單元之NMDA受體具有拮抗作用。如本文中所使用，對含有NR2B亞單元之NMDA受體之拮抗作用係藉由(例如)對受體活化之抑制效應(例如麩胺酸誘導之細胞內鈣離子(Ca2+
)流入)來證實。
含有NR2B亞單元之NMDA受體係由總共4個亞單元構成之受體，該等亞單元包含一個NR2B亞單元及另外三個2或3個選自NR1、NR2A、NR2B、NR2C、NR2D、NR3A及NR3B之種類之亞單元。
含有NR2B亞單元之NMDA受體較佳係由包含以下各項之4個亞單元構成之受體：NR1及NR2B之異源二聚體；及NR1及一個選自NR2A、NR2B、NR2C及NR2D之亞單元之異源二聚體。
含有NR2B亞單元之NMDA受體更佳係由包含2組NR1及NR2B異源二聚體之4個亞單元構成之受體。
因本發明化合物預期會展示低毒性(例如心臟毒性、急性毒性、慢性毒性、基因毒性、生殖毒性、肺毒性、致癌性)及較少副效應(例如擬精神性副效應)，故其可用作用於哺乳動物之各種疾病之預防劑或治療劑或診斷劑。
本發明化合物預期在安姆氏測試(Ames test)中展示低誘突變性，且展示低hERG (人類Ether-a-go-go相關基因)抑制作用。另外，本發明化合物預期展示經由BCRP (乳癌抗性蛋白)轉運蛋白之低腦外排泄及針對偶聯代謝之優良穩定性。
本發明化合物另外預期具有優良之大腦內可轉移性。
本發明化合物可用作用於中樞及周邊疾病之預防劑或治療劑 舉例而言，本發明化合物可用作用於預防或治療諸如以下等各種疾病之藥劑：(1)精神病學疾病[例如重度抑鬱症(包含頑固性重度抑鬱症、抗治療性抑鬱症)、輕度抑鬱病症、雙極性抑鬱症、復發性抑鬱症、產後抑鬱症、壓力病症、重度抑鬱病症伴精神病(包含妄想病症及精神分裂症)、躁狂或混合型心境發作、輕躁心境發作、具有非典型特徵之抑鬱症發作、具有憂鬱性特徵之抑鬱症發作、具有強直性特徵之抑鬱發作、中風後抑鬱症發作(上述病症有時在本說明書中簡稱為「抑鬱症」)、情緒惡劣性病症、情緒病症(季節性情感病症及諸如此類)、譫妄、失智症之周邊症狀(精神症狀或行為異常)、焦慮、廣泛性焦慮病症、焦慮症候群、焦慮性神經症、心境病症、循環性精神病症、經前不安症、驚懼症、畏懼症、社會畏懼症、社交焦慮症、強迫症、創傷後壓力症候群、創傷後壓力病症、妄想或抑鬱型情感性精神分裂症、妄想型人格病症、妥瑞症候群(Tourette syndrome)、自閉症、X染色體易裂症候群、蕾特症候群(Rett syndrome)、適應病症、雙極性病症(包含I型雙極性病症及II型雙極性病症)、神經症、精神分裂症(例如陽性症狀、陰性症狀、記憶病症、妄想型精神分裂症、錯亂型精神分裂症、緊張型精神分裂症、未分化型精神分裂症、殘餘型精神分裂症)、精神分裂症樣病症、慢性疲勞症候群、強迫性神經症、癲癇、兒童難治性癲癇症候群、韋斯特症候群(West syndrome)、焦慮精神狀態、情緒異常、循環性精神病、神經異常興奮、昏厥、成癮、性欲低落、注意力缺陷過動症(ADHD)、精神病性障礙(例如短時精神病症、共有型精神病症)、由酒精、安非他命(amphetamine)、大麻、可卡因(cocaine)、致幻劑、肥胖症、吸入藥劑、類鴉片或苯環利定(phencyclidine)誘導之精神病、妄想症、努南症候群(Noonan syndrome)、安格曼症候群(Angelman syndrome)、普拉德-威利症候群(Prader-Willi syndrome)、貝克威思-威德曼症候群(Beckwith-Wiedemann syndrome)、西爾弗-拉塞爾症候群(Silver-Russell syndrome)、結節性硬化、威廉姆斯症候群(Williams syndrome)、卡爾曼症候群(Kallmann syndrome)、魯賓斯坦-泰比症候群(Rubinstein-Taybi syndrome)]、運動病症、智力遲鈍、偏執傾向，
(2)神經退化性疾病[例如阿茲海默氏病(Alzheimer’s disease)、阿茲海默氏型老年性失智症(Alzheimer-type senile dementia)、帕金森氏病(Parkinson’s disease)、亨廷頓氏病(Huntington’s disease)、多發梗塞性失智症、額顳葉失智症、帕金森氏型額顳葉失智症(frontotemporal dementia Parkinson’s Type)、酒精性失智症或其他藥物相關性失智症、與顱內腫瘤或腦創傷有關之失智症、與亨廷頓氏病或帕金森氏病有關之失智症、神經退化伴腦創傷、神經退化伴中風、神經退化伴腦梗塞、與低血糖症有關之神經退化、神經退化伴癲癇性發作、神經退化伴神經中毒症、多系統萎縮症、脊髓損傷、AIDS相關性失智症、進行性核上性麻痹、皮克氏症候群(Pick’s syndrome)、尼曼一匹克症候群(Niemann-Pick syndrome)、皮質基底退化、唐氏症候群(Down’s syndrome)、血管型失智症、腦炎後帕金森症、路易體失智症(dementia with Lewy bodies)、HIV失智症、肌肉萎縮性脊髓側索硬化症(ALS)、運動神經發生疾病(MND)、克羅伊茨費爾特-雅各布病(Creutzfeldt-Jakob disease)或普裡昂病(prion disease)、腦性麻痺、多發性硬化、神經肌病]，
(3)遺忘症、輕度認知損傷、學習失能(例如閱讀障礙、算術病症、書寫困難)、年齡相關性認知記憶病症[例如年齡相關性記憶病症、老年性失智症]，
(4)睡眠病症[例如內因性睡眠病症(例如心理生理學失眠及諸如此類)、外因性睡眠病症、晝夜節律病症(例如時區變化症候群(時差)、倒班工作睡眠病症、不規則睡醒型態、睡眠相位後移症候群、睡眠相位前移症候群、非24小時睡醒及諸如此類)、易睡症、與內科或精神病學病症(例如慢性阻塞性肺病、阿茲海默氏病、帕金森氏病、腦血管失智症、精神分裂症、抑鬱症、焦慮性神經症)有關之睡眠病症、壓力性失眠、失眠、失眠性神經症、睡眠呼吸中止症候群]，
(5)由麻醉劑、創傷性疾病或神經退化性疾病及諸如此類引起之呼吸抑鬱症，
(6)疼痛[例如精神性疼痛(軀體型病症、疼痛病症、軀體化病症、臆想症、轉換病症、慢性疼痛伴抑鬱症)、發炎性疼痛、周邊神經性疼痛、中樞神經性疼痛、神經性疼痛、急性疼痛、頑固性疼痛、癌性連續疼痛、癌性爆發痛、癌症疼痛、連續疼痛、身體疼痛、爆發痛、慢性疼痛、壓痛、廣泛性疼痛、鈍痛、皮膚疼痛、輻射疼痛、疼痛、開胸術術後疼痛症候群]，
(7)耳聾[例如卡那黴素(kanamycin)性耳聾、鏈黴素(streptomycin)性耳聾、毒性耳聾、老年性耳聾、特發性雙側感音神經性聽力損失、突發性耳聾、後天性聾啞、遺傳性耳聾、器質性耳聾、高音感音神經性聽力損失、職業性聽力損失、低音感音神經性聽力損失]，
(8)創傷性腦損傷及與其相關之病症或併發症、腦震盪後症候群、嬰兒搖晃症候群、腦溢血、年齡相關性黃斑退化、眼-齶震顫、驚厥、幻肢疼痛、放射性嗜睡症候群、神經官能性厭食症、飲食病症、神經性厭食症、食欲亢進、其他飲食病症、酒精依賴、酒精濫用、酒精性健忘症、酒精性偏執狂、酒精偏愛、酒精戒斷、酒精性精神病、酒精中毒、酒精性嫉妒、酒精性躁狂症、酒精依賴性精神病學病症、肝性腦病變、嗜藥症、恐藥症、藥物癖、藥物濫用、藥物依賴、藥物戒斷、偏頭痛、壓力性頭痛、僵直型頭痛、糖尿病性神經病變、肥胖症、糖尿病、肌肉抽搐、梅尼埃氏病(Meniere’s disease)、自主性共濟失調、脫髮、青光眼、高血壓、心臟病、心動過速、充血性心臟衰竭、喘息、支氣管氣喘、窒息、突發性嬰兒死亡症候群、發炎性疾病、過敏性疾病、全身性紅斑狼瘡、陽痿、更年期病症、不育、癌症、由HIV感染引起之免疫缺陷症候群、由壓力引起之免疫缺陷症候群、腦脊髓腦膜炎、肢端肥大症、失禁、代謝症候群、骨質疏鬆症、消化性潰瘍、刺激性腸症候群、發炎性腸病、潰瘍性結腸炎、克羅恩氏病(Crohn's disease)、壓力性胃腸道病症、神經性嘔吐、腹瀉、便秘、手術後腸阻塞及諸如此類。
特定而言，本發明化合物可用於預防或治療抑鬱症(包含重度抑鬱症、頑固性重度抑鬱症、抗治療性抑鬱症及諸如此類)、雙極性病症、偏頭痛、疼痛或失智症之周邊症狀。
抑鬱症及雙極性病症係長期展示抑鬱狀態或抑鬱狀態及躁狂狀態之疾病。近年來，已發現，氯胺酮(ketamine) (一種NMDA受體拮抗劑)之單一靜脈內投與可快速且以持續方式改良抑鬱症症狀伴重度抑鬱症及雙極性病症(Therapeutic Advances in Psychopharmacology (Ther. Adv. Psychopharmacol.)，第4卷，pp. 75-99, 2014)。亦已報導，連續經靜脈內投與CP-101, 606 (其係含有NR2B亞單元之NMDA受體之拮抗劑)顯著改良抗治療性抑鬱症症狀(Journal of Clinical Psychopharmacology (J. Clin. Psychopharmacol.)，第28卷，pp. 631-637, 2008)。因此，本發明化合物有望作為用於抗治療性抑鬱病之預防藥或治療藥。
偏頭痛係慢性及陣發性原發性頭痛。儘管發作機制未知，但認為其與中樞神經系統過程異常、三叉神經血管系統異常及諸如此類一起發生。在偏頭痛、尤其其先兆之病理生理學研究中，皮質擴散抑制現象正受到關注。已報導，在使用齧齒類動物之實驗皮質擴散抑制測試中，CP-101, 606及Ro25-6981 (其係含有NR2B亞單元之NMDA受體之拮抗劑)抑制皮質擴散抑制之發生次數及深度(the Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics (J. Pharmacol. Exp. Ther.)，第321卷，pp. 564-572, 2007)。因此，本發明化合物有望作為用於偏頭痛之預防藥或治療藥。
疼痛分為急性疼痛及慢性疼痛，急性疼痛持續相對較短時間段，而慢性疼痛伴有保留或復發3個月或更長時間、在急性組織損傷恢復之後保留小於一個月或病灶未治癒。含有NR2B亞單元之NMDA受體高度表現於在疼痛接受中發揮重要作用之脊髓後角中，且已表明控制其功能能夠控制疼痛。實際上，已報導，使得NR2B亞單元功能下降之基因修飾操作可提高臨限疼痛感(European Journal of Neuroscience (Eur. J. Neurosci.)，第32卷，pp. 798-810, 2010)。同樣，已報導，作為含有NR2B亞單元之NMDA受體之拮抗劑，艾芬地爾(Ifenprodil)可增加臨限疼痛感(Pain，第153卷，pp. 1022-1029, 2012)。因此，本發明化合物有望作為用於疼痛之預防藥或治療藥。
失智症係指慢性、廣泛且通常不可逆之認知下降。儘管由認知下降所致之患者生活品質降低較為顯著，但失智症之周邊症狀(心理學症狀或異常行為)亦視為顯著影響患者及其護理者之生活品質降低之因素。用於失智症之周邊症狀之有效治療干預方法尚未確立；然而，已報導，投與美金剛(memantine) (其係NMDA受體拮抗劑)可部分地改良失智症之周邊症狀(Annals of Pharmacotherapy (Annals of Pharmacotherapy (Ann. Pharmacother.)，第42卷，pp. 32-38, 2007)。儘管含有NR2B亞單元之NMDA受體廣泛分佈於除小腦外之腦中，但已報導，失智症之周邊症狀與除小腦外之腦區域之白質異常相關(Journal of the Neurological Sciences (J. Neurol. Sci.)，第337卷，pp. 162-166, 2014)。因此，本發明化合物有望作為用於失智症之周邊症狀之預防藥或治療藥。
儘管本發明化合物之劑量可端視投與個體、投與途徑、靶疾病、症狀及諸如此類有所變化，但(例如)在將本發明化合物經口或非經腸投與成人患者時，其劑量可(例如)通常為約0.01 mg/kg體重/劑量至100 mg/kg體重/劑量、較佳地0.1 mg/kg體重/劑量至50 mg/kg體重/劑量及更佳地0.5 mg/kg體重/劑量至20 mg/kg體重/劑量。合意地，此量以每天1至3份來投與。
本發明化合物可與其他活性成分(在下文中縮寫為伴隨藥物)組合使用。
伴隨藥物之實例包含下列藥劑。乙醯基膽鹼酯酶抑制劑(例如多奈派齊(donepezil)、利凡斯的明(rivastigmine)、加蘭他敏(galanthamine)、紮那哌齊(zanapezil))、抗失智症劑(例如美金剛)、β類澱粉蛋白產生、分泌、累積、聚集及/或沈積抑制劑、β分泌酶抑制劑(例如6-(4-聯苯基)甲氧基-2-[2-(N,N-二甲基胺基)乙基]四氫化萘、6-(4-聯苯基)甲氧基-2-(N,N-二甲基胺基)甲基四氫化萘、6-(4-聯苯基)甲氧基-2-(N,N-二丙基胺基)甲基四氫化萘、2-(N,N-二甲基胺基)甲基-6-(4’-甲氧基聯苯-4-基)甲氧基四氫化萘、6-(4-聯苯基)甲氧基-2-[2-(N,N-二乙基胺基)乙基]四氫化萘、2-[2-(N,N-二甲基胺基)乙基]-6-(4’-甲基聯苯-4-基)甲氧基四氫化萘、2-[2-(N,N-二甲基胺基)乙基]-6-(4’-甲氧基聯苯-4-基)甲氧基四氫化萘、6-(2’,4’-二甲氧基聯苯-4-基)甲氧基-2-[2-(N,N-二甲基胺基)乙基]四氫化萘、6-[4-(1,3-苯并二側氧基l-5-基)苯基]甲氧基-2-[2-(N,N-二甲基胺基)乙基]四氫化萘、6-(3’,4’-二甲氧基聯苯-4-基)甲氧基-2-[2-(N,N-二甲基胺基)乙基]四氫化萘、其光學活性形式、其鹽及其水合物，OM99-2 (WO01/00663))、γ分泌酶抑制劑、β類澱粉蛋白聚集抑制劑(例如PTI-00703、ALZHEMED (NC-531)、PPI-368 (日本國立國際專利申請公開案第11-514333號)、PPI-558 (日本國立國際專利申請公開案第2001-500852號)、SKF-74652 (Biochem. J. (1999), 340(1), 283-289))、β類澱粉疫苗、β類澱粉降解酶及諸如此類、腦功能增強劑(例如阿尼西坦(aniracetam)、尼麥角林(nicergoline))、用於帕金森氏病之治療藥[(例如多巴胺(dopamine)受體激動劑(例如L-DOPA、溴隱亭(bromocriptine)、培高利特(pergolide)、他利克索(talipexole)、普拉克索(pramipexole)、卡麥角林(cabergoline)、金剛烷胺(amantadine))、單胺氧化酶(MAO)抑制劑(例如地普雷尼爾(deprenyl)、司立吉林(selegiline)、瑞馬西胺(remacemide)、利魯唑(riluzole))、抗膽鹼能劑(例如三己芬迪(trihexyphenidyl)、比培立汀(biperiden))、COMT抑制劑(例如恩他卡朋(entacapone))]、用於肌肉萎縮性脊髓側索硬化症之治療藥(例如利魯唑等、神經營養因子)、用於伴有失智症進展之異常行為、神志恍惚及諸如此類之治療藥(例如鎮靜劑、抗焦慮藥)、細胞凋亡抑制劑(例如CPI-1189、IDN-6556、CEP-1347)、神經元分化/再生啟動子(例如來普立寧(leteprinim)、紮利羅登(xaliproden)；SR-57746-A)、SB-216763、Y-128、VX-853、普洛賽肽(prosaptide)、5,6-二甲氧基-2-[2,2,4,6,7-五甲基-3-(4-甲基苯基)-2,3-二氫-1-苯并呋喃-5-基]異二氫吲哚、5,6-二甲氧基-2-[3-(4-異丙基苯基)-2,2,4,6,7-五甲基-2,3-二氫-1-苯并呋喃-5-基]異二氫吲哚、6-[3-(4-異丙基苯基)-2,2,4,6,7-五甲基-2,3-二氫-1-苯并呋喃-5-基]-6,7-二氫-5H-[1,3]二氧雜環戊烯并[4,5-f]異吲哚及其光學活性形式、鹽或水合物)、非類固醇抗發炎劑(美洛昔康(meloxicam)、替諾昔康(tenoxicam)、吲哚美辛(indomethacin)、布洛芬(ibuprofen)、塞來昔布(celecoxib)、羅非昔布(rofecoxib)、阿司匹林(aspirin)、吲哚美辛等)、類固醇藥物(地塞米松(dexamethasone)、己烷雌酚(hexestrol)、乙酸可的松(cortisone acetate)等)、疾病緩解抗風濕藥(DMARD)、抗細胞介素藥(例如TNF抑制劑、MAP激酶抑制劑)、失禁治療劑、尿頻(例如黃酮哌酯鹽酸鹽(flavoxate hydrochloride)、奧昔布寧鹽酸鹽(oxobutynin hydrochloride)、丙哌維林鹽酸鹽(propiverine hydrochloride))、磷酸二酯酶抑制劑(例如西地那非(sildenafil)(檸檬酸鹽))、多巴胺激動劑(例如阿樸嗎啡(apomorphine))、抗心律失常藥(例如墨西律定(mexiletine))、性激素或其衍生物(例如助孕酮、雌二醇、雌二醇苯甲酸酯)、用於骨質疏鬆症之治療劑(例如阿法骨化醇(alfacalcidol)、骨化三醇(calcitriol)、依降鈣素(elcatonin)、鮭降鈣素(calcitonin salmon)、雌三醇、依普黃酮(ipriflavone)、帕米膦酸二鈉(pamidronate disodium)、水合阿侖膦酸鈉(alendronate sodium hydrate)、英卡膦酸二鈉(incadronate disodium))、甲狀旁腺激素(PTH)、鈣受體拮抗劑、用於失眠之治療藥(例如苯并二氮呯劑、非苯并二氮呯劑、褪黑激素激動劑、食慾激素受體拮抗劑)、用於精神分裂症之治療藥(例如典型抗精神病劑，例如氟派醇(haloperidol)及諸如此類；非典型抗精神病劑，例如氯氮平(clozapine)、奧氮平(olanzapine)、利培酮(risperidone)、阿立哌唑(aripiprazole)及諸如此類；作用於代謝型麩胺酸受體或離子通道偶聯型麩胺酸受體之藥劑；磷酸二酯酶抑制劑)、苯并二氮呯劑(氯二氮平(chlordiazepoxide)、地西泮(diazepam)、氯拉卓酸鉀(potassium clorazepate)、氯羥去甲安定(lorazepam)、可那氮平(clonazepam)、阿普唑侖(alprazolam)等)、L型鈣通道抑制劑(普瑞巴林(pregabalin)等)、三環或四環抗抑鬱劑(伊米帕明鹽酸鹽(imipramine hydrochloride)、阿米替林鹽酸鹽(amitriptyline hydrochloride)、氯米帕明鹽酸鹽(clomipramine hydrochloride)、米安色林鹽酸鹽(mianserin hydrochloride)、馬來酸司普替林(setiptiline maleate)等)、選擇性血清素再攝取抑制劑(馬來酸氟伏沙明(fluvoxamine maleate)、氟西汀鹽酸鹽(fluoxetine hydrochloride)、氫溴酸西酞普蘭(citalopram hydrobromide)、草酸依地普侖(escitalopram oxalate)、舍曲林鹽酸鹽(sertraline hydrochloride)、水合帕羅西汀鹽酸鹽(paroxetine hydrochloride hydrate)等)、血清素-去甲腎上腺素再攝取抑制劑(萬拉法辛鹽酸鹽(venlafaxine hydrochloride)、度洛西汀鹽酸鹽(duloxetine hydrochloride)、去甲萬拉法辛(desvenlafaxine)等)、去甲腎上腺素再攝取抑制劑(甲磺酸瑞波西汀(reboxetine mesylate)等)、米氮平(mirtazapine)、曲唑酮鹽酸鹽(trazodone hydrochloride)、安非他酮鹽酸鹽(bupropion hydrochloride)、5-HT1A
激動劑(丁螺環酮鹽酸鹽(buspirone hydrochloride)、檸檬酸坦度螺酮(tandospirone citrate)、奧莫佐坦鹽酸鹽(osemozotan hydrocloride)等)、5-HT2A
拮抗劑、5-HT2A
反向激動劑、5-HT3
拮抗劑(氰美馬嗪(cyamemazine)等)、心臟非選擇性β抑制劑(普萘洛爾鹽酸鹽(propranolol hydrochloride)、氧烯洛爾鹽酸鹽(oxprenolol hydrochloride)等)、組胺H1
拮抗劑、CRF拮抗劑、其他抗焦慮藥(甲丙胺酯(meprobamate)等)、速激肽拮抗劑、作用於代謝型麩胺酸受體之藥劑、CCK拮抗劑、β3腎上腺素拮抗劑(阿米布龍鹽酸鹽(amibegron hydrochloride)等)、GAT-1抑制劑、N型鈣通道抑制劑、碳酸酐酶II抑制劑、NMDA甘胺酸部分激動劑、NMDA拮抗劑(美金剛、氯胺酮、艾氯胺酮(esketamine)等)、周邊苯并二氮呯受體激動劑、加壓素受體拮抗劑、磷酸二酯酶抑制劑、類鴉片拮抗劑、類鴉片激動劑、尿苷、菸鹼酸受體激動劑、甲狀腺激素、甲狀腺刺激激素(TSH)、甲狀腺刺激激素釋放激素(TRH)、MAO抑制劑(硫酸苯乙肼(phenelzine sulfate)、硫酸反苯環丙胺(tranylcypromine sulfate)、嗎氯貝胺(moclobemide)等)、用於雙極性病症之治療藥(碳酸鋰、丙戊酸鈉、拉莫三嗪(lamotrigine)、利魯唑、非爾胺酯(felbamate)等)、大麻素CB1拮抗劑、FAAH抑制劑、鈉通道抑制劑、抗ADHD藥(哌醋甲酯鹽酸鹽(methylphenidate hydrochloride)、甲基安非他命鹽酸鹽(methamphetamine hydrochloride)等)、用於酒精中毒之治療藥、用於自閉症之治療藥、用於慢性疲勞症候群之治療藥、用於痙攣之治療藥、用於纖維肌痛症候群之治療藥、用於頭痛之治療藥、用於戒煙之治療藥、用於重症肌無力之治療藥、用於腦梗塞之治療藥、用於躁狂症之治療藥、用於睡眠過度之治療藥、用於疼痛之治療藥、用於心境惡劣之治療藥、用於自主性共濟失調之治療藥、用於男性及女性性功能障礙之治療藥、用於偏頭痛之治療藥、用於病態賭徒之治療藥、用於不寧腿症候群之治療藥、用於物質成癮之治療藥、用於酒精相關性症候群之治療藥、用於刺激性腸症候群之治療藥、用於脂質異常之治療藥(例如降膽固醇藥(他汀(statin)等、纖維酸酯、角鯊烯合成酶抑制劑))、用於異常行為之治療藥或由失智症所致之漫遊症之抑制劑(鎮靜劑、抗焦慮藥等)、抗肥胖藥、用於糖尿病之治療藥、用於糖尿病性併發症之治療劑、用於高血壓之治療藥、用於低血壓之治療藥、利尿劑、化學治療劑、免疫治療劑、抗血栓藥劑、抗癌劑、抗體藥劑、核酸或核酸衍生物、適配體藥物及諸如此類。
兩個或更多個種類之上文所提及伴隨藥物可以適當比率組合使用。
在將本發明化合物應用於上文所提及疾病中之每一者時，其亦可與生物劑(例如抗體藥劑、核酸或核酸衍生物、適配體藥劑、疫苗製劑)組合使用，或可與基因療法及諸如此類組合使用，或亦可與精神病學領域中不使用藥物之治療方法組合使用。
精神病學領域中不使用藥物之治療方法之實例包含經改良電休克療法、深度腦刺激療法、重複經顱磁刺激療法、心理療法(包含認知行為療法)及諸如此類。
本發明化合物亦可與各種器官再生方法(例如心臟再生、腎再生、胰臟再生、血管重建及諸如此類)、利用骨髓細胞(骨髓衍生之單核細胞、骨髓性幹細胞)之細胞移植療法或利用組織改造之人工器官(例如人工血管、心肌細胞片)組合使用。
藉由組合本發明化合物及伴隨藥物，可達成諸如以下等優良效應：
(1)劑量可小於本發明化合物或伴隨藥物之單一投與，
(2)可根據患者病情(輕症、重症及諸如此類)來選擇擬與本發明化合物組合之藥物，
(3)可藉由選擇與本發明化合物具有不同作用及機制之伴隨藥物來設定較長治療時段，
(4)可藉由選擇與本發明化合物具有不同作用及機制之伴隨藥物來設計持續治療效應，
(5)可藉由組合使用本發明化合物及伴隨藥物以及諸如此類來達成協同效應。
在下文中，組合使用之本發明化合物及伴隨藥物稱為「本發明之組合藥劑」。
在使用本發明之組合藥劑時，並不限制本發明化合物及伴隨藥物之投與時間，且本發明化合物或其醫藥組合物及伴隨藥物或其醫藥組合物可投與同時投與個體(本發明化合物及伴隨藥物可形成單一製劑或不同製劑)，或可在不同時間投與。在以一定時滯投與時，本發明化合物及伴隨藥物可以任一順序投與。同樣，本發明化合物可在連續投與伴隨藥物某一時段之後投與。
伴隨藥物之劑量可根據所用臨床劑量來確定，且可適當地端視投與個體、投與途徑、疾病、組合及諸如此類來選擇。
可適當地基於臨床情境中所採用之劑量來確定伴隨藥物之劑量。可適當地端視投與個體、投與途徑、靶疾病、症狀、組合及諸如此類來確定本發明化合物及伴隨藥物之混合比率。
本發明化合物之產生方法闡釋於下文中。
下列產生方法中之每一步驟中所使用之起始材料及試劑及所獲得化合物各自可形成鹽。鹽之實例包含類似於本發明化合物之上文所提及鹽者及諸如此類。
在每一步驟中所獲得之化合物係游離化合物時，可藉由本身已知方法將其轉化成期望鹽。與之相反，在每一步驟中所獲得之化合物係鹽時，可藉由本身已知方法將其轉化成游離形式或另一期望種類鹽。
每一步驟中所獲得之化合物亦可以其反應混合物形式或在獲得其粗產物之後用於下一反應。或者，可藉由諸如濃縮、結晶、重結晶、蒸餾、溶劑萃取、分級分離、層析及諸如此類等分離方式根據習用方法自反應混合物來分離及/或純化每一步驟中所獲得之化合物。
在每一步驟之起始材料及試劑化合物市面有售時，可原樣使用市售產品。
在每一步驟之反應中，儘管反應時間端視擬使用之試劑及溶劑有所變化，但除非另外指定，否則其通常為1 min - 48 hr、較佳地10 min - 8 hr。
在每一步驟之反應中，儘管反應溫度端視擬使用之試劑及溶劑有所變化，但除非另外指定，否則其通常為-78℃至300℃、較佳地-78℃至150℃。
在每一步驟之反應中，儘管壓力端視擬使用之試劑及溶劑有所變化，但除非另外指定，否則其通常為1 atm - 20 atm、較佳地1 atm - 3 atm。
在每一步驟之反應中，舉例而言，有時使用微波合成器(例如由Biotage製得之Initiator及諸如此類)。儘管反應溫度端視擬使用之試劑及溶劑有所變化，但除非另外指定，否則其通常為室溫- 300℃、較佳地50℃ - 250℃。儘管反應時間端視擬使用之試劑及溶劑有所變化，但除非另外指定，否則其通常為1 min - 48 hr、較佳地1 min - 8 hr。
在每一步驟之反應中，除非另外指定，否則相對於基質使用0.5當量- 20當量、較佳地0.8當量- 5當量之試劑。在試劑用作觸媒時，相對於基質使用0.001當量- 1當量、較佳地0.01當量- 0.2當量之試劑。在試劑亦係反應溶劑時，使用溶劑量之試劑。
在每一步驟之反應中，除非另外指定，否則其係在無溶劑下或藉由溶解或懸浮於適宜溶劑中來實施。溶劑之具體實例包含闡述於實例中者及下列溶劑。
醇：甲醇、乙醇、第三丁基醇、2-甲氧基乙醇及諸如此類；
醚：二乙醚、二苯基醚、四氫呋喃、1,2-二甲氧基乙烷及諸如此類；
芳香族烴：氯苯、甲苯、二甲苯及諸如此類；
飽和烴：環己烷、己烷及諸如此類；
醯胺：N,N-二甲基甲醯胺、N-甲基吡咯啶酮及諸如此類；
鹵化烴：二氯甲烷、四氯化碳及諸如此類；
腈：乙腈及諸如此類；
亞碸：二甲基亞碸及諸如此類；
芳香族有機鹼：吡啶及諸如此類；
酸酐：乙酸酐及諸如此類；
有機酸：甲酸、乙酸、三氟乙酸及諸如此類；
無機酸：鹽酸、硫酸及諸如此類；
酯：乙酸乙酯及諸如此類；
酮：丙酮、甲基乙基酮及諸如此類；及
水。
可藉由以適當比率混合來使用兩個或更多個種類之上文所提及溶劑。
在鹼使用於每一步驟之反應中時，舉例而言，使用下文所展示鹼或闡述於實例中者。
無機鹼：氫氧化鈉、氫氧化鎂、碳酸鈉、碳酸鈣、碳酸氫鈉及諸如此類；
有機鹼：三乙胺、二乙胺、吡啶、4-二甲基胺基吡啶、N,N-二甲基苯胺、1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷、1,8-二氮雜雙環[5.4.0]-7-十一烯、咪唑、六氫吡啶及諸如此類；
金屬醇鹽：乙醇鈉、第三丁醇鉀及諸如此類；
鹼金屬氫化物：氫化鈉及諸如此類；
金屬醯胺：胺化鈉、二異丙基醯胺鋰、六甲基二矽胺化鋰及諸如此類；及
有機鋰：正丁基鋰及諸如此類。
在酸或酸性觸媒使用於每一步驟之反應中時，舉例而言，使用下文所展示之酸及酸性觸媒或闡述於實例中者。
無機酸：鹽酸、硫酸、硝酸、氫溴酸、磷酸及諸如此類；
有機酸：乙酸、三氟乙酸、檸檬酸、對甲苯磺酸、10-樟腦磺酸及諸如此類；及
路易斯酸(Lewis acid)：三氟化硼二乙醚複合物、碘化鋅、無水氯化鋁、無水氯化鋅、無水氯化鐵及諸如此類。
除非另外指定，否則根據本身已知方法來實施每一步驟之反應，例如以下文獻中所闡述之方法：Jikken Kagaku Kouza第5版，第13卷-第19卷(The Chemical Society of Japan編輯)；Shinjikken Kagaku Kouza (Courses in Experimental Chemistry)，第14卷-第15卷(The Chemical Society of Japan編輯)；Fine Organic Chemistry rev.第2版(L. F. Tietze, Th. Eicher, NANKODO)；rev. Organic Name Reactions, Their Mechanism and Essence (Hideo Togo, Kodansha)；ORGANIC SYNTHESES Collective第I - VII卷(John Wiley & Sons Inc)；Modern Organic Synthesis in the Laboratory, A Collection of Standard Experimental Procedures (Jie Jack Li, OXFORD UNIVERSITY)；Comprehensive Heterocyclic Chemistry III，第1卷-第14卷(Elsevier Japan KK)；Strategic Applications of Named Reactions in Organic Synthesis (translation supervisor Kiyoshi Tomioka, KAGAKUDOJIN)；Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers Inc.), 1989及諸如此類；或實例中所闡述之方法。
在每一步驟中，藉由本身已知方法來實施官能基之保護或去保護反應，例如以下文獻中所闡述之方法：「Protective Groups in Organic Synthesis第4版」 (Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts) Wiley-Interscience, 2007；「Protecting Groups第3版」 (P. J. Kocienski) Thieme, 2004及諸如此類；或實例中所闡述之方法。
醇及諸如此類之羥基及酚系羥基之保護基團之實例包含醚保護基團，例如甲氧基甲基醚、苄基醚、第三丁基二甲基矽基醚、四氫吡喃基醚及諸如此類；羧酸酯保護基團，例如乙酸酯及諸如此類；磺酸酯保護基團，例如甲磺酸酯及諸如此類；碳酸酯保護基團，例如第三丁基碳酸酯及諸如此類；及諸如此類。
醛羰基之保護基團之實例包含縮醛保護基團，例如二甲基縮醛及諸如此類；環狀縮醛保護基團，例如1,3-二噁烷及諸如此類；及諸如此類。
酮羰基之保護基團之實例包含縮酮保護基團，例如二甲基縮酮及諸如此類；環狀縮酮保護基團，例如1,3-二噁烷及諸如此類；肟保護基團，例如O-甲基肟及諸如此類；腙保護基團，例如N,N-二甲基腙及諸如此類；及諸如此類。
羧基保護基團之實例包含酯保護基團，例如甲酯及諸如此類；醯胺保護基團，例如N,N-二甲基醯胺及諸如此類；及諸如此類。
硫醇保護基團之實例包含醚保護基團，例如苄基硫醚及諸如此類；酯保護基團，例如硫基乙酸酯、硫基碳酸酯、硫基胺基甲酸酯及諸如此類；及諸如此類。
胺基及芳香族雜環(例如咪唑、吡咯、吲哚及諸如此類)之保護基團之實例包含胺基甲酸酯保護基團，例如胺基甲酸苄基酯及諸如此類；醯胺保護基團，例如乙醯胺及諸如此類；烷基胺保護基團，例如N-三苯基甲基胺及諸如此類；磺醯胺保護基團，例如甲磺醯胺及諸如此類；及諸如此類。 可藉由本身已知方法去除保護基團，例如使用酸、鹼、紫外光、肼、苯基肼、N-甲基二硫基胺基甲酸鈉、四丁基氟化銨、乙酸鈀、三烷基矽基鹵化物(例如三甲基碘化矽、三甲基溴化矽)之方法、還原方法及諸如此類。
當在每一步驟中實施還原反應時，擬使用之還原劑之實例包含金屬氫化物，例如氫化鋰鋁、三乙醯氧基硼氫化鈉、氰基硼氫化鈉、二異丁基氫化鋁(DIBAL-H)、硼氫化鈉、四甲基三乙醯氧基硼氫化銨及諸如此類；硼烷，例如硼烷四氫呋喃複合物及諸如此類；拉尼鎳(Raney nickel)；拉尼鈷(Raney cobalt)；氫；甲酸、三乙基矽烷及諸如此類。在還原碳-碳雙鍵或三鍵時，使用利用諸如鈀-碳、林德拉觸媒(Lindlar catalyst)及諸如此類等觸媒之方法。
當在每一步驟中實施氧化反應時，擬使用之氧化劑之實例包含過酸，例如間-氯過苯甲酸(mCPBA)、過氧化氫、第三丁基過氧化氫及諸如此類；過氯酸鹽，例如四丁基過氯酸銨及諸如此類；氯酸鹽，例如氯酸鈉及諸如此類；亞氯酸鹽，例如亞氯酸鈉及諸如此類；過碘酸，例如過碘酸鈉及諸如此類；高價碘試劑，例如亞碘醯苯及諸如此類；含錳試劑，例如二氧化錳、過錳酸鉀及諸如此類；鉛，例如四乙酸鉛及諸如此類；含鉻試劑，例如氯鉻酸吡啶鎓(PCC)、二鉻酸吡啶鎓(PDC)、瓊斯試劑(Jones reagent)及諸如此類；鹵素化合物，例如N-溴琥珀醯亞胺(NBS)及諸如此類；氧；臭氧；三氧化硫吡啶複合物；四氧化鋨；二氧化硒；2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯并醌(DDQ)及諸如此類。
當在每一步驟中實施自由基環化反應時，擬使用之自由基起始劑之實例包含偶氮化合物，例如偶氮雙異丁腈(AIBN)及諸如此類；水溶性自由基起始劑，例如4,4’-偶氮雙-4-氰基戊酸(ACPA)及諸如此類；在空氣或氧存在下之三乙基硼；過氧化苯甲醯及諸如此類。另外，擬使用之自由基反應劑之實例包含三丁基錫烷、參三甲基矽基矽烷、1,1,2,2-四苯基二矽烷、二苯基矽烷、碘化釤及諸如此類。
當在每一步驟中實施魏悌希反應(Wittig reaction)時，擬使用之魏悌希試劑(Wittig reagent)之實例包含亞烷基磷烷及諸如此類。可藉由本身已知方法(例如藉由使鏻鹽與強鹼進行反應)來製備亞烷基磷烷。
當在每一步驟中實施霍納爾－埃蒙斯反應(Horner-Emmons reaction)時，擬使用之試劑之實例包含膦醯基乙酸酯，例如二甲基膦醯基乙酸甲酯、二乙基膦醯基乙酸乙酯及諸如此類；及鹼，例如鹼金屬氫化物、有機鋰及諸如此類。
當在每一步驟中實施弗裡德-克拉夫茨反應(Friedel-Crafts reaction)時，擬使用之試劑之實例包含路易斯酸及醯氯之組合或路易斯酸及烷基化劑(例如烷基鹵化物、醇、烯烴及諸如此類)之組合。或者，亦可使用有機酸及無機酸來代替路易斯酸，且亦可使用酸酐(例如乙酸酐及諸如此類)來代替醯氯。
當在每一步驟中實施芳香族親核取代反應時，使用親核劑(例如胺、咪唑及諸如此類)及鹼(例如有機鹼及諸如此類)作為試劑。
當在每一步驟中實施碳陰離子親核加成反應、碳陰離子親核1,4-加成反應(邁克爾加成反應(Michael addition reaction))或碳陰離子親核取代反應時，擬用於產生碳陰離子之鹼之實例包含有機鋰、金屬醇鹽、無機鹼、有機鹼及諸如此類。
當在每一步驟中實施格氏反應(Grignard reaction)時，格氏試劑(Grignard reagent)之實例包含芳基鎂鹵化物，例如苯基溴化鎂及諸如此類；及烷基鎂鹵化物，例如甲基溴化鎂及諸如此類。可藉由本身已知方法來製備格氏試劑，例如藉由使烷基鹵化物或芳基鹵化物與金屬鎂在醚或四氫呋喃(作為溶劑)中進行反應。
當在每一步驟中實施克諾文蓋爾縮合反應(Knoevenagel condensation reaction)時，使用保持於兩個拉電子基團之間活性亞甲基化合物(例如丙二酸、丙二酸二乙基酯、丙二腈及諸如此類)及鹼(例如有機鹼、金屬醇鹽、無機鹼)作為試劑。
當在每一步驟中實施維爾斯邁爾-哈克反應(Vilsmeier-Haack reaction)時，使用磷醯氯及醯胺衍生物(例如N,N-二甲基甲醯胺及諸如此類)作為試劑。
當在每一步驟中實施醇、烷基鹵化物或磺酸酯之疊氮化反應時，擬使用之疊氮化劑之實例包含二苯基磷醯基疊氮化物(DPPA)、三甲基矽基疊氮化物、疊氮化鈉及諸如此類。舉例而言，在對醇實施疊氮化時，可採用使用二苯基磷醯基疊氮化物及1,8-二氮雜雙環[5,4,0]十一-7-烯(DBU)之方法、使用三甲基矽基疊氮化物及路易斯酸之方法及諸如此類。
當在每一步驟中實施還原胺化反應時，擬使用之還原劑之實例包含三乙醯氧基硼氫化鈉、氰基硼氫化鈉、氫、甲酸及諸如此類。在基質係胺化合物時，除低聚甲醛外之擬使用之羰基化合物之實例包含醛(例如乙醛及諸如此類)、酮(例如環己酮及諸如此類)。在基質係羰基化合物時，擬使用之胺之實例包含氨；一級胺，例如甲胺及諸如此類；二級胺，例如二甲胺及諸如此類；及諸如此類。
當在每一步驟中實施光延反應(Mitsunobu reaction)時，使用偶氮二甲酸酯(例如偶氮二甲酸二乙基酯(DEAD)、偶氮二甲酸二異丙基酯(DIAD)及諸如此類)及膦(例如三苯基膦、三丁基膦及諸如此類)作為試劑。
當在每一步驟中實施酯化反應、醯胺化反應或脲化反應時，擬使用之試劑之實例包含鹵化醯基形式，例如醯氯、醯溴及諸如此類；及活化羧酸，例如酸酐、活性酯形式、硫酸酯形式及諸如此類。羧酸活化劑之實例包含碳化二亞胺縮合劑，例如N-(3-(二甲基胺基)丙基)-N’-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(WSC･HCl)及諸如此類；三嗪縮合劑，例如4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基氯化嗎啉鎓-n-水合物(DMT-MM)及諸如此類；碳酸酯縮合劑，例如1,1-羰基二咪唑(CDI)及諸如此類；二苯基磷醯基疊氮化物(DPPA)；苯并三唑-1-基氧基-參二甲基胺基鏻鹽(BOP試劑)；2-氯-1-甲基-碘化吡啶鎓(向山試劑(Mukaiyama reagent))；亞硫醯氯；鹵基甲酸低碳烷基酯，例如氯甲酸乙酯及諸如此類；六氟磷酸O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓(HATU)；硫酸；其組合及諸如此類。在使用碳化二亞胺縮合劑時，可進一步向反應液中添加添加劑(例如1-羥基苯并三唑(HOBt)、N-羥基琥珀醯亞胺(HOSu)、二甲基胺基吡啶(DMAP)及諸如此類)。
當在每一步驟中實施偶合反應時，擬使用之金屬觸媒之實例包含鈀化合物，例如乙酸鈀(II)、四(三苯基膦)鈀(0)、二氯雙(三苯基膦)鈀(II)、二氯雙(三乙基膦)鈀(II)、參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)、1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵氯化鈀(II)及諸如此類；鎳化合物，例如四(三苯基膦)鎳(0)及諸如此類；銠化合物，例如參(三苯基膦)氯化銠(III)及諸如此類；鈷化合物；銅化合物，例如氧化銅、碘化銅(I)及諸如此類；鉑化合物及諸如此類。可進一步向反應液中添加鹼且該鹼之實例包含無機鹼及諸如此類。
當在每一步驟中實施硫基羰基化反應時，使用五硫化二磷作為代表性硫基羰基化劑。除五硫化二磷外，亦可使用具有1,3,2,4-二硫雜二磷雜環丁烷-2,4-二硫化物結構之試劑，例如2,4-雙(4-甲氧基苯基)-1,3,2,4-二硫雜二磷雜環丁烷-2,4-二硫化物(勞森試劑(Lawesson reagent))及諸如此類。
當在每一步驟中實施沃爾-齊格勒反應(Wohl-Ziegler reaction)時，擬使用之鹵化劑之實例包含N-碘琥珀醯亞胺、N-溴琥珀醯亞胺(NBS)、N-氯琥珀醯亞胺(NCS)、溴、硫醯氯及諸如此類。另外，可藉由向反應液中添加熱、光、自由基起始劑(例如過氧化苯甲醯、偶氮雙異丁腈及諸如此類)來加速反應。
當在每一步驟中實施羥基鹵化反應時，擬使用之鹵化劑之實例包含氫鹵酸及無機酸之醯鹵；具體而言，使用鹽酸、亞硫醯氯、氧氯化磷及諸如此類進行氯化，且使用48%氫溴酸及諸如此類進行溴化。另外，可使用藉由與三苯基膦及四氯化碳或四溴化碳及諸如此類進行反應自醇來獲得鹵化烷基形式之方法。或者，亦可使用經由兩步驟反應(包含將醇轉化成磺酸酯且使其與溴化鋰、氯化鋰或碘化鈉進行反應)來合成鹵化烷基形式之方法。
當在每一步驟中實施阿爾布佐夫反應(Arbuzov reaction)時，擬使用之試劑之實例包含烷基鹵化物，例如溴乙酸乙酯及諸如此類；及亞磷酸酯，例如亞磷酸三乙基酯、亞磷酸三(異丙基)酯及諸如此類。
當在每一步驟中實施磺酸酯酯化反應時，擬使用之磺醯化劑之實例包含甲磺醯氯、對甲苯磺醯氯、甲烷磺酸酐、對甲苯磺酸酐及諸如此類。
當在每一步驟中實施水解反應時，使用酸或鹼作為試劑。另外，在實施第三丁基酯之酸水解反應時，有時添加甲酸、三乙基矽烷及諸如此類以還原性捕集副產物第三丁基陽離子。
當在每一步驟中實施去水反應時，擬使用之去水劑之實例包含硫酸、五氧化磷、氧氯化磷、N,N’-二環己基碳化二亞胺、氧化鋁、多磷酸及諸如此類。
下列各別產生步驟中所使用之起始化合物可藉由本身已知方法產生。
可藉由下列產生步驟A自化合物(1)來產生化合物(I)。
[產生步驟A]
其中R1
及R2
係如上文所定義。
可藉由化合物(1)與化合物(2)之醯胺化反應來產生化合物(I)。
可藉由下列產生步驟B - I或其類似方法來產生化合物(1)。
可藉由本身已知之產生方法來產生化合物(2)。
在化合物(1)中，可根據下列產生步驟B自化合物(3)來產生化合物(1-i)。
[產生步驟B]
其中L係氫原子、羥基或C1-6
烷氧基，且X、Ra
及Rb
係如上文所定義。
可藉由對化合物(3)以及化合物(4)實施親核取代反應來產生化合物(6)。亦可藉由對化合物(3)以及化合物(5-i)或化合物(5-ii)實施偶合反應來產生化合物(6)。可藉由對化合物(6)實施還原反應來產生化合物(7)。可藉由對化合物(7)實施疊氮化反應來產生化合物(8)。可藉由對化合物(8)實施還原反應來產生化合物(1-i)。對於擬使用之試劑而言，可提及三苯基膦及諸如此類。
另外，亦可根據下列產生步驟C自化合物(9)來產生化合物(1-i)。
[產生步驟C]
其中X、Ra
及Rb
係如上文所定義。
可藉由對化合物(9)以及化合物(4)實施親核取代反應來產生化合物(10)。亦可藉由對化合物(9)以及化合物(5-i)或化合物(5-ii)實施偶合反應來產生化合物(10)。可藉由對化合物(10)實施還原反應來產生化合物(1-i)。對於擬使用之試劑而言，可提及拉尼(註冊商標)鎳、水合氯化鈷(II)及諸如此類。
在化合物(1)中，可根據下列產生步驟D自化合物(11)來產生化合物(1-ii)。
[產生步驟D]
其中Y係鹵素原子，Ra1
係視情況由氟原子取代之C1-3
烷基，且Rb
係如上文所定義。
可藉由對化合物(11)與化合物(12)實施碳陰離子親核取代反應來產生化合物(13)。可藉由對化合物(13)實施氰化反應來產生化合物(14)。對於擬使用之氰化試劑而言，可提及氰化鋅及諸如此類。對於擬使用之金屬觸媒而言，可提及四(三苯基膦)鈀(0)及諸如此類。可藉由對化合物(14)實施還原反應來產生化合物(1-ii)。
在化合物(1)中，可根據下列產生步驟E自化合物(15)來產生化合物(1-iii)。
[產生步驟E]
其中L係氫原子、羥基或C1-6
烷氧基，Z係氫原子或氯原子，且Ra
係如上文所定義。
在Z係氫原子時，可藉由對化合物(15)以及化合物(4)實施親核取代反應來產生化合物(16)。亦可藉由對化合物(15)以及化合物(5-i)或化合物(5-ii)實施偶合反應來產生化合物(16)。在Z係氯原子時，可藉由以下方式來產生化合物(16)：對化合物(15)及化合物(4)實施親核取代反應，隨後實施還原反應；或對化合物(15)及化合物(5-i)或化合物(5-ii)實施偶合反應，隨後實施還原反應。可藉由化合物(16)之還原反應來產生化合物(17)。可藉由對化合物(17)實施疊氮化反應來產生化合物(18)。可藉由對化合物(18)實施還原反應來產生化合物(1-iii)。
同樣，亦可根據下列產生步驟F自化合物(19)來產生化合物(1-iii)。
[產生步驟F]
其中Ra2
係視情況由氟原子取代之C1-3
烷基或視情況由氟原子取代之C3-6
環烷基。
可藉由使用甲脒鹽酸鹽對化合物(19)實施環化反應來產生化合物(20)。可藉由對化合物(20)實施還原反應來產生化合物(21)。可藉由對化合物(21)實施疊氮化反應來產生化合物(22)。可藉由對化合物(22)實施還原反應來產生化合物(1-iii)。
在化合物(1)中，可根據下列產生步驟G自化合物(23)來產生化合物(1-iv)。
[產生步驟G]
其中L係氫原子、羥基或C1-6
烷氧基，且Rc
係如上文所定義。
可藉由對化合物(23)以及化合物(24)實施親核取代反應來產生化合物(26)。亦可藉由對化合物(23)以及化合物(25-i)或化合物(25-ii)實施偶合反應來產生化合物(26)。可藉由對化合物(26)實施還原反應來產生化合物(27)。可藉由對化合物(27)實施疊氮化反應來產生化合物(28)。可藉由對化合物(28)實施還原反應來產生化合物(1-iv)。
在化合物(1)中，可藉由類似於產生步驟D之產生方法來產生化合物(1-v)。
其中Rc
係如上文所定義。
在化合物(1)中，可根據下列產生步驟H自化合物(29)來產生化合物(1-vi)。
[產生步驟H]
可藉由對化合物(29)實施還原反應來產生化合物(1-vi)。
在化合物(1)中，可根據下列產生步驟I自化合物(30)來產生化合物(1-vii)。
[產生步驟I]
可藉由對化合物(30)以及溴乙酸甲酯實施烷基化反應來產生化合物(31)。可藉由對化合物(31)實施環化反應來產生化合物(32)。對於擬用於環化反應之鹼而言，可提及甲醇鈉及諸如此類。可藉由對化合物(32)實施去羧基化反應來產生化合物(33)。對於擬用於去羧基化反應之試劑而言，可提及鹽酸、氫氧化鈉、氫氧化鋰及諸如此類。可藉由對化合物(33)實施還原反應來產生化合物(34)。可藉由對化合物(34)實施還原反應來產生化合物(35)。可藉由對化合物(35)實施疊氮化反應來產生化合物(36)。可藉由對化合物(36)實施還原反應來產生化合物(1-vii)。
在由此獲得之化合物(I)中，亦可藉由組合本身已知之化學反應來將分子內官能基轉化成目標官能基。化學反應之實例包含氧化反應、還原反應、烷基化反應、醯基化反應、脲化反應、水解反應、胺化反應、酯化反應、芳基偶合反應、去保護反應及諸如此類。
可藉由已知方式(例如溶劑萃取、溶液pH變化、相轉移、結晶、重結晶、層析及諸如此類)來分離及純化藉由上文所提及產生方法獲得之化合物(I)。
在化合物(I)具有光學異構體、立體異構體、區域異構體或旋轉異構體時，該等異構體亦涵蓋於化合物(I)中，且可根據本身已知之合成及分離方法以單一產物形式獲得。舉例而言，在化合物(I)含有光學異構體時，自此化合物拆分之光學異構體亦涵蓋於化合物(I)中。
可根據本身已知方法產生光學異構體。
化合物(I)可為晶體。
可使用結晶藉由應用本身已知之結晶方法來產生化合物(I)之晶體(在下文中有時縮寫為本發明晶體)。
本發明晶體具有優良之物理化學性質(例如熔點、溶解性、穩定性)及生物性質(例如藥物動力學(可吸收性、分佈、代謝、排泄)、效能)，且預期可用作藥劑。
[實例]
藉由參照實例、實驗實例及調配物實例來將本發明詳細闡釋於下文中，該等參照實例、實驗實例及調配物實例不應解釋為限制性，且本發明可在本發明範圍內有所改變。
在下列實例中，「室溫」通常意指約10℃至約35℃。除非另外指定，否則混合溶劑之指示比率係體積混合比率。除非另外指定，否則%意指wt%。
除非特定指示，否則實例中之管柱層析洗脫係在藉由TLC (薄層層析)觀察下實施。對於TLC觀察而言，使用由Merck製造之60 F254
作為TLC板，且用作管柱層析之洗脫溶劑之溶劑亦用作顯影溶劑。對於檢測而言，此外，採用UV檢測器。在矽膠管柱層析中，NH指示意指使用胺基丙基矽烷鍵結之矽膠，Diol意指使用3-(2,3-二羥基丙氧基)丙基矽烷鍵結之矽膠。在製備型HPLC (高效液相層析)中，C18指示意指使用十八烷基鍵結之矽膠。除非另外指定，否則所展示之洗脫溶劑比率係體積混合比率。
對於1
H NMR分析而言，使用ACD/SpecManager (商品名)軟體及諸如此類。有時不闡述羥基、胺基及諸如此類之質子之極弱峰。
藉由LC/MS量測MS。對於離子化方法而言，使用ESI方法或APCI方法。數據指示所發現者。通常，觀察分子離子峰；然而，其可觀察為片段離子。在鹽情形下，通常，觀察游離形式之分子離子峰或片段離子峰。
旋光度([α]D
)中之試樣濃度(c)之單位為g/100 mL。
元素分析值(Anal.)展示計算值(Calcd)及實驗值(Found)。
實例中之粉末X射線繞射峰意指藉由Ultima IV (Rigaku Corporation, Japan)在室溫下使用Cu Kα輻射作為輻射源所量測之峰。量測條件如下。
電壓/電流：40 kV/50 mA
掃描速度：6度/min
2θ掃描範圍：2-35°
藉由Hermans方法計算實例中之粉末X射線繞射結晶度。
在下列實例中，使用下列縮寫。
mp：熔點
MS：質譜
M：莫耳濃度
N：當量濃度
CDCl3
：氘代氯仿
DMSO-d6
：氘代二甲基亞碸1
H NMR：質子核磁共振
LC/MS：液相層析質譜儀
ESI：電噴霧離子化
APCI：大氣壓化學離子化
HATU：六氟磷酸O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓
DPPA：二苯基磷醯基疊氮化物
TFA：三氟乙酸
DIPEA：N-乙基-N-異丙基丙烷-2-胺
DMA：N,N-二甲基乙醯胺
DMF：N,N-二甲基甲醯胺
HOBt：1H-苯并三唑-1-醇
HOBt・H2
O：水合1H-苯并三唑-1-醇
THF：四氫呋喃
WSC・HCl：N-(3-(二甲基胺基)丙基)-N’-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽
Boc2
O：二碳酸二-第三丁基酯
DBU：2,3,4,6,7,8,9,10-八氫嘧啶并[1,2-a]氮砰
TEA：三乙胺
Pd(PPh3
)4
：四(三苯基膦)鈀(0)
實例5
6-(二氟甲氧基)-5-氟-N-[(4-甲氧基吡啶-3-基)甲基]吡啶-3-甲醯胺
將1-(4-甲氧基吡啶-3-基)甲胺(1.00 g)、6-(二氟甲氧基)-5-氟吡啶-3-甲酸(1.499 g)、WSC(HCl) (2.081 g)、HOBt (1.174 g)、三乙胺(3.03 ml)及DMF (20 ml)之混合物在室溫下攪拌過夜。向混合物中添加水，且藉由過濾收集所沈澱固體。自乙酸乙酯/己烷使固體重結晶以得到標題化合物(1.870 g)。1
H NMR (300 MHz, DMSO-d6
) δ3.89 (3H, s), 4.46 (2H, d, J = 5.7 Hz), 7.06 (1H, d, J = 5.7 Hz), 7.51-8.07 (1H, m), 8.27-8.36 (2H, m), 8.39 (1H, d, J = 5.7 Hz), 8.58 (1H, d, J = 1.9 Hz), 9.08 (1H, t, J = 5.5 Hz)。
實例6
6-(二氟甲氧基)-5-氟-N-[(5-氟-4-甲氧基吡啶-3-基)甲基]吡啶-3-甲醯胺
A) 5-氟-4-甲氧基吡啶-3-甲醛
在0℃下向4-氯-5-氟菸鹼醛(1.15 g)於甲醇(20 ml)中之溶液中添加28%甲醇鈉甲醇溶液(2.086 g)，且將混合物在50℃下攪拌3 hr。向混合物中添加水，且藉由過濾收集所沈澱固體以得到標題化合物(0.880 g)。
MS: 156.1。
B) (5-氟-4-甲氧基吡啶-3-基)甲醇
將5-氟-4-甲氧基吡啶-3-甲醛(875 mg)、乙醇(10 ml)及四氫硼酸鈉(235 mg)之混合物在室溫下攪拌1 hr。在0℃下向反應混合物中添加飽和氯化銨水溶液，且在減壓下濃縮混合物。藉由矽膠管柱層析(甲醇/乙酸乙酯)純化殘餘物以得到標題化合物(800 mg)。
MS: 158.1。
C) 3-(疊氮基甲基)-5-氟-4-甲氧基吡啶
在0℃下，向(5-氟-4-甲氧基吡啶-3-基)甲醇(800 mg)、DBU (1.611 ml)及THF (20 ml)之混合物添加DPPA (2.299 ml)，且將混合物在室溫下攪拌過夜。在減壓下濃縮混合物，且藉由矽膠管柱層析(乙酸乙酯/己烷)純化殘餘物以得到標題化合物(927 mg)。
MS: 183.1。
D) 1-(5-氟-4-甲氧基吡啶-3-基)甲胺
將3-(疊氮基甲基)-5-氟-4-甲氧基吡啶(910 mg)、三苯基膦(1572 mg)、THF (10 ml)及水(2.5 ml)之混合物在室溫下攪拌過夜。在減壓下濃縮混合物，且藉由矽膠管柱層析(甲醇/乙酸乙酯)純化殘餘物以得到標題化合物(506 mg)。
MS: 157.1。
E) 6-(二氟甲氧基)-5-氟-N-[(5-氟-4-甲氧基吡啶-3-基)甲基]吡啶-3-甲醯胺
將1-(5-氟-4-甲氧基吡啶-3-基)甲胺(500 mg)、6-(二氟甲氧基)-5-氟吡啶-3-甲酸(663 mg)、WSC(HCl) (921 mg)、HOBt (519 mg)、三乙胺(1.339 ml)及DMF (10 ml)之混合物在室溫下攪拌過夜。向混合物中添加水，且藉由過濾收集所沈澱固體以得到標題化合物(820 mg)。1
H NMR (300 MHz, DMSO-d6
) δ4.09 (3H, d, J = 4.1 Hz), 4.49 (2H, d, J = 5.7 Hz), 7.52-8.07 (1H, m), 8.26-8.39 (2H, m), 8.46 (1H, d, J = 4.1 Hz), 8.57 (1H, d, J = 1.9 Hz), 9.16 (1H, t, J = 5.5 Hz)。
實例12
6-(二氟甲氧基)-5-氟-N-[(4-甲氧基嘧啶-5-基)甲基]吡啶-3-甲醯胺
A) 4-氯-6-甲氧基嘧啶-5-甲醛
向4,6-二氯嘧啶-5-甲醛(10 g)及甲醇(500 ml)之混合物中添加碳酸氫鈉(5.22 g)，且將混合物在室溫下攪拌過夜。在減壓下濃縮混合物，且向殘餘物中添加水，並使用乙酸乙酯萃取混合物。分離有機層，使用水及飽和鹽水洗滌，藉由無水硫酸鈉乾燥，並在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析(乙酸乙酯/己烷)純化殘餘物以得到標題化合物(5.20 g)。
MS: [M+H]+
173.1。
B) 4-甲氧基嘧啶-5-甲醛
將4-氯-6-甲氧基嘧啶-5-甲醛(5.2 g)、三乙胺(5.04 ml)、10%鈀碳(50%濕潤) (0.5 g)及乙醇(200 ml)之混合物在常壓氫氣氛及室溫下攪拌過夜。過濾掉晶體，且在減壓下濃縮濾液。將水添加至所獲得殘餘物中，且使用乙酸乙酯萃取混合物。分離有機層，使用水及飽和鹽水洗滌，藉由無水硫酸鈉乾燥，並在減壓下濃縮以得到標題化合物(3.1 g)。
MS: [M+H]+
139.1。
C) (4-甲氧基嘧啶-5-基)甲醇
在室溫下，向4-甲氧基嘧啶-5-甲醛(3.1 g)及甲醇(100 ml)之混合物中以小份添加硼氫化鈉(1.274 g)，且將混合物在室溫下攪拌1 hr。向混合物中添加水，且在減壓下濃縮混合物，並使用乙酸乙酯萃取。分離有機層，使用水及飽和鹽水洗滌，藉由無水硫酸鈉乾燥，並在減壓下濃縮以得到標題化合物(2.46 g)。
MS: [M+H]+
141.1。
D) 1-(4-甲氧基嘧啶-5-基)甲胺
向(4-甲氧基嘧啶-5-基)甲醇(2.46 g)於甲苯(100 ml)中之溶液中添加DPPA (5.67 ml)及DBU (5.29 ml)，且將混合物在60℃下攪拌1 hr。在減壓下濃縮混合物，且藉由矽膠管柱層析(乙酸乙酯/己烷)純化殘餘物以得到呈粗產物形式之5-(疊氮基甲基)-4-甲氧基嘧啶。向粗產物(2.9 g)於THF (100 ml)及水(25 ml)中之溶液中添加三苯基膦(5.30 g)，且將混合物在室溫下攪拌過夜。在減壓下濃縮混合物，且藉由矽膠管柱層析(NH，乙酸乙酯/己烷，然後乙酸乙酯/甲醇)純化殘餘物以得到標題化合物(2.25 g)。
MS: [M+H]+
140.1。
E) 6-(二氟甲氧基)-5-氟-N-[(4-甲氧基嘧啶-5-基)甲基]吡啶-3-甲醯胺
將6-(二氟甲氧基)-5-氟吡啶-3-甲酸(1.47 g)、1-(4-甲氧基嘧啶-5-基)甲胺(1 g)、WSC(HCl) (1.55 g)、HOBt (1.10 g)及DMF (30 ml)之混合物在室溫下攪拌過夜。在減壓下濃縮混合物，向殘餘物中添加水，且使用乙酸乙酯萃取混合物。分離有機層，使用水及鹽水洗滌，藉由無水硫酸鈉乾燥，並在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析(NH，乙酸乙酯/己烷)且然後藉由矽膠管柱層析(乙酸乙酯/己烷)來純化殘餘物。自乙酸乙酯/己烷使所獲得固體結晶以得到標題化合物(1.53 g)。1
H NMR (300 MHz, DMSO-d6
) δ 3.99 (3H, s), 4.42 (2H, d, J = 5.3 Hz), 7.80 (1H, t, J = 71.4 Hz), 8.31 (1H, dd, J = 10.6, 1.9 Hz), 8.45 (1H, s), 8.57 (1H, d, J = 1.9 Hz), 8.72 (1H, s), 9.14 (1H, br t, J = 5.1 Hz)。
實例18
6-(二氟甲氧基)-5-氟-N-[(4-甲基吡啶-3-基)甲基]吡啶-3-甲醯胺
A) 1-(4-甲基吡啶-3-基)甲胺
在0℃下，向4-甲基菸鹼甲腈(2.5 g)、6水合氯化鈷(II) (2.52 g)及甲醇(80 ml)之混合物中以小份添加硼氫化鈉(5.60 g)，且將混合物在室溫下攪拌1 hr。在0℃下，向混合物中添加水，且添加乙酸乙酯、2N氫氧化鈉水溶液及飽和鹽水。過濾掉不溶性材料，向濾液中添加無水硫酸鈉，且再次過濾掉不溶性材料。向濾液中添加乙酸乙酯及異丙醇。分離有機層，使用水及飽和鹽水洗滌，藉由無水硫酸鈉乾燥，並在減壓下濃縮以得到標題化合物(820 mg)。
MS: [M+H]+
123.2。
B) 6-(二氟甲氧基)-5-氟-N-[(4-甲基吡啶-3-基)甲基]吡啶-3-甲醯胺
向6-(二氟甲氧基)-5-氟吡啶-3-甲酸(1000 mg)、1-(4-甲基吡啶-3-基)甲胺(767 mg)、HATU (2387 mg)及THF (12 ml)之混合物中添加N,N-二異丙基乙基胺(2.53 ml)，且將混合物在室溫下攪拌2 hr。向混合物中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，且使用乙酸乙酯萃取混合物。分離有機層，使用水及飽和鹽水洗滌，藉由無水硫酸鈉乾燥，並在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析(NH，乙酸乙酯/己烷)純化殘餘物。自乙酸乙酯/己烷使所獲得固體結晶以得到標題化合物(1050 mg)。1
H NMR (300 MHz, CDCl3
) δ2.39 (3H, s), 4.68 (2H, d, J = 5.3 Hz), 6.50 (1H, br s), 7.14 (1H, d, J = 5.3 Hz), 7.49 (1H, t, J = 72.9 Hz), 7.99 (1H, dd, J = 9.4, 1.9 Hz), 8.37 (1H, d, J = 1.9 Hz), 8.39-8.43 (2H, m)。
實例19
N-{[4-(環丙基氧基)嘧啶-5-基]甲基}-6-(二氟甲氧基)-5-氟吡啶-3-甲醯胺
A) 4-羥基嘧啶-5-甲酸乙酯
在0℃下，向甲脒鹽酸鹽(1:1) (31.4 g)、 (2-乙氧基亞甲基)丙二酸二乙基酯(78 ml)及乙醇(200 ml)之混合物中逐滴添加20%乙醇鈉乙醇溶液(133 g)。將混合物在0℃下攪拌3 hr，且添加20%乙醇鈉乙醇溶液(133 g)。將混合物在室溫下攪拌16 hr。在減壓下濃縮混合物，且將水添加至殘餘物中。使用二乙醚洗滌所獲得水溶液，且使用1N鹽酸酸化(pH=3)水層並在室溫下攪拌1 hr。藉由過濾收集所沈澱固體，並使用二乙醚洗滌以得到標題化合物(48.74 g)。
MS: [M+H]+
169.1。
B) 4-氯嘧啶-5-甲酸乙酯
在室溫下，向三氯化磷(56.5 ml)中以小份添加4-羥基嘧啶-5-甲酸乙酯(10 g)，且將混合物在110℃下攪拌2 hr。在減壓下濃縮混合物，向殘餘物中添加甲苯，且在減壓下濃縮混合物。在0℃下，向所獲得殘餘物中添加乙酸乙酯及水，且使用乙酸乙酯萃取混合物。分離有機層，使用飽和鹽水洗滌，藉由無水硫酸鎂乾燥，並在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析(乙酸乙酯/己烷)純化殘餘物以得到標題化合物(5.78 g)。
MS: [M+H]+
187.1。
C) 4-(環丙基氧基)嘧啶-5-甲酸乙酯
在氮氣氛及0℃下，向4-氯嘧啶-5-甲酸乙酯(3.50 g)、環丙醇(1.198 g)及THF (70 ml)之混合物中逐滴添加第三丁醇鉀(2.53 g)及THF (35 ml)之混合物。將混合物在氮氣氛及0℃下攪拌1 hr。在減壓下濃縮混合物，向殘餘物中添加水，且使用乙酸乙酯萃取混合物。使用飽和鹽水洗滌有機層，藉由無水硫酸鎂乾燥，並在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析(乙酸乙酯/己烷)純化殘餘物以得到標題化合物(3.082 g)。
MS: [M+H]+
209.2。
D) [4-(環丙基氧基)嘧啶-5-基]甲醇
在氮氣氛及-40℃下，向氫化鋰鋁(182 mg)及THF (15 ml)之混合物中逐滴添加4-(環丙基氧基)嘧啶-5-甲酸乙酯(500 mg)及THF (10 ml)之混合物。將混合物在氮氣氛及-40℃下攪拌1 hr，且添加10水合硫酸鈉(1.547 g)。將混合物在-40℃下攪拌30 min，並在室溫下攪拌過夜。在氮氣氛及-40℃下，向氫化鋰鋁(547 mg)及THF (30 ml)之混合物中逐滴添加4-(環丙基氧基)嘧啶-5-甲酸乙酯(1.00 g)及THF (20 ml)之混合物。將混合物在氮氣氛及-40℃下攪拌1 hr，且添加10水合硫酸鈉(4.64 g)。將混合物在-40℃下攪拌30 min，並在室溫下攪拌過夜。合併所獲得之兩種混合物，過濾掉不溶性材料，且在減壓下蒸發濾液。藉由矽膠管柱層析(乙酸乙酯/己烷)純化殘餘物以得到標題化合物(627 mg)。
MS: [M+H]+
167.2。
E) 5-(疊氮基甲基)-4-(環丙基氧基)嘧啶
將[4-(環丙基氧基)嘧啶-5-基]甲醇(700 mg)、DPPA (1391 mg)、DBU (962 mg)及甲苯(70 ml)之混合物在60℃下攪拌1 hr。將水添加至混合物中，且使用乙酸乙酯萃取混合物。使用飽和鹽水洗滌有機層，藉由無水硫酸鎂乾燥，並在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析(乙酸乙酯/己烷)純化殘餘物以得到標題化合物(694 mg)。
MS: [M+H]+
192.2。
F) 1-[4-(環丙基氧基)嘧啶-5-基]甲胺
將5-(疊氮基甲基)-4-(環丙基氧基)嘧啶(690 mg)、三苯基膦(1420 mg)、THF (20 ml)及水(5 ml)之混合物在60℃下攪拌2 hr。在減壓下濃縮混合物，且藉由矽膠管柱層析(NH，乙酸乙酯/己烷，然後乙酸乙酯/甲醇)純化殘餘物以得到標題化合物(578 mg)。
MS: [M+H]+
166.3。
G) N-{[4-(環丙基氧基)嘧啶-5-基]甲基}-6-(二氟甲氧基)-5-氟吡啶-3-甲醯胺
向1-[4-(環丙基氧基)嘧啶-5-基]甲胺(550 mg)及乙腈(20 ml)之混合物中添加6-(二氟甲氧基)-5-氟吡啶-3-甲酸(690 mg)、HATU (1519 mg)及N,N-二異丙基乙基胺(0.872 ml)，且將混合物在室溫下攪拌1 hr。在減壓下濃縮混合物，將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至殘餘物中，且使用乙酸乙酯萃取混合物。使用飽和鹽水洗滌有機層，藉由無水硫酸鎂乾燥，並在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析(NH，乙酸乙酯/己烷)純化殘餘物。自乙酸乙酯/己烷使所獲得固體重結晶以得到標題化合物(943 mg)。1
H NMR (300 MHz, DMSO-d6
) δ 0.65-0.89 (4H, m), 4.36 (2H, d, J = 5.3 Hz), 4.39-4.47 (1H, m), 7.80 (1H, t, J = 71.6 Hz), 8.29 (1H, dd, J = 10.6, 1.9 Hz), 8.47 (1H, s), 8.55 (1H, d, J = 1.9 Hz), 8.75 (1H, s), 9.06 (1H, t, J = 5.5 Hz)。
實例21
5-氯-6-(二氟甲氧基)-N-[(4-甲氧基嘧啶-5-基)甲基]吡啶-3-甲醯胺
將5-氯-6-(二氟甲氧基)吡啶-3-甲酸(169 mg)、1-(4-甲氧基嘧啶-5-基)甲胺(100 mg)、WSC(HCl) (165 mg)、HOBt (117 mg)及DMF (8 ml)之混合物在室溫下攪拌過夜。在減壓下濃縮混合物，且藉由矽膠管柱層析(NH，乙酸乙酯/己烷)且然後藉由矽膠管柱層析(乙酸乙酯/己烷)來純化殘餘物。自乙酸乙酯/己烷使所獲得殘餘物結晶以得到標題化合物(109 mg)。1
H NMR (300 MHz, DMSO-d6
) δ 3.99 (3H, s), 4.42 (2H, d, J = 5.3 Hz), 7.52-8.08 (1H, m), 8.46 (1H, s), 8.52 (1H, d, J = 1.9 Hz), 8.67 (1H, d, J = 1.9 Hz), 8.72 (1H, s), 9.14 (1H, t, J = 5.3 Hz)。
實例22
3-氟-N-[(4-甲氧基嘧啶-5-基)甲基]-4-(三氟甲氧基)苯甲醯胺
將3-氟-4-(三氟甲氧基)苯甲酸(322 mg)、1-(4-甲氧基嘧啶-5-基)甲胺(200 mg)、WSC(HCl) (276 mg)、HOBt (194 mg)及DMF (15 ml)之混合物在室溫下攪拌過夜。在減壓下濃縮混合物，且藉由矽膠管柱層析(NH，乙酸乙酯/己烷)純化殘餘物。自乙酸乙酯/己烷使所獲得殘餘物結晶以得到標題化合物(355 mg)。1
H NMR (300 MHz, DMSO-d6
) δ 3.99 (3H, s), 4.41 (2H, d, J = 5.7 Hz), 7.71 (1H, td, J = 8.1, 1.1 Hz), 7.81-7.89 (1H, m), 7.98 (1H, dd, J = 11.3, 1.9 Hz), 8.43 (1H, s), 8.72 (1H, s), 9.10 (1H, t, J = 5.3 Hz)。
實例24
6-(二氟甲氧基)-N-[(4-乙氧基嘧啶-5-基)甲基]-5-氟吡啶-3-甲醯胺
B) (4-乙氧基嘧啶-5-基)甲醇
在氮氣氛及-40℃下，向4-乙氧基嘧啶-5-甲酸乙酯(1.06 g)於THF (50 ml)中之溶液中添加氫化鋰鋁(0.205 g)。將反應混合物在氮氣氛及-40℃下攪拌1 hr，且添加10水合硫酸鈉(1.741 g)。將混合物在-40℃下攪拌30 min，然後在室溫下攪拌1 hr。過濾掉不溶性材料，且在減壓下濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析(乙酸乙酯/己烷)純化殘餘物以得到標題化合物(440 mg)。
MS: [M+H]+
155.2。
C) 5-(疊氮基甲基)-4-乙氧基嘧啶
將(4-乙氧基嘧啶-5-基)甲醇(440 mg)、DBU (0.860 ml)、DPPA (0.920 ml)及甲苯(30 ml)之混合物在60℃下攪拌2 hr。在減壓下濃縮混合物，且藉由矽膠管柱層析(乙酸乙酯/己烷)純化殘餘物以得到標題化合物(470 mg)。
MS: [M+H]+
180.2。
D) 1-(4-乙氧基嘧啶-5-基)甲胺
將5-(疊氮基甲基)-4-乙氧基嘧啶(470 mg)、三苯基膦(1376 mg)、水(4 ml)及THF (20 ml)之混合物在室溫下攪拌16 hr。在減壓下濃縮混合物，且藉由矽膠管柱層析(乙酸乙酯/己烷，然後乙酸乙酯/甲醇)純化殘餘物以得到標題化合物(390 mg)。
MS: [M+H]+
154.2。
E) 6-(二氟甲氧基)-N-[(4-乙氧基嘧啶-5-基)甲基]-5-氟吡啶-3-甲醯胺
將1-(4-乙氧基嘧啶-5-基)甲胺(180 mg)、HATU (536 mg)、N,N-二異丙基乙基胺(0.821 ml)、6-(二氟甲氧基)-5-氟吡啶-3-甲酸(243 mg)及DMF (5 ml)之混合物在室溫下攪拌1 hr。將水添加至混合物中，且使用乙酸乙酯萃取混合物。使用水及鹽水洗滌有機層，藉由無水硫酸鎂乾燥，並在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析(乙酸乙酯/己烷)且然後藉由矽膠管柱層析(NH，乙酸乙酯/己烷)來純化殘餘物。使用己烷洗滌所獲得固體，並自乙酸乙酯/己烷重結晶以得到標題化合物(270 mg)。1
H NMR (300 MHz, DMSO-d6
) δ 1.34 (3H, t, J = 7.2 Hz), 4.35-4.53 (4H, m), 7.80 (1H, t, J = 71.6 Hz), 8.31 (1H, dd, J = 10.6, 1.9 Hz), 8.44 (1H, s), 8.57 (1H, d, J = 1.9 Hz), 8.69 (1H, s), 9.11 (1H, t, J = 5.5 Hz)。
實例40
6-(二氟甲氧基)-5-氟-N-[(5-氟-4-甲基吡啶-3-基)甲基]吡啶-3-甲醯胺
A) 5-氟-4-甲基吡啶-3-甲腈
將氰化銅(I) (3.11 g)、3-溴-5-氟-4-甲基吡啶(3.3 g)及DMF (100 ml)之混合物在140℃下攪拌20 hr。將混合物在減壓下濃縮至約一半量。向混合物中添加20%氨水溶液及水，且使用乙酸乙酯萃取混合物。分離有機層，使用水及飽和鹽水洗滌，藉由無水硫酸鎂乾燥，並在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析(乙酸乙酯/己烷)純化殘餘物以得到標題化合物(1.26 g)。
MS: [M+H]+
137.2。
B) 1-(5-氟-4-甲基吡啶-3-基)甲胺
將拉尼(注冊商標)鈷 (OFT MS, Kawaken Fine Chemicals Co., Ltd.) (567 mg)、5-氟-4-甲基吡啶-3-甲腈(1.26 g)及7 M氨甲醇溶液(30 ml)之混合物在5 MPa氫氣氛及70℃下攪拌3 hr。過濾掉觸媒，且在減壓下濃縮濾液以得到標題化合物(1.26 g)。
MS: [M+H]+
141.1。
C) 6-(二氟甲氧基)-5-氟-N-[(5-氟-4-甲基吡啶-3-基)甲基]吡啶-3-甲醯胺
將1-(5-氟-4-甲基吡啶-3-基)甲胺(600 mg)、HATU (1953 mg)、N,N-二異丙基乙基胺(1.495 ml)、6-(二氟甲氧基)-5-氟吡啶-3-甲酸(887 mg)及DMF (10 ml)之混合物在室溫下攪拌16 hr。將水添加至混合物中，且使用乙酸乙酯萃取混合物。分離有機層，使用水及飽和鹽水洗滌，藉由無水硫酸鎂乾燥，並在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析(NH，乙酸乙酯/己烷)純化殘餘物。使用己烷洗滌所獲得固體並自乙酸乙酯/己烷結晶以得到標題化合物(590 mg)。1
H NMR (300 MHz, DMSO-d6
) δ 2.29 (3H, d, J = 1.5 Hz), 4.55 (2H, d, J = 5.3 Hz), 7.80 (1H, t, J = 71.6 Hz), 8.28-8.34 (1H, m), 8.36 (1H, s), 8.41 (1H, s), 8.57 (1H, d, J = 1.9 Hz), 9.17 (1H, br t, J = 5.3 Hz)。
實例性化合物展示於下列各表中。在表格中，MS展示量測值。下列各表中之實例1 - 124之化合物係根據上文所提及實例中所展示之方法或其類似方法所產生。
[表1-1]
| 實例編號 | IUPAC 名稱 | 結構式 | 鹽 | MS |
| 1 | N-[(5-甲氧基吡啶-3-基)甲基]-4-(三氟甲氧基)-苯甲醯胺 |  | 游離 鹼/ 酸 | |
| 2 | N-[(5-氯吡啶-3-基)甲基]-4-(三氟甲氧基)-苯甲醯胺 |  | 游離 鹼/ 酸 | |
| 3 | N-[(5-溴吡啶-3-基)甲基]-4-(三氟甲氧基)-苯甲醯胺 |  | 游離 鹼/ 酸 | |
| 4 | N-[(4-甲基吡啶-3-基)甲基]-4-(三氟甲氧基)-苯甲醯胺 |  | 游離 鹼/ 酸 | 310.9 |
| 5 | 6-(二氟甲氧基)-5-氟-N-[(4-甲氧基吡啶-3-基)甲基]吡啶-3-甲醯胺 |  | 游離 鹼/ 酸 | 328.1 |
| 6 | 6-(二氟甲氧基)-5-氟-N-[(5-氟-4-甲氧基吡啶-3-基)甲基]吡啶-3-甲醯胺 |  | 游離 鹼/ 酸 | 346.1 |
| 7 | N-[(4-甲氧基吡啶-3-基)甲基]-4-(三氟甲氧基)-苯甲醯胺 |  | 游離 鹼/ 酸 | 327.1 |
| 8 | 3-氟-N-[(4-甲氧基吡啶-3-基)甲基]-4-(三氟甲氧基)-苯甲醯胺 |  | 游離 鹼/ 酸 | 345.0 |
[表1-2]
| 實例編號 | IUPAC 名稱 | 結構式 | 鹽 | MS |
| 9 | 3-氟-N-[(4-甲氧基吡啶-3-基)甲基]-4-(三氟甲基)-苯甲醯胺 |  | 游離 鹼/ 酸 | 329.1 |
| 10 | 6-(二氟甲氧基)-N-[(4-乙氧基吡啶-3-基)甲基]-5-氟吡啶-3-甲醯胺 |  | 游離 鹼/ 酸 | 342.1 |
| 11 | 4-(二氟甲氧基)-N-[(4-乙氧基吡啶-3-基)甲基]-3-氟苯甲醯胺 |  | 游離 鹼/ 酸 | 341.1 |
| 12 | 6-(二氟甲氧基)-5-氟-N-[(4-甲氧基嘧啶-5-基)甲基]吡啶-3-甲醯胺 |  | 游離 鹼/ 酸 | 329.1 |
| 13 | 4-(二氟甲氧基)-3-氟-N-[(4-甲氧基嘧啶-5-基)甲基]苯甲醯胺 |  | 游離 鹼/ 酸 | 328.1 |
| 14 | N-{[4-(環丙基氧基)-吡啶-3-基]甲基}-6-(二氟甲氧基)-5-氟吡啶-3-甲醯胺 |  | 游離 鹼/ 酸 | 354.1 |
| 15 | N-[(4-環丙基吡啶-3-基)甲基]-6-(二氟甲氧基)-5-氟吡啶-3-甲醯胺 |  | 游離 鹼/ 酸 | 338.1 |
| 16 | 6-(二氟甲氧基)-5-氟-N-{[4-(三氟甲基)-吡啶-3-基]甲基}吡啶-3-甲醯胺 |  | 游離 鹼/ 酸 | 364.1 |
[表1-3]
| 實例編號 | IUPAC 名稱 | 結構式 | 鹽 | MS |
| 17 | 5-氯-6-(二氟甲氧基)-N-[(4-甲氧基吡啶-3-基)甲基]吡啶-3-甲醯胺 |  | 游離 鹼/ 酸 | 344.1 |
| 18 | 6-(二氟甲氧基)-5-氟-N-[(4-甲基吡啶-3-基)甲基]吡啶-3-甲醯胺 |  | 游離 鹼/ 酸 | 312.1 |
| 19 | N-{[4-(環丙基氧基)-嘧啶-5-基]甲基}-6-(二氟甲氧基)-5-氟吡啶-3-甲醯胺 |  | 游離 鹼/ 酸 | 355.1 |
| 20 | 6-(二氟甲氧基)-5-氟-N-({4-[(丙烷-2-基)氧基]嘧啶-5-基}甲基)吡啶-3-甲醯胺 |  | 游離 鹼/ 酸 | 357.0 |
| 21 | 5-氯-6-(二氟甲氧基)-N-[(4-甲氧基嘧啶-5-基)甲基]吡啶-3-甲醯胺 |  | 游離 鹼/ 酸 | 345.0 |
| 22 | 3-氟-N-[(4-甲氧基嘧啶-5-基)甲基]-4-(三氟甲氧基)-苯甲醯胺 |  | 游離 鹼/ 酸 | 346.1 |
| 23 | N-[(4-環丙基嘧啶-5-基)甲基]-6-(二氟甲氧基)-5-氟吡啶-3-甲醯胺 |  | 游離 鹼/ 酸 | 339.1 |
| 24 | 6-(二氟甲氧基)-N-[(4-乙氧基嘧啶-5-基)甲基]-5-氟吡啶-3-甲醯胺 |  | 游離 鹼/ 酸 | 343.1 |
[表1-4]
| 實例編號 | IUPAC 名稱 | 結構式 | 鹽 | MS | ||
| 25 | 4-(二氟甲氧基)-N-[(4-甲氧基嘧啶-5-基)甲基]苯甲醯胺 |  | 游離 鹼/ 酸 | 309.9 | ||
| 26 | N-[(4-甲氧基嘧啶-5-基)甲基]-4-(三氟甲氧基)-苯甲醯胺 |  | 游離 鹼/ 酸 | 327.9 | ||
| 27 | 5-氯-6-(二氟甲氧基)-N-[(4-甲基吡啶-3-基)甲基]吡啶-3-甲醯胺 |  | 游離 鹼/ 酸 | 327.9 | ||
| 28 | 6-(二氟甲氧基)-N-[(4-乙基嘧啶-5-基)甲基]-5-氟吡啶-3-甲醯胺 |  | 游離 鹼/ 酸 | 327.0 | ||
| 29 | N-{[4-(1,1-二氟乙基)-嘧啶-5-基]甲基}-6-(二氟甲氧基)-5-氟吡啶-3-甲醯胺 |  | 游離 鹼/ 酸 | 363.0 | ||
| 30 | 3-氟-N-[(4-甲基嘧啶-5-基)甲基]-4-(三氟甲氧基)-苯甲醯胺 |  | 游離 鹼/ 酸 | 329.9 | ||
| 31 | 6-(二氟甲氧基)-5-氟-N-[(4-甲基嘧啶-5-基)甲基]吡啶-3-甲醯胺 |  | 游離 鹼/ 酸 | 312.9 | ||
| 32 | N-({4-[(3,3-二氟環丁基)-氧基]嘧啶-5-基}甲基)-6-(二氟甲氧基)-5-氟吡啶-3-甲醯胺 |  | 游離 鹼/ 酸 | 405.0 | ||
[表1-5]
| 實例編號 | IUPAC 名稱 | 結構式 | 鹽 | MS | ||
| 33 | 5-氟-N-[(4-甲氧基嘧啶-5-基)甲基]-6-(三氟甲氧基)-吡啶-3-甲醯胺 |  | 游離 鹼/ 酸 | 347.0 | ||
| 34 | 5-氟-N-[(4-甲氧基吡啶-3-基)甲基]-6-(三氟甲氧基)-吡啶-3-甲醯胺 |  | 游離 鹼/ 酸 | 346.1 | ||
| 35 | 5-氟-N-[(4-甲基吡啶-3-基)甲基]-6-(三氟甲氧基)-吡啶-3-甲醯胺 |  | 游離 鹼/ 酸 | 330.1 | ||
| 36 | N-{[4-(3,3-二氟環丁基)-嘧啶-5-基]甲基}-6-(二氟甲氧基)-5-氟吡啶-3-甲醯胺 |  | 游離 鹼/ 酸 | 387.1 | ||
| 37 | N-{[4-(2,2-二氟環丙基)-嘧啶-5-基]甲基}-6-(二氟甲氧基)-5-氟吡啶-3-甲醯胺 |  | 游離 鹼/ 酸 | 373.1 | ||
| 38 | 6-(二氟甲氧基)-N-[(4-乙基吡啶-3-基)甲基]-5-氟吡啶-3-甲醯胺 |  | 游離 鹼/ 酸 | 325.9 | ||
| 39 | N-{[4-(環丙基氧基)-5-氟吡啶-3-基]甲基}-6-(二氟甲氧基)-5-氟吡啶-3-甲醯胺 |  | 游離 鹼/ 酸 | 371.9 | ||
| 40 | 6-(二氟甲氧基)-5-氟-N-[(5-氟-4-甲基吡啶-3-基)甲基]吡啶-3-甲醯胺 |  | 游離 鹼/ 酸 | 327.9 | ||
[表1-6]
| 實例編號 | IUPAC 名稱 | 結構式 | 鹽 | MS |
| 41 | 6-(二氟甲氧基)-N-[(4-乙基-5-氟吡啶-3-基)甲基]-5-氟吡啶-3-甲醯胺 |  | 游離 鹼/ 酸 | 341.9 |
| 42 | 6-(二氟甲氧基)-5-氟-N-[(5-甲氧基吡啶-3-基)甲基]吡啶-3-甲醯胺 |  | 游離 鹼/ 酸 | 327.9 |
| 43 | N-{[4-(1,1-二氟乙基)吡啶-3-基]甲基}-6-(二氟甲氧基)-5-氟吡啶-3-甲醯胺 |  | 游離 鹼/ 酸 | 359.9 |
| 44 | 5-氟-6-甲氧基-N-[(4-甲基吡啶-3-基)甲基]吡啶-3-甲醯胺 |  | 游離 鹼/ 酸 | 276.0 |
| 45 | 6-乙氧基-5-氟-N-[(4-甲基吡啶-3-基)甲基]吡啶-3-甲醯胺 |  | 游離 鹼/ 酸 | 289.9 |
| 46 | 6-環丙基-5-氟-N-[(4-甲基吡啶-3-基)甲基]吡啶-3-甲醯胺 |  | 游離 鹼/ 酸 | 286.0 |
| 47 | N-[(5-氯-4-甲基吡啶-3-基)甲基]-6-(二氟甲氧基)-5-氟吡啶-3-甲醯胺 |  | 游離 鹼/ 酸 | 343.9 |
| 48 | 4-(二氟甲氧基)-3-氟-N-[(4-甲基吡啶-3-基)甲基]苯甲醯胺 |  | 游離 鹼/ 酸 | 311.1 |
[表1-7]
| 實例編號 | IUPAC 名稱 | 結構式 | 鹽 | MS |
| 49 | 3-氟-N-[(4-甲基吡啶-3-基)甲基]-4-(三氟甲氧基)-苯甲醯胺 |  | 游離 鹼/ 酸 | 329.1 |
| 50 | 4-(二氟甲氧基)-N-[(4-甲基吡啶-3-基)甲基]苯甲醯胺 |  | 游離 鹼/ 酸 | 293.1 |
| 51 | 6-(二氟甲氧基)-N-[(4-甲基吡啶-3-基)甲基]吡啶-3-甲醯胺 |  | 游離 鹼/ 酸 | 294.1 |
| 52 | 5-氯-N-[(4-甲基吡啶-3-基)甲基]-6-(三氟甲基)-吡啶-3-甲醯胺 |  | 游離 鹼/ 酸 | 330.0 |
| 53 | 3-氟-N-[(4-甲基吡啶-3-基)甲基]-4-(三氟甲基)-苯甲醯胺 |  | 游離 鹼/ 酸 | 313.1 |
| 54 | 3-氯-N-[(4-甲基吡啶-3-基)甲基]-4-(三氟甲基)-苯甲醯胺 |  | 游離 鹼/ 酸 | 329.1 |
| 55 | 4-(二氟甲氧基)-3,5-二氟-N-[(4-甲基吡啶-3-基)甲基]苯甲醯胺 |  | 游離 鹼/ 酸 | 329.1 |
| 56 | 5-環丙基-N-[(4-甲基吡啶-3-基)甲基]噻吩-3-甲醯胺 |  | 游離 鹼/ 酸 | 273.1 |
[表1-8]
| 實例編號 | IUPAC 名稱 | 結構式 | 鹽 | MS |
| 57 | 4-(二氟甲基)-3,5-二氟-N-[(4-甲基吡啶-3-基)甲基]苯甲醯胺 |  | 游離 鹼/ 酸 | 313.1 |
| 58 | 4-(二氟甲基)-3-氟-N-[(4-甲基吡啶-3-基)甲基]苯甲醯胺 |  | 游離 鹼/ 酸 | 295.1 |
| 59 | 3-氯-4-(二氟甲基)-N-[(4-甲基吡啶-3-基)甲基]苯甲醯胺 |  | 游離 鹼/ 酸 | 311.0 |
| 60 | 3-氟-4-甲氧基-N-[(4-甲基吡啶-3-基)甲基]苯甲醯胺 |  | 游離 鹼/ 酸 | 275.1 |
| 61 | 6-(二氟甲氧基)-N-[(4-乙氧基-5-氟吡啶-3-基)甲基]-5-氟吡啶-3-甲醯胺 |  | 游離 鹼/ 酸 | 360.1 |
| 62 | 3,5-二氟-4-甲氧基-N-[(4-甲氧基嘧啶-5-基)甲基]苯甲醯胺 |  | 游離 鹼/ 酸 | 310.1 |
| 63 | 4-(二氟甲氧基)-3,5-二氟-N-[(4-甲氧基嘧啶-5-基)甲基]苯甲醯胺 |  | 游離 鹼/ 酸 | 346.1 |
| 64 | N-[(4-甲基吡啶-3-基)甲基]-5-(三氟甲基)-噻吩-2-甲醯胺 |  | 游離 鹼/ 酸 | 301.1 |
[表1-9]
| 實例編號 | IUPAC 名稱 | 結構式 | 鹽 | MS |
| 65 | 5-氯-6-乙氧基-N-[(4-甲基吡啶-3-基)甲基]吡啶-3-甲醯胺 |  | 游離 鹼/ 酸 | 306.1 |
| 66 | 5-氯-6-甲氧基-N-[(4-甲基吡啶-3-基)甲基]吡啶-3-甲醯胺 |  | 游離 鹼/ 酸 | 292.1 |
| 67 | 3,5-二氟-N-[(5-氟-4-甲基吡啶-3-基)甲基]-4-甲氧基苯甲醯胺 |  | 游離 鹼/ 酸 | 311.1 |
| 68 | 4-(二氟甲氧基)-3,5-二氟-N-[(5-氟-4-甲基吡啶-3-基)甲基]苯甲醯胺 |  | 游離 鹼/ 酸 | 347.1 |
| 69 | 4-(二氟甲氧基)-3-氟-N-[(5-氟-4-甲基吡啶-3-基)甲基]苯甲醯胺 |  | 游離 鹼/ 酸 | 329.1 |
| 70 | 6-(二氟甲氧基)-N-{[4-(二氟甲基)-吡啶-3-基]甲基}-5-氟吡啶-3-甲醯胺 |  | 游離 鹼/ 酸 | 348.0 |
| 71 | 3,5-二氟-4-甲氧基-N-[(4-甲基吡啶-3-基)甲基]苯甲醯胺 |  | 游離 鹼/ 酸 | 293.1 |
| 72 | 4-乙氧基-3,5-二氟-N-[(4-甲基吡啶-3-基)甲基]苯甲醯胺 |  | 游離 鹼/ 酸 | 307.1 |
[表1-10]
| 實例編號 | IUPAC 名稱 | 結構式 | 鹽 | MS |
| 73 | 5-氯-6-(二氟甲氧基)-N-[(5-氟-4-甲基吡啶-3-基)甲基]吡啶-3-甲醯胺 |  | 游離 鹼/ 酸 | 346.0 |
| 74 | N-{[4-(環丙基氧基)-嘧啶-5-基]甲基}-3,5-二氟-4-甲氧基苯甲醯胺 |  | 游離 鹼/ 酸 | 336.1 |
| 75 | N-{[4-(環丙基氧基)-嘧啶-5-基]甲基}-6-乙氧基-5-氟吡啶-3-甲醯胺 |  | 游離 鹼/ 酸 | 333.1 |
| 76 | N-{[4-(環丙基氧基)-嘧啶-5-基]甲基}-4-(二氟甲氧基)-3,5-二氟苯甲醯胺 |  | 游離 鹼/ 酸 | 372.2 |
| 77 | N-{[4-(環丙基氧基)-嘧啶-5-基]甲基}-4-(二氟甲氧基)-3-氟苯甲醯胺 |  | 游離 鹼/ 酸 | 354.1 |
| 78 | 5-氯-N-{[4-(環丙基氧基)-嘧啶-5-基]甲基}-6-(二氟甲氧基)-吡啶-3-甲醯胺 |  | 游離 鹼/ 酸 | 371.1 |
| 79 | 5-環丙基-N-[(4-甲氧基嘧啶-5-基)甲基]噻吩-3-甲醯胺 |  | 游離 鹼/ 酸 | 290.1 |
| 80 | 6-環丙基-5-氟-N-[(5-氟-4-甲基吡啶-3-基)甲基]吡啶-3-甲醯胺 |  | 游離 鹼/ 酸 |
[表1-11]
| 實例編號 | IUPAC 名稱 | 結構式 | 鹽 | MS |
| 81 | 6-環丙基-N-{[4-(環丙基氧基)-嘧啶-5-基]甲基}-5-氟吡啶-3-甲醯胺 |  | 游離 鹼/ 酸 | |
| 82 | 6-環丙基-5-氟-N-[(4-甲氧基嘧啶-5-基)甲基]吡啶-3-甲醯胺 |  | 游離 鹼/ 酸 | |
| 83 | 5-氯-6-環丙基-N-[(4-甲氧基嘧啶-5-基)甲基]吡啶-3-甲醯胺 |  | 游離 鹼/ 酸 | |
| 84 | 3-氯-5-氟-4-甲氧基-N-[(4-甲氧基嘧啶-5-基)甲基]苯甲醯胺 |  | 游離 鹼/ 酸 | |
| 85 | 5-氯-6-乙氧基-N-[(4-甲氧基嘧啶-5-基)甲基]吡啶-3-甲醯胺 |  | 游離 鹼/ 酸 | |
| 86 | N-[(4-乙氧基嘧啶-5-基)甲基]-3,5-二氟-4-甲氧基苯甲醯胺 |  | 游離 鹼/ 酸 | |
| 87 | 4-(二氟甲氧基)-N-[(4-乙氧基嘧啶-5-基)甲基]-3,5-二氟苯甲醯胺 |  | 游離 鹼/ 酸 | |
| 88 | 5-氯-6-(二氟甲氧基)-N-[(4-乙氧基嘧啶-5-基)甲基]吡啶-3-甲醯胺 |  | 游離 鹼/ 酸 |
[表1-12]
| 實例編號 | IUPAC 名稱 | 結構式 | 鹽 | MS |
| 89 | 3,5-二氟-4-甲氧基-N-[(4-甲氧基吡啶-3-基)甲基]苯甲醯胺 |  | 游離 鹼/ 酸 | |
| 90 | 3,5-二氟-N-[(5-氟-4-甲氧基吡啶-3-基)甲基]-4-甲氧基苯甲醯胺 |  | 游離 鹼/ 酸 | |
| 91 | N-{[4-(環丙基氧基)-嘧啶-5-基]甲基}-6-(1,1-二氟乙基)-5-氟吡啶-3-甲醯胺 |  | 游離 鹼/ 酸 | |
| 92 | 6-(1,1-二氟乙基)-5-氟-N-[(4-甲氧基嘧啶-5-基)甲基]吡啶-3-甲醯胺 |  | 游離 鹼/ 酸 | |
| 93 | 6-(1,1-二氟乙基)-5-氟-N-[(4-甲基吡啶-3-基)甲基]吡啶-3-甲醯胺 |  | 游離 鹼/ 酸 | |
| 94 | 6-(1,1-二氟乙基)-5-氟-N-[(5-氟-4-甲基吡啶-3-基)甲基]吡啶-3-甲醯胺 |  | 游離 鹼/ 酸 | |
| 95 | 5-氯-N-{[4-(環丙基氧基)-嘧啶-5-基]甲基}-6-(1,1-二氟乙基)吡啶-3-甲醯胺 |  | 游離 鹼/ 酸 | |
| 96 | 5-氯-6-(1,1-二氟乙基)-N-[(4-甲氧基嘧啶-5-基)甲基]吡啶-3-甲醯胺 |  | 游離 鹼/ 酸 |
[表1-13]
| 實例編號 | IUPAC 名稱 | 結構式 | 鹽 | MS |
| 97 | 5-氯-6-(1,1-二氟乙基)-N-[(4-甲基吡啶-3-基)甲基]吡啶-3-甲醯胺 |  | 游離 鹼/ 酸 | |
| 98 | 5-氯-6-(1,1-二氟乙基)-N-[(5-氟-4-甲基吡啶-3-基)甲基]吡啶-3-甲醯胺 |  | 游離 鹼/ 酸 | |
| 99 | 6-(二氟甲氧基)-N-{[4-(二氟甲氧基)-吡啶-3-基]甲基}-5-氟吡啶-3-甲醯胺 |  | 游離 鹼/ 酸 | |
| 100 | 5-(二氟甲基)-N-[(4-甲基吡啶-3-基)甲基]噻吩-3-甲醯胺 |  | 游離 鹼/ 酸 | |
| 101 | 6-(2,2-二氟環丙基)-5-氟-N-[(4-甲基吡啶-3-基)甲基]吡啶-3-甲醯胺 |  | 游離 鹼/ 酸 | |
| 102 | 5-氯-6-(2,2-二氟環丙基)-N-[(4-甲基吡啶-3-基)甲基]吡啶-3-甲醯胺 |  | 游離 鹼/ 酸 | |
| 103 | 6-(2,2-二氟環丙基)-5-氟-N-[(5-氟-4-甲基吡啶-3-基)甲基]吡啶-3-甲醯胺 |  | 游離 鹼/ 酸 | |
| 104 | 5-氯-6-(2,2-二氟環丙基)-N-[(5-氟-4-甲基吡啶-3-基)甲基]吡啶-3-甲醯胺 |  | 游離 鹼/ 酸 |
[表1-14]
| 實例編號 | IUPAC 名稱 | 結構式 | 鹽 | MS |
| 105 | 6-(二氟甲氧基)-N-[(2,3-二氫呋喃并[3,2-c]吡啶-7-基)甲基]-5-氟吡啶-3-甲醯胺 |  | 游離 鹼/ 酸 | |
| 106 | N-[(2,3-二氫呋喃并[3,2-c]吡啶-7-基)甲基]-3,5-二氟-4-甲氧基苯甲醯胺 |  | 游離 鹼/ 酸 | |
| 107 | 6-(二氟甲氧基)-N-[(2,3-二氫呋喃并[2,3-c]吡啶-4-基)甲基]-5-氟吡啶-3-甲醯胺 |  | 游離 鹼/ 酸 | |
| 108 | N-[(2,3-二氫呋喃并[2,3-c]吡啶-4-基)甲基]-3,5-二氟-4-甲氧基苯甲醯胺 |  | 游離 鹼/ 酸 | |
| 109 | 5-氟-6-(1-氟環丙基)-N-[(4-甲基吡啶-3-基)甲基]吡啶-3-甲醯胺 |  | 游離 鹼/ 酸 | |
| 110 | 6-(二氟甲氧基)-5-氟-N-[(6-甲氧基噠嗪-4-基)甲基]吡啶-3-甲醯胺 |  | 游離 鹼/ 酸 | |
| 111 | 5-氯-6-(二氟甲氧基)-N-[(4-(二氟甲氧基)-吡啶-3-基)甲基]吡啶-3-甲醯胺 |  | 游離 鹼/ 酸 | |
| 112 | N-[(4-(二氟甲氧基)-吡啶-3-基)甲基]-3-氟-4-(三氟甲氧基)-苯甲醯胺 |  | 游離 鹼/ 酸 | |
| 113 | 6-(1,1-二氟乙基)-N-[(2,3-二氫呋喃并[2,3-c]吡啶-4-基)甲基]-5-氟吡啶-3-甲醯胺 |  | 游離 鹼/ 酸 | |
| 114 | 5-氯-6-(1,1-二氟乙基)-N-[(2,3-二氫呋喃并[2,3-c]吡啶-4-基)甲基]吡啶-3-甲醯胺 |  | 游離 鹼/ 酸 |
[表1-15]
| 實例編號 | IUPAC 名稱 | 結構式 | 鹽 | MS |
| 115 | 5-氯-6-(2,2-二氟環丙基)-N-[(5-氟-4-甲基吡啶-3-基)甲基]吡啶-3-甲醯胺 對掌性管柱滯留時間：短 |  | 356.0 | |
| 116 | 5-氯-6-(2,2-二氟環丙基)-N-[(5-氟-4-甲基吡啶-3-基)甲基]吡啶-3-甲醯胺 對掌性管柱滯留時間：長 |  | 356.0 | |
| 117 | 5-氯-6-(2,2-二氟環丙基)-N-[(4-甲基吡啶-3-基)甲基]吡啶-3-甲醯胺 對掌性管柱滯留時間：短 |  | 337.9 | |
| 118 | 5-氯-6-(2,2-二氟環丙基)-N-[(4-甲基吡啶-3-基)甲基]吡啶-3-甲醯胺 對掌性管柱滯留時間：長 |  | 337.9 | |
| 119 | N-[(2,3-二氫呋喃并[2,3-c]吡啶-4-基)甲基]-5-氟-6-甲氧基吡啶-3-甲醯胺 |  | 304.0 | |
| 120 | N-[(2,3-二氫呋喃并[2,3-c]吡啶-4-基)甲基]-3-氟-4-甲氧基苯甲醯胺 |  | 303.0 | |
| 121 | 5-氯-N-[(2,3-二氫呋喃并[2,3-c]吡啶-4-基)甲基]-6-(三氟甲基)吡啶-3-甲醯胺 |  | 358.0 | |
| 122 | 4-(二氟甲基)-N-[(2,3-二氫呋喃并[2,3-c]吡啶-4-基)甲基]-3-氟苯甲醯胺 |  | 323.0 |
[表1-16]
| 實例編號 | IUPAC 名稱 | 結構式 | 鹽 | MS |
| 123 | 6-(2,2-二氟環丙基)-N-[(2,3-二氫呋喃并[2,3-c]吡啶-4-基)甲基]-5-氟吡啶-3-甲醯胺 對掌性管柱滯留時間：短 |  | 350.2 | |
| 124 | 6-(2,2-二氟環丙基)-N-[(2,3-二氫呋喃并[2,3-c]吡啶-4-基)甲基]-5-氟吡啶-3-甲醯胺 對掌性管柱滯留時間：長 |  | 350.1 |
實驗實例1 NR2B Ca2+
流入分析
為證實本發明化合物之「對含有NR2B亞單元之NMDA受體之拮抗作用」，使用表現「由包含2組NR1及NR2B異源二聚體之4個亞單元構成之NMDA受體」之人類胚胎腎細胞，具體而言使用表現人類麩胺酸離子型受體NMDA型亞單元1 (GRIN1)及人類麩胺酸鹽離子型受體NMDA型亞單元2B (GRIN2B)之HEK293細胞，且量測本發明化合物對受體之活化抑制效應(抑制活性)。
自 ChanTest購買表現GRIN1及GRIN2B之HEK293細胞(人類NMDA (NR1/NR2B)受體表現性穩定複製細胞系(HEK293)，目錄號：CT6121)。
對於NMDA受體活化之指數而言，使用分別藉由結合甘胺酸及麩胺酸與NR1及NR2B引起之細胞內鈣離子(Ca2+
)流入。
在培育器(37℃, 5% CO2
)中，於細胞培養燒瓶中之DMEM/F-12 (COSMO BIO, 10-092-CM)培養基中培養表現GRIN1及GRIN2B之HEK293細胞，該培養基添加有10% FBS (胎牛血清，AusGene)、100單元/mL青黴素(penicillin)、100 μg/mL鏈黴素、500 μg/mL新黴素(neomycin)、100 μg/mL吉歐黴素(Zeocin) (註冊商標，Invitrogen)、5 μg/mL殺稻瘟素(Blasticidin)。
在分析前一天使用胰蛋白酶自燒瓶剝離細胞，以8×105
個細胞/mL懸浮於接種培養基(DMEM (Invitrogen, 31053)，添加有10% FBS、100單元/mL青黴素、100 μg/mL鏈黴素)中，以20000個細胞/孔及25 μL/孔接種於384孔板(Falcon, 356663)中，並在培育器中培養過夜。在分析當天，使用接種培養基以2 μg/mL稀釋四環素(tetracycline) (Wako Pure Chemical Industries, Ltd., 209-16561)，以25 μL/孔添加至接種有細胞之板中，並在培育器中培養2 hr。此後，去除培養基，且使用50 μL/孔分析緩衝液(137 mM NaCl, 4 mM KCl, 1.8 mM CaCl2
, 10 mM HEPES (pH 7.2), 10 mM葡萄糖，0.1% BSA)洗滌細胞。然後，以25 μL/孔添加加載緩衝液(添加有2.5 μM Fluo-4AM、2 mM莧菜紅(Amaranth)、1 mM酒石黃(Tartrazine)之分析緩衝液)，且在培育器中實施培育30 min，並在室溫下培育15 min。添加經上文所提及分析緩衝液以30 μM (最終濃度為10 μM)稀釋之實例化合物之溶液(25 μL/孔)，且將細胞在室溫下靜置15 min。使用FDSS7000EX/μCELL (Hamamatsu Photonics K.K.)，添加25 μL/孔之含有30 μM麩胺酸、30 μM甘胺酸之分析緩衝液，且在5 min內每3秒量測480 nm激發波長、540 nm發射波長下之螢光信號。抑制活性計算為相對於每一孔之螢光值之累計值抑制添加有不含麩胺酸、甘胺酸之分析緩衝液之孔之螢光值之累計值之100%的相對活性值(抑制率)。結果展示於表2中。
[表2-1]
| 實例編號 | 抑制率(10 μM化合物濃度) |
| 1 | 95% |
| 2 | 93% |
| 3 | 95% |
| 4 | 96% |
| 5 | 94% |
| 6 | 95% |
| 7 | 93% |
| 8 | 95% |
| 9 | 90% |
| 10 | 96% |
| 11 | 95% |
| 12 | 92% |
| 13 | 93% |
| 14 | 96% |
| 15 | 96% |
| 16 | 94% |
| 17 | 98% |
| 18 | 96% |
| 19 | 93% |
| 20 | 94% |
| 21 | 93% |
| 22 | 95% |
| 23 | 95% |
| 24 | 95% |
| 25 | 88% |
| 26 | 93% |
| 27 | 95% |
| 28 | 87% |
| 29 | 92% |
| 30 | 92% |
| 31 | 68% |
| 32 | 96% |
| 33 | 94% |
| 34 | 97% |
| 35 | 96% |
| 36 | 92% |
| 37 | 84% |
[表2-2]
| 實例編號 | 抑制率(10 μM化合物濃度) |
| 38 | 94% |
| 39 | 97% |
| 40 | 96% |
| 41 | 94% |
| 42 | 94% |
| 43 | 90% |
| 44 | 79% |
| 45 | 91% |
| 46 | 95% |
| 47 | 97% |
| 48 | 88% |
| 49 | 94% |
| 50 | 90% |
| 51 | 87% |
| 52 | 83% |
| 53 | 91% |
| 54 | 94% |
| 55 | 91% |
| 56 | 93% |
| 57 | 78% |
| 58 | 85% |
| 59 | 93% |
| 60 | 88% |
| 61 | 95% |
| 62 | 87% |
| 63 | 90% |
| 64 | 85% |
| 65 | 93% |
| 66 | 84% |
| 67 | 92% |
| 68 | 93% |
| 69 | 94% |
| 70 | 91% |
| 71 | 91% |
| 72 | 87% |
| 73 | 93% |
| 74 | 90% |
[表2-3]
| 實例編號 | 抑制率(10 μM化合物濃度) |
| 75 | 93% |
| 76 | 95% |
| 77 | 94% |
| 78 | 94% |
| 79 | 89% |
| 80 | 94% |
| 81 | 90% |
| 82 | 89% |
| 83 | 92% |
| 84 | 91% |
| 85 | 87% |
| 86 | 90% |
| 87 | 93% |
| 88 | 92% |
| 89 | 92% |
| 90 | 95% |
| 91 | 91% |
| 92 | 86% |
| 93 | 90% |
| 94 | 91% |
| 95 | 90% |
| 96 | 85% |
| 97 | 92% |
| 98 | 95% |
| 99 | 89% |
| 100 | 72% |
| 101 | 90% |
| 102 | 93% |
| 103 | 92% |
| 104 | 95% |
| 111 | 94% |
| 112 | 96% |
如上文所提及之表2中所展示，本發明化合物抑制含有NR2B亞單元之NMDA受體中之細胞內鈣離子(Ca2+
)流入。亦即，已證實，本發明化合物對含有NR2B亞單元之NMDA受體具有拮抗作用。
實驗實例2 活體內[3
H]MK-801結合測試
為證實本發明化合物之「對含有NR2B亞單元之NMDA受體之活體內功能拮抗作用」，使用氚標記形式之MK-801 ((5R,10S)-5-甲基-10,11-二氫-5H-5,10-環亞胺基二苯并[a,d][7]輪烯) ([3
H]MK-801)實施結合測試，該化合物能夠結合至NMDA受體之開放位點。
將實例性化合物(1 mg/kg/2 mL, 0.5% MC水)或媒劑(kg/2 mL, 0.5% MC水)經口投與(p.o.)斯普拉-道來大鼠(Sprague Dawley rat) (體重為180-260 g)。在某一時間之後(大約在至最大血液濃度時間之後)，經靜脈內投與[3
H]MK-801 (20 μCi/kg/mL, Muromachi Kikai)。在10 min之後，藉由斷頭術對大鼠實施安樂死，並實施開顱術，且收集海馬體。使用均質器(T10 basic Ultra-Turrax)將所收集海馬體在30體積(30 mL/1 g組織)冰冷卻20 mM Hepes (pH7.5, Hampton Research)中均質化10 sec。然後，經由預浸泡於0.5%聚乙烯亞胺(FUJIFILM Wako Pure Chemical Corporation)中且藉由抽吸設定於歧管過濾系統(Millipore)上之GF/B Whatman玻璃過濾器(GE Health Care)立即過濾600 μL均質物。使用冰冷卻鹽水(5 mL, Otsuka Pharmaceutical)將過濾器洗滌4次，置於閃爍小瓶中，且然後向其中添加10 mL液體閃爍體A (FUJIFILM Wako Pure Chemical Corporation)，且使用液體閃爍計數器(ALOKA LSC-6100)對殘餘放射性計數。單獨地，以相同方式對100 μL均質物在過濾之前之殘餘放射性計數。[過濾器中之殘餘放射性過濾/100 μL均質物中之殘餘放射性]之值計算為[3
H]MK-801與表現於每一個別海馬體組織中之NMDA受體的結合率。然後，媒劑對照組中之[3
H]MK-801結合率視為100%，且經皮下投與過量MK-801馬來酸鹽(2 mg/kg/2 mL, 0.5% MC水)之組中之[3
H]MK-801結合率視為0%。分析經口投與實例化合物之組及媒劑對照組(100%)中之[3
H]MK-801結合率百分比之差異以作為實例化合物的[3
H]MK-801結合抑制率。結果展示於表3中。
表3
| 實例編號 | 抑制率 (1 mg/kg, p.o.) |
| 12 | 23% |
| 42 | 14% |
| 63 | 10% |
如上文所提及之表3中所展示，本發明化合物抑制[3
H]MK-801之結合，後者係能夠結合至含有NR2B亞單元之NMDA受體之開放位點之化合物。亦即，本發明化合物經證實在活體內對含有NR2B亞單元之NMDA受體具有功能拮抗作用。
調配物實例1 (膠囊產生)
1)實例1之化合物 30 mg
2)精細粉末狀纖維素 10 mg
3)乳糖 19 mg
4)硬脂酸鎂 1 mg
總共60 mg
混合1)、2)、3)及4)並填充成明膠膠囊。
調配物實例2 (錠劑產生)
1)實例1之化合物 30 g
2)乳糖 50 g
3)玉米澱粉 15 g
4)羧甲基纖維素鈣 44 g
5)硬脂酸鎂 1 g
1000錠劑 總共140 g
使用水捏合1)、2)及3)及4)之總量(30 g)，真空乾燥，並篩分。混合經篩分粉末與4) (14 g)及5) (1 g)，且藉由製錠機將混合物穿孔，藉此獲得1000片每一錠劑含有30 mg實例1化合物之錠劑。
[工業適用性]
本發明化合物可對含有NR2B亞單元之NMDA受體具有拮抗作用，且預期可用作用於抑鬱症、雙極性病症、偏頭痛、疼痛、失智症之周邊症狀及諸如此類之預防劑或治療劑。
本申請案係基於在日本提出申請之專利申請案第2019-174311號，該專利申請案之內容完全涵蓋於本文中。
Claims (9)
- 一種化合物，其由式(I)代表：其中 R1 係
或
； 其中 X係CH或氮原子； Ra 係 (1)視情況由氟原子取代之C1-3 烷基， (2)視情況由氟原子取代之C3-6 環烷基， (3)視情況由氟原子取代之C1-6 烷氧基，或 (4)視情況由氟原子取代之C3-6 環烷基氧基； Rb 係 (1)氫原子， (2)視情況由氟原子取代之C1-6 烷基， (3)視情況由氟原子取代之C1-6 烷氧基，或 (4)鹵素原子；且 Rc 係 (1)視情況由氟原子取代之C2-6 烷基， (2)視情況由氟原子取代之C1-6 烷氧基，或 (3)鹵素原子；且 R2 係 (1)
其中 Rd 係 (a)視情況由氟原子取代之C3-6 環烷基， (b)視情況由氟原子取代之C1-6 烷氧基， (c)視情況由氟原子取代之C3-6 環烷基氧基， (d)二氟甲基，或 (e)三氟甲基；且 Rf1 及Rf2 各自獨立地係氫原子、氟原子、氯原子或甲基， (2)
其中 Re 係 (a)視情況由氟原子取代之C3-6 環烷基， (b)視情況由氟原子取代之C1-6 烷氧基， (c)視情況由氟原子取代之C3-6 環烷基氧基，或 (d)由氟原子取代之C1-2 烷基；且 環B視情況進一步由1至3個選自氟原子、氯原子及甲基之取代基取代，或 (3)
其中 環C進一步由1或2個選自以下各項之取代基取代： (a)視情況由氟原子取代之C3-6 環烷基， (b)視情況由氟原子取代之C1-6 烷氧基， (c)視情況由氟原子取代之C3-6 環烷基氧基，及 (d)由氟原子取代之C1-2 烷基， 或其鹽。
- 如請求項1之化合物，其中R1 係或
； 其中 X係CH或氮原子； Ra 係 (1)視情況由1至3個氟原子取代之C1-3 烷基， (2)視情況由1至3個氟原子取代之C3-6 環烷基， (3)視情況由1至3個氟原子取代之C1-6 烷氧基，或 (4)視情況由1至3個氟原子取代之C3-6 環烷基氧基； Rb 係 (1)氫原子，或 (2)鹵素原子；且 Rc 係 (1)視情況由1至3個氟原子取代之C1-6 烷氧基，或 (2)鹵素原子；且 R2 係 (1)
其中 Rd 係 (a)視情況由1至3個氟原子取代之C1-6 烷氧基， (b)二氟甲基，或 (c)三氟甲基；且 Rf1 及Rf2 各自獨立地係氫原子、氟原子或氯原子， (2)
其中 Re 係 (a)視情況由1至3個氟原子取代之C3-6 環烷基， (b)視情況由1至3個氟原子取代之C1-6 烷氧基，或 (c)由1至5個氟原子取代之C1-2 烷基；且 環B視情況進一步由1至3個選自氟原子及氯原子之取代基取代，或 (3)
其中 環C進一步由1或2個選自以下各項之取代基取代： (a)視情況由1至3個氟原子取代之C3-6 環烷基，及 (b)由1至3個氟原子取代之C1-2 烷基， 或其鹽。
- 一種藥劑，其包括如請求項1之化合物或其鹽。
- 如請求項3之藥劑，其中該藥劑係含有NR2B亞單元之NMDA受體之拮抗劑。
- 如請求項3之藥劑，其中該藥劑係用於抑鬱症、雙極性病症、偏頭痛、疼痛或失智症之周邊症狀之預防劑或治療劑。
- 如請求項1之化合物或其鹽，其用於預防或治療抑鬱症、雙極性病症、偏頭痛、疼痛或失智症之周邊症狀。
- 一種拮抗哺乳動物中之含有NR2B亞單元之NMDA受體之方法，其包括向該哺乳動物投與有效量之如請求項1之化合物或其鹽。
- 一種預防或治療哺乳動物之抑鬱症、雙極性病症、偏頭痛、疼痛或失智症之周邊症狀之方法，其包括向該哺乳動物投與有效量之如請求項1之化合物或其鹽。
- 一種如請求項1之化合物或其鹽之用途，其用以產生用於抑鬱症、雙極性病症、偏頭痛、疼痛或失智症之周邊症狀之預防劑或治療劑。
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