AT339320B

AT339320B - Verfahren zur herstellung von neuen piperazinderivaten und ihren salzen

Info

Publication number: AT339320B
Application number: AT589175A
Authority: AT
Original assignee: Boehringer Sohn Ingelheim
Priority date: 1972-12-23
Filing date: 1975-07-30
Publication date: 1977-10-10
Also published as: ATA589175A

Description


   <Desc/Clms Page number 1> 
 



     Die Erfindungbetrifft ein Verfahren   zur Herstellung von neuen, gegebenenfalls racemische oder optisch aktiven Piperazinderivaten der allgemeinen Formel 
 EMI1.1 
 in der R einen unsubstituierten oder ein- bzw. mehrfach mit Alkyl-, Alkoxy- oder Alkylthiogruppen mit 1 bis 4 C-Atomen, Halogen oder Trifluormethyl substituierten Phenyl- oder einen bicyclischen aromatischen oder cycloaliphatisch-aromatischen Ring (vorzugsweise einen Naphthyl-,   Tetrahydronaphthyl- oder   Indanylrest) oder einen mono-oder bicyclischen Heterocyclus, vorzugsweise einen Pyridyl-, Pyrimidinyl-,   Isochinolyl-,   Thiazolylrest, Ri einen Rest mit der Teilformel 
 EMI1.2 
 
 EMI1.3 
 
 EMI1.4 
 
 EMI1.5 
 undn eineRg Wasserstoff, eine Alkyl-oder Acylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen,
R4 und   Ru, dise   gleich oder verschieden sind,

   Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen und p eine der ganzen Zahlen 0 oder 1 darstellt, wobei p stets = 1 ist, wenn Q sowie R4 und   R5   zwei Wasserstoffatome bedeuten,
R2 Wasserstoff, eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit 1 bis 4 C-Atomen oder ein Halogenatom,
A eine Direktbindung oder eine -OCH2-Gruppe, und m eine der ganzen Zahlen 0 bis 5 bedeutet, sowie deren physiologisch verträglichen Säureadditionssalzen. 



   Die   Gruppe-CmHg-in   der allgemeinen Formel (I) kann dabei sowohl geradkettig wie auch verzweigt sein. 



   Die neuen Verbindungen lassen sich in folgender Weise herstellen :
Reduktion von Verbindungen der allgemeinen Formel 
 EMI1.6 
 worin R,   R, R , A   und m die obenbezeichneten Bedeutungen haben und Hal ein Chlor-, Brom- oder Jodatom bedeutet, mittels katalytisch erregtem Wasserstoff. 



   Die Ausgangsverbindungen sind zum Teil bereits bekannt, zum Teil lassen sie sich nach an sich bereits bekannten Methoden herstellen. 



   Verbindungen der allgemeinen Formel (II) lassen sich erhalten durch Reduktion der entsprechenden Ke- 

 <Desc/Clms Page number 2> 

 tone der Formel 
 EMI2.1 
 worin A,   R,R und   m die obengenannten Bedeutungen haben, und anschliessende Umsetzung der erhaltenen Alkohole mit Thionylchlorid oder   PCL.   



   DieVerbindungen der Formel (III) werden ihrerseits erhalten durch Umsetzungen von Aminoketonen der Formel 
 EMI2.2 
 worin A, R2 und m die obengenannten Bedeutungen haben, mit   M-Chlorpropyllsocyanat   oder M-Isocyanato-   alkanearbonsäureestern   und anschliessende Cyclisierung zu Verbindungen der allgemeinen Formel 
 EMI2.3 
 worin A,   R., R,   und m die obengenannten Bedeutungen haben. 



   Diese werden dann zu den entsprechenden Bromketonen, insbesondere   a-Bromketonen,   bromiert und letztere mit Aminen der allgemeinen Formel 
 EMI2.4 
 
 EMI2.5 
 

 <Desc/Clms Page number 3> 

 
 EMI3.1 
 Säureadditionssalze dieser Verbindungen. Als wertvoll hat sich auch das 1-[4-(2-Isothiazolidin-1,1-dioxyd-   - yl) -phenäthyl]-4- (2-pyridyl) -piperazin   bzw. seine Säureadditionssalze erwiesen. 



   Die Anwendung erfolgt zweckmässig oral in Dosen von 1 bis 100 mg, vorzugsweise 5 bis 50 mg. 



   Die galenische Verarbeitung der erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen zu den üblichen Anwendungsformen wie Lösungen, Emulsionen, Tabletten, Dragées oder Depotformen kann in bekannter Weise unter Heranziehung der dafür gebräuchlichen galenischen Hilfs-, Träger-, Spreng-, Binde-,   Überzugs- oder   
 EMI3.2 
 mittler geschehen. 



   Entsprechende Tabletten können beispielsweise durch Mischen der Wirkstoffe mit bekannten Hilfsstoffen, beispielsweise inerten Verdünnungsmitteln, wie Kalziumcarbonat, Kalziumphosphat oder Milchzucker,
Sprengmitteln wie Maisstärke oder Alginsäure, Bindemitteln, wie Stärke oder Gelatine, Schmiermitteln, wie Magnesiumstearat oder Talk, und/oder Mitteln zur Erzielung eines Depoteffekts, wie Carboxypolymethylen,
Carboxymethylcellulose, Celluloseacetatphthalat oder Polyvinylacetat erhalten werden. 



   Die Tabletten können auch aus mehreren Schichten bestehen. Entsprechend können Dragées durch Überziehen von analog den Tabletten hergestellten Kernen   mit üblicherweise in Drageeüberzügen   verwendeten Mitteln, beispielsweise Kollidon oder Schellack, Gummi arabicum, Talk, Titandioxyd oder Zucker, hergestellt werden. Zur Erzielung eines Depoteffekts oder zur Vermeidung von Inkompatilitäten kann der Kern auch aus mehreren Schichten bestehen. Desgleichen kann auch die   Dragéehülle   zur Erzielung eines Depoteffekts aus mehreren Schichten bestehen, wobei die oben bei den Tabletten erwähnten Hilfsstoffe verwendet werden können. 



   Zur Herstellung weicher Gelatinekapseln oder von ähnlichen geschlossenen Kapseln kann die aktive Substanz mit einem pflanzlichen Öl vermischt werden. Harte Gelatinekapseln können Granulate der aktiven Substanz in Kombination mit festen pulverförmigen Trägermaterialien, wie Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit, Stärke, z. B. Kartoffelstärke, Maisstärke oder Amylopectin, Cellulosederivate oder Gelatine, enthalten. 



     Säfte der erfindungsgemäss   hergestellten Wirkstoffe bzw. Wirkstoffkombinationen können zusätzlich noch ein Süssungsmittel, wie Saccharin, Cyclamat, Glycerin oder Zucker, sowie ein geschmackverbesserndes Mittel, z. B. Aromastoffe, wie Vanillin oder Orangenextrakt, enthalten. Sie können ausserdem Suspendierhilfsstoffe oder Dickungsmittel, wie Natriumearboxamethyleellulose, Netzmittel, beispielsweise Kondensationsprodukte von Fettalkoholen mit Äthylenoxyd, oder Schutzstoffe, wie p-Hydroxybenzoate, enthalten. 



   Injektionslösungen werden in üblicher Weise,   z. B.   unter Zusatz von Konservierungsmitteln, wie p-Hydroxybenzoaten, oder Stabilisatoren, wie Komplexonen, hergestellt und in Injektionsflaschen oder Ampullen abgefüllt. Die Lösungen können auch Stabilisierungsmittel und/oder Puffermittel enthalten. 



   Geeignete Zäpfchen lassen sich beispielsweise durch Vermischen der dafür vorgesehenen Wirkstoffe bzw. Wirkstoffkombinationen mit üblichen Trägermitteln, wie Neutralfetten oder Polyäthylenglykol bzw. dessen Derivaten, herstellen. Man kann auch Gelatinekapseln, welche die aktive Substanz im Gemisch mit pflanzlichem Öl oder Paraffinöl enthalten, herstellen. 
 EMI3.3 
 piperazin (Schmelzpunkt234 bis 2350C) werden in 100 ml Acetonitril gelöst. Unter Rühren und Kühlen addiert man 8, 34g (40mMol) Phosphorpentachlorid.

   Man erhält in guter Ausbeute das   1-[4- (1-Hexahydropyrimidin-   
 EMI3.4 
 

 <Desc/Clms Page number 4> 

 
 EMI4.1 
 
 EMI4.2 
 
 EMI4.3 
 
 EMI4.4 
 
 EMI4.5 
 
 EMI4.6 
 
 EMI4.7 
 

 <Desc/Clms Page number 5> 

 
Tabelle 2 allgemeine Formel 
 EMI5.1 
 Einzelverbindungen dieser Formel 
 EMI5.2 
 
<tb> 
<tb> CmH2m <SEP> R <SEP> Schmelzpunkt <SEP> Salz
<tb> -CH2- <SEP> o-Tolyl <SEP> 127-128 C <SEP> BS
<tb> CH3
<tb> - <SEP> CH- <SEP> o-Tolyl <SEP> 225-226 C <SEP> MS <SEP> 
<tb> -CH2- <SEP> 4-Chlorphenyl <SEP> 2330C <SEP> MB <SEP> 
<tb> - <SEP> CH2- <SEP> 3, <SEP> 4-Xylyl <SEP> 2500C <SEP> MS <SEP> 
<tb> -CH2- <SEP> 2,4Xylyl <SEP> 200 C <SEP> MS
<tb> -CH2- <SEP> 2,3-Xylyl <SEP> 199 C <SEP> MS
<tb> -CH2- <SEP> m-Tolyl <SEP> 251-252 C <SEP> MS
<tb> -CH2- <SEP> &alpha;

  -Naphthyl <SEP> 238-239 C <SEP> MS
<tb> -CH2- <SEP> 2-Isopropylphenyl <SEP> 168 C <SEP> MS
<tb> -CH2- <SEP> Phenyl <SEP> 175-176 C <SEP> MS
<tb> - <SEP> CH2- <SEP> 2-Methoxyphenyl <SEP> 213 C <SEP> BS
<tb> - <SEP> CH2-CH2- <SEP> Phenyl <SEP> 170-172 C <SEP> BS
<tb> &alpha;-Naphthyl <SEP> 230-231 C <SEP> MS
<tb> 
 

 <Desc/Clms Page number 6> 

 
 EMI6.1 
 
 EMI6.2 
 
 EMI6.3 
 
 EMI6.4 
 

 <Desc/Clms Page number 7> 

 
 EMI7.1 
 
 EMI7.2 
 
 EMI7.3 
 
 EMI7.4 
 
 EMI7.5 
 
 EMI7.6 
 

 <Desc/Clms Page number 8> 

 
 EMI8.1 
 
 EMI8.2 
 
 EMI8.3

Claims

H 2m R R3 R4 und R,PATENTANSPRUCH : Verfahren zur Herstellung von neuen, gegebenenfalls racemische oder optisch aktiven Piperazinderivaten der allgemeinen Formel EMI9.1 in der Reinen unsubstituierten oder ein- bzw. mehrfach mit Alkyl-, Alkoxy-oder Alkylthiogruppen mit 1 bis 4 C-Atomen, Halogen oder Trifluormethyl substituierten Phenyl- oder einen bicyclischen aromatischen oder cycloaliphatisch-aromatischen Ring (vorzugsweise einen Naphthyl-, Tetrahydronaphthyl- oder Indanylrest) oder einen mono- oder bicyclischen Heterocyclus, vorzugsweise einen Pyridyl-, Pyrimidinyl-, Isochinolyl-, Thiazolylrest, Ri einen Rest mit der Teilformel EMI9.2 EMI9.3 EMI9.4 EMI9.5 11 Rg Wasserstoff, eine Alkyl- oder Acylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen, R4 und R5, die gleich oder verschieden sind,

Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen und p eine der ganzen Zahlen 0 oder 1 darstellt, wobei p stets = 1 ist, wenn Q sowie R4 und R 5 zwei Wasserstoffatome bedeuten, R2 Wasserstoff, eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit 1 bis 4 C-Atomen oder ein Halogenatom, A eine Direktbindung oder eine -OCH2 -Gruppe, und m eine der ganzen Zahlen 0 bis 5 bedeutet, sowie deren physiologisch verträglichen Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der allgemeinen Formel EMI9.6 worin R, R, R , A und m die obengenannten Bedeutungen haben und Hal ein Chlor-, Brom- oder Jodatom bedeutet, mittels katalytisch erregtem Wasserstoff reduziert und gewünschtenfalls racemische Verbindungen der allgemeinen Formel (I)

mittels üblicher optisch aktiver Hilfssäuren in ihre optischen Antipoden spalten und/oder die so hergestellten Verbindungen durch Umsetzung mit geeigneten Säuren gegebenenfalls in ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze überführt.