JPS5976074A - ピペラジン誘導体の製造方法 - Google Patents

ピペラジン誘導体の製造方法

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JPS5976074A
JPS5976074A JP58129263A JP12926383A JPS5976074A JP S5976074 A JPS5976074 A JP S5976074A JP 58129263 A JP58129263 A JP 58129263A JP 12926383 A JP12926383 A JP 12926383A JP S5976074 A JPS5976074 A JP S5976074A
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alkoxy
cyclized
represents hydrogen
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アントン・メントルプ
クルト・シユロム
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、一般式 〔式中、Ｒは、非置換フェニル環又は、１から４個の炭
素原子を有するアルキル基、アルコキシ基又はアルキル
チオ基、ハロゲン又ハ）　ＩＪ　７　ルオルメチル基の
１個又拡１個よシ多くで置換されているフェニル環であ
るか、又は、２環の、芳香族環又は脂環−芳香族環なる
べくはナフチル基、テトラヒドロナフチル基又はインダ
ニル基、又は１環又は２環へテロ環、なるべくはｆ　＋
）ジル基、キリミジニル基、イソキノリル基またはチア
ゾリル基を表わし； ２ Ｒ２は水素、１から４個の炭素原子を有するアルキル基
又はアルコキシ基又はハロゲン原子を表わし； Ａは直接結合か又は−ＱＣＨ２−を表わし；Ｒ６は水素
、ヒドロキシル基又は１から４個の炭素原子を有するア
ルコキシ基又はアシルオキシ基を表わし、そして、 ｍは、Ｒ６がＯＨ基である場合には０よシ大であるもの
として、０から５までの整数とする〕を有する新しい、
ラセミ体又は光学活性のあるフェニルぎペラジン並びに
それの生理的に許容されうる酸付加塩、の製造方法に関
する。なお、上記式中の一〇ｍＨ２ｍ−は直鎖状でも枝
分れ鎖状でもよいとする。
本発明の方法は 一般式 （式中Ｘは開裂してＨ−Ｘを与える陰イオンとしを表わ
し、ｎは３であシ、そしてＲ、ＲＱ、　Ｒ６，Ａおよび
ｍは上記定義の意味を有する）を有する化合物を環化し
、そして所望により得られた化合物を適当な酸との反応
によシ生理学的に許容されうる酸付加塩に変換すること
を特徴とする方法である。
式■の化合物の環化は、カセイないしは温和なアルカリ
の存在下に行なうのが適当である。
上記方法の出発化合物は、１部は既知のものであシ、１
部１１既知の方法に従って製造しうるものである。
一般式■の化合物は、一般式 ２ （但し式中、Ｒ２、Ａ、Ｘ及びｍは上記の意味を有する
）を有するニトロ化合物を一般式■（式中Ｒは上記の意
味を有する）のぎペラジンと反応させて製造しうる。次
いで、ニトロ基を接触的に還元してアミン基とする。得
られた一般式（但し式中、Ｒ１Ｒ２、Ａ及びｍは上記の
意味を有する）の化合物を、たとえば、ω−クロルアシ
ルクロライド、３−クロルゾロビルイソシアネート、又
はω−イソシアネート−アルカノ　ヵーポネートと反応
させて、一般式ＴＩ（Ｒ６＝Ｈ）の化合物を生成しつる
。
Ｒ６が水素でないか又はＣｍＨ２ｍが分枝している時に
は、一般式■の化合物は不整炭素原子を有し、ラセミ体
並びに光学活性対掌体の形で存在しうる。
光学活性化合物をうるには、光学活性のある補助酸たと
えば、ジベンゾイル−Ｄ−酒石酸、ジ−ｐ−トルイル−
Ｄ−ｍ石酸又はＤ−−ｆロムカン７アーー８−スルホン
酸を用いてジアステレオマー塩とし、このものを分別沈
殿又は分別結晶によシ分割できる。Ｒ６が水素でなくそ
して更にＣｒｎＨ２ｍが枝分れしておれば、更に、スレ
オ−及びエリスロー形が生ずることになる。
本発明に準する化合物は、適当な酸と反応させる従来法
により、生理的に許容される酸付加塩に変えうる。適当
な酸には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、メタンスルホン酸
、コハク酸又は酒石酸がある。
式■の化合物又はそれらの生理的に許容されうる酸付加
塩は有用な治療剤としての性質、特に中枢抑制性を有し
、しかも毒性は非常に少なく、それゆえに、鎮静剤、精
神遮断剤又はトランキライザーとして人に用いて適当で
あるようである。それらの抗アＰレナリン（ａａｒθｎ
ｏｌｙｔｉｃ　）性は血圧降下及び気管支けいれん緩解
剤として適当であることを保証する。解熱、鎮痛、抗ヒ
スタミン及び抗コレステリン作用を有することも記して
おきたい。ＤＡＳｌ　　１８９　５５３に記載の類似の
化合物よりも、それらの中枢抑制作用において、驚くほ
どすぐれている。
これまでに、特に有用であることの示された化合物並び
に酸付加塩としては、そのＲが〇−又はｍ　−）　＋Ｊ
ル基である化合物、たとえば、１’−［４−イソチアゾ
リジン−１，１−ジオキサイド−イル−フェネチル：］
−４−（２，３−キシリル）−ｖペラジン、がある。更
に有用な化合物には、たとえば１−（４−（２−イソチ
アゾリジン−１，１−ジオキサイド−イル）−フェネチ
ル〕−４−＜￥ピリジル）−一ペラジン及びそれらの酸
付加塩がある。
本発明による化合物は１から１００■、なるべくは５か
ら５０１ｎｇの量で投与するのが有利である。
本発明の化合物は、助剤、担体、崩壊剤、結合剤、被覆
又は滑剤、フレーバー、甘味剤、放出を抑制する剤又は
可溶化剤を用いて、既知の方法によυ、投与に便利な形
態たとえば、溶液、エマルジョン、錠剤、被覆錠剤又は
持続的に放出される形となしうる。
相当する錠剤は、活性成分と既知の助剤たとえば不活性
希釈剤たとえば炭酸カルシウム、リン酸カルシウム又は
乳糖、コーンスターチ又はアルギン酸のような崩壊剤、
殿粉又はデラチンのような結合剤、ステアリン酸マグネ
シウム又はタルクのような滑剤そして（又は）持続的放
出をうるための助剤たとえばカルボキシポリメチレン、
カルボキシメチルセルローズ、セルローズアセテートフ
タレート又はポリビニルアセテートがある。
錠剤はいくつかの層から成立ちうる。錠剤と同様にして
製造された芯に、慣用の助剤たとえばポリビニルピロリ
ドン又はシェラツク、アラビヤゴム、タルク、２酸化チ
タン又は糖を用いて相当する被覆錠剤を製造できる。放
出を持続させる又は配合禁忌を避けるために、芯も又い
くつかの層から成立ちうる。つまシ、放出を持続さすた
めの錠剤被覆も又、いくつかの層よシなｐうる。この場
合に、錠剤のために上記したような助剤を使用しうる。
軟質デラチンカプセル又は類似の封じられたカプセルを
製造するためには、活性成分を植物油と混合しうる。硬
質ｒラチンは、粉末状の固体担体材料たとえば乳糖、し
よ糖、ソルビトール、マンニトール、ばれいしょ殿粉、
とうもろこし殿粉のような殿粉又はアミロペクチン、セ
ルローズ誘導体又はデラチンと組合わせて活性成分の力
粒を含有しうる。
本発明による活性成分又は活性成分の組合わせのジュー
スは、更に加えて、甘味剤、たとえば、サッカリン、シ
クラメート、グリセリン又は砂糖、並びに味の改良剤、
たとえばフレーバーたとえばバニリン又はオレンジ抽出
物を含有しうる。更に加えて、懸濁助剤又は濃化剤たと
えばナトリウムカルボキシメチルセルローズ、湿潤剤た
とえば脂肪族アルコールとエチレンオキサイドとの縮合
生成物又は保護物質たとえばｐ−ヒドロキシベンゾエー
トを用いうる。
注射溶液は従来法で製造しうる。つまＬｐ−ヒドロキシ
ベンゾエートのような保存剤又はコンブレクソンのよう
な安定剤を加え、そして注射用のバイアル又はアンプル
に詰める。溶液は又安定剤そして（又は）緩衝液を含有
しうる。
適当な生薬も又、活性成分又は活性成分の組合わせを、
従来からそのために用いられて来た助剤たとえば中性脂
肪又はポリエチレングリコールないしはそれらの誘導体
と混合して製造しうる。植物油又はパラフィン油と活性
成分とを組合わせてｒラチンカプセルを製造しうる。
次に実施例で本発明を説明する。
例１ ７．０５　ｇ（２５ミリモル）の１−（ｐ−アミノフェ
ネチル）−４−（２−一すジｌし）−ピペラジンを１０
０ｍ１！のアセトニトリルに溶解し、次に６．９　、！
ｌｉ！　（５０ミリモル）の炭酸カリウムを添加し、更
に、かきまぜながら、５．４．９（３０ミリモル）の３
−クロルプロパンスルホクロライドを添加する。室温に
２時間放置し、短時間加熱沸騰させ、冷却し、２００ｃ
ｃの水を加え酢酸エチルで抽出する。
有機相を硫酸す）　ＩＪウムで乾燥し、溶媒を減圧留去
し、残留物（９ｇ）を９０ゴのアルコールに溶解し、当
量のカセイアルカリを添加してから、２時間還流させる
。冷却し吸引涙取する。乾燥させた１−［４−（２−イ
ソチアゾリジン−１，１−ジオキサイド−イル）−フェ
ネチル〕−４−（２−２リジル）−一ペラジン（融点１
３６から１６４度Ｃ）をアルコールに溶解し、計算量の
メタンスルホン酸と反応させ、メタンスルホン酸塩（融
点２１３から２１４度Ｃ）を得る。
次の化合物を前記方法と同様にして製造する。
２１３１００　　　　　　　　　　７１３８−４　Ｃ２
７５１００）　　　　　　　　　７３３０−４Ｃ（Ｃ０
７Ｄ　４１７／１２ ＠発明者　　アンドン・メントルプ ドイツ連邦共和国インゲルハイ ム／ライン・ラインシュトラ− セロ５ ０発　明　者　タルト・シュロム ドイツ連邦共和国インゲルハイ ム／ライン・アルブレヒト・ド ユレル・シュトラーセ１２ ０発　明　者　ペテル・ダンネンベルクドイツ連邦共和
国オッヶンハイ ム・ヤコブスベルク１４

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 一般、式 〔式中、Ｒは、非置換フェニル環又は、１から４個の炭
    素原子を有するアルキル基、アルコキシ基又はアルキル
    チオ基、ハロゲン又はトリフルオルメチル基の１個又は
    １個よシ多くで置換されているフェニル環であるか、又
    は、２環の、芳香族環又は脂環−芳香族環なるべくはナ
    フチル基、テトラヒドロナフチル基又はインダニル基、
    又は１環又は２環へテロ環、なるべくはピリジル基、ピ
    リミジニル基、イソキノリル基またはチアゾリル基を表
    わし； ２ Ｒ２は水素、１から４個の炭素原子を有するアルキル基
    又はアルコキシ基又はハロゲン原子を表わし； Ａは直接結合か又は−００Ｈ２−を表わし：Ｒ６は水素
    、ヒドロキシル基又は１から４個の炭素原子を有するア
    ルコキシ基又はアシルオキシ基を表わし、そして、 ｍは、Ｒ６がＯＨ基である場合には０よシ大であるもの
    として、０から５までの整数とする〕を有する、ラセミ
    化合物又は光学活性化合物又はそれらの酸付加塩の製造
    方法であって、 一般式 （式中゛Ｘは開裂してＨ−Ｘを与える陰イオンとして容
    易に除きうる基を表わし、 Ｒ＊　Ｒ２＋　Ｒ６１Ａおよびｍは上記定義の意味を有
    する）を有する化合物を環化し、そして所望にょシ得ら
    れた化合物を適当な酸との反応にょシ生理学的に許容さ
    れうる酸付加塩に変換することを特徴とする方法。
JP58129263A 1972-12-23 1983-07-15 ピペラジン誘導体の製造方法 Pending JPS5976074A (ja)

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