JPH10503214A - アミノメチル アリール化合物；ドーパミンレセプター亜型選択性リガンド - Google Patents

アミノメチル アリール化合物；ドーパミンレセプター亜型選択性リガンド

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Abstract

(57)【要約】 式（Ｉ）の化合物が開示され、ここでＳおよびＶは各種の有機もしくは無機置換基であり；ＧおよびＫは同一もしくは異なるものであってＮもしくはＣＲ′を示し、ここでＲ′は有機もしくは無機置換基であり；Ｒは水素もしくはアルキル基あり；Ｒ1、Ｘ、Ｙ、ＺおよびＴは有機もしくは無機置換基を示し；Ｒ2およびＲ3は水素または有機置換基であり；またはＮＲ2Ｒ3は一緒になって複素環系を示し；さらにその医薬上許容しうる塩についても開示され、これらは脳ドーパミンレセプター亜型における高度に選択性の部分作用物質もしくは拮抗剤であり、したがってたとえば精神分裂症および欝病のような感情障害、並びにたとえばパーキンソン氏病のような或る種の運動障害の診断および治療に有用である。

Description

【発明の詳細な説明】 アミノメチル アリール化合物； ドーパミンレセプター亜型選択性リガンド 発明の背景 発明の分野 本発明は、脳ドーパミンレセプター亜型に選択的に結合する或る種のアミノメ チルビフェニル、フェニルピリジンおよびフェニルピリミジン誘導体に関するも のである。さらに本発明は、この種の化合物を含む医薬組成物にも関するもので ある。さらに本発明は、たとえば精神分裂症および鬱病のような感情障害、並び にたとえばパーキンソン氏病のような或る種の運動障害を治療する際の前記化合 物の使用にも関するものである。関連技術の説明 精神分裂症もしくは精神病は、米国にて約２５０万人が罹患する未知発生源に よる１群の病気を説明すべく使用される用語である。これら脳の障害は積極的徴 候（障害のある思考、幻覚および妄想）並びに消極的徴候（社会的自閉症および 非同調性）として分類される各種の徴候を特徴とする。これら障害は青年期もし くは早期成人期における年令で徴候が現れ、永年にわたり持続する。これら障害 は、患者の生涯にわたり重くなっていく傾向にあり、長期の施設収容をもたらし うる。現在、米国に おいて全入院精神病患者の約４０％が精神分裂症を患っている。 １９５０年代に医者達は、精神病患者を神経遮断薬と称する医薬で治療するこ とに成功したことを示した。：この抗精神病薬の分類は、主にこれら薬物による 神経系の活性化（神経遮断）特性に基づい分類された。その後、神経遮断剤は、 ドーパミン系の神経作用が変化したことを示唆する脳内のドーパミン代謝物の濃 度の増大を示した。他の証拠により、ドーパミンが線条体中で、アデニル酸シク ラーゼの活性を増大させ、神経遮断剤により効果が改善されることも示した。す なわち、これらおよびその後の実験から蓄積した証拠により、神経伝達剤ドーパ ミンが精神分裂症に関与することを強く示唆している。 抗精神病薬の主な作用の１つは脳内のドーパミンレセプターを遮断することで ある。数種のドーパミン系が脳に存在し、少なくとも５種類のドーパミンレセプ ターがこの伝達剤の作用を媒介すると思われる。これらドーパミンレセプターは その薬理学的特異性にて相違し、異なる化学系列の薬理学上のこれら相違に基づ いて当初から分類された。ブチロフェノン、すなわち多くの有力な抗精神病薬を 含有する化合物類は、アデニル酸シクラーゼを活性化するドーパミンレセプター に対して極めて弱かった（現在、Ｄ１ドーパミンレセプターとして知られる）。 これに対し、これらはナノモル以下の範囲における他のドーパミンレセプター（ Ｄ２レセプターと称する）お よびナノモル範囲における第３の種類Ｄ３を標識した。他の２種のレセプター亜 型も同定されている。Ｄ１レセプター亜型に若干類似するＤ５、並びにＤ３およ びＤ２レセプター型に近縁なＤ４である。クロルプロマジンを包含するフェノチ アジンは３種全てのドーパミンレセプターに対しナノモル範囲の親和性を有する 。Ｄ１レセプター亜型およびＤ２レセプター亜型について高い特異性を有する他 の薬物が開発されている。 従来の神経遮断薬よりも副作用の影響が低い１群の薬品（たとえばスルピリド およびクロザピン）が開発されている。さらに、これら薬物は或る種の患者にと って消極的徴候を治療するのに一層有益であることも示されている。全てのＤ２ 遮断薬は同様のプロフィルを持たないので、各相違点の基礎となる或る種の仮説 が検討されている。これら各種の抗精神病薬における主たる相違点の１つは、こ れら薬物のコリン発生防止作用である。さらに各種のドーパミンレセプター亜型 が、抗精神反応を媒介すると思われる大脳辺縁領域と脳の運動領域との間に種々 異なって分布しうるという可能性も存在する。Ｄ３、Ｄ４およびＤ５、並びにま だ突き止められてない他のドーパミンレセプターの存在がこのプロフィルに寄与 する。非典型的な抗精神病薬は同時的運動障害なしに抗精神作用を付与するよう な化合物として漠然に規定されている。或る種の非典型的な化合物はＤ２、Ｄ３ およびＤ４レセプターにて同様の活性を有する。この特許の例は、一般 的な分子種にあたる。 分子生物学技術を用い、薬理学的に規定されたドーパミンレセプターをそれぞ れコードするｃＤＮＡをクローン化することができた。Ｄ１およびＤ５と称する ２種類のＤ１型レセプター、および現在ではＤ２およびＤ４ドーパミンレセプタ ーと称する２種類のＤ２型レセプターが少なくとも存在する。さらに、少なくと も１種のＤ３ドーパミンレセプターも存在する。この特許のアミノメチルビフェ ニル、アミノメチルフェニルピリジンおよびアミノメチルフェニルピリミジン系 列からの例は各レセプター亜型に対し異なる親和性を有する。 発明の要点 本発明は、ドーパミンレセプター亜型と相互作用する式Ｉの新規な化合物を提 供する。 本発明は、式Ｉの化合物を含む医薬組成物を提供する。さらに本発明は、たと えば精神分裂症および鬱病のような感情障害、並びにたとえばパーキンソン氏病 のような或る種の運動障害を治療する際に有用な化合物を提供する。さらに本発 明の化合物は、慣用の神経遮断剤の使用に関連する極めて強い副作用を治療する 際にも有用である。ドーパミンＤ３およびＤ４レセプター亜型は認識および感情 をコントロールする大脳辺縁系に集中するので［タウベス、サイエンス（１９９ ４）、第２６５巻、第１０３４頁］、これらレセプターと相互作用する化合物は 認識障害の治療に用途を有する。この種の障害は、精 神分裂症の消極的徴候（社会的自閉症および非同調性）の顕著な要素である認識 欠損である。記憶障害または集中欠損障害を含め他の障害も、ドーパミンＤ３お よび／またはＤ４レセプター亜型と特異的に相互作用する本発明の化合物で治療 することができる。したがって、広義において本発明は式Ｉ： ［式中、ＳおよびＶは同一もしくは異なるものであって水素、ハロゲン、ヒドロ キシ、フェニル、１〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖の低級アルキ ルまたは１〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖の低級アルコキシを示 し； ＧおよびＫは同一もしくは異なるものであってＮもしくはＣＲ′を示し、ここで Ｒ′は水素、ハロゲン、１〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖の低級 アルキルまたは１〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖の低級アルコキ シを示し； Ｒは水素または１〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖の低級アルキル であり； Ｒ1、Ｘ、Ｙ、ＺおよびＴは同一もしくは異なるものであって水素、ハロゲン、 シアノ、ヒドロキシ、１〜６個 の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖の低級アルキル、１〜６個の炭素原子を 有する直鎖もしくは分枝鎖の低級アルコキシまたはＳＯ2Ｒ4を示し、ここでＲ4 は１〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖の低級アルキルまたはＲ4は ＮＨ2もしくはＮＨＣＨ3であり； Ｒ2およびＲ3は同一もしくは異なるものであって水素、１〜６個の炭素原子を有 する直鎖もしくは分枝鎖の低級アルキル、アリール、アリールアルキルを示し； または ＮＲ2Ｒ3は一緒になって、未置換または、ハロゲン、ヒドロキシ、１〜６個の炭 素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖の低級アルキルまたは１〜６個の炭素原子を 有する直鎖もしくは分枝鎖の低級アルコキシにより一置換もしくは二置換された ２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル）を示し；または ＮＲ2Ｒ3は： を示し、ここでＲ5は未置換または、ハロゲン、ヒドロキシ、１〜６個の炭素原 子を有する直鎖もしくは分枝鎖の低級アルキルまたは１〜６個の炭素原子を有す る直鎖もしくは分枝鎖の低級アルコキシにより一置換もしくは二置換されたフェ ニルであり；または ＮＲ2Ｒ3は： を示し、ここでＷはＮもしくはＣＨであり； Ｒ6は未置換または、ハロゲン、ヒドロキシ、１〜６個の炭素原子を有する直鎖 もしくは分枝鎖の低級アルキルまたは１〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは 分枝鎖の低級アルコキシにより一置換もしくは二置換されたフェニル、ベンジル 、ピリジルもしくはピリミジニルであり；ｎは１、２もしくは３である］ の化合物に関する。 本発明のアミノメチルビフェニル、アミノメチルフェニルピリジンおよびアミ ノメチルフェニルピリミジン誘導体とドーパミンレセプター亜型との相互作用は 、これら化合物の薬理学的活性をもたらす。これら化合物は脳ドーパミンレセプ ター亜型における極めて選択的な部分作用物質もしくは拮抗剤またはそのプロド ラッグであり、たとえば精神分裂症および鬱病のような感情障害、並びにたとえ ばパーキンソン氏病のような或る種の運動障害の診断および治療に有用である。 さらに本発明の化合物は、慣用の神経遮断剤の使用に関連した極めて高い副作用 を治療するにも有用である。 したがって本発明は、神経精神障害を有する患者に神経精神障害を治療するの に有効な量の式Ｉの化合物を投与することからなる神経精神障害の治療方法を包 含する。図面の簡単な説明 第１Ａ〜１Ｌ図は、本発明の代表的アミノメチルビフェニル、アミノメチルフ ェニルピリジンおよびアミノメチルフェニルピリミジンを示す。 発明の詳細な説明 上記一般式Ｉの化合物の他に、本発明はさらに式ＩＩ： ［式中、Ｒ1、Ｘ、Ｙ、ＺおよびＴは水素もしくはアルキルを示し；Ｒ7およびＲ8 は独立して水素もしくはアルコキシを示し；Ｒ9は水素もしくはアルキルであり ；Ｗは窒素もしくはＣＨを示す］ の化合物をも包含する。 式Ｉの好適化合物は、ＷがＮもしくはＣＨであり；Ｒ7がそれぞれハロゲン、 ヒドロキシ、１〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖の低級アルキルま たは１〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖の低級アルコキシにより任 意に一置換もしくは二置換されたフェニル、ピリジンもしくはピリミジニルであ る化合物を包含する。 式ＩＩによる好適化合物は、Ｒ1，Ｘ，Ｙ、ＺおよびＴが水素であり；Ｒ7およ びＲ8は異なり、水素もしくは アルコキシを示し；ＷがＣＨであり；Ａｒがベンジルもしくはフェニルを示す化 合物である。式ＩＩの他の好適化合物は、Ｒ1、Ｘ、Ｙ，ＺおよびＴが水素であ り；Ｒ7およびＲ8は異なるり、水素もしくはアルコキシを示し；Ｗが窒素であり ；Ａｒが２−ピリジルもしくはピリミジニルを示す化合物である。 さらに本発明は、式ＩＩＩ： ［式中、Ｒ1、Ｘ、Ｙ、ＺおよびＴは水素もしくはアルキルを示し；Ｒ9は水素も しくはアルキルを示す］ の化合物をも包含する。 式ＩＩＩによる好適化合物は、Ｒ1、Ｘ、Ｙ、ＺおよびＴが水素であり；Ｒ9が 水素を示し；Ａｒがベンジルもしくはフェニルを示す化合物である。式ＩＩＩの 他の好適化合物は、Ｒ1、Ｘ、Ｙ、ＺおよびＴが水素であり；Ｒ9が水素を示し； Ａｒが２−ピリジルもしくはピリミジニルを示す化合物である。 さらに本発明は、式ＩＶ： ［式中、Ｒ1、Ｘ、Ｙ、ＺおよびＴは水素もしくはアルキルを示し；Ｒ10および Ｒ11は独立して水素もしくはアルキルを示す］ の化合物をも包含する。 式ＩＶによる好適化合物は、Ｒ1、Ｘ、Ｙ、ＺおよびＴが水素であり；Ａｒが フェニルを示し；Ｒ10およびＲ11が独立してアルキルを示す化合物である。式Ｉ Ｖの他の好適化合物は、Ｒ１、Ｘ、Ｙ、ＺおよびＴが水素であり；Ｒ10およびＲ11 が独立してメチルを示し、Ａｒがフェニルを示す化合物である。 さらに本発明は、式Ｖ： ［式中、Ｒ1、Ｘ、Ｙ、ＺおよびＴは水素もしくはアルキルを示し；Ｒ9は水素も しくはアルキルであり；Ｒ10は水素もしくはアルキルを示し；Ｒ12はアルコキシ を示す］ の化合物をも包含する。 式Ｖによる好適化合物は、Ｒ1、Ｘ、Ｙ、ＺおよびＴが水素であり；Ｒ9が水素 であり；Ｒ10がアルキルを示し；Ｒ12がフェニル環の２−位置におけるアルコキ シ基である化合物である。 さらに本発明は、式ＶＩ： ［式中、Ｒ1、Ｘ、Ｙ、ＺおよびＴは水素もしくはアルキルを示し；Ｒcは式： の基であり、ここでＷはＮもしくはＣＨであり； Ｒはアルキルを示し； Ｒdはハロゲン、アルキルもしくはアルコキシで任意に置換されたピリジル、ピ リミジニル、フェニルアルキルもしくはフェニルを示す］ の化合物をも包含する。 式ＶＩによる好適化合物は、Ｒ1、Ｘ、Ｙ、ＺおよびＴが水素であり；Ａｒが 任意に置換されたフェニルであ り、Ｒcが４−置換ピペラジン−１−イルもしくはピペリジン−１−イル基であ る化合物である。式ＶＩの特に好適な化合物は、４−置換ピペラジン−１−イル もしくはピペリジン−１−イル基が、任意に置換されたフェニル、フェニルアル キル、２−ピリジルもしくは２−ピリミジニル基で置換された化合物である。 さらに本発明は、式ＶＩＩ： ［式中、Ｒ1、Ｘ、Ｙ、ＺおよびＴは水素もしくはアルキルを示し；Ｒcは式： の基であり、ここでＷはＮもしくはＣＨであり； Ｒはアルキルを示し； Ｒdはハロゲン、アルキルもしくはアルコキシで任意に置換されたピリジル、ピ リミジニル、フェニルアルキルもしくはフェニルを示す］ の化合物をも提供する。 式ＶＩＩによる好適化合物は、Ｒ1、Ｘ、Ｙ、ＺおよびＴが水素であり；Ｒcが ４−置換ピペラジン−１−イルもしくはピペリジン−１−イル基である化合物で ある。式ＶＩＩの特に好適な化合物は、４−置換ピペラジン−１−イルもしくは ピペリジン−１−イル基が、任意に置換されたフェニル、フェニルアルキル、２ −ピリジルもしくは２−ピリミジニル基で任意に置換された化合物である。 さ らに本発明は、式ＶＩＩＩ： ［式中、Ｒ1、Ｘ、Ｙ、ＺおよびＴは水素もしくはアルキルを示し；Ｒcは式： の基であり、ここでＷはＮもしくはＣＨであり； Ｒはアルキルを示し； Ｒdはハロゲン、アルキルもしくはアルコキシで任意に置換されたピリジル、ピ リミジニル、フェニルアルキルもしくはフェニルを示す］ の化合物をも提供する。 式ＶＩＩＩによる好適化合物は、Ｒ1、Ｘ、Ｙ、ＺおよびＴが水素であり；Ｒc が４−置換ピペラジン−１−イルもしくはピペリジン−１−イル基であるような 化合物である。式ＶＩＩＩの特に好適な化合物は、４−置換ピペラジン−１−イ ルもしくはピペリジン−１−イル基が、任意に置換されたフェニル、フェニルア ルキル、２−ピリジルもしくは２−ピリミジニル基で置換された化合物である。 さらに本発明は、式ＩＸ： ［式中、Ｒ1、Ｘ、Ｙ、ＺおよびＴは水素もしくはアルキルを示し；Ｒcは式： の基であり、ここでＷはＮもしくはＣＨであり； Ｒはアルキルを示し； Ｒdは、ハロゲン、アルキルもしくはアルコキシで任意 に置換されたピリジル、ピリミジニル、フェニルアルキルもしくはフェニルを示 す］ の化合物をも提供する。 式ＩＸによる好適化合物は、Ｒ1、Ｘ、Ｙ、ＺおよびＴが水素であり；Ｒcが４ −置換ピペラジン−１−イルもしくはピペリジン−１−イル基であるような化合 物である。式ＩＸの特に好適な化合物は、４−置換ピペラジン−１−イルもしく はピペリジン−１−イル基が、任意に置換されたフェニル、フェニルアルキル、 ２−ピリジルもしくは２−ピリミジニル基で置換された化合物である。式ＩＸの さらに他の好適な化合物は、ＲcがＮ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノである化合 物である。 式Ｉにより包含される本発明の代表的化合物は限定はしないが第Ｉ図における 化合物およびその医薬上許容しうる塩を包含する。無毒性の医薬上許容しうる塩 は、たとえば塩酸、燐酸、臭化水素酸、硫酸、スルフィン酸、蟻酸、トルエンス ルホン酸、ヨウ化水素酸、酢酸などの酸の塩を包含する。当業者は広範な種類の 無毒性の医薬上許容しうる付加塩を認識するであろう。 さらに本発明は式Ｉの化合物のアシル化プロドラッグをも包含する。当業者は 、式Ｉに包含される化合物の無毒性の医薬上許容しうる付加塩およびアシル化プ ロドラッグを製造すべく使用しうる各種の合成法を認識するであろう。 アリールもしくは「Ａｒ」は、単一環（たとえばフェ ニル）、複数環（たとえばビフェニル）または複数凝縮環を有し、その少なくと も１個が芳香族であるような芳香族炭素環式基（たとえば１，２，３，４−テト ラヒドロナフチル、ナフチル、アントリルもしくはフェナントリル）を意味し、 これは任意に、未置換またはたとえばハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ 、低級アルキルチオ、トリフルオロメチル、低級アシルオキシ、アリール、ヘテ ロアリールおよびヒドロキシで置換することができる。 アルキルおよび低級アルキルとは１〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分 枝鎖のアルキル基を意味する。 低級アルコキシおよびアルコキシとは１〜６個の炭素原子を有する直鎖および 分枝鎖のアルコキシ基を意味する。 ヘテロアリールとは窒素、酸素および硫黄よりなる群から選択される少なくと も１個の異原子を有する５員、６員もしくは７員の芳香族環系を意味する。ヘテ ロアリール基の例はピリジル、ピリミジニル、ピロリル、ピラゾリル、ピラジニ ル、ピリダジニル、オキサゾリル、フラニル、キノリニル、イソキノリニル、チ アゾリルおよびチエニルであり、これらは任意に、未置換または、たとえばハロ ゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、トリフルオロメチル 、低級アシルオキシ、アリール、ヘテロアリールおよびヒドロキシで置換するこ とができる。 ハロゲンとはフッ素、塩素、臭素およびヨウ素を意味する。アリールアルキル およびアラルキルとは基−Ｒ−Ａｒを意味し、ここでＡｒはアリール基であり、 Ｒは直鎖もしくは分枝鎖の脂肪族基である。アリールアルキル基はたとえばハロ ゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、トリフルオロメチル 、低級アシルオキシおよびヒドロキシで任意に置換することができる。ＷがＣＨ でありＲ8がアリールアルキルを示す上記式における好適アリールアルキル基は 、アルキル部分が低級アルキルであるフェニルアルキル基である。特に好適なフ ェニルアルキル基はベンジルであって、フェニル環を、水素、ハロゲン、トリフ ルオロメチル、ヒドロキシ、１〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖の 低級アルキルまたは１〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖の低級アル コキシから独立して選択される置換基で３箇所まで置換することができる。 シクロアルキルとは３〜８個の炭素原子を有する環式炭化水素を意味する。こ れら環式炭化水素基は、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、１〜６ 個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖の低級アルキル、ヒドロキシ、１〜６ 個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖の低級アルキル、１〜６個の炭素原子 を有する直鎖もしくは分枝鎖の低級アルコキシまたはＳＯ2Ｒ9（ここでＲ9はＮ Ｈ2もしくはＮＨＣＨ3である）から独立して選択される３個以下の置換基で置換 することができる。 本発明による化合物の医薬用途はドーパミンレセプター亜型親和性に関する以 下の分析により示される。Ｄ２およびＤ３レセプター結合活性の測定 線条体組織を成体雄スプラグ・ドーリー種（Ｓｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙ） ラットから切除し、或いは組換産生されたＤ２もしくはＤ３レセプターを含有す るＢＨＫ ２９３細胞を採取する。この試料を１００倍容量（ｗｔ／ｖｏｌ）の ０．０５Ｍトリス−ＨＣｌ緩衝液にて４℃およびｐＨ７．４でホモジナイズする 。次いで試料を３０，０００×ｇにて遠心分離し、再懸濁させると共に再ホモジ ナイズする。次いで試料を上記と同様に遠心分離し、最終組織試料を使用するま で凍結する。組織を、１００ｍＭのＮａＣｌを含有する０．０５Ｍトリス−ＨＣ ｌ緩衝液に１：２０（ｗｔ／ｖｏｌ）で再懸濁する。培養を４８℃にて行い、こ れは０．５ｍＬの組織試料と０．５ｎＭの3Ｈ−ラクロプリド（ｒａｃｌｏｐｒ ｉｄｅ）と１．０ｍＬの全培養物における興味ある化合物とを含有する。非特異 的結合は１０-4Ｍドーパミンの存在下で見られる結合として規定され、さらに添 加しないと非特異的結合は全結合の２０％未満となる。本発明の実施例の結合特 性をラット線条体ホモジナイズ物につき第１表に示す。 Ｄ４レセプター結合活性の測定 ヒト ドーパミンＤ４レセプター亜型を発現するクローン細胞系統をＰＢＳで 集め、細胞を遠心分離しペレットを結合測定に使用するまで−８０℃にて貯蔵し た。これらペレットを再懸濁させ、細胞を１２０ｍＭのＮａＣｌと１ｍＭのＥＤ ＴＡと５ｍＭのＭｇＣｌ2とを含有する５０ｍＭのトリス（ｐＨ７．４）緩衝液 にて４℃で溶解させた。ホモジナイズ物を４８０００×ｇにて４℃で １０分間にわたり遠心分離する。得られたペレットを新たな緩衝液に再懸濁させ 、再び遠心分離する。新たな緩衝液にペレットを再懸濁した後、１００ｍＬを蛋 白質測定のため取出す。残余のホモジナイズ物を上記と同様に遠心分離し、上澄 液を除去し、ペレットを必要とされるまで４℃にて貯蔵し、必要時点でこれを５ ０ｍＭのトリス緩衝液（ｐＨ７．４）および１２０ｍＭのＮａＣｌにより６２５ ｍｇ／ｍＬ（１試料当たり２５０ｍｇ）の最終濃度まで使用直前に再懸濁させる 。培養を０．１ｎＭの［3Ｈ］ＹＭ−０９１５１−２の存在下に２５℃にて６０ 分間行った。培養をワットマンＧＦ／Ｃフィルタでの急速ろ過により停止させ、 ２×４ｍＬの冷却５０ｍＭトリス（ｐＨ７．４）および１２０ｍＭのＮａＣｌで 洗浄した。非特異的結合を１ｍＭのスピペロン（Ｓｐｉｐｅｒｏｎｅ）で測定し 、放射能をＬＫＢβカウンターでの計数により測定した。結合パラメータを非直 線最小二乗回帰測定により決定し、そこから遮断定数Ｋｉを各試験化合物につき 計算することができる。本発明における幾つかの実施例の結合特性をドーパミン Ｄ４結合測定につき第２表に示す。一般に添付実施例の化合物を上記測定法で試 験し、全てがヒト ドーパミンＤ４レセプター亜型からの［3Ｈ］ＹＭ−０９１ ５１−２の置換につき５００ｎＭ未満のＫｉ値を有することが判明した。幾つか の特定データを第２表に示す。 化合物１、３、４および９は、ドーパミンレセプター亜型に対するその結合の 能力により本発明の特に好適な具体例である。 一般式Ｉにより示される化合物を包含する本発明の化合物は、経口的、局部的 、非経口的、吸入もしくは噴霧または肛門内にて慣用の無毒性の医薬上許容しう るキャリヤ、補助剤およびベヒクルを含有する投与単位処方物として投与するこ とができる。ここで用いる非経口的という用語は皮下注射、静脈内、筋肉内、胸 骨内注射もしくは点滴の技術を包含する。さらに、一般式Ｉの化合物 と医薬上許容しうるキャリヤとを含む医薬処方物も提供される。１種もしくはそ れ以上の一般式Ｉの化合物を１種、もしくはそれ以上の無毒性の医薬上許容しう るキャリヤおよび／または希釈剤および／または補助剤と一緒に、さらに所望な らば他の活性成分と一緒に存在させることができる。一般式Ｉの化合物を含有す る医薬組成物は、経口用途に適する形態、たとえば錠剤、トローチ、ロゼンジ（ ｌｏｚｅｎｇｅ）、水性懸濁液もしくは油性懸濁液、分散性粉末もしくは顆粒、 エマルジョン、硬質もしくは軟質カプセルまたはシロップもしくはエリキシルと することができる。 経口的使用を意図する組成物は医薬組成物の製造に関する技術につき知られた 任意の方法により作成することができ、この種の組成物は甘味料、着香料、着色 料および保存料よりなる群から選択される１種もしくはそれ以上の物質を含有し て医薬上エレガントなかつ好ましい調製物を得ることができる。錠剤は活性成分 を無毒性の医薬上許容しうる賦形薬（これらは錠剤の製造に適する）と組合せて 含有する。これら賦形薬は、たとえば不活性希釈剤、たとえば炭酸カルシウム、 炭酸ナトリウム、乳糖、燐酸カルシウムもしくは燐酸ナトリウム等の不活性希釈 剤とし、コーンスターチもしくはアルギン酸等の粒状剤及び崩壊剤とし、澱粉、 ゼラチンもしくはアカシア等の結合剤とし、ステアリン酸マグネシウム、ステア リン酸もしくはタルク等の潤滑剤などとすることができる。 錠剤は未被覆とすることができ、或いは公知技術により被覆して胃腸における崩 壊および吸収を遅延させ、これにより長時間にわたる維持作用を与えることがで きる。たとえばグリセリルモノステレートくはグリセリルジステアレートのよう な時間遅延物質を用いることができる。 経口使用のための処方物は硬質ゼラチンカプセルとして提供することもでき、 活性成分を不活性固体希釈剤（たとえば炭酸カルシウム、燐酸カルシウムもしく はカオリン）と混合し、或いは軟質ゼラチンカプセルとすることもでき、ここで は活性成分を水または油媒体（たとえば落花生油、液体パラフィンもしくはオリ ーブ油）と混合する。 水性懸濁液は活性物質を水性懸濁液の製造に適する賦形薬と組合せて含有する 。この種の賦形薬は懸濁剤、たとえばナトリウムカルボキシメチルセルロース、 メチルセルロース、ヒドロプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、 ポリビニルピロリドン、トラガカントガムおよびアカシアガムなどとすることが でき、分散剤もしくは湿潤剤は天然産のホスファチド、たとえばレシチンまたは 酸化アルキレンと脂肪酸との縮合生成物（たとえばポリオキシエチレンステアレ ート）または酸化エチレンと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物（たとえばヘ プタデカエチレンオキシセタノール）または酸化エチレンと脂肪酸およびヘキシ トールから誘導された部分 エステルとの縮合生成物（たとえばポリオキシエチレンソルビトールモノオレエ ト）または酸化エチレンと脂肪酸および無水ヘキシトールから誘導された部分エ ステルとの縮合生成物（たとえばポリエチレンソルビタンモノオレエート）とす ることができる。水性懸濁液はさらに１種もしくはそれ以上の保存料、たとえば エチルもしくはｎ−プロピールｐ−ヒドロキシベンゾエート、１種もしくはそれ 以上の着色料、１種もしくはそれ以上の着香料および１種もしくはそれ以上の甘 味料、たとえばショ糖もしくはサッカリンをも含有することができる。 油性懸濁液は、活性成分を植物油（たとえば落花生油、オリーブ油、ゴマ油も しくはココナッツ油）または鉱油（たとえば液体パラフィン）に懸濁させて処方 することができる。油性懸濁液は増粘剤、たとえば蜜ロウ、硬質パラフィンもし くはセチルアルコールを含有することができる。たとえば上記したような甘味料 および着香料を添加して好みの経口製剤を与えることができる。これら組成物は 、たとえばアスコルビン酸のような酸化防止剤を添加して保存することができる 。 水の添加により水性懸濁液を作成するのに適する分散性粉末もしくは顆粒は、 活性成分を分散剤もしくは湿潤剤、懸濁剤および１種もしくはそれ以上の保存料 と組合せて含有する。適する分散剤もしくは湿潤剤および懸濁剤は既に上記した ものにより例示される。他の賦形薬、たとえば甘味料、着香料および着色料も存 在させること ができる。 本発明の医薬組成物は水中油滴型エマルジョンの形態とすることもできる。油 相は植物油（たとえばオリーブ油もしくは落花生油）または鉱油（たとえば液体 パラフィン）もしくはこれらの混合物とすることができる。適する乳化剤は天然 産のガム類、たとえばアカシアガムもしくはトラガカンスガム、天然産のホスフ ァチド、たとえば大豆、レシチンおよび脂肪酸とヘキシトールとから誘導された エステルもしくは部分エステル、無水物、たとえばソルビタンモノオレエート、 並びに前記部分エステルと酸化エチレンとの縮合生成物、たとえばポリオキシエ チレンソルビタンモノオレエートとすることができる。さらにエマルジョンは甘 味料および着香料をも含有することができる。 シロップおよびエリキシルは甘味料、たとえばグリセリン、プロピレングリコ ール、ソルビトールもしくは蔗糖と共に処方することができる。この種の処方物 はさらに粘滑剤、保存料、着香料および着色料をも含有することができる。医薬 組成物は無菌注射用水性もしくは油性懸濁液の形態とすることができる。この懸 濁液は、上記したような適する分散剤もしくは湿潤剤と懸濁剤とを用いて公知技 術により処方することができる。無菌注射製剤は、無毒性の非経口上許容しうる 希釈剤もしくは溶剤における無菌注射溶液もしくは懸濁液、たとえば１，３−ブ タンジオールにおける溶液とすることもできる。用 いうる許容しうるベヒクルおよび溶剤には水、リンガー溶液および等張性塩化ナ トリウム溶液がある。さらに無菌の不揮発性油が溶剤もしくは懸濁媒体として一 般的に用いられる。この目的で合成モノ−もしくはジ−グリセリドを含む任意の ブランドの不揮発性油を用いることができる。さらに、たとえばオレイン酸のよ うな脂肪酸が注射剤の作成に使用される。 一般式Ｉの化合物は、薬物を肛門内投与するための座薬の形態で投与すること もできる。これら組成物は、薬物と、常温にて固体であるが肛門内温度にて液体 となり、したがって肛門で溶融して薬物を放出するに適する無刺激性賦形薬とを 混合して作成することができる。この種の物質はココア脂およびポリエチレング リコールである。 一般式Ｉの化合物は無菌媒体にて非経口的に投与することができる。薬物は使 用するベヒクルおよび濃度に応じベヒクルに懸濁もしくは溶解させることができ る。都合のよいことには、たとえば局部麻酔薬、保存料および緩衝剤のようなア ジュバントをベヒクルに溶解させることができる。体重１ｋｇ、１日当たり約０ ．１〜約１４０ｍｇの程度の投与レベルが上記症状の治療に有用である（患者１ 人、１日当たり約０．５ｍｇ〜約７ｇ）。キャリヤ物質と組合せて単一投与形態 物を作成しうる活性成分の量は、治療される宿主および投与の特定方法に応じて 変化する。一般に投与単位形態物は約１〜約５００ｍｇの活性成分を含有する。 しかしながら特定の患者の投与レベルは用いる特定化合物の活性、患者の年令 、体重、一般的健康状態、性別、食事、投与時間、投与ルートおよび排泄割合、 薬物の組合せおよび治療を受けている特定の病気の程度を含めた各種の因子に依 存することが了解されよう。 本発明の代表的アミノメチルビフェニル、アミノメチルフェニルピリジンおよ びアミノメチルフェニルピリミジンの作成の例を反応式Ｉで示す。出発物質は変 化させることができ、さらに追加工程を用いて本発明に包含される化合物を製造 しうることが当業者には了解されよう。置換基Ｒ′、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｓ、Ｔ、 Ｖ、Ｘ、ＹおよびＺは式Ｉにつき上記した規定を有する。 本発明をその範囲もしくは思想において、以下説明する特定の手順および化合 物に限定するものでないが、下記実施例によりさらに説明する。 実施例Ｉ １．１ｇの２−（クロロメチル）−４−ブロモアニソ ールと１ｇの１−（２−ピリミジル）ピペラジン二塩酸塩と２．０ｍＬのＮ，Ｎ −ジイソプロピルエチルアミンとの混合物を含む１０ｍＬのクロロホルムを、還 流温度にて２時間加熱し、室温まで冷却し、１Ｎ ＮａＯＨと水とで洗浄した。 溶剤を減圧下での蒸発により除去して３．６ｇの２−［（４−（２−ピリミジニ ル）−ピペラジニル）メチル］−４−ブロモアニソールを白色固体として得て、 さらに精製することなく、これを次の工程で使用した。 １８２ｍｇの２−［（４−（２−ピリミジニル）−ピペラジニル）メチル］− ４−ブロモアニソールを１ｍＬのテトラヒドロフランに加えた溶液を６０℃まで 加熱し、６ｍｇのＰｄ（ＰＰｈ3）4を添加した。この混合物に、０．５ｍＬの１ Ｍ臭化フェニルマグネシウム テトラヒドロフラン溶液を滴下した。反応混合物 を窒素下で還流温度にて１時間にわたり加熱し、室温まで冷却し、溶剤を減圧下 での蒸発により除去して４−フェニル−２−［（４−（２−ピリミジニル）−ピ ペラジニル）メチル］アニソールを得、これをシリカゲル上でクロマトグラフィ ーにより、溶出剤として５％メタノール ジクロロメタン溶液を用いて精製した 。溶剤を蒸発させて１４０ｍｇの固体を得て、これを酢酸エチル−ＨＣｌで処理 して５０ｍｇの４−フェニル−２−［（４−（２−ピリミジニル）−ピペラジニ ル）メチル］アニソール二塩酸塩（化合物１）（ｍｐ２０５〜２０７℃）を得た 。 実施例ＩＩ １．１ｇの４−（クロロメチル）−２−ブロモアニソールと１．０ｇの１−（ ２−ピリミジル）ピペラジン二塩酸塩と２．０ｍＬのＮ，Ｎ−ジイソプロピルエ チルアミンとの混合物を含む１０ｍＬのクロロホルム溶液を還流温度にて２時間 加熱し、、室温まで冷却し、１Ｎ ＮａＯＨと水とで洗浄した。溶剤を減圧下で の蒸発により除去して３．４ｇの４−［（４−（２−ピリミジニル）−ピペラジ ニル）メチル］−２−ブロモアニソールを白色固体として得て、これを次の工程 にさらに精製もしくは特性化することなく使用した。 ２ｍＬのジメチルホルムアミドに１８１ｍｇの４−［（４−（２−ピリミジニ ル）−ピペラジニル）メチル］−２−ブロモアニソールを加えた溶液に、フェニ ルホウ酸（９１．５ｍｇ）とトリエチルアミン（１５２ｍｇ）と酢酸パラジウム （３．４ｍｇ）とトリフェニルホスフィン（８．１ｍｇ）とを添加した。この反 応混合物を窒素下で１００℃にて４時間加熱し、室温まで冷却し、希 水酸化アンモニウムとジクロルメタンとの間に分配させた。有機層を水洗し、溶 剤を減圧下での蒸発により除去して２−フェニル−４−［（４−（２−ピリミジ ニル）−ピペラジニル）メチル］アニソールを得て、これをＣ１８樹脂における 逆層クロマトグラフィーによりメタノール−水混液（４：１）を溶出剤として用 いて精製した。 溶剤を蒸発させて１０ｍｇの固体を得、これをエーテル性ＨＣｌで処理して１ ０ｍｇの２−フェニル−４−［（４−（２−ピリミジニル）−ピペラジニル）メ チル］アニソール二塩酸塩（化合物２）（ｍｐ２１３〜２１５℃）を得た。 実施例ＩＩＩ １００ｍｇの水素化アルミニウムリチウムを含む２０ｍＬのエーテルの懸濁物 に、５００ｍｇの３−フェニル安息香酸を添加した。この反応混合物を室温にて １晩撹拌した。過剰の水素化アルミニウムリチウムを水で分解させた後、有機層 を順次に２５ｍＬの希塩酸と希水酸化ナトリウムとブライン（ｂｒｉｎｅ）とで 洗浄した。有 機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、溶剤を減圧下での蒸発により除去して３６ ０ｍｇの３−ヒドロキシメチルビフェニルを結晶固体として得た。この物質を次 の工程にさらに精製することなく使用した。 ５０ｍｇの３−ヒドロキシメチルビフェニルを含む１．５ｍＬの塩化チオニル 溶液を、還流温度にて４時間加熱し、室温まで冷却し、溶剤を減圧下での蒸発に より除去して４５ｍｇの３−クロルメチルビフェニルを得、これを次の工程にさ らに精製もしくは特性化することなく使用した。 ４５ｍｇの３−クロロメチルビフェニルを含む５ｍＬのクロロホルム溶液に５ ０ｍｇの４−フェニル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン塩酸塩と０．５ ｍＬのトリエチルアミンとを添加した。この反応混合物を還流温度にて１晩加熱 し、室温まで冷却し、順次に５０ｍＬの希水酸化ナトリウムとブラインとで洗浄 した。クロロホルムを減圧下での蒸発により除去して３−フェニル−［（４−フ ェニル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル）メチル］ベンゼン を得て、これをシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより５％メタノールのジ クロロメタン溶液を溶出剤として用いて精製した。溶剤を蒸発させて固体を得、 これをエーテル性ＨＣｌで処理して１５ｍｇの３−［（４−１，２，３，６−テ トラヒドロピリジン−１−イル）メチル］ビフェニル塩酸塩（化合物３）（ｍｐ ２３６〜２３８℃）を得た。 実施例ＩＶ 実質的に実施例ＩＩＩに記載した手順にしたがい次の化合物を作成した。 （ａ） ３−［（４−フェニル−ピペリジン−１−イル）メチル］ビフェニル塩 酸塩（化合物４）。 （ｂ） ３−フェニル−６−［（４−ベンジル−ピペリジン−１−イル）メチル ］ トルエン塩酸塩（化合物５）、ｍｐ２１５〜２１７℃。 （ｃ） ３−［（Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジル）アミノメチル］ビフェニル塩酸塩 、ｍｐ１８４〜１８７℃。 （ｄ） Ｎ−（１−（３−ビフェニル）エチル）−Ｎ−メチルベンジルアミン塩 酸塩（化合物６）、ｍｐ１４３〜１４５℃。 （ｅ） １−（２−メトキシフェニル）−４−（１−（３−ビフェニル）エチル ）ピペラジン二塩酸塩（化合物７）、ｍｐ１８１〜１８３℃。 （ｆ） １−（２−ピリミジル）−４−（（３，５−ジフェニルフェニル）メチ ル）ピペラジン二塩酸塩（化合物８）、ｍｐ２１２〜２１４℃。 実施例Ｖ ０℃の５．０ｇの２−ヒドロキシ−４−メチルピリジンを含む７０ｍＬのピリ ジンの混合溶液に、１３．３ｇの無水トリフリック酸を滴下した。反応物を０℃ にて１５分間撹拌し、次いで室温まで加温した。減圧下に揮発性反応体を除去し た後、残留物を１００ｍＬの酢酸エチルと１００ｍＬの１０％炭酸ナトリウム溶 液との間に分配させた。有機層を１００ｍＬのブラインで洗浄し、溶剤を減圧下 での蒸発により除去した。得られた油状物を１５０℃にて減圧蒸留し（２５ｍｍ Ｈｇ）、１０．５ｇの２−トリフルオロメタンスルホニル−４−メチルピリジ ンを無色油状物として得た。 １．６５ｇの２−トリフルオロメタンスルホニル−４−メチルピリジンを含む ３０ｍＬのジメチルホルムアミドと３０ｍＬのジオキサンとの溶液に、ＰｄＣｌ2 （ＰＰｈ3）2（４００ｍｇ）と塩化リチウム（８７３ｍｇ）とテトラフェニル スズ（１０．５ｇ）とを添加した。この反応混合物を還流温度にて３時間加熱し 、室温まで冷却し、次いでろ過した。ろ液を１Ｎ塩酸で希釈し、２５０ｍＬのエ ーテルで洗浄し、次いで２Ｎ水酸化ナトリウムで塩基性となし、２×２５０ｍＬ の酢酸エチルで抽出した。抽出物を合して１５０ｍＬの水で洗浄し、分離し、次 いで酢酸エチルを減圧下での蒸発により除去して９００ｍｇの２−フェニル−４ −メチルピリジンを油状物と して得た。 １００ｍｇの２−フェニル−４−メチルピリジンを２ｍＬの四塩化炭素に加え た溶液に、３００ｍｇの炭酸ナトリウムと１００ｍｇの臭素とを添加した。この 反応混合物を撹拌し、５００ワットランプにより１時間にわたり照射し、ろ過し 、次いで溶剤を減圧下での蒸発により除去して２−フェニル−４−ブロモメチル ピリジンを得て、これを次の工程にさらに精製もしくは特性化することなく使用 した。 ２−フェニル−４−ブロモメチルピリジンを含む５ｍＬのクロロホルム溶液に 、１００ｍｇの４−ベンジルピペリジンと１ｍＬのＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチ ルアミンとを添加した。この反応混合物を還流温度にて３０分間加熱し、室温ま で冷却し、５ｍＬの１Ｎ ＮａＯＨで洗浄し、次いで溶剤を減圧下での蒸発によ り除去した。生成物をシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより５％メタノー ルのジクロロメタン溶液を溶出剤として用いて精製した。溶剤を蒸発させて固体 を得、これをエーテル性ＨＣｌで処理して１５ｍｇの２−フェニル−４−［（４ −ベンジル−ピペリジン−１−イル）メチル］−ピリジン二塩酸塩（化合物９） （ｍｐ２２２〜２２５℃）を得た。 実施例ＶＩ 実質的に実施例Ｖに記載した手順にしたがい次の化合物を作成した。 （ａ） ２−フェニル−６−［（４−ベンジル−ピペリジン−１−イル）メチル ］−ピリジン（化合物１０）、ｍｐ８１〜８３℃。 実施例ＶＩＩ ５ｍＬのエタノールに５００ｍｇの５−ブロモ−２−フェニル−４−ピリミジ ンカルボン酸と１ｍＬのＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンとを加えた溶液を 、４０ｐｓｉのＨ2にて２００ｍｇの炭素上の１０％パラジウムを触媒として用 いることにより水素を付化した。触媒をろ去し、エタノールを減圧下での蒸発に より除去した。残留物を水に溶解し、３Ｎ塩酸で酸性化させ、沈殿物をろ過によ り回収した。この物質を風乾して３００ｍｇの２−フェニル−４−ピリミジンカ ルボン酸を白色固体として得て、これを次の工程にさらに精製もしくは特性化す ることなく使用した。１５０ｍｇの２−フェニル−４−ピリミジンカルボン酸を 含む１ｍＬの塩化チオニル溶液を、７０℃にて１時間加熱し、室温まで冷却し、 過剰の塩化チオニルを減圧下での蒸発により除去して１４５ ｍｇの２−フェニル−４−ピリミジンカルボン酸クロライドを得、これを次の工 程にさらに精製もしくは特性化することなく使用した。 ５ｍＬのテトラヒドロフランに１４５ｍｇの２−フェニル−４−ピリミジンカ ルボン酸クロライドを加えた溶液に、過剰の水素化ホウ素リチウムを添加した。 この反応混合物を室温にて１０分間撹拌し、次いで２５ｍＬの酢酸エチルで希釈 すると共にろ過した。ろ液を順次に２５ｍＬづつの１Ｎ水酸化ナトリウムとブラ インとで洗浄した。溶剤を減圧下での蒸発により除去して１００ｍｇの２−フェ ニル−４−ヒドロキシメチルピリミジンを白色固体として得た。 ５５ｍｇの２−フェニル−４−ヒドロキシメチルピリミジンを含む１ｍＬの塩 化チオニル溶液を還流温度にて１時間撹拌し、次いで過剰の塩化チオニルを減圧 下での蒸発により除去して５０ｍｇの２−フェニル−４−クロルメチルピリミジ ンを油状物として得、これを次の工程にさらに精製もしくは特性化することなく 使用した。５０ｍｇの２−フェニル−４−クロルメチルピリミジンを含む５ｍＬ のクロロホルム溶液に、８０ｍｇの４−ベンジルピペリジンと１ｍＬのＮ，Ｎ− ジイソプロピルエチルアミンとを添加した。この反応混合物を還流温度にて４時 間加熱し、室温まで冷却し、５ｍＬの１Ｎ水酸化ナトリウム溶液で洗浄し、溶剤 を減圧下での蒸発により除去して２−フェニル−４−［（４−ベンジル−ピペリ ジ ン−１−イル）メチル］−ピリミジンを得た。この物質をシリカゲル上でのクロ マトグラフィーにより５％メタノール ジクロルメタン溶液を溶出剤として用い て精製した。溶剤を蒸発させて固体を得、これをエーテル性ＨＣｌで処理して１ ５ｍｇの２−フェニル−４−［（４−ベンジル−ピペリジン−１−イル）メチル ］−ピリミジン二塩酸塩（化合物１１）（ｍｐ２１１〜２１３℃）を得た。 実施例ＶＩＩＩ 実質的に実施例ＶＩＩに記載した手順にしたがい次の化合物を作成した。 （ａ） ２−フェニル−４−［（Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジル）アミノメチル］− ピリミジン二塩酸塩（化合物１２）。 本出願における全ての文献および引例（特許公報を含む）に関する開示を参考 のためここに引用する。 本発明およびその実施方法につき当業者がこれを実施しうるよう充分正確かつ 明瞭に説明した。この説明は本発明の好適実施例の説明に過ぎず、本発明の思想 および範囲を逸脱することなく多くの改変をなしうることが了解されよう。
【手続補正書】 【提出日】１９９７年５月２３日 【補正内容】 請求の範囲 １． 式： ［式中、ＳおよびＶは同一もしくは異なるものであって水素、ハロゲン、ヒドロ キシ、フェニル、１〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖の低級アルキ ルまたは１〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖の低級アルコキシを示 し； ＧおよびＫは同一もしくは異なるものであってＮもしくはＣＲ′を示し、ここで Ｒ′は水素、ハロゲン、１〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖の低級 アルキルまたは１〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖の低級アルコキ シを示し； Ｒは水素または１〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖の低級アルキル であり； Ｒ1、Ｘ、Ｙ、ＺおよびＴは同一もしくは異なるものであって水素、ハロゲン、 シアノ、ヒドロキシ、１〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖の低級ア ルキル、１〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖の低級アルコキシまた はＳＯ2Ｒ4を示し、ここでＲ4は１〜６ 個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖の低級アルキルであり、またはＲ4は ＮＨ2もしくはＮＨＣＨ3であり； Ｒ2およびＲ3は同一もしくは異なるものであって水素、１〜６個の炭素原子を有 する直鎖もしくは分枝鎖の低級アルキル、アリール、アリールアルキルを示し； または ＮＲ2Ｒ3は一緒になって．未置換またはハロゲン、ヒドロキシ、１〜６個の炭素 原子を有する直鎖もしくは分枝鎖の低級アルキルまたは、１〜６個の炭素原子を 有する直鎖もしくは分枝鎖の低級アルコキシにより一置換もしくは二置換された ２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル）を示し；または ＮＲ2Ｒ3は： を示し、ここでＲ5は未置換またはハロゲン、ヒドロキシ、１〜６個の炭素原子 を有する直鎖もしくは分枝鎖の低級アルキルまたは１〜６個の炭素原子を有する 直鎖もしくは分枝鎖の低級アルコキシにより一置換もしくは二置換されたフェニ ルであり；または ＮＲ2Ｒ3は： を示し、ここでＷはＮもしくはＣＨであり； Ｒ6は未置換またはハロゲン、ヒドロキシ、１〜６個の炭素原子を有する直鎖も しくは分枝鎖の低級アルキルまたは１〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分 枝鎖の低級アルコキシにより一置換もしくは二置換されたフェニル、ベンジル、 ピリジルもしくはピリミジニルであり；ｎは１、２もしくは３である］ の化合物またはその医薬上許容しうる塩。 ２． 式： ［式中、ＳおよびＶは同一もしくは異なるものであって水素、ハロゲン、ヒドロ キシ、１〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖の低級アルキルまたは１ 〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖の低級アルコキシを示し； ＧおよびＫは同一もしくは異なるものであって次の１つ：水素、ハロゲン、１〜 ６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖の低級アルキルまたは１〜６個の炭 素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖の低級アルコキシに結合した窒素もしくは炭 素を示し； Ｒは水素もしくはメチルであり； Ｒ1、Ｔ、Ｘ、ＹおよびＺは同一もしくは異なるもので あって、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、１〜６個の炭素原子を有する直 鎖もしくは分枝鎖の低級アルキルまたは、１〜６個の炭素原子を有する直鎖もし くは分枝鎖の低級アルコキシを示し； Ｒ2およびＲ3は同一もしくは異なるものであって水素、１〜６個の炭素原子を有 する直鎖もしくは分枝鎖の低級アルキル、アリール、アリールアルキルを示し； または ＮＲ2Ｒ3は一緒になって、未置換またはハロゲン、ヒドロキシ、１〜６個の炭素 原子を有する直鎖もしくは分枝鎖の低級アルキルまたは１〜６個の炭素原子を有 する直鎖もしくは分枝鎖の低級アルコキシにより一置換もしくは二置換された２ −（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル）を示し；または ＮＲ2Ｒ3は： を示し、ここでＲ5は未置換またはハロゲン、ヒドロキシ、１〜６個の炭素原子 を有する直鎖もしくは分枝鎖の低級アルキルまたは１〜６個の炭素原子を有する 直鎖もしくは分枝鎖の低級アルコキシにより一置換もしくは二置換されたフェニ ルであり；または ＮＲ2Ｒ3は： を示し、ここでＷはＮもしくはＣＨであり； Ｒ6は水素、未置換またはハロゲン、ヒドロキシ、１〜６個の炭素原子を有する 直鎖もしくは分枝鎖の低級アルキルまたは１〜６個の炭素原子を有する直鎖もし くは分枝鎖の低級アルコキシにより一置換もしくは二置換されたフェニル、ベン ジル、ピリジルもしくはピリミジニルであり；ｎは２である］ の化合物。 ３． 式： ［式中、ＳおよびＶは同一もしくは異なるものであって水素、ハロゲン、ヒドロ キシ、フェニル、１〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖の低級アルキ ルまたは１〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖の低級アルコキシを示 し； Ｒは水素または１〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖の低級アルキル であり； Ｒ1、Ｘ、Ｙ、ＺおよびＴは同一もしくは異なるもので あって水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、１〜６個の炭素原子を有する直鎖 もしくは分枝鎖の低級アルキル、１〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝 鎖の低級アルコキシまたはＳＯ2Ｒ4を示し、ここでＲ4は１〜６個の炭素原子を 有する直鎖もしくは分枝鎖の低級アルキルであるか、またはＲ4はＮＨ2もしくは ＮＨＣＨ3であり； Ｒ2およびＲ3は同一もしくは異なるものであって水素、１〜６個の炭素原子を有 する直鎖もしくは分枝鎖の低級アルキル、アリール、アリールアルキルを示し； または ＮＲ2Ｒ3は一緒になって、未置換またはハロゲン、ヒドロキシ、１〜６個の炭素 原子を有する直鎖もしくは分枝鎖の低級アルキルまたは１〜６個の炭素原子を有 する直鎖もしくは分枝鎖の低級アルコキシにより一置換もしくは二置換された２ −（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル）を示し；または ＮＲ2Ｒ3は： を示し、ここでＲ5は未置換またはハロゲン、ヒドロキシ、１〜６個の炭素原子 を有する直鎖もしくは分枝鎖の低級アルキルまたは１〜６個の炭素原子を有する 直鎖もしくは分枝鎖の低級アルコキシにより一置換もしくは二置換されたフェニ ルであり；または ＮＲ2Ｒ3は： を示し、ここでＷはＮもしくはＣＨであり； Ｒ6は未置換またはハロゲン、ヒドロキシ、１〜６個の炭素原子を有する直鎖も しくは分枝鎖の低級アルキルまたは１〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分 枝鎖の低級アルコキシにより一置換もしくは二置換されたフェニル、ベンジル、 ピリジルもしくはピリミジニルであり；ｎは１、２もしくは３である］ の化合物またはその医薬上許容しうる塩。 ４． 式： ［式中、ＳおよびＶは同一もしくは異なるものであって水素、ハロゲン、ヒドロ キシ、フェニル、１〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖の低級アルキ ルまたは１〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖の低級アルコキシを示 し； Ｒ′は水素、ハロゲン、１〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖の低級 アルキルまたは１〜６個の炭素 原子を有する直鎖もしくは分枝鎖の低級アルコキシであり； Ｒは水素または１〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖の低級アルキル であり； Ｒ１、Ｘ、Ｙ、ＺおよびＴは同一もしくは異なるものであって水素、ハロゲン、 シアノ、ヒドロキシ、１〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖の低級ア ルキル、１〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖の低級アルコキシまた はＳＯ2Ｒ4を示し、ここでＲ4は１〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝 鎖の低級アルキルであるか、またはＲ4はＮＨ2もしくはＮＨＣＨ3であり； Ｒ2およびＲ3は同一もしくは異なるものであって水素、１〜６個の炭素原子を有 する直鎖もしくは分枝鎖の低級アルキル、アリール、アリールアルキルを示し； またはＮＲ2Ｒ3は一緒になって、未置換またはハロゲン、ヒドロキシ、１〜６個 の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖の低級アルキルまたは１〜６個の炭素原 子を有する直鎖もしくは分枝鎖の低級アルコキシにより一置換もしくは二置換さ れた２−（１，２ ３，４−テトラヒドロイソキノリニル）を示し；または ＮＲ2Ｒ3は： を示し、ここでＲ5は未置換またはハロゲン、ヒドロキシ、１〜６個の炭素原子 を有する直鎖もしくは分枝鎖の低級アルキルまたは１〜６個の炭素原子を有する 直鎖もしくは分枝鎖の低級アルコキシにより一置換もしくは二置換されたフェニ ルであり；または ＮＲ2Ｒ3は： を示し、ここでＷはＮもしくはＣＨであり； Ｒ6は未置換またはハロゲン、ヒドロキシ、１〜６個の炭素原子を有する直鎖も しくは分枝鎖の低級アルキルまたは１〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分 枝鎖の低級アルコキシにより一置換もしくは二置換されたフェニル、ベンジル、 ピリジルもしくはピリミジニルであり；ｎは１、２もしくは３である］ の化合物またはその医薬上許容しうる塩。 ５． 式： ［式中、ＳおよびＶは同一もしくは異なるものであって水素、ハロゲン、ヒドロ キシ、フェニル、１〜６個の炭 素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖の低級アルキルまたは１〜６個の炭素原子を 有する直鎖もしくは分枝鎖の低級アルコキシを示し； Ｒ′は水素、ハロゲン、１〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖の低級 アルキルまたは１〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖の低級アルコキ シであり； Ｒは水素または１〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖の低級アルキル であり； Ｒ1、Ｘ、Ｙ、ＺおよびＴは同一もしくは異なるものであって水素、ハロゲン、 シアノ、ヒドロキシ、１〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖の低級ア ルキル、１〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖の低級アルコキシまた はＳＯ2Ｒ4を示し、ここでＲ4は１〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝 鎖の低級アルキルであるか、またはＲ4はＮＨ2もしくはＮＨＣＨ3であり； Ｒ2およびＲ3は同一もしくは異なるものであって水素、１〜６個の炭素原子を有 する直鎖もしくは分枝鎖の低級アルキル、アリール、アリールアルキルを示し； または ＮＲ2Ｒ3は一緒になって、未置換またはハロゲン、ヒドロキシ、１〜６個の炭素 原子を有する直鎖もしくは分枝鎖の低級アルキルまたは１〜６個の炭素原子を有 する直鎖もしくは分枝鎖の低級アルコキシにより一置換もしくは二置換された２ −（１，２，３，４−テトラヒドロイ ソキノリニル）を示し；または ＮＲ2Ｒ3は： を示し、ここでＲ5は未置換またはハロゲン、ヒドロキシ、１〜６個の炭素原子 を有する直鎖もしくは分枝鎖の低級アルキルまたは１〜６個の炭素原子を有する 直鎖もしくは分枝鎖の低級アルコキシにより一置換もしくは二置換されたフェニ ルであり；または ＮＲ2Ｒ3は： を示し、ここでＷはＮもしくはＣＨであり； Ｒ6は未置換またはハロゲン、ヒドロキシ、１〜６個の炭素原子を有する直鎖も しくは分枝鎖の低級アルキルまたは１〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分 枝鎖の低級アルコキシにより一置換もしくは二置換されたフェニル、ベンジル、 ピリジルもしくはピリミジニルであり；ｎは１、２もしくは３である］ の化合物またはその医薬上許容しうる塩。 ６． ４−フェニル−２−［（４−（２−ピリミジニル）−ピペラジニル）メチ ル］アニソール二塩酸塩である請 求の範囲第１項に記載の化合物。 ７． ２−フェニル−４−［（４−（２−ピリミジニル）−ピペラジニル）メチ ル］アニソール二塩酸塩である請求の範囲第１項に記載の化合物。 ８． ３−［（４−フェニル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イ ル）メチル］ビフェニル塩酸塩である請求の範囲第１項に記載の化合物。 ９． ３−［（４−フェニル−ピペリジン−１−イル）メチル］ビフェニル塩酸 塩である請求の範囲第１項に記載の化合物。 １０． ２−フェニル−６−［（４−ベンジル−ピペリジン−１−イル）メチル ］−トルエン塩酸塩である請求の範囲第１項に記載の化合物。 １１． ３−［（Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジル）アミノメチル］ビフェニル塩酸塩 である請求の範囲第１項に記載の化合物。 １２． １−（２−メトキシフェニル）−４−（１−（３−ビフェニル）エチル ）ピペラジン二塩酸塩である請求の範囲第１項に記載の化合物。 １３． Ｎ−（１−（３−ビフェニル）エチル−Ｎ−メチルベンジルアミン塩酸 塩である請求の範囲第１項に記載の化合物。 １４． １−（２−ピリミジル）−４−（（３，５−ジフェニルフェニル）メチ ル）ピペラジン二塩酸塩である請求の範囲第１項に記載の化合物。 １５． ２−フェニル−４−［（４−ベンジル−ピペリジン−１−イル）メチル ］−ピリジン二塩酸塩である請求の範囲第１項に記載の化合物。 １６． ２−フェニル−６−［（４−ベンジル−ピペリジン−１−イル）メチル ］−ピリジンである請求の範囲第１項に記載の化合物。 １７． ２−フェニル−４−［（４−ベンジル−ピペリジン−１−イル）メチル ］−ピリミジン二塩酸塩である請求の範囲第１項に記載の化合物。 １８． ２−フェニル−４−［（Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジル）アミノメチル］− ピリミジン二塩酸塩である請求の範囲第１項に記載の化合物。 １９． 式： ［式中、ＳおよびＶは同一もしくは異なるものであって水素、ハロゲン、ヒドロ キシ、フェニル、１〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖の低級アルキ ルまたは１〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖の低級アルコキシを示 し、； ＧおよびＫは、ＮもしくはＣＲ′を示し、ここでＲ′は水素、ハロゲン、１〜６ 個の炭素原子を有する直鎖もし くは分枝鎖の低級アルキルまたは１〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝 鎖の低級アルコキシであり、ただしＧおよびＫは共に窒素または、共に炭素を含 み； Ｒ1、Ｘ、Ｙ、ＺおよびＴは同一もしくは異なるものであって水素、ハロゲン、 シアノ、ヒドロキシ、１〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖の低級ア ルキル、１〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖の低級アルコキシまた はＳＯ2Ｒ4を示し、ここでＲ4は１〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝 鎖の低級アルキル、であり又はＲ4はＮＨ2もしくはＮＨＣＨ3を示し； Ｒ10およびＲ11は独立して、ヒドロキシ又はアルキルを示し； Ａｒは未置換又は、ハロゲン、ヒドロキシ、１〜６個の炭素原子を有する直鎖も しくは分枝鎖の低級アルキル、１〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖 の低級アルコキシで任意に一置換もしくは二置換されたフェニル、ピリジニルも しくはピリミジニルである］ の化合物又は医薬上許容しうる塩。 ２０． Ｇは窒素および、ＫはＣＲ7であり、ここでＲ7は水素又はアルコキシを 示す請求の範囲第１９項に記載の化合物。 ２１． Ｋが窒素もしくはＧがＣＲ’であり、ここでＲ′は水素、ハロゲン、１ 〜６の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝のアルキル又は１〜６の炭素原子を有 する直鎖もしくは分鎖の低級アルコキシである請求の範囲第１ ９項に記載の化合物。 ２２． ＧおよびＫが窒素である請求の範囲第１９項に記載の化合物。 ２３． ＧがＣＨおよびＫがＣＲ7であり、ここでＲ7は水素又はアルコキシを示 す請求の範囲第１９項に記載の化合物。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/505 ＡＡＮ 9454−4Ｃ Ａ６１Ｋ 31/505 ＡＡＮ Ｃ０７Ｃ 211/29 8828−4Ｈ Ｃ０７Ｃ 211/29 215/50 7457−4Ｈ 215/50 217/58 7457−4Ｈ 217/58 255/49 9357−4Ｈ 255/49 317/32 7419−4Ｈ 317/32 317/48 7419−4Ｈ 317/48 Ｃ０７Ｄ 211/14 8014−4Ｃ Ｃ０７Ｄ 211/14 211/82 8014−4Ｃ 211/82 213/38 9164−4Ｃ 213/38 239/26 8615−4Ｃ 239/26 401/06 ２１１ 9159−4Ｃ 401/06 ２１１ ２３９ 9159−4Ｃ ２３９ (31)優先権主張番号 ０８／４５７，６３３ (32)優先日 1995年６月１日 (33)優先権主張国 米国（ＵＳ） (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，Ｕ Ｇ)，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，Ｃ Ａ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ， ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，Ｍ Ｇ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ， ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １． 式： ［式中、ＳおよびＶは同一もしくは異なるものであって水素、ハロゲン、ヒドロ キシ、フェニル、１〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖の低級アルキ ルまたは１〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖の低級アルコキシを示 し； ＧおよびＫは同一もしくは異なるものであってＮもしくはＣＲ′を示し、ここで Ｒ′は水素、ハロゲン、１〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖の低級 アルキルまたは１〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖の低級アルコキ シを示し； Ｒは水素または１〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖の低級アルキル であり； Ｒ1、Ｘ、Ｙ、ＺおよびＴは同一もしくは異なるものであって水素、ハロゲン、 シアノ、ヒドロキシ、１〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖の低級ア ルキル、１〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖の低級アルコキシまた はＳＯ2Ｒ4を示し、ここでＲ4は１〜６ 個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖の低級アルキルであり、またはＲ4は ＮＨ2もしくはＮＨＣＨ3であり； Ｒ2およびＲ3は同一もしくは異なるものであって水素、１〜６個の炭素原子を有 する直鎖もしくは分枝鎖の低級アルキル、アリール、アリールアルキルを示し； または ＮＲ2Ｒ3は一緒になって、未置換またはハロゲン、ヒドロキシ、１〜６個の炭素 原子を有する直鎖もしくは分枝鎖の低級アルキルまたは、１〜６個の炭素原子を 有する直鎖もしくは分枝鎖の低級アルコキシにより一置換もしくは二置換された ２−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル）を示し；または ＮＲ2Ｒ3は： を示し、ここでＲ5は未置換またはハロゲン、ヒドロキシ、１〜６個の炭素原子 を有する直鎖もしくは分枝鎖の低級アルキルまたは１〜６個の炭素原子を有する 直鎖もしくは分枝鎖の低級アルコキシにより一置換もしくは二置換されたフェニ ルであり；または ＮＲ2Ｒ3は： を示し、ここでＷはＮもしくはＣＨであり； Ｒ6は未置換またはハロゲン、ヒドロキシ、１〜６個の炭素原子を有する直鎖も しくは分枝鎖の低級アルキルまたは１〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分 枝鎖の低級アルコキシにより一置換もしくは二置換されたフェニル、ベンジル、 ピリジルもしくはピリミジニルであり；ｎは１、２もしくは３である］ の化合物またはその医薬上許容しうる塩。 ２． 式： ［式中、ＳおよびＶは同一もしくは異なるものであって水素、ハロゲン、ヒド ロキシ、１〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖の低級アルキルまたは １〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖の低級アルコキシを示し； ＧおよびＫは同一もしくは異なるものであって次の１つ：水素、ハロゲン、１〜 ６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖の低級アルキルまたは１〜６個の炭 素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖の低級アルコキシに結合した窒素もしくは炭 素を示し； Ｒは水素もしくはメチルであり； Ｒ1、Ｔ、Ｘ、ＹおよびＺは同一もしくは異なるものであって、水素、ハロゲン 、シアノ、ヒドロキシ、１〜６ 個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖の低級アルキルまたは、１〜６個の炭 素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖の低級アルコキシを示し； Ｒ2およびＲ3は同一もしくは異なるものであって水素、１〜６個の炭素原子を有 する直鎖もしくは分枝鎖の低級アルキル、アリール、アリールアルキルを示し； または ＮＲ2Ｒ3は一緒になって、未置換またはハロゲン、ヒドロキシ、１〜６個の炭素 原子を有する直鎖もしくは分枝鎖の低級アルキルまたは１〜６個の炭素原子を有 する直鎖もしくは分枝鎖の低級アルコキシにより一置換もしくは二置換された２ −（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル）を示し；または ＮＲ2Ｒ3は： を示し、ここでＲ5は未置換またはハロゲン、ヒドロキシ、１〜６個の炭素原子 を有する直鎖もしくは分枝鎖の低級アルキルまたは１〜６個の炭素原子を有する 直鎖もしくは分枝鎖の低級アルコキシにより一置換もしくは二置換されたフェニ ルであり；または ＮＲ2Ｒ3は： を示し、ここでＷはＮもしくはＣＨであり； Ｒ6は水素、未置換またはハロゲン、ヒドロキシ、１〜６個の炭素原子を有する 直鎖もしくは分枝鎖の低級アルキルまたは１〜６個の炭素原子を有する直鎖もし くは分枝鎖の低級アルコキシにより一置換もしくは二置換されたフェニル、ベン ジル、ピリジルもしくはピリミジニルであり；ｎは２である］ の化合物。 ３． 式： ［式中、ＳおよびＶは同一もしくは異なるものであって水素、ハロゲン、ヒドロ キシ、フェニル、１〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖の低級アルキ ルまたは１〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖の低級アルコキシを示 し； Ｒは水素または１〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖の低級アルキル であり； Ｒ1、Ｘ、Ｙ、ＺおよびＴは同一もしくは異なるものであって水素、ハロゲン、 シアノ、ヒドロキシ、１〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖の低級ア ルキル、１〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖の低級 アルコキシまたはＳＯ2Ｒ4を示し、ここでＲ4は１〜６個の炭素原子を有する直 鎖もしくは分枝鎖の低級アルキルであるか、またはＲ4はＮＨ2もしくはＮＨＣＨ3 であり； Ｒ2およびＲ3は同一もしくは異なるものであって水素、１〜６個の炭素原子を有 する直鎖もしくは分枝鎖の低級アルキル、アリール、アリールアルキルを示し； または ＮＲ2Ｒ3は一緒になって、未置換またはハロゲン、ヒドロキシ、１〜６個の炭素 原子を有する直鎖もしくは分枝鎖の低級アルキルまたは１〜６個の炭素原子を有 する直鎖もしくは分枝鎖の低級アルコキシにより一置換もしくは二置換された２ −（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル）を示し；または ＮＲ2Ｒ3は： を示し、ここでＲ5は未置換またはハロゲン、ヒドロキシ、１〜６個の炭素原子 を有する直鎖もしくは分枝鎖の低級アルキルまたは１〜６個の炭素原子を有する 直鎖もしくは分枝鎖の低級アルコキシにより一置換もしくは二置換されたフェニ ルであり；または ＮＲ2Ｒ3は： を示し、ここでＷはＮもしくはＣＨであり； Ｒ6は未置換またはハロゲン、ヒドロキシ、１〜６個の炭素原子を有する直鎖も しくは分枝鎖の低級アルキルまたは１〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分 枝鎖の低級アルコキシにより一置換もしくは二置換されたフェニル、ベンジル、 ピリジルもしくはピリミジニルであり；ｎは１、２もしくは３である］ の化合物またはその医薬上許容しうる塩。 ４． 式： ［式中、ＳおよびＶは同一もしくは異なるものであって水素、ハロゲン、ヒドロ キシ、フェニル、１〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖の低級アルキ ルまたは１〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖の低級アルコキシを示 し； Ｒ′は水素、ハロゲン、１〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖の低級 アルキルまたは１〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖の低級アルコキ シであり； Ｒは水素または１〜６個の炭素原子を有する直鎖もしく は分枝鎖の低級アルキルであり； Ｒ１、Ｘ、Ｙ、ＺおよびＴは同一もしくは異なるものであって水素、ハロゲン、 シアノ、ヒドロキシ、１〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖の低級ア ルキル、１〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖の低級アルコキシまた はＳＯ2Ｒ4を示し、ここでＲ4は１〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝 鎖の低級アルキルであるか、またはＲ4はＮＨ2もしくはＮＨＣＨ3であり； Ｒ2およびＲ3は同一もしくは異なるものであって水素、１〜６個の炭素原子を有 する直鎖もしくは分枝鎖の低級アルキル、アリール、アリールアルキルを示し； または ＮＲ2Ｒ3は一緒になって、未置換またはハロゲン、ヒドロキシ、１〜６個の炭素 原子を有する直鎖もしくは分枝鎖の低級アルキルまたは１〜６個の炭素原子を有 する直鎖もしくは分枝鎖の低級アルコキシにより一置換もしくは二置換された２ −（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル）を示し；または ＮＲ2Ｒ3は： を示し、ここでＲ5は未置換またはハロゲン、ヒドロキシ、１〜６個の炭素原子 を有する直鎖もしくは分枝鎖の低級アルキルまたは１〜６個の炭素原子を有する 直鎖も しくは分枝鎖の低級アルコキシにより一置換もしくは二置換されたフエニルであ り；または ＮＲ2Ｒ3は： を示し、ここでＷはＮもしくはＣＨであり； Ｒ6は未置換またはハロゲン、ヒドロキシ、１〜６個の炭素原子を有する直鎖も しくは分枝鎖の低級アルキルまたは１〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分 枝鎖の低級アルコキシにより一置換もしくは二置換されたフェニル、ベンジル、 ピリジルもしくはピリミジニルであり；ｎは１、２もしくは３である］ の化合物またはその医薬上許容しうる塩。 ５． 式： ［式中、ＳおよびＶは同一もしくは異なるものであって水素、ハロゲン、ヒドロ キシ、フェニル、１〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖の低級アルキ ルまたは１〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖の低級アルコキシを示 し； Ｒ′は水素、ハロゲン、１〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖の低級 アルキルまたは１〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖の低級アルコキ シであり； Ｒは水素または１〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖の低級アルキル であり； Ｒ1、Ｘ、Ｙ、ＺおよびＴは同一もしくは異なるものであって水素、ハロゲン、 シアノ、ヒドロキシ、１〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖の低級ア ルキル、１〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖の低級アルコキシまた はＳＯ2Ｒ4を示し、ここでＲ4は１〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝 鎖の低級アルキルであるか、またはＲ4はＮＨ2もしくはＮＨＣＨ3であり； Ｒ2およびＲ3は同一もしくは異なるものであって水素、１〜６個の炭素原子を有 する直鎖もしくは分枝鎖の低級アルキル、アリール、アリールアルキルを示し； または ＮＲ2Ｒ3は一緒になって、未置換またはハロゲン、ヒドロキシ、１〜６個の炭素 原子を有する直鎖もしくは分枝鎖の低級アルキルまたは１〜６個の炭素原子を有 する直鎖もしくは分枝鎖の低級アルコキシにより一置換もしくは二置換された２ −（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル）を示し；または ＮＲ2Ｒ3は： を示し、ここでＲ5は未置換またはハロゲン、ヒドロキシ、１〜６個の炭素原子 を有する直鎖もしくは分枝鎖の低級アルキルまたは１〜６個の炭素原子を有する 直鎖もしくは分枝鎖の低級アルコキシにより一置換もしくは二置換されたフェニ ルであり；または ＮＲ2Ｒ3は： を示し、ここでＷはＮもしくはＣＨであり； Ｒ6は未置換またはハロゲン、ヒドロキシ、１〜６個の炭素原子を有する直鎖も しくは分枝鎖の低級アルキルまたは１〜６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分 枝鎖の低級アルコキシにより一置換もしくは二置換されたフェニル、ベンジル、 ピリジルもしくはピリミジニルであり；ｎは１、２もしくは３である］ の化合物またはその医薬上許容しうる塩。 ６． ４−フェニル−２−［（４−（２−ピリミジニル）−ピペラジニル）メチ ル］アニソール二塩酸塩である請求の範囲第１項に記載の化合物。 ７． ２−フェニル−４−［（４−（２−ピリミジニル）−ピペラジニル）メチ ル］アニソール二塩酸塩である請求の範囲第１項に記載の化合物。 ８． ３−［（４−フェニル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イ ル）メチル］ビフェニル塩酸塩である請求の範囲第１項に記載の化合物。 ９． ３−［（４−フェニル−ピペリジン−１−イル）メチル］ビフェニル塩酸 塩である請求の範囲第１項に記載の化合物。 １０． ２−フェニル−６−［（４−ベンジル−ピペリジン−１−イル）メチル ］−トルエン塩酸塩である請求の範囲第１項に記載の化合物。 １１． ３−［（Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジル）アミノメチル］ビフェニル塩酸塩 である請求の範囲第１項に記載の化合物。 １２． １−（２−メトキシフェニル）−４−（１−（３−ビフェニル）エチル ）ピペラジン二塩酸塩である請求の範囲第１項に記載の化合物。 １３． Ｎ−（１−（３−ビフェニル）エチル−Ｎ−メチルベンジルアミン塩酸 塩である請求の範囲第１項に記載の化合物。 １４． １−（２−ピリミジル）−４−（（３，５−ジフェニルフェニル）メチ ル）ピペラジン二塩酸塩である請求の範囲第１項に記載の化合物。 １５． ２−フェニル−４−［（４−ベンジル−ピペリジン−１−イル）メチル ］−ピリジン二塩酸塩である請求の範囲第１項に記載の化合物。 １６． ２−フェニル−６−［（４−ベンジル−ピペリ ジン−１−イル）メチル］−ピリジンである請求の範囲第１項に記載の化合物。 １７． ２−フェニル−４−［（４−ベンジル−ピペリジン−１−イル）メチル ］−ピリミジン二塩酸塩である請求の範囲第１項に記載の化合物。 １８． ２−フェニル−４−［（Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジル）アミノメチル］− ピリミジン二塩酸塩である請求の範囲第１項に記載の化合物。
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