JP2003512422A - ベンズイミダゾールｎｍｄａ／ｎｒ２ｂアンタゴニストを使用する疼痛の治療方法 - Google Patents

ベンズイミダゾールｎｍｄａ／ｎｒ２ｂアンタゴニストを使用する疼痛の治療方法

Info

Publication number
JP2003512422A
JP2003512422A JP2001532750A JP2001532750A JP2003512422A JP 2003512422 A JP2003512422 A JP 2003512422A JP 2001532750 A JP2001532750 A JP 2001532750A JP 2001532750 A JP2001532750 A JP 2001532750A JP 2003512422 A JP2003512422 A JP 2003512422A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
ylmethyl
benzimidazole
aryl
alkyl
tetrahydropyridin
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
JP2001532750A
Other languages
English (en)
Inventor
クラゴフスキー，ヤヌシユ・ユーゼフ
Original Assignee
メルク シャープ エンド ドーム リミテッド
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by メルク シャープ エンド ドーム リミテッド filed Critical メルク シャープ エンド ドーム リミテッド
Publication of JP2003512422A publication Critical patent/JP2003512422A/ja
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4184—1,3-Diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
    • A61K31/4725—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A61P29/02—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID] without antiinflammatory effect
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

(57)【要約】 ＮＭＤＡ ＮＲ２Ｂアンタゴニストである置換ベンズイミダゾール誘導体は疼痛の治療に使用される。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 （発明の背景） （発明の分野） 本発明は、ＮＭＤＡ ＮＲ２Ｂアンタゴニストを使用することによって疼痛を
治療する方法に関する。特に、ＮＭＤＡ ＮＲ２Ｂアンタゴニストである置換ベ
ンズイミダゾール誘導体が疼痛を治療するために使用される。
【０００２】 グルタミン酸のようなイオンは、主としてＮ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸（
“ＮＭＤＡ”）受容体を介して作用することによって、慢性の疼痛及び疼痛に伴
う神経毒性に関するプロセスに極めて重要な役割を果たしている。従って、イオ
ンチャンネルアンタゴニスト、特にＮＭＤＡアンタゴニストの使用によってこの
ような作用を阻害すると疼痛を有効に治療及び制御できる。
【０００３】 既知のＮＭＤＡアンタゴニストとしては、ケタミン、デキストロモファン、及
び、３−（２−カルボキシピペラジン−４−イル）−プロピル−１−リン酸（“
ＣＰＰ”）がある。これらの化合物が、疱疹後神経痛、脊髄損傷による中枢性疼
痛及び幻肢痛などの多くの神経障害の症状を緩和することは文献に報告されてい
るが（Ｊ．Ｄ．Ｋｒｉｓｔｅｎｓｅｎら，Ｐａｉｎ，５１：２４９−２５３（１
９９２）；Ｋ．Ｅｉｄｅら，Ｐａｉｎ，６１：２２１−２２８（１９９５）；Ｄ
．Ｊ．Ｋｎｏｘら，Ａｎａｅｓｔｈ．Ｉｎｔｅｎｓｉｖｅ Ｃａｒｅ，２３：６
２０−６２２（１９９５）；及びＭ．Ｂ．Ｍａｘら，Ｃｌｉｎ．Ｎｅｒｏｐｈａ
ｒｍａｃｏｌ．１８：３６０−３６８（１９９５））、望ましくない副作用があ
ることがこれらの化合物の使用の拡大を妨げている。鎮痛効果のある用量で使用
したときの副作用には、目眩、頭痛、幻覚、不快、並びに、認識機能及び運動機
能の障害のような精神異常作用がある。更に、鎮痛効果のある用量をわずかに上
回る用量ではより重篤な幻覚、催眠及び運動失調が誘発される。従って、望まし
くない副作用を生じないかまたはより少ない及び／またはより軽い副作用しか生
じない新規なＮＭＤＡアンタゴニストを提供することが要望されている。
【０００４】 ＮＭＤＡ受容体は、異なるサブユニットの異種集合体（ｈｅｔｅｒｏｍｅｒｉ
ｃ ａｓｓｅｍｂｌｙ）であり、ＮＲ１及びＮＲ２と命名された主要な２つのサ
ブユニットのファミリーはクローニングされている。この理論に制約はされない
が、哺乳動物の中枢神経系（“ＣＮＳ”）の種々の機能性ＮＭＤＡ受容体は、グ
リシンの認識部位及びグルタミン酸認識部位をそれぞれ発現するＮＲ１サブユニ
ットとＮＲ２サブユニットとの組合せによってのみ形成されると一般には考えら
れている。ＮＲ２サブユニットのファミリーは更に、ＮＲ２Ａ、ＮＲ２Ｂ、ＮＲ
２Ｃ及びＮＲ２Ｄの４つの独立サブユニット型に下位分類される。Ｉ．Ｉｓｈｉ
ｉら，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２６８：２８３６−２８４３（１９９３）、
Ａ．Ｗｅｎｅｌら，ＮｅｕｒａｌＲｅｐｏｒｔ，７：４５−４８（１９９５）及
びＤ．Ｊ．Ｌａｕｒｉｅら，Ｍｏｌ．Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．，５１：２３−３２
（１９９７）は、形成された種々の組合せが、イオン透過性、マグネシウム感受
性、薬理学的プロフィルのような生理学的及び薬理学的特性についても解剖学的
分布についても異なる多様なＮＭＤＡ受容体を産生することを報告している。
【０００５】 例えば、ＮＲ１は脳全体に見出されるが、ＮＲ２サブユニットの分布には格差
がある。特に、疼痛緩和が生じているときの副作用の確率を低下させるのはＮＲ
２Ｂの分布マップであると考えられる。例えば、Ｓ．Ｂｏｙｃｅら，Ｎｅｕｒｏ
ｐｈａｍａｃｏｌｏｇｙ，３８：６１１−６２３（１９９９）は、ＮＭＤＡ Ｎ
Ｒ２Ｂに選択的なアンタゴニストが副作用の少ない疼痛効果を示すと記載してい
る。従って、ＮＲ２Ｂ受容体をターゲットとする新規なＮＭＤＡアンタゴニスト
を提供することが要望されている。
【０００６】 ＮＭＤＡアンタゴニストとして記載されたフェノール化合物は、米国特許ＵＳ
Ｐ５，３０６，７２３及びＵＳＰ５，４３６，２５５、国際特許公開ＷＯ９１／
１７１５６、ＷＯ９２／１９５０２、ＷＯ９３／０２０５２、ＷＯ９４／２９５
７１、ＷＯ９５／２８０５７、ＷＯ９６／３７２２６、並びに、欧州特許ＥＰ０
４４２２５０６に記載されている。フェノールまたはイミダゾールで置換された
ベンジルピペリジンは、Ｚ．−Ｌ．Ｚｈｏｕら，Ｊ．Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈ
ｅｍｉｓｔｒｙ，４２：２９９３−３０００（１９９９）；Ｔ．Ｆ．Ｇｒｅｇｏ
ｒｙら，Ｐｏｓｔｅｒ ＃９４，２１８ｔｈ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｍｅｅｔｉｎ
ｇ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ，Ｎｅｗ Ｏｒｌｅ
ａｎｓ，Ｌｏｕｉｓｉａｎａ，Ａｕｇｕｓｔ ２２−２６，１９９９に記載され
ている。その他のＮＭＤＡ ＮＲ２Ｂ選択的化合物は、欧州特許公開ＥＰ７８７
４９３及びＢｒｉｔｉｓｈ Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，１２３：４６３（１９９
８）に記載されている。しかしながら、ＮＲ２Ｂ受容体をターゲットとする新規
なＮＭＤＡアンタゴニストに対する要望は存続している。
【０００７】 米国特許ＵＳＰ５，７１４，４９８号（国際特許公開ＷＯ９４／２１６１５）
は、ドーパミンＤ４アンタゴニストとして使用されるベンズイミダゾール誘導体
を記載している。
【０００８】 （発明の概要） 本発明は、ＮＭＤＡ ＮＲ２Ｂアンタゴニストである置換ベンズイミダゾール
誘導体を使用することによって疼痛、偏頭痛、抑鬱、不安、精神分裂症、パーキ
ンソン病または卒中を治療する方法に関する。
【０００９】 （詳細な説明） １つの特徴によれば、本発明方法は、式（Ｉ）：
【００１０】
【化３】 〔式中、 Ｅは、−ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ２−を表し、 Ｒは、水素またはＣ１−６アルキルを表し、 Ｑは、式Ｑａ、ＱｂまたはＱｃ：
【００１１】
【化４】 の部分を表し、点線は場合によっては化学結合を表し、 Ｒ１は、水素を表すか、または、場合によっては置換されたＣ１−６アルキル
、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、
アリール（Ｃ１−６）アルキル、アリール（Ｃ１−６）アルコキシ、アリール（
Ｃ２−６）アルケニル、アリール（Ｃ２−６）アルキニル、Ｃ３−７ヘテロシク
ロアルキル（Ｃ１−６）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ１−６ ）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ２−６）アルケニルまたはヘテロアリール（Ｃ ２−６ ）アルキニル基を表し、 Ｒ２は、アリール、アリール（Ｃ１−６）アルキル、アリールオキシ（Ｃ１− ６ ）アルキル、アリール（Ｃ１−６）アルキル、アリール（Ｃ１−６）アルコキ
シ、アリール（Ｃ２−６）アルケニル、アリール（Ｃ２−６）アルキニル、ヘテ
ロアリールまたはヘテロアリール（Ｃ２−６）アルケニルを表し、これらの基の
芳香族部分は場合によっては置換されていてもよく、 Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は独立に、水素、炭化水素、複素環基、ハロゲン、シアノ
、トリフルオロメチル、ニトロ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＳＯＲａ、−ＳＯ２Ｒ ａ 、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣＯＲｂ、−ＮＲａＣＯ２Ｒ ｂ 、−ＣＯＲａ、−ＣＯ２Ｒａまたは−ＣＯＮＲａＲｂを表し、 Ｚは、−ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ２−を表し、 Ｒ６は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、アリール、アリール
（Ｃ１−６）アルキルまたはハロゲンを表し、 Ｒａ及びＲｂは独立に、水素、炭化水素または複素環基を表す〕 によって表されるＮＭＤＡ ＮＲ２Ｂアンタゴニストまたはその塩もしくはプロ
ドラッグを投与することによって、疼痛、偏頭痛、抑鬱、不安、精神分裂症、パ
ーキンソン病または脳卒中を治療する。
【００１２】 本発明はまた、上記の定義の式（Ｉ）で表され、式中のＲ２がアリールオキシ
（Ｃ１−６）アルキル基以外の基を表し、該基の芳香部分が場合によっては置換
された化合物並びにその塩及びプロドラッグを投与する方法によって疼痛を治療
する。
【００１３】 本文中に使用された“炭化水素”なる用語は、１８個以下、好適には１５個以
下、より好適には１２個以下の炭素原子を有している直鎖状、分枝状及び環状の
基を包含する。適当な炭化水素基は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、
Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキル（Ｃ１ −６ ）アルキル、アリール、アリール（Ｃ１−６）アルキル、アリール（Ｃ２− ６ ）アルケニル及びアリール（Ｃ２−６）アルキニルである。
【００１４】 本文中で使用された“複素環”なる用語は、１８個以下の炭素原子と少なくと
も１個のヘテロ原子、好ましくは酸素、窒素または硫黄を有している環状基を包
含する。複素環基は好適には１５個以下、より好適には１２個以下の炭素原子を
有しており、好ましくは炭素を介して結合されている。適当な複素環基の例は、
Ｃ３−７ヘテロシクロアルキル、Ｃ３−７ヘテロシクロアルキル（Ｃ１−６）ア
ルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ１−６）アルキル、ヘテロアリー
ル（Ｃ２−６）アルケニル及びヘテロアリール（Ｃ２−６）アルキニル基である
。
【００１５】 本文中で使用された“アルキル”、及び、例えばアルコキシ、アルカノイル、
アルケニル、アルキニルなどのような接頭辞“アルキ”を有するその他の基は、
直鎖状または分枝状または両者の組合せから成る炭素鎖を意味する。“アルケニ
ル”、“アルキニル”及びその他の同様の用語は、少なくとも１個の不飽和Ｃ−
Ｃ結合を有する炭素鎖を包含する。
【００１６】 “炭化水素”なる用語の範囲及び置換基Ｒ、Ｒ１及びＲ６の定義に包含される
適当なアルキル基は、１−６個の炭素原子を有している直鎖状及び分枝状アルキ
ル基である。典型例としては、メチル基及びエチル基、直鎖状または分枝状のプ
ロピル及びブチル基がある。特定のアルキル基は、メチル、エチル、プロピル、
ｎ−プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−及びｔｅｒｔ−ブチル、ペンチ
ル、ヘキシルなどである。
【００１７】 “炭化水素”なる用語の範囲及び置換基Ｒ１の定義に包含される適当なアルケ
ニル基は、２−６個の炭素原子を有している直鎖状または分枝状のアルケニル基
である。典型例としては、ビニル基及びアリル基がある。
【００１８】 “炭化水素”なる用語の範囲及び置換基Ｒ１の定義に包含される適当なアルキ
ニル基は、２−６個の炭素原子を有している直鎖状または分枝状のアルキニル基
である。典型例としては、エチニル基及びプロパルギル基がある。
【００１９】 適当なシクロアルキル基は、３−７個の炭素原子を有している基である。特定
のシクロアルキル基はシクロプロピル及びシクロヘキシルである。
【００２０】 “炭化水素”なる用語の範囲及び置換基Ｒ１、Ｒ２及びＲ６の定義に包含され
る特定のアリール基は、フェニル及びナフチルである。
【００２１】 “炭化水素”なる用語の範囲及び置換基Ｒ１、Ｒ２及びＲ６の定義に包含され
る特定のアリール（Ｃ１−６）アルキル基は、ベンジル、ナフチルメチル、フェ
ネチル及びフェニルプロピルである。
【００２２】 “炭化水素”なる用語の範囲及び置換基Ｒ１及びＲ２の定義に包含される特定
のアリール（Ｃ２−６）アルケニル基は、フェネチルエテニルである。
【００２３】 “炭化水素”なる用語の範囲及び置換基Ｒ１及びＲ２の定義に包含される特定
のアリール（Ｃ２−６）アルケニル基は、フェネチルエチニルである。
【００２４】 適当なヘテロシクロアルキル基は、アゼチジニル基、ピロリジル基、ピペリジ
ル基、ピペラジニル基、モルホリニル基及びテトラヒドロフリル基である。
【００２５】 “複素環基”という用語の範囲及び置換基Ｒ１の定義に包含される特定のＣ３ −７ ヘテロシクロアルキル（Ｃ１−６）アルキル基はテトラヒドロフリルエチル
である。
【００２６】 “複素環基”という用語の範囲及び置換基Ｒ１及びＲ２の定義に包含される適
当なヘテロアリール基は、ピリジル基、キノリル基、イソキノリル基、ピリダジ
ニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、ピラニル基、フリル基、ベンゾフリル
基、ジベンゾフリル基、チエニル基、ベンズチエニル基、インドリル基、インダ
ゾリル基、イミダゾリル基、ベンズイミダゾリル基、オキサジアゾリル基及びチ
アジアゾリル基である。
【００２７】 “複素環基”という用語の範囲及び置換基Ｒ１及びＲ２の定義に包含される適
当なヘテロアリール（Ｃ１−６）アルキル基は、チエニルメチル、ピリジルメチ
ル、ピリミジニルメチル及びピラジニルメチルである。
【００２８】 “複素環基”という用語の範囲及び置換基Ｒ１及びＲ２の定義に包含される適
当なヘテロアリール（Ｃ２−６）アルケニル基は、フリルエテニル及びチエニル
エテニルである。
【００２９】 炭化水素及び複素環基並びに置換基Ｒ１及びＲ２はまた場合によっては、Ｃ１ −６ アルキル、アダマンチル、フェニル、アリール（Ｃ１−６）アルキル、ハロ
ゲン、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アミノアルキル、トリフルオロメチル、
ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、アリールオキシ、ケト、Ｃ１−３アルキレン
ジオキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、Ｃ２−６アルコキシカルボニル、Ｃ２ −６ アルコキシカルボニル（Ｃ１−６）アルキル、Ｃ２−６アルキルカルボニル
オキシ、アリールカルボニルオキシ、Ｃ２−６アルキルカルボニル、アリールカ
ルボニル、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルスフィニル、Ｃ１−６アル
キルスルホニル、アリールスルホニル、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、
−ＮＲｖＲｗ、−ＮＲｖＣＯＲｗ、−ＮＲｖＣＯ２Ｒｗ、−ＮＲｖＳＯ２Ｒｗ、
−ＣＨ２ＮＲｖＳＯ２Ｒｗ、−ＮＨＣＯＮＲｖＲｗ、−ＰＯ（ＯＲｖ）（ＯＲｗ ）、−ＣＯＮＲｖＲｗ、−ＳＯ２ＮＲｖＲｗ及び−ＣＨ２ＳＯ２ＮＲｖＲｗから
選択された１つまたは複数の基によって置換されていてもよく、ここにＲｖ及び
Ｒｗは独立に、水素、Ｃ１−６アルキル、アリールまたはアリール（Ｃ１−６）
アルキルを表す。。
【００３０】 本文中で使用された“ハロゲン”なる用語は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素
を包含し、特に塩素を表す。
【００３１】 本発明方法は上記式（Ｉ）の化合物のプロドラッグの使用を包含する。一般に
、このようなプロドラッグは必要な式（Ｉ）の化合物にｉｎ ｖｉｖｏで容易に
変換され得る式（Ｉ）の化合物の官能誘導体であろう。適当なプロドラッグ誘導
体を選択及び製造するための慣用の手順は、例えば“Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒ
ｏｄｒｕｇｓ”，ｅｄ．Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ．Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５
に記載されている。
【００３２】 “Ｃ０”なる用語は炭素が存在しないことを意味する。従って、“Ｃ０−Ｃ５ ”は、０−５個の炭素原子、即ち５、４、３、２、１または０個の炭素原子が存
在することを意味する。
【００３３】 “場合によっては置換された”という表現は、置換及び未置換の双方を包含す
る。従って例えば、場合によっては置換されたアリールはペンタフルオロフェニ
ルまたはフェニル環を表す。
【００３４】 置換基Ｒは好適には水素またはメチルを表し、特に水素を表す。
【００３５】 置換基Ｒ１は好適には水素を表す。
【００３６】 上記に特定したように、置換基Ｒ２は、アリール、アリール（Ｃ１−６）アル
キル、アリールオキシ（Ｃ１−６）アルキル、アリール（Ｃ１−６）アルキル、
アリール（Ｃ１−６）アルコキシ、アリール（Ｃ２−６）アルケニル、アリール
（Ｃ２−６）アルキニル、ヘテロアリールまたはヘテロアリール（Ｃ２−６）ア
ルケニルを表し、これらの基の芳香族部分が場合によっては置換されていてもよ
い。基Ｒ２に場合によっては存在する置換基の例は、Ｃ１−６アルキル、ハロゲ
ン、トリフルオロメチル、Ｃ１−６アルコキシ、ニトロ、Ｃ１−６アルキルアミ
ノ及びジ（Ｃ１−６）アルキルアミノである。
【００３７】 より特定的にはＲ２は、フェニル、クロロフェニル、エチルフェニル、メトキ
シフェニル、ニトロフェニル、ベンジル、クロロベンジル、フェネチル、フェニ
ルプロピル、フェノキシメチル、ベンジルオキシ、フェニルエテニル、メトキシ
フェニルエテニル、フェネチルエテニル、メトキシフェニルエテニル、フェニル
エチニル、ベンゾフリル、ベンズチエニル、フリルエテニル、メチル−フリルエ
テニル及びチエニルエテニルを意味する。
【００３８】 置換基Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は好適には、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ト
リフルオロメチル、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６）アルキル
アミノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、アリール（Ｃ１−６）アルコ
キシ及びＣ２−６アルキルカルボニルを意味する。より特定的には、水素、フル
オロ、クロロ、メチル、エチル、メトキシ及びベンジルオキシを意味する。
【００３９】 Ｒ６は特に水素、フェニル、クロロ及びブロモを意味する。
【００４０】 本文中に記載の化合物が１個または複数の非対称中心を有している場合、この
ような非対称は立体異性体及び光学異性体を生じさせる。本発明は、生成し得る
このような立体異性体及びそれらのラセミ混合物、実質的に純粋なそれらの分割
鏡像異性体、生成し得るすべての幾何異性体、医薬として許容されるそれらの塩
の使用を包含する。上記の式Ｉは幾つかの位置の立体化学を限定しないで示され
ている。本発明は式Ｉの立体異性体及び医薬として許容されるその塩の使用を包
含する。更に、立体異性体の混合物、及び、単離された個別の立体異性体も包含
される。このような化合物の製造に使用される合成手順、即ち、当業者に公知の
ラセミ化もしくはエピ化を使用する手順を進めたとき、このような手順の産物は
立体異性体の混合物であり得る。
【００４１】 “医薬として許容される塩”という用語は、医薬として許容される無毒の塩基
または酸から調製される塩を表す。本発明によって使用される化合物が酸性であ
るとき、対応するその塩は、無機塩基及び有機塩基を含む医薬として許容される
無毒の塩基から容易に製造され得る。このような無機塩基に由来する塩としては
、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅（第二銅及び第一銅）、第二鉄
、第一鉄、リチウム、マグネシウム、マンガン（第二マンガン及び第一マンガン
）、カリウム、ナトリウム、亜鉛などの塩がある。特に好ましい塩は、アンモニ
ウム、カルシウム、マグネシウム、カリウム及びナトリウムの塩である。医薬と
して許容される無毒の有機塩基に由来する塩としては、第一級、第二級及び第三
級アミン、並びに、環状アミン、天然及び合成の置換アミンのような置換アミン
の塩がある。医薬として許容される無毒の有機塩基であって塩の形成に使用し得
るその他の塩基は、例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，
Ｎ′−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタ
ノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン
、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、
ヒスチジン、ヒドロバミン、イソプロピルアミン、リシン、メチルグルカミン、
モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、
テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、ト
ロメタミンなどのようなイオン交換樹脂である。
【００４２】 本発明方法に使用される化合物が塩基性であるとき、対応するその塩は、無機
酸及び有機酸を含む医薬として許容される無毒の酸から容易に製造され得る。こ
のような酸としては例えば、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、ショウノウスルホ
ン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、臭化水素酸、塩酸
、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸
、ムコ酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ
−トルエンスルホン酸などがある。特に好ましい酸は、クエン酸、臭化水素酸、
塩酸、マレイン酸、リン酸、硫酸及び酒石酸である。
【００４３】 本発明によって使用される医薬組成物は、有効成分となる式Ｉの化合物（また
は医薬として許容されるその塩）、医薬として許容される担体、及び、任意に別
の治療成分またはアジュバントを含有する。使用される組成物は、経口、直腸内
、外用、及び、非経口（皮下、筋肉内及び静脈内を含む）投与に好適な組成物で
あり、所与の場合に最適な経路は、有効成分が投与される障害の宿主、種類及び
重篤度に依存するであろう。医薬組成物は単位薬量形態を有しているのが便利で
あり、この形態は製薬業界で公知の方法のいずれかによって調製され得る。
【００４４】 実際には、本発明方法に使用される式Ｉの化合物または医薬として許容される
その塩を有効成分とし、慣用の医薬調剤技術に従って医薬担体と組合せて均質混
合する。担体は、経口または非経口（静脈内を含む）などの投与に望ましい製剤
形態次第で多様な形態を有し得る。例えば、本発明の医薬組成物は、所定量の有
効成分を各々が含有するカプセル剤、カシェ剤または錠剤のような経口投与に好
適な個別単位の形態を有していてもよい。また、使用される組成物が、粉末、顆
粒、溶液、水性液体中の懸濁液、非水性液体、水中油型エマルジョンまたは油中
水型液体エマルジョンの形態を有していてもよい。上記のような常用の剤形に加
えて、式Ｉによって表される化合物または医薬として許容されるその塩が、調節
放出手段及び／または供給手段によって投与されてもよい。組成物は任意の調剤
方法によって調製され得る。一般に、このような方法は、有効成分を１種または
複数の必要成分を構成する担体と会合させる段階を含む。一般に、組成物は、有
効成分を液体担体または微細分割した固体担体またはその双方と均一及び均質に
混合することによって調製される。生成物を次に所望の形態に適宜成型する。
【００４５】 従って、本発明方法に使用される組成物は、医薬として許容される担体と式Ｉ
の化合物または医薬として許容されるその塩とを含み得る。式Ｉの化合物または
医薬として許容されるその塩はまた、１種または複数の別の治療有効化合物と組
合せて医薬組成物に含まれてもよい。
【００４６】 使用される医薬担体は例えば、固体、液体または気体である。固体担体の例は
、ラクトース、白土、スクロース、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アラビ
アガム、ステアリン酸マグネシウム及びステアリン酸である。液体担体の例は、
糖シロップ、落花生油、オリーブ油及び水である。気体状担体の例は二酸化炭素
及び窒素である。
【００４７】 経口剤形に向く組成物を調製する場合、任意の簡便な医薬媒体を使用し得る。
例えば、懸濁液剤、エリキシル剤及び溶液剤のような液体経口製剤を形成するた
めには水、グリコール、油、アルコール、香味剤、保存剤、着色剤などを使用す
るとよい。散剤、カプセル剤及び錠剤のような固体経口製剤を形成するためには
、デンプン、糖、微晶質セルロース、希釈剤、造粒剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤
などのような担体を使用し得る。投与が容易であるという理由で好ましい経口投
薬単位は、固体医薬担体を使用する錠剤及びカプセル剤である。場合によっては
、水性または非水性の標準技術によって錠剤をコーティングしてもよい。
【００４８】 本発明組成物を含有する錠剤は、場合によっては１種または複数の補助成分ま
たはアジュバントと共に圧縮または成形によって調製し得る。圧縮錠剤は、場合
によっては結合剤、滑沢剤、不活性希釈剤、界面活性剤または分散剤と混合した
粉末または顆粒のような自由流動形態の有効成分を適当な機械で圧縮することに
よって調製し得る。湿製錠剤は、不活性液体希釈剤で湿潤させた粉末状化合物の
混合物を適当な機械で成形することによって製造し得る。錠剤の各々が好ましく
は約０．１ｍｇ−約５００ｍｇの有効成分を含有し、カシェ剤またはカプセル剤
の各々が好ましくは約０．１ｍｇ−約５００ｍｇの有効成分を含有する。
【００４９】 本発明方法によって使用される非経口投与に向く医薬組成物は、活性化合物の
水溶液または水性懸濁液として調製され得る。例えばヒドロキシプロピルセルロ
ースのような適当な界面活性剤を含有させる。また、グリセロール、液体ポリエ
チレングリコール及びそれらの油中混合物中の分散液を調製してもよい。更に、
有害微生物の増殖を防止するために保存剤を含有させてもよい。
【００５０】 本発明方法によって使用される注射用の医薬組成物は、無菌の水溶液または水
性懸濁液である。また、組成物がこのような無菌の注射用溶液または懸濁液を用
時調製するための滅菌粉末の形態でもよい。すべての場合に、最終注射剤の形態
が無菌であること及び実際に注入容易な流体であることが必要である。医薬組成
物は製造条件下及び保存条件下で安定でなければならない。従って、細菌類及び
真菌類のような微生物の汚染作用を防止しなければならない。担体は、例えば水
、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール及び
液体ポリエチレングリコール）、植物油及びそれらの混合物を含有する溶媒また
は分散媒体でよい。
【００５１】 本発明方法によって使用される医薬組成物は、例えば、エアゾール、クリーム
、軟膏、散布剤などのような外用に好適な形態でもよい。更に、組成物は経皮デ
バイスに使用するために適当な形態でもよい。これらの配合物は本発明の式Ｉの
化合物または医薬として許容されるその塩を使用し慣用の加工方法で調製され得
る。一例として、クリームまたは軟膏を製造するためには、親水性材料と水とを
約５重量％−約１０重量％の化合物と共に混合し、所望の粘稠度をもつクリーム
または軟膏を製造する。
【００５２】 本発明方法によって使用される医薬組成物は直腸投与に好適な形態でもよく、
この場合の担体は固体である。混合物が単位薬量の座薬剤を形成するのが好まし
い。適当な担体はカカオ脂及び当業界で常用の別の材料である。座薬剤は、組成
物と軟化または溶融した（１種または複数の）担体とを先ず混合し、次いで冷却
し型に入れて成型することによって容易に形成し得る。
【００５３】 上記担体成分に加えて、上述の医薬配合物は、希釈剤、バッファ、香味剤、結
合剤、界面活性剤、増粘剤、滑沢剤、保存剤（抗酸化剤を含む）などのような１
種または複数の追加の担体成分を適宜含有し得る。更に、配合物を所期のレシピ
エントの血液と等張性にするために別のアジュバントを含有させてもよい。式Ｉ
の化合物または医薬として許容されるその塩を含有する組成物はまた、粉末また
は液状の濃縮物の形態に調製されてもよい。
【００５４】 本発明方法に使用される化合物及び医薬組成物は、ＮＭＤＡ ＮＲ２Ｂアンタ
ゴニストの生物活性を示すことが知見された。従って、本発明の別の特徴は、本
発明に使用される化合物を有効量で投与することによって、疼痛、偏頭痛、抑鬱
、不安、精神分裂症、パーキンソン病または卒中のようなＮＭＤＡ ＮＲ２Ｂ受
容体の阻害によって軽減される疾患を治療することである。
【００５５】 本発明方法に使用し得る化合物の例を以下に示す： ２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イルメチル）ベンズイ
ミダゾール； ２−〔４−（２−フェニルエチル）ピペリジン−１−イルメチル〕ベンズイミダ
ゾール； ２−（４−フェニル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジ−１−イルメチル）
ベンズイミダゾール； ５−クロロ−２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イルメチ
ル）ベンズイミダゾール； ５−メトキシ２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イルメチ
ル）ベンズイミダゾール； ２−（１，２−ジヒドロイソインドール−２−イルメチル）ベンズイミダゾール
； ２−（４−ベンジルピペリジン−１−イルメチル）ベンズイミダゾール； ２−（４−ベンジル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジ−１−イルメチル）
ベンズイミダゾール； ２−〔４−（３−フェニルプロピル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジ−
１−イルメチル〕ベンズイミダゾール； ２−〔４−（２−フェニルエチル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジ−１
−イルメチル〕ベンズイミダゾール； ２−〔４−（２−フェニルエチニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジ−
１−イルメチル〕ベンズイミダゾール； ２−（４−ベンジルオキシ−１，２，３，６−テトラヒドロピリジ−１−イルメ
チル）ベンズイミダゾール； ２−〔４−（３−フェニルプロピル）ピペリジン−１−イルメチル〕ベンズイミ
ダゾール； ２−（４−ベンジルオキシピペリジン−１−イルメチル）ベンズイミダゾール； ２−〔４−（３−フェニルプロピリデン）ピペリジン−１−イルメチル〕ベンズ
イミダゾール； ２−〔４−（Ｅ）−（２−フェニルエテニル）−１，２，３，６−テトラヒドロ
ピリジ−１−イルメチル〕ベンズイミダゾール； １−メチル−２−〔４−（Ｅ）−（２−フェニルエテニル）−１，２，３，６−
テトラヒドロピリジ−１−イルメチル〕ベンズイミダゾール； ２−〔４−（ベンゾチオフェン−２−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロピ
リジ−１−イルメチル〕ベンズイミダゾール； ２−〔４−（ベンゾフラン−２−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジ
−１−イルメチル〕ベンズイミダゾール； ２−〔４−（Ｅ）−（２−チエン−２−イル）エテニル）−１，２，３，６−テ
トラヒドロピリジ−１−イルメチル〕ベンズイミダゾール； ２−〔４−（Ｅ）−（２−（チエン−３−イル）エテニル）−１，２，３，６−
テトラヒドロピリジ−１−イルメチル〕ベンズイミダゾール； ２−〔４−（Ｅ）−（２−（フラン−２−イル）エテニル）−１，２，３，６−
テトラヒドロピリジ−１−イルメチル〕ベンズイミダゾール； ２−〔４−（Ｅ）−（２−（５−メチルフラン−２−イル）エテニル）−１，２
，３，６−テトラヒドロピリジ−１−イルメチル〕ベンズイミダゾール； ２−〔４−（Ｅ）−（２−（３−メトキシフェニル）エテニル）−１，２，３，
６−テトラヒドロピリジ−１−イルメチル〕ベンズイミダゾール；または ２−（４−フェノキシメチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジ−１−イル
メチル）ベンズイミダゾール並びにその塩及びプロドラッグ。
【００５６】 実験プロトコル ＮＲ１Ａ／２Ｂ ＮＭＤＡ受容体活性化を阻害する選択化合物の活性の評価（
ＦＬＩＰＲアッセイ） ＮＲ１Ａ／２Ｂ受容体に介在されるＣａ２＋の流入量として測定されるＮＲ１
Ａ／２Ｂ ＮＭＤＡ受容体の活性化を阻害する選択化合物の活性を以下の手順で
評価する。
【００５７】 ＮＲ１Ａ／２Ｂ受容体をトランスフェクトしたＬ（ｔｋ）細胞を９６ウェルフ
ォーマットにプレートあたり３×１０６細胞で平板培養し、標準増殖培地（ピル
ビン酸ナトリウム、４５００ｍｇのグルコース、ｐｅｎ／ｓｔｒｅｐ、グルタミ
ン、１０％ＦＣＳ及び０．５ｍｇ／ｍｌのジェネチシンを加えたダルベッコのＭ
ＥＭ）中で１−２日間増殖させる。４ｎＭのデキサメタゾンを添加することによ
ってこれらの細胞中のＮＲ１Ａ／２Ｂ発現を５００μＭのケタミンの存在下で１
６−２４時間誘発する。受容体の誘発後、Ｌａｂｓｙｓｔｅｍ Ｃｅｌｌｗａｓ
ｈｅｒを使用して、細胞をアッセイバッファ（２０ｍＭのＨＥＰＥＳ、０．１％
ＢＳＡ、２ｍＭのＣａＣｌ２及び２５０μＭのプロベネシドを含有するハンクス
の平衡塩類溶液（ＨＢＳＳ−Ｍｇ＋＋非含有））によって２回洗浄する。各９６
ウェル細胞プレートの細胞に、０．５％のＦＢＳを含有するアッセイバッファ中
の４μＭのＣａ＋＋感受性色素Ｆｌｕｏ−３（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅ
ｓ，Ｉｎｃ．）及び０．０４％のプルロニックＦ−１２７（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ
Ｐｒｏｂｅｓ，Ｉｎｃ．）を加えて、遮光下に３７℃で１時間維持する。次に
Ｃｅｌｌｗａｓｈｅｒで細胞をアッセイバッファによって４回洗浄し、１００μ
ｌのバッファ中に残す。溶液中の被験化合物をＦＬＩＰＲ（Ｆｌｕｏｒｏｍｅｔ
ｒｉｃ Ｉｍａｇｉｎｇ Ｐｌａｔｅ Ｒｅａｄｅｒ）によって各試験ウェルに
ピペット注入し、２分間前処理する。この期間の蛍光強度を記録する（４８８ｎ
ｍの励起波長、５３０ｎｍの発光波長）。次に、１５０μｌのバッファ（被験化
合物またはビヒクル含有）を既に収容している各ウェルに５０μｌのグルタミン
酸／グリシンアゴニスト溶液（最終濃度１μＭ／１μＭ）をＦＬＩＰＲによって
添加し、蛍光を連続的に１０分間モニターする。終点蛍光値を使用してＩＣ５０ 値を決定し、ビヒクル単独サンプルのアゴニスト刺激シグナルと各濃度の被験化
合物と共にインキュベートした細胞のアゴニスト刺激シグナルとを比較する。
【００５８】 ヒトＮＲ１Ａ／ＮＲ２Ｂ受容体に対する化合物の見掛け解離定数（Ｋｉ）の決
定（結合アッセイ） 放射性リガンド結合アッセイは、室温、９６ウェルのマイクロタイタープレー
ト中、最終アッセイ容量１．０ｍＬ、１５０ｍＭのＮａＣｌを含有する２０ｍＭ
のＨｅｐｅｓバッファ（ｐＨ７．４）中で行う。被験化合物のＤＭＳＯ溶液を調
製し、ＤＭＳＯで段階希釈して、３倍ずつ濃度の異なる１０種類の溶液を各２０
μｌずつ調製する。非特異的結合（ＮＳＢ）にはホットＡＭＤ−１（最終濃度１
０μＭ）を使用し、全結合にはＤＭＳＯ（最終濃度２％）を使用する。ＮＲ１Ａ
／ＮＲ２Ｂ受容体の溶液（最終濃度４０ｐＭ）及び三重水素化したＡＭＤ−２（
最終濃度１ｎＭ）を被験化合物に添加した。室温で３時間インキュベーション後
、サンプルをＰａｃｋａｒｄ ＧＦ／Ｂフィルター（０．０５％のＰＥＩ，ポリ
エチレンイミン、Ｓｉｇｍａ Ｐ−３１４３）で濾過し、毎回１ｍＬの２０ｍＭ
の低温Ｈｅｐｅｓバッファを用いて１０回洗浄する。フィルタープレートの真空
乾燥後、４０μＬのＰａｃｋａｒｄ Ｍｉｃｒｏｓｃｉｎｔ−２０を添加し、結
合放射能をＰａｃｋａｒｄ ＴｏｐＣｏｕｎｔ中で測定した。見掛け解離定数（
Ｋｉ）、最大阻害パーセント（％Ｉｍａｘ）、最小阻害パーセント（％Ｉｍｉｎ ）及び傾斜勾配（ｎＨ）を、結合ＣＰＭデータを以下の等式＃１に適合させる非
線形最小二乗によって決定した。
【００５９】
【数１】 式中のＫＤはホット飽和によって測定した受容体に対する放射性リガンドの見
掛け解離定数を表し、ＳＢはＴＢとＮＳＢとの差から決定した特異的結合ＣＰＭ
を表す。
【００６０】
【化５】 化合物ＡＭＤ−１及びＡＭＤ−２は以下の基本的反応スキームに従って合成で
きる。
【００６１】
【化６】
【００６２】 スキーム１によれば、適宜置換されたベンゾニトリル１のメタノール溶液に塩
化水素を室温で吹き込む。揮発分を減圧下で除去し、得られた残渣をエーテルで
研和し、濾過すると、所望のイミデート２が得られる。イミデート２を周囲温度
でメタノールに溶解し、周囲温度でアミン３によって処理し、アルゴン下で撹拌
する。揮発分を減圧下で除去し、残渣を分取ＨＰＬＣまたはエーテル研和によっ
て精製すると、アミジン１ａが得られる。
【００６３】
【化７】
【００６４】 スキーム２によれば、室温、アルゴン下で、アミン３ａをエーテルに溶解し、
エーテル（１当量）中の１Ｍの塩化水素を一回で添加することによって処理した
。得られた沈殿物を１０分間激しく撹拌する。揮発分を減圧下で除去する。残渣
をトルエンに懸濁させ、アルゴン下で０℃に冷却し、２．０Ｍのトリメチルアル
ミニウム（１．０５当量）を滴下することによって処理し、室温で４５分間撹拌
すると、中間体６（未単離）が得られる。化合物６をニトリル１のトルエン溶液
に添加する。反応混合物を８０℃に加熱し、封管中で撹拌しないで１８時間維持
し、周囲温度に冷却し、シリカゲルカラムに注ぎ、メタノール／ジクロロメタン
で溶出させるとアミジン４が得られる。
【００６５】 〔１２５Ｉ〕ＡＭＤ−１の調製
【００６６】
【化８】
【００６７】 三重水素化ＡＭＤ−１は以下の手順で製造した。トリエチルアミン（４μＬ）
を含有するジオキサン（０．２ｍＬ）中のＡＭＤ−１塩酸塩の混合物（５ｍｇ，
０．０１２ｍｍｏｌ）をヘキサメチルジスズ（５μＬ）、触媒量のパラジウム触
媒で処理し、１００℃で４５分間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、グラス
ウールプラグで濾過し、メタノールですすぎ、真空下で濃縮すると、１０．７ｍ
ｇの褐色油が得られた。油をメチレンクロリドに溶解し、小さいシリカカラムに
通し、メチレンクロリド及び５％メタノール／メチレンクロリドを順次に用いて
溶出させた。トリメチルスタンナンを含有する画分（１０％メタノール／メチレ
ンクロリド中のＲｆ値が０．２６の画分）をプールし、真空下で濃縮すると、４
．５ｍｇのトリメチルスタンナンが無色透明の油として得られた。この物質をＨ
ＰＬＣ（Ｃ１８ Ｅｃｏｎｏｓｉｌ、１０×２５０ｍｍ、２０分の直線勾配、３
０％ＭｅＣＮ：７０％Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）−９０％ＭｅＣＮ、３ｍＬ／分
、２５４ｎｍ、滞留時間１５分）によって更に精製すると３ｍｇのトリメチルス
タンナンが得られた。
【００６８】 Ｎａ１２５Ｉを収容したバイアル（１０ｍＣｉ、Ａｍｅｒｓｈａｍ）に、撹拌
棒、ヨードビーズ、５０μＬのメタノールを充填し、室温で５分間撹拌した。５
μＬのトリフルオロ酢酸を含有する５０μＬのメタノール中のトリメチルスタン
ナン（０．１ｍｇ）の溶液を添加し、反応混合物を５分間撹拌した。反応混合物
に５０μＬの水酸化アンモニウムを加えて反応を停止させ、ＨＰＬＣ（Ｃ１８
Ｖｙｄａｃタンパク質及びペプチドカラム、４．６×２５０ｍｍ、２０分の直線
勾配、３０％ＭｅＣＮ：７０％Ｈ２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）−９０％ＭｅＣＮ、１
ｍＬ／分、滞留時間１１分）によって精製した。放射性物質を含有する画分をプ
ールし、真空下で濃縮すると、２７２ｎｍのＵＶ吸光度で測定すると８９８Ｃｉ
／ｍｍｏｌの比活性をもつ９８９μＣｉの〔１２５Ｉ〕ＡＭＤ−１が得られた。
【００６９】 三重水素化したＡＭＤ−２の合成 三重水素化したＡＭＤ−２は以下の手順で製造した。ＡＭＤ−２（２ｍｇ、０
．００８ｍｍｏｌ）のフェノールをジメチルホルムアミド（０．６ｍＬ）及び炭
酸カリウム（１．２ｍｇ）に１時間溶解させた。比活性の高い三重水素化メチル
ヨージド（５０ｍＣｉ、０．０００６ｍｍｏｌ、トルエン１ｍＬ中、Ａｍｅｒｉ
ｃａｎ Ｒａｄｉｏｌａｂｅｌｅｄ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）を室温で添加し、２
時間撹拌した。反応混合物をＷｈａｔｍａｎ ＰＴＦＥのシリンジのない０．４
５μｍフィルターデバイスで濾過して不溶炭酸カリウムを完全に除去し、無水エ
タノール（２ｍＬ、Ｐｈａｒｍｃｏ）で洗浄し、濾液を集めて回転蒸発器を使用
して室温で濃縮乾固した。これによって、未反応の三重水素化メチルヨージドも
完全に除去された。残渣を、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｘ Ｌｕｎａ Ｃ８ ｓｅｍｉ−
ｐｒｅｐカラム（Ｌｕｎａ ５ ｍｉｃｒｏ Ｃ８（２），２５０×１０．０ｍ
ｍ）上のＨＰＬＣクロマトグラフィーによって２０分で２０／８０アセトニトリ
ル／水と０．１％トリフルオロ酢酸から１００％アセトニトリルと０．１％トリ
フルオロ酢酸までの勾配系を使用して精製した。生成物の全活性は８ｍＣｉであ
った。Ｗａｔｅｒｓ Ｃ−１９ Ｓｅｐ−ｐａｋカラム（Ｗａｔｅｒｓ Ｓｅｐ
−Ｐａｋ ＰＬＵＳ Ｃ１８）に吸収させ、水及び無水エタノールを順次に用い
て溶出させることによって更に精製した。生成物を無水エタノール（１０ｍＬ）
で希釈した後、最終分析処理を行った。
【００７０】 本発明の化合物はＦＬＩＢＲアッセイ及び結合アッセイで５０μＭ未満を示す
。従って、本発明の化合物及び医薬組成物はＮＭＤＡ ＮＲ２Ｂアンタゴニスト
のような生物活性を示すことが知見された。従って、本発明の別の特徴は、有効
量の本発明化合物の投与によって、疼痛、偏頭痛、抑鬱、不安、精神分裂症、パ
ーキンソン病または卒中、即ち、ＮＭＤＡ ＮＲ２Ｂ受容体の阻害によって軽減
される疾患を治療することである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 25/04 Ａ６１Ｐ 25/04 25/06 25/06 25/16 25/16 25/18 25/18 25/22 25/22 25/24 25/24 29/02 29/02 Ｃ０７Ｄ 401/06 Ｃ０７Ｄ 401/06 403/06 403/06 // Ｃ０７Ｄ 405/14 405/14 409/14 409/14 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ， ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ， ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＢＺ，Ｃ Ａ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ， ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，Ｋ Ｅ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ， ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，Ｒ Ｕ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ， ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ Ｆターム(参考） 4C063 AA01 AA03 BB01 BB03 CC26 CC75 CC76 CC92 CC94 DD07 DD10 DD11 DD15 EE01 4C086 AA01 AA02 BC39 GA02 GA04 GA07 MA01 NA14 ZA02 ZA08 ZA12 ZA15 ZA18

Claims (2)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式（Ｉ）： 【化１】 〔式中、 Ｅは、−ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ２−を表し、 Ｒは、水素またはＣ１−６アルキルを表し、 Ｑは、式Ｑａ、ＱｂまたはＱｃ： 【化２】 の部分を表し、ここに点線は場合によっては存在する化学結合を表し、 Ｒ１は、水素を表すか、または、場合によっては置換されたＣ１−６アルキル
    、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、
    アリール（Ｃ１−６）アルキル、アリール（Ｃ１−６）アルコキシ、アリール（
    Ｃ２−６）アルケニル、アリール（Ｃ２−６）アルキニル、Ｃ３−７ヘテロシク
    ロアルキル（Ｃ１−６）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ１−６ ）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ２−６）アルケニルまたはヘテロアリール（Ｃ ２−６ ）アルキニル基を表し、 Ｒ２は、アリール、アリール（Ｃ１−６）アルキル、アリールオキシ（Ｃ１− ６ ）アルキル、アリール（Ｃ１−６）アルキル、アリール（Ｃ１−６）アルコキ
    シ、アリール（Ｃ２−６）アルケニル、アリール（Ｃ２−６）アルキニル、ヘテ
    ロアリールまたはヘテロアリール（Ｃ２−６）アルケニルを表し、これらの基の
    芳香族部分は場合によっては置換されていてもよく、 Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は独立に、水素、炭化水素、複素環基、ハロゲン、シアノ
    、トリフルオロメチル、ニトロ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、−ＳＯＲａ、−ＳＯ２Ｒ ａ 、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣＯＲｂ、−ＮＲａＣＯ２Ｒ ｂ 、−ＣＯＲａ、−ＣＯ２Ｒａまたは−ＣＯＮＲａＲｂを表し、 Ｚは、−ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ２−を表し、 Ｒ６は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、アリール、アリール
    （Ｃ１−６）アルキルまたはハロゲンを表し、 Ｒａ及びＲｂは独立に、水素、炭化水素または複素環基を表す〕 によって表されるＮＭＤＡ ＮＲ２Ｂアンタゴニストまたはその塩またはプロド
    ラッグを有効量で治療を要する患者に投与する段階から成る、疼痛、偏頭痛、抑
    鬱、不安、精神分裂症、パーキンソン病または脳卒中の治療方法。
  2. 【請求項２】 前記ＮＭＤＡ ＮＲ２Ｂアンタゴニストが、 ２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イルメチル）ベンズイ
    ミダゾール； ２−〔４−（２−フェニルエチル）ピペリジン−１−イルメチル〕ベンズイミダ
    ゾール； ２−（４−フェニル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジ−１−イルメチル）
    ベンズイミダゾール； ５−クロロ−２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イルメチ
    ル）ベンズイミダゾール； ５−メトキシ２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イルメチ
    ル）ベンズイミダゾール； ２−（１，２−ジヒドロイソインドール−２−イルメチル）ベンズイミダゾール
    ； ２−（４−ベンジルピペリジン−１−イルメチル）ベンズイミダゾール； ２−（４−ベンジル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジ−１−イルメチル）
    ベンズイミダゾール； ２−〔４−（３−フェニルプロピル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジ−
    １−イルメチル〕ベンズイミダゾール； ２−〔４−（２−フェニルエチル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジ−１
    −イルメチル〕ベンズイミダゾール； ２−〔４−（２−フェニルエチニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジ−
    １−イルメチル〕ベンズイミダゾール； ２−（４−ベンジルオキシ−１，２，３，６−テトラヒドロピリジ−１−イルメ
    チル）ベンズイミダゾール； ２−〔４−（３−フェニルプロピル）ピペリジン−１−イルメチル〕ベンズイミ
    ダゾール； ２−（４−ベンジルオキシピペリジン−１−イルメチル）ベンズイミダゾール； ２−〔４−（３−フェニルプロピリデン）ピペリジン−１−イルメチル〕ベンズ
    イミダゾール； ２−〔４−（Ｅ）−（２−フェニルエテニル）−１，２，３，６−テトラヒドロ
    ピリジ−１−イルメチル〕ベンズイミダゾール； １−メチル−２−〔４−（Ｅ）−（２−フェニルエテニル）−１，２，３，６−
    テトラヒドロピリジ−１−イルメチル〕ベンズイミダゾール； ２−〔４−（ベンゾチオフェン−２−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロピ
    リジ−１−イルメチル〕ベンズイミダゾール； ２−〔４−（ベンゾフラン−２−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジ
    −１−イルメチル〕ベンズイミダゾール； ２−〔４−（Ｅ）−（２−チエン−２−イル）エテニル）−１，２，３，６−テ
    トラヒドロピリジ−１−イルメチル〕ベンズイミダゾール； ２−〔４−（Ｅ）−（２−（チエン−３−イル）エテニル）−１，２，３，６−
    テトラヒドロピリジ−１−イルメチル〕ベンズイミダゾール； ２−〔４−（Ｅ）−（２−（フラン−２−イル）エテニル）−１，２，３，６−
    テトラヒドロピリジ−１−イルメチル〕ベンズイミダゾール； ２−〔４−（Ｅ）−（２−（５−メチルフラン−２−イル）エテニル）−１，２
    ，３，６−テトラヒドロピリジ−１−イルメチル〕ベンズイミダゾール； ２−〔４−（Ｅ）−（２−（３−メトキシフェニル）エテニル）−１，２，３，
    ６−テトラヒドロピリジ−１−イルメチル〕ベンズイミダゾール；または ２−（４−フェノキシメチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジ−１−イル
    メチル）ベンズイミダゾール； またはその塩またはプロドラッグであることを特徴とする請求項１に記載の方法
    。
JP2001532750A 1999-10-29 2000-10-27 ベンズイミダゾールｎｍｄａ／ｎｒ２ｂアンタゴニストを使用する疼痛の治療方法 Withdrawn JP2003512422A (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US16254699P 1999-10-29 1999-10-29
US60/162,546 1999-10-29
PCT/GB2000/004150 WO2001030330A2 (en) 1999-10-29 2000-10-27 Method to treat pain utilizing benzimidazole nmda/nr2b antagonists

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JP2003512422A true JP2003512422A (ja) 2003-04-02

Family

ID=22586093

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2001532750A Withdrawn JP2003512422A (ja) 1999-10-29 2000-10-27 ベンズイミダゾールｎｍｄａ／ｎｒ２ｂアンタゴニストを使用する疼痛の治療方法

Country Status (6)

Country Link
US (1) US6362196B1 (ja)
EP (1) EP1235572A2 (ja)
JP (1) JP2003512422A (ja)
AU (1) AU1153601A (ja)
CA (1) CA2386441A1 (ja)
WO (1) WO2001030330A2 (ja)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2002544275A (ja) 1999-05-14 2002-12-24 ジ・オーストラリアン・ナショナル・ユニバーシティー 化合物および治療方法
EP1399160A4 (en) * 2001-06-12 2004-08-25 Merck & Co Inc NR2B RECEPTOR ANTAGONISTS FOR TREATING OR PREVENTING MIGRAINE
CZ2004233A3 (cs) 2001-07-24 2004-12-15 Richter Gedeon Vegyészeti Gyár Rt. Nové amidové sloučeniny karboxylové kyseliny
CA2506568A1 (en) * 2002-11-22 2004-06-10 Merck & Co., Inc. 2-[(4-benzyl)-1-piperidinyl)methyl]benzimidazole-5-ol derivatives as nr2b receptor antagonists
GB0508319D0 (en) 2005-04-25 2005-06-01 Novartis Ag Organic compounds
WO2007063286A2 (en) * 2005-11-29 2007-06-07 Hammersmith Imanet Limited Amidine derivatives for in vivo imaging
KR20140097132A (ko) 2011-11-22 2014-08-06 더 리젠츠 오브 더 유니버시티 오브 캘리포니아 허혈성 손상을 치료하기 위한 시스테아민 및/또는 시스타민
EP2838530B1 (en) 2012-04-20 2017-04-05 UCB Biopharma SPRL Methods for treating parkinson's disease
JP7114594B2 (ja) 2017-07-28 2022-08-08 武田薬品工業株式会社 複素環化合物
CA3045644C (en) 2018-06-13 2024-01-16 Pfizer Inc. Glp-1 receptor agonists and uses thereof
JP2021050161A (ja) 2019-09-25 2021-04-01 武田薬品工業株式会社 複素環化合物及びその用途
JP2021080177A (ja) * 2019-11-14 2021-05-27 武田薬品工業株式会社 複素環化合物及びその用途

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5356905A (en) 1990-02-06 1994-10-18 Pfizer Inc. Neuroprotective 3-piperidino-4-hydroxychroman derivatives and analogs
ATE192149T1 (de) 1990-05-10 2000-05-15 Pfizer Neuroprotective indolone und verwandte derivate
HUT65836A (en) 1991-04-18 1994-07-28 Pfizer Process for producing phenol-esters of 1-(hydroxy-phenyl)-2-piperidino-1-alkanol derivatives and pharmaceutical compositions containing them
RU2065859C1 (ru) 1991-07-17 1996-08-27 Пфайзер Инк. Производные 2-(4-гидроксипиперидино)-1-алканола и производные 2-(4-гидроксипиперидино)-1-алканона
US5436255A (en) 1992-07-23 1995-07-25 Pfizer Inc. Method of treating diseases susceptable to treatment by blocking NMDA-receptors
WO1994021615A1 (en) * 1993-03-18 1994-09-29 Merck Sharp & Dohme Limited Benzimidazole derivatives
WO1996037226A2 (en) 1995-05-26 1996-11-28 Pfizer Inc. Combinations for the treatment of parkinsonism containing selective nmda antagonists
ZA9610745B (en) * 1995-12-22 1997-06-24 Warner Lambert Co 4-Subsituted piperidine analogs and their use as subtype selective nmda receptor antagonists
EP0787493A1 (en) 1996-02-03 1997-08-06 F. Hoffmann-La Roche Ag Tetrahydroisoquinoline derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
WO2001030330A3 (en) 2002-05-23
EP1235572A2 (en) 2002-09-04
AU1153601A (en) 2001-05-08
CA2386441A1 (en) 2001-05-03
US6362196B1 (en) 2002-03-26
WO2001030330A2 (en) 2001-05-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2018282747B2 (en) Compounds for modulating S1P1 activity and methods of using the same
JP2003513041A (ja) ２−ベンジル及び２−ヘテロアリールベンズイミダゾールｎｍｄａ／ｎｒ２ｂアンタゴニスト
JP2003513069A (ja) １，４置換ピペリジニルｎｍｄａｎｒ２ｂアンタゴニスト
JP2002535331A (ja) 新規血管形成阻害薬
SK287828B6 (sk) 5-Halo-tryptamine derivatives used as ligands of 5-HT6 and/or 5-HT7 serotonin receptors
WO1999048492A1 (fr) Derives d'amide et antagonistes de nociceptine
CZ288944B6 (cs) Derivát 5H-thiazolo[3,2-a]pyrimidinu, způsob jeho přípravy, meziprodukt pro jeho přípravu a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje
JP2003512422A (ja) ベンズイミダゾールｎｍｄａ／ｎｒ２ｂアンタゴニストを使用する疼痛の治療方法
UA80184C2 (en) Heterocyclyl-3-sulfonylindazoles as 5-hydroxytryptamine-6 ligands
EP1798233A1 (en) Pyrrolo[1,2-a]quinoxaline derivatives as Adenosine A3 receptor modulators and uses thereof
JP2014526524A (ja) キナーゼ阻害剤としてのピリジン化合物
JPH05186432A (ja) イミダゾール化合物、その製造方法及びその使用方法
TW201022247A (en) 1-(arylsulfonyl)-4-(piperazin-1-yl)-1H-benzimidazoles as 5-hydroxytryptamine-6 ligands
US20040127502A1 (en) Use of GAL3 antagonist for treatment of depression
US20040092570A1 (en) GAL3 antagonists for the treatment of neuropathic pain
US8530453B2 (en) Compounds and methods for the treatment of pain and other diseases
JP2003513040A (ja) ５−ベンジル−オクタヒドロインドール及び６−ベンジル−デカヒドロキノリンｎｍｄａｎｒ２ｂアンタゴニスト
JP2003513043A (ja) ２−アザ−ビシクロ〔２．２．２〕オクタンｎｍｄａｎｒ２ｂアンタゴニスト
WO2003084931A1 (en) 5h-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]pyridine nmda/nr2b antagonists
EP2140864A2 (en) Use of GAL3 receptor antagonists for the treatment of depression and / or anxiety and compounds useful in such methods
WO2014086102A1 (zh) 作为酪氨酸激酶抑制剂的吲哚满酮衍生物
US20040110821A1 (en) GAL3 receptor antagonists for the treatment of affective disorders
JP3332929B2 (ja) ある種の架橋４−フェニル−２−アミノメチルイミダゾール：新しいドパミン受容体サブタイプ特異的リガンド
WO2004014307A2 (en) Gal3 antagonists for the treatment of neuropathic pain
WO2004014376A1 (en) Gal3 receptor antagonists for the treatment of affective disorders

Legal Events

Date Code Title Description
A300 Application deemed to be withdrawn because no request for examination was validly filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A300

Effective date: 20080108