CH616667A5

CH616667A5 -

Info

Publication number: CH616667A5
Application number: CH1516877A
Authority: CH
Inventors: Ernst-Otto Dr Renth; Anton Dr Mentrup; Kurt Dr Schromm; Peter Dr Danneberg
Original assignee: Boehringer Sohn Ingelheim
Priority date: 1972-12-23
Filing date: 1977-12-09
Publication date: 1980-04-15
Also published as: AT338271B; IE38679L; GB1456253A; CH616674A5; SE417516B; ES444730A1; CH616675A5; FR2211252A1; ES444736A1; ES444731A1; JPS5976074A; US3941789A; JPS5976067A; CH605872A5; IE38679B1; CH616676A5; FI59990B; CH616668A5; ES444734A1; CH616670A5

Description

Gegenstand der Erfindung ist das in Patentanspruch 1 definierte Verfahren.

In den nach diesem Verfahren erhältlichen Verbindungen 35 kann die Gruppe -CmH2m- sowohl geradkettig wie auch verzweigt sein.

Bedeutet R ein bicyclisches aromatisches oder cycloali-phatisch-aromatisches Ringsystem, so kommen hierfür insbesondere der Naphthyl-, Tetrahydronaphthyl- oder Indanylrest 40 in Betracht. Bedeutet R einen mono- oder bicyclischen Heterocyclus, so sind hierfür bevorzugt der Pyridyl-, Pyrimidyl-, Isochinolyl- oder Thiazolylrest zu nennen.

Die Ausgangsverbindungen der Formel II können hergestellt werden, indem man Verbindungen der Formel IV

45

worin

Q ein Sauerstoffatom oder zwei Wasserstoffatome;

R, Wasserstoff, eine Alkyl- oder Acylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen;

R4 und R5, die gleichen oder verschieden sind, Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen; und p Null oder 1 bedeuten;

R2 Wasserstoff oder eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder ein Halogenatom;

A eine Direktbindung oder eine -OCH2-Gruppe;

Re Wasserstoff, eine Hydroxygruppe oder eine Alkyl-oxy- oder Acyloxygruppe mit jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatomen; und m Null oder eine ganze Zahl von 1 bis 5, wobei m>Null ist, wenn R,; eine Hydroxygruppe darstellt,

bedeuten, sowie von deren physiologisch verträglichen Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II

50

(IV)

reduziert, was bevorzugt mit katalytisch erregtem Wasserstoff geschieht. Die so erhaltenen Aminoverbindungen werden dann mit co-Chloracylchloriden, 3-Chlorpropylisocyanat oder einem co-Isocyanatoalkancarbonsäureester umgesetzt, worauf das erhaltene Zwischenprodukt zu einer Verbindung der Formel II cyclisiert werden kann.

Die Verbindungen der Formel III sind allgemein bekannte Verbindungen.

Falls entweder Rc von Wasserstoff verschieden oder C,„H2I11 verzweigt ist, besitzen die Verbindungen der Formel I ein asymmetrisches Kohlenstoffatom und kommen demge-mäss in Form von Racematen wie auch von optisch aktiven Antipoden vor. Die optisch aktiven Verbindungen können erhalten werden, indem man entweder von optisch aktiven Aus

3

616667

gangsmaterialien ausgeht oder indem man die erhaltenen Racemate mittels optisch aktiver Hilfssäuren, beispielsweise Dibenzoyl-D-Weinsäure, Di-p-toluyl-D-Weinsäure oder D-3--Bromcampher-8-sulfonsäure, in die diastereomeren Salze überführt und diese durch fraktioniertes Ausfällen oder fraktionierte Kristallisation auftrennt. Falls sowohl R0 von Wasserstoff verschieden als auch CmH2m verzweigt ist, treten zusätzlich threo- und erythro-Formen auf.

Die erfindungsgemäss erhältlichen Substanzen können auf übliche Weise, beispielsweise durch Umsetzung mit geeigneten Säuren, in ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze überführt werden. Geeignete Säuren dafür sind beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, Bernsteinsäure oder Weinsäure.

Die Verbindungen der Formel I bzw. ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze haben wertvolle therapeutische, insbesondere zentraldepressive Eigenschaften bei sehr geringer Toxizität und erscheinen daher für die Anwendung als Sedativa, Neuroleptica oder Tranquilizer am Menschen geeignet. Ihre adrenolytischen Eigenschaften lassen sie für die Anwendung als blutdrucksenkende und bronchospasmoly-tische Mittel geeignet erscheinen. Erwähnenswert ist auch ihre antiphlogistische, analgetische sowie Antihistamin- und Anticholesterin-Wirkung. Sie haben sich ähnlichen, aus der DT-AS 1 189 553 bekannten Verbindungen in der zentraldepressiven Wirkung überraschenderweise als beträchtlich überlegen erwiesen.

Als besonders wertvoll haben sich dabei Verbindungen (bzw. ihre Säureadditionssalze) herausgestellt, bei denen R eine o- oder m-Tolylgruppe bedeutet, wie beispielsweise das l-[4-(l-Hexahydropyrimidin-2-on-yl)-phenäthyI]-4-(m-tolyl)--piperazin, das l-[4-(l-Pyrrolidin-2-on-yl)-phenäthyl]-4-(2,3--xylyl)-piperazin, das l-[4-(l-Pyridin-2-on-yl)-phenäthyl]-4--(o-tolyl)-piperazin, das l-[4-Isothiazolidin-l,l-dioxyd-yl)--phenäthyl]-4-(2,3-xylyl)-piperazin und das l-[4-(2-Tetrahy-dro-1,2-thiazin-1,1 -dioxyd-yl)-phenäthyl] -4-(o-tolyl)-piper-azin. Weitere wertvolle Verbindungen sind solche Substanzen der Formel I, bei denen Rj den l-Imidazolidin-2,5-dionyl-rest bedeutet, wie beispielsweise das l-[4-(l-Imidazolidin-2,5--dion-yl)-phenäthyl]-4-(ß-indanyl)-piperazin, das l-[4-(l--Imidazolidin-2,5-dion-yl)-phenäthylJ-4-phenylpiperazin und das 1- [4-( 1 -Imidazolidin-2,5-dion-yl)-phenäthyl]-4-(2-chlor-phenyl)-piperazin bzw. die physiologisch verträglichen Säureadditionssalze dieser Verbindungen. Als wertvoll hat sich auch das l-[4-(2-Isothiazolidin-l,l-dioxyd-yl)-phenäthyl]-4--(2-pyridyl)-piperazin bzw. seine Säureadditionssalze erwiesen.

Die Anwendung erfolgt zweckmässig oral in Dosen von 1 bis 100 mg, vorzugsweise 5 bis 50 mg.

Die galenische Verarbeitung der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindung zu den üblichen Anwendungsformen, wie Lösungen, Emulsionen, Tabletten, Dragées oder Depotformen, kann in bekannter Weise unter Heranziehung der dafür gebräuchlichen gelenischen Hilfs-, Träger-, Spreng-, Binde-, Überzugs- oder Schmiermittel, Geschmacksstoffe, Süssungs-mittel, Mittel zur Erzielung eines Depoteffektes oder Lösungsvermittlers geschehen.

Entsprechende Tabletten können beispielsweise durch Mischen der Wirkstoffe mit bekannten Hilfsstoffen sowie gegebenenfalls mit Mitteln zur Erzielung eines Depoteffektes, erhalten werden.

Die Tabletten können auch aus mehreren Schichten bestehen. Entsprechend können Dragées durch Überziehen von analog den Tabletten hergestellten Kernen mit üblicherweise in Dragéeûberzûgen verwendeten Mitteln hergestellt werden. Zur Erzielung eines Depoteffektes oder zur Vermeidung von Inkompatibilitäten kann der Kern auch aus mehreren Schichten bestehen. Desgleichen kann auch die Dragéehûlle zur

Erzielung eines Depoteffektes aus mehreren Schichten bestehen.

Zur Herstellung weicher Gelatinekapseln oder von ähnlichen geschlossenen Kapseln kann die aktive Substanz mit einem pflanzlichen Öl vermischt werden. Harte Gelatinekapseln können Granulate der aktiven Substanz in Kombination mit festen pulverförmigen Trägermaterialien enthalten.

Säfte der erfindungsgemäss erhältlichen Wirkstoffe bzw. Wirkstoffkombinationen können zusätzlich noch ein Süssungs-mittel, geschmacksverbessernde Mittel, ferner Suspendierhilfsstoffe oder Dickungsmittel enthalten.

Injektionslösungen können in üblicher Weise hergestellt und in Injektionsflaschen oder Ampullen abgefüllt werden. Die Lösungen können auch Stabilisierungsmittel und/oder Puffermittel enthalten.

Geeignete Zäpfchen lassen sich beispielsweise durch Vermischen der dafür vorgesehenen Wirkstoffe bzw. Wirkstoffkombinationen mit üblichen Trägermitteln herstellen.

Die folgende Beispiel erläutert die Erfindung, ohne sie zu beschränken:

Beispiel

11,6 g (46 mMol) 4-(2-Isothiazolidin-l,l-dioxyd-yl)-phe-nylaceton, 8,1 g (46 mMol) o-Tolylpiperazin in 100 ml Methanol werden nach Zugabe von einem Gramm Platin unter Druck bei 60°C hydriert. Nach beendeter H2-Aufnahme wird abfiltriert und das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wird in wenig Methanol aufgelöst. Dazu addiert man die berechnete Menge 2n HCl, kühlt und saugt ab. Man erhält das l-[4-(2-Isothiazolidin-l,l-dioxyd-yl)-a-me-thyl-phenäthyl]-4-(o-tolyl)-piperazin als Hydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 269-272°C.

In analoger Weise sind die folgenden Verbindungen erhältlich:

s

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

616667

4

TABELLE 1

Verbindungen, der Formel:

<cOV"\ V-CII-O H. -i/ ^N-

vl7A=/I ra2m W

II 6

0

worin die einzelnen Symbole die folgenden Bedeutungen haben:

n

Rg cmh2m r

Schmelzpunkt

Salz

3

h

-ch2-

o-Tolyl

210 bis 211°C

Methansulfonat

3

h ch3

1

-ch-

o-Tolyl

208 bis 209°C

Hydrochlorid

3

h

-ch2-

2,3-Xylyl

222°C

Methansulfonat

3

h

-ch2-

2-ChIorphenyl

201°C

»

3

h

-ch2-

p-Tolyl

195 bis 196°C

»

3

h

-ch2-

a-Naphthyl

220 bis 221°C

»

3

h

-ch2-

o-Tolyl

222°C

»

3

h

-ch2-

2-n-Butoxyphenyl

137 bis 138°C

»

3

-oh

-ch2-

Phenyl

189 bis 190°C

»

4

h

-ch2-

o-Tolyl

308°C

Hydrochlorid

4

H

-ch2-

Phenyl

235 bis 236°C

Methansulfonat

4

H

-ch2-

tDO

141 bis 146°C

»

3

-OAc

-ch2-

Phenyl

218 bis 219°C

»

3

h

—

2,4-Xylyl

119 bis 120°C

freie Base

3

H

-ch2-ch2

Phenyl

157 bis 158°C

Hydrochlorid ausserdem

0 %

-O-CH -CII -N

o

CH.

Fp = 242°C und

\JT\

N

CH -CIÏ-CH -N

\

// ^

•HCl

0

Fp = 210 bis 212°C

5

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TABELLE 2

Verbindungen der Formel

CH-C HL -N N-R

m 2m \ ,

V —f worin die einzelnen Symbole die folgenden Bedeutungen haben:

re cmh2m

R

Schmelzpunkt

Salz h

-ch2-

o-Tolyl

127 bis 128°C

freie Base h

ch3

o-Tolyl

225 bis 226°C

• Methansulfonat

-ch-

h

-ch2

4-Chlorphenyl

233°C

»

h

-ch2

3,4-Xylyl

250°C

»

h

-ch2

2,4-Xylyl

200°C

»

h

-ch2

2,3-Xylyl

199 °C

»

h

-ch2

m-Tolyl

251 bis 252°C

»

h

-ch2-

a-Naphthyl

238 bis 239°C

»

h

-ch2-

2-Isopropylphenyl

168°C

»

h

-ch2-

Phenyl

175 bis 176°C

»

H

-ch2-

2-Methoxyphenyl

213°C

freie Base

OH

-ch2-

o-Tolyl

249°C

Hydrochlorid

H

-ch2-ch2

Phenyl

170 bis 172°C

freie Base

H

—

a-Naphthyl

230 bis 231°C

Methansulfonat

TABELLE 3

Verbindungen der Formel

CH-C Hn -N j m 2m \

R6 V

N-R

y worin die einzelnen Symbole die folgenden Bedeutungen haben:

ro cmh2m

R

rs

R4 und R5

Schmelzpunkt

Salz

H

-ch2-

o-Tolyl

H

h

227 bis 228°c

Methansulfonat

H

ch3

1

o-Tolyl

H

295 bis 296°c

Hydrochlorid

1

-ch-

H

-CH2-

2-Chlorphenyl

H

268 bis 271°C

»

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6

TABELLE 3 (Fortsetzung)

K

cmh2m

R

R3

R4 und R5

Schmelzpunkt

Salz h

-ch2-

2,4-Xylyl h

h

214°c

Methansulfonat h

-ch2-

ß-Indanyl h

h

308 bis 311°c

»

h

-ch2-

ß-Naphthyl h

h

277 bis 278°C

»

h

-ch2-

Phenyl h

h

255 bis 256°C

»

H

-CH2

N —\ N=/

H

258 bis 259°C

H

-CH,-

2-Methoxyphenyl

H

210 bis 211°C

Methansulfonat

H

-CH2-

H

271 bis 273°C

H

-CH,-

H

203 bis 205°C

h

—■

Phenyl

h h

190 bis 19 pc h

-ch2-

a-Naphthyl h

h

277 bis 278°c h

-ch2-

Phenyl

h h

255 bis 256°c h

-ch2-

h h

258 bis 259°c h

-ch2-

2-Methoxphenyl h

h

210 bis 211°c h

-ch2-

v-v

XX

h h

271 bis 273°c h

-ch2-

o-Tolyl

h r, = ch3 r5 = ch3

205 bis 206°c h

-ch2-ch2-

Phenyl

h h

207°c h

ch3

1

-ch-

4-Chlorphenyl h

r4 = ch3

r5 = ch3

316 bis 318°c h

-ch2-

a-Naphthyl h

r4 = ch3 r5 = h

315°c h

-ch2-

-Ù

O

h h

267 bis 268°c h

-ch2-

2-n-Butylthiophenyl h

h

195 bis 196°c h

-ch2-

2-Methylthiophenyl h

h

216 bis 217°c h

-ch2-

o-Tolyl

ch3-co h

201 bis 202°c

Hydrochlorid

Methansulfonat

Verbindungen der Formel

7

TABELLE 4

616667

( CH ) N

/~A

CH-C H„ -N N-R

j rn 2rn \ ,

R6 7

worin die einzelnen Symbole die folgenden Bedeutungen haben:

R«

cmh2

R

Schmelzpunkt

Salz

H H

H H H H H H H

H

-ch2-

ch3

I

-ch--ch2-

-ch2--ch2--ch2--ch2--ch2--ch2-

-ch2-

o-Tolyl o-Tolyl

3,4-Xylyl

2,3-Xylyl

ß-Indanyl

2-Chlorphenyl

2-Isopropylphenyl a-Naphthyl

Phenyl

"KT

191 bis 193°C 269 bis 272°C

224 bis

225 bis 224 bis 221 bis 224 bis 212 bis 256 bis

168°C

225°C 226°C 226°C 223°C 225°C 213°C 257°C

Methansulfonat Hydrochlorid

Methansulfonat

H

H H

H

0-C-C3H7

II

O

H H

H H H

-CH2

-CH,-

-CH2-

-ch2--ch2-

O

ch3

I

-ch--ch2-

-ch2--ch2-

2-n-Butoxyphenyl

2,4-Xylyl 2,4-Xylyl o-Tolyl a-Naphthyl

2-n-Butylthiophenyl 2-Methylthiophenyl o-Tolyl

213 bis 214°C

135 bis 136°C 235 bis 236°C

187°C 195°C

266 bis 268°C 277 bis 278°C

165 bis 166°C 211 bis 212°C 250°C

Hydrochlorid Methansulfonat

Hydrochlorid

Claims

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2

PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von neuen, gegebenenfalls racemischen oder optisch aktiven Piperazinderivaten der Formel I

A-CH-C H_ -N | m 2m

Rr

I N

N - R

(I)

10

A-CH-C Hn =0 m 2m-l

(Ii)

R/

worin

R einen unsubstituierten oder ein- oder mehrfach mit Alkyl-, Alkoxy- oder Alkylthiogruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Halogen oder Trifluormethyl substituierten Phenylrest, ein bicyclisches aromatisches oder cycloalipha-tisch-aromatisches Ringsystem oder einen mono- oder bi-cyclischen Heterocyclus;

R! einen Rest mit der Teilformel

<-CVn worin B eine -C- oder -S-Gruppe und n eine der ganzen

II //w o o ö

Zahlen 2, 3 oder 4 darstellen, oder mit der Teilformel

Q = C

unter Verwendung von Aminen der Formel III

15

/\

[N N'

w

(III)

in Gegenwart von Wasserstoff bzw. Wasserstoff liefernden 20 Verbindungen reduktiv aminiert.
2. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene Verbindungen der Formel I durch Behandeln mit Säuren in ihre physiologisch verträglichen Salze überführt.

25 3. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man ein erhaltenes Racemat der Formel I mit Hilfe optisch aktiver Hilfssäuren in ihre optischen Antipoden aufspaltet.

30