JP3332929B2

JP3332929B2 - ある種の架橋４−フェニル−２−アミノメチルイミダゾール：新しいドパミン受容体サブタイプ特異的リガンド

Info

Publication number: JP3332929B2
Application number: JP52507696A
Authority: JP
Inventors: ジュンユアン、; アンドリューサーカウフ、
Original assignee: Neurogen Corp
Current assignee: Neurogen Corp
Priority date: 1995-02-15
Filing date: 1996-02-14
Publication date: 2002-10-07
Anticipated expiration: 2016-02-14
Also published as: US20010034444A1; US6211366B1; CA2213197C; EP0809641A1; JPH10508871A; US6436941B2; MX9706245A; AU4867496A; WO1996025411A1; CA2213197A1

Description

【発明の詳細な説明】発明の背景発明の範囲本発明は、ドパミン受容体サブタイプに選択的に結合
するある種の架橋４−フェニル−２−アミノメチルイミ
ダゾールに関するものである。また、本発明は、こうし
た化合物を含む薬剤学的組成にも関連している。さら
に、精神分裂症、抑鬱症などの情動性疾患や、パーキン
ソン症およびジストニアなどのある種の運動障害の治療
におけるこれらの化合物の利用にも関連している。さら
に、本発明の化合物は、従来の神経弛緩薬の利用に伴う
錐体外路系副作用の治療にも有効である。

関連技術の記述精神分裂症および精神病は、米国内で約250万人の人
々が罹患する、原因不明の疾患群を記述するために使用
される術語である。これらの脳の疾患は、陽性病状（思
考障害、幻覚および妄想）および陰性症状（社会的引き
こもりおよび不応答）に分類される種々の症状を特徴と
する。これらの疾患の発症年齢は思春期または青年期
で、長年にわたって持続する。これらの疾患は患者の生
涯を通じて増悪する傾向があり、長年にわたる施設療養
が必要となることもある。米国内では、全精神病入院患
者の約40％が精神分裂症をわずらっている。

1950年代のあいだ、医師らは精神病患者（精神分裂症
患者）を神経弛緩薬と呼ばれる薬剤で治療することに成
功したと明言した。この抗精神病療法の分類は、主とし
てこれらの薬物による神経系の活性化作用（神経弛緩作
用）に基づくものであった。その後、神経弛緩薬は脳内
のドパミン代謝産物の濃度を上昇させることが示され
た。この所見は、ドパミン系の別の神経活性化作用が、
精神分裂症患者で認められる異常行動の過程で寄与して
いることを示唆するものであった。他の証拠からもドパ
ミンが、神経弛緩薬によって逆転させられる作用であ
る、線条体のアデニル酸シクラーゼの活性を増強させる
ことが示された。したがって、これらおよびその後の実
験からの証拠の累積により、神経伝達物質であるドパミ
ンが精神分裂症に関与していることが強く示唆されるよ
うになった。

抗精神病薬の主要な作用のひとつに、脳のドパミン受
容体の遮断がある。脳内には複数のドパミン系が存在す
ると思われ、少なくとも５種類のドパミン受容体がその
神経伝達活性に介在していると思われる。これらのドパ
ミン受容体は薬理学的特異性が異なり、元々は種々のド
パミン作動性リガンドとの結合能に基づいて分類されて
いた。

ブチロフェノンは、多数の強力な抗精神病薬を含む薬
剤群である。この群の化合物で最も主要なものは恐ら
く、抗精神病薬のハロペリドール（１−（３−ｐ−フル
オロベンゾイルプロピル）−４−ｐ−クロロフェニル−
４−ヒドロキシピペリジン）であると思われる。ハロペ
リドールは、アデニル酸シクラーゼを活性化する主要ド
パミン受容体サブタイプ（通常は、D₁ドパミン受容体と
して分類されている）には比較的弱い結合しか示さな
い。一方、ハロペリドールはアデニル酸シクラーゼの活
性を抑制するドパミン受容体（通常は、D₂受容体として
分類されている）に対しては、ナノモル濃度以下の範囲で結合親和性を示
す。

近年では、ばしば受容体薬理学および分子生物学とを
一つにした科学を用いて、さらに３種類のドパミン受容
体サブタイプが同定されている。これらの新しいドパミ
ン受容体は、D₃、D₄およびD₅と呼ばれている。D₃および
D₄サブタイプは、アデニル酸シクラーゼに対する抑制能
があることから、薬理学的にD₂受容体と関連している。
一方、D₅受容体はアデニル酸シクラーゼの促進作用か
ら、「D₁様」ドパミンサブタイプに分類されている。

近年、従来の神経弛緩薬に比べて錐体外路系副作用
（EPS）の発生頻度の低い新しい薬剤群（スルピリドお
よびクロザピンなど）が開発されている。さらに、これ
らの薬剤は一部の患者では陰性症状を治療する際により
有効であると思われることが示されている。すべてのD₂
遮断薬が同一の性質を有するわけではないことから、こ
の相違の元となる仮説が検討されている。主要な相違
は、これらの薬物の抗コリン作用で認められている。運
動領域のドパミン受容体は、抗精神病性応答を媒介する
と考えられる大脳辺縁領域のドパミン受容体とは異なっ
ていると思われる。D₃、D₄およびD₅ならびに、その他の
まだ発見されていないドパミン受容体の存在が、こうし
た性質に寄与している可能性がある。一部の典型的でな
い化合物はD₂、D₃およびD₄受容体で類似の活性を有す
る。本特許の例は、この一般的な分子群におよぶ。

分子生物学的手法を用いて、薬理学的に限定された受
容体の各々をコードするcDNAをクローニングすることが
可能になっている。D₁およびD₅として同定されている少
なくとも２種類のD₁形態と、現在ではD₂およびD₄ドパミ
ン受容体として同定されている２種類の形態のD₂受容体
が存在する。さらに、少なくとも１種類の形態のD₃ドパ
ミン受容体が存在する。

国際公開No.WO94/22839では、ある種の２−アミノメ
チルベンズイミダゾールにドパミン受容体に対する親
和性のあることが記述されている。本発明の化合物は、
本発明の化合物がベンズイミダゾール基礎構造に対し
［4.5−ｅ］様式で縮合した芳香族ベンゼン環を有する
という点でWO94/22839に記載されたものとは異なる。

発明の要約本発明は、ドパミン受容対サブタイプと結合する、式
Ｉの新しい化合物を提供するものである。

本発明は、式Ｉの化合物を含む薬剤学的組成を提供す
るものである。さらに本発明は、精神分裂症、抑鬱症な
どの情動性疾患や、パーキンソン症などのある種の運動
障害の治療に有効な化合物を提供するものである。さら
に、本発明の化合物は、従来の神経弛緩薬の利用に伴う
錐体外路系副作用の治療にも有効である。特殊なドパミ
ンD₃およびD₄受容体サブタイプは大脳辺縁系に集中し、
認識と感情を制御している（Science,265:1034（Taube
s.1994））ことから、これらの受容体に作用する化合物
は認知障害の治療に有効である。こうした疾患には、精
神分裂症の陰性症状（社会的引きこもりおよび不応答）
の重要な要素である認知欠落が含まれる。記憶障害また
は注意力欠落などのその他の疾患も、ドパミンD₃および
／またはD₄受容体サブタイプと特異的に結合する、本発
明の化合物により治療することが可能である。したがっ
て、本発明の広範囲にわたる具現化は、式Ｉの化合物に
向けられている：ここで、Ａは−Ｘ−CH₂−をあらわし、Ｘはメチレンまたは酸素
で、ただし、Ｘが酸素の場合、酸素は六員環に隣接する
ことになる； R₁、R₂、R₃およびR₄は、同一または異なるもので、水
素、ハロゲン、ヒドロキシ基、アミノ基、アミノスルホ
ニル基、アルキルアミノスルホニル基、アルキルスルホ
ニル基、アリールアルキルスルホニル基、炭素原子が１
から６個のアルキル基または炭素原子が１から６個のア
ルコキシ基である； R₅は、炭素原子が１から３個のアルキル基で、R₆は、炭
素原子が１から６個のアルキル基により適度に置換され
たベンジル基、アルコキシ基、ヒドロキシ基、またはハ
ロゲンである：もしくは、 NR₅R₆は複素環式六員環で、炭素原子が１から６個のア
ルキル基、ヒドロキシル基、ハロゲン、アリール基、ア
ルキル部が炭素原子が１から６個のアルキル基であるア
ルキルアリール基、またはヘテロアリール基により適度
に置換されたものである。

さらに本発明は、神経心理学的疾患の治療における一
般式Ｉの化合物の利用にも関連している。本発明の化合
物の製剤学的利用は、下記のドパミン受容体サブタイプ
親和性についての分析により示されている。

発明の詳細な説明前記一般式Ｉの化合物のほかに、本発明はさらに下記
式II: （式中、Ａは−CH＝CH−を表わすか、あるいはＡは−Ｘ−CH₂−
（ここでＸはメチレンまたは酸素であり、もしＸが酸素
であれば酸素は６員環に隣接する）を表わし；Ｙは窒素またはCHを表わし； R₁、R₂、R₃、R₄、R₅、R₆およびR₇は、独立して水素、
ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、アミノスルホニル、ア
リールアルキルスルホニルまたはアルキルスルホニル
（ここで各アルキル部分は１〜６個の炭素原子を有す
る）、アルキルアミノスルホニル（ここでアルキル部分
は１〜６個の炭素原子を有する）、炭素原子数１〜６の
アルキル、または炭素原子数１〜６のアルコキシを表わ
し； R₁₀およびR₁₁は、同一または異なって、炭素原子数１〜
６のアルキル基を表わし；ｇは０〜４の整数であり；ＷとＺはどちらも窒素であるか；またはＷがCR₈であり、ＺがCR₉であるか；またはＷがCR₈であり、Ｚが窒素であるか；またはＺがCR₉であり、Ｗが窒素である：（ここで、R₈およびR₉は同一または異なって、水素、ハ
ロゲン、炭素原子数１〜６のアルキル、または炭素原子
数１〜６のアルコキシを表わす））の化合物、または製薬的に許容しうるこれらの塩類を包
含する。

本発明はまた式III: （式中、Ｘはメチレンまたは酸素であり；Ｙは窒素またはCHを表わし； R₁、R₂、R₃、R₄、R₅、R₆およびR₇は、独立して水素、
ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、アミノスルホニル、ア
リールアルキルスルホニルまたはアルキルスルホニル
（ここでアルキル部分は１〜６個の炭素原子を有す
る）、アルキルアミノスルホニル（ここで各アルキル部
分は１〜６個の炭素原子を有する）、炭素原子数１〜６
のアルキル、または炭素原子数１〜６のアルコキシを表
わし； R₁₀およびR₁₁は、同一または異なって、炭素原子数１〜
６のアルキル基を表わし；ｇは０〜４の整数であり；ＷとＺはどちらも窒素であるか；またはＷがCR₈であり、ＺがCR₉であるか；またはＷがCR₈であり、Ｚが窒素であるか；またはＺがCR₉であり、Ｗが窒素である：（ここでR₈およびR₉は、同一または異なって、水素、ハ
ロゲン、炭素原子数１〜６のアルキル、または炭素原子
数１〜６のアルコキシを表わす））の化合物、または製薬的に許容しうるこれらの塩類を包
含する。

本発明はまた式IV: （式中、Ｙは窒素またはCHを表わし； R₁、R₂、R₃、R₄、R₅、R₆およびR₇は、独立して水素、
ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、アミノスルホニル、ア
リールアルキルスルホニルまたはアルキルスルホニル
（ここで各アルキル部分は１〜６個の炭素原子を有す
る）、アルキルアミノスルホニル（ここでアルキル部分
は１〜６個の炭素原子を有する）、炭素原子数１〜６の
アルキル、または炭素原子数１〜６のアルコキシを表わ
し； R₁₀およびR₁₁は、同一または異なって、炭素原子数１〜
６のアルキル基を表わし；ｇは０〜４の整数であり；ＷとＺはどちらも窒素であるか；またはＷがCR₈であり、ＺがCR₉であるか；またはＷがCR₈であり、Ｚが窒素であるか；またはＺがCR₉であり、Ｗが窒素である：（ここでR₈およびR₉は、同一または異なって、水素、ハ
ロゲン、窒素原子数１〜６のアルキル、または炭素原子
数１〜６のアルコキシを表わす））の化合物、または製薬的に許容しうるこれらの塩類を包
含する。

本発明はまた式V: （式中、Ｘはメチレンまたは酸素であり； R₁、R₂、R₃、R₄、R₅、R₆、R₇、R₈およびR₉は、同一また
は異なって、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ア
ミノスルホニル、アリールアルキルスルホニル、アルキ
ルスルホニル、アルキルアミノスルホニル、炭素原子数
１〜６のアルキル、または炭素原子数１〜６のアルコキ
シを表わす）の化合物を提供する。

本発明はまた式VI: （式中、 R₁、R₂、R₃、R₄、R₅、R₆、R₇、R₈、R₉、R₁₀およびR
₁₁は、同一または異なって、水素、ハロゲン、ヒドロキ
シ、アミノ、アミノスルホニル、アリールアルキルスル
ホニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノスルホニ
ル、炭素原子数１〜６のアルキル、または炭素原子数１
〜６のアルコキシを表わす）の化合物をも提供する。

本発明はまた式VII: （式中、Ｘはメチレンまたは酸素であり； R₁、R₂、R₃、R₄およびR₅は、同一または異なって、水
素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、アミノスルホニ
ル、アリールアルキルスルホニル、アルキルスルホニ
ル、アルキルアミノスルホニル、炭素原子数１〜６のア
ルキル、または炭素原子数１〜６のアルコキシを表わ
す）の化合物を提供する。

本発明はまた式VIII: （式中、 R₁、R₂、R₃、R₄、R₅、R₆およびR₇は、同一または異なっ
て、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、アミノスル
ホニル、アリールアルキルスルホニル、アルキルスルホ
ニル、アルキルアミノスルホニル、炭素原子数１〜６の
アルキル、または炭素原子数１〜６のアルコキシを表わ
す）の化合物を提供する。

本発明はまた式IX: （式中、Ｘはメチレンまたは酸素であり； R₁、R₂、R₃およびR₄は、同一または異なって、水素、ハ
ロゲン、ヒドロキシ、アミノ、アミノスルホニル、アリ
ールアルキルスルホニル、アルキルスルホニル、アルキ
ルアミノスルホニル、炭素原子数１〜６のアルキル、ま
たは炭素原子数１〜６のアルコキシを表わす）の化合物を提供する。

本発明はまた式X: （式中、 R₁、R₂、R₃、R₄、R₅およびR₆は、同一または異なっ
て、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、アミノスル
ホニル、アリールアルキルスルホニル、アルキルスルホ
ニル、アルキルアミノスルホニル、炭素原子数１〜６の
アルキル、または炭素原子数１〜６のアルコキシを表わ
す）の化合物を提供する。

本発明はさらに式XI: （式中、Ｙは窒素またはCHを表わし； R₁、R₂、R₃およびR₄は、同一または異なって、水素ま
たは炭素原子数１〜６のアルキル基を表わし； R₅、R₆およびR₇は、独立して水素、ハロゲン、ヒドロキ
シ、アミノ、炭素原子数１〜６のアルキル、または炭素
原子数１〜６のアルコキシを表わし；ＷとＺは、同一または異なって、窒素またはCR₉（ここ
においてR₉は水素、ハロゲン、炭素原子数１〜６のアル
キル、または炭素原子数１〜６のアルコキシである）を
表わす）の化合物または製薬的に許容しうるこれらの塩類を提供
する。

さらに、本発明は式XII: （式中、Ｘは酸素またはメチレンを表わし； R₁、R₂、R₃およびR₄は、同一または異なって、水素ま
たは炭素原子数１〜６のアルキル基を表わし； R₅は炭素原子数１〜３のアルキルを表わし、R₆は、ベン
ジル、場合によっては炭素原子数１〜６のアルキル、ア
ルコキシ、ヒドロキシ、またはハロゲンで置換されたベ
ンジルである）の化合物または製薬的に許容しうるこれらの塩類を提供
する。

本発明はまた式XIII: （式中、Ｙは炭素、窒素またはCHを表わし； R₁、R₂、R₃およびR₄は、同一または異なって、水素ま
たは炭素原子数１〜６のアルキル基を表わし； R₆は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、炭素原子
数１〜６のアルキル、または炭素原子数１〜６のアルコ
キシを表わし；ＷとＺは、同一または異なって、窒素またはCR₉（ここ
においてR₉は水素、ハロゲン、炭素原子１〜６のアルキ
ル、または炭素原子数１〜６のアルコキシである）を表
わす）の化合物、または製薬的に許容しうるこれらの塩類を提
供する。

前記式Ｉの好ましい「NR₅R₆」基には下記のものが含ま
れる：前記の好ましい「NR₅R₆」基において、ORはヒドロキ
シまたはアルコキシを表わす。

特に好ましいNR₅R₆置換基は、Ｎ−ベンジル−Ｎ−メ
チル,4−（２−ピリミジニル）−ピペラジニル、および
４−フェニルピペリジニル基である。

式Ｉが包含する本発明の代表的な化合物には、図１の
化合物、および製薬的に許容しうるこれらの塩類がある
が、これらのものに限定されるわけではない。非毒性の
製薬的に許容しうる塩類には、例えば塩酸、リン酸、臭
化水素酸、硫酸、スルフィン酸、ギ酸、トルエンスルホ
ン酸、ヨウ化水素酸、酢酸などの酸の塩がある。当業者
であれば、そのほかにも非常に広範囲の非毒性の製薬的
に許容しうる塩類を考えつくことができよう。

本発明には化学式Ｉの化合物のアシル化されたプロド
ラッグも包含される。当業者は化学式Ｉに包含される化
合物の無毒な薬物として利用可能な別の塩ならびにアシ
ル化プロドラッグの調製に利用できる様々な合成方法を
認識できるであろう。

Ａが前記化学式で−CH＝CH−である場合には、得られ
る不飽和系は1H−ナフサ［1,2−ｄ］イミダゾールであ
る。

「アリール」ならびに「Ar」は、単環（例えばフェニ
ル）、多環（例えばビフェニル）、あるいは少なくとも
１つが芳香族である多縮合環（例えば、1,2,3,4−テト
ラヒドロナフチル、ナフチル、アントリル、あるいはフ
ェナントトリル）を有する芳香族カルボサイクリック基
を意味し、これらは非置換でもよくあるいは例えばハロ
ゲン、低級アリキル、低級アルコキシ、低級アルキルチ
オ、トリフルオロメチル、低級アシロキシ、アリール、
ヘテロアリール、ならびにヒドロキシにより任意に置換
されていてもよい。

「アルキル」ならびに「低級アルキル」とは１−６の
炭素原子を有する直鎖状ならびに分岐鎖状のアルキル基
を意味する。

「低級アルコキシ」と「アルコキシ」とは１−６の炭
素原子を有する直鎖状ならびに分岐鎖状のアルコキシ基
を意味する。

「ヘテロアリール」とは、窒素、酸素、ならびに硫黄
からなる群より選択される少なくとも１つのヘテロ原子
を有する５、６あるいは７員環の芳香族環系を意味す
る。ヘテロアリール基の例としては、ピリジル、ピリミ
ジニル、ピロリル、ピラゾリル、ピラジニル、ピリダジ
ニル、オキサゾリル、フラニル、キノリニル、イソキノ
リニル、チアゾリル、ならびにチエニルがあり、これら
は非置換でもよくあるいは例えばハロゲン、低級アルキ
ル、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、トリフルオロ
メチル、低級アシロキシ、アリール、ヘテロアリール、
ならびにヒドロキシで任意に置換されていてもよい。

ハロゲンとは、フッ素、塩素、臭素、ならびにヨウ素
を意味している。

アルキルスルホニルとは、低級アルキル基で置換され
たスルホニル基を意味する。

アリールアルキルスルホニルとはアリールアルキル基
により置換されたスルホニル基を意味する。

アミノスルホニルとはアミノ基により置換されたスル
ホニル基を意味する。

アルキルアミノスルホニルとは低級アルキルアミノ基
あるいはジ低級アルキルアミノ基により置換されたスル
ホニル基を意味している。

本発明による架橋された４−フェニル−２−アミノメ
チルイミダゾールの典型例を次の表１に示す。

本発明の化合物の薬物利用性は、ドパミン受容体サブ
タイプと化合物との相互作用を提示する次の様なドパミ
ン受容体サブタイプ親和性のアッセーより示される。相
互作用の結果、これら化合物の薬物活性が生じ、これが
精神分裂病、鬱病の様な情動性疾患ならびにパーキンソ
ン病や筋緊張異常症の様なある種の運動障害の治療に利
用できる。さらに、本発明の化合物は従来の精神弛緩剤
の使用に付随する錐体外路副作用の治療にも利用でき
る。

D₁ならびにD₂受容体結合活性アッセー組換体により産生されるD₂あるいはD₃受容体を含むア
フリカミドリサルから得たCOS細胞の沈査をアッセーに
使用した。サンプルを100容量（重量／容積）の４℃、p
H7.4の0.05M Tris HCl緩衝液でホモジナイズした。そ
の後サンプルを30,000×ｇで遠心分離し、再懸濁した後
に再びホモジナイズした。さらにサンプルを前記同様遠
心分離し、得られた最終組織サンプルを使用時まで凍結
し保存した。組織は1:20（重量／容積）の100mMのNaCl
を含む0.05MのTris HCl緩衝液で再懸濁した。

インキュベーションは48℃で行い、総量が1.0mlのイ
ンキュベーション液中には組織サンプル0.4mlと0.5nMの
³H−YM09151−２と該化合物とが含まれる。非特異的結
合は１μＭのスピペロンは存在するが、その他の添加物
は加えられていない時に認められる結合と規定した。非
特異結合は総結合の20％未満である。ラットの線条体ホ
モジネートを用いた場合の本発明例のD₂ならびにD₃受容
体サブタイプへの結合特性を表２に示す。

表２化合物番号 D₂Ki（μＭ） D₃Ki（μＭ）１ 4.200 7.800 ２ 0.350 0.210 ３ 0.220 0.440 １化合物番号は表１中の化合物の番号に同じ D₄受容体結合活性アッセーヒトドパミン受容体サブタイプを発現するクローナル
な細胞株をPBS中に集め、遠心分離し、その沈渣を結合
アッセーに使用するまで−80℃に保管した。沈渣を再懸
濁し、細胞を４℃でpH7.4の120mMのNaCl、1mMのEDTAな
らびに5mMのMgCl₂を含む50mMのTris pH7.4緩衝液中に
融解した。ホモジネートを48000×ｇで10分間４℃で遠
心分離した。得られた沈渣を新しい緩衝液中に再度懸濁
してから再び遠心分離した。得られた沈渣を新しい緩衝
液100ml中に再懸濁した後、その一部とってタンパク量
を測定した。残りのホモジネートを前記同様に遠心分離
し、その上清を取り除き、沈渣を使用時まで４℃に保存
し、使用時には使用直前に最終濃度が625mg/ml（サンプ
ル当たり250mg）になるよう50mMのTris緩衝液（pH7.4）
と120mMのNaClとで再度懸濁した。インキュベーション
は0.1nM［³H］YM−09151−２存在下25℃で60分間行っ
た。インキュベーションをワットマンGF/Cフィルターで
素早く濾過することによって停止し、それから２×4ml
の冷50mMのTris（pH7.4）と120mMのNaClとで洗浄した。
非特異的結合は１μＭのスピペロンを用いて決定し、LK
Bベータカウンターを用いてカウンティングして放射活
性を決定した。結合パラメータは非直線的最小自乗回帰
解析で求め、この値から各試験化合物の阻害定数Kiを計
算した。本発明の幾つかの例について、ドパミンD₄結合
アッセイーでの結合特性を表３に示した。一般には、記
載例の化合物は前記アッセーにより試験したが、全ての
例でヒトドパミンD₄受容体サブタイプからの［³H］YM−
09151−２の置換に対するKi値は500nM以下であった。幾
つかの特異データを表３に示す。

表３化合物番号１ Ki（μＭ）１ 0.012 ２ 0.081 ３ 0.145 １化合物番号は表１中の化合物の番号に同じ化合物１ならびに２は、ドーパミン受容体サブタイプ
への結合が強いことから特に本発明の実施態様に好適で
ある。

本発明の化合物あるいは、薬物として利用できるその
塩、即ち「活性成分」を単独で、あるいは様々な賦形
剤、安定剤あるいは活性成分の作用を延長させるための
成分と組み合わせて、精神分裂症、痴呆、鬱病、苦悶
症、パーキンソン様運動障害や神経弛緩剤の使用と関連
した運動障害といった神経生理学的疾患の治療に使用す
ることができる。

一般化学式Ｉの化合物は、従来使用されている無毒な
薬物的に利用可能な担体、アジュバント、ならびにビヒ
クルを含む投与単位処方を用いて経口的、局所的、非経
口的、吸引あるいはスプレーまたは経直腸的に投与する
ことができるだろう。該化合物の非経口的使用には皮下
注射、静脈注射、筋肉注射、胸骨内注射あるいは輸液法
が含まれる。さらに、一般式Ｉ記載の化合物ならびに薬
物として利用可能な担体からなる薬物処方も提供でき
る。１つ以上の一般式Ｉの化合物を、一種類以上の無毒
な薬物として利用可能な担体と／あるいは希釈剤と／あ
るいはアジュバントと、そして必要であればその他の活
性成分とを一緒に存在させることもできるだろう。一般
化学式Ｉの化合物を含む薬物は経口使用に適した形、例
えば錠剤、トローチ、菓子錠剤（lozenge）、水あるい
は油懸濁液、分散性粉末あるいは顆粒、エマルジョン、
ハードカプセルあるいはソフトカプセルあるいはシロッ
プ、またはエリキシルの形であろう。

経口使用に利用できる成分は薬物成分の製造に関わる
当業者に公知の方法にて調製することができるだろう
し、またこれら成分には１種類以上の甘味剤、芳香剤、
着色剤、保存剤が薬物を美しく口にあう様にする目的で
加えられることもあるだろう。錠剤には活性成分が無毒
の薬物に使用可能な錠剤の製造に適した賦形剤と一緒の
形で含まれている。これらの賦形剤には、例として炭酸
カルシウムや炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カル
シウムあるいはリン酸ナトリウムの様な不活性な希釈剤
が、顆粒化ならびに壊変させる成分としては、コーンス
ターチ、アルギン酸などが、結合剤としてはデンプン、
ゼラチンあるいはアラビアゴム、潤滑剤としてはステア
リン酸マグネシウム、ステアリン酸あるいはタルクがあ
る。錠剤は被覆しなくともよいし、あるいは壊変を遅延
させ、消化管での吸収を遅らせることを目的に公知の技
術によりコーティングしてもよく、これにより活性が延
延される。たとえば遅延剤には、グリセリルモノステア
レート、グリセリルジステアレートが利用できるだろ
う。

経口使用処方にはまた、活性成分が、たとえば炭酸カ
ルシウム、リン酸カルシウム、あるいはカオリンといっ
たと不活性固形希釈剤と一緒に混合されハードゼラチン
カプセル、あるいは水もしくはピーナッツオイルや流動
パラフィン、オリーブオイルといった油性溶媒と一緒に
活性成分が混合されているソフトカプセルもある。

水溶性懸濁液には活性物質が水溶性懸濁液製造に好適
な賦形剤が混合されている。その様な賦形剤には懸濁
剤、たとえばナトリウムカルボキシメチルセルロース、
メチルセルロース、ヒドロプロピルメチルセルロース、
アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガ
カントゴム、アラビアゴムなどがあり、分散剤あるいは
湿潤剤としては天然のホスファチド、たとえばレシチ
ン、あるいは脂肪酸とアルキレンオキシドとの縮合生成
物、例えばポリオキシエチレンステアレート、あるいは
長鎖脂肪族アルコールとエチレンオキシドとの縮合生成
物、例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール、ある
いは脂肪酸とヘキシトールから誘導された部分エステル
とエチレンオキシドとの縮合生成物、例えばポリオキシ
エチレンソルビトールモノオレート、あるいは脂肪酸と
無水ヘキシトールとから誘導される部分エステルとエチ
レンオキシドとの縮合生成物、例えばポリエチレンソル
ビタンモノオレートなどがある。水性懸濁液には１種類
以上の、例えばｐ−ヒドロキシ安息香酸エチルやｎ−プ
ロピルの様な保存剤と、１種類以上の着色剤、１種類以
上の芳香剤、そしてショ糖やサッカリンの様な１種類以
上の甘味剤が含まれる。

油性懸濁液は活性成分を、たとえば落花生油やオリー
ブ油、ゴマ油あるいはココナッツオイルの様な植物オイ
ル、または流動パラフィンの様な鉱物オイル中に懸濁し
て処方されるだろう。油性懸濁液にはまた、蜜ロウや硬
パラフィンあるいはセチルアルコールの様な増量剤も含
まれるだろう。前記同様の甘味剤、芳香剤も加えられ口
当たりの良い経口薬となるだろう。これらの組成物はア
スコルビン酸のような抗酸化剤が加えられ保存されてい
るだろう。

水の添加により水性懸濁液を調製するのに好適な分散
性粉末ならびに顆粒は、活性成分を分散剤、あるいは湿
潤剤、懸濁剤および１種類以上の保存剤と混合された形
で提供される。好適な分散あるいは湿潤剤、懸濁剤は前
記記載の通りである。賦形剤に加え、甘味剤、芳香剤、
着色剤も含まれるだろう。

本発明の薬物成分はまた水溶液中の油エマルジョンの
形をとることもある。油相はオリーブオイルや落花生油
の様な植物オイル、あるいは流動パラフィンの様な鉱物
オイルか両者の混合物である。好適な乳化剤はアラビア
ゴムやトラガカントゴムの様な天然のゴム、あるいは大
豆レシチンのような天然のホスファチド、脂肪酸とヘキ
シトールや無水物とから誘導されるエステルや部分エス
テル、例えばソルビタンモノオレート、前記部分エステ
ルとエチレンオキシドとの縮合生成物、例えばポリオキ
シエチレンソルビタンモノオレートである。本エマルジ
ョンには甘味剤と芳香剤も含まれるだろう。

シロップとエリキシルはたとえばグリセロール、プロ
ピレングリコール、ソルビトールあるいはショ糖の様な
甘味剤が処方されるだろう。この様な処方には、解乳
剤、防腐剤、ならびに芳香着色剤も含まれるだろう。本
薬物組成物は無菌の注射可能な水性あるいは油性懸濁液
の形をとることもできる。該懸濁液は前記記載の好適な
分散あるいは湿潤剤と懸濁剤とを用いることにより公知
の方法により処方されるだろう。無菌の注射液は、注射
可能溶液あるいは1,3−ブタンジオールの様な無毒の非
経口的に使用可能な希釈液あるいは溶媒中の懸濁液とし
ても調製される。使用可能な賦形剤および溶媒には水、
リンゲル液、等張の塩化ナトリウム溶液がある。本目的
には、合成モノあるいはジグリセリドを含む不揮発性油
のどのようなブランドも使用できる。更にオレイン酸の
様な脂肪酸も注射剤に使用される。

一般化学式Ｉの化合物はまた直腸投与向けの形での投
与も可能だろう。この様な組成物は、通常温度では個体
であるが直腸温度では液体となり、従って直腸内で薬物
を放出する好適な無刺激性の賦形剤と混合することで調
製できる。この様な物質にはココアバターやポリエチレ
ングリコールがある。

一般化学式Ｉの化合物は非経口的に無菌溶媒として投
与できるだろう。この様な薬は、そのビヒクルと使用濃
度によりビヒクル中に懸濁されるか溶解される。より優
れた点は、局所麻酔剤や保存剤、緩衝剤の様なアジュバ
ントもビヒクル中に溶解できることである。

体重1kg当たり一日0.1mgから140mg以上のオーダーの
用量レベルは上記適用例の治療に有効である（およそ一
日患者当たり0.5mgから7g）。一回使用分の担体成分と
結合している活性成分の量は治療対象と投与方法に従っ
て多様であろう。用量単位は一般に含まれる活性物質お
よび1mgから500mgの間である。

しかし、特的の患者向けの特別な用量レベルは使用す
る特定化合物の活性や、年齢、体重、一般健康状態、性
別、投与時間、投与経路ならびに排泄速度、併用薬、治
療を受けている特定疾患の重症度を含む様々な要素に依
存していることは理解されるだろう。

本発明の化合物の調製に好適な方法例をスキーム１お
よび２に図示した。当業者は出発材料は多様であり、別
のステップを用いて本発明に含まれる化合物が得れるこ
とを認めるだろう。

スキーム１には本発明のエチルならびにオキソメチル
架橋４−フェニル−２−アミノメチルイミダゾールにつ
いての代表経路を示した。

スキーム２には本発明のエチレン架橋４−フェニル−
２−アミノメチルイミダゾール調製例の代表経路を示し
た。

上記スキーム１ならびに２中のNRR'は前記規定のNR₅R
₆あるいはその保護された前駆体を示す。

本発明を以下の実施例により詳細に説明するが、もと
より本発明の範囲あるいは精神を本明細書記載の特定の
方法ならびに化合物に限定するものではない。

実施例１ 1.酢酸25mL中の臭素（5.5g）溶液を、酢酸25ml中の１−
テトラロン溶液に60℃で滴加した。添加終了後、反応物
を冷却して、大部分の酢酸を真空吸引除去した。残留物
を、水と酢酸エチルの間で分離した。有機層を、亜硫酸
水素ナトリウム（sodium bisulfite）の希釈溶液で洗
って、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。得られた
２−ブロモ−１−テトラロン（3g）の一部を30mlのホル
ムアルデヒドと混合し、得た溶液を160℃で12時間加熱
した。冷却すると直ぐに、100mlの水を添加し、次いで1
0mlの3N塩酸溶液を添加した。混合物をジエチルエーテ
ルで洗って、エーテル層を廃棄した。残留溶液を炭酸ナ
トリウムの飽和溶液で塩基性にし、塩化メチレンで抽出
した。有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して
4,5−ジヒドロナフト［１、２−ｄ］イミダゾール1.2g
を得た。

2.酢酸5ml中の、4,5−ジヒドロナフト［１、２−ｄ］イ
ミダゾール100mg、37％w/w水性ホルムアルデヒド51mg、
１−（２−ピリミジニル）ピペラジン103mgの溶液を、
１時間還流して、冷却し、減圧下に溶媒を除去した。エ
タノール（3ml）及び水酸化アンモニウム（0.1ml）を添
加して、溶液を再濃縮した。溶離剤として10％v/vのメ
タノール／クロロホルムを使用し、シリカゲル上で生成
物を精製して、1H−２−（１−（４−（２−ピリミジ
ル）ピペラジニル））メチル−（4,5−ジヒドロ）−ナ
フト［1,2−ｄ］−イミダゾールをオイルとして生成し
た。この生成物に、イソプロパノール中の塩化水素の飽
和溶液を添加してアミン塩を生産し、これを濾過により
単離して1H−２−（１−（４−（２−ピリミジル）ピペ
ラジニル））メチル−（4,5−ジヒドロ）−ナフト［1,2
−ｄ］イミダゾールジヒドロクロライド（化合物１、
融点212−214℃）を得た。

実施例２実質的に実施例１に記載した方法に従って下記の化合
物を製造した。

（ａ） 1H−｛２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル）アミ
ノメチル｝−（4,5−ジヒドロ）−ナフト［1,2−ｄ］イ
ミダゾールジヒドロクロライド（化合物２、融点225−2
27℃）。

（ｂ） 1H−｛２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル）アミ
ノメチル｝クロマノ［3,4−ｄ］イミダゾールジヒドロ
クロライド（化合物３、融点198−201℃分解）。

実施例３モノクロロ酢酸（15g,0.16モル）及びジアミノナフタ
レン（22.1g,0.14モル）を、60mlの5N HCl中で６時間
還流した。反応物を氷で冷却し、水酸化アンモニウム水
溶液で中和した。沈殿した生成物を濾過採取して、ベン
ゼン／ヘキサンから再結晶した（18.7g,62％）。

単離した２−クロロメチル−1H−ナフト［1,2−ｄ］
イミダゾール（1.4g,6.5ミリモル）のジメチルホルムア
ミド（20ml）溶液に、炭酸カリウム（2g）を添加し、得
られた混合物を２時間還流した。20℃に冷却後、反応混
合物を氷水に注いで、クロロホルムで抽出した。有機抽
出物を乾燥し、濃縮してオイルを得た。このオイルを10
mlのイソプロピルアルコールに溶解させ、溶液のpHがpH
試験紙で3.0以下に表示されるまで48％のHBrを滴加し
た。放置すると沈殿物が生成し、この沈殿物を濾過によ
り単離して、1H−２−｛１［４−（２−メトキシフェニ
ル）−ピペラジニル）｝メチルナフト［1,2−ｄ］イミ
ダゾールジヒドロブロマイド（化合物４、2.7g,77％）
を得た。

実施例４実質的に実施例３に記載した方法に従って下記の化合
物を製造した。

（ａ）２−［１−（４−フェニル）ピペリジニル］メ
チル−1H−ナフト［1,2−ｄ］イミダゾールジヒドロク
ロライド（化合物５）。

（ｂ）２−［１−（４−フェニル−1,2,3,6−テトラ
ヒドロ）ピリジル］メチル−1H−ナフト［1,2−ｄ］イ
ミダゾールジヒドロクロライド（化合物６）。

（ｃ）２−［１−｛４−ヒドロキシ−４−（４−クロ
ロフェニル）｝ピペリジニル］メチル−1H−ナフト［1,
2−ｄ］イミダゾールジヒドロクロライド（化合物
７）。

本発明及びそれを製造する方法並びに使用する方法
を、当業者が理解し、且つ実施できるように、詳細、簡
潔、且つ正確な用語を使用して記載した。前記は本発明
の好ましい態様を記載したもので、本発明の精神、或い
は請求の範囲から逸脱しない限り変形が可能であること
は理解されるべきである。特に、本発明の主題を明確に
するため、下記の請求の範囲を明細書の結論に替える。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩＡ６１Ｐ 25/18 Ａ６１Ｐ 25/18 25/24 25/24 Ｃ０７Ｄ 401/06 Ｃ０７Ｄ 401/06 403/12 403/12 491/052 491/052 (31)優先権主張番号０８／４６１，３１０ (32)優先日平成７年６月５日(1995．6．5) (33)優先権主張国米国（ＵＳ） (31)優先権主張番号０８／４６３，７５９ (32)優先日平成７年６月５日(1995．6．5) (33)優先権主張国米国（ＵＳ）前置審査審査官田村聖子 (56)参考文献特開昭56−125374（ＪＰ，Ａ) 特開平４−234882（ＪＰ，Ａ) 国際公開94／22858（ＷＯ，Ａ１) (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims

(57)【特許請求の範囲】

【請求項１】下記の一般式を有する化合物；【化１】ここで、Ａは、−Ｘ−CH₂−を表す；ここでＸは、メチレン、或
いは酸素で、ただしＸが酸素の場合、酸素は、６員環に
隣接している； R₁、R₂、R₃、及びR₄は、各々同一、或いは異なってい
て、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、アミノスル
ホニル、アルキルアミノスルホニル、アリールアルキル
スルホニル、アルキルスルホニル、１乃至６個の炭素原
子を有するアルキル、或いは１乃至６個の炭素原子を有
するアルコキシを表す；そして R₅は、１−３個の炭素原子を有するアルキル、そしてR₆
は、１−６個の炭素原子を有するアルキルで置換されて
いてもよいベンジル、アルコキシ、ヒドロキシ、或いは
ハロゲン；もしくは NR₅R₆は、１−６個の炭素原子を有するアルキル、ヒド
ロキシル、ハロゲン、アリール、アルキル成分が１−６
個の炭素原子を有するアルキルアリール、或いはヘテロ
アリールで置換されていてもよい複素鑑識６乾式を表
す。
【請求項２】下記の一般式の化合物、或いは薬理的に許
容されるその塩；【化２】ここで、Ａは、−CH＝CH−、或いは−Ｘ−CH₂−を表す；ここで
Ｘは、メチレン、或いは酸素、ただしＸが酸素の場合、
酸素は、６員環に隣接している；Ｙは、窒素、或いはCH; R₁、R₂、R₃、R₄、R₅、R₆、及びR₇は、独立して、水素、
ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、アミノスルホニル、ア
リールアルキルスルホニル、アルキルスルホニル、アル
キルアミノスルホニル、１乃至６個の炭素原子を有する
アルキル、或いは１乃至６個の炭素原子を有するアルコ
キシ； R₁₀及びR₁₁は、同一、又は異なっていて、各々１−６個
の炭素原子を有するアルキル基；ｇは、０乃至４の整数；Ｗ及びＺは、両方共窒素；或いはＷは、CR₈、そしてＺが、CR₉;若しくはＷは、CR₈、そしてＺが、窒素；又はＺは、CR₉、そしてＷが、窒素を表す。ここで、R₈及びR₉は同一、或いは異なっていて、水素、
ハロゲン、１−６個の炭素原子を有するアルキル、或い
は１−６個の炭素原子を有するアルコキシを表す。
【請求項３】下記の一般式の化合物、或いは薬理的に許
容されるその塩；【化３】ここで、Ｘは、メチレン、或いは酸素；Ｙは、窒素、或いはCH; R₁、R₂、R₃、R₄、R₅、R₆、及びR₇は、独立して、水素、
ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、アミノスルホニル、ア
リールアルキルスルホニル、アルキルスルホニル、アル
キルアミノスルホニル、１乃至６個の炭素原子を有する
アルキル、或いは１乃至６個の炭素原子を有するアルコ
キシ； R₁₀及びR₁₁は、同一、又は異なっていて、各々１−６個
の炭素原子を有するアルキル基；ｇは、０乃至４の整数；Ｗ及びＺは、両方共窒素；或いはＷは、CR₈、そしてＺが、CR₉;若しくはＷは、CR₈、そしてＺが、窒素；又はＺは、CR₉、そしてＷが、窒素を表す。ここで、R₈及びR₉は同一、或いは異なっていて、水素、
ハロゲン、１−６個の炭素原子を有するアルキル、或い
は１−６個の炭素原子を有するアルコキシを表す。
【請求項４】下記の一般式の化合物、或いは薬理的に許
容されるその塩；【化４】ここで、Ｙは、窒素、或いはCH; R₁、R₂、R₃、R₄、R₅、R₆、及びR₇は、独立して、水素、
ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、アミノスルホニル、ア
リールアルキルスルホニル、アルキルスルホニル、アル
キルアミノスルホニル、１乃至６個の炭素原子を有する
アルキル、或いは１乃至６個の炭素原子を有するアルコ
キシ； R₁₀及びR₁₁は、同一、又は異なっていて、各々１−６個
の炭素原子を有するアルキル基；ｇは、０乃至４の整数；Ｗ及びＺは、両方共窒素；或いはＷは、CR₈、そしてＺが、CR₉;若しくはＷは、CR₈、そしてＺが、窒素；又はＺは、CR₉そしてＷが、窒素を表す。ここで、R₈及びR₉は同一、或いは異なっていて、水素、
ハロゲン、１−６個の炭素原子を有するアルキル、或い
は１−６個の炭素原子を有するアルコキシを表す。
【請求項５】前記NR₅R₆がＮ−ベンジル−Ｎ−メチルで
ある請求項１記載の化合物。
【請求項６】前記NR₅R₆が４−（２−ピリミジル）ピペ
ラジニルである請求項１記載の化合物。
【請求項７】前記NR₅R₆が４−（２−メトキシフェニ
ル）ピペラジニルである請求項１記載の化合物。
【請求項８】前記NR₅R₆が４−ヒドロキシ−４−（４−
クロロフェニル）ピペリジニルである請求項１記載の化
合物。
【請求項９】前記NR₅R₆が４−フェニル−1,2,3,6−テト
ラヒドロピリジルである請求項１記載の化合物。
【請求項１０】前記NR₅R₆が４−フェニル−ピペリジニ
ルである請求項１記載の化合物。
【請求項１１】1H−２−［１−（４−（２−ピリミジ
ル）ピペラジニル）］メチル−（4,5−ジヒドロ）−ナ
フト［1,2−ｄ］イミダゾールである請求項１記載の化
合物。
【請求項１２】1H−［２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチ
ル）アミノメチル］−（4,5−ジヒドロ）−ナフト［1,2
−ｄ］イミダゾールである請求項１記載の化合物。
【請求項１３】1H−［２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチ
ル）アミノメチル］クロマノ［3,4−ｄ］イミダゾール
である請求項１記載の化合物。
【請求項１４】1H−２−［１−（４−（２−メトキシフ
ェニル）］ピペラジニル）メチル−ナフト［1,2−ｄ］
イミダゾールである請求項２記載の化合物。
【請求項１５】２−［１−（４−ヒドロキシ−４−（４
−クロロフェニル）ピペリジニル］メチル−1H−ナフト
［1,2−ｄ］イミダゾールである化合物。
【請求項１６】２−［１−（４−フェニル−1,2,3,6−
テトラヒドロ）ピリジル］メチル−1H−ナフト［1,2−
ｄ］イミダゾールである化合物。
【請求項１７】２−［１−（４−フェニル）ピペリジニ
ル］メチル−1H−ナフト［1,2−ｄ］イミダゾールであ
る請求項２記載の化合物。
【請求項１８】下記の一般式の化合物、或いは薬理的に
許容されるその塩；【化５】ここで、Ｙは、窒素、或いはCH; R₁、R₂、R₃、及びR₄は、同一、或いは異なっていて、水
素、或いは１−６個の炭素原子を有するアルキル基； R₅、R₆、及びR₇は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロ
キシ、アミノ、１−６個の炭素原子を有するアルキル、
或いは１−６個の炭素原子を有するアルコキシ；そしてＷ及びＺは、同一、或いは異なっていて、窒素、或いは
CR₉を表す；ここで、R₉は、水素、ハロゲン、１−６個
の炭素原子を有するアルキル、或いは１−６個の炭素原
子を有するアルコキシである。
【請求項１９】下記の一般式の化合物、或いは薬理的に
許容されるその塩；【化６】ここで、Ｘは、酸素、或いはメチレン； R₁、R₂、R₃、及びR₄は、同一、或いは異なっていて、水
素、或いは１−６個の炭素原子を有するアルキル基； R₅は、１−３個の炭素原子を有するアルキル、そしてR₆
は、１−６個の炭素原子を有するアルキルで置換されて
いてもよいベンジル、アルコキシ、ヒドロキシ、或いは
ハロゲンを表す。
【請求項２０】下記の一般式の化合物、或いは薬理的に
許容されるその塩；【化７】ここで、Ｙは、炭素、窒素、或いはCH; R₁、R₂、R₃、及びR₄は、同一、或いは異なっていて、水
素、或いは１−６個の炭素原子を有するアルキル基； R₆は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、１−６個
の炭素原子を有するがアルキル、或いは１−６個の炭素
原子を有するアルコキシ；そしてＷ及びＺは、同一、或いは異なっていて、窒素、或いは
CR₉を表す；ここで、R₉は、水素、ハロゲン、１−６個
の炭素原子を有するアルキル、或いは１−６個の炭素原
子を有するアルコキシである。