AT338808B

AT338808B - Verfahren zur herstellung von neuen piperazinderivaten und ihren salzen

Info

Publication number: AT338808B
Application number: AT589075A
Authority: AT
Original assignee: Boehringer Sohn Ingelheim
Priority date: 1972-12-23
Filing date: 1975-07-30
Publication date: 1977-09-12
Also published as: ATA589075A

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen, racemischen oder optisch aktiven Piperazinderivaten der allgemeinen Formel
EMI1.1
in der
EMI1.2
4 C-Atomen, Halogen oder Trifluormethyl substituierten Phenyl- oder einen bicyclischen aromatschen oder cycloaliphatisch aromatischen Ring (vorzugsweise einen Naphthyl-, Tetrahydronaphthyloder Indanylrest) oder einen mono- oder bicyclischen Heterocyclus, vorzugsweise einen Pyridyl-, Pyrimidinyl-, Isochinolyl-, Thiazolylrest,
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EMI1.4

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EMI1.6
n eine der ganzen Zahlen 2,3 oder 4 darstellt, oder R1 den Rest
EMI1.7
worin
Q ein doppelt gebundenes Sauerstoffatom oder zwei einfach gebundene Wasserstoffatome, Rg Wasserstoff, eine Alkyl-oder Acylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen, R4 und R,

die gleich oder verschieden sind, Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen
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RsWasserstoffatome bedeuten, R2 Wasserstoff, eine Alkyl-oder Alkoxygruppe mit 1 bis 4 C-Atomen oder ein Halogenatom,
A eine Direktbindung oder eine-OCH 2-Gruppe,
R 6 eine Alkyloxy- oder eine Acyloxygruppe mit jeweils 1 bis 4 C-Atomen, und m eine der ganzen Zahlen 0 bis 5 bedeutet, sowie deren physiologisch verträglichen Säureadditionssalzen.
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sein.

Die neuen Verbindungen lassen sich in folgender Weise herstellen :
Einführung von R6 in Verbindungen der allgemeinen Formel
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worin R, R,R, A und m die oben genannten Bedeutungen haben, mittels Alkylierungs- oder Acylierungs- mitteln der Formel
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baren Rest bedeutet. Im Falle der Alkylierung findet die Reaktion zweckmässig in Gegenwart von Alkalien wie NaH, NaNH , Kalium-tert. butylat oder Natrium-Dispersion statt, im Falle der Acylierung zweckmässig in Gegenwart eines säurebindenden Mittels wie Alkalicarbonat oder tert. Amin.

Die Ausgangsverbindungen sind zum Teil bereits bekannt, zum Teil lassen sie sich nach an sich bereits bekannten Methoden herstellen.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (n) können z. B. erhalten werden, indem man Aminoketone der allgemeinen Formel
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M-Chlorpropylisocyanatcyclisiert, diese zu den entsprechenden Bromketonen bromiert, letztere mit Piperazinen der allgemeinen Formel
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worin R die oben genannte Bedeutung hat, umsetzt und anschliessend die dem Rest C H benachbarte m 2m Gruppe CO der erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel
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zur Gruppe CHOH reduziert.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) besitzen ein asymmetrisches C-Atom und kommen dem- gemäss in Form von Racematen wie auch von optisch aktiven Antipoden vor. Die optisch aktiven Verbindungen können erhalten werden, indem man entweder von optisch aktiven Ausgangsmaterialien ausgeht oder indem man die erhaltenen Racemate mittels optisch aktiver Hilfssäuren, beispielsweise Dibenzoyl-D-weinsäure, Di-p-toluyl-D-weinsäure oder D-8-Bromcampher-8-sulfonsäure, in die diastereomeren Salze überführt und diese durch fraktioniertes Ausfällen oder fraktionierte Kristallisation auftrennt. Falls C H ver- m 2m zweigt ist, treten zusätzlich threo-und erythro-Formen auf.

Die erfindungsgemäss hergestellten Substanzen können auf übliche Weise, beispielsweise durch Um- setzung mit geeigneten Säuren, in ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze überführt werden.

Geeignete Säuren dafür sind beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Methansul- fonsäure, Bernsteinsäure oder Weinsäure.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) bzw. ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze

haben wertvolle therapeutische, insbesondere zentraldepressive Eigenschaften, bei sehr geringer Toxizität und erscheinen daher für die Anwendung als Sedativa, Neuroleptica oder Tranquilizer am Menschen geeignet. Ihre adrenolytischen Eigenschaften lassen sie für die Anwendung als blutdrucksenkende und bronco-
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wie Antihistamin- und Anticholesterin-Wirkung. Sie haben sich ähnlichen, aus der deutschen Auslege- schrift 1189553 bekannten Verbindungen in der zentraldepressiven Wirkung überraschenderweise als be- trächtlich überlegen erwiesen.

Als besonders wertvoll haben sich dabei Verbindungen (bzw. ihre Säureadditionssalze) herausgestellt, bei denen R eine o-oder m-Tolylgruppe bedeutet.

Die Anwendung erfolgt zweckmässig oral in Dosen von 1 bis 100 mg, vorzugsweise 5 bis 50 mg.

Die galenische Verarbeitung der erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen zu den üblichen Anwen- dungsformen kann in bekannter Weise unter Heranziehung der dafür gebräuchlichen galenischen Hilfs-,
Träger-, Spreng-, Binde-, Überzugs-oder Schmiermittel, Geschmacksstoffe, Süssungsmittel, Mittel zur Erzielung eines Depoteffekts oder Lösungsvermittler geschehen.

Entsprechende Tabletten können beispielsweise durch Mischen der Wirkstoffe mit bekannten Hilfs- stoffen, beispielsweise inerten Verdünnungsmitteln, wie Calciumcarbonat, Calciumphosphat oder Milch- zucker, Sprengmitteln wie Maisstärke oder Alginsäure, Bindemitteln, wie Stärke oder Gelatine, Schmiermitteln, wie Magnesiumstearat oder Talk, und/oder Mitteln zur Erzielung eines Depoteffekts, wie Carboxypolymethylen, Carboxymethylcellulose, Celluloseacetatphthalat oder Polyvinylacetat, erhalten werden.

Die Tabletten können auch aus mehreren Schichten bestehen. Entsprechend können Dragees durch Überziehen von analog den Tabletten hergestellten Kernen mit üblicherweise in Drageeüberzügen verwendeten Mitteln, beispielsweise Kollidon oder Schellack, Gummi arabicum, Talk, Titandioxyd oder Zucker, hergestellt werden. Zur Erzielung eines Depoteffekts oder zur Vermeidung von Inkompatibilitäten kann der Kern auch aus mehreren Schichten bestehen. Desgleichen kann auch die Drageehülle zur Erzielung eines Depoteffekts aus mehreren Schichten bestehen, wobei die oben bei den Tabletten erwähnten Hilfsstoffe verwendet werden können.

Zur Herstellung weicher Gelatinekapseln oder von ähnlichen geschlossenen Kapseln kann die aktive Substanz mit einem pflanzlichen Öl vermischt werden. Harte Gelatinekapseln können Granulate der aktiven Substanz in Kombination mit festen pulverförmigen Trägermaterialien, wie Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit, Stärke, z. B. Kartoffelstärke, Maisstärke oder Amylopectin, Cellulosederivate oder Gelatine, enthalten.

Säfte der erfindungsgemäss hergestellten Wirkstoffe bzw. Wirkstoffkombinationen können zusätzlich noch ein Süssungsmittel, wie Saccharin, Cyclamat, Glycerin oder Zucker, sowie ein geschmacksverbesserndes Mittel, z. B. Aromastoffe, wie Vanillin oder Orangenextrakt, enthalten. Sie können ausserdem Suspendierhilfsstoffe oder Dickungsmittel, wie Natriumcarboxymethylcellulose, Netzmittel, beispielsweise Konden-
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ten.

Injektionslösungen werden in üblicher Weise, z. B. unter Zusatz von Konservierungsmitteln, wie p-Hydroxybenzoaten, oder Stabilisatoren, wie Komplexonen, hergestellt und in Injektionsflaschen oder Ampullen abgefüllt. Die Lösungen können auch Stabilisierungsmittel und/oder Puffermittel enthalten.

Geeignete Zäpfchen lassen sich beispielsweise durch Vermischen der dafür vorgesehenen Wirkstoffe bzw. Wirkstoffkombinationen mit üblichen Trägermitteln, wie Neutralfetten oder Polyäthylenglykol bzw. dessen Derivaten, herstellen. Man kann auch Gelatinekapseln, welche die aktive Substanz im Gemisch mit pflanzlichem Öl oder Paraffinöl enthalten, herstellen.

Das folgende Beispiel erläutert die Erfindung, ohne sie zu beschränken : Bei spiel : 10, 3g (24mMol) l- [4- (2-Isothiazolidin-l, l-dioxyd-yl)-ss-hydroxyphenäthyl]-4- (2, 4-xylyl)- - piperazin (Schmelzpunkt 177 C) werden unter Rühren mit 50 ml Buttersäurehydrid 1 h auf 140 bis 150 C erwärmt. Die klare, braune Lösung wird im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der teilweise kristalline Rückstand wird mit Alkohol verrührt, abgesaugt und getrocknet. Der erhaltene Buttersäure-l-[4- (2-iso- thiazolidin-l, l-dioxyd-yl)-phenyll-2- [4- (2, 4-xylyl)-piperazino]-äthylester (Schmelzpunkt 1600C) wird heiss in Alkohol suspendiert, mit der berechneten Menge Methansulfonsäure versetzt, wobei eine klare Lösung entsteht, abgekühlt und abgesaugt.

Das Methansulfonat schmilzt bei 1950C.

Nach dem vorstehend beschriebenen Verfahren wurde auch folgende Verbindung hergestellt :

Tabelle allgemeine Formel
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EMI4.2

<tb>
<tb> n <SEP> R <SEP> C <SEP> H <SEP> R <SEP> Schmelzpunkt <SEP> Salz <SEP>
<tb> 6 <SEP> m <SEP> 2m
<tb> 3 <SEP> -OAc <SEP> - <SEP> CH2 <SEP> - <SEP> Phenyl <SEP> 218 <SEP> - <SEP> 2190C <SEP> MS <SEP>
<tb>

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Claims

PATENTANSPRUCH : Verfahren zur Herstellung von neuen, racemischen oder optisch aktiven Piperazinderivaten der allgemeinen Formel EMI4.4 in der R einen unsubstituierten oder ein-bzw. mehrfach mit Alkyl-, Alkoxy- oder Alkylthiogruppen mit 1 bis 4 C-Atomen, Halogen oder Trifluormethyl substituierten Phenyl- oder einen bicyclischen aromati- schen oder cycloaliphatisch-aromatischenRing (vorzugsweise einen Naphthyl-, Tetrahydronaphthyl- oder Indanylrest) oder einen mono- oder bicyclischen Heterocyclus, vorzugsweise einen Pyridyl-, Pyrimidinyl-, Isochinolyl-, Thiazolylrest, R1 einen Rest mit der Teilformel EMI4.5 worin EMI4.6 EMI4.7 EMI4.8 <Desc/Clms Page number 5> worin Q ein doppelt gebundenes Sauerstoffatom oder zwei einfach gebundene Wasserstoffatome, EMI5.1 Wasserstoffatome bedeuten, R2 Wasserstoff,

eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit 1 bis 4 C-Atomen oder ein Halogenatom, A eine Direktbindung oder eine-OCH,,-Gruppe, R6 eine Alkyloxy- oder eine Acyloxygruppe mit jeweils 1 bis 4 C-Atomen, und m eine der ganzen Zahlen 0 bis 5 bedeutet, sowie deren physiologisch verträglichen Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der allgemeinen Formel EMI5.2 worin R, R,R, A und m die oben genannten Bedeutungen haben, mit Verbindungen der allgemeinen Formel EMI5.3 worin R'einen Alkyl-oder Acylrest mit 1 bis 4 C-Atomen bedeutet und Y einen leicht anionisch abspaltbaren Rest wie Halogen, einen Alkyl- oder Arylsulfonyloxyrest oder einen Acylrest bedeutet, umsetzt und gewünschtenfalls racemische Verbindungen der allgemeinen Formel (I)

mittels üblicher optisch aktiver Hilfssäuren in ihre optischenAntipoden spaltet und/oder die so hergestellten Verbindungen durch Umsetzung mit geeigneten Säuren gegebenenfalls in ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze überführt.'