JPH08505381A - ５‐ｈｔ拮抗物質としてのピペラジン誘導体 - Google Patents

５‐ｈｔ拮抗物質としてのピペラジン誘導体

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JPH08505381A
JPH08505381A JP6515782A JP51578294A JPH08505381A JP H08505381 A JPH08505381 A JP H08505381A JP 6515782 A JP6515782 A JP 6515782A JP 51578294 A JP51578294 A JP 51578294A JP H08505381 A JPH08505381 A JP H08505381A
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ウォード，テレンス・ジェイムズ
アシュウェル，マーク・アントニー
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ジョン・ワイス・アンド・ブラザー・リミテッド
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Abstract

(57)【要約】 式（Ｉ）のピペラジン誘導体およびそれらの医薬上許容される塩は、５-ＨＴ1A結合剤であり、例えば、抗不安薬として用いうる。この式において、ＲおよびＲ3は水素または低級アルキルであり、あるいは、Ｒ3はスピロシクロアルキルであり、Ｒ1およびＲ2はアリールまたはへテロアリール基であり、ｎは１または２、ｍは１〜３、ｎ＋ｍの合計は２〜４である。

Description

【発明の詳細な説明】 ５-ＨＴ拮抗物質としてのピペラジン誘導体 本発明は、ピペラジン誘導体、それらの製造方法、それらの使用、および、そ れらを含有する医薬組成物に関する。これら新規化合物は、（以下でより詳しく 説明するように）、５-ＨＴ受容体に結合することによって中枢神経系に作用し 、それゆえ、ヒトや他の哺乳動物を治療する医薬品として用いることができる。 本発明の新規化合物は、一般式： で示されるもの、およびその医薬上許容される酸付加塩である。 式（Ｉ）において、 Ｒは、水素あるいは１または２個の同一または相異なる（低級）アルキル基を 表し、 Ｒ1およびＲ2は、各々、同一または相異なる単環式または二環式のアリールま たはヘテロアリール基であり、 Ｒ3は、水素、１または２個の同一または相異なる（低級）アルキル基、また はスピロアルキル基を表し、 ｎは１または２であり、ｍは１〜３であり、ｎ＋ｍの合計は２、３または４で ある。 ここで用いられる「低級」なる用語は、言及する基が１〜６個の炭素原子を含 有することを意味する。好ましくは、このような基は１〜４個の炭素原子を含有 する。「低級アルキル」基の例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、 ブチル、tert-ブチル、ペンチルおよびイソペンチルである。 Ｒおよび/またはＲ3が２個の同一または相異なる低級アルキル基を表すとき、 これら２個の基は、同一または相異なる炭素原子上に存在しうる。Ｒ3がスピロ シクロアルキル基を表すとき、環状アルカン環は（すなわち、Ｒ3基は、それが 結合する炭素原子と一緒になって）、例えば、３〜７個の炭素原子を含有するこ とができる。 ここで用いるとき、「アリール」なる用語は、所望により１個またはそれ以上 の置換基で置換されていてもよい、６〜１２個の炭素原子を有する芳香族基（例 えば、フェニルまたはナフチル）を意味する。好ましい置換基は、低級アルキル 、低級アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ）、ハ ロゲン、ハロ（低級）アルキル（例えば、トリフルオロメチル）、ニトロ、ニト リル、アミド、（低級）アルコキシカルボニル、アミノ、（低級）アルキルアミ ノ、ジ（低級）アルキルアミノ、チオ（低級）アルキルまたはフェニル置換基で ある。芳香族環上の２個の置換基は、互いに結合して別の環系を形成していても よい。例えば、Ｒ1は、式： ［式中、酸素原子を含有するヘテロ環式環は、合計５〜７個の環要素を含有し、 該ヘテロ環式環は飽和または不飽和であり、所望により、図示した酸素原子に加 えて、１個またはそれ以上のヘテロ環要素（例えば、Ｏ、ＮまたはＳ）を含有し ていてもよく、二環式の酸素基は、所望により、上で「アリール」に関して述べ た置換基のような１個またはそれ以上の置換基で置換されていてもよい］で示さ れる二環式の酸素含有基でありうる。かかる二環式の酸素基の好ましい例は、所 望により置換されていてもよい式： で示される基である。 好ましくは、Ｒ1は、オルト位に置換基を含有するフェニル基である。Ｒ1の特 に好ましい例は、ｏ-（低級）アルコキシフェニル、例えば、ｏ-メトキシフェニ ルである。 好ましくは、Ｒ2は、フェニル、置換フェニル基（例えば、アルキル-フェニル ）ピリジルまたはアルキル置換ピリジルである。 「ヘテロアリール」なる用語は、１個またはそれ以上のヘテロ原子（例えば、 酸素、窒素、硫黄）を含有する芳香族基を意味し、この基は、所望により、１個 またはそれ以上の置換基で置換されていてもよく、炭素環原子を介して、分子の 残りの部分に結合している。「ヘテロアリール」に対する適当な置換基の例は、 上で「アリール」基に関して与えられている。ヘテロアリール基は、例えば、１ １個までの環原子を含有していてもよい。好ましくは、ヘテロアリール基は、５ 〜７個の環原子を含有する単環式の基または８〜１１個の環原子を含有する二環 式の基である。好ましくは、ヘテロ環は、場合によっては１個またはそれ以上の 更なるヘテロ原子と共に、窒素ヘテロ原子を含有する。Ｒ1がヘテロアリール基 のとき、それは、好ましくは、所望により置換されていてもよいピリミジル、キ ノリニル、イソキノリニル、またはインドリル基である。Ｒ2がヘテロアリール 基のとき、それは、好ましくは、ピリジル（例えば、所望により１個またはそれ 以上の低級アルキルおよび/または低級アルコキシ基で置換されていてもよい２- または３-ピリジル）、所望により低級アルキルで置換されていてもよいインド リルまたはオキサジアゾールである。 好ましい化合物は、以下の置換基を、独立して、あるいは、組み合わせて有す る： （ａ）ｎおよびｍが共に２ （ｂ）Ｒが水素 （ｃ）Ｒ1がｏ-メトキシフェニル （ｄ）Ｒ2が所望により低級アルキルで置換されたフェニルまたはピリジル（ 特に、３，５-ジメチルピリジン-２-イル） （ｅ）Ｒ3が水素 本発明の化合物は、様々な立体化学的な形態で存在することができる。 本発明の化合物は、シスおよびトランス異性体の混合物、または、別々のシス およびトランス異性体として存在しうる。例えば、ｎおよびｍが共に２のとき、 シクロヘキサン環に結合したＲ2基およびピペラジン環は、各々、以下に示すよ うに、アクシアルまたはエカトリアル立体配置をとることができる。 エカトリアル立体配置が好ましい。これらの形態は、例えば、クロマトグラフ ィーまたは分別結晶法によって分離することができる。 本発明の化合物は、公知の出発材料から、あるいは、常法によって製造しうる 出発材料から、当該分野で公知の方法によって製造すればよい。 本発明の化合物を製造するある方法は、式： ［式中、ＲおよびＲ1は上記と同意義］で示されるピペラジンを、式（III）： ［式中、ｍ、ｎ、Ｒ2およびＲ3は上記と同意義］で示されるカルボニル化合物で 還元的にアルキル化することからなる。これらのピペラジンおよびカルボニル化 合物は、ＮａＢＨ3ＣＮまたはＮａＢＨ（ＯＡｃ）3などの還元剤の存在下で縮合 させることができる。 本発明の化合物を製造する第２の方法は、式（IV）： ［式中、Ｒ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3，ｎおよびｍは上記と同意義］で示される化合物の 還元からなる。この還元は、好ましくは、例えば、パラジウム触媒を用いた接触 還元によって実施される。 式IVの出発材料は、公知の方法によって製造することができる。例えば、式（ II）のピペラジン化合物は、式（Ｖ）： ［式中、ｎおよびｍは上記と同意義であり、Ｘは保護されたオキソ基（例えば、 ケタール化オキソ基、例えば、エチレンジオキシ）である］で示されるカルボニ ル化合物で還元的にアルキル化して、式（VI）： ［式中、Ｒ、Ｒ1、Ｒ3，Ｘ、ｎおよびｍは上記と同意義］で示される化合物を得 ればよい。この還元的アルキル化は、例えば、式（II）のピペラジン化合物を、 還元剤、例えば、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）3の存在下で、式（Ｖ）のカルボニル化合 物と縮合することによって実施することができる。化合物（VI）の化合物におけ る保護基は、例えば、酸加水分解によって除去し、式（VII）： ［式中、Ｒ、Ｒ1、Ｒ3、ｎおよびｍは上記と同意義］で示される化合物を得るこ とができる。式（VII）の化合物と有機金属化合物、例えは、式Ｒ2Ｍ［式中、Ｒ2 は上記と同意義であり、ＭはＬｉ、ＭｇＨａｌまたはＣｅＨａｌであり、ここ でＨａｌはハロゲンである］で示される化合物との反応は、式（VIII）： で示される化合物を与える。この化合物は、脱水剤の存在下で脱水させ、式（IV ）の化合物とすればよい。脱水剤の例としては、トリフルオロ酢酸、または、好 ましくは、特にＲ2がヘテロアリールのとき、塩基（例えば、イミダゾール）の 存在下における低級アルキルオキサリルクロリト（例えば、メチルオキサリルク ロリド）が挙げられる。 また、式（IV）の化合物は、式IIのピペラジンを式（IX）： ［式中、Ｒ2、Ｒ3，ｎおよびｍは上記と同意義］で示されるカルボニル化合物で 還元的にアルキル化することからなる別の方法によって製造してもよい。この還 元的なアルキル化は、例えば、上記のピペラジン化合物を、還元剤、例えば、Ｎ ａＢＨ（ＯＡｃ）3の存在下で、上記のカルボニル化合物で縮合することによっ て実施することができる。 本発明の化合物を製造する第３の方法は、式（Ｘ）： ［式中、Ｒ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、ｎおよびｍは上記と同意義］で示される化合物の 還元からなる。この還元は、例えば、水素化物還元剤（例えば、水素化リチウム アルミニウム）を用いて、あるいは、（例えば、パラジウム触媒を用いた）接触 還元によって実施すればよい。式（Ｘ）の化合物は、脱水条件下で（例えば、デ ィーン−シュタルク（Dean and Stark）装置を用いて）化合物（II）および（II I）の縮合によって製造すればよい。 本発明の化合物を製造する第４の方法は、式（II）の化合物を式： ［式中、ｎ、ｍ、Ｒ2およびＲ3は上記と同意義であり、Ｙは脱離基である］で示 される化合物と縮合させることからなる。脱離基の例としては、ハロゲン（例え ば、塩素）および有機スルホニルオキシ基（例えば、メタンスルホニルオキシま たはｐ-トルエンスルホニルオキシ）が挙げられる。 上記の方法は、本発明の化合物を遊離塩基の形態で、あるいは、酸付加塩とし て与えるように実施すればよい。本発明の化合物が酸付加塩として得られるので あれば、この酸付加塩の溶液を塩基性化することによって、遊離塩基を得ること ができる。逆に、上記方法の生成物が遊離塩基であるのであれば、特に医薬上許 容される酸付加塩は、塩基化合物から酸付加塩を製造する常法にしたがって、こ の遊離塩基を適当な有機溶媒に溶解し、得られた溶液を酸で処理することによっ て得ればよい。 酸付加塩の例は、無機酸および有機酸、例えば、硫酸、塩酸、臭化水素酸、リ ン酸、酒石酸、フマル酸、マレイン酸、クエン酸、酢酸、ギ酸、メタンスルホン 酸、ｐ-トルエンスルホン酸、シュウ酸およびコハク酸などから形成されるもの である。 本発明の化合物は、薬理学的活性を有する。特に、５-ＨＴ受容体に結合する ことによって中枢神経系に作用する。薬理学的試験では、これら化合物が特に５ -ＨＴ1A型の受容体に結合することが示されている。一般に、これら化合物は選 択的に５-ＨＴ1A型の受容体に結合するが、その程度はα1およびＤ2受容体など の他の受容体に結合する場合に比べて非常に高い。薬理学的試験では、５-ＨＴ1 A 拮抗物質としての活性を示すものが多い。本発明の化合物は、哺乳動物、特に ヒトにおける不安などのＣＮＳ疾患の治療に用いることができる。それらは、抗 うつ薬、抗精神病薬、血圧降下剤として、ならびに、睡眠/覚醒周期、摂食行動 および/または性的行動を調節したり、認識障害を治療したりする薬剤としても 用いることができる。 本発明の化合物は、ビー・エス・アレキサンダー（B S Alexander）およびエ ム・ディー・ウッド（M D Wood），ジャーナル・オブ・ファーマシー・アンド・ ファーマコロジー（J Pharm Pharmacol），1988年，40巻，888-891頁の方法によ っ て、ラットの海馬膜ホモジネートの５-ＨＴ1A受容体結合活性について試験した 。本発明の代表的な化合物である実施例１（トランス形の立体配置にある）およ び実施例２０の化合物は、この方法でＩＣ50が、各々、０．６ｎＭおよび１．６ ｎＭである。 これらの化合物は、（フォザード（Fozard）ら、ブリティッシュ・ジャーナル ・オブ・ファーマコロジー（Br J Pharmac），1985年，86巻，601頁の方法に基 づいて）インビボでのモルモット回腸における５-カルボキサミドトリプタミン の拮抗作用を伴う試験で５-ＨＴ1A受容体拮抗活性について試験する。トランス 形である実施例１の化合物は、ｐＡ2が９．１であった。 式IVの化合物のいくつかは、新規な化合物であり、式（Ｉ）の最終生成物につ いて上記したのと同様の薬理学的活性を有する。例えば、以下の実施例１９の化 合物は、上記の５-ＨＴ1A受容体結合法において、ＩＣ50が１．８４ｎＭである 。したがって、本発明は、１-（２-メトキシフェニル）-４-［１-（３，５-ジメ チルピリジン-２-イル）シクロヘキサ-１-エン-４-イル］ピペラジンまたはその 医薬上許容される酸付加塩をも提供する。 本発明は、式Ｉの化合物またはその医薬上許容される酸付加塩を医薬上許容さ れる担体と共に含有する医薬組成物をも提供する。当該分野で公知の任意の適当 な担体を用いて、この医薬組成物を製造することができる。かかる組成物におい て、担体は、一般的に、固体または液体、あるいは固体または液体の混合物であ る。 固形状態の組成物としては、散剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤（例えば、硬質 および軟質のゼラチンカプセル）、坐剤および膣坐剤が挙げられる。固形担体は 、例えば、香味剤、滑沢剤、可溶化剤、懸濁化剤、充填剤、潤滑剤、圧縮助剤、 結合剤または錠剤崩壊剤としても作用しうる１種またそれ以上の物質とすること ができる；それはカプセル化材料とすることもできる。散剤の場合、担体は、細 かく粉砕された固体であって、やはり細かく粉砕された活性成分と混合されてい る。錠剤の場合、活性成分は、必要な圧縮性を有する担体と適当な割合で混合さ れ、所望の形状および寸法に成形される。散剤および錠剤は、好ましくは９９％ まで、 例えば、０．０３〜９９％、好ましくは１〜８０％の活性成分を含有する。適当 な固形担体としては、例えば、リン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、 タルク、砂糖、乳糖、デキストリン、デンプン、ゼラチン、セルロース、メチル セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリビニルピロリドン、 低融点ワックスおよびイオン交換樹脂が挙げられる。 「組成物」なる用語は、活性成分が（場合によっては他の担体と共に）担体に よって取り囲まれているカプセル剤を得るためにカプセル化材料を担体とした活 性成分の製剤を含むことを意図する。同様に、カシェ剤が含まれる。 液状形態の組成物としては、例えば、液剤、懸濁剤、乳剤、シロップ剤、エリ キシル剤および加圧組成物が挙げられる。活性成分は、例えば、医薬上許容され る液状担体、例えば、水、有機溶媒、両方の混合物、または医薬上許容される油 脂などの中に溶解または懸濁させることができる。液状担体は、他の適当な医薬 用添加物、例えば、可溶化剤、乳化剤、緩衝化剤、保存剤、甘味料、香味剤、懸 濁化剤、増粘剤、着色剤、粘度調節剤、安定化剤または浸透圧調節剤などを含有 することができる。経口および非経口投与用の液状担体の適当な例としては、水 （特に上記の添加剤、例えば、セルロース誘導体、好ましくはカルボキシメチル セルロースナトリウム溶液を含有する）、アルコール（例えば、グリセロールお よびグリコール）およびそれらの誘導体、ならびに油（例えば、分別ヤシ油およ び落花生油）が挙げられる。非経口投与の場合、担体は、オレイン酸エチルおよ びミリスチン酸イソプロピルなどの油状エステルとすることもできる。無菌の液 状担体は、非経口投与用の無菌で液状形態の組成物に用いられる。 無菌の液剤または懸濁剤である液状医薬組成物は、例えば、筋肉内、腹腔内ま たは皮下への注射によって利用することができる。無菌液剤は、静脈内投与する こともできる。上記化合物は、液状または固形のいずれの組成物形態であっても 、経口投与することができる。 好ましくは、上記医薬組成物は、例えば、錠剤またはカプセル剤のような単位 投与形態である。このような形態では、かかる組成物は、適当量の活性成分を含 有する単位投与量に細分される：単位投与形態は、包装された組成物、例えば、 分包散剤、バイアル、アンプル、予め充填したシリンジ、または液体を含有する 薬袋とすることができる。単位投与形態は、例えば、カプセル剤または錠剤それ 自体としたり、このような組成物を適当数だけ包装した形態とすることもできる 。単位投与量の組成物中における活性成分の量は、特定の必要性および活性成分 の活性にしたがって、０．５ｍｇまたはそれ以下から７５０ｍｇまたはそれ以上 にわたって変化させ調節すればよい。 以下の実施例は本発明を例示するものである。 実施例１ シス-およびトランス-１-（２-メトキシフェニル）-４- （１-フェニルシクロヘキサ-４-イル）ピペラジン ４-フェニルシクロヘキサノン（１．７４ｇ、１０ｍｍｏｌ）、１-（２-メト キシフェニル）ピペラジン（３．９２ｇ、２０ｍｍｏｌ）、１-（２-メトキシフ ェニル）ピペラジン塩酸塩（２．２９ｇ、１０ｍｍｏｌ）およびメタノール（２ ０ｍｌ）の混合物を、１時間攪拌した。次いで、シアノホウ水素化ナトリウム（ ０．６ｇ、９．６mmol）を５分間かけて少しずつ添加し、この混合物を２１時間 攪拌した。次いで、反応物をエーテル（８０ｍｌ）で希釈し、水（１００ｍｌ） で抽出した。有機相を分離し、水相をエーテルで洗浄した。エーテル相を合わせ て、食塩水で洗浄し、（Ｎａ2ＳＯ4で）乾燥させ、蒸発処理に付した。残渣を、 エーテルで溶離するシリカ上のクロマトグラフィーに付し、２つの画分を得た。 最初の溶出画分は、エタノールークロロホルム（２：１）に溶解し、エタノール 性塩化水素で酸性にして、シス形の表題化合物をその３/２塩酸塩１/２水和物と して沈殿させた（０．３ｇ）。融点１２５〜１３２℃。 第２の溶出画分は、同様に処理して、トランス形の表題化合物をその１．７５ 塩酸塩１/４水和物として得た（０．４６ｇ）。融点２５５〜２６０℃。 実施例２ シス-およびトランス-１-（２-メトキシフェニル）-４- （１-（４-メチルフェニル）シクロヘキサ-４-イル）ピペラジン メタノール（５０ｍｌ）、水（１ｍｌ）および濃塩酸（１ｍｌ）中における１ - （２-メトキシフェニル）-４-（１-（４-メチルフェニル）シクロヘキサ-１-エ ン-４-イル）ピペラジン（２．７ｇ、７．５ｍｍｏｌ）の溶液を、大気圧を越え る５０ｐｓｉ（約３．５×１０5Ｎ．ｍ-2）で、１０％Ｐｄ/Ｃ（２．４ｇ）上、 ４５℃にて、１８時間水素化した。次いで、触媒を濾過によって除去し、濾液を 蒸発処理に付した。残渣をジクロロメタン（１５０ｍｌ）と重炭酸ナトリウム飽 和水溶液（１００ｍｌ）とに分配させた。有機相を（Ｎａ2ＳＯ4で）乾燥させ、 蒸発処理に付した。残渣を、ヘキサン/エーテル（２：１）を溶離液として用い たシリカ上のクロマトグラフィーに付した。最初の溶出成分は、エーテル/ジク ロロメタン（１：１）に溶解し、エーテル性ＨＣｌで酸性化した。溶媒を蒸発さ せて、シス形の表題化合物を２塩酸塩として得た（１．０８ｇ）。融点１９９〜 ２００℃。 第２の溶出画分は、同様に処理して、トランス形の表題化合物をその２塩酸塩 として得た（０．７４ｇ）。融点２００〜２０５℃。 実施例３ トランス-１-（２-メトキシフェニル）-４- （１-（２-メチルフェニル）シクロヘキサ-４-イル）ピペラジン １-（２-メトキシフェニル）-４-（１-（２-メチルフェニル）シクロヘキサ- １-エン-４-イル）ピペラジン（０．５９ｇ、１．３６ｍｍｏｌ）を、大気圧を 越える４１ｐｓｉ（約２．８×１０5Ｎ．ｍ-2）で、エタノール性ＨＣｌ（５０ ｍｌ）中、１０％Ｐｄ/Ｃを触媒として用いて、３日間水素化した。揮発分を減 圧下で蒸発させ、残渣をシクロロメタン（１５０ｍｌ）と飽和ＮａＨＣＯ3（ａ ｑ）（１００ｍｌ）とに分配させた。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、減圧下 で蒸発処理に付した。残渣を、ヘキサン/エーテル（２：１）を溶離液として用 いたシリカ上のクロマトグラフィーに付し、ゆっくり展開する化合物を採取した 。白色の固形物をエーテル/ジクロロメタン（１：１）に溶解し、エーテル性Ｈ ＣｌでｐＨ１に酸性化した。揮発分を減圧下で除去し、形成した白色沈殿物をメ タノールから再結晶させて、表題化合物を２塩酸塩として得た（０．１００ｇ） 。融点２１２℃。 実施例４ シス-およびトランス-１-（２-メトキシフェニル）-４- （１-（３-メチルフェニル）シクロヘキサ-４-イル）ピペラジン １-（２-メトキシフェニル）-４-（１-（３-メチルフェニル）シクロヘキサ- １-エン-４-イル）ピペラジン（２．７ｇ、７．５ｍｍｏｌ）を、大気圧を越え る４５ｐｓｉ（約２．８×１０5Ｎ．ｍ-2）で、メタノール（５０ｍｌ）および 濃ＨＣｌ（１ｍｌ）中、４５℃にて、１０％Ｐｄ/Ｃ（２．４ｇ）を触媒として 用いて、一晩水素化した。揮発分を減圧下で蒸発させ、残渣をジクロロメタン（ １５０ｍｌ）と飽和ＮａＨＣＯ3（１００ｍｌ）とに分配させた。有機層を分離 し、食塩水で洗浄し、減圧下で蒸発処理に付した。残渣を、ヘキサン/エーテル （２：１）を溶離液として用いたシリカ上のクロマトグラフィーに付し、ゆっく り展開する化合物を採取した。白色の固形物をエーテル/ジクロロメタン（１： １）に溶解し、エーテル性ＨＣｌでｐＨ１に酸性化した。揮発分を減圧下で除去 し、形成した白色沈殿物をメタノール/エーテルから再結晶させ、トランス形の 表題化合物を２塩酸塩１/４水和物として得た（０．２４g）。融点２０８〜２１ ０℃。 第２の溶出画分は、同様に処理して、シス形の表題化合物をその２塩酸塩１/ ４水和物として得た（０．６６ｇ）。融点１９３〜１９５℃。 実施例５ トランス-１-（２-メトキシフェニル）-４- （１-（４-フェニルフェニル）シクロヘキサ-４-イル）ピペラジン １-（２-メトキシフェニル）-４-（１-（４-フェニルフェニル）シクロヘキサ -１-エン-４-イル）ピペラジン（２．７ｇ、５．４ｍｍｏｌ）を、大気圧を越え る５０ｐｓｉ（約３．５×１０5Ｎ．ｍ-2）で、酢酸（５０ｍｌ）中、４５℃に て、１０％Ｐｄ/Ｃ（２．４ｇ）を触媒として用いて、３日間水素化した。揮発 分を減圧下で蒸発させ、残渣をジクロロメタン（１５０ｍｌ）と飽和ＮａＨＣＯ3 （２００ｍｌ）とに分配させた。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、減圧下で 蒸発処理に付した。残渣をジクロロメタンから再結晶し、メタノールから再び再 結晶させた。白色の固形物をエーテルに溶解し、エーテル性ＨＣｌでｐＨ１に酸 性化した。揮発分を減圧下で除去して、表題化合物を１．５塩酸塩３/４水和物 として得た（０．２８１ｇ）。融点２２０〜２２５℃。 実施例６ トランス-１-（２-メトキシフェニル）-４- （１-（２-イソプロピルフェニル）シクロヘキサ-４-イル）ピペラジン １-（２-メトキシフェニル）-４-（１-（２-イソプロピルフェニル）シクロヘ キサ-１-エン-４-イル）ピペラジン（２．５ｇ、５．４ｍｍｏｌ）を、大気圧を 越える４５ｐｓｉ（約２．８×１０5Ｎ．ｍ-2）で、メタノール（５０ｍｌ）中 、４５℃にて、１０％Ｐｄ/Ｃ（２．０ｇ）を触媒として用いて、一晩水素化し た。揮発分を減圧下で蒸発させ、残渣をジクロロメタン（１５０ｍｌ）および飽 和ＮａＨＣＯ3（２００ｍｌ）で洗浄した。有機層を食塩水で洗浄し、減圧下で 蒸発処理に付した。残渣を、ｎ-ヘキサン/エーテル（２：１）を溶離液として用 いたシリカ上のクロマトグラフィーに付した。白色の固形物をエーテルに溶解し 、エーテル性ＨＣｌでｐＨ１に酸性化した。揮発分を減圧下で除去し、生成物を メタノールから再結晶して、表題化合物を２塩酸塩１/２水和物として得た（０ ．３７２ｇ）。融点２００〜２０２℃。 実施例７〜１２ 実施例１の方法にしたがって、以下の化合物を製造した。 実施例７−トランス-１-フェニル-４-（１-フェニルシクロヘキサ-４-イル） ピペラジン、２塩酸塩１/４水和物として、融点２４９℃（分解）。 実施例８−トランス-１-（２-メトキシフェニル）-４-（１-（２-ピリジニル ）シクロヘキサ-４-イル）ピペラジン、３塩酸塩１水和物として、融点１４４℃ （分解）。 実施例９−トランス-１-（２-メトキシフェニル）-４-（１-（４-ニトロフェ ニル）シクロヘキサ-４-イル）ピペラジン、２塩酸塩１/４水和物として、融点 ２３９〜２４０℃。 実施例１０−シス-１-（２-メトキシフェニル）-４-（３-フェニルシクロブタ -１-イル）ピペラジン、２塩酸塩１/３水和物として、融点２３８〜２４１℃、 およびトランス-１-（２-メトキシフェニル）-４-（３-フェニルシクロブタ-１- イル）ピペラジン、２塩酸塩１/２水和物として、融点２４０〜２４２℃ 実施例１１−トランス-１-（イソキノリニル）-４-（４-フェニルシクロヘキ サ- １-イル）ピペラジン、２塩酸塩２水和物として、融点２６２〜２６４℃、およ びシス-１-（イソキノリニル）-４-（４-フェニルシクロヘキサ-１-イル）ピペ ラジン、２塩酸塩３/４水和物、融点２４１〜２６８℃。 実施例１２−トランス-１-（ピリミジン-２-イル）-４-（１-フェニルシクロ ヘキサ-４-イル）ピペラジン、２塩酸塩３/４水和物として、融点２１０〜２１ １℃。 実施例１３−トランス-１-（２-メトキシフェニル）-４-（３-フェニルシクロ ヘキサ-４-イル）ピペラジン、２塩酸塩１/4水和物として、融点２０３〜２０５ ℃。 実施例１４−シス-１-（２-メトキシフェニル）-４-（３-フェニルシクロヘキ サ-４-イル）ピペラジン、２塩酸塩１/２水和物として、融点２１３〜２１７℃ 。 実施例１５ 実施例２の方法にしたがって、以下の化合物を製造した。 トランス-１-（２-メトキシフェニル）-４-（１-（４-tert-ブチルフェニル） シクロヘキサ-４-イル）ピペラジン、２塩酸塩１/４水和物として、融点２０７ 〜２１２℃。 実施例１６ トランス-１-（２-メトキシフェニル）-４- ［１-（２，４-ジメチルフェニル）シクロヘキサ-４-イル］ピペラジン （ａ）１-（２-メトキシフェニル）-４-［１-（２，４-ジメチルフェニル）- シクロヘキサ-１-エン-イル）ピペラジン 室温で、ジクロロメタン（無水）中における１-（２-メトキシフェニル）-４- ［１-ヒドロキシ-１-（２，４-ジメチルフェニル）シクロヘキサ-４-イル］ピペ ラジンの溶液に、トリフルオロ酢酸（８当量）を添加した。この溶液を一晩攪拌 した。過剰のトリフルオロ酢酸を減圧下で除去し、残渣を重炭酸ナトリウム溶液 中に注ぎ入れた。中和した水層をジクロロメタンで抽出し、塩溶液で洗浄し、（ ＭｇＳＯ4で）乾燥させ、濾過した。溶媒を除去し、残渣を、ヘキサン/エーテル （２/１）を溶離液として用いたシリカゲル加圧カラムクロマトグラフィーによ って精製した。固形残渣をエーテルから再結晶して表題化合物を得、これをその ２塩酸塩に変換した。融点２１９℃（分解）。 （ｂ）トランス-１-（２-メトキシフェニル）-４-［１-（２，４-ジメチルフ ェニル）-シクロヘキサ-４-イル］ピペラジン 上記（ａ）の２塩酸塩をメタノールに溶解し、５０ｐｓｉ（約３．５×１０5 Ｎ．ｍ-2）で、４５℃にて、１０％Ｐｄ/Ｃ上で１８時間水素化した。次いで、 触媒を濾過によって除去し、濾液を蒸発処理に付した。残渣をジクロロメタンと 重炭酸ナトリウム飽和水溶液とに分配した。有機層を重炭酸ナトリウム飽和水溶 液および塩溶液で洗浄し、（ＭｇＳＯ4で）乾燥させ、濾過した。溶媒を除去し 、油状残渣を、ヘキサン/エーテル（２/１）を溶離液として用いた加圧シリカゲ ルクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を得た。これを２塩酸塩に 変換した。融点２０９℃。 実施例１７ １-(２-メトキシフェニル)-４-［１-(２，４-ジメチルピリジン-３-イル)- シクロヘキサ-１-エン-４-イル］ピペリジン アルゴン下、乾燥ＴＨＦ（７０ｍｌ）中における１-（２-メトキシフェニル） -４-［１-ヒドロキシ-１-（２，４-ジメチルピリジン-３-イル）-シクロヘキサ- ４-イル］ピペラジン（０．８ｇ、２．０ｍｍｏｌ）の溶液に、イミダゾール（ ０．３ｇ、４．４ｍｍｏｌ）を添加し、次いでメチルオキサルクロリド（０．６ ｍｌ、６．５ｍｍｏｌ）を添加した。不均一な反応混合物を２４時間還流した。 反応溶媒を除去し、無水トルエン（５０ｍｌ）で置換した。反応混合物をさらに ４８時間還流した。溶媒を除去し、残渣を水とクロロホルムとに分配した。有機 層を取り出し、ＮａＣｌ飽和溶液で洗浄した。得られた有機相を（ＭｇＳＯ4で ）乾燥させ、濾過し、油状物に至らしめた。この油状物を、クロロホルム/メタ ノール（２０/１）で溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製する と、表題生成物（５６０ｍｇ）が得られ、これを、エーテル性ＨＣｌを添加した クロロホルムに溶解した。溶媒を除去し、残渣をメタノール/エーテルから再結 晶して、表題化合物を３塩酸塩１．７５水和物を得た。融点２１５〜２１６℃。 実施例１８ トランス-１-（２-メトキシフェニル）-４- ［１-(２,４-ジメチルピリジン-３-イル)-シクロヘキサ-４-イル］ピペラジン 実施例１７のシクロヘキセン生成物（０．７、１．８５ｍｍｏｌ）のエタノー ル（１００ｍｌ）溶液に、濃ＨＣｌ（２ｍｌ）および水（２ｍｌ）を添加した。 パラジウム/炭素（１０％）（３６０ｍｇ）を添加し、全体をパール（Ｐａｒｒ ）装置中、５０ｐｓｉ（約３．５×１０3Ｎ．ｍ-2）、４０℃で水素化した。一 晩還元を続けた後、室温に冷却した。固形物を濾過によって除去した。エタノー ル洗浄液を濾液と合わせ、溶媒を除去した。暗色の物質をクロロホルムと水酸化 ナトリウム（１０％）とに分配した。有機層をさらに水酸化ナトリウムで洗浄し た後、最終的に食塩水で洗浄した。有機層を（ＭｇＳＯ4で）乾燥させ、油状物 に至らしめた。これを、ジクロロメタン/メタノール（２０/１）で溶離するシリ カゲルクロマトグラフィーによって精製した。トランス異性体のみを含有する画 分を採集し、乾燥状態に至らしめた。残渣を、エーテル性ＨＣｌを添加したクロ ロホルムに取った。揮発分を除去すると、固形物が得られ、これをメタノール/ エーテルから再結晶して、表題生成物を３塩酸塩０．５メタノラートを得た。融 点１７２〜１７４℃。 実施例１９ １-(２-メトキシフェニル)-４-［１-(３，５-ジメチルピリジン-２-イル)- シクロヘキサ-１-エン-４-イル］ピペラジン メチルオキサリルクロリド（０．３５ｍｌ）を、還流下、ＴＨＦ（１５ｍｌ） 中における１-（２-メトキシフェニル）-４-［１-ヒドロキシ-１（３，５-ジメ チルピリジン-２-イル）-シクロヘキサ-４-イル］ピペラジン（０．７ｇ、１． ８ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（０．２５ｇ）の混合物に添加した。一晩加熱 し続け、溶媒を減圧下で蒸発させ、トルエン（１５ｍｌ）で置換した。この混合 物を一晩加熱還流し、次いで、冷却後、希ＮａＯＨ（ａｑ）に添加し、エーテル （３×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を食塩水（５０ｍｌ）および 水（５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発乾固させた。粗製 の生成物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ジクロロメタン中の２％メタノール ）に付して、表題化合物を得た（０．４２ｇ）。これをヘキサンから再結晶し、 次いでエタノール 性ＨＣｌで処理して、表題化合物を３塩酸塩２．２５水和物を得た。融点２３５ 〜２３６℃。 実施例２０ トランス-１-(２-メトキシフェニル)-４-［１-(３，５-ジメチルピリジン-２- イル)-シクロヘキサ-４-イル］ピペラジン エタノール（１００ｍｌ）、濃ＨＣｌ（２ｍｌ）および水（２ｍｌ）中におけ る実施例１９（０．８５ｇ、２．２５ｍｍｏｌ）のアルケン生成物を、１０％パ ラジウム/炭素（０．５ｇ）上、５０ｐｓｉ（約３．５×１０3Ｎ．ｍ-2）、５０ ℃で一晩水素化した。濾過によって触媒を除去した後、溶媒を蒸発させ、残渣を １０％ＮａＯＨ溶液とジクロロメタンとに分配させた。有機抽出物を食塩水で洗 浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、蒸発乾固させた。精製はカラムクロマトグラフィ ー（ＳｉＯ2、２％ＭｅＯＨ/ＣＨ2Ｃｌ2）によって行い、副次的な異性体として トランス異性体を得た（０．１ｇ、１２％）。表題化合物の塩酸塩は、エーテル 性ＨＣｌで形成し、エタノール/エーテルから再結晶させて、３塩酸塩１水和物 を得た。 融点２４０〜２４２℃。 実施例２１ トランス-１-(２-メトキシフェニル)-４- ［１-(２-メトキシ-４-メチルフェニル)-シクロヘキサ-４-イル］ピペラジン （ａ）４-（２-メチル-６-メトキシフェニル）-シクロヘキサ-３-エン-１-オ ンおよび４-（４-メチル-６-メトキシフェニル）-シクロヘキサ-３-エン-１-オ ンの混合物（２．８ｇ、１３ｍｍｏｌ）、（２-メトキシフェニル）ピペラジン （２．５ｇ、１３ｍｍｏｌ）および氷酢酸（１．２ｍｌ）をジクロロメタン（２ ０ｍｌ）中で３０分間攪拌した。トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（２．７ ５ｇ、１３ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を室温で一晩攪拌した。重炭酸ナト リウム水溶液中に注ぎ入れた後、ジクロロメタン（３×２５ｍｌ）で抽出し、合 わせた有機抽出物を水（２×５０ｍｌ）および食塩水（５０ｍｌ）で洗浄した。 硫酸マグネシウム上で乾燥させた後、溶媒を減圧下で除去し、残渣をカラムクロ マトグラフィー（ジクロロメタン中の２％メタノール）によって精製して、１- （２-メトキシ フェニル)-４-［１-（２-メトキシ-６-メチルフェニル）シクロヘキサ-１-エン- ４-イル］ピペラジンおよび１-（２-メトキシフェニル）-４-［１-（２-メトキ シ-４-メチルフェニル）シクロヘキサ-１-エン-４-イル］ピペラジン（１．７８ ｇ）を得た。 （ｂ）メタノール（７５ｍｌ）中における１-（２-メトキシフェニル）-４-［ １-（２-メトキシ-６-メチルフェニル）シクロヘキサ-１-エン-４-イル］ピペラ ジンおよび１-（２-メトキシフェニル）-４-［１-（２-メトキシ-４-メチルフェ ニル）シクロヘキサ-１-エン-４-イル］ピペラジン（１．７８ｇ）の混合物を、 パラジウム/炭素（１０％Ｐｄ/Ｃ、１．５g）上、５０ｐｓｉ（約３．５×１０5 Ｎ．ｍ-2）、４５℃で、一晩水素化した。触媒を濾過によって除去し、溶媒を減 圧下で除去した。残渣を希ＮａＯＨ（１０％ａｑ）とジクロロメタンとに分配し 、有機相を水および食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、蒸発乾固させた。 残渣の精製は、カラムクロマトグラフィーによって行い、まず、シス異性体の単 離を可能にするエーテル/ヘキサンを用い、次いで、再びジクロロメタン中の２ ％メタノールを用いた。これにより、２，６-アルケン出発材料からトランス形 の表題化合物の分離が可能になった。表題化合物０．２５水和物は、融点が９１ 〜９３℃であった。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ Ｃ０７Ｄ 295/08 Ａ 9283−4Ｃ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ， ＣＺ，ＦＩ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，Ｍ Ｇ，ＭＮ，ＭＷ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ ，ＳＫ，ＵＡ，ＵＳ，ＶＮ (72)発明者 アシュウェル，マーク・アントニー イギリス、バークシャー・エスエル６・０ ピイエイチ、メイドンヘッド、タプロウ、 ハンターコンブ・レイン・サウス、ワイ ス・ラボラトリーズ（番地の表示なし)

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １．式： ［式中、Ｒは、水素あるいは１または２個の同一または相異なる（低級）アルキ ル基を表し、 Ｒ1およびＲ2は、各々、同一または相異なる単環式または二環式のアリールま たはヘテロアリール基であり、 Ｒ3は、水素、１または２個の同一または相異なる（低級）アルキル基、また はスピロアルキル基を表し、 ｎは１または２であり、ｍは１〜３であり、ｎ＋ｍの合計は２、３または４で ある］で示される化合物またはその医薬上許容される酸付加塩。 ２．ｎおよびｍが共に２である請求項１記載の化合物。 ３．Ｒが水素である請求項１または２記載の化合物。 ４．Ｒ1が所望により置換されていてもよいフェニル基である請求項１〜３の いずれか１項に記載の化合物。 ５．Ｒがｏ-（低級）アルコキシフェニルである請求項４記載の化合物。 ６．Ｒ2が所望により低級アルキルで置換されていてもよいフェニルまたはピ リジルである請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。 ７．Ｒ3が水素である請求項１〜６のいずれか1項に記載の化合物。 ８．シス-またはトランス-１-（２-メトキシフェニル）-４-（１-フェニルシ クロヘキサ-４-イル）ピペラジン、シス-またはトランス-１-（２-メトキシフェ ニル）-４-（１-（４-メチルフェニル）シクロヘキサ-４-イル）ピペラジン、ト ランス -１-（２-メトキシフェニル）-４-（１-（２-メチルフェニル）シクロヘ キサ-４-イル）ピ ペラジン、シス-またはトランス-１-（２-メトキシフェニル）-４-（１-（３-メ チルフェニル）シクロヘキサ-４-イル）ピペラジン、トランス-１-（２-メトキ シフェニル）-４-（１-（４-フェニルフェニル）シクロヘキサ-４-イル）ピペラ ジン、トランス-１-（２-メトキシフェニル）-４-（１-（２-イソプロピルフェ ニル）シクロヘキサ-４-イル）ピペラジン、トランス-１-フェニル-４-（１-フ ェニルシクロヘキサ-４-イル）ピペラジン、トランス-１-（２-メトキシフェニ ル）-４-（１-（２-ピリジニル）シクロヘキサ-４-イル）ピペラジン、トランス -１-（２-メトキシフェニル）-４-（１-（４-ニトロフェニル）シクロヘキサ-４ -イル）ピペラジン、シス-またはトランス-１-（２-メトキシフェニル）-４-（ ３-フェニルシクロブタ-１-イル）ピペラジン、シス-またはトランス-１-（イソ キノリニル）-４-（４-フェニルシクロヘキサ-１-イル）ピペラジン、トランス- １-（ピリミジン-２-イル）-４-（１-フェニルシクロヘキサ-４-イル）ピペラジ ン、トランス-１-（２-メトキシフェニル）-４-（３-フェニルシクロヘキサ-１- イル）ピペラジン、シス-１-（２-メトキシフェニル）-４-（３-フェニルシクロ ヘキサ-１-イル）ピペラジン、トランス-１-（２-メトキシフェニル）-４-（１- （４-tert-ブチルフェニル）シクロヘキサ-４-イル）ピペラジン、トランス-１- （２-メトキシフェニル）-４-［１-（２，４-ジメチルフェニル）-シクロヘキサ -４-イル］ピペラジン、トランス-１-（２-メトキシフェニル）-４-［１-（２， ４-ジメチルピリジン-３-イル）-シクロヘキサ-４-イル］ピペラジン、トランス -１-（２-メトキシフェニル）-４-［１-（３，５-ジメチルピリジン-２-イル）- シクロヘキサ-４-イル］ピペラジンまたはトランス-１-（２-メトキシフェニル ）-４-［１-（２-メトキシ-４-メチルフェニル）-シクロヘキサ-４-イル］ピペ ラジン、あるいはその医薬上許容される酸付加塩である請求項１記載の化合物。 ９．請求項１記載の化合物を製造する方法であって、 （ａ）式： ［式中、ＲおよびＲ1は請求項１と同意義］で示されるピペラジンを式（III）： ［式中、ｍ、ｎ、Ｒ2およびＲ3は請求項１と同意義］で示されるカルボニル化合 物で還元的にアルキル化すること、 （ｂ）式（IV）： ［式中、Ｒ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、ｎおよびｍは請求項１と同意義］で示される化合 物を還元すること、 （ｃ）式： ［式中、Ｒ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、ｎおよびｍは請求項１と同意義］で示される化合 物を還元すること、 （ｄ）式（II）： ［式中、ＲおよびＲ1は請求項１と同意義］で示される化合物を式（XI）： ［式中、ｎ、ｍ、Ｒ2およびＲ3は請求項１と同意義であり、Ｙは脱離基である］ で示される化合物と縮合させること、または、 （ｅ）請求項１に記載の塩基を医薬上許容される塩に変換するか、あるいは、 医薬上許容される塩を遊離塩基に変換すること、 からなる製造方法。 １０．請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物を医薬上許容される担体と 共に含有する医薬組成物。 １１．医薬品として使用するための請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合 物。 １２．５-ＨＴ1A拮抗物質として使用するための請求項１〜８のいずれか１項 に記載の化合物。 １３．１-（２-メトキシフェニル）-４-［１-（３，５-ジメチルピリジン-２- イル）-シクロヘキサ-１-エン-４-イル］ピペリジンまたはその医薬上許容され る酸付加塩。
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