AT338806B - Verfahren zur herstellung von neuen piperazinderivaten und ihren salzen - Google Patents

Description

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   Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen, gegebenenfalls racemischen oder optisch aktiven Piperazinderivaten der allgemeinen Formel 
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 in der
R einen unsubstituierten oder ein- bzw. mehrfach mit Alkyl-, Alkoxy- oder Alkylthiogruppen mit 1 bis 4 C-Atomen, Halogen oder Trifluormethyl substituierten Phenyl- oder einen bi- cyclischen aromatischen oder cycloaliphatisch-aromatischen Ring (vorzugsweise einen
Naphthyl-, Tetrahydronaphthyl- oder Indanylrest) oder einen mono- oder bicyclischen He-   terocyclus,   vorzugsweise einen Pyridyl-, Pyrimidinyl-, Isochinolyl-, Thiazolylrest,
R einen Rest mit der Teilformel 
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 worin Q ein doppelt gebundenes Sauerstoffatom oder zwei einfach gebundene Wasserstoff- atome,   R3   eine Alkyl- oder Acylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen,
R4 und    R,

   die   gleich oder verschieden sind, Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen und p eine der ganzen Zahlen 0 oder 1 darstellt, wobei p stets = 1 ist, wenn Q sowie R4 und   R5   zwei Wasserstoffatome bedeuten,
R2 Wasserstoff, eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit 1 bis 4 C-Atomen oder ein Halogenatom,
A eine Direktbindung oder   eine - OCH2 - Gruppe,  
R6 Wasserstoff, eine Hydroxyl- oder eine Alkoxy- sowie eine Acyloxygruppe mit jeweils 1 bis
4 C-Atomen und
Tn eine der ganzen Zahlen 0 bis 5 bedeutet (wobei m > 0 ist, falls R6 eine OH-Gruppe dar- stellt) sowie deren physiologisch verträglichen Säureadditionssalzen. 



   Die Gruppe   C. H - in   der allgemeinen Formel (I) kann dabei sowohl geradkettig wie auch verzweigt sein. 



   Die neuen Verbindungen werden erfindungsgemäss in folgender Weise hergestellt :
Einführung von R3 in Verbindungen der allgemeinen Formel 
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 worin R, R2'R4 bis   R, A,   Q, m und p die oben genannten Bedeutungen haben, mit Hilfe von Alkylierungsoder Acylierungsmitteln der allgemeinen Formel 
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    ReinenAlkyl-oderArylsulfonyloxyrest   oder einenAcyloxyrest bedeutet, vorzugsweise in Gegenwart von säurebindenden Mitteln wie milden oder kaustischen Alkalien, tertiären Aminen oder Kalium-tert. butylat. 

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   Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel (II) können beispielsweise durch Ringschluss einer Verbindung der allgemeinen Formel 
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 worin X, p, R,   R2,     R, Rs,   A, Q und m die oben genannten Bedeutungen haben, gewonnen werden ; welche ihrerseits durch Acylierung entsprechender Aminoverbindungen der Formel 
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 worin R,   R,, Rc, A   und m die oben genannten Bedeutungen haben, mittels 3-Chlorpropylisocyanat oder 
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 der allgemeinen Formel (I) ein asymmetrisches C-Atom und kommen demgemäss in Form von Racematenwie auch von optisch aktiven Antipoden vor.

   Die optisch aktiven Verbindungen können erhalten werden, indem man entweder von optisch aktiven Ausgangsmaterialien ausgeht oder indem man die erhaltenen Racemate mittels optisch aktiver Hilfssäuren, beispielsweise Dibenzoyl-D- weinsäure, Di-p-toluyl-D- weinsäure oder   D-8-Bromcampher-8-sulfonsäure,   in die diastereomeren Salze überführt und diese durch fraktioniertes Ausfällen oder fraktionierte Kristallisation auftritt. Falls sowohl   Rg   von Wasserstoff verschieden als auch   C H verzweigt ist, treten zusätzlich threo-oder erythro-Formen auf. 



  Die erfindungsgemäss hergestellten Substanzen können auf übliche Weise, beispielsweise durch Umset-   zung mit geeigneten Säuren, in ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze überführt werden. Geeignete Säuren dafür sind beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, Bernsteinsäure oder Weinsäure. 



   Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) bzw. ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze haben wertvolle therapeutische, insbesondere zentraldepressive Eigenschaften bei sehr geringer Toxizität und erscheint daher für die Anwendung als Sedativa,   Neuroleptiea   oder Tranquilizer am Menschen geeignet. Ihre adrenolytischen Eigenschaften lassen sie für die Anwendung als blutdrucksenkende undbronchospasmolytische Mittel geeignet erscheinen. Erwähnenswert ist auch ihre antiphlogistische, analgetische sowie Antihistamin- und Anticholesterin-Wirkung. Sie haben sich ähnlichen, aus der deutschen Auslegeschrift 1189553 bekannten Verbindungen in der zentraldepressiven Wirkung überraschenderweise als beträchtlich überlegen erwiesen. 



   Als besonders wertvoll haben sich dabei Verbindungen (bzw. ihre Säureadditionssalze) herausgestellt, bei denen   R eine o-oder   m-Tolylgruppe bedeutet. 



   Die Anwendung erfolgt zweckmässig oral in Dosen von 1 bis 100 mg, vorzugsweise 5 bis 50 mg. 



   Die galenische Verarbeitung der erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen zu den üblichen Anwen- dungsformen wie Lösungen, Emulsionen, Tabletten, Dragées oder Depotformen kann in bekannter Weise unter Heranziehung der dafür gebräuchlichen galenischen   Hilfs-, Träger-,   Spreng-, Binde-,   Überzugs- oder   Schmiermittel, Geschmackstoffe, Süssungsmittel, Mittel zur Erzielung eines Depoteffekts oder Lösungsvermittler geschehen. 



   Entsprechende Tabletten können beispielsweise durch Mischen der Wirkstoffe mit bekannten Hilfsstoffen, 
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Calciumphosphatoxymethylcellulose, Celluloseacetatphthalat oder Polyvinylacetat, erhalten werden. 



   Die Tabletten können auch aus mehreren Schichten bestehen. Entsprechend können Dragees durch Überziehen von analog den Tabletten hergestellten Kernen mit üblicherweise in   Drageeüberzügen   verwendeten Mitteln, beispielsweise Kollidon oder Schellack, Gummi arabikum, Talk, Titandioxyd oder Zucker, hergestellt werden. Zur Erzielung eines Depoteffekts oder zur   VermeidungvonInkompatibilitätenka. nnderKern   auch aus mehreren Schichten bestehen. Desgleichen kann auch die   Drageehülle   zur Erzielung eines Depoteffekts aus mehreren Schichten bestehen, wobei die oben bei den Tabletten erwähnten Hilfsstoffe verwendet werden können. 

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   Zur Herstellung weicher Gelatinekapseln oder von ähnlichen geschlossenen Kapseln kann die aktive Sub-   stanz mit einem pflanzlichen Öl vermischt werden. Harte Gelatinekapseln können Granulate der aktiven Sub-    stanz in Kombination mit festen pulverförmigen Trägermaterialien, wie Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit, Stärke, z. B. Kartoffelstärke, Maisstärke oder Amylopectin, Cellulosederivate oder Gelatine, enthalten. 



   Säfte der erfindungsgemäss hergestellten Wirkstoffe bzw. Wirkstoffkombinationen können zusätzlich noch ein Süssungsmittel, wie Saccharin, Cyclamat, Glycerin oder Zucker, sowie ein geschmacksverbesserndes Mittel, z. B. Aromastoffe, wie Vanillin oder Orangenextrakt, enthalten. Sie können   ausserdemSuspendierhilfs-   stoffe oder Dickungsmittel, wie Natriumcarboxymethylcellulose, Netzmittel, beispielsweise Kondensationsprodukte von Fettalkoholen mit Äthylenoxyd, oder Schutzstoffe, wie p-Hydroxybenzoate, enthalten. 



   Injektionslösungen werden in üblicher Weise, z. B. unter Zusatz von Konservierungsmitteln, wie p-Hydroxybenzoaten, oder Stabilisatoren, wie Komplexonen, hergestellt und in Injektionsflaschen oder Ampullen abgefüllt. Die Lösungen können auch Stabilisierungsmittel und/oder Puffermittel enthalten. 



   Geeignete Zäpfchen lassen sich beispielsweise durch Vermischen der dafür vorgesehenen Wirkstoffe bzw. Wirkstoffkombinationen mit üblichen Trägermitteln, wie Neutralfetten oder Polyäthylenglykol bzw. dessen Derivaten, herstellen. Man kann auch Gelatinekapseln, welche die aktive Substanz im Gemisch mit pflanzlichem Öl oder Paraffinöl enthalten, herstellen. 



   Das folgende Beispiel erläutert die Erfindung, ohne sie zu beschränken :   Beispiel : 7, 3   g   (19,   3   mMol) l- [4- (l-Imidazolidin-2, 5-dion-yl)-phenäthyl]-4- (o-to] yl)-piperazin   (Schmelzpunkt 174 bis   1750C)   werden zusammen mit 15 ml Acetanhydrid 1, 5 h auf 120 bis    130'C erwärmt.   



  Anschliessend wird auf Wasser gegossen und mit Pottasche schwach alkalisch gestellt. Das langsamkristallisierende   l- [4- (3-Ace < yl-l-imidazolidin-2, 5-dion-yl)-phenäthyl]-4- (o-tolyl)-piperazin   (Schmelzpunkt 148 bis 1490C) wird abgesaugt und   ausAlkohol umkristallisiert. DasMethansulfonat   vom Schmelzpunkt 201 bis 202 C erhält man, indem man die Base in Alkohol löst und mit der berechneten Menge Methansulfonsäure versetzt.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH : Verfahren zur Herstellung von neuen, gegebenenfalls racemischen oder optisch aktiven Piperazinderivaten der allgemeinen Formel EMI3.1 in der R einen unsubstituierten oder ein-bzw. mehrfach mit Alkyl-, Alkoxy- oder Alkylthiogruppen mit 1 bis 4 C-Atomen, Halogen oder Trifluormethyl substituierten Phenyl- oder einen bi- cyclischen aromatischen oder cycloaliphatisch-aromatischen Ring (vorzugsweise einen Naphthyl-, Tetrahydronaphthyl-oder Indanylrest) oder einen mono- oder bicyclischen He- terocyclus, vorzugsweise einen Pyridyl-, Pyrimidinyl-, Isochinolyl-, Thiazolylrest, Ri einen Rest mit der Teilformel EMI3.2 worin Q ein doppelt gebundenes Sauerstoffatom oder zwei einfach gebundene Wasserstoffatome, EMI3.3 und p eine der ganzen Zahlen 0 oder 1 darstellt, wobei p stets = 1 ist, wenn Q sowie R4 und R g zwei Wasserstoffatome bedeuten,

   R2 Wasserstoff, eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit 1 bis 4 C-Atomen oder ein Halogenatom, A eine Direktbindung oder eine -OCH2 -Gruppe, <Desc/Clms Page number 4> R6 Wasserstoff, eine Hydroxyl- oder eine Alkoxy- sowie eine Acyloxygruppe mit jeweils 1 bis 4 C-Atomen, und m eine der ganzen Zahlen 0 bis 5 bedeutet (wobei m > 0 ist, falls R eine OH-Gruppe dar- stellt), sowie deren physiologisch verträglichen Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der allgemeinen Formel EMI4.1 worin R, R, R bis Rg, A, Q und m die oben genannten Bedeutungen haben, mit Verbindungen der allgemeinen Formel EMI4.2 die obengenanntenBedeutungen hat und Y einen leicht abspaltbaren Rest z.oderArylsulfonyloxyrest oder einenAcyloxyrest bedeutet, umsetzt,

   und gewünschtenfalls racemische Verbindungen der allgemeinen Formel (I) mittels üblicher optisch aktiver Hilfssäuren in ihre optischen Antipoden spaltet und die so hergestellten Verbindungen durch Umsetzung mit geeigneten Säuren gegebenenfalls in ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze überführt.