AT338801B

AT338801B - Verfahren zur herstellung von neuen piperazinderivaten und ihren salzen

Info

Publication number: AT338801B
Application number: AT588375A
Authority: AT
Original assignee: Boehringer Sohn Ingelheim
Priority date: 1972-12-23
Filing date: 1975-07-30
Publication date: 1977-09-12
Also published as: ATA588375A

Description


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   Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen, gegebenenfalls racemischen oder optisch aktiven Phenylpiperazinen der allgemeinen Formel 
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 in der
R einen unsubstituierten oder ein- bzw. mehrfach mit Alkyl-, Alkoxy- oder Alkylthiogruppen mit 1 bis
4 C-Atomen, Halogen oder Trifluormethyl substituierten Phenyl- oder einen bicyclischen aromati- schen oder cycloaliphatisch-aromatischen Ring (vorzugsweise einen naphthyl-, Tetrahydronaphthyl- oder Indanylrest) oder einen mono-oder bicyclischen Heterocyclus, vorzugsweise einen Pyridyl-,
Pyrimidinyl-, Isochinolyl-, Thiazolylrest, 
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 worin
Q ein doppelt gebundenes Sauerstoffatom oder zwei einfach gebundene Wasserstoffatome,
R3 Wasserstoff, eine Alkyl- oder Acylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen,
R4   und R,, die   gleich oder verschieden sind,

   Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen und p eine der ganzen Zahlen 0 oder 1 darstellt, wobei p stets = 1 ist, wenn Q sowie R 4 und R 5 zwei
Wasserstoffatome bedeuten,
R2 Wasserstoff, eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit 1 bis 4 C-Atomen oder ein Halogenatom,
A eine Direktbindung oder   eine-OCH-Gruppe,  
R6 Wasserstoff, eine Hydroxyl-oder eine Alkyloxy- sowie eine Acyloxygruppe mit jeweils 1 bis 4 C-
Atomen und m eine der ganzen Zahlen 0 bis 5 bedeutet (wobei m > 0 ist, falls   Rg   eine OH-Gruppe darstellt), sowie deren physiologisch verträglichen Säureadditionssalzen. 



   Die   Gruppe-CH-in   der allgemeinen Formel (I) kann dabei sowohl geradkettig wie auch verzweigt sein. 



   Die neuen Verbindungen werden erfindungsgemäss in folgender Weise hergestellt :
Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel 
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 worin   R,R,R, A   und m die oben genannten Bedeutungen haben und X einen leicht anionisch abspaltbaren Rest, wie beispielsweise ein Halogenatom, eine Alkyl- oder Arylsulfonyloxygruppe bedeutet, mit Verbindun- 

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 gen der allgemeinen Formel 
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 worin R die oben genannten Bedeutungen hat, gegebenenfalls in Gegenwart eines HX bindenden Mittels wie Alkalikarbonat,   Kalium-tert. butylat, Triäfhylamin   oder überschüssige Substanz der Formel   (ill).   



   Die Ausgangsverbindungen sind zum Teil bereits bekannt, zum Teil lassen sie sich nach an sich bereits bekannten Methoden herstellen. 
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 zu Verbindungen der Formel 
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 oder 
 EMI2.4 
 worin   R,R,R, X,   A, B, m, n und p die oben genannten Bedeutungen haben. 



   Diese Substanzen werden dann zu Verbindungen der Formel (II) cyclisiert, wobei der Essigsäurerest abgespalten wird. Der so entstandene substituierte Phenäthylalkohol wird dann reaktiv verestert, z. B. durch Einwirkung von Methansulfonsäurechlorid. 



   Verbindungen der allgemeinen Formel (III) sind allgemein bekannt. 
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 auch von optisch aktiven Antipoden vor. Die optisch aktiven Verbindungen können erhalten werden, indem man entweder von optisch aktiven Ausgangsmaterialien ausgeht oder indem man die erhaltenen Racemate mittels optisch aktiver Hilfssäuren, beispielsweise   Dibenzoyl-D-Weinsäure,     Di-p-toluyl-D-Weinsäure   oder   D-8-Bromcampher-8-sulfonsäure, in die diastereomeren Salze überführt und diese   durch fraktioniertes Ausfällen oder fraktionierte Kristallisation auftrennt. Falls sowohl   R   von Wasserstoff verschieden als auch   C H2 verzweigt ist, treten zusätzlich threo- und erythro-Formen auf. 



  Die erfindungsgemäss hergestellten Substanzen können auf übliche Weise, beispielsweise durch Umset-   zung mit geeigneten Säuren, in ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze überführt werden. Geeignete Säuren dafür sind beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Methansulfonsäure,   Bernsteinsäure   oder Weinsäure. 



     DieVerbindungen   der allgemeinen Formel (I) bzw. ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze haben wertvolle therapeutische, insbesondere zentraldepressive Eigenschaften bei sehr geringer Toxizität und erscheinen daher für die Anwendung als Sedativa, Neuroleptica oder Tranquilizer am Menschen geeignet. Ihre adrenolytischen Eigenschaften lassen sie für die Anwendung als blutdrucksenkende und broncospasmolytische Mittel geeignet erscheinen. Erwähnenswert ist auch ihre antiphlogistische, analgetische sowie Antihistamin- und Anticholesterin-Wirkung. Sie haben sich ähnlichen, aus der deutschen Auslegeschrift 1189553 bekannten Verbindungen in der zentraldepressiven Wirkung   überraschenderweise   als beträchtlich überlegen erwiesen. 



   Als besonders wertvoll haben sich dabei Verbindungen (bzw. ihre Säureadditionssalze) herausgestellt, bei denen   Reine 0- oder m-Tolylgruppe   bedeutet, wie beispielsweise das 
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    (l-Hexahydropyrimidin-2-on-yl)-phenäthyl]-4- (m-tolyl)-piperazln,1-   [4-   (2-Tetrahydro-l, 2-thiazin-l, l-dioxyd-yl)-phenäthyll-4- (o-tolyl)-piperazin.   



   Weitere wertvolle Verbindungen sind solche Substanzen der Formel (I), bei denen    R   den 1-Imidazoli-   din-2, 5-dionylrest   bedeutet, wie beispielsweise das   1-   [4-   (l-Imidazolidin-2, 5-dlon-yl)-phenäthyl]-4- (ss-indanyl)-piperazin,   das 
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 -phenäthyl]-4-phenylpiperazin und das1- [4-   (1-Imidazolidin-2, 5-dion-yl)-phenäthyl]-4- (2-chlorphenyl)-piperazin   bzw. die physiologisch verträglichen Säureadditionssalze dieser Verbindungen. Als wertvoll hat sich auch das   1-   [4- (2-Isothiazolidin-1,1-dioxyd-yl)-phenäthyl]-4- (2-pyridyl)-piperazin bzw. seine Säureadditionssalze erwiesen. 



   Die Anwendung erfolgt zweckmässig oral in Dosen von 1 bis 100 mg, vorzugsweise 5 bis 50 mg. 



   Die galenische Verarbeitung der erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen zu den üblichen Anwendungsformen wie Lösungen, Emulsionen, Tabletten, Dragees oder Depotformen kann in bekannter Weise unter Heranziehung der dafür gebräuchlichen galenischen Hilfs-, Träger-, Spreng-, Binde-,   Überzugs- oder   Schmiermittel, Mittel zur Erzielung eines Depoteffektes oder Lösungsvermittler geschehen. 



   Entsprechende Tabletten können beispielsweise durch Mischen der Wirkstoffe mit bekannten Hilfsstoffen, beispielsweise inerten Verdünnungsmitteln, wie Kalziumkarbonat, Kalziumphosphat oder Milchzucker, Sprengmitteln wie Maisstärke oder Alginsäure, Bindemitteln, wie Stärke oder Gelatine, Schmiermitteln, wie Magnesiumstearat oder Talk, und/oder Mitteln zur Erzielung eines Depoteffektes, wie Carboxypolymethylen, Carboxymethylcellulose, Celluloseacetatphthalat oder Polyvinylacetat erhalten werden. 



   Die Tabletten können auch aus mehreren Schichten bestehen. Entsprechend können Dragees durch Überziehen von analog den Tabletten hergestellten Kernen mit üblicherweise in Drageeüberzügen verwendeten Mitteln, beispielsweise Kollidon oder Schellack, Gummi arabicum, Talk, Titandioxyd oder Zucker hergestellt werden. Zur Erzielung eines Depoteffektes oder zur Vermeidung von Inkompatilitäten kann der Kern auch aus mehreren Schichten bestehen. Desgleichen kann auch die Drageehülle zur Erzielung eines Depoteffektes aus mehreren Schichten bestehen, wobei die oben bei den Tabletten erwähnten Hilfsstoffe verwen- 
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   Zur Herstellung weicher Gelatinekapseln oder von ähnlichen geschlossenen Kapseln kann die aktive Substanz mit einem pflanzlichen Öl vermischt werden. Harte Gelatinekapseln können Granulate der aktiven Substanz in Kombination mit festen pulverförmigen Trägermaterialien, wie Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit, Stärke, z. B. Kartoffelstärke, Maisstärke oder Amylopectin, Cellulosederivate oder Gelatine, enthalten. 



   Säfte der erfindungsgemäss hergestellten Wirkstoffe bzw. Wirkstoffkombinationen können zusätzlich noch 
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      B.Injektionslösungen   werden in üblicher Weise, z. B. unter Zusatz von Konservierungsmitteln, wie p-Hydroxybenzoate, oder Stabilisatoren, wie Komplexonen, hergestellt und in Injektionsflaschen oder Ampullen abgefüllt. Die Lösungen können auch Stabilisierungsmittel und/oder Puffermittel enthalten. 



   Geeignete   Zäpfchen lassen   sich beispielsweise durch Vermischen der dafür vorgesehenen Wirkstoff bzw. 



  Wirkstoffkombinationen mit üblichen Trägermitteln, wie Neutralfetten oder Polyäthylenglykol bzw. dessen Derivaten, herstellen. Man kann auch Gelatinekapseln, welche die aktive Substanz im Gemisch mit pflanzlichem Öl oder Paraffinöl enthalten, herstellen. 
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 ab. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abfiltriert und der Rückstand aus 1-Propanol umkristallisiert. 



   Ausbeute : 14, 8 g =   52, 2% d. Th. ;   Schmelzpunkt   83 C.   b) 28, 4 g (0,1) Essigsäure-4- (4-chlorbutyramido)-phenäthylester werden in 200 ml Methanol gelöst. 
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 temperatur nachreagieren, giesst auf Eiswasser und saugt ab. Der kristalline Rückstand wird aus Methanol umkristallisiert. Ausbeute : 6, 5 g =46% d.

   Th. ; Schmelzpunkt   94 C.   

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<tb> 
<tb> 93 <SEP> gR <SEP> C <SEP> H <SEP> R <SEP> Schmelzpunkt <SEP> OC <SEP> Salz
<tb> 6 <SEP> m <SEP> 2m
<tb> H-CH2-CH2 <SEP> Phenyl <SEP> 170-172 <SEP> BS
<tb> H--'-Naphthyl <SEP> 230-231 <SEP> MS <SEP> 
<tb> 
 
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 EMI6.5 
 
 EMI6.6 
 

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 EMI8.3 
 
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 :Tabelle IV (Fortsetzung) :

   
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<tb> 
<tb> n <SEP> R <SEP> C <SEP> H <SEP> R <SEP> Schmelzpunkt <SEP> OC <SEP> Salz
<tb> s <SEP> m <SEP> 2m
<tb> 3 <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> &alpha;-Naphthyl <SEP> 277-278 <SEP> MS
<tb> CH
<tb> 3 <SEP> H <SEP> -CH2- <SEP> 2-n-Butylthio- <SEP> 165 <SEP> - <SEP> 166 <SEP> MS
<tb> phenyl
<tb> 3 <SEP> H <SEP> -CH2- <SEP> 2-Methylthio- <SEP> 211 <SEP> - <SEP> 212 <SEP> MS
<tb> phenyl
<tb> 4 <SEP> H-CH-o-Tolyl <SEP> MO <SEP> Cl <SEP> 
<tb>

Claims

In den vorstehenden Tabellen bedeutet : MS = Methansulfonat Cl = Hydrochlorid BS = freie Base PATENTANSPRUCH : Verfahren zur Herstellung von neuen, gegebenenfalls racemischen oder optisch aktiven Piperazinderivaten der allgemeinen Formel EMI9.2 in der R einen unsubstituierten oder ein- bzw. mehrfach mit Alkyl-, Alkoxy- oderAlkylthiogruppenmitl bis 4 C-Atomen, Halogen oder Trifluormethyl substituierten Phenyl- oder einen bicyclischen aromati- schen oder cycloaliphatisch-aromatischen Ring (vorzugsweise einenNaphthyl-, Tetrahydronaphthyl- oder Indanylrest) oder einen mono- oder bicyclischen Heterocyclus, vorzugsweise einen Pyridyl-, Pyrimidinyl-, Isochinolyl-, Thiazolylrest, EMI9.3 EMI9.4 EMI9.5 <Desc/Clms Page number 10> Rest EMI10.1 worin Q ein doppelt gebundenes Sauerstoffatom oder zwei einfach gebundene Wasserstoffatome,

R Wasserstoff, eine Alkyl- oder Acylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen, EMI10.2 RWasserstoffatome bedeuten, R2 Wasserstoff, eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit 1 bis 4 C-Atomen oder ein Halogenatom, A eine Direktbindung oder eine -OCH 2 -Gruppe, R6 Wasserstoff, eine Hydroxyl- oder eine Alkyloxy- sowie eine Acyloxygruppe mit jeweils 1 bis 4 C- Atomen und m eine der ganzen Zahlen 0 bis 5 bedeutet (wobei m > 0 ist, falls R6 eine OH-Gruppe darstellt), sowie deren physiologisch verträglichen Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der allgemeinen Formel EMI10.3 worin R ,R,R , A und m die oben genannten Bedeutungen haben und X einen leicht anionisch abspaltbaren Rest wie beispielsweise ein Halogenatom, eine Alkyl- oder Arylsulfonyloxygruppe bedeutet,

mit Verbindungen der allgemeinen Formel EMI10.4 worin R die oben genannte Bedeutung hat, umsetzt und gewünschtenfalls eine racemischeVerbindungder allgemeinen Formel (I) mittels üblicher optisch aktiver Hilfssäuren in ihre optischen Antipoden spaltet und/oder die so hergestellten Verbindungen durch Umsetzung mit geeigneten Säuren gegebenenfalls in ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze überführt.