JP2918002B2 - アミノメチル アリール化合物；ドーパミンレセプター亜型選択性リガンド - Google Patents
アミノメチル アリール化合物；ドーパミンレセプター亜型選択性リガンドInfo
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- C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
Description
【発明の詳細な説明】 発明の背景 発明の分野 本発明は、脳ドーパミンレセプタ−亜型に選択的に結
合する或る種のアミノメチルビフェニル、フェニルピリ
ジンおよびフェニルピリミジン誘導体に関するものであ
る。さらに本発明は、この種の化合物を含む医薬組成物
にも関するものである。さらに本発明は、たとえば精神
分裂症および鬱病のような感情障害、並びにたとえばパ
ーキンソン氏病のような或る種の運動障害を治療する際
の前記化合物の使用にも関するものである。
合する或る種のアミノメチルビフェニル、フェニルピリ
ジンおよびフェニルピリミジン誘導体に関するものであ
る。さらに本発明は、この種の化合物を含む医薬組成物
にも関するものである。さらに本発明は、たとえば精神
分裂症および鬱病のような感情障害、並びにたとえばパ
ーキンソン氏病のような或る種の運動障害を治療する際
の前記化合物の使用にも関するものである。
関連技術の説明 精神分裂症もしくは精神病は、米国にて約250万人が
罹患する未知発生源による１群の病気を説明すべく使用
される用語である。これら脳の障害は積極的徴候（障害
のある思考、幻覚および妄想）並びに消極的徴候（社会
的自閉症および非同調性）として分類される各種の徴候
を特徴とする。これら障害は青年期もしくは早期成人期
における年令で徴候が現れ、永年にわたり持続する。こ
れら障害は、患者の生涯にわたり重くなっていく傾向に
あり、長期の施設収容をもたらしうる。現在、米国にお
いて全入院精神患者の約40％が精神分裂症を患ってい
る。
罹患する未知発生源による１群の病気を説明すべく使用
される用語である。これら脳の障害は積極的徴候（障害
のある思考、幻覚および妄想）並びに消極的徴候（社会
的自閉症および非同調性）として分類される各種の徴候
を特徴とする。これら障害は青年期もしくは早期成人期
における年令で徴候が現れ、永年にわたり持続する。こ
れら障害は、患者の生涯にわたり重くなっていく傾向に
あり、長期の施設収容をもたらしうる。現在、米国にお
いて全入院精神患者の約40％が精神分裂症を患ってい
る。
1950年代に医者達は、精神病患者を神経遮断薬と称す
る医薬で治療することに成功したことを示した。：この
抗精神病薬の分類は、主にこれら薬物による神経系の活
性化（神経遮断）特性に基づい分類された。その後、神
経遮断剤は、ドーパミン系の神経作用が変化したことを
示唆する脳内のドーパミン代謝物の濃度の増大を示し
た。他の証拠により、ドーパミンが線条体中で、アデニ
ル酸シクラーゼの活性を増大させ、神経遮断剤により効
果が改善されることも示した。すなわち、これらおよび
その後の実験から蓄積した証拠により、神経伝達剤ドー
パミンが精神分裂症に関与することを強く示唆してい
る。
る医薬で治療することに成功したことを示した。：この
抗精神病薬の分類は、主にこれら薬物による神経系の活
性化（神経遮断）特性に基づい分類された。その後、神
経遮断剤は、ドーパミン系の神経作用が変化したことを
示唆する脳内のドーパミン代謝物の濃度の増大を示し
た。他の証拠により、ドーパミンが線条体中で、アデニ
ル酸シクラーゼの活性を増大させ、神経遮断剤により効
果が改善されることも示した。すなわち、これらおよび
その後の実験から蓄積した証拠により、神経伝達剤ドー
パミンが精神分裂症に関与することを強く示唆してい
る。
抗精神病薬の主な作用の１つは脳内のドーパミンレセ
プタ−を遮断することである。数種のドーパミン系が脳
に存在し、少なくとも５種類のドーパミンレセプタ−が
この伝達剤の作用を媒介すると思われる。これらドーパ
ミンレセプタ−はその薬理学的特異性にて相違し、異な
る化学系列の薬理学上のこれら相違に基づいて当初から
分類された。ブチロフェノン、すなわち多くの有力な抗
精神病薬を含有する化合物類は、アデニル酸シクラーゼ
を活性化するドーパミンレセプタ−に対して極めて弱か
った（現在、D1ドーパミンレセプタ−として知られ
る）。これに対し、これらはナノモル以下の範囲におけ
る他のドーパミンレセプタ−（D2レセプタ−と称する）
およびナノモル範囲における第３の種類のD3を標識し
た。他の２種のレセプタ−亜型も同定されている。D1レ
セプタ−亜型に若干類似するD5、並びにD3およびD2レセ
プタ−型に近縁なD4である。クロルプロマジンを包含す
るフェノチアジンは３種全てのドーパミンレセプタ−に
対しナノモル範囲の親和性を有する。D1レセプタ−亜型
およびD2レセプタ−亜型について高い特異性を有する他
の薬物が開発されている。
プタ−を遮断することである。数種のドーパミン系が脳
に存在し、少なくとも５種類のドーパミンレセプタ−が
この伝達剤の作用を媒介すると思われる。これらドーパ
ミンレセプタ−はその薬理学的特異性にて相違し、異な
る化学系列の薬理学上のこれら相違に基づいて当初から
分類された。ブチロフェノン、すなわち多くの有力な抗
精神病薬を含有する化合物類は、アデニル酸シクラーゼ
を活性化するドーパミンレセプタ−に対して極めて弱か
った（現在、D1ドーパミンレセプタ−として知られ
る）。これに対し、これらはナノモル以下の範囲におけ
る他のドーパミンレセプタ−（D2レセプタ−と称する）
およびナノモル範囲における第３の種類のD3を標識し
た。他の２種のレセプタ−亜型も同定されている。D1レ
セプタ−亜型に若干類似するD5、並びにD3およびD2レセ
プタ−型に近縁なD4である。クロルプロマジンを包含す
るフェノチアジンは３種全てのドーパミンレセプタ−に
対しナノモル範囲の親和性を有する。D1レセプタ−亜型
およびD2レセプタ−亜型について高い特異性を有する他
の薬物が開発されている。
従来の精神遮断薬よりも副作用の影響が低い１群の薬
品（たとえばスルピリドおよびクロザピン）が開発され
ている。さらに、これら薬物は或る種の患者にとって消
極的徴候を治療するのに一層有益であることも示されて
いる。全てのD2遮断薬は同様のプロフィルを持たないの
で、各相違点の基礎となる或る種の仮説が検討されてい
る。これら各種の抗精神病薬における主たる相違点の１
つは、これら薬物のコリン発生防止作用である。さらに
各種のドーパミンレセプタ−亜型が、抗精神反応を媒介
すると思われる大脳辺縁領域と脳の運動領域との間に種
々異なって分布しうるという可能性も存在する。D3、D4
およびD5、並びにまだ突き止められていない他のドーパ
ミンレセプタ−の存在がこのプロフィルに寄与する。非
典型的な抗精神病薬は同時的運動障害なしに抗精神作用
を付与するような化合物として漠然に規定されている。
或る主の非典型的な化合物はD2、D3およびD4レセプタ−
にて同様の活性を有する。この特許の例は、一般的な分
子種にあたる。
品（たとえばスルピリドおよびクロザピン）が開発され
ている。さらに、これら薬物は或る種の患者にとって消
極的徴候を治療するのに一層有益であることも示されて
いる。全てのD2遮断薬は同様のプロフィルを持たないの
で、各相違点の基礎となる或る種の仮説が検討されてい
る。これら各種の抗精神病薬における主たる相違点の１
つは、これら薬物のコリン発生防止作用である。さらに
各種のドーパミンレセプタ−亜型が、抗精神反応を媒介
すると思われる大脳辺縁領域と脳の運動領域との間に種
々異なって分布しうるという可能性も存在する。D3、D4
およびD5、並びにまだ突き止められていない他のドーパ
ミンレセプタ−の存在がこのプロフィルに寄与する。非
典型的な抗精神病薬は同時的運動障害なしに抗精神作用
を付与するような化合物として漠然に規定されている。
或る主の非典型的な化合物はD2、D3およびD4レセプタ−
にて同様の活性を有する。この特許の例は、一般的な分
子種にあたる。
分子生物学技術を用い、薬理学的に規定されたドーパ
ミンレセプタ−をそれぞれコードするcDNAをクローン化
することができた。D1およびD5と称する２種類のD1型レ
セプタ−、および現在ではD2およびD4ドーパミンレセプ
タ−と称する２種類のD2型レセプタ−が少なくとも存在
する。さらに、少なくとも１種のD3ドーパミンレセプタ
−も存在する。この特許のアミノメチルビフェニル、ア
ミノメチルフェニルピリジンおよびアミノメチルフェニ
ルピリミジン系列からの例は各レセプタ−亜型に対し異
なる親和性を有する。
ミンレセプタ−をそれぞれコードするcDNAをクローン化
することができた。D1およびD5と称する２種類のD1型レ
セプタ−、および現在ではD2およびD4ドーパミンレセプ
タ−と称する２種類のD2型レセプタ−が少なくとも存在
する。さらに、少なくとも１種のD3ドーパミンレセプタ
−も存在する。この特許のアミノメチルビフェニル、ア
ミノメチルフェニルピリジンおよびアミノメチルフェニ
ルピリミジン系列からの例は各レセプタ−亜型に対し異
なる親和性を有する。
発明の要点 本発明は、ドーパミンレセプタ−亜鉛と相互作用する
式Ｉの新規な化合物を提供する。
式Ｉの新規な化合物を提供する。
本発明は、式Ｉの化合物を含む医薬組成物を提供す
る。さらに本発明は、たとえば精神分裂症および鬱病の
ような感情障害、並びにたとえばパーキンソン氏病のよ
うな或る種の運動障害を治療する際に有用な化合物を提
供する。さらに本発明の化合物は、慣用の神経遮断剤の
使用に関連する極めて弱い副作用を治療する際にも有用
である。ドーパミンD3およびD4レセプタ−亜型は認識お
よび感情をコントロールする大脳辺縁系に集中するので
［タウベス、サイエンス（1994）、第265巻、第1034
頁］、これらレセプターと相互作用する化合物は認識障
害の治療に用途を有する。この種の障害は、精神分裂症
の消極的徴候（社会的自閉症および非同調性）の顕著な
要素である認識欠損である。記憶障害または集中欠損障
害を含め他の障害も、ドーパミンD3および／またはD4レ
セプター亜型と特異的に相互作用する本発明の化合物で
治療することができる。したがって、広義において本発
明は式I: ［式中、ＳおよびＶは同一もしくは異なるものであって
水素、ハロゲン、ヒドロキシ、フェニル、１〜６個の炭
素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖の低級アルキルまた
は１〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖の低
級アルコキシを示し； ＧおよびＫは同一もしくは異なるものであってＮもしく
はCR′を示し、ここでＲ′は水素、ハロゲン、１〜６個
の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖の低級アルキル
または１〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖
の低級アルコキシを示し； Ｒは水素または１〜６個の炭素原子を有する直鎖もしく
は分枝鎖の低級アルキルであり； R1、Ｘ、Ｙ、ＺおよびＴは同一もしくは異なるものであ
って水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、１〜６個の
炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖の低級アルキル、
１〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖の低級
アルコキシまたはSO2R4を示し、ここでR4は１〜６個の
炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖の低級アルキルま
たはR4はNH2もしくはNHCH3であり； R2およびR3は同一もしくは異なるものであって水素、１
〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖の低級ア
ルキル、アリール、アリールアルキルを示し；またはNR
2R3は一緒になって、未置換または、ハロゲン、ヒドロ
キシ、１〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖
の低級アルキルまたは１〜６個の炭素原子を有する直鎖
もしくは分枝鎖の低級アルコキシにより一置換もしくは
二置換された２−（1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリ
ニル）を示し；または NR2R3は： を示し、ここでR5は未置換または、ハロゲン、ヒドロキ
シ、１〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖の
低級アルキルまたは１〜６個の炭素原子を有する直鎖も
しくは分枝鎖の低級アルコキシにより一置換もしくは二
置換されたフェニルであり；または NR2R3は： を示し、ここでＷはＮもしくはCHであり； R6は未置換またはハロゲン、ヒドロキシ、１〜６個の炭
素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖の低級アルキルまた
は１〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖の低
級アルコキシにより一置換もしくは二置換されたフェニ
ル、ベンジル、ピリジルもしくはピリミジニルであり;n
は２もしくは３である］ の化合物に関する。
る。さらに本発明は、たとえば精神分裂症および鬱病の
ような感情障害、並びにたとえばパーキンソン氏病のよ
うな或る種の運動障害を治療する際に有用な化合物を提
供する。さらに本発明の化合物は、慣用の神経遮断剤の
使用に関連する極めて弱い副作用を治療する際にも有用
である。ドーパミンD3およびD4レセプタ−亜型は認識お
よび感情をコントロールする大脳辺縁系に集中するので
［タウベス、サイエンス（1994）、第265巻、第1034
頁］、これらレセプターと相互作用する化合物は認識障
害の治療に用途を有する。この種の障害は、精神分裂症
の消極的徴候（社会的自閉症および非同調性）の顕著な
要素である認識欠損である。記憶障害または集中欠損障
害を含め他の障害も、ドーパミンD3および／またはD4レ
セプター亜型と特異的に相互作用する本発明の化合物で
治療することができる。したがって、広義において本発
明は式I: ［式中、ＳおよびＶは同一もしくは異なるものであって
水素、ハロゲン、ヒドロキシ、フェニル、１〜６個の炭
素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖の低級アルキルまた
は１〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖の低
級アルコキシを示し； ＧおよびＫは同一もしくは異なるものであってＮもしく
はCR′を示し、ここでＲ′は水素、ハロゲン、１〜６個
の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖の低級アルキル
または１〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖
の低級アルコキシを示し； Ｒは水素または１〜６個の炭素原子を有する直鎖もしく
は分枝鎖の低級アルキルであり； R1、Ｘ、Ｙ、ＺおよびＴは同一もしくは異なるものであ
って水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、１〜６個の
炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖の低級アルキル、
１〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖の低級
アルコキシまたはSO2R4を示し、ここでR4は１〜６個の
炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖の低級アルキルま
たはR4はNH2もしくはNHCH3であり； R2およびR3は同一もしくは異なるものであって水素、１
〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖の低級ア
ルキル、アリール、アリールアルキルを示し；またはNR
2R3は一緒になって、未置換または、ハロゲン、ヒドロ
キシ、１〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖
の低級アルキルまたは１〜６個の炭素原子を有する直鎖
もしくは分枝鎖の低級アルコキシにより一置換もしくは
二置換された２−（1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリ
ニル）を示し；または NR2R3は： を示し、ここでR5は未置換または、ハロゲン、ヒドロキ
シ、１〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖の
低級アルキルまたは１〜６個の炭素原子を有する直鎖も
しくは分枝鎖の低級アルコキシにより一置換もしくは二
置換されたフェニルであり；または NR2R3は： を示し、ここでＷはＮもしくはCHであり； R6は未置換またはハロゲン、ヒドロキシ、１〜６個の炭
素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖の低級アルキルまた
は１〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖の低
級アルコキシにより一置換もしくは二置換されたフェニ
ル、ベンジル、ピリジルもしくはピリミジニルであり;n
は２もしくは３である］ の化合物に関する。
本発明のアミノメチルビフェニル、アミノメチルフェ
ニルピリジンおよびアミノメチルフェニルピリミジン誘
導体とドーパミンレセプタ−亜型との相互作用は、これ
ら化合物の薬理学的活性をもたらす。これら化合物は脳
ドーパミンレセプタ−亜型における極めて選択的な部分
作用物質もしくは拮抗剤またはそのプロドラッグであ
り、たとえば精神分裂症および鬱病のような感情障害、
並びにたとえばパーキンソン氏病のような或る種の運動
障害の診断および治療に有用である。さらに本発明の化
合物は、慣用の神経遮断剤の使用に関連した極めて高い
副作用を治療するにも有用である。
ニルピリジンおよびアミノメチルフェニルピリミジン誘
導体とドーパミンレセプタ−亜型との相互作用は、これ
ら化合物の薬理学的活性をもたらす。これら化合物は脳
ドーパミンレセプタ−亜型における極めて選択的な部分
作用物質もしくは拮抗剤またはそのプロドラッグであ
り、たとえば精神分裂症および鬱病のような感情障害、
並びにたとえばパーキンソン氏病のような或る種の運動
障害の診断および治療に有用である。さらに本発明の化
合物は、慣用の神経遮断剤の使用に関連した極めて高い
副作用を治療するにも有用である。
したがって本発明は、神経精神障害を有する患者に神
経精神障害を治療するのに有効な量の式Ｉの化合物を投
与することからなる神経精神障害の治療方法を包含す
る。
経精神障害を治療するのに有効な量の式Ｉの化合物を投
与することからなる神経精神障害の治療方法を包含す
る。
図面の簡単な説明 第1A〜1L図は、本発明の代表的アミノメチルビフェニ
ル、アミノメチルフェニルピリジンおよびアミノメチル
フェニルピリミジンを示す。
ル、アミノメチルフェニルピリジンおよびアミノメチル
フェニルピリミジンを示す。
発明の詳細な説明 上記一般式Ｉの化合物の他に、本発明はさらに式II: ［式中、R1、Ｘ、Ｙ、ＺおよびＴは水素もしくはアルキ
ルを示し;R7およびR8は独立して水素もしくはアルコキ
シを示し;R9は水素もしくはアルキルであり;Wは窒素も
しくはCHを示す］ の化合物をも包含する。
ルを示し;R7およびR8は独立して水素もしくはアルコキ
シを示し;R9は水素もしくはアルキルであり;Wは窒素も
しくはCHを示す］ の化合物をも包含する。
式Ｉの好適化合物は、ＷがＮもしくはCHであり;R7が
それぞれハロゲン、ヒドロキシ、１〜６個の炭素原子を
有する直鎖もしくは分枝鎖の低級アルキルまたは１〜６
個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖の低級アルコ
キシにより任意に一置換もしくは二置換されたフェニ
ル、ピリジンもしくはピリミジニルである化合物を包含
する。
それぞれハロゲン、ヒドロキシ、１〜６個の炭素原子を
有する直鎖もしくは分枝鎖の低級アルキルまたは１〜６
個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖の低級アルコ
キシにより任意に一置換もしくは二置換されたフェニ
ル、ピリジンもしくはピリミジニルである化合物を包含
する。
式IIによる好適化合物は、R1、Ｘ、Ｙ、ＺおよびＴが
水素であり;R7およびR8は異なり、水素もしくはアルコ
キシを示し;WがCHであり;Arがベンジルもしくはフェニ
ルを示す化合物である。式IIの他の好適化合物は、R1、
Ｘ、Ｙ、ＺおよびＴが水素であり;R7およびR8は異なる
り、水素もしくはアルコキシを示し;Wが窒素であり;Ar
が２−ピリジルもしくはピリミジニルを示す化合物であ
る。
水素であり;R7およびR8は異なり、水素もしくはアルコ
キシを示し;WがCHであり;Arがベンジルもしくはフェニ
ルを示す化合物である。式IIの他の好適化合物は、R1、
Ｘ、Ｙ、ＺおよびＴが水素であり;R7およびR8は異なる
り、水素もしくはアルコキシを示し;Wが窒素であり;Ar
が２−ピリジルもしくはピリミジニルを示す化合物であ
る。
さらに本発明は、式III: ［式中、R1、Ｘ、Ｙ、ＺおよびＴは水素もしくはアルキ
ルを示し;R9は水素もしくはアルキルを示す］ の化合物をも包含する。
ルを示し;R9は水素もしくはアルキルを示す］ の化合物をも包含する。
式IIIによる好適化合物は、R1、Ｘ、Ｙ、ＺおよびＴ
が水素であり;R9が水素を示し;Arがベンジルもしくはフ
ェニルを示す化合物である。式IIIの他の好適化合物
は、R1、Ｘ、Ｙ、ＺおよびＴが水素であり;R9が水素を
示し;Arが２−ピリジルもしくはピリミジニルを示す化
合物である。
が水素であり;R9が水素を示し;Arがベンジルもしくはフ
ェニルを示す化合物である。式IIIの他の好適化合物
は、R1、Ｘ、Ｙ、ＺおよびＴが水素であり;R9が水素を
示し;Arが２−ピリジルもしくはピリミジニルを示す化
合物である。
さらに本発明は、式IV: ［式中、R1、Ｘ、Ｙ、ＺおよびＴは水素もしくはアルキ
ルを示し;R10およびR11は独立して水素もしくはアルキ
ルを示す］ の化合物をも包含する。
ルを示し;R10およびR11は独立して水素もしくはアルキ
ルを示す］ の化合物をも包含する。
式IVによる好適化合物は、R1、Ｘ、Ｙ、ＺおよびＴが
水素であり;Arがフェニルを示し;R10およびR11が独立し
てアルキルを示す化合物である。式IVの他の好適化合物
は、R1、Ｘ、Ｙ、ＺおよびＴが水素であり;R10およびR
11が独立してメチルを示し、Arがフェニルを示す化合物
である。
水素であり;Arがフェニルを示し;R10およびR11が独立し
てアルキルを示す化合物である。式IVの他の好適化合物
は、R1、Ｘ、Ｙ、ＺおよびＴが水素であり;R10およびR
11が独立してメチルを示し、Arがフェニルを示す化合物
である。
さらに本発明は、式V: ［式中、R1、Ｘ、Ｙ、ＺおよびＴは水素もしくはアルキ
ルを示し;R9は水素もしくはアルキルであり;R10は水素
もしくはアルキルを示し;R12はアルコキシを示す］ の化合物をも包含する。
ルを示し;R9は水素もしくはアルキルであり;R10は水素
もしくはアルキルを示し;R12はアルコキシを示す］ の化合物をも包含する。
式Ｖによる好適化合物は、R1、Ｘ、Ｙ、ＺおよびＴが
水素であり;R9が水素であり;R10がアルキルを示し;R12
がフェニル環の２−位置におけるアルコキシ基である化
合物である。
水素であり;R9が水素であり;R10がアルキルを示し;R12
がフェニル環の２−位置におけるアルコキシ基である化
合物である。
さらに本発明は、式VI: ［式中、R1、Ｘ、Ｙ、ＺおよびＴは水素もしくはアルキ
ルを示し;Rcは式： の基であり、ここでＷはＮもしくはCHであり； Ｒはアルキルを示し； Rdはハロゲン、アルキルもしくはアルコキシで任意に置
換されたピリジル、ピリミジニル、フェニルアルキルも
しくはフェニルを示す］ の化合物をも包含する。
ルを示し;Rcは式： の基であり、ここでＷはＮもしくはCHであり； Ｒはアルキルを示し； Rdはハロゲン、アルキルもしくはアルコキシで任意に置
換されたピリジル、ピリミジニル、フェニルアルキルも
しくはフェニルを示す］ の化合物をも包含する。
式VIによる好適化合物は、R1、Ｘ、Ｙ、ＺおよびＴが
水素であり;Arが任意に置換されたフェニルであり、Rc
が４−置換ピペラジン−１−イルもしくはピペラジン−
１−イル基である化合物である。式VIの特に好適な化合
物は、４−置換ピペラジン−１−イルもしくはピペリジ
ン−１−イル基が、任意に置換されたフェニル、フェニ
ルアルキル、２−ピリジルもしくは２−ピリミジニル基
で置換された化合物である。
水素であり;Arが任意に置換されたフェニルであり、Rc
が４−置換ピペラジン−１−イルもしくはピペラジン−
１−イル基である化合物である。式VIの特に好適な化合
物は、４−置換ピペラジン−１−イルもしくはピペリジ
ン−１−イル基が、任意に置換されたフェニル、フェニ
ルアルキル、２−ピリジルもしくは２−ピリミジニル基
で置換された化合物である。
さらに本発明は、式VII: ［式中、R1、Ｘ、Ｙ、ＺおよびＴは水素もしくはアルキ
ルを示し;Rcは式： の基であり、ここでＷはＮもしくはCHであり； Ｒはアルキルを示し； Rdはハロゲン、アルキルもしくはアルコキシで任意に置
換されたピリジル、ピリミジニル、フェニルアルキルも
しくはフェニルを示す］ の化合物をも提供する。
ルを示し;Rcは式： の基であり、ここでＷはＮもしくはCHであり； Ｒはアルキルを示し； Rdはハロゲン、アルキルもしくはアルコキシで任意に置
換されたピリジル、ピリミジニル、フェニルアルキルも
しくはフェニルを示す］ の化合物をも提供する。
式VIIによる好適化合物は、R1、Ｘ、Ｙ、ＺおよびＴ
が水素であり;Rcが４−置換ピペラジン−１−イルもし
くはピペリジン−１−イル基である化合物である。式VI
Iの特に好適な化合物は、４−置換ピペラジン−１−イ
ルもしくはピペリジン−１−イル基が、任意に置換され
たフェニル、フェニルアルキル、２−ピリジルもしくは
２−ピリミジニル基で任意に置換された化合物である。
さらに本発明は、式VIII: ［式中、R1、Ｘ、Ｙ、ＺおよびＴは水素もしくはアルキ
ルを示し;Rcは式： の基であり、ここでＷはＮもしくはCHであり； Ｒはアルキルを示し； Rdはハロゲン、アルキルもしくはアルコキシで任意に置
換されたピリジル、ピリミジニル、フェニルアルキルも
しくはフェニルを示す］ の化合物をも提供する。
が水素であり;Rcが４−置換ピペラジン−１−イルもし
くはピペリジン−１−イル基である化合物である。式VI
Iの特に好適な化合物は、４−置換ピペラジン−１−イ
ルもしくはピペリジン−１−イル基が、任意に置換され
たフェニル、フェニルアルキル、２−ピリジルもしくは
２−ピリミジニル基で任意に置換された化合物である。
さらに本発明は、式VIII: ［式中、R1、Ｘ、Ｙ、ＺおよびＴは水素もしくはアルキ
ルを示し;Rcは式： の基であり、ここでＷはＮもしくはCHであり； Ｒはアルキルを示し； Rdはハロゲン、アルキルもしくはアルコキシで任意に置
換されたピリジル、ピリミジニル、フェニルアルキルも
しくはフェニルを示す］ の化合物をも提供する。
式VIIIによる好適化合物は、R1、Ｘ、Ｙ、ＺおよびＴ
が水素であり;Rcが４−置換ピペラジン−１−イルもし
くはピペリジン−１−イル基であるような化合物であ
る。式VIIIの特に好適な化合物は、４−置換ピペラジン
−１−イルもしくはピペリジン−１−イル基が、任意に
置換されたフェニル、フェニルアルキル、２−ピリジル
もしくは２−ピリミジニル基で置換された化合物であ
る。
が水素であり;Rcが４−置換ピペラジン−１−イルもし
くはピペリジン−１−イル基であるような化合物であ
る。式VIIIの特に好適な化合物は、４−置換ピペラジン
−１−イルもしくはピペリジン−１−イル基が、任意に
置換されたフェニル、フェニルアルキル、２−ピリジル
もしくは２−ピリミジニル基で置換された化合物であ
る。
さらに本発明は、式IX: ［式中、R1、Ｘ、Ｙ、ＺおよびＴは水素もしくはアルキ
ルを示し;Rcは式： の基であり、ここでＷはＮもしくはCHであり； Ｒはアルキルを示し； Rdはハロゲン、アルキルもしくはアルコキシで任意に置
換されたピリジル、ピリミジニル、フェニルアルキルも
しくはフェニルを示す］ の化合物をも提供する。
ルを示し;Rcは式： の基であり、ここでＷはＮもしくはCHであり； Ｒはアルキルを示し； Rdはハロゲン、アルキルもしくはアルコキシで任意に置
換されたピリジル、ピリミジニル、フェニルアルキルも
しくはフェニルを示す］ の化合物をも提供する。
式IXによる好適化合物は、R1、Ｘ、Ｙ、ＺおよびＴが
水素であり;Rcが４−置換ピペラジン−１−イルもしく
はピペリジン−１−イル基であるような化合物である。
式IXの特に好適な化合物は、４−置換ピペラジン−１−
イルもしくはピペリジン−１−イル基が、任意に置換さ
れたフェニル、フェニルアルキル、２−ピリジルもしく
は２−ピリミジニル基で置換された化合物である。式IX
のさらに他の好適な化合物は、RcがＮ−ベンジル−Ｎ−
メチルアミノである化合物である。
水素であり;Rcが４−置換ピペラジン−１−イルもしく
はピペリジン−１−イル基であるような化合物である。
式IXの特に好適な化合物は、４−置換ピペラジン−１−
イルもしくはピペリジン−１−イル基が、任意に置換さ
れたフェニル、フェニルアルキル、２−ピリジルもしく
は２−ピリミジニル基で置換された化合物である。式IX
のさらに他の好適な化合物は、RcがＮ−ベンジル−Ｎ−
メチルアミノである化合物である。
式Ｉにより包含される本発明の代表的化合物は限定は
しないが第１図における化合物およびその医薬上許容し
うる塩を包含する。無毒性の医薬上許容しうる塩は、た
とえば塩酸、燐酸、臭化水素酸、硫酸、スルフィン酸、
蟻酸、トルエンスルホン酸、ヨウ化水素酸、酢酸などの
酸の塩を包含する。当業者は広範な種類の無毒性の医薬
上許容しうる付加塩を認識するであろう。
しないが第１図における化合物およびその医薬上許容し
うる塩を包含する。無毒性の医薬上許容しうる塩は、た
とえば塩酸、燐酸、臭化水素酸、硫酸、スルフィン酸、
蟻酸、トルエンスルホン酸、ヨウ化水素酸、酢酸などの
酸の塩を包含する。当業者は広範な種類の無毒性の医薬
上許容しうる付加塩を認識するであろう。
さらに本発明は式Ｉの化合物のアシル化プロドラッグ
をも包含する。当業者は、式Ｉに包含される化合物の無
毒性の医薬上許容しうる付加塩およびアシル化プロドラ
ッグを製造すべく使用しうる各種の合成法を認識するで
あろう。
をも包含する。当業者は、式Ｉに包含される化合物の無
毒性の医薬上許容しうる付加塩およびアシル化プロドラ
ッグを製造すべく使用しうる各種の合成法を認識するで
あろう。
アリールもしくは「Ar」は、単一環（たとえばフェニ
ル）、複数環（たとえばビフェニル）または複数凝縮環
を有し、その少なくとも１個が芳香族であるような芳香
族炭素環式基（たとえば1,2,3,4−テトラヒドロナフチ
ル、ナフチル、アントリルもしくはフェナントリル）を
意味し、これは任意に、未置換またはたとえばハロゲ
ン、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルチ
オ、トリフルオロメチル、低級アシルオキシ、アリー
ル、ヘテロアリールおよびヒドロキシで置換することが
できる。
ル）、複数環（たとえばビフェニル）または複数凝縮環
を有し、その少なくとも１個が芳香族であるような芳香
族炭素環式基（たとえば1,2,3,4−テトラヒドロナフチ
ル、ナフチル、アントリルもしくはフェナントリル）を
意味し、これは任意に、未置換またはたとえばハロゲ
ン、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルチ
オ、トリフルオロメチル、低級アシルオキシ、アリー
ル、ヘテロアリールおよびヒドロキシで置換することが
できる。
アルキルおよび低級アルキルとは１〜６個の炭素原子
を有する直鎖もしくは分枝鎖のアルキル基を意味する。
を有する直鎖もしくは分枝鎖のアルキル基を意味する。
低級アルコキシおよびアルコキシとは１〜６個の炭素
原子を有する直鎖および分枝鎖のアルコキシ基を意味す
る。
原子を有する直鎖および分枝鎖のアルコキシ基を意味す
る。
ヘテロアリールとは窒素、酸素および硫黄よりなる群
から選択される少なくとも１個の異原子を有する５員、
６員もしくは７員の芳香族環系を意味する。ヘテロアリ
ール基の例はピリジル、ピリミジニル、ピロリル、ピラ
ゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、フ
ラニル、キノリニル、イソキノリニル、チアゾリルおよ
びチエニルであり、これらは任意に、未置換または、た
とえばハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、低級
アルキルチオ、トリフルオロメチル、低級アシルオキ
シ、アリール、ヘテロアリールおよびヒドロキシで置換
することができる。
から選択される少なくとも１個の異原子を有する５員、
６員もしくは７員の芳香族環系を意味する。ヘテロアリ
ール基の例はピリジル、ピリミジニル、ピロリル、ピラ
ゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、フ
ラニル、キノリニル、イソキノリニル、チアゾリルおよ
びチエニルであり、これらは任意に、未置換または、た
とえばハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、低級
アルキルチオ、トリフルオロメチル、低級アシルオキ
シ、アリール、ヘテロアリールおよびヒドロキシで置換
することができる。
ハロゲンとはフッ素、塩素、臭素およびヨウ素を意味
する。アリールアルキルおよびアラルキルとは基−Ｒ−
Arを意味し、ここでArはアリール基であり、Ｒは直鎖も
しくは分枝鎖の脂肪族基である。アリールアルキル基は
たとえばハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、低
級アルキルチオ、トリフルオロメチル、低級アシルオキ
シおよびヒドロキシで任意に置換することができる。Ｗ
がCHでありR8がアリールアルキルを示す上記式における
好適アリールアルキル基は、アルキル部分が低級アルキ
ルであるフェニルアルキル基である。特に好適なフェニ
ルアルキル基はベンジルであって、フェニル環を、水
素、ハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、１〜
６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖の低級アル
キルまたは１〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分
枝鎖の低級アルコキシから独立して選択される置換基で
３箇所まで置換することができる。
する。アリールアルキルおよびアラルキルとは基−Ｒ−
Arを意味し、ここでArはアリール基であり、Ｒは直鎖も
しくは分枝鎖の脂肪族基である。アリールアルキル基は
たとえばハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、低
級アルキルチオ、トリフルオロメチル、低級アシルオキ
シおよびヒドロキシで任意に置換することができる。Ｗ
がCHでありR8がアリールアルキルを示す上記式における
好適アリールアルキル基は、アルキル部分が低級アルキ
ルであるフェニルアルキル基である。特に好適なフェニ
ルアルキル基はベンジルであって、フェニル環を、水
素、ハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、１〜
６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖の低級アル
キルまたは１〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分
枝鎖の低級アルコキシから独立して選択される置換基で
３箇所まで置換することができる。
シクロアルキルとは３〜８個の炭素原子を有する環式
炭化水素を意味する。これら環式炭化水素基は、水素、
ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、１〜６個の炭
素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖の低級アルキル、ヒ
ドロキシ、１〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分
枝鎖の低級アルキル、１〜６個の炭素原子を有する直鎖
もしくは分枝鎖の低級アルコキシまたはSO2R9（ここでR
9はNH2もしくはNHCH3である）から独立して選択される
３個以下の置換基で置換することができる。
炭化水素を意味する。これら環式炭化水素基は、水素、
ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、１〜６個の炭
素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖の低級アルキル、ヒ
ドロキシ、１〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分
枝鎖の低級アルキル、１〜６個の炭素原子を有する直鎖
もしくは分枝鎖の低級アルコキシまたはSO2R9（ここでR
9はNH2もしくはNHCH3である）から独立して選択される
３個以下の置換基で置換することができる。
本発明による化合物の医薬用途はドーパミンレセプタ
−亜型親和性に関する以下の分析により示される。
−亜型親和性に関する以下の分析により示される。
D2およびD3レセプタ−結合活性の測定 線条体組織を成体雄スプラグ・ドーリー種（Sprague
Dawley）ラットから切除し、或いは組換産生されたD2も
しくはD3レセプタ−を含有するBHK 293細胞を採取す
る。この試料を100倍容量（wt/vol）の0.05Mトリス−HC
l緩衝液にて４℃およびpH7.4でホモジナイズする。次い
で試料を30,000×ｇにて遠心分離し、再懸濁させると共
に再ホモジナイズする。次いで試料を上記と同様に遠心
分離し、最終組織試料を使用するまで凍結する。組織
を、100mMのNaClを含有する0.05Mトリス−HCl緩衝液に
1:20（wt/vol）で再懸濁する。培養を48℃にて行い、こ
れは0.5mLの組織試料と0.5nMの3H−ラクロプリド（racl
opride）と1.0mLの全培養物における興味ある化合物と
を含有する。非特異的結合は10-4Mドーパミンの存在下
で見られる結合として規定され、さらに添加しないと非
特異的結合は全結合の20％未満となる。本発明の実施例
の結合特性をラット線条体ホモジナイズ物につき第１表
に示す。
Dawley）ラットから切除し、或いは組換産生されたD2も
しくはD3レセプタ−を含有するBHK 293細胞を採取す
る。この試料を100倍容量（wt/vol）の0.05Mトリス−HC
l緩衝液にて４℃およびpH7.4でホモジナイズする。次い
で試料を30,000×ｇにて遠心分離し、再懸濁させると共
に再ホモジナイズする。次いで試料を上記と同様に遠心
分離し、最終組織試料を使用するまで凍結する。組織
を、100mMのNaClを含有する0.05Mトリス−HCl緩衝液に
1:20（wt/vol）で再懸濁する。培養を48℃にて行い、こ
れは0.5mLの組織試料と0.5nMの3H−ラクロプリド（racl
opride）と1.0mLの全培養物における興味ある化合物と
を含有する。非特異的結合は10-4Mドーパミンの存在下
で見られる結合として規定され、さらに添加しないと非
特異的結合は全結合の20％未満となる。本発明の実施例
の結合特性をラット線条体ホモジナイズ物につき第１表
に示す。
第Ｉ表 D4レセプタ−結合活性の測定 ヒト ドーパミンD4レセプタ−亜型を発現するクロー
ン細胞系統をPBSで集め、細胞を遠心分離しペレットを
結合測定に使用するまで−80℃にて貯蔵した。これらペ
レットを再懸濁させ、細胞を120mMのNaClと1mMのEDTAと
5mMのMgCl2とを含有する50mMのトリス（pH7.4）緩衝液
にて４℃で溶解させた。ホモジナイズ物を48000×ｇに
て４℃で10分間にわたり遠心分離する。得られたペレッ
トを新たな緩衝液に再懸濁させ、再び遠心分離する。新
たな緩衝液にペレットを再懸濁した後、100mLを蛋白質
測定のため取出す。残余のホモジナイズ物を上記と同様
に遠心分離し、上澄液を除去し、ペレットを必要とされ
るまで４℃にて貯蔵し、必要時点でこれを50mMのトリス
緩衝液（pH7.4）および120mMのNaClにより625mg/mL（１
試料当たり250mg）の最終濃度まで使用直前に再懸濁さ
せる。培養を0.1nMの［3H］YM−09151−２の存在下に25
℃にて60分間行った。培養をワットマンGF/Cフィルタで
の急速ろ過により停止させ、２×4mLの冷却50mMトリス
（pH7.4）および120mMのNaClで洗浄した。非特異的結合
を1mMのスピペロン（Spiperone）で測定し、放射能をLK
Bβカウンターでの計数により測定した。結合パラメー
タを非直線最小二乗回帰測定により決定し、そこから遮
断定数Kiを各試験化合物につき計算することができる。
本発明における幾つかの実施例の結合特性をドーパミン
D4結合測定につき第２表に示す。一般に添付実施例の化
合物を上記測定法で試験し、全てがヒト ドーパミンD4
レセプタ−亜型からの［3H］YM−09151−２の置換につ
き500nM未満のKi値を有することが判明した。幾つかの
特定データを第２表に示す。
ン細胞系統をPBSで集め、細胞を遠心分離しペレットを
結合測定に使用するまで−80℃にて貯蔵した。これらペ
レットを再懸濁させ、細胞を120mMのNaClと1mMのEDTAと
5mMのMgCl2とを含有する50mMのトリス（pH7.4）緩衝液
にて４℃で溶解させた。ホモジナイズ物を48000×ｇに
て４℃で10分間にわたり遠心分離する。得られたペレッ
トを新たな緩衝液に再懸濁させ、再び遠心分離する。新
たな緩衝液にペレットを再懸濁した後、100mLを蛋白質
測定のため取出す。残余のホモジナイズ物を上記と同様
に遠心分離し、上澄液を除去し、ペレットを必要とされ
るまで４℃にて貯蔵し、必要時点でこれを50mMのトリス
緩衝液（pH7.4）および120mMのNaClにより625mg/mL（１
試料当たり250mg）の最終濃度まで使用直前に再懸濁さ
せる。培養を0.1nMの［3H］YM−09151−２の存在下に25
℃にて60分間行った。培養をワットマンGF/Cフィルタで
の急速ろ過により停止させ、２×4mLの冷却50mMトリス
（pH7.4）および120mMのNaClで洗浄した。非特異的結合
を1mMのスピペロン（Spiperone）で測定し、放射能をLK
Bβカウンターでの計数により測定した。結合パラメー
タを非直線最小二乗回帰測定により決定し、そこから遮
断定数Kiを各試験化合物につき計算することができる。
本発明における幾つかの実施例の結合特性をドーパミン
D4結合測定につき第２表に示す。一般に添付実施例の化
合物を上記測定法で試験し、全てがヒト ドーパミンD4
レセプタ−亜型からの［3H］YM−09151−２の置換につ
き500nM未満のKi値を有することが判明した。幾つかの
特定データを第２表に示す。
第２表 化合物No. １ Ki（μＭ） 1 0.032 2 0.243 3 0.018 4 0.028 5 0.286 6 ＞0.075 7 ＞0.075 8 1.055 9 0.056 10 0.769 11 0.600 化合物１、３、４および９は、ドーパミンレセプタ−
亜型に対するその結合の能力により本発明の特に好適な
具体例である。
亜型に対するその結合の能力により本発明の特に好適な
具体例である。
一般式Ｉにより示される化合物を包含する本発明の化
合物は、経口的、局部的、非経口的、吸入もしくは噴霧
または肛門内にて慣用の無毒性の医薬上許容しうるキャ
リヤ、補助剤およびベヒクルを含有する投与単位処方物
として投与することができる。ここで用いる非経口的と
いう用語は皮下注射、静脈内、筋肉内、胸骨内注射もし
くは点滴の技術を包含する。さらに、一般式Ｉの化合物
と医薬上許容しうるキャリアとを含む医薬処方物も提供
される。１種もしくはそれ以上の一般式Ｉの化合物を１
種、もしくはそれ以上の無毒性の医薬上許容しうるキャ
リヤおよび／または希釈剤および／または補助剤と一緒
に、さらに所望ならば他の活性成分と一緒に存在させる
ことができる。一般式Ｉの化合物を含有する医薬組成物
は、経口用途に適する形態、たとえば錠剤、トローチ、
ロゼンジ（lozenge）、水性懸濁液もしくは油性懸濁
液、分散性粉末もしくは顆粒、エマルジョン、硬質もし
くは軟質カプセルまたはシロップもしくはエリキシルと
することができる。
合物は、経口的、局部的、非経口的、吸入もしくは噴霧
または肛門内にて慣用の無毒性の医薬上許容しうるキャ
リヤ、補助剤およびベヒクルを含有する投与単位処方物
として投与することができる。ここで用いる非経口的と
いう用語は皮下注射、静脈内、筋肉内、胸骨内注射もし
くは点滴の技術を包含する。さらに、一般式Ｉの化合物
と医薬上許容しうるキャリアとを含む医薬処方物も提供
される。１種もしくはそれ以上の一般式Ｉの化合物を１
種、もしくはそれ以上の無毒性の医薬上許容しうるキャ
リヤおよび／または希釈剤および／または補助剤と一緒
に、さらに所望ならば他の活性成分と一緒に存在させる
ことができる。一般式Ｉの化合物を含有する医薬組成物
は、経口用途に適する形態、たとえば錠剤、トローチ、
ロゼンジ（lozenge）、水性懸濁液もしくは油性懸濁
液、分散性粉末もしくは顆粒、エマルジョン、硬質もし
くは軟質カプセルまたはシロップもしくはエリキシルと
することができる。
経口的使用を意図する組成物は医薬組成物の製造に関
する技術につき知られた任意の方法により作成すること
ができ、この種の組成物は甘味料、着香料、着色料およ
び保存料よりなる群から選択される１種もしくはそれ以
上の物質を含有して医薬上エレガントなかつ好ましい調
製物を得ることができる。錠剤は活性成分を無毒性の医
薬上許容しうる賦形薬（これらは錠剤の製造に適する）
と組合せて含有する。これら賦形薬は、たとえば不活性
希釈剤、たとえば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、乳
糖、燐酸カルシウムもしくは燐酸ナトリウム等の不活性
希釈剤とし、コーンスターチもしくはアルギン酸等の粒
状剤及び崩壊剤とし、澱粉、ゼラチンもしくはアカシア
等の結合剤とし、ステアリン酸マグネシウム、ステアリ
ン酸もしくはタルク等の潤滑剤などとすることができ
る。錠剤は未被覆とすることができ、或いは公知技術に
より被覆して胃腸における崩壊および吸収を遅延させ、
これにより長時間にわたる維持作用を与えることができ
る。たとえばグリセリルモノステレートもしくはグリセ
リルジステアレートのような時間遅延物質を用いること
ができる。
する技術につき知られた任意の方法により作成すること
ができ、この種の組成物は甘味料、着香料、着色料およ
び保存料よりなる群から選択される１種もしくはそれ以
上の物質を含有して医薬上エレガントなかつ好ましい調
製物を得ることができる。錠剤は活性成分を無毒性の医
薬上許容しうる賦形薬（これらは錠剤の製造に適する）
と組合せて含有する。これら賦形薬は、たとえば不活性
希釈剤、たとえば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、乳
糖、燐酸カルシウムもしくは燐酸ナトリウム等の不活性
希釈剤とし、コーンスターチもしくはアルギン酸等の粒
状剤及び崩壊剤とし、澱粉、ゼラチンもしくはアカシア
等の結合剤とし、ステアリン酸マグネシウム、ステアリ
ン酸もしくはタルク等の潤滑剤などとすることができ
る。錠剤は未被覆とすることができ、或いは公知技術に
より被覆して胃腸における崩壊および吸収を遅延させ、
これにより長時間にわたる維持作用を与えることができ
る。たとえばグリセリルモノステレートもしくはグリセ
リルジステアレートのような時間遅延物質を用いること
ができる。
経口使用のための処方物は硬質ゼラチンカプセルとし
て提供することもでき、活性成分を不活性固体希釈剤
（たとえば炭酸カルシウム、燐酸カルシウムもしくはカ
オリン）と混合し、或いは軟質ゼラチンカプセルとする
こともでき、ここでは活性成分を水または油媒体（たと
えば落花生油、液体パラフィンもしくはオリーブ油）と
混合する。
て提供することもでき、活性成分を不活性固体希釈剤
（たとえば炭酸カルシウム、燐酸カルシウムもしくはカ
オリン）と混合し、或いは軟質ゼラチンカプセルとする
こともでき、ここでは活性成分を水または油媒体（たと
えば落花生油、液体パラフィンもしくはオリーブ油）と
混合する。
水性懸濁液は活性物質を水性懸濁液の製造に適する賦
形薬と組合せて含有する。この種の賦形薬は懸濁剤、た
とえばナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチル
セルロース、ヒドロプロピルメチルセルロース、アルギ
ン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカント
ガムおよびアカシアガムなどとすることができ、分散剤
もしくは湿潤剤は天然産のホスファチド、たとえばレシ
チンまたは酸化アルキレンと脂肪酸との縮合生成物（た
とえばポリオキシエチレンステアレート）または酸化エ
チレンと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物（たとえ
ばヘプタデカエチレンオキシセタノール）または酸化エ
チレンと脂肪酸およびヘキシトールから誘導された部分
エステルとの縮合生成物（たとえばポリオキシエチレン
ソルビトールモノオレエート）または酸化エチレンと脂
肪酸および無水ヘキシトールから誘導された部分エステ
ルとの縮合生成物（たとえばポリエチレンソルビタンモ
ノオレエート）とすることができる。水性懸濁液はさら
に１種もしくはそれ以上の保存料、たとえばエチルもし
くはｎ−プロピールｐ−ヒドロキシベンゾエート、１種
もしくはそれ以上の着色料、１種もしくはそれ以上の着
香料および１種もしくはそれ以上の甘味料、たとえばシ
ョ糖もしくはサッカリンをも含有することができる。
形薬と組合せて含有する。この種の賦形薬は懸濁剤、た
とえばナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチル
セルロース、ヒドロプロピルメチルセルロース、アルギ
ン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカント
ガムおよびアカシアガムなどとすることができ、分散剤
もしくは湿潤剤は天然産のホスファチド、たとえばレシ
チンまたは酸化アルキレンと脂肪酸との縮合生成物（た
とえばポリオキシエチレンステアレート）または酸化エ
チレンと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物（たとえ
ばヘプタデカエチレンオキシセタノール）または酸化エ
チレンと脂肪酸およびヘキシトールから誘導された部分
エステルとの縮合生成物（たとえばポリオキシエチレン
ソルビトールモノオレエート）または酸化エチレンと脂
肪酸および無水ヘキシトールから誘導された部分エステ
ルとの縮合生成物（たとえばポリエチレンソルビタンモ
ノオレエート）とすることができる。水性懸濁液はさら
に１種もしくはそれ以上の保存料、たとえばエチルもし
くはｎ−プロピールｐ−ヒドロキシベンゾエート、１種
もしくはそれ以上の着色料、１種もしくはそれ以上の着
香料および１種もしくはそれ以上の甘味料、たとえばシ
ョ糖もしくはサッカリンをも含有することができる。
油性懸濁液は、活性成分を植物油（たとえば落花生
油、オリーブ油、ゴマ油もしくはココナッツ油）または
鉱油（たとえば液体パラフィン）に懸濁させて処方する
ことができる。油性懸濁液は増粘剤、たとえば蜜ロウ、
硬質パラフィンもしくはセチルアルコールを含有するこ
とができる。たとえば上記したような甘味料および着香
料を添加して好みの経口製剤を与えることができる。こ
れら組成物は、たとえばアスコルビン酸のような酸化防
止剤を添加して保存することができる。
油、オリーブ油、ゴマ油もしくはココナッツ油）または
鉱油（たとえば液体パラフィン）に懸濁させて処方する
ことができる。油性懸濁液は増粘剤、たとえば蜜ロウ、
硬質パラフィンもしくはセチルアルコールを含有するこ
とができる。たとえば上記したような甘味料および着香
料を添加して好みの経口製剤を与えることができる。こ
れら組成物は、たとえばアスコルビン酸のような酸化防
止剤を添加して保存することができる。
水の添加により水性懸濁液を作成するのに適する分散
性粉末もしくは顆粒は、活性成分を分散剤もしくは湿潤
剤、懸濁剤および１種もしくはそれ以上の保存料と組合
せて含有する。適する分散剤もしくは湿潤剤および懸濁
剤は既に上記したものにより例示される。他の賦形薬、
たとえば甘味料、着香料および着色料も存在させること
ができる。
性粉末もしくは顆粒は、活性成分を分散剤もしくは湿潤
剤、懸濁剤および１種もしくはそれ以上の保存料と組合
せて含有する。適する分散剤もしくは湿潤剤および懸濁
剤は既に上記したものにより例示される。他の賦形薬、
たとえば甘味料、着香料および着色料も存在させること
ができる。
本発明の医薬組成物は水中油滴型エマルジョンの形態
とすることもできる。油相は植物油（たとえばオリーブ
油もしくは落花生油）または鉱油（たとえば液体パラフ
ィン）もしくはこれらの混合物とすることができる。適
する乳化剤は天然産のガム類、たとえばアカシアガムも
しくはトラガカンスガム、天然産のホスファチド、たと
えば大豆、レシチンおよび脂肪酸とヘキシトールとから
誘導されたエステルもしくは部分エステル、無水物、た
とえばソルビタンモノオレエート、並びに前記部分エス
テルと酸化エチレンとの縮合生成物、たとえばポリオキ
シエチレンソルビタンモノオレエートとすることができ
る。さらにエマルジョンは甘味料および着香料をも含有
することができる。
とすることもできる。油相は植物油（たとえばオリーブ
油もしくは落花生油）または鉱油（たとえば液体パラフ
ィン）もしくはこれらの混合物とすることができる。適
する乳化剤は天然産のガム類、たとえばアカシアガムも
しくはトラガカンスガム、天然産のホスファチド、たと
えば大豆、レシチンおよび脂肪酸とヘキシトールとから
誘導されたエステルもしくは部分エステル、無水物、た
とえばソルビタンモノオレエート、並びに前記部分エス
テルと酸化エチレンとの縮合生成物、たとえばポリオキ
シエチレンソルビタンモノオレエートとすることができ
る。さらにエマルジョンは甘味料および着香料をも含有
することができる。
シロップおよびエリキシルは甘味料、たとえばグリセ
リン、プロピレングリコール、ソルビトールもしくは蔗
糖と共に処方することができる。この種の処方物はさら
に粘滑剤、保存料、着香料および着色料をも含有するこ
とができる。医薬組成物は無菌注射用水性もしくは油性
懸濁液の形態とすることができる。この懸濁液は、上記
したような適する分散剤もしくは湿潤剤と懸濁剤とを用
いて公知技術により処方することができる。無菌注射製
剤は、無毒性の非経口上許容しうる希釈剤もしくは溶剤
における無菌注射溶液もしくは懸濁液、たとえば1,3−
ブタンジオールにおける溶液とすることもできる。用い
うる許容しうるベヒクルおよび溶剤には水、リンガー溶
液および等張性塩化ナトリウム溶液がある。さらに無菌
の不揮発性油が溶剤もしくは懸濁媒体として一般的に用
いられる。この目的で合成モノ−もしくはジ−グリセリ
ドを含む任意のブランドの不揮発性油を用いることがで
きる。さらに、たとえばオレイン酸のような脂肪酸が注
射剤の作成に使用される。
リン、プロピレングリコール、ソルビトールもしくは蔗
糖と共に処方することができる。この種の処方物はさら
に粘滑剤、保存料、着香料および着色料をも含有するこ
とができる。医薬組成物は無菌注射用水性もしくは油性
懸濁液の形態とすることができる。この懸濁液は、上記
したような適する分散剤もしくは湿潤剤と懸濁剤とを用
いて公知技術により処方することができる。無菌注射製
剤は、無毒性の非経口上許容しうる希釈剤もしくは溶剤
における無菌注射溶液もしくは懸濁液、たとえば1,3−
ブタンジオールにおける溶液とすることもできる。用い
うる許容しうるベヒクルおよび溶剤には水、リンガー溶
液および等張性塩化ナトリウム溶液がある。さらに無菌
の不揮発性油が溶剤もしくは懸濁媒体として一般的に用
いられる。この目的で合成モノ−もしくはジ−グリセリ
ドを含む任意のブランドの不揮発性油を用いることがで
きる。さらに、たとえばオレイン酸のような脂肪酸が注
射剤の作成に使用される。
一般式Ｉの化合物は、薬物を肛門内投与するための座
薬の形態で投与することができる。これら組成物は、薬
物と、常温にて固体であるが肛門内温度にて液体とな
り、したがって肛門で溶融して薬物を放出するに適する
無刺激性賦形薬とを混合して作成することができる。こ
の種の物質はココア脂およびポリエチレングリコールで
ある。
薬の形態で投与することができる。これら組成物は、薬
物と、常温にて固体であるが肛門内温度にて液体とな
り、したがって肛門で溶融して薬物を放出するに適する
無刺激性賦形薬とを混合して作成することができる。こ
の種の物質はココア脂およびポリエチレングリコールで
ある。
一般式Ｉの化合物は無菌媒体にて非経口的に投与する
ことができる。薬物は使用するベヒクルおよび濃度に応
じベヒクルに懸濁もしくは溶解させることができる。都
合のよいことには、たとえば局部麻酔薬、保存料および
緩衝剤のようなアジュバントをベヒクルに溶解させるこ
とができる。体重1kg、１日当たり約0.1〜約140mgの程
度の投与レベルが上記症状の治療に有用である（患者１
人、１日当たり約0.5mg〜約7g）。キャリヤ物質と組合
せて単一投与形態物を作成しうる活性成分の量は、治療
される宿主および投与の特定方法に応じて変化する。一
般に投与単位形態物は約１〜約500mgの活性成分を含有
する。
ことができる。薬物は使用するベヒクルおよび濃度に応
じベヒクルに懸濁もしくは溶解させることができる。都
合のよいことには、たとえば局部麻酔薬、保存料および
緩衝剤のようなアジュバントをベヒクルに溶解させるこ
とができる。体重1kg、１日当たり約0.1〜約140mgの程
度の投与レベルが上記症状の治療に有用である（患者１
人、１日当たり約0.5mg〜約7g）。キャリヤ物質と組合
せて単一投与形態物を作成しうる活性成分の量は、治療
される宿主および投与の特定方法に応じて変化する。一
般に投与単位形態物は約１〜約500mgの活性成分を含有
する。
しかしながら特定の患者の投与レベルは用いる特定化
合物の活性、患者の年令、体重、一般的健康状態、性
別、食事、投与時間、投与ルートおよび排泄割合、薬物
の組合せおよび治療を受けている特定の病気の程度を含
めた各種の因子に依存することが了解されよう。
合物の活性、患者の年令、体重、一般的健康状態、性
別、食事、投与時間、投与ルートおよび排泄割合、薬物
の組合せおよび治療を受けている特定の病気の程度を含
めた各種の因子に依存することが了解されよう。
本発明の代表的アミノメチルビフェニル、アミノメチ
ルフェニルピリジンおよびアミノメチルフェニルピリミ
ジンの作成の例を反応式Ｉで示す。出発物質は変化させ
ることができ、さらに追加工程を用いて本発明に包含さ
れる化合物を製造しうることが当業者には了解されよ
う。置換基Ｒ′、R1、R2、R3、Ｓ、Ｔ、Ｖ、Ｘ、Ｙおよ
びＺは式Ｉにつき上記した規定を有する。
ルフェニルピリジンおよびアミノメチルフェニルピリミ
ジンの作成の例を反応式Ｉで示す。出発物質は変化させ
ることができ、さらに追加工程を用いて本発明に包含さ
れる化合物を製造しうることが当業者には了解されよ
う。置換基Ｒ′、R1、R2、R3、Ｓ、Ｔ、Ｖ、Ｘ、Ｙおよ
びＺは式Ｉにつき上記した規定を有する。
反応式１ A. アミノメチル ビフェニルの代表的作成 B. アミノメチル フェニルピリジンの代表的作成 C. アミノメチル フェニルピリミジンの代表的作成 本発明をその範囲もしくは思想において、以下説明す
る特定の手順および化合物に限定するものではないが、
下記実施例によりさらに説明する。
る特定の手順および化合物に限定するものではないが、
下記実施例によりさらに説明する。
1. 1gの２−（クロロメチル）−４−ブロモアニソール
と1gの１−（２−ピリミジル）ピペラジン二塩酸塩と2.
0mLのN,N−ジイソプロピルエチルアミンとの混合物を含
む10mLのクロロホルムを、還流温度にて２時間加熱し、
室温まで冷却し、1N NaOHと水とで洗浄した。溶剤を減
圧下での蒸発により除去して3.6gの２−［（４−（２−
ピリミジニル）−ピペラジニル）メチル］−４−ブロモ
アニソールを白色固体として得て、さらに精製すること
なく、これを次の工程で使用した。
と1gの１−（２−ピリミジル）ピペラジン二塩酸塩と2.
0mLのN,N−ジイソプロピルエチルアミンとの混合物を含
む10mLのクロロホルムを、還流温度にて２時間加熱し、
室温まで冷却し、1N NaOHと水とで洗浄した。溶剤を減
圧下での蒸発により除去して3.6gの２−［（４−（２−
ピリミジニル）−ピペラジニル）メチル］−４−ブロモ
アニソールを白色固体として得て、さらに精製すること
なく、これを次の工程で使用した。
182mgの２−［（４−（２−ピリミジニル）−ピペラ
ジニル）メチル］−４−ブロモアニソールを1mLのテト
ラヒドロフランに加えた溶液を60℃まで加熱し、6mgのP
d（PPh3）４を添加した。この混合物に、0.5mLの1M臭化
フェニルマグネシウム テトラヒドロフラン溶液を滴下
した。反応混合物を窒素下で還流温度にて１時間にわた
り加熱し、室温まで冷却し、溶剤を減圧下での蒸発によ
り除去して４−フェニル−２−［（４−（２−ピリミジ
ニル）−ピペラジニル）メチル］アニソールを得、これ
をシリカゲル上でクロマトグラフィーにより、溶出剤と
して５％メタノール ジクロロメタン溶液を用いて精製
した。溶剤を蒸発させて140mgの固体を得て、これを酢
酸エチル−HClで処理して50mgの４−フェニル−２−
［（４−（２−ピリミジニル）ピペラジニル）メチル］
アニソール二塩酸塩（化合物１）（mp205〜207℃）を得
た。
ジニル）メチル］−４−ブロモアニソールを1mLのテト
ラヒドロフランに加えた溶液を60℃まで加熱し、6mgのP
d（PPh3）４を添加した。この混合物に、0.5mLの1M臭化
フェニルマグネシウム テトラヒドロフラン溶液を滴下
した。反応混合物を窒素下で還流温度にて１時間にわた
り加熱し、室温まで冷却し、溶剤を減圧下での蒸発によ
り除去して４−フェニル−２−［（４−（２−ピリミジ
ニル）−ピペラジニル）メチル］アニソールを得、これ
をシリカゲル上でクロマトグラフィーにより、溶出剤と
して５％メタノール ジクロロメタン溶液を用いて精製
した。溶剤を蒸発させて140mgの固体を得て、これを酢
酸エチル−HClで処理して50mgの４−フェニル−２−
［（４−（２−ピリミジニル）ピペラジニル）メチル］
アニソール二塩酸塩（化合物１）（mp205〜207℃）を得
た。
1.1gの４−（クロロメチル）−２−ブロモアニソール
と1.0gの１−（２−ピリミジル）ピペラジン二塩酸塩と
2.0mLのN,N−ジイソプロピルエチルアミンとの混合物を
含む10mLのクロロホルム溶液を還流温度にて２時間加熱
し、室温まで冷却し、1N NaOHと水とで洗浄した。溶剤
を減圧下での蒸発により除去して3.4gの４［（４−（２
−ピリミジニル）−ピペラジニル）メチル］−２−ブロ
モアニソールを白色固体として得て、これを次の工程に
さらに精製もしくは特性化することなく使用した。
と1.0gの１−（２−ピリミジル）ピペラジン二塩酸塩と
2.0mLのN,N−ジイソプロピルエチルアミンとの混合物を
含む10mLのクロロホルム溶液を還流温度にて２時間加熱
し、室温まで冷却し、1N NaOHと水とで洗浄した。溶剤
を減圧下での蒸発により除去して3.4gの４［（４−（２
−ピリミジニル）−ピペラジニル）メチル］−２−ブロ
モアニソールを白色固体として得て、これを次の工程に
さらに精製もしくは特性化することなく使用した。
2mLのジメチルホルムアミドに181mgの４−［（４−
（２−ピリミジニル）−ピペラジニル）メチル］−２−
ブロモアニソールを加えた溶液に、フェニルホウ酸（9
1.5mg）とトリエチルアミン（152mg）と酢酸パラジウム
（3.4mg）とトリフェニルホスフィン（8.1mg）とを添加
した。この反応混合物を窒素下で100℃にて４時間加熱
し、室温まで冷却し、希水酸化アンモニウムとジクロル
メタンとの間に分配させた。有機層を水洗し、溶剤を減
圧下での蒸発により除去して２−フェニル−４−［（４
−（２−ピリミジニル）−ピペラジニル）メチル］アニ
ソールを得て、これをC18樹脂における逆層クロマトグ
ラフィーによりメタノール−水混液（4:1）を溶出剤と
して用いて精製した。
（２−ピリミジニル）−ピペラジニル）メチル］−２−
ブロモアニソールを加えた溶液に、フェニルホウ酸（9
1.5mg）とトリエチルアミン（152mg）と酢酸パラジウム
（3.4mg）とトリフェニルホスフィン（8.1mg）とを添加
した。この反応混合物を窒素下で100℃にて４時間加熱
し、室温まで冷却し、希水酸化アンモニウムとジクロル
メタンとの間に分配させた。有機層を水洗し、溶剤を減
圧下での蒸発により除去して２−フェニル−４−［（４
−（２−ピリミジニル）−ピペラジニル）メチル］アニ
ソールを得て、これをC18樹脂における逆層クロマトグ
ラフィーによりメタノール−水混液（4:1）を溶出剤と
して用いて精製した。
溶剤を蒸発させて10mgの固体を得、これをエーテル性
HClで処理して10mgの２−フェニル−４−［（４−（２
−ピリミジニル）−ピペラジニル）メチル］アニソール
二塩酸塩（化合物２）（mp213〜125℃）を得た。
HClで処理して10mgの２−フェニル−４−［（４−（２
−ピリミジニル）−ピペラジニル）メチル］アニソール
二塩酸塩（化合物２）（mp213〜125℃）を得た。
100mgの水素化アルミニウムリチウムを含む20mLのエ
ーテルの懸濁物に、500mgの３−フェニル安息香酸を添
加した。この反応混合物を室温にて１晩撹拌した。過剰
の水素化アルミニウムリチウムを水で分解させた後、有
機層を順次に25mLの希塩酸と希水酸化ナトリウムとブラ
イン（brine）とで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリ
ウムで脱水し、溶剤を減圧下での蒸発により除去して36
0mgの３−ヒドロキシメチルビフェニルを結晶固体とし
て得た。この物質を次の工程にさらに精製することなく
使用した。
ーテルの懸濁物に、500mgの３−フェニル安息香酸を添
加した。この反応混合物を室温にて１晩撹拌した。過剰
の水素化アルミニウムリチウムを水で分解させた後、有
機層を順次に25mLの希塩酸と希水酸化ナトリウムとブラ
イン（brine）とで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリ
ウムで脱水し、溶剤を減圧下での蒸発により除去して36
0mgの３−ヒドロキシメチルビフェニルを結晶固体とし
て得た。この物質を次の工程にさらに精製することなく
使用した。
50mgの３−ヒドロキシメチルビフェニルを含む1.5mL
の塩化チオニル溶液を、還流温度にて４時間加熱し、室
温まで冷却し、溶剤を減圧下での蒸発により除去して45
mgの３−クロルメチルビフェニルを得、これを次の工程
にさらに精製もしくは特性化することなく使用した。
の塩化チオニル溶液を、還流温度にて４時間加熱し、室
温まで冷却し、溶剤を減圧下での蒸発により除去して45
mgの３−クロルメチルビフェニルを得、これを次の工程
にさらに精製もしくは特性化することなく使用した。
45mgの３−クロロメチルビフェニルを含む5mLのクロ
ロホルム溶液に50mgの４−フェニル−1,2,3,6−テトラ
ヒドロピリジン塩酸塩と0.5mLのトリエチルアミンとを
添加した。この反応混合物を還流温度にて１晩加熱し、
室温まで冷却し、順次に50mLの希水酸化ナトリウムとブ
ラインとで洗浄した。クロロホルムを減圧下での蒸発に
より除去して３−フェニル−［（４−フェニル−1,2,3,
6−テトラヒドロピリジン−１−イル）メチル］ベンゼ
ンを得て、これをシリカゲル上でのクロマトグラフィー
により５％メタノールのジクロロメタン溶液を溶出剤と
して用いて精製した。溶剤を蒸発させて固体を得、これ
をエーテル性HClで処理して15mgの３−［（４−1,2,3,6
−テトラヒドロピリジン−１−イル）メチル］ビフェニ
ル塩酸塩（化合物３）（mp236〜238℃）を得た。
ロホルム溶液に50mgの４−フェニル−1,2,3,6−テトラ
ヒドロピリジン塩酸塩と0.5mLのトリエチルアミンとを
添加した。この反応混合物を還流温度にて１晩加熱し、
室温まで冷却し、順次に50mLの希水酸化ナトリウムとブ
ラインとで洗浄した。クロロホルムを減圧下での蒸発に
より除去して３−フェニル−［（４−フェニル−1,2,3,
6−テトラヒドロピリジン−１−イル）メチル］ベンゼ
ンを得て、これをシリカゲル上でのクロマトグラフィー
により５％メタノールのジクロロメタン溶液を溶出剤と
して用いて精製した。溶剤を蒸発させて固体を得、これ
をエーテル性HClで処理して15mgの３−［（４−1,2,3,6
−テトラヒドロピリジン−１−イル）メチル］ビフェニ
ル塩酸塩（化合物３）（mp236〜238℃）を得た。
実施例IV 実質的に実施例IIIに記載した手順にしたがい次の化
合物を作成した。
合物を作成した。
（ａ） ３−［（４−フェニル−ピペリジン−１−イ
ル）メチル］ビフェニル塩酸塩（化合物４）。
ル）メチル］ビフェニル塩酸塩（化合物４）。
（ｂ） ３−フェニル−６−［（４−ベンジル−ピペリ
ジン−１−イル）メチル］トルエン塩酸塩（化合物
５）、mp215〜217℃。
ジン−１−イル）メチル］トルエン塩酸塩（化合物
５）、mp215〜217℃。
（ｃ） ３−［（Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジル）アミノメ
チル］ビフェニル塩酸塩、mp184〜187℃。
チル］ビフェニル塩酸塩、mp184〜187℃。
（ｄ） Ｎ−（１−（３−ビフェニル）エチル）−Ｎ−
メチルベンジルアミン塩酸塩（化合物６）、mp143〜145
℃。
メチルベンジルアミン塩酸塩（化合物６）、mp143〜145
℃。
（ｅ） １−（２−メトキシフェニル）−４−（１−
（３−ビフェニル）エチル）ピペラジン二塩酸塩（化合
物７）、mp181〜183℃。
（３−ビフェニル）エチル）ピペラジン二塩酸塩（化合
物７）、mp181〜183℃。
（ｆ） １−（２−ピリミジル）−４−（（3,5−ジフ
ェニルフェニル）メチル）ピペラジン二塩酸塩（化合物
８）、mp212〜214℃。
ェニルフェニル）メチル）ピペラジン二塩酸塩（化合物
８）、mp212〜214℃。
０℃の5.0gの２−ヒドロキシ−４−メチルピリジンを
含む70mLのピリジンの混合溶液に、13.3gの無水トリフ
リック酸を滴下した。反応物を０℃にて15分間撹拌し、
次いで室温まで加温した。減圧下に揮発性反応体を除去
した後、残留物を100mLの酢酸エチルと100mLの10％炭酸
ナトリウム溶液との間に分配させた。有機層を100mLの
ブラインで洗浄し、溶剤を減圧下での蒸発により除去し
た。得られた油状物を150℃にて減圧蒸留し（25mm H
g）、10.5gの２−トリフルオロメタンスルホニル−４−
メチルピリジンを無色油状物として得た。
含む70mLのピリジンの混合溶液に、13.3gの無水トリフ
リック酸を滴下した。反応物を０℃にて15分間撹拌し、
次いで室温まで加温した。減圧下に揮発性反応体を除去
した後、残留物を100mLの酢酸エチルと100mLの10％炭酸
ナトリウム溶液との間に分配させた。有機層を100mLの
ブラインで洗浄し、溶剤を減圧下での蒸発により除去し
た。得られた油状物を150℃にて減圧蒸留し（25mm H
g）、10.5gの２−トリフルオロメタンスルホニル−４−
メチルピリジンを無色油状物として得た。
1.65gの２−トリフルオロメタンスルホニル−４−メ
チルピリジンを含む30mLのジメチルホルムアミドと30mL
のジオキサンとの溶液に、PdCl2（PPh3）２（400mg）と
塩化リチウム（873mg）とテトラフェニルスズ（10.5g）
とを添加した。この反応混合物を還流温度にて３時間加
熱し、室温まで冷却し、次いでろ過した。ろ液を1N塩酸
で希釈し、250mLのエーテルで洗浄し、次いで2N水酸化
ナトリウムで塩基性となし、２×250mLの酢酸エチルで
抽出した。抽出物を合して150mLの水で洗浄し、分離
し、次いで酢酸エチルを減圧下での蒸発により除去して
900mgの２−フェニル−４−メチルピリジンを油状物と
して得た。
チルピリジンを含む30mLのジメチルホルムアミドと30mL
のジオキサンとの溶液に、PdCl2（PPh3）２（400mg）と
塩化リチウム（873mg）とテトラフェニルスズ（10.5g）
とを添加した。この反応混合物を還流温度にて３時間加
熱し、室温まで冷却し、次いでろ過した。ろ液を1N塩酸
で希釈し、250mLのエーテルで洗浄し、次いで2N水酸化
ナトリウムで塩基性となし、２×250mLの酢酸エチルで
抽出した。抽出物を合して150mLの水で洗浄し、分離
し、次いで酢酸エチルを減圧下での蒸発により除去して
900mgの２−フェニル−４−メチルピリジンを油状物と
して得た。
100mgの２−フェニル−４−メチルピリジンを2mLの四
塩化炭素に加えた溶液に、300mgの炭酸ナトリウムと100
mgの臭素とを添加した。この反応混合物を撹拌し、500
ワットランプにより１時間にわたり照射し、ろ過し、次
いで溶剤を減圧下での蒸発により除去して２−フェニル
−４−ブロモメチルピリジンを得て、これを次の工程に
さらに精製もしくは特性化することなく使用した。
塩化炭素に加えた溶液に、300mgの炭酸ナトリウムと100
mgの臭素とを添加した。この反応混合物を撹拌し、500
ワットランプにより１時間にわたり照射し、ろ過し、次
いで溶剤を減圧下での蒸発により除去して２−フェニル
−４−ブロモメチルピリジンを得て、これを次の工程に
さらに精製もしくは特性化することなく使用した。
２−フェニル−４−ブロモメチルピリジンを含む5mL
のクロロホルム溶液に、100mgの４−ベンジルピペリジ
ンと1mLのN,N−ジイソプロピルエチルアミンとを添加し
た。この反応混合物を還流温度にて30分間加熱し、室温
まで冷却し、5mMの1N NaOHで洗浄し、次いで溶剤を減圧
下での蒸発により除去した。生成物をシリカゲル上での
クロマトグラフィーにより５％メタノールのジクロロメ
タン溶液を溶出剤として用いて精製した。溶剤を蒸発さ
せて固体を得、これをエーテル性HClで処理して15mgの
２−フェニル−４−［（４−ベンジル−ピペリジン−１
−イル）メチル］−ピリジン二塩酸塩（化合物９）（mp
222〜225℃）を得た。
のクロロホルム溶液に、100mgの４−ベンジルピペリジ
ンと1mLのN,N−ジイソプロピルエチルアミンとを添加し
た。この反応混合物を還流温度にて30分間加熱し、室温
まで冷却し、5mMの1N NaOHで洗浄し、次いで溶剤を減圧
下での蒸発により除去した。生成物をシリカゲル上での
クロマトグラフィーにより５％メタノールのジクロロメ
タン溶液を溶出剤として用いて精製した。溶剤を蒸発さ
せて固体を得、これをエーテル性HClで処理して15mgの
２−フェニル−４−［（４−ベンジル−ピペリジン−１
−イル）メチル］−ピリジン二塩酸塩（化合物９）（mp
222〜225℃）を得た。
実施例VI 実質的に実施例Ｖに記載した手順にしたがい次の化合
物を作成した。
物を作成した。
（ａ） ２−フェニル−６−［（４−ベンジル−ピペリ
ジン−１−イル）メチル］−ピリジン（化合物10）、mp
81〜83℃。
ジン−１−イル）メチル］−ピリジン（化合物10）、mp
81〜83℃。
5mLのエタノールに500mgの５−ブロモ−２−フェニル
−４−ピリミジンカルボン酸と1mLのN,N−ジイソプロピ
ルエチルアミンとを加えた溶液を、40psiのH2にて200mg
の炭素上の10％パラジウムを触媒として用いることによ
り水素を付化した。触媒をろ去し、エタノールを減圧下
での蒸発により除去した。残留物を水に溶解し、3N塩酸
で酸性化させ、沈殿物をろ過により回収した。この物質
を風乾して300mgの２−フェニル−４−ピリミジンカル
ボン酸を白色固体として得て、これを次の工程にさらに
精製もしくは特性化することなく使用した。150mgの２
−フェニル−４−ピリミジンカルボン酸を含む1mLの塩
化チオニル溶液を、70℃にて１時間加熱し、室温まで冷
却し、過剰の塩化チオニルを減圧下での蒸発により除去
して145mgの２−フェニル−４−ピリミジンカルボン酸
クロライドを得、これを次の工程にさらに精製もしくは
特性化することなく使用した。
−４−ピリミジンカルボン酸と1mLのN,N−ジイソプロピ
ルエチルアミンとを加えた溶液を、40psiのH2にて200mg
の炭素上の10％パラジウムを触媒として用いることによ
り水素を付化した。触媒をろ去し、エタノールを減圧下
での蒸発により除去した。残留物を水に溶解し、3N塩酸
で酸性化させ、沈殿物をろ過により回収した。この物質
を風乾して300mgの２−フェニル−４−ピリミジンカル
ボン酸を白色固体として得て、これを次の工程にさらに
精製もしくは特性化することなく使用した。150mgの２
−フェニル−４−ピリミジンカルボン酸を含む1mLの塩
化チオニル溶液を、70℃にて１時間加熱し、室温まで冷
却し、過剰の塩化チオニルを減圧下での蒸発により除去
して145mgの２−フェニル−４−ピリミジンカルボン酸
クロライドを得、これを次の工程にさらに精製もしくは
特性化することなく使用した。
5mLのテトラヒドロフランに145gの２−フェニル−４
−ピリミジンカルボン酸クロライドを加えた溶液に、過
剰の水素化ホウ素リチウムを添加した。この反応混合物
を室温にて10分間撹拌し、次いで25mLの酢酸エチルで希
釈すると共にろ過した。ろ液を順次に25mLづつの1N水酸
化ナトリウムとブラインとで洗浄した。溶剤を減圧下で
の蒸発により除去して100mgの２−フェニル−４−ヒド
ロキシメチルピリミジンを白色固体として得た。
−ピリミジンカルボン酸クロライドを加えた溶液に、過
剰の水素化ホウ素リチウムを添加した。この反応混合物
を室温にて10分間撹拌し、次いで25mLの酢酸エチルで希
釈すると共にろ過した。ろ液を順次に25mLづつの1N水酸
化ナトリウムとブラインとで洗浄した。溶剤を減圧下で
の蒸発により除去して100mgの２−フェニル−４−ヒド
ロキシメチルピリミジンを白色固体として得た。
55mgの２−フェニル−４−ヒドロキシメチルピリミジ
ンを含む1mLの塩化チオニル溶液を還流温度にて１時間
撹拌し、次いで過剰の塩化チオニルを減圧下での蒸発に
より除去して50mgの２−フェニル−４−クロルメチルピ
リミジンを油状物として得、これを次の工程にさらに精
製もしくは特性化することなく使用した。50mgの２−フ
ェニル−４−クロルメチルピリミジンを含む5mLのクロ
ロホルム溶液に、80mgの４−ベンジルピペリジンと1mL
のN,N−ジイソプロピルエチルアミンとを添加した。こ
の反応混合物を還流温度にて４時間加熱し、室温まで冷
却し、5mLの1N水酸化ナトリウム溶液で洗浄し、溶剤を
減圧下での蒸発により除去して２−フェニル−４−
［（４−ベンジル−ピペリジン−１−イル）メチル］−
ピリミジンを得た。この物質をシリカゲル上でのクロマ
トグラフィーにより５％メタノール ジクロルメタン溶
液を溶出剤として用いて精製した。溶剤を蒸発させて固
体を得、これをエーテル性HClで処理して15mgの２−フ
ェニル−４−［（４−ベンジル−ピペリジン−１−イ
ル）メチル］−ピリミジン二塩酸塩（化合物11）（mp21
1〜213℃）を得た。
ンを含む1mLの塩化チオニル溶液を還流温度にて１時間
撹拌し、次いで過剰の塩化チオニルを減圧下での蒸発に
より除去して50mgの２−フェニル−４−クロルメチルピ
リミジンを油状物として得、これを次の工程にさらに精
製もしくは特性化することなく使用した。50mgの２−フ
ェニル−４−クロルメチルピリミジンを含む5mLのクロ
ロホルム溶液に、80mgの４−ベンジルピペリジンと1mL
のN,N−ジイソプロピルエチルアミンとを添加した。こ
の反応混合物を還流温度にて４時間加熱し、室温まで冷
却し、5mLの1N水酸化ナトリウム溶液で洗浄し、溶剤を
減圧下での蒸発により除去して２−フェニル−４−
［（４−ベンジル−ピペリジン−１−イル）メチル］−
ピリミジンを得た。この物質をシリカゲル上でのクロマ
トグラフィーにより５％メタノール ジクロルメタン溶
液を溶出剤として用いて精製した。溶剤を蒸発させて固
体を得、これをエーテル性HClで処理して15mgの２−フ
ェニル−４−［（４−ベンジル−ピペリジン−１−イ
ル）メチル］−ピリミジン二塩酸塩（化合物11）（mp21
1〜213℃）を得た。
実施例VIII 実質的に実施例VIIに記載した手順にしたがい次の化
合物を作成した。
合物を作成した。
（ａ） ２−フェニル−４−［（Ｎ−メチル−Ｎ−ベン
ジル）アミノメチル］ピリミジン二塩酸塩（化合物1
2）。
ジル）アミノメチル］ピリミジン二塩酸塩（化合物1
2）。
本出願における全ての文献および引例（特許公報を含
む）に関する開示を参考のためここに引用する。
む）に関する開示を参考のためここに引用する。
本発明およびその実施方法につき当業者がこれを実施
しうるよう充分正確かつ明瞭に説明した。この説明は本
発明の好適実施例の説明に過ぎず、本発明の思想および
範囲を逸脱することなく多くの改変をなしうることが了
解されよう。
しうるよう充分正確かつ明瞭に説明した。この説明は本
発明の好適実施例の説明に過ぎず、本発明の思想および
範囲を逸脱することなく多くの改変をなしうることが了
解されよう。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｄ 239/42 Ｃ０７Ｄ 239/42 401/06 401/06 (31)優先権主張番号 ４５７，６３３ (32)優先日 1995年６月１日 (33)優先権主張国 米国（ＵＳ） (56)参考文献 特開 昭62−226977（ＪＰ，Ａ) Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ａｂｓｔｒａｃｔ ｓ（1978）89［13］Ｐ．121 ｎｏ. 100486ｕ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ａｂｓｔｒａｃｔ ｓ（1987）106［25］Ｐ．597 ｎｏ. 119384ａ (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) C07C 211/27 - 211/29 C07C 217/58 C07C 317/32 - 317/48 C07D 211/14 - 213/38 C07D 239/26 C07D 401/06 A61K 31/445 - 31/505 ＷＰＩ／Ｌ（ＱＵＥＳＴＥＬ) ＥＰＡＴ（ＱＵＥＳＴＥＬ) ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (17)
- 【請求項１】式： ［式中、ＳおよびＶは同一もしくは異なるものであって
水素、ハロゲン、ヒドロキシ、フェニル、１〜６個の炭
素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖の低級アルキルまた
は１〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖の低
級アルコキシを示し； ＧおよびＫは同一もしくは異なるものであってＮもしく
はCR′を示し、ここでＲ′は水素、ハロゲン、１〜６個
の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖の低級アルキル
または１〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖
の低級アルコキシを示し； Ｒは水素または１〜６個の炭素原子を有する直鎖もしく
は分枝鎖の低級アルキルであり； R1、Ｘ、Ｙ、ＺおよびＴは同一もしくは異なるものであ
って水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、１〜６個の
炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖の低級アルキル、
１〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖の低級
アルコキシまたはSO2R4を示し、ここでR4は１〜６個の
炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖の低級アルキルで
あり、またはR4はNH2もしくはNHCH3であり； NR2R3は一緒になって、未置換またはハロゲン、ヒドロ
キシ、１〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖
の低級アルキルまたは、１〜６個の炭素原子を有する直
鎖もしくは分枝鎖の低級アルコキシにより一置換もしく
は二置換された２−（1,2,3,4−テトラヒドロイソキノ
リニル）を示し；または、 NR2R3は一緒になって、 を示し、ここでＷはＮもしくはCHであり； R6は未置換またはハロゲン、ヒドロキシ、１〜６個の炭
素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖の低級アルキルまた
は１〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖の低
級アルコキシにより一置換もしくは二置換された、ピリ
ジルもしくはピリミジニルであり;nは２もしくは３であ
る］ の化合物またはその医薬上許容しうる塩。 - 【請求項２】式： ［式中、ＳおよびＶは同一もしくは異なるものであって
水素、ハロゲン、ヒドロキシ、フェニル、１〜６個の炭
素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖の低級アルキルまた
は１〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖の低
級アルコキシを示し； ＧおよびＫは同一もしくは異なるものであって、Ｎもし
くはCR′を示し、ここでＲ′は水素、ハロゲン、１〜６
個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖の低級アルキ
ルまたは１〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝
鎖の低級アルコキシを示し； Ｒは水素もしくはメチルであり； R1、Ｔ、Ｘ、Ｙ、およびＺは同一もしくは異なるもので
あって、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、１〜６
個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖の低級アルキ
ルまたは、１〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分
枝鎖の低級アルコキシまたはSO2R4を示し、ここでR4は
１〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖の低級
アルキルであり、またはR4はNH2もしくはNHCH3であり； NR2R3は一緒になって、未置換またはハロゲン、ヒドロ
キシ、１〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖
の低級アルキルまたは１〜６個の炭素原子を有する直鎖
もしくは分枝鎖の低級アルコキシにより一置換もしくは
二置換された２−（1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリ
ニル）を示し；または NR2R3は一緒になって、 を示し、ここでＷはＮもしくはCHであり； R6は未置換またはハロゲン、ヒドロキシ、１〜６個の炭
素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖の低級アルキルまた
は１〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖の低
級アルコキシにより一置換もしくは二置換されたピリジ
ルもしくはピリミジニルであり;nは２または３である］ の化合物またはその医薬上許容しうる塩。 - 【請求項３】式： ［式中、ＳおよびＶは同一もしくは異なるものであって
水素、ハロゲン、ヒドロキシ、フェニル、１〜６個の炭
素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖の低級アルキルまた
は１〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖の低
級アルコキシを示し； Ｒは水素または１〜６個の炭素原子を有する直鎖もしく
は分枝鎖の低級アルキルであり； R1、Ｘ、Ｙ、ＺおよびＴは同一もしくは異なるものであ
って水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、１〜６個の
炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖の低級アルキル、
１〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖の低級
アルコキシまたはSO2R4を示し、ここでR4は１〜６個の
炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖の低級アルキルで
あるか、またはR4はNH2もしくはNHCH3であり； R2およびR3は同一もしくは異なるものであって水素、１
〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖の低級ア
ルキル、アリール、アリールアルキルを示し；または、 NR2R3は一緒になって、未置換またはハロゲン、ヒドロ
キシ、１〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖
の低級アルキルまたは１〜６個の炭素原子を有する直鎖
もしくは分枝鎖の低級アルコキシにより一置換もしくは
二置換された２−（1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリ
ニル）を示し；または、 NR2R3は： を示し、ここでR5は未置換またはハロゲン、ヒドロキ
シ、１〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖の
低級アルキルまたは１〜６個の炭素原子を有する直鎖も
しくは分枝鎖の低級アルコキシにより一置換もしくは二
置換されたフェニルであり；または、 NR2R3は： を示し、ここでＷはＮもしくはCHであり； R6は未置換またはハロゲン、ヒドロキシ、１〜６個の炭
素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖の低級アルキルまた
は１〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖の低
級アルコキシにより一置換もしくは二置換されたピリジ
ルもしくはピリミジニルであり;nは１、２もしくは３で
ある］ の化合物またはその医薬上許容しうる塩。 - 【請求項４】式： ［式中、ＳおよびＶは同一もしくは異なるものであって
水素、ハロゲン、ヒドロキシ、フェニル、１〜６個の炭
素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖の低級アルキルまた
は１〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖の低
級アルコキシを示し； Ｒ′は水素、ハロゲン、１〜６個の炭素原子を有する直
鎖もしくは分枝鎖の低級アルキルまたは１〜６個の炭素
原子を有する直鎖もしくは分枝鎖の低級アルコキシであ
り； Ｒは水素または１〜６個の炭素原子を有する直鎖もしく
は分枝鎖の低級アルキルであり； R1、Ｘ、Ｙ、ＺおよびＴは同一もしくは異なるものであ
って水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、１〜６個の
炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖の低級アルキル、
１〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖の低級
アルコキシまたはSO2R4を示し、ここでR4は１〜６個の
炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖の低級アルキルで
あるか、またはR4はNH2もしくはNHCH3であり； R2およびR3は同一もしくは異なるものであって水素、１
〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖の低級ア
ルキル、アリール、アリールアルキルを示し；または、 NR2R3は一緒になって、未置換またはハロゲン、ヒドロ
キシ、１〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖
の低級アルキルまたは１〜６個の炭素原子を有する直鎖
もしくは分枝鎖の低級アルコキシにより一置換もしくは
二置換された２−（1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリ
ニル）を示し；または、 NR2R3は： を示し、ここでR5は未置換またはハロゲン、ヒドロキ
シ、１〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖の
低級アルキルまたは１〜６個の炭素原子を有する直鎖も
しくは分枝鎖の低級アルコキシにより一置換もしくは二
置換されたフェニルであり；または、 NR2R3は： を示し、ここでＷはＮもしくはCHであり； R6は未置換またはハロゲン、ヒドロキシ、１〜６個の炭
素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖の低級アルキルまた
は１〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖の低
級アルコキシにより一置換もしくは二置換されたピリジ
ルもしくはピリミジニルであり;nは１、２もしくは３で
ある］ の化合物またはその医薬上許容しうる塩。 - 【請求項５】式： ［式中、ＳおよびＶは同一もしくは異なるものであって
水素、ハロゲン、ヒドロキシ、フェニル、１〜６個の炭
素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖の低級アルキルまた
は１〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖の低
級アルコキシを示し； Ｒ′は水素、ハロゲン、１〜６個の炭素原子を有する直
鎖もしくは分枝鎖の低級アルキルまたは１〜６個の炭素
原子を有する直鎖もしくは分枝鎖の低級アルコキシであ
り； Ｒは水素または１〜６個の炭素原子を有する直鎖もしく
は分枝鎖の低級アルキルであり； R1、Ｘ、Ｙ、ＺおよびＴは同一もしくは異なるものであ
って水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、１〜６個の
炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖の低級アルキル、
１〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖の低級
アルコキシまたはSO2R4を示し、ここでR4は１〜６個の
炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖の低級アルキルで
あるか、またはR4はNH2もしくはNHCH3であり； R2およびR3は同一もしくは異なるものであって水素、１
〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖の低級ア
ルキル、アリール、アリールアルキルを示し；または、 NR2R3は一緒になって、未置換またはハロゲン、ヒドロ
キシ、１〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖
の低級アルキルまたは１〜６個の炭素原子を有する直鎖
もしくは分枝鎖の低級アルコキシにより一置換もしくは
二置換された２−（1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリ
ニル）を示し；または、 NR2R3は： を示し、ここでR5は未置換またはハロゲン、ヒドロキ
シ、１〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖の
低級アルキルまたは１〜６個の炭素原子を有する直鎖も
しくは分枝鎖の低級アルコキシにより一置換もしくは二
置換されたフェニルであり；または、 NR2R3は： を示し、ここでＷはＮもしくはCHであり； R6は未置換またはハロゲン、ヒドロキシ、１〜６個の炭
素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖の低級アルキルまた
は１〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖の低
級アルコキシにより一置換もしくは二置換されたピリジ
ルもしくはピリミジニルであり;nは１、２もしくは３で
ある］ の化合物またはその医薬上許容しうる塩。 - 【請求項６】４−フェニル−２−［（４−（２−ピリミ
ジニル）−ピペラジニル）メチル］アニソール二塩酸塩
である請求項１に記載の化合物。 - 【請求項７】２−フェニル−４−［（４−（２−ピリミ
ジニル）−ピペラジニル）メチル］アニソール二塩酸塩
である請求項１に記載の化合物。 - 【請求項８】１−（２−ピリミジル）−４−（（3,5−
ジフェニルフェニル）メチル）ピペラジン二塩酸塩であ
る請求項１に記載の化合物。 - 【請求項９】２−フェニル−４−［（４−ベンジル−ピ
ペリジン−１−イル）メチル］−ピリジン二塩酸塩であ
る請求項１に記載の化合物。 - 【請求項１０】２−フェニル−６−［（４−ベンジル−
ピペリジン−１−イル）メチル−］−ピリジンである請
求項１に記載の化合物。 - 【請求項１１】２−フェニル−４−［（４−ベンジル−
ピペリジン−１−イル）メチル］−ピリミジン二塩酸塩
である請求項１に記載の化合物。 - 【請求項１２】２−フェニル−４−［（Ｎ−メチル−Ｎ
−ベンジル）アミノメチル］−ピリミジン二塩酸塩であ
る請求項１に記載の化合物。 - 【請求項１３】式： ［式中、ＳおよびＶは同一もしくは異なるものであって
水素、ハロゲン、ヒドロキシ、フェニル、１〜６個の炭
素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖の低級アルキルまた
は１〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖の低
級アルコキシを示し、； ＧおよびＫは、ＮもしくはCR′を示し、ここでＲ′は水
素、ハロゲン、１〜６個の炭素原子を有する直鎖もしく
は分枝鎖の低級アルキルまたは１〜６個の炭素原子を有
する直鎖もしくは分枝鎖の低級アルコキシであり、ただ
しＧおよびＫは共に窒素または、共に炭素を含み； R1、Ｘ、Ｙ、ＺおよびＴは同一もしくは異なるものであ
って水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、１〜６個の
炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖の低級アルキル、
１〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖の低級
アルコキシまたはSO2R4を示し、ここでR4は１〜６個の
炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖の低級アルキル、
であり又はR4はNH2もしくはNHCH3を示し； R10およびR11は独立して、ヒドロキシ又はアルキルを示
し； Arは未置換又は、ハロゲン、ヒドロキシ、１〜６個の炭
素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖の低級アルキル、１
〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖の低級ア
ルコキシで任意に一置換もしくは二置換されたフェニ
ル、ピリジニルもしくはピリミジニルである］ の化合物又は医薬上許容しうる塩。 - 【請求項１４】Ｇは窒素および、ＫはCR7であり、ここ
でR7は水素又はアルコキシを示す請求項13に記載の化合
物。 - 【請求項１５】Ｋが窒素もしくはＧがCR′であり、ここ
でＲ′は水素、ハロゲン、１〜６の炭素原子を有する直
鎖もしくは分枝のアルキル又は１〜６の炭素原子を有す
る直鎖もしくは分鎖の低級アルコキシである請求項13に
記載の化合物。 - 【請求項１６】ＧおよびＫが窒素である請求項13に記載
の化合物。 - 【請求項１７】ＧがCHおよびＫがCR7であり、ここでR7
は水素又はアルコキシを示す請求項13に記載の化合物。
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