AT338802B - Verfahren zur herstellung von neuen piperazinderivaten und ihren salzen - Google Patents

Description

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   Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen, gegebenenfalls racemischen oder optisch aktiven Phenylpiperazinen der allgemeinen Formel 
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 in der
Reinen unsubstituierten oder ein-bzw. mehrfach mit Alkyl-, Alkoxy- oder Alkylthiogruppen mit 1 bis
4 C-Atomen, Halogen oder Trifluormethyl substituierten Phenyl- oder einen bicyclischen aromati- sehen oder cycloaliphatisch aromatischen Ring (vorzugsweise einenNaphthyl-, Tetrahydronaphthyl- oder Indanylrest) oder einen mono-oder bicyclischen Heterocyclus, vorzugsweise einen Pyridyl-, 
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 worin   R., R,, Re ; A   und m die obengenannten Bedeutungen haben, mittels Aminen der allgemeinen Formel 

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 bekannten Methoden herstellen. 



   Verbindungen der Formel   (il.)   werden durch Reduktion von Verbindungen der Formel 
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 worin   R, Rg, A   und m die obengenannten Bedeutungen haben, erhalten. Die Reduktion erfolgt vorzugsweise mit katalytisch erregtem Wasserstoff. Man erhält die entsprechenden Aminoverbindungen, die dann mit   M-Chloracylchloriden,     3-Chlorpropylisocyanat   oder   M-Isocyanatoalkancarbonsäureestern   umgesetzt werden. Die Cyclisierung ergibt sodann Verbindungen der Formel (II). 



   Falls entweder   R   von Wasserstoff verschieden oder    CmH2m verzweigt   ist, besitzen die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) ein asymmetrisches C-Atom und kommen demgemäss in Form von Racematen wie auch von optisch aktiven Antipoden vor. Die optisch aktiven Verbindungen können erhalten werden, indem man entweder von optisch aktiven Ausgangsmaterialien ausgeht oder indem man die erhaltenen Racemate mittels optisch aktiver Hilfssäuren, beispielsweise Dibenzoyl-D-Weinsäure,   Di-p-toluyI-D-Weinsäu-   re oder D-8-Bromcampher-8-sulfonsäure, in die diastereomerenSalze   überführt   und diese durch fraktioniertes Ausfällen oder fraktionierte Kristallisation auftrennt.

   Falls sowohl   Rg   von Wasserstoff verschieden als auch   CmH2   m verzweigt ist, treten zusätzlich threo- und erythro-Formen auf. 



   Die erfindungsgemäss hergestellten Substanzen können auf übliche Weise, beispielsweise durch Umsetzung mit geeigneten Säuren, in ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze überführt werden. Geeignete Säuren dafür sind beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, Bernsteinsäure oder Weinsäure. 



   Die Verbindungen der allgemeinen Formel   (I)   bzw. ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze haben wertvolle therapeutische, insbesondere zentraldepressive Eigenschaften bei sehr geringer Toxizi- tät und erscheinen daher für die Anwendung als Sedativa,   Neuroleptica   oder Tranquilizer am Menschen ge- 
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 spasmolytische Mittel geeignet erscheinen. Erwähnenswert ist auch ihre antiphlogistische, analgetische sowie   Antihistamin- und Anticholesterin-Wirkung.   Sie haben sich ähnlichen,   ausderdeutschenAuslegeschrift   1189553 bekannten Verbindungen in der zentraldepressiven Wirkung überraschenderweise als beträchtlich überlegen erwiesen. 



   Als besonders wertvoll haben sich dabei Verbindungen (bzw. ihre Säureadditionssalze) herausgestellt, bei 
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 eine o-oderazolidin-2,5-dion-yl)-phenäthyl]-4-(2-chlorphenyl)-piperazin bzw. die   physiologisch verträglichen   Säureadditionssalze dieser Verbindungen. Als   wertvoll hat sich auch das l- [4- (2-Isofhiazolidin-l, l-dioxyd-yl)-     - phenäthyl]-4- (2-pyrldyl)-plperazin   bzw. seine Säureadditionssalze erwiesen. 



   Die Anwendung erfolgt zweckmässig oral in Dosen von 1 bis 100 mg, vorzugsweise 5 bis 50 mg. 



   Die galenische Verarbeitung der erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen zu den üblichen Anwendungsformen wie Lösungen, Emulsionen, Tabletten, Dragees oder Depotformen kann in bekannter Weise unter Heranziehung der dafür gebräuchlichen galenischen Hifls-, Träger-, Spreng-, Binde-, Überzugs-oder 

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 Schmiermittel, Geschmacksstoffen, Süssungsmittel, Mittel zur Erzielung eines Depoteffekts oder Lösungvermittler geschehen. 



   Entsprechende Tabletten können beispielsweise durch Mischen der Wirkstoffe mit bekannten Hilfsstoffen, beispielsweise inerten Verdünnungsmitteln, wie Calciumcarbonat, Calciumphosphat oder Milchzucker, Sprengmitteln wie Maisstärke oder Alginsäure, Bindemitteln, wie Stärke oder Gelatine, Schmiermitteln, wie 
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   Die Tabletten können auch aus mehreren Schichten bestehen. Entsprechend können Dragees durch Überziehen von analog den Tabletten hergestellten Kernen mit üblicherweise in   Dragéeüberzügen   verwendeten Mitteln, beispielsweise Kollidon oder Schellack, Gummi arabicum, Talk, Titandioxyd oder Zucker, hergestellt werden. Zur Erzielung eines Depoteffekts oder zur Vermeidung von Inkompatilitäten kann der Kern 
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 effekts aus mehreren Schichten bestehen, wobei die oben bei den Tabletten erwähnten Hilfsstoffe verwendet werden können. 



   Zur Herstellung weicher Gelatinekapseln oder von ähnlichen geschlossenen Kapseln kann die aktive Substanz mit einem pflanzlichen Öl vermischt werden. Harte Gelatinekapseln können Granulate der aktiven Substanz in Kombination mit festen pulverförmigen Trägermaterialien, wie Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit, Stärke, z. B. Kartoffelstärke, Maisstärke   oder Amylopectin, Cellulosederivate   oder Gelatine, enthalten. 



   Säfte der erfindungsgemäss hergestellten Wirkstoffe bzw. Wirkstoffkombinationen können zusätzlich noch ein Süssungsmittel, wie Saccharin, Cyclamat, Glycerin oder Zucker, sowie ein geschmacksverbesserndes Mittel, z. B. Aromastoffe, wie Vanillin oder Orangenextrakt, enthalten. Sie können ausserdem Suspendierhilfsstoffe oder Dickungsmittel, wie Natriumcarboxymethylcellulose, Netzmittel, beispielsweise Kondensationprodukte von Fettalkoholen mit Äthylendioxyd, oder Schutzstoffe,   wie p-Hydroxybenzoate,   enthalten. 



   Injektionslösungen werden in üblicher Weise,   z. B.   unter Zusatz von Konservierungsmitteln, wie p-Hydroxybenzoaten, oder Stabilisatoren, wie Komplexonen, hergestellt und in Injektionsflaschen oder Ampullen abgefüllt Die Lösungen können auch Stabilisierungsmittel   und/oder   Puffermittel enthalten. 



   Geeignete Zäpfchen lassen sich beispielsweise durch Vermischen der dafür vorgesehenen Wirkstoffe bzw. Wirkstoffkombinationen mit üblichen Trägermitteln, wie Neutralfetten oder Polyäthylenglykol bzw. dessen Derivaten, herstellen. Man kann auch Gelatinekapseln, welche die aktive Substanz im Gemisch mit pflanzlichem Öl oder Paraffinöl enthalten, herstellen. 



   Das folgende Beispiel erläutert die Erfindung, ohne sie zu beschränken :   Beispie 1 : 11, 6g (46mMol) 4- (2-Isothiazolidin-l, l-dioxyd-yl)-phenylaceton, 8, 1g (46mMol) o-Tolyl-    piperazin in   100 ml Methanol werden nach Zugabe   von   1 g Platin unter Druck bei 600C   hydriert. Nach beendeter   H-Aufnahme   wird abfiltriert und das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wird in wenig Methanol aufgelöst. Dazu addiert man die berechnete Menge 2n   Hel,   kühlt und saugt ab. Man erhält das   1- [4- (2-Isothiazolidin-l, l-dioxyd-yl)-Q !-methyl-phenäthylJ-4- (o-tolyl)-piperazin alsHydrochlorid   mit einem Schmelzpunkt von 269 bis   2720C.   



   Nach dem vorstehend beschriebenen Verfahren wurden noch folgende Verbindungen hergestellt : 

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Claims (1)

1. EMI8.3 <Desc/Clms Page number 9> EMI9.1 in der B einen unsubstituierten oder ein-bzw. mehrfach mitAlkyl-, Alkoxy- oder Alkylthiogruppen mit 1 bis 4 C-Atomen, Halogen oder Trifluormethyl substituierten Phenyl- oder einen bicyclischen aromati- sehen oder cycloaliphatisch-aromatischen Ring (vorzugsweise einen Naphthyl-, Tetrahydronaphthyh oder Indanylrest, oder einen mono- oder bicyclischen Heterocyclus, vorzugsweise einen Pyridyl-, Pyrimidinyl-, Isochinolyl-, Thiazolylrest, R1 einen Rest mit der Teilformel EMI9.2 EMI9.3 Rest EMI9.4 worin Q ein doppelt gebundenes Sauerstoffatom oder zwei einfach gebundene Wasserstoffatome, R3 Wasserstoff, eine Alkyl- oder Acylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen, EMI9.5 und p eine der ganzen Zahlen 0 oder 1 darstellt, wobei p stets = 1 ist,

   wenn Q sowie R4 und E g zwei Wasserstoffatome bedeuten, R2 Wasserstoff, eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit 1 bis 4 C-Atomen oder ein Halogenatom, A eine Direktbindung oder eine OCH2 -Gruppe, Eg Wasserstoff, eine Hydroxyl- oder eine Alkyloxy- sowie eine Acyloxygruppe mit jeweils 1 bis 4 C-Atomen und m eine der ganzen Zahlen 0 bis 5 bedeutet (wobei m > 0 ist, falls Rg eine OH-Gruppe darstellt), sowie deren physiologisch verträglichen Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der allgemeinen Formel EMI9.6 worin B, B , Rg, A und m die obengenannten Bedeutungen haben, mittels Aminen der allgemeinen Formel EMI9.7 worin R die obengenannten Bedeutungen hat, und Wasserstoff bzw.

   Wasserstoff liefernden Verbindungen re- <Desc/Clms Page number 10> duzierend aminiert und gewünschtenfalls racemische Verbindungen der allgemeinen Formel (I) mittels üblicher optisch aktiver Hilfssäuren in ihre optischenAntipoden spaltet und/oder die so hergestellten Verbindungen durch Umsetzung mit geeigneten Säuren gegebenenfalls in ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze überführt.