JPH10203986A - 眼疾患用薬剤 - Google Patents
眼疾患用薬剤Info
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- JPH10203986A JPH10203986A JP926197A JP926197A JPH10203986A JP H10203986 A JPH10203986 A JP H10203986A JP 926197 A JP926197 A JP 926197A JP 926197 A JP926197 A JP 926197A JP H10203986 A JPH10203986 A JP H10203986A
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 眼疾患を処置するための新たな薬剤の提供。
【解決手段】 下記式（Ｉ）
【化１】
（式中、Ｘは−ＣＯ−等を示し、Ｙは
【化２】
等を示し、ｍは２〜５の整数を示し、ｎは１〜３の整数
を示す。）で表されるアルキレンジオキシベンゼン誘導
体、その塩またはそれらの水和物を有効成分とする眼疾
患用薬剤。
を示す。）で表されるアルキレンジオキシベンゼン誘導
体、その塩またはそれらの水和物を有効成分とする眼疾
患用薬剤。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は眼疾患用薬剤に関
し、詳細には緑内障治療剤および眼圧降下剤に関する。
緑内障等の眼疾患は、特に超高齢化社会を迎えている先
進諸国における成人病の１つとして社会的重要性が益々
増大している。
し、詳細には緑内障治療剤および眼圧降下剤に関する。
緑内障等の眼疾患は、特に超高齢化社会を迎えている先
進諸国における成人病の１つとして社会的重要性が益々
増大している。
【０００２】
【従来の技術】眼疾患、例えば緑内障は眼圧異常を起こ
す病変に基づいて眼内組織、特に視神経機能が障害され
る疾患群である。一般に病変を惹起する機構について
は、眼圧の上昇を起因とする視神経乳頭における循環障
害による虚血症状および視神経軸索流障害が主因である
と考えられており、眼圧の調整を目的として諸種の薬物
療法が試みられ成果をあげている（例えば、眼科Ｍｏｏ
ｋ Ｎｏ．９，１９７９，緑内障の治療、金原出版株式
会社参照）。しかしながら、眼圧上昇のメカニズムにつ
いては未だ不明であり、さらに良好な治療薬の開発が強
く望まれている。
す病変に基づいて眼内組織、特に視神経機能が障害され
る疾患群である。一般に病変を惹起する機構について
は、眼圧の上昇を起因とする視神経乳頭における循環障
害による虚血症状および視神経軸索流障害が主因である
と考えられており、眼圧の調整を目的として諸種の薬物
療法が試みられ成果をあげている（例えば、眼科Ｍｏｏ
ｋ Ｎｏ．９，１９７９，緑内障の治療、金原出版株式
会社参照）。しかしながら、眼圧上昇のメカニズムにつ
いては未だ不明であり、さらに良好な治療薬の開発が強
く望まれている。
【０００３】一方、ある種のアルキレンジオキシベンゼ
ン誘導体は、血圧降下作用、抗不安作用等を有すること
が知られている（特開昭５７−１０８０８８号公報、特
開平３−２６４５２８号公報、特開平４−２８８０７２
号公報、特開昭５７−８０３７９号公報、特開昭５８−
１９２８２４号公報、特開昭５８−２１９１１４号公
報、特開昭５７−１１４５８８号公報、特開昭５９−７
１２０号公報、特開昭５６−３８２３４号公報、特開昭
５７−１５４１８２号公報、特開昭５８−２６８８１号
公報および特開昭５７−１５４１８３号公報参照）。
ン誘導体は、血圧降下作用、抗不安作用等を有すること
が知られている（特開昭５７−１０８０８８号公報、特
開平３−２６４５２８号公報、特開平４−２８８０７２
号公報、特開昭５７−８０３７９号公報、特開昭５８−
１９２８２４号公報、特開昭５８−２１９１１４号公
報、特開昭５７−１１４５８８号公報、特開昭５９−７
１２０号公報、特開昭５６−３８２３４号公報、特開昭
５７−１５４１８２号公報、特開昭５８−２６８８１号
公報および特開昭５７−１５４１８３号公報参照）。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、さらに優れ
た眼疾患用薬剤、例えば緑内障治療剤及び眼圧降下剤の
提供を目的としてなされたものである。
た眼疾患用薬剤、例えば緑内障治療剤及び眼圧降下剤の
提供を目的としてなされたものである。
【０００５】
【課題を解決するための手段】本発明者等は、上記課題
を解決すべく鋭意研究を重ねた結果、ある種のアルキレ
ンジオキシベンゼン誘導体が優れた眼圧降下作用を有
し、緑内障等の眼疾患の治療剤となり得ることを見い出
し、本発明を完成するに至った。即ち、本発明の要旨
は、下記一般式（Ｉ）
を解決すべく鋭意研究を重ねた結果、ある種のアルキレ
ンジオキシベンゼン誘導体が優れた眼圧降下作用を有
し、緑内障等の眼疾患の治療剤となり得ることを見い出
し、本発明を完成するに至った。即ち、本発明の要旨
は、下記一般式（Ｉ）
【０００６】
【化１２】
【０００７】〔上記一般式（Ｉ）中、Ｘは単結合、酸素
原子、基−ＣＯ−または基−ＣＨＯＨ−を示し、Ｙは、
基
原子、基−ＣＯ−または基−ＣＨＯＨ−を示し、Ｙは、
基
【０００８】
【化１３】
【０００９】（ここで、Ｚはピリジル基または置換基を
有していてもよいフェニル基を示す。）または基
有していてもよいフェニル基を示す。）または基
【００１０】
【化１４】
【００１１】を示し、ｍは２〜５の整数を示し、ｎは１
〜３の整数を示す。〕で表されるアルキレンジオキシベ
ンゼン誘導体、その塩またはそれらの水和物を有効成分
とする眼疾患用薬剤に存する。さらに、本発明の好まし
い態様によれば、アルキレンジオキシベンゼン誘導体が
下記一般式（II）
〜３の整数を示す。〕で表されるアルキレンジオキシベ
ンゼン誘導体、その塩またはそれらの水和物を有効成分
とする眼疾患用薬剤に存する。さらに、本発明の好まし
い態様によれば、アルキレンジオキシベンゼン誘導体が
下記一般式（II）
【００１２】
【化１５】
【００１３】〔上記一般式（II）中、Ｘは単結合、酸素
原子、基−ＣＯ−または基−ＣＨＯＨ−を示し、Ｙは基
原子、基−ＣＯ−または基−ＣＨＯＨ−を示し、Ｙは基
【００１４】
【化１６】
【００１５】（Ｚはピリジル基または置換基を有してい
てもよいフェニル基を示す。）または基
てもよいフェニル基を示す。）または基
【００１６】
【化１７】
【００１７】を示し、ｍは２〜５の整数を示し、ｎは１
〜３の整数を示す。〕で表される化合物である上記薬
剤；該眼疾患用薬剤が緑内障治療剤である上記薬剤；該
眼疾患用薬剤が眼圧降下剤である上記薬剤；該疾患用薬
剤が経口剤である上記薬剤；該眼疾患用薬剤が注射剤で
ある上記薬剤；該眼疾患用薬剤が点眼剤である上記薬剤
が提供される。
〜３の整数を示す。〕で表される化合物である上記薬
剤；該眼疾患用薬剤が緑内障治療剤である上記薬剤；該
眼疾患用薬剤が眼圧降下剤である上記薬剤；該疾患用薬
剤が経口剤である上記薬剤；該眼疾患用薬剤が注射剤で
ある上記薬剤；該眼疾患用薬剤が点眼剤である上記薬剤
が提供される。
【００１８】
【発明の実施の形態】以下、本発明の実施の形態につい
て説明する。本発明の眼疾患用薬剤の有効成分として使
用される上記一般式（Ｉ）で表されるアルキレンジオキ
シベンゼン誘導体において、Ｙとしては基
て説明する。本発明の眼疾患用薬剤の有効成分として使
用される上記一般式（Ｉ）で表されるアルキレンジオキ
シベンゼン誘導体において、Ｙとしては基
【００１９】
【化１８】
【００２０】（ここで、Ｚはピリジル基、Ｃ1 〜Ｃ3 の
アルコキシ基で置換されていてもよいフェニル基を示
す。）または基
アルコキシ基で置換されていてもよいフェニル基を示
す。）または基
【００２１】
【化１９】
【００２２】が挙げられ、好ましくは基
【００２３】
【化２０】
【００２４】（Ｚは既に定義した通り。）である。また
上記のＺとしては基
上記のＺとしては基
【００２５】
【化２１】
【００２６】が好ましい。上記一般式（Ｉ）において、
（１）Ｘが単結合を示す場合、Ｙは基
（１）Ｘが単結合を示す場合、Ｙは基
【００２７】
【化２２】
【００２８】が好ましく、（２）Ｘが酸素原子を示す場
合、Ｙは基
合、Ｙは基
【００２９】
【化２３】
【００３０】（ここで、Ｚは基
【００３１】
【化２４】
【００３２】を示す。）または基
【００３３】
【化２５】
【００３４】が好ましく、特に好ましくは基
【００３５】
【化２６】
【００３６】（ここで、Ｚは基
【００３７】
【化２７】
【００３８】を示す。）であり、（３）Ｘが基−ＣＯ−
を示す場合、Ｙは基
を示す場合、Ｙは基
【００３９】
【化２８】
【００４０】が好ましく、（４）Ｘが基−ＣＨＯＨ−を
示す場合、Ｙは基
示す場合、Ｙは基
【００４１】
【化２９】
【００４２】が好ましい。上記一般式（Ｉ）で表される
化合物の中で、より具体的には、５−｛３−（４−フェ
ニル−１−ピペラジニル）プロポキシ｝−１，３−ベン
ゾジオキソール、その塩またはそれらの水和物、５−
〔４−｛４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジ
ニル｝ブトキシ〕−１，３−ベンゾジオキソール、その
塩またはそれらの水和物、５−｛４−（４−フェニル−
１−ピペラジニル）ブチリル｝−１，３−ベンゾジオキ
ソール、その塩またはそれらの水和物、６−〔４−｛４
−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル｝ブチ
リル〕−１，４−ベンゾジオキサン、その塩またはそれ
らの水和物、６−〔３−｛（１，４−ベンゾジオキサン
−２−イルメチル）アミノ｝プロポキシ〕−１，４−ベ
ンゾジオキサン、その塩またはそれらの水和物、１−
〔４−｛（１，４−ベンゾジオキサン−２−イルメチ
ル）アミノ｝ブチル〕−３，４−トリメチレンジオキシ
ベンゼン、その塩またはそれらの水和物、５−〔３−
｛４−（２−ピリジル）−１−ピペラジニル｝プロポキ
シ〕−１，３−ベンゾジオキソール、その塩またはそれ
らの水和物、６−〔４−｛４−（２−ピリジル）−１−
ピペラジニル｝−１−ヒドロキシブチル〕−１，４−ベ
ンゾジオキサン、その塩または水和物、５−〔４−｛４
−（２−ピリジル）−１−ピペラジニル｝−１−ヒドロ
キシブチル〕−１，３−ベンゾジオキソール、その塩ま
たはそれらの水和物、６−｛４−（４−フェニル−１−
ピペラジニル）ブチル｝−１，４−ベンゾジオキサン、
その塩またはそれらの水和物が好ましい。
化合物の中で、より具体的には、５−｛３−（４−フェ
ニル−１−ピペラジニル）プロポキシ｝−１，３−ベン
ゾジオキソール、その塩またはそれらの水和物、５−
〔４−｛４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジ
ニル｝ブトキシ〕−１，３−ベンゾジオキソール、その
塩またはそれらの水和物、５−｛４−（４−フェニル−
１−ピペラジニル）ブチリル｝−１，３−ベンゾジオキ
ソール、その塩またはそれらの水和物、６−〔４−｛４
−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル｝ブチ
リル〕−１，４−ベンゾジオキサン、その塩またはそれ
らの水和物、６−〔３−｛（１，４−ベンゾジオキサン
−２−イルメチル）アミノ｝プロポキシ〕−１，４−ベ
ンゾジオキサン、その塩またはそれらの水和物、１−
〔４−｛（１，４−ベンゾジオキサン−２−イルメチ
ル）アミノ｝ブチル〕−３，４−トリメチレンジオキシ
ベンゼン、その塩またはそれらの水和物、５−〔３−
｛４−（２−ピリジル）−１−ピペラジニル｝プロポキ
シ〕−１，３−ベンゾジオキソール、その塩またはそれ
らの水和物、６−〔４−｛４−（２−ピリジル）−１−
ピペラジニル｝−１−ヒドロキシブチル〕−１，４−ベ
ンゾジオキサン、その塩または水和物、５−〔４−｛４
−（２−ピリジル）−１−ピペラジニル｝−１−ヒドロ
キシブチル〕−１，３−ベンゾジオキソール、その塩ま
たはそれらの水和物、６−｛４−（４−フェニル−１−
ピペラジニル）ブチル｝−１，４−ベンゾジオキサン、
その塩またはそれらの水和物が好ましい。
【００４３】上記一般式（Ｉ）で表される化合物の酸付
加塩における酸としては、塩酸、シュウ化水素酸、硫
酸、リン酸、硝酸等の無機酸；酢酸、コハク酸、アジピ
ン酸、プロピオン酸、酒石酸、フマル酸、マレイン酸、
シュウ酸、クエン酸、安息香酸、トルエンスルホン酸、
メタンスルホン酸等の有機酸が挙げられる。また、これ
らの化合物は任意の水和物の形もとりうる。
加塩における酸としては、塩酸、シュウ化水素酸、硫
酸、リン酸、硝酸等の無機酸；酢酸、コハク酸、アジピ
ン酸、プロピオン酸、酒石酸、フマル酸、マレイン酸、
シュウ酸、クエン酸、安息香酸、トルエンスルホン酸、
メタンスルホン酸等の有機酸が挙げられる。また、これ
らの化合物は任意の水和物の形もとりうる。
【００４４】上記一般式（Ｉ）で表される化合物には光
学異性体が存在するが、本発明の眼疾患用薬剤の有効成
分としては、ラセミ体又はその光学分割体の一方のみの
どちらでもよい。本発明で使用される上記一般式（Ｉ）
のアルキレンジオキシベンゼン誘導体、その塩およびそ
れらの水和物は公知の化合物であり、例えば特開昭５７
−１０８０８８号公報、特開平３−２６４５２８号公
報、特開平４−２８８０７２号公報、特開昭５７−８０
３７９号公報、特開昭５８−１９２８２４号公報、特開
昭５８−２１９１１４号公報、特開昭５７−１１４５８
８号公報、特開昭５９−７１２０号公報、特開昭５６−
３８２３４号公報、特開昭５７−１５４１８２号公報、
特開昭５８−２６８８１号公報、特開昭５７−１５４１
８３号公報等に記載の方法またはそれに準じた方法より
容易に合成することができる。
学異性体が存在するが、本発明の眼疾患用薬剤の有効成
分としては、ラセミ体又はその光学分割体の一方のみの
どちらでもよい。本発明で使用される上記一般式（Ｉ）
のアルキレンジオキシベンゼン誘導体、その塩およびそ
れらの水和物は公知の化合物であり、例えば特開昭５７
−１０８０８８号公報、特開平３−２６４５２８号公
報、特開平４−２８８０７２号公報、特開昭５７−８０
３７９号公報、特開昭５８−１９２８２４号公報、特開
昭５８−２１９１１４号公報、特開昭５７−１１４５８
８号公報、特開昭５９−７１２０号公報、特開昭５６−
３８２３４号公報、特開昭５７−１５４１８２号公報、
特開昭５８−２６８８１号公報、特開昭５７−１５４１
８３号公報等に記載の方法またはそれに準じた方法より
容易に合成することができる。
【００４５】本発明の眼疾患用薬剤は、上記一般式
（Ｉ）で表されるアルキレンジオキシベンゼン誘導体を
有効成分として含有するものであり、それ自体既知の通
常用いられる方法により経口剤、注射剤、点眼剤または
軟膏剤等の諸種の製剤形態とすることができる。経口剤
の場合は、錠剤、カプセル剤、粉剤、液剤、エリキシル
剤等の形態で用いられる。この様な形態で用いられる場
合、固体あるいは液体の毒性のない製剤的担体が組成に
含まれ得る。
（Ｉ）で表されるアルキレンジオキシベンゼン誘導体を
有効成分として含有するものであり、それ自体既知の通
常用いられる方法により経口剤、注射剤、点眼剤または
軟膏剤等の諸種の製剤形態とすることができる。経口剤
の場合は、錠剤、カプセル剤、粉剤、液剤、エリキシル
剤等の形態で用いられる。この様な形態で用いられる場
合、固体あるいは液体の毒性のない製剤的担体が組成に
含まれ得る。
【００４６】固体担体としては、例えばセルロース、マ
ニトール、ラクトース、でん粉、ポリビニルピロリド
ン、ナトリウムでん粉グリコラート等のでん粉誘導体、
ラウリル硫酸ナトリウム等が用いられる。有効成分を補
助剤と共に、或いはそれなしにゼラチンタイプのカプセ
ルに充填、打錠等による錠剤化、または粉末包装する。
これらのカプセル、錠剤、粉末は一般的に５〜９５％、
好ましくは２５〜９０％重量の有効成分を含む。
ニトール、ラクトース、でん粉、ポリビニルピロリド
ン、ナトリウムでん粉グリコラート等のでん粉誘導体、
ラウリル硫酸ナトリウム等が用いられる。有効成分を補
助剤と共に、或いはそれなしにゼラチンタイプのカプセ
ルに充填、打錠等による錠剤化、または粉末包装する。
これらのカプセル、錠剤、粉末は一般的に５〜９５％、
好ましくは２５〜９０％重量の有効成分を含む。
【００４７】即ち、これらの投与形式では１回の投与に
つき５〜５００ｍｇ、好ましくは２５〜２５０ｍｇの有
効成分を含有することができる。液状担体としては、例
えば水あるいは石油、ピーナツ油、大豆油、ミネラル
油、ゴマ油等の動植物起原の、又は合成の油が用いられ
る。また、一般に生理食塩水、デキストロースあるいは
類似のショ糖溶液、プロピレングリコール、ポリエステ
ルグリコール等のグリコール類が液状担体として好まし
く、特に生理食塩水を用いた注射液の場合には通常０．
５〜２０％、好ましくは１〜１０％重量の有効成分を含
むようにする。
つき５〜５００ｍｇ、好ましくは２５〜２５０ｍｇの有
効成分を含有することができる。液状担体としては、例
えば水あるいは石油、ピーナツ油、大豆油、ミネラル
油、ゴマ油等の動植物起原の、又は合成の油が用いられ
る。また、一般に生理食塩水、デキストロースあるいは
類似のショ糖溶液、プロピレングリコール、ポリエステ
ルグリコール等のグリコール類が液状担体として好まし
く、特に生理食塩水を用いた注射液の場合には通常０．
５〜２０％、好ましくは１〜１０％重量の有効成分を含
むようにする。
【００４８】経口投与の薬剤の場合、０．５〜１０％重
量の有効成分を含む懸濁液あるいはシロップが良い。こ
の場合の担体としては香料、シロップ、製剤学的ミセル
体等の水様賦形剤を用いる。点眼剤の調製には、上記一
般式（Ｉ）で表されるアルキレンジオキシベンゼン誘導
体を水に溶解したものに、次の添加剤を適宜添加すれば
よい。
量の有効成分を含む懸濁液あるいはシロップが良い。こ
の場合の担体としては香料、シロップ、製剤学的ミセル
体等の水様賦形剤を用いる。点眼剤の調製には、上記一
般式（Ｉ）で表されるアルキレンジオキシベンゼン誘導
体を水に溶解したものに、次の添加剤を適宜添加すれば
よい。
【００４９】緩衝剤としては、例えばリン酸緩衝剤、ホ
ウ酸緩衝剤、クエン酸塩緩衝剤、酒石酸緩衝剤、酢酸塩
緩衝剤、アミノ酸などが用いられる。等張化剤として
は、例えばソルビトール、グルコース、マンニトールな
どの糖類、グリセリン、プロピレングリコールなどの多
価アルコール類、塩化ナトリウムなどの塩類などが用い
られる。防腐剤としては、たとえば塩化ベンザルコニウ
ム、塩化ベンゼトニウムなどの第四級アンモニウム塩、
パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル
などのパラオキシ安息香酸エステル類、ベンジルアルコ
ール、フェネチルアルコール、ソルビン酸およびそれら
の塩、チメロサール、クロロブタノールなどが用いられ
る。粘稠剤としては、たとえばヒドロキシエチルセルロ
ース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロー
ス、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシ
メチルセルロースおよびそれらの塩などが用いられる。
ウ酸緩衝剤、クエン酸塩緩衝剤、酒石酸緩衝剤、酢酸塩
緩衝剤、アミノ酸などが用いられる。等張化剤として
は、例えばソルビトール、グルコース、マンニトールな
どの糖類、グリセリン、プロピレングリコールなどの多
価アルコール類、塩化ナトリウムなどの塩類などが用い
られる。防腐剤としては、たとえば塩化ベンザルコニウ
ム、塩化ベンゼトニウムなどの第四級アンモニウム塩、
パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル
などのパラオキシ安息香酸エステル類、ベンジルアルコ
ール、フェネチルアルコール、ソルビン酸およびそれら
の塩、チメロサール、クロロブタノールなどが用いられ
る。粘稠剤としては、たとえばヒドロキシエチルセルロ
ース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロー
ス、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシ
メチルセルロースおよびそれらの塩などが用いられる。
【００５０】軟膏剤は、上記一般式（Ｉ）で表されるア
ルキレンジオキシベンゼン誘導体をワセリン等の適当な
基剤と均等に混和し、必要に応じて保存剤、安定剤、ま
たはその他の適当な添加剤を加えて調製される。その他
の形態の医薬組成物も当業者に周知の方法で調製でき、
本発明の医薬の一態様である薬剤の形態は上記のものに
限定されることはない。
ルキレンジオキシベンゼン誘導体をワセリン等の適当な
基剤と均等に混和し、必要に応じて保存剤、安定剤、ま
たはその他の適当な添加剤を加えて調製される。その他
の形態の医薬組成物も当業者に周知の方法で調製でき、
本発明の医薬の一態様である薬剤の形態は上記のものに
限定されることはない。
【００５１】本発明の眼疾患用薬剤に含有される上記一
般式（Ｉ）で表されるアルキレンジオキシベンゼン誘導
体の投与量は、患者の年令、体重、症状、疾患の重篤度
等により変動し、最終的には臨床医によって決定される
べきものであるが、通常０．００１〜１０．０ｍｇ／ｋ
ｇ体重／日、一日あるいはそれ以上投与される。具体的
には、経口剤の場合はアルキレンジオキシベンゼン誘導
体を通常０．５〜５００ｍｇ、好ましくは１〜１００ｍ
ｇ含有させて単位投与剤型とし、それを、例えば１回５
ｍｇとして通常一日１〜３回服用させる。注射剤の場合
はアルキレンジオキシベンゼン誘導体を通常０．５〜２
０％、好ましくは１〜１０％重量含有させて単位投与剤
型とし、それを、例えば、０．０３〜３ｍｇ／回、通常
一日１〜４回投与させる。点眼剤の場合は、アルキレン
ジオキシベンゼン誘導体の濃度が０．０１〜１％である
点眼剤を調製し、それを１日１〜４回適用させる。
般式（Ｉ）で表されるアルキレンジオキシベンゼン誘導
体の投与量は、患者の年令、体重、症状、疾患の重篤度
等により変動し、最終的には臨床医によって決定される
べきものであるが、通常０．００１〜１０．０ｍｇ／ｋ
ｇ体重／日、一日あるいはそれ以上投与される。具体的
には、経口剤の場合はアルキレンジオキシベンゼン誘導
体を通常０．５〜５００ｍｇ、好ましくは１〜１００ｍ
ｇ含有させて単位投与剤型とし、それを、例えば１回５
ｍｇとして通常一日１〜３回服用させる。注射剤の場合
はアルキレンジオキシベンゼン誘導体を通常０．５〜２
０％、好ましくは１〜１０％重量含有させて単位投与剤
型とし、それを、例えば、０．０３〜３ｍｇ／回、通常
一日１〜４回投与させる。点眼剤の場合は、アルキレン
ジオキシベンゼン誘導体の濃度が０．０１〜１％である
点眼剤を調製し、それを１日１〜４回適用させる。
【００５２】本発明の眼疾患用薬剤は前記した上記一般
式（Ｉ）で表されるアルキレンジオキシベンゼン誘導体
の眼圧降下作用等に基づき、広く眼科領域の疾患に適用
できる。上記一般式（Ｉ）で表されるアルキレンジオキ
シベンゼン誘導体を有効成分とする本発明の薬剤は、例
えば緑内障、高眼圧症等の眼疾患の予防および治療に有
用である。なお、緑内障には高眼圧緑内障と、正常眼圧
を示しながら緑内障性の乳頭異常や視野変化がみられる
低眼圧緑内障とがあり、本発明の薬剤はこの両者に有効
であるが、特に高眼圧緑内障に有効である。
式（Ｉ）で表されるアルキレンジオキシベンゼン誘導体
の眼圧降下作用等に基づき、広く眼科領域の疾患に適用
できる。上記一般式（Ｉ）で表されるアルキレンジオキ
シベンゼン誘導体を有効成分とする本発明の薬剤は、例
えば緑内障、高眼圧症等の眼疾患の予防および治療に有
用である。なお、緑内障には高眼圧緑内障と、正常眼圧
を示しながら緑内障性の乳頭異常や視野変化がみられる
低眼圧緑内障とがあり、本発明の薬剤はこの両者に有効
であるが、特に高眼圧緑内障に有効である。
【００５３】
【実施例】以下、実施例を挙げて本発明を更に詳細に説
明する。しかしながら、下記の実施例は本発明の具体的
な認識を得る一助とみなすべきものであり、本発明の範
囲を何ら制限するものではない。製造例１
明する。しかしながら、下記の実施例は本発明の具体的
な認識を得る一助とみなすべきものであり、本発明の範
囲を何ら制限するものではない。製造例１
【００５４】
【化３０】
【００５５】５−〔３−（４−フェニル−１−ピペラジ
ニル）プロポキシ〕−１，３−ベンゾジオキソール ２
塩酸塩の合成 水酸化カリウム（１１ｇ）を水（１０ｍｌ）に溶解し、
ｔ−ブタノール（１５０ｍｌ）を加えた溶液に３，４−
メチレンジオキシフェノール（２５ｇ）および１，３−
ジブロモプロパン（１５２ｇ）を加え、加熱還流下１時
間撹拌した。反応終了後、溶媒を留去し、残渣に水を加
え酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄
後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去後減圧蒸
留して、５−（３−ブロモプロポキシ）−１，３−ベン
ゾジオキソールを得た。
ニル）プロポキシ〕−１，３−ベンゾジオキソール ２
塩酸塩の合成 水酸化カリウム（１１ｇ）を水（１０ｍｌ）に溶解し、
ｔ−ブタノール（１５０ｍｌ）を加えた溶液に３，４−
メチレンジオキシフェノール（２５ｇ）および１，３−
ジブロモプロパン（１５２ｇ）を加え、加熱還流下１時
間撹拌した。反応終了後、溶媒を留去し、残渣に水を加
え酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄
後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去後減圧蒸
留して、５−（３−ブロモプロポキシ）−１，３−ベン
ゾジオキソールを得た。
【００５６】５−（３−ブロモプロポキシ）−１，３−
ベンゾジオキソール（２．８ｇ）をＤＭＦ（２０ｍｌ）
に溶解し、Ｎ−フェニルピペラジン（１．８ｇ）および
トリエチルアミン（１．４ｇ）を加え、室温下一夜放置
した。反応終了後、水（５０ｍｌ）を加え、酢酸エチル
で抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥した。溶媒を留去後、残液をアルコール
−エーテルに溶解し、２０％塩化水素／エタノールを加
え、析出した結晶を濾取し、エタノールから再結晶する
ことによって、目的とする５−〔３−（４−フェニル−
１−ピペラジニル）プロポキシ〕−１，３−ベンゾジオ
キソール２塩酸塩を得た。本化合物の物性値を下記に示
す。 融点 １７８−１８２℃ 元素分析値 Ｃ Ｈ Ｎ 計算値（％） ５８．１２ ６．３４ ６．７８ 実験値（％） ５８．１４ ６．４１ ６．６２ 製造例２
ベンゾジオキソール（２．８ｇ）をＤＭＦ（２０ｍｌ）
に溶解し、Ｎ−フェニルピペラジン（１．８ｇ）および
トリエチルアミン（１．４ｇ）を加え、室温下一夜放置
した。反応終了後、水（５０ｍｌ）を加え、酢酸エチル
で抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥した。溶媒を留去後、残液をアルコール
−エーテルに溶解し、２０％塩化水素／エタノールを加
え、析出した結晶を濾取し、エタノールから再結晶する
ことによって、目的とする５−〔３−（４−フェニル−
１−ピペラジニル）プロポキシ〕−１，３−ベンゾジオ
キソール２塩酸塩を得た。本化合物の物性値を下記に示
す。 融点 １７８−１８２℃ 元素分析値 Ｃ Ｈ Ｎ 計算値（％） ５８．１２ ６．３４ ６．７８ 実験値（％） ５８．１４ ６．４１ ６．６２ 製造例２
【００５７】
【化３１】
【００５８】５−〔４−〔４−（２−メトキシフェニ
ル）−１−ピペラジニル〕ブトキシ〕−１，３−ベンゾ
ジオキソール ２塩酸塩の合成 製造例１と同様にして標記化合物を得た。その物性値を
下記に示す。 融点 １７３−１７５℃ 元素分析値 Ｃ Ｈ Ｎ 計算値（％） ５７．７７ ６．６１ ６．１２ 実験値（％） ５７．８１ ６．７０ ６．２６ 製造例３
ル）−１−ピペラジニル〕ブトキシ〕−１，３−ベンゾ
ジオキソール ２塩酸塩の合成 製造例１と同様にして標記化合物を得た。その物性値を
下記に示す。 融点 １７３−１７５℃ 元素分析値 Ｃ Ｈ Ｎ 計算値（％） ５７．７７ ６．６１ ６．１２ 実験値（％） ５７．８１ ６．７０ ６．２６ 製造例３
【００５９】
【化３２】
【００６０】５−〔４−（４−フェニル−１−ピペラジ
ニル）ブチリル〕−１，３−ベンゾジオキソール ２塩
酸塩の合成 ５−（４−クロロブチリル）−１，３−ベンゾジオキソ
ール（４．０ｇ）およびＮ−フェニルピペラジン（３．
０ｇ）をＤＭＦ（２５ｍｌ）に溶解し、トリエチルアミ
ン（２．２ｇ）を加え、８０℃で４０時間加熱撹拌し
た。反応終了後、水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。
抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し
た。残渣を酢酸エチルに溶解し、２０％塩酸／エタノー
ル（６．５ｍｌ）を加え析出した結晶を濾取し、エタノ
ールから再結晶して５−〔４−（４−フェニル−１−ピ
ペラジニル）ブチリル〕−１，３−ベンゾジオキソール
２塩酸塩を得た（５．１ｇ、６８％収率）。本化合物の
物性値を以下に示す。 融点 １９３−１９７℃ 元素分析値 Ｃ Ｈ Ｎ 計算値（％） ５９．３０ ６．１６ ６．５９ 実験値（％） ５９．１７ ６．２９ ６．６３ 製造例４
ニル）ブチリル〕−１，３−ベンゾジオキソール ２塩
酸塩の合成 ５−（４−クロロブチリル）−１，３−ベンゾジオキソ
ール（４．０ｇ）およびＮ−フェニルピペラジン（３．
０ｇ）をＤＭＦ（２５ｍｌ）に溶解し、トリエチルアミ
ン（２．２ｇ）を加え、８０℃で４０時間加熱撹拌し
た。反応終了後、水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。
抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し
た。残渣を酢酸エチルに溶解し、２０％塩酸／エタノー
ル（６．５ｍｌ）を加え析出した結晶を濾取し、エタノ
ールから再結晶して５−〔４−（４−フェニル−１−ピ
ペラジニル）ブチリル〕−１，３−ベンゾジオキソール
２塩酸塩を得た（５．１ｇ、６８％収率）。本化合物の
物性値を以下に示す。 融点 １９３−１９７℃ 元素分析値 Ｃ Ｈ Ｎ 計算値（％） ５９．３０ ６．１６ ６．５９ 実験値（％） ５９．１７ ６．２９ ６．６３ 製造例４
【００６１】
【化３３】
【００６２】６−〔４−〔４−（２−メトキシフェニ
ル）−１−ピペラジニル〕ブチリル〕−１，４−ベンゾ
ジオキサン ２塩酸塩の合成 製造例３と同様にして標記化合物を得た。その物性値を
以下に示す。 融点 １６６−１７０℃ 製造例５
ル）−１−ピペラジニル〕ブチリル〕−１，４−ベンゾ
ジオキサン ２塩酸塩の合成 製造例３と同様にして標記化合物を得た。その物性値を
以下に示す。 融点 １６６−１７０℃ 製造例５
【００６３】
【化３４】
【００６４】６−〔３−〔（１，４−ベンゾジオキサン
−２−イルメチル）アミノ〕プロポキシ〕−１，４−ベ
ンゾジオキサン塩酸塩の合成 水酸化カリウム（７．３ｇ）を水（７ｍｌ）に溶解し、
ｔ−ブタノール（１２０ｍｌ）を加えた溶液に、６−ヒ
ドロキシ−１，４−ベンゾジオキサン（１６ｇ）および
１，３−ジブロモプロパン（８８ｇ）を加え、加熱還流
下３時間撹拌した。反応終了後、溶媒を留去し、ベンゼ
ンを加え、水で洗浄した。ベンゼン層を無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、溶媒を留去後、減圧蒸留し、６−（３−
ブロモプロポキシ）−１，４−ベンゾジオキサンを得
た。
−２−イルメチル）アミノ〕プロポキシ〕−１，４−ベ
ンゾジオキサン塩酸塩の合成 水酸化カリウム（７．３ｇ）を水（７ｍｌ）に溶解し、
ｔ−ブタノール（１２０ｍｌ）を加えた溶液に、６−ヒ
ドロキシ−１，４−ベンゾジオキサン（１６ｇ）および
１，３−ジブロモプロパン（８８ｇ）を加え、加熱還流
下３時間撹拌した。反応終了後、溶媒を留去し、ベンゼ
ンを加え、水で洗浄した。ベンゼン層を無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、溶媒を留去後、減圧蒸留し、６−（３−
ブロモプロポキシ）−１，４−ベンゾジオキサンを得
た。
【００６５】６−（３−ブロモプロポキシ）−１，４−
ベンゾジオキサン（５．０ｇ）をＤＭＦ（３０ｍｌ）に
溶解し、２−アミノメチル−１，４−ベンゾジオキサン
（３．１ｇ）およびトリエチルアミン（３．０ｇ）を加
え、７０℃で１２時間撹拌した。反応終了後、水を加
え、エーテルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄
後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去後、残渣
をアルコールに溶解し、２０％ＨＣｌ／ＥｔＯＨを加え
た。生成した結晶を濾取し、アルコールで再結晶するこ
とによって６−〔３−〔（１，４−ベンゾジオキサン−
２−イルメチル）アミノ〕プロポキシ〕−１，４−ベン
ゾジオキサン塩酸塩を得た。本化合物の物性値を下記に
示す。 融点 １５１−１５３℃ 元素分析値 Ｃ Ｈ Ｎ 計算値（％） ６０．９９ ６．１４ ３．５６ 実験値（％） ６０．８８ ６．１１ ３．４６ 製造例６
ベンゾジオキサン（５．０ｇ）をＤＭＦ（３０ｍｌ）に
溶解し、２−アミノメチル−１，４−ベンゾジオキサン
（３．１ｇ）およびトリエチルアミン（３．０ｇ）を加
え、７０℃で１２時間撹拌した。反応終了後、水を加
え、エーテルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄
後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去後、残渣
をアルコールに溶解し、２０％ＨＣｌ／ＥｔＯＨを加え
た。生成した結晶を濾取し、アルコールで再結晶するこ
とによって６−〔３−〔（１，４−ベンゾジオキサン−
２−イルメチル）アミノ〕プロポキシ〕−１，４−ベン
ゾジオキサン塩酸塩を得た。本化合物の物性値を下記に
示す。 融点 １５１−１５３℃ 元素分析値 Ｃ Ｈ Ｎ 計算値（％） ６０．９９ ６．１４ ３．５６ 実験値（％） ６０．８８ ６．１１ ３．４６ 製造例６
【００６６】
【化３５】
【００６７】１−〔４−〔（１，４−ベンゾジオキサン
−２−イルメチル）アミノ〕ブチル〕−３，４−トリメ
チレンジオキシベンゼン塩酸塩の合成１−（４−クロロ
ブチル）−３，４−トリメチレンジオキシベンゼン
（９．８ ｇ）、（１，４−ベンゾジオキサン−２−イルメチル）
アミン（９．１ｇ）およびトリエチルアミン（５ｇ）を
ＤＭＦ（５０ｍｌ）に溶解し、８０℃で４５時間加熱撹
拌した。反応終了後、溶媒を減圧下留去し、２Ｎ Ｎａ
ＯＨを加え、エーテルで抽出した。エーテル層を飽和食
塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留
去し、得られた残渣をエーテルに溶解し、氷冷下２０％
ＨＣｌ／酢酸エチルを加え、得られた結晶を濾取し、エ
タノールから再結晶することによって、１−〔４−
〔（１，４−ベンゾジオキサン−２−イルメチル）アミ
ノ〕ブチル〕−３，４−トリメチレンジオキシベンゼン
塩酸塩（１０．９ｇ、６６％収率）を得た。本化合物の
物性値を下記に示す。 融点 １７８−１７９℃ 元素分析値 Ｃ Ｈ Ｎ 計算値（％） ６５．１０ ６．９６ ３．４５ 実験値（％） ６５．２８ ７．１７ ３．３６
製造例７
−２−イルメチル）アミノ〕ブチル〕−３，４−トリメ
チレンジオキシベンゼン塩酸塩の合成１−（４−クロロ
ブチル）−３，４−トリメチレンジオキシベンゼン
（９．８ ｇ）、（１，４−ベンゾジオキサン−２−イルメチル）
アミン（９．１ｇ）およびトリエチルアミン（５ｇ）を
ＤＭＦ（５０ｍｌ）に溶解し、８０℃で４５時間加熱撹
拌した。反応終了後、溶媒を減圧下留去し、２Ｎ Ｎａ
ＯＨを加え、エーテルで抽出した。エーテル層を飽和食
塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留
去し、得られた残渣をエーテルに溶解し、氷冷下２０％
ＨＣｌ／酢酸エチルを加え、得られた結晶を濾取し、エ
タノールから再結晶することによって、１−〔４−
〔（１，４−ベンゾジオキサン−２−イルメチル）アミ
ノ〕ブチル〕−３，４−トリメチレンジオキシベンゼン
塩酸塩（１０．９ｇ、６６％収率）を得た。本化合物の
物性値を下記に示す。 融点 １７８−１７９℃ 元素分析値 Ｃ Ｈ Ｎ 計算値（％） ６５．１０ ６．９６ ３．４５ 実験値（％） ６５．２８ ７．１７ ３．３６
製造例７
【００６８】
【化３６】
【００６９】５−〔３−〔４−（２−ピリジル）−１−
ピペラジニル〕プロポキシ〕−１，３−ベンゾジオキソ
ール３塩酸塩の合成 ５−（３−ブロモプロポキシ）−１，３−ベンゾジオキ
ソール（２ｇ）をＤＭＦ（１５ｍｌ）に溶解し、Ｎ−
（２−ピリジル）ピペラジン（１．３ｇ）およびトリエ
チルアミン（１．１ｇ）を加え、室温下一夜放置した。
反応終了後、水（５０ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出
した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥した。溶媒を留去後、残渣をアルコール−エー
テルに溶解し、２０％塩化水素／エタノールを加え、析
出した結晶を濾取し、さらにエタノールより再結晶する
ことによって、目的とする５−〔３−〔４−（２−ピリ
ジル）−１−ピペラジニル〕プロポキシ〕−１，３−ベ
ンゾジオキソール３塩酸塩を得た。本化合物の物性値を
下記に示す。 融点 ２２５−２２８℃ 元素分析値 Ｃ Ｈ Ｎ 計算値（％） ５０．６２ ５．８１ ９．３２ 実験値（％） ５０．３５ ５．９０ ９．１１ 製造例８
ピペラジニル〕プロポキシ〕−１，３−ベンゾジオキソ
ール３塩酸塩の合成 ５−（３−ブロモプロポキシ）−１，３−ベンゾジオキ
ソール（２ｇ）をＤＭＦ（１５ｍｌ）に溶解し、Ｎ−
（２−ピリジル）ピペラジン（１．３ｇ）およびトリエ
チルアミン（１．１ｇ）を加え、室温下一夜放置した。
反応終了後、水（５０ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出
した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥した。溶媒を留去後、残渣をアルコール−エー
テルに溶解し、２０％塩化水素／エタノールを加え、析
出した結晶を濾取し、さらにエタノールより再結晶する
ことによって、目的とする５−〔３−〔４−（２−ピリ
ジル）−１−ピペラジニル〕プロポキシ〕−１，３−ベ
ンゾジオキソール３塩酸塩を得た。本化合物の物性値を
下記に示す。 融点 ２２５−２２８℃ 元素分析値 Ｃ Ｈ Ｎ 計算値（％） ５０．６２ ５．８１ ９．３２ 実験値（％） ５０．３５ ５．９０ ９．１１ 製造例８
【００７０】
【化３７】
【００７１】５−〔４−〔４−（２−ピリジル）−１−
ピペラジニル〕−１−ヒドロキシブチル〕−１，３−ベ
ンゾジオキソールの合成 ５−（４−クロロブチリル）−１，３−ベンゾジオキソ
ール（４．０ｇ）およびＮ−（２−ピリジル）ピペラジ
ン（３．０ｇ）をＤＭＦ（２５ｍｌ）に溶解し、トリエ
チルアミン（２．２ｇ）を加え、８０℃で４０時間加熱
撹拌した。反応終了後、水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出
した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留
去した。残渣を酢酸エチルに溶解し、２０％塩酸／エタ
ノールを加え生成した結晶を濾取し、エタノールから再
結晶して５−〔４−〔４−（２−ピリジル）−１−ピペ
ラジニル〕ブチリル〕−１，３−ベンゾジオキソール３
塩酸塩を得た。
ピペラジニル〕−１−ヒドロキシブチル〕−１，３−ベ
ンゾジオキソールの合成 ５−（４−クロロブチリル）−１，３−ベンゾジオキソ
ール（４．０ｇ）およびＮ−（２−ピリジル）ピペラジ
ン（３．０ｇ）をＤＭＦ（２５ｍｌ）に溶解し、トリエ
チルアミン（２．２ｇ）を加え、８０℃で４０時間加熱
撹拌した。反応終了後、水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出
した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留
去した。残渣を酢酸エチルに溶解し、２０％塩酸／エタ
ノールを加え生成した結晶を濾取し、エタノールから再
結晶して５−〔４−〔４−（２−ピリジル）−１−ピペ
ラジニル〕ブチリル〕−１，３−ベンゾジオキソール３
塩酸塩を得た。
【００７２】得られた５−〔４−〔４−（２−ピリジ
ル）−１−ピペラジニル〕ブチリル〕−１，３−ベンゾ
ジオキソール３塩酸塩（３．８ｇ）をメタノール（５０
ｍｌ）に懸濁し２Ｎ−ＮａＯＨ（１２．５ｍｌ）を加
え、水素化硼素ナトリウム（０．５ｇ）を加え、室温下
１０時間撹拌した。反応終了後、溶媒を留去し、残渣に
水を加え酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で
洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去しメ
タノールから結晶化して５−〔４−〔４−（２−ピリジ
ル）−１−ピペラジニル〕−１−ヒドロキシブチル〕−
１，３−ベンゾジオキソールを得た。本化合物の物性値
を下記に示す。 融点 ８０−８２℃ 元素分析値 Ｃ Ｈ Ｎ 計算値（％） ６７．５８ ７．０９ １１．８２ 実験値（％） ６７．４４ ７．００ １１．９４ 製造例９
ル）−１−ピペラジニル〕ブチリル〕−１，３−ベンゾ
ジオキソール３塩酸塩（３．８ｇ）をメタノール（５０
ｍｌ）に懸濁し２Ｎ−ＮａＯＨ（１２．５ｍｌ）を加
え、水素化硼素ナトリウム（０．５ｇ）を加え、室温下
１０時間撹拌した。反応終了後、溶媒を留去し、残渣に
水を加え酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で
洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去しメ
タノールから結晶化して５−〔４−〔４−（２−ピリジ
ル）−１−ピペラジニル〕−１−ヒドロキシブチル〕−
１，３−ベンゾジオキソールを得た。本化合物の物性値
を下記に示す。 融点 ８０−８２℃ 元素分析値 Ｃ Ｈ Ｎ 計算値（％） ６７．５８ ７．０９ １１．８２ 実験値（％） ６７．４４ ７．００ １１．９４ 製造例９
【００７３】
【化３８】
【００７４】６−〔４−〔４−（２−ピリジル）−１−
ピペラジニル〕−１−ヒドロキシブチル〕−１，４−ベ
ンゾジオキサンの合成 製造例８と同様にして標記化合物を合成した。得られた
化合物の物性値を以下に示す。 融点 ７８−７９℃ 元素分析値 Ｃ Ｈ Ｎ 計算値（％） ６８．２７ ７．３７ １１．３７ 実験値（％） ６８．４１ ７．３３ １１．１９ 製造例１０
ピペラジニル〕−１−ヒドロキシブチル〕−１，４−ベ
ンゾジオキサンの合成 製造例８と同様にして標記化合物を合成した。得られた
化合物の物性値を以下に示す。 融点 ７８−７９℃ 元素分析値 Ｃ Ｈ Ｎ 計算値（％） ６８．２７ ７．３７ １１．３７ 実験値（％） ６８．４１ ７．３３ １１．１９ 製造例１０
【００７５】
【化３９】
【００７６】６−〔４−（４−フェニル−１−ピペラジ
ニル）ブチル〕−１，４−ベンゾジオキサン ２塩酸塩
の合成 ６−（４−クロロブチル）−１，４−ベンゾジオキサン
（２．５ｇ）をＤＭＦ（１５ｍｌ）に溶解し、Ｎ−フェ
ニルピペラジン（３．６ｇ）を加え、室温下１０時間撹
拌した。反応終了後水を加え、酢酸エチルで抽出した。
抽出液を飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥
した。溶媒を留去後、残渣をエーテルに溶解し２０％塩
化水素／エタノールを加え、析出した結晶を濾取し、エ
タノールから再結晶して、目的とする６−〔４−（４−
フェニル−１−ピペラジニル）ブチル〕−１，４−ベン
ゾジオキサン２塩酸塩を得た。本化合物の物性値を下記
に示す。 融点 １７１−１７４℃
ニル）ブチル〕−１，４−ベンゾジオキサン ２塩酸塩
の合成 ６−（４−クロロブチル）−１，４−ベンゾジオキサン
（２．５ｇ）をＤＭＦ（１５ｍｌ）に溶解し、Ｎ−フェ
ニルピペラジン（３．６ｇ）を加え、室温下１０時間撹
拌した。反応終了後水を加え、酢酸エチルで抽出した。
抽出液を飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥
した。溶媒を留去後、残渣をエーテルに溶解し２０％塩
化水素／エタノールを加え、析出した結晶を濾取し、エ
タノールから再結晶して、目的とする６−〔４−（４−
フェニル−１−ピペラジニル）ブチル〕−１，４−ベン
ゾジオキサン２塩酸塩を得た。本化合物の物性値を下記
に示す。 融点 １７１−１７４℃
【００７７】実施例１ 体重約２ｋｇの雄性日本白色家兎１０匹を保定缶に入
れ、約２時間の馴化後、試験に使用した。馴化後、初期
眼圧を測定し、５匹の家兎の片眼に製造例２で得られた
化合物の０．５％水溶液をそれぞれ５０μｌ点眼し、点
眼の０．５、１、２、３および４時間後に眼圧を測定し
た。眼圧の測定はアルコン社製のアプラネーション・ニ
ューマトノグラフ（Ａｐｐｌａｎａｔｉｏｎ Ｐｎｅｕ
ｍａｔｏｎｏｇｒａｐｈ（Ａｌｃｏｎ））を用いて行っ
た。他の５匹の家兎には対照として生理食塩水を点眼し
た。下記表−１に示す製造例３、４、５、６、９および
１０の化合物について、同様に眼圧を測定した。その結
果を下記表−１ならびに図１〜図９に示す。
れ、約２時間の馴化後、試験に使用した。馴化後、初期
眼圧を測定し、５匹の家兎の片眼に製造例２で得られた
化合物の０．５％水溶液をそれぞれ５０μｌ点眼し、点
眼の０．５、１、２、３および４時間後に眼圧を測定し
た。眼圧の測定はアルコン社製のアプラネーション・ニ
ューマトノグラフ（Ａｐｐｌａｎａｔｉｏｎ Ｐｎｅｕ
ｍａｔｏｎｏｇｒａｐｈ（Ａｌｃｏｎ））を用いて行っ
た。他の５匹の家兎には対照として生理食塩水を点眼し
た。下記表−１に示す製造例３、４、５、６、９および
１０の化合物について、同様に眼圧を測定した。その結
果を下記表−１ならびに図１〜図９に示す。
【００７８】
【表１】 最大眼圧降下：ｍｍＨｇ
【図１】製造例２の化合物（０．５％）の点眼による眼
圧降下を示す図である。図中、測定点およびバーは、５
匹の眼圧の平均値＋／−Ｓ．Ｅ．を示し、＊は初期眼圧
との有意差（Ｐ＜０．０５）を示す。
圧降下を示す図である。図中、測定点およびバーは、５
匹の眼圧の平均値＋／−Ｓ．Ｅ．を示し、＊は初期眼圧
との有意差（Ｐ＜０．０５）を示す。
【図２】製造例３の化合物（０．３％）の点眼による眼
圧降下を示す図である。図中、測定点およびバーは、５
匹の眼圧の平均値＋／−Ｓ．Ｅ．を示し、＊は初期眼圧
との有意差（Ｐ＜０．０５）を示す。
圧降下を示す図である。図中、測定点およびバーは、５
匹の眼圧の平均値＋／−Ｓ．Ｅ．を示し、＊は初期眼圧
との有意差（Ｐ＜０．０５）を示す。
【図３】製造例４の化合物（０．１％）の点眼による眼
圧降下を示す図である。図中、測定点およびバーは、５
匹の眼圧の平均値＋／−Ｓ．Ｅ．を示し、＊は初期眼圧
との有意差（Ｐ＜０．０５）を示し、＃はコントロール
群との有意差（Ｐ＜０．０５）を示す。
圧降下を示す図である。図中、測定点およびバーは、５
匹の眼圧の平均値＋／−Ｓ．Ｅ．を示し、＊は初期眼圧
との有意差（Ｐ＜０．０５）を示し、＃はコントロール
群との有意差（Ｐ＜０．０５）を示す。
【図４】製造例４の化合物（０．３％）の点眼による眼
圧降下を示す図である。図中、測定点およびバーは、５
匹の眼圧の平均値＋／−Ｓ．Ｅ．を示し、＊は初期眼圧
との有意差（Ｐ＜０．０５）を示し、＃はコントロール
群との有意差（Ｐ＜０．０５）を示す。
圧降下を示す図である。図中、測定点およびバーは、５
匹の眼圧の平均値＋／−Ｓ．Ｅ．を示し、＊は初期眼圧
との有意差（Ｐ＜０．０５）を示し、＃はコントロール
群との有意差（Ｐ＜０．０５）を示す。
【図５】製造例４の化合物（０．５％）の点眼による眼
圧降下を示す図である。図中、測定点およびバーは、３
匹の眼圧の平均値＋／−Ｓ．Ｅ．を示し、＊は初期眼圧
との有意差（Ｐ＜０．０５）を示し、＃はコントロール
群との有意差（Ｐ＜０．０５）を示す。
圧降下を示す図である。図中、測定点およびバーは、３
匹の眼圧の平均値＋／−Ｓ．Ｅ．を示し、＊は初期眼圧
との有意差（Ｐ＜０．０５）を示し、＃はコントロール
群との有意差（Ｐ＜０．０５）を示す。
【図６】製造例５の化合物（０．５％）の点眼による眼
圧降下を示す図である。図中、測定点およびバーは、５
匹の眼圧の平均値＋／−Ｓ．Ｅ．を示し、＊は初期眼圧
との有意差（Ｐ＜０．０５）を示し、＃はコントロール
群との有意差（Ｐ＜０．０５）を示す。
圧降下を示す図である。図中、測定点およびバーは、５
匹の眼圧の平均値＋／−Ｓ．Ｅ．を示し、＊は初期眼圧
との有意差（Ｐ＜０．０５）を示し、＃はコントロール
群との有意差（Ｐ＜０．０５）を示す。
【図７】製造例６の化合物（０．５％）の点眼による眼
圧降下を示す図である。図中、測定点およびバーは、５
匹の眼圧の平均値＋／−Ｓ．Ｅ．を示し、＊は初期眼圧
との有意差（Ｐ＜０．０５）を示し、＃はコントロール
群との有意差（Ｐ＜０．０５）を示す。
圧降下を示す図である。図中、測定点およびバーは、５
匹の眼圧の平均値＋／−Ｓ．Ｅ．を示し、＊は初期眼圧
との有意差（Ｐ＜０．０５）を示し、＃はコントロール
群との有意差（Ｐ＜０．０５）を示す。
【図８】製造例９の化合物（１．０％）の点眼による眼
圧降下を示す図である。図中、測定点およびバーは、５
匹の眼圧の平均値＋／−Ｓ．Ｅ．を示し、＊は初期眼圧
との有意差（Ｐ＜０．０５）を示し、＃はコントロール
群との有意差（Ｐ＜０．０５）を示す。
圧降下を示す図である。図中、測定点およびバーは、５
匹の眼圧の平均値＋／−Ｓ．Ｅ．を示し、＊は初期眼圧
との有意差（Ｐ＜０．０５）を示し、＃はコントロール
群との有意差（Ｐ＜０．０５）を示す。
【図９】製造例１０の化合物（０．５％）の点眼による
眼圧降下を示す図である。図中、測定点およびバーは、
５匹の眼圧の平均値＋／−Ｓ．Ｅ．を示し、＊は初期眼
圧との有意差（Ｐ＜０．０５）を示し、＃はコントロー
ル群との有意差（Ｐ＜０．０５）を示す。
眼圧降下を示す図である。図中、測定点およびバーは、
５匹の眼圧の平均値＋／−Ｓ．Ｅ．を示し、＊は初期眼
圧との有意差（Ｐ＜０．０５）を示し、＃はコントロー
ル群との有意差（Ｐ＜０．０５）を示す。
フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/36 Ａ６１Ｋ 31/36 // Ｃ０７Ｄ 317/54 Ｃ０７Ｄ 317/54 317/64 317/64 319/12 319/12 321/10 321/10 405/12 ２１３ 405/12 ２１３ 407/12 ３１７ 407/12 ３１７ ３１９ ３１９
Claims (20)
- 【請求項１】 下記一般式（Ｉ） 【化１】 〔上記一般式（Ｉ）中、Ｘは単結合、酸素原子、基−Ｃ
Ｏ−または基−ＣＨＯＨ−を示し、Ｙは、基 【化２】 （ここで、Ｚはピリジル基または置換基を有していても
よいフェニル基を示す。）または基 【化３】 を示し、ｍは２〜５の整数を示し、ｎは１〜３の整数を
示す。〕で表されるアルキレンジオキシベンゼン誘導
体、その塩またはそれらの水和物を有効成分とする眼疾
患用薬剤。 - 【請求項２】 アルキレンジオキシベンゼン誘導体が下
記一般式（II） 【化４】 〔上記一般式（II）中、Ｘは単結合、酸素原子、基−Ｃ
Ｏ−または基−ＣＨＯＨ−を示し、Ｙは基 【化５】 （ここで、Ｚはピリジル基または置換基を有していても
よいフェニル基を示す。）または基 【化６】 を示し、ｍは２〜５の整数を示し、ｎは１〜３の整数を
示す。〕で表される化合物である請求項１記載の眼疾患
用薬剤。 - 【請求項３】 フェニル基の置換基がＣ1 〜Ｃ3 のアル
コキシ基である請求項１または２記載の眼疾患用薬剤。 - 【請求項４】 Ｚが基 【化７】 である請求項１または２記載の眼疾患用薬剤。
- 【請求項５】 Ｘが単結合であり、Ｙが基 【化８】 である請求項１または２記載の眼疾患用薬剤。
- 【請求項６】 Ｘが酸素原子であり、Ｚが基 【化９】 である請求項１または２記載の眼疾患用薬剤。
- 【請求項７】 Ｘが基−ＣＯ−でありＹが基 【化１０】 である請求項１または２記載の眼疾患用薬剤。
- 【請求項８】 Ｘが基−ＣＨＯＨ−を示し、Ｙが基 【化１１】 である請求項１または２記載の眼疾患用薬剤。
- 【請求項９】 ５−〔４−｛４−（２−メトキシフェニ
ル）−１−ピペラジニル｝ブトキシ〕−１，３−ベンゾ
ジオキソール、その塩またはそれらの水和物を有効成分
とする眼疾患用薬剤。 - 【請求項１０】 ５−｛４−（４−フェニル−１−ピペ
ラジニル）ブチリル｝−１，３−ベンゾジオキソール、
その塩またはそれらの水和物を有効成分とする眼疾患用
薬剤。 - 【請求項１１】 ６−〔４−｛４−（２−メトキシフェ
ニル）−１−ピペラジニル｝ブチリル〕−１，４−ベン
ゾジオキサン、その塩またはそれらの水和物を有効成分
とする眼疾患用薬剤。 - 【請求項１２】 ６−〔３−｛（１，４−ベンゾジオキ
サン−２−イルメチル）アミノ｝プロポキシ〕−１，４
−ベンゾジオキサン、その塩またはそれらの水和物を有
効成分とする眼疾患用薬剤。 - 【請求項１３】 １−〔４−｛（１，４−ベンゾジオキ
サン−２−イルメチル）アミノ｝ブチル〕−３，４−ト
リメチレンジオキシベンゼン、その塩またはそれらの水
和物を有効成分とする眼疾患用薬剤。 - 【請求項１４】 ６−〔４−｛４−（２−ピリジル）−
１−ピペラジニル｝−１−ヒドロキシブチル〕−１，４
−ベンゾジオキサン、その塩またはそれらの水和物を有
効成分とする眼疾患用薬剤。 - 【請求項１５】 ６−｛４−（４−フェニル−１−ピペ
ラジニル）ブチル｝−１，４−ベンゾジオキサン、その
塩またはそれらの水和物を有効成分とする眼疾患用薬
剤。 - 【請求項１６】 緑内障治療剤である請求項１〜１５の
いずれかに記載の眼疾患用薬剤。 - 【請求項１７】 眼圧降下剤である請求項１〜１５のい
ずれかに記載の眼疾患用薬剤。 - 【請求項１８】 経口剤である請求項１〜１７のいずれ
かに記載の眼疾患用薬剤。 - 【請求項１９】 注射剤である請求項１〜１７のいずれ
かに記載の眼疾患用薬剤。 - 【請求項２０】 点眼剤である請求項１〜１７のいずれ
かに記載の眼疾患用薬剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP926197A JPH10203986A (ja) | 1997-01-22 | 1997-01-22 | 眼疾患用薬剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP926197A JPH10203986A (ja) | 1997-01-22 | 1997-01-22 | 眼疾患用薬剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH10203986A true JPH10203986A (ja) | 1998-08-04 |
Family
ID=11715498
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP926197A Pending JPH10203986A (ja) | 1997-01-22 | 1997-01-22 | 眼疾患用薬剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH10203986A (ja) |
Cited By (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7576086B2 (en) * | 2002-06-03 | 2009-08-18 | Shanghai Institute Of Pharmaceutical Industry | Aralkyl-alcohol peiperazine derivatives and their uses as antidepressant |
| US8673920B2 (en) | 2009-05-06 | 2014-03-18 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Inhibitors of the renal outer medullary potassium channel |
| US8952166B2 (en) | 2012-07-26 | 2015-02-10 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Inhibitors of the renal outer medullary potassium channel |
| US8999990B2 (en) | 2011-10-25 | 2015-04-07 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Inhibitors of the renal outer medullary potassium channel |
| US8999991B2 (en) | 2011-10-25 | 2015-04-07 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Inhibitors of the renal outer medullary potassium channel |
| US9062070B2 (en) | 2011-08-19 | 2015-06-23 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Inhibitors of the renal outer medullary potassium channel |
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| US9604998B2 (en) | 2013-02-18 | 2017-03-28 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Inhibitors of the renal outer medullary potassium channel |
| US9751881B2 (en) | 2013-07-31 | 2017-09-05 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Inhibitors of the renal outer medullary potassium channel |
| US9765074B2 (en) | 2013-03-15 | 2017-09-19 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Inhibitors of the renal outer medullary potassium channel |
| US9777002B2 (en) | 2012-11-29 | 2017-10-03 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Inhibitors of the renal outer medullary potassium channel |
-
1997
- 1997-01-22 JP JP926197A patent/JPH10203986A/ja active Pending
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