FI59990B - Foerfarande foer framstaellning av pao centralnervsystemet verkande racemiska eller optiskt aktiva arylpiperaziner samt deras syraadditionssalter - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av pao centralnervsystemet verkande racemiska eller optiskt aktiva arylpiperaziner samt deras syraadditionssalter Download PDFInfo
- Publication number
- FI59990B FI59990B FI3940/73A FI394073A FI59990B FI 59990 B FI59990 B FI 59990B FI 3940/73 A FI3940/73 A FI 3940/73A FI 394073 A FI394073 A FI 394073A FI 59990 B FI59990 B FI 59990B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- group
- cho
- formula
- compound
- general formula
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
- C07D207/26—2-Pyrrolidones
- C07D207/263—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms
- C07D207/27—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals directly attached to the ring nitrogen atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
- C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
- C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
- C07D295/135—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
Description
RSPl M (11)KUULUTUSjULKAlSU γλλλλ
Ma 1 j 11 UTLÄGGNIngsskrift • C (45) .at- r, t o _ j gfa Patent serfdelat V-^ (51) K,.ikW3 0 07 D 207/50, 233/38, 275/02, 417/04, 401/04 // C 0? D 295/22 SUOMI —FINLAND (21) PM*nttlh»k.imi»--P.t«rt*»eici»ln* 39W73 (22) H*tc*ml*p«lvi — AiM6knlng*dtg 20.12.73 ' ' (23) Alkupilvt — Glltlghvtsdag 20.12.73 (41) Tullut Julkiseksi — Bllvlt offsntlig 22 q£, γ2
Patentti- ja rekisterihallitus .... ...... ... , . .....
_ , (44) Nlhtivikslpsnon Ja kuuLjulkalsun pvm. —
Patent- och registerstyrelsen ' Ansökan utlagd och utUkHft·» pubiicerad 31.07.3i (32)(33)(31) Pyydetty etuoikeus — Begird prloritet 23.12.72
Saksan Liittotasavalta-Förbundsrepubliken Tyskland(DE) P 2263211-7 (71) C.H. Boehringer Sohn, Ingelheim am Rhein, Saksan Liittotasavalta-Förbundsrepubliken Tyskland(DE) (72) Ernst-Otto Renth, Ingelheim/Rhein, Anton Mentrup, Ingelheim/Rhein,
Kurt Schromm, Ingelheim/Rhein, Peter Danneberg, Ockenheim,
Saksan Liittotasavalta-Förbundsrepubliken Tyskland(DE) (7M Letzinger Oy (‘3J0 Menetelmä keskushermostoon vaikuttavien raseemisten tai optisesti aktiivisten aryylipiperatsiinien sekä niiden happoadditiosuolojen valmistamiseksi - Förfarande för framställning av pä centralnerv-systemet verkande racemiska eller optiskt aktiva arylpiperaziner samt deras syraadditionssalter
Keksinnön kohteena on menetelmä keskushermostoon vaikuttavien raseemisten tai optisesti aktiivisten aryylipiperatsiinien sekä niiden happoadditiosuolojen valmistamiseksi, joiden kaava on ^-CH2— CH2-N1 4N —r (i) jossa R on fenyyli, joka voi olla substituoitu halogeenilla, yhdellä tai kahdella alkyyliryhmällä, jossa on 1-4 hiiliatomia, indanyyliryhmä tai pyridyyliryhmä,
Rl on ryhmä, jonka kaava on 2 59990 CU 2 — CHo CHo — CHo
Il II
— CH2 — ^CH2 o o' o tai O = C — CH2
I I
— N NH N /
C
II
o
Keksinnön mukaan uudet yhdisteet voidaan valmistaa seuraavilla tavoilla: a) yhdisteessä, jonka yleiskaava on X- (CH2 )3-B-N-^_^-CH2-CH2-n )-r (II) jossa B on —C- tai —S— , tai
Il ^ O 0 0 yhdisteessä, jonka kaava on Π H H Λ ^ / \ (Ha)
X-C-CH-N-C-N—(' 7-CH,-CH,-N N-R
2 § \=/ 2 2 w jossa X on halogeeniatomi, alkyyli- tai aryylisulfonyylioksiryhmä tai metoksiryhmä, suljetaan rengas H-X:n lohjetessa pois.
Kaavan II mukaisissa yhdisteissä renkaan sulkeminen tapahtuu tarkoituksenmukaisesti kaustisten tai heikkojen alkalien läsnäollessa> yleiskaavan Ha mukaisissa yhdisteissä, renkaan sulkeminen tapahtuu tarkoituksenmukaisesti happojen, kuten suolahapon, rikkihapon, bro-mivetyhapon, läsnäollessa.
3 59990 b) Saatetaan yhdisteet, joiden yleiskaava on
Rx—^ ^—CH2 - CH2 - X (lii) jossa R^ ja X tarkoittavat samaa kuin edellä, reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka yleiskaava on Λ"\ HN N - R (IV) jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä.
Menetelmien a) ja b) lähtöyhdisteet ovat osaksi jo tunnettuja, osaksi ne voidaan valmistaa sinänsä jo tunnetuilla menetelmillä.
Yleiskaavan II mukaiset yhdisteet voidaan saada siten, että nitroyh-disteet joiden yleiskaava on °2N—ch2 - CH2 - X (V) jossa X tarkoittaa samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan yleiskaavan IV mukaisten piperatsiinien kanssa. Sen jälkeen nitroryhmä pelkistetään katalyyttisesti aminoryhmäksi. Näin saadut yhdisteet, joiden yleiskaava on h2n —CH2 ~ CH2 ~ ™ ^N - R (vi) jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan esimerkiksi iiV-klooriasyylikloridien, 3-klooripropyyli-isosyanaatin tai (*j -isosyanaattialkaanikarbonihappoesterin kanssa yleiskaavan II ja Ha mukaisiksi yhdisteiksi.
4 59990
Kaavan m mukaisia välituotteita saadaan saattamalla etikkahappo-4-amino-fenetyyliesteri reagoimaan -klooriasyylikloridien, 3-kloori-propyyli-isosyanaattien tai -isosyanaattiaikaanikarbonihappoeste- reiden kanssa yhdisteiksi, joiden kaava on H f~\ (VII> x-ich2 )3-b-n—p y— ch2-ch2-x r. a i O- H (Vila)
ch2- ch2- X
o joissa X tarkoittaa samaa kuin edellä.
Nämä yhdisteet voidaan sen jälkeen syklisoida kaavan lii mukaisiksi yhdisteiksi.
Keksinnön mukaiset yhdisteet voidaan muuntaa tavalliseen tapaan fysiologisesti sopiviksi happoadditiosuoloikseen, esimerkiksi saattamalla reagoimaan sopivien happojen kanssa. Tähän sopivia happoja ovat esimerkiksi suolahappo, bromivetyhappo, rikkihappo, metaani-sulfonihappo, meripihkahappo tai viinihappo.
Yleiskaavan I mukaisilla yhdisteillä ja niiden fysiologisesti arvokkailla happoadditiosuoloilla on arvokkaita terapeuttisesti, erityisesti keskushermostoa depressoivia ominaisuuksia, samalla kun niiden toksisuus on erittäin pieni. Ne sopivat siten käytettäväksi ihmisille sedätiivisina, neuroleptisina tai rauhoittavina aineita. Niiden adrenolyyttiset ominaisuudet tekevät ne sopiviksi käytettäväksi verenpainetta alentavina ja bronkospasmolyyttisinä aineina. Myös niiden antiflogistinen, analgeettinen sekä antihistamiini- ja antiko-lesteriini-vaikutus on maininnan arvoinen. Niiden keskushermostoa depressoiva vaikutus on yllättäen osoittautunut huomattavasti paremmaksi kuin saman tapaisten, patenttijulkaisusta DAS 1 189 553 tunnettujen yhdisteiden.
5 59990
Farmakologiset koetulokset
Yhdisteet Liikunta * Aistit ** myrkyllisyys (ED50) (ED50)
Esim. 1 3,6 0,54 3200
Esim. 2 2,9 3,4 4500
Esim. 3 3,2 1,9 2500 taulukko 1 1. yhdiste 1,4 4,0 ei tutkittu taulukko 1 2. yhdiste 2,6 1,3 3000 taulukko 2 1. yhdiste_2,8_2,8__3300_ * "Open-Field"-koe "Psychopharmacologist" Band 1 (1960) sivut 389-392 ** "Plancheä Trous"-koe "Therapie" Band 19 (1964) sivut 572-589
Seuraavat esimerkit selventävät keksintöä
Esimerkki 1 menetelmä a) 7,73 g (25 millimoolia) 1-(p-aminofenyyli)-4-(2,3-ksylyyli)-pipe-ratsiinia liuotetaan 80 ml:aan asetonitriiliä. Tähän lisätään 6,9 g (50 millimoolia) kaliumkarbonaattia ja samalla sekoittaen tiputtaen 4,18 g (30 millimoolia) 4-kloorivoihappokloridia. Annetaan edelleen reagoida 2 tuntia, jäähdytetään ja erotetaan imulla. Saadaan 63 % saannolla 4-klooributyranilidia, Sp. 136°C.
6 59990 6.5 g (15,8 millimoolia) tätä yhdistettä sekä 1,05 g (18 millimoo-lia) kaliumhydroksidia 30 ml:ssa alkoholia keitetään refluksoiden 1 tuntia. Jäähdytetään, erotetaan imulla ja huuhdellaan kylmällä vedellä. Kuivattu jäännös (Sp. 158-160°C) liuotetaan alkoholiin ja lisäämällä metaanisulfonihappoa saadaan l-[4-(l-pyrrolidin-2-on-yyli)-fenetyyliJ-4-(2,3-ksylyyli)-piperatsiinin metaanisulfonaatti, Sp. 222°C.
Esimerkki 2 menetelmä a) 8,0 g (25 millimoolia) 1-p-aminofenetyyli)-4-(/3-indanyyli)-piperat-siinia liuotetaan 80 ml:aan tolueenia ja lisätään 2,88 g (25 millimoolia) isosyanaattietikkahappometyyliesteriä. Annetaan reagoida edelleen kaksi tuntia, erotetaan imulla ja kuivataan.
10 g saatua reaktiotuotetta, Sp. 188°C, ja 25 ml puolikonsentroitua suolahappoa kuumennetaan samalla sekoittaen kiehuvalla vesihauteella. Sen jälkeen jäähdytetään, erotetaan imulla, suspendoidaan veteen ja valmistetaan vapaa emäs (Sp. 214°C) lisäämällä ammoniakkia. Liuotetaan kuumaan alkoholiin ja lisätään laskettu määrä metaanisulfonihappoa. Jäähdyttämisen jälkeen saadaan 1-|4-(1-imidatsoli-din-2,5-dionyyli)-fenetyyliJ-4- (/3-indanyyli)-piperatsiinin metaanisulf onaatti , Sp. 308-310°C.
Esimerkki 3 menetelmä a) 7.05 g (25 millimoolia) 1-(p-aminofenetyyli)-4-(2-pyridyyli)-pipe-ratsiinia liuotetan 100 mlsaan asetonitriiliä. Lisätään ensiksi 6,9 g (50 millimoolia) kaliumkarbonaattia ja sen jälkeen sekoitetaan 5,4 g (30 millimoolia) 3-klooripropaanisulfokloridia. Annetaan seistä 2 tuntia huoneen lämpötilassa, kuumennetaan lyhyeksi aikaan kiehuvaksi, jäähdytetään, lisätään 200 ml vettä ja uutetaan etyyliasetaatilla .
Orgaaninen faasi kuivataan natriumsulfaatilla ja liuotin tislataan 7 59990 pois tyhjiössä. Jäännös (9 g) liuotetaan 90 ml:aan alkoholia ja sen jälkeen, kun on lisätty moolimäärä kaliumhydroksidia, keitetään ref-luksoiden 2 tuntia. Jäähdytetään ja erotetaan imulla. Kuivattu l-£4-(2-isotiatsolidin-l,1-dioksidi-yyli)-fenetyyliJ-4-(2-pyridyyli)-pi-peratsiini, Sp. 133-134°C, liuotetaan alkoholiin ja saatetaan reagoimaan lasketun määrän kanssa metaanisulfonihappoa metaanisulfo-naatiksi (Sp. 213-214°C).
Esimerkki 4 menetelmä b) a) 17,9 g (0,1 moolia) etikkahappo-4-aminofenetyyliesteriä liuotetaan 130 mlsaan asetonitriiliä ja tähän lisätään 17,6 g (0,2 moolia) potaskaa. Tiputetaan samalla sekoittaen 17,0 g (0,12 moolia) 4-kloo-rivoihappokloridia. Sekoitetaan 2 tuntia huoneen lämpötilassa, lämmitetään 50°C:een ja epäorgaaniset suolat erotetaan imulla. Liuotin suodatetaan pois tyhjiössä ja jäännös kiteytetään uudelleen 1-pro-panolista. Saanto 14,8 g = 52,2 % teoreettisesta» Sp. 83°C.
b) 28,4 g (0,1 moolia) etikkahappo-4-(4-klooributyramido)-fenetyyli-esteriä liuotetaan 200 mitään metanolia. Lisätään 13,4 g (0,24 moolia) kaliumhydroksidia, liuotettuna 100 mitään vettä ja keitetään refluksoiden 1 tunti. Sen jälkeen liuotin tislataan pois tyhjiössä, jäännös otetaan metyleenikloridiin ja ravistellaan 1 kerta veden kanssa. Kuivataan natriumsulfaatilla ja liuotin tislataan pois tyhjiössä. Jäännös kiteytetään uudelleen 1-propanolista.
Saanto 12,4 g = 60,5 % teoreettisesta» Sp. 96°C.
c) 10,25 g (0,05 moolia) 4-(l-pyrrolidin-2-oni-yyli)-fenetyylialko-holia liuotetaan 50 ml:aan kuivaa pyridiiniä. Samalla sekoittaen lisätään 6,9 g (0,06 moolia) metaanisulfonihappokloridia 15-20°C:ssa. Annetaan reagoida 2 tuntia huoneen lämpötilassa, kaadetaan jääveteen ja erotetaan imulla. Kiteinen jäännös kiteytetään uudelleen metano-lista.
Saanto 6,5 g = 46 % teoreettisestat Sp. 94c>c.
d) 5,66 g (20 millimoolia) 4-(l-pyrrolidin-2-oni-yyli)-fenetyylial- 8 59990 koholi-metaanisulfoniesteriä, 3,93 g (20 millimoolia) o-kloorifenyy-lipiperatsiinia ja 5,5 g (40 millimoolia) potaskaa keitetään refluk-soiden 5 tuntia 50 mltssa asetonitriiliä. Epäorgaaniset suolat erotetaan kuumana imulla ja jäähdytetään jään ja keittosuolan seoksella. Saostunut 1-|4-(l-pyrrolidin-2-oni-yyli)-fenetyyliJ-4-(2-kloori-fenyyli)-piperatsiini (Sp. 132°C) erotetaan imulla ja kuivataan.
Sen jälkeen liuotetaan kuumana alkoholiin ja lisätään laskettu määrä metaanisulfonihappoa. Jäähdytetään, erotetaan imulla ja kuivataan, jolloin saadaan 6,6 g = 68,8 % teoreettisesta metaanisulfo-naattia, jonka Sp. on 201°C.
Edellä kuvatuilla menetelmillä valmistettiin vielä seuraavat yhdisteet :
Taulukossa 1 on ensimmäinen yhdiste hydrokloridin muodossa ja toinen metaanisulfonaatti.
Taulukon 2 yhdiste on metaanisulfonaatin muodossa.
Taulukko 1 / \ hn^^n—^ c2 ^i-r o Tämän kaavan yhdisteissä R on
1. 2-kloorifenyyli Sp. 268-271°C
2. fenyyli Sp. 255-256°C
Taulukko 2 / H2--CH2
ch2 C2H4"n\_/"R
N
02 Tämän kaavan yhdisteessä R on o-tolyyli Sp. 191-193°C.
Claims (2)
- 9 59990 Patenttivaatimus Menetelmä keskushermostoon vaikuttavien raseemisten tai optisesti aktiivisten aryylipiperatsiinien sekä niiden happoadditiosuolojen valmistamiseksi, joiden kaava on /Tl\ m R 1 —^ y— CH2 - CH^- NM UN - R jossa R on fenyyli, joka voi olla substituoitu halogeenilla, yhdellä tai kahdella alkyyliryhmällä, jossa on 1-4 hiiliatomia, indanyylirvhmä tai pyridyyliryhmä, Rj[ on ryhmä, jonka kaava on CHo— CHo CHo CHo Il II — Nv CHo — N. CHo V S O 0 0 tai
- 0. C - CHo I I — N NH \/ C n o tunnettu siitä, että a) yhdisteessä, jonka yleiskaava on ίο 59990 X-(CH2>3 B.^CH2-cyN N-R (ID jossa B on -C- tai -s- , tai M 0 0 0 yhdisteessä, jonka kaava on « H H /-\ (Ila) x-c-ch2-n-c-n—^ V-ch2-ch2-n n-r o y=/ \—/ jossa X on halogeeniatomi, alkyyli- tai aryylisulfonyylioksiryhmä tai metoksiryhmä, suljetaan rengas H-X:n lohjetessa pois, tai että b) saatetaan yhdisteet, joiden yleiskaava on CH2-CH2-X (III) jossa R^ ja X tarkoittavat samaa kuin edellä, reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka yleiskaava on ΓΛ (IV) H N N-R \_/ jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä ja saadut yhdisteet mahdollisesti muunnetaan fysiologisesti sopiviksi happoadditiosuoloikseen saattamalla reagoimaan sopivien happojen kanssa. 59990 11 Förfarande för framställning av pä centralnervsystemet verkande racemiska eller optiskt aktiva arylpiperaziner samt deras syra-additionssalter med formeln f~\ /Γ* R] —^ ^~CH2~CHj-N^1 4 N— R (i) där R är en fenyl, som kan vara substituerad med en halogen eller med en eller tvä alkylgrupper med 1-4 kolatomer, en indanylgrupp eller en pyridylgrupp. Rl är en grupp med formeln CH2 — CHo CHo CHo Il II - N CH2 — Nv CHo \ S \ / 2 c s' M / \ o o o eller O = C — CHo I I — NH cr Q O kännetecknat därav, att a) i en förening med den allmänna formeln
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE2263211A DE2263211A1 (de) | 1972-12-23 | 1972-12-23 | Neue arylpiperazine und verfahren zu ihrer herstellung |
| DE2263211 | 1972-12-23 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI59990B true FI59990B (fi) | 1981-07-31 |
| FI59990C FI59990C (fi) | 1981-11-10 |
Family
ID=5865328
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI3940/73A FI59990C (fi) | 1972-12-23 | 1973-12-20 | Foerfarande foer framstaellning av pao centralnervsystemet verkande racemiska eller optiskt aktiva arylpiperaziner samt deras syraadditionssalter |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US3941789A (fi) |
| JP (4) | JPS4994688A (fi) |
| AT (1) | AT338271B (fi) |
| BE (1) | BE809041A (fi) |
| CH (10) | CH605872A5 (fi) |
| DE (1) | DE2263211A1 (fi) |
| ES (10) | ES421751A1 (fi) |
| FI (1) | FI59990C (fi) |
| FR (1) | FR2211252B1 (fi) |
| GB (1) | GB1456253A (fi) |
| IE (1) | IE38679B1 (fi) |
| LU (1) | LU69064A1 (fi) |
| NL (1) | NL7317469A (fi) |
| NO (1) | NO140381C (fi) |
| SE (1) | SE417516B (fi) |
Families Citing this family (38)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4075335A (en) * | 1972-08-24 | 1978-02-21 | Ciba-Geigy Corporation | Pharmaceutical piperidine derivatives |
| US4038279A (en) * | 1972-12-23 | 1977-07-26 | Boehringer Ingelheim Gmbh | N-aryl-n'-(phenyl-or phenoxy-alkyl)-piperazines and salts thereof |
| US4100282A (en) * | 1972-12-23 | 1978-07-11 | Boehringer Ingelheim Gmbh | N-Aryl-N'-(phenyl- or phenoxy-alkyl)-piperazines and salts thereof |
| US4440774A (en) * | 1975-03-03 | 1984-04-03 | Merck & Co., Inc. | 3-Amino-2-hydroxypropoxyaryl imidazole derivatives |
| GB1518559A (en) * | 1976-04-12 | 1978-07-19 | Science Union & Cie | Naphthyl derivatives processes for their preparation an pharmaceutical compositions containing them |
| US4052399A (en) * | 1976-09-13 | 1977-10-04 | Morton-Norwich Products, Inc. | 1-[2-(Hexahydro-1H-azepino)ethyl]-2(1H)pyrimidone dihydrochloride |
| US4052400A (en) * | 1976-10-29 | 1977-10-04 | Morton-Norwich Products, Inc. | Hypertensive 1-substituted 2(1h)-pyrimidones |
| DE2960178D1 (en) * | 1978-06-06 | 1981-04-09 | Hoechst Ag | New substituted phenylpiperazine derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for their preparation |
| DE2834114A1 (de) * | 1978-08-01 | 1980-02-14 | Schering Ag | Polyalkoxyphenylpyrrolidone iii, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung |
| DE3005287A1 (de) * | 1980-02-13 | 1981-08-20 | Basf Ag, 6700 Ludwigshafen | Phenylpiperazinderivate von 1,3,4-oxadiazolylphenolen, ihre herstellung und diese enthaltende therapeutische mittel |
| DE3101502A1 (de) * | 1981-01-19 | 1982-08-26 | Basf Ag, 6700 Ludwigshafen | Phenylpiperazinderivate von hetarylphenolen und hetarylanilinen, ihre hersttellung und diese enthaltendetherapeutische mittel |
| DE3101456A1 (de) | 1981-01-19 | 1982-09-02 | Basf Ag, 6700 Ludwigshafen | Phenylpiperazinyl-propanole von hetarylphenolen, ihre herstellung und diese enthaltende therapeutische mittel |
| CH653021A5 (fr) * | 1981-04-24 | 1985-12-13 | Delalande Sa | Derives piperidino, piperazino et homopiperazino, n-substitues par un groupe heterocyclique aromatique, leur procede de preparation et composition therapeutique les contenant. |
| US4367335A (en) * | 1981-08-03 | 1983-01-04 | Mead Johnson & Company | Thiazolidinylalkylene piperazine derivatives |
| US4450272A (en) * | 1982-05-06 | 1984-05-22 | American Cyanamid Company | Antiatherosclerotic 1-piperazine-thicarboxamides |
| US4452798A (en) * | 1982-06-22 | 1984-06-05 | Warner-Lambert Company | 1-Substituted phenyl-4-alkyl hydantoin piperazine compounds as antihypertensive agents |
| DE3471486D1 (de) * | 1983-08-15 | 1988-06-30 | Ciba Geigy Ag | Photocurable compositions |
| US4593039A (en) * | 1984-04-02 | 1986-06-03 | Merck & Co., Inc. | 1-aryloxy-3-(substituted aminoalkylamino)-2-propanols |
| US4616017A (en) * | 1984-06-04 | 1986-10-07 | Merck & Co., Inc. | Aminohydroxypropoxy substituted aryl compounds |
| US4539318A (en) * | 1984-06-04 | 1985-09-03 | Merck & Co., Inc. | Tertiary aminohydroxypropoxy substituted thiadiazoles, pharmaceutical compositions and use |
| DE3424685A1 (de) * | 1984-07-05 | 1986-02-06 | Beiersdorf Ag, 2000 Hamburg | Neue substituierte phenylpiperazinyl-propanole, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung sowie diese verbindungen enthaltende zubereitungen |
| GB8603120D0 (en) * | 1986-02-07 | 1986-03-12 | Pfizer Ltd | Anti-dysrhythmia agents |
| US4732895A (en) * | 1986-05-02 | 1988-03-22 | American Cyanamid Company | α-[5-methyl-2-(pyridinyl)-1H-imidazol-4-yl]substituted-1-piperazineethanols useful for treating hypertension |
| US4931443A (en) * | 1986-10-27 | 1990-06-05 | Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. | Piperazine compound and pharmaceutical use thereof |
| DE3803860A1 (de) * | 1988-02-09 | 1989-08-17 | Basf Ag | N,n'-disubstituierte piperazine |
| US5382583A (en) * | 1989-04-22 | 1995-01-17 | John Wyeth & Brother, Limited | Piperazine derivatives |
| US5364849A (en) * | 1989-04-22 | 1994-11-15 | John Wyeth & Brother, Limited | 1-[3 or 4-[1-[4-piperazinyl]]-2 arylpropionyl or butryl]-heterocyclic derivatives |
| US5166148A (en) * | 1990-07-09 | 1992-11-24 | The Du Pont Merck Pharmaceutical Company | 2-amino-1,4-dihydropyridine derivatives with calcium agonist and alpha1 -antagonist activity |
| SK283420B6 (sk) * | 1992-05-08 | 2003-07-01 | Pharmacia & Upjohn Company | Antimikrobiálne oxazolidinóny obsahujúce substituované diazínové skupiny |
| DK148392D0 (da) * | 1992-12-09 | 1992-12-09 | Lundbeck & Co As H | Heterocykliske forbindelser |
| WO1994018172A1 (en) * | 1993-02-01 | 1994-08-18 | Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. | Imidazolylbenzene compound and use thereof as medicine |
| IL114027A (en) * | 1994-06-08 | 1999-11-30 | Lundbeck & Co As H | 4-Phenyl piperazine (piperidine or tetrahydropyridine) derivatives serotinin 5-HT1A and dopamin D2 receptor ligand pharmaceutical compositions containing them |
| WO1996014297A1 (fr) * | 1994-11-04 | 1996-05-17 | Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited | Nouveaux derives de lactame |
| CA2250347C (en) * | 1996-03-29 | 2006-02-21 | Duphar International Research B.V. | Piperazine and piperidine compounds with high affinity for dopamine-d2 and serotonin-5ht1a receptors |
| JP4349320B2 (ja) | 2005-05-12 | 2009-10-21 | パナソニック株式会社 | マニピュレータ型ロボット |
| US7943605B2 (en) | 2005-10-27 | 2011-05-17 | Ucb Pharma S.A. | Compounds comprising a lactam or a lactam derivative moiety, processes for making them, and their uses |
| US10126380B2 (en) * | 2015-06-15 | 2018-11-13 | Norell, Inc. | Closure and system for NMR sample containers with a secondary locking seal |
| CN114634479A (zh) * | 2020-12-16 | 2022-06-17 | 北京盈科瑞创新药物研究有限公司 | 一种派嗪衍生物、其制备方法及应用 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NL274491A (fi) * | 1961-02-08 | |||
| US3562277A (en) * | 1967-09-06 | 1971-02-09 | Shulton Inc | Ketonic derivatives of phenyl piperazines |
| BE788280A (fr) * | 1971-09-04 | 1973-02-28 | Pfizer | Nouvelles 1-(3-trifluoro-methyl-phenyl)-4-((amido cyclique)- alkyl) piperazines et composition pharmaceutique les contenant |
-
1972
- 1972-12-23 DE DE2263211A patent/DE2263211A1/de not_active Withdrawn
-
1973
- 1973-12-20 FI FI3940/73A patent/FI59990C/fi active
- 1973-12-20 GB GB5919473A patent/GB1456253A/en not_active Expired
- 1973-12-20 NL NL7317469A patent/NL7317469A/xx not_active Application Discontinuation
- 1973-12-20 CH CH1790773A patent/CH605872A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1973-12-21 LU LU69064A patent/LU69064A1/xx unknown
- 1973-12-21 SE SE7317423A patent/SE417516B/xx unknown
- 1973-12-21 JP JP49004699A patent/JPS4994688A/ja active Pending
- 1973-12-21 NO NO4936/73A patent/NO140381C/no unknown
- 1973-12-21 FR FR7346112A patent/FR2211252B1/fr not_active Expired
- 1973-12-21 AT AT1072773A patent/AT338271B/de not_active IP Right Cessation
- 1973-12-21 BE BE139227A patent/BE809041A/xx not_active IP Right Cessation
- 1973-12-21 US US05/427,367 patent/US3941789A/en not_active Expired - Lifetime
- 1973-12-22 ES ES421751A patent/ES421751A1/es not_active Expired
- 1973-12-28 IE IE2338/73A patent/IE38679B1/xx unknown
-
1976
- 1976-01-29 ES ES444734A patent/ES444734A1/es not_active Expired
- 1976-01-29 ES ES444731A patent/ES444731A1/es not_active Expired
- 1976-01-29 ES ES444736A patent/ES444736A1/es not_active Expired
- 1976-01-29 ES ES444732A patent/ES444732A1/es not_active Expired
- 1976-01-29 ES ES444735A patent/ES444735A1/es not_active Expired
- 1976-01-29 ES ES444738A patent/ES444738A1/es not_active Expired
- 1976-01-29 ES ES444730A patent/ES444730A1/es not_active Expired
- 1976-01-29 ES ES444733A patent/ES444733A1/es not_active Expired
- 1976-01-29 ES ES444737A patent/ES444737A1/es not_active Expired
-
1977
- 1977-12-09 CH CH1517477A patent/CH616676A5/de not_active IP Right Cessation
- 1977-12-09 CH CH1517077A patent/CH616669A5/de not_active IP Right Cessation
- 1977-12-09 CH CH1517177A patent/CH616670A5/de not_active IP Right Cessation
- 1977-12-09 CH CH1517277A patent/CH616674A5/de not_active IP Right Cessation
- 1977-12-09 CH CH1516777A patent/CH616673A5/de not_active IP Right Cessation
- 1977-12-09 CH CH1517577A patent/CH616677A5/de not_active IP Right Cessation
- 1977-12-09 CH CH1516977A patent/CH616668A5/de not_active IP Right Cessation
- 1977-12-09 CH CH1517377A patent/CH616675A5/de not_active IP Right Cessation
- 1977-12-09 CH CH1516877A patent/CH616667A5/de not_active IP Right Cessation
-
1983
- 1983-07-15 JP JP58129261A patent/JPS5976070A/ja active Pending
- 1983-07-15 JP JP58129263A patent/JPS5976074A/ja active Pending
- 1983-07-15 JP JP58129262A patent/JPS5976067A/ja active Pending
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI59990B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av pao centralnervsystemet verkande racemiska eller optiskt aktiva arylpiperaziner samt deras syraadditionssalter | |
| FI81090C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 1,4-dihydropyridiner och daervid anvaendbara mellanprodukter. | |
| US4634770A (en) | Isoquinolinesulfonamide derivatives | |
| CS258119B2 (en) | Method of 1-heteroaryl-4(2,5-pyrrolidione-1-yl)alkyl)piperazine derivatives production | |
| US4980365A (en) | N-substituted-5,6-dimethoxy-1,2-benzisoxazole-3-propanamine and related compounds as analgesic and hypotensive agents | |
| EA009043B1 (ru) | Новые соединения пиридопиримидинона, способ их получения и фармацевтические композиции, которые их содержат | |
| US3974156A (en) | 2-(Substituted anilino) methylmorpholine compounds | |
| FI91634C (fi) | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 1,4-dihydropyridiinijohdannaisten valmistamiseksi | |
| JPH0283375A (ja) | ２−置換ピペラジニル−２−（１，２−ベンズイソキサゾール−３−イル）酢酸誘導体 | |
| CA2047307A1 (en) | Carbostyril derivatives | |
| FI77456C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 3-/2-/4-(2-metoxifenyl) -1-piperazinyl/etyl/-2,4-(1h,3h)-kinazolindionderivat. | |
| US5008264A (en) | N-substituted-5,6-dimethoxy-1,2-benzisoxazole-3-propanamine and related compounds as analgesic and hypotensive agents | |
| US5340814A (en) | 3-substituted methyl-2,3-dihydroimidazo[1,2-C] quinazoline derivatives, the preparation and use thereof | |
| US5030639A (en) | N-substituted-5,6-dimethoxy-1,2-benzisoxazole-3-propanamine and related compounds as analgesic and hypotensive agents | |
| US3200151A (en) | Arylaminoalkyl guanidines | |
| BR112019017309A2 (pt) | Protodescarboxilação catalisada por metal de transição de derivados de ácido alfa-halo-acrílico | |
| CS199686B2 (en) | Process for preparing new substituted n-cycloalkylmethyl-2-phenylamino-2-imidazolines | |
| GB2142021A (en) | 1 4-dihydropyridine derivatives their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| US4100286A (en) | 2-(Substituted heterocyclic amine)benzoic acids | |
| JPS6055503B2 (ja) | 新規置換ベンズアミド，その製造法およびこれを有効成分とする鎮吐剤 | |
| US2679501A (en) | Amino derivatives of 2-substituted-4-tert. butylphenol ethers | |
| US5310744A (en) | Quinolylmethoxyphenyl-acetamides | |
| US4983606A (en) | Pharmaceutically-active phthalazine compounds | |
| US4268511A (en) | 3-Amino(1H,3H)quinazoline-2,4-dione derivatives and their therapeutic applications | |
| FR2643373A1 (fr) | Nouveaux derives des bisarylalcenes, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |