AT344706B - Verfahren zur herstellung neuer substituierter n- (1-(3,4-methylendioxyphenyl)-propyl (2))-n'-substituierter phenylpiperazine und deren salzen und optisch aktiven formen - Google Patents

Description

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   Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer racemischer oder optisch aktiver   1-Phenyl-     - propyl (2)-piperazine   der allgemeinen Formel 
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 und ihrer Säureadditionssalze. 
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 Aus der DE-OS 1670144 ist es bereits bekannt, dass Verbindungen der allgemeinen Formel 
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 worin Ar einen aromatischen Rest mit zwei aneinander anelierten Ringen, von denen der nicht an das Restmolekül gebundene Ring ein iso- oder heterocyclischer gesättigter oder ein aromatischer Ring sein kann,   undR und R, Wasserstoff, Halogen, dle CFg-Gruppeodereine Alkyl-oderAlkoxygruppemit l   bis 4   C-Ato-   men bedeuten, und deren Säureadditionssalze wertvolle zentraldepressive Eigenschaften aufweisen. 



   Es wurde nun gefunden, dass die in der DE-OS 1670144 selbst nicht beschriebenen Verbindungen der oben genannten Formel (I) und ihre Säureadditionssalze neben der zentraldepressiven Wirkung auch eine ausgezeichnete   blutfettspiegel- und cholesterinsenkende Wirkung   aufweisen und demgemäss in Präparaten zur Absenkung des Blutfettspiegels Verwendung finden können. Sie sind dabei den aus der DE-OS 2136929 bekannten Verbindungen noch überlegen. Als Tagesdosis kommt eine Menge von 25 bis 72, vorzugsweise 40 bis 60 mg in Betracht. Als 1 bis 5 mal täglich zu verabreichende Einzeldosis kommt dementsprechend eine Menge von 5 bis 75 mg in Betracht. 



   Die Toxizität der Wirkstoffe der allgemeinen Formel (I) ist sehr gering, so dass sich ein ausserordentlich günstiger therapeutischer Index ergibt. 



   Zur prophylaktischen Behandlung von Coronarthrombosen können die Wirkstoffe der Formel (I) auch mit Coronardilatatoren, z.   B.   Dipyridamol   [= 2, 6- Bis - (diäthanolamino) - 4, 8 - dipiperidino- [5, 4-d]-pyridi -   midin] kombiniert werden, wobei eine Tagesdosis von 50 bis 150 mg (Einzeldosis 10 bis 150 mg) für die Coronardilatatoren in Betracht kommt. 



   Die Verarbeitung der Wirkstoffe kann in an sich bekannter Weise erfolgen. Sie können in die üblichen galenischen Anwendungsformen, wie Tabletten, Dragees, Emulsionen, Pulver, Kapseln oder Depotformen gebracht werden, wobei zu deren Herstellung die üblichen pharmazeutischen Hilfsstoffe sowie die üblichen 
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 herangezogencarbonat, Kalziumphosphat oder Milchzucker, Sprengmitteln, wie Maisstärke oder Alginsäure, Bindemitteln, wie Stärke oder Gelatine, Schmiermitteln, wie Magnesiumstearat   oder Talk, und/oder Mitteln   zur Erzielung eines Depoteffekts, wie Carboxypolymethylen, Carboxymethylcellulose, Celluloseacetatphthalat, oder Polyvinylacetat erhalten werden. 



   Die Tabletten können auch aus mehreren Schichten bestehen.   Entsprechend können Dragees   durch Überziehen von analog den Tabletten hergestellten Kernen mit üblicherweise in   Drageeüberzügen   verwendeten Mitteln, beispielsweise Kollidon oder Schellack, Gummi arabicum, Talk, Titandioxyd oder Zucker, hergestellt werden. Zur Erzielung eines Depoteffekts oder zur Vermeidung von   Inkompatibilitäten   kann der Kern auch aus mehreren Schichten bestehen. Desgleichen kann auch die   Dragêehülle   zur Erzielung eines Depoteffekts aus mehreren Schichten bestehen, wobei die oben bei den Tabletten erwähnten Hilfsstoffe verwendet werden können. 



   Säfte der   erfindungsgem äss   hergestellten Wirkstoffe bzw. Wirkstoffkombinationen können zusätzlich noch ein Süssungsmittel, wie Saccharin, Cyclamat, Glycerin oder Zucker, sowie ein geschmackverbesserndes Mittel, z. B. Aromastoffe, wie Vanillin oder Orangenextrakt, enthalten. Sie können ausserdem Suspendierhilfsstoffe oder Dickungsmittel, wie Natriumcarboxymethylcellulose, Netzmittel, beispielsweise Kondensationsprodukte von Fettalkoholen mit Äthylendioxyd, oder Schutzstoffe, wie p-Hydroxybenzoate, enthalten. 

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   Die Wirkstoffe bzw. Wirkstoffkombinationen enthaltenden Kapseln können beispielsweise hergestellt werden, indem man die Wirkstoffe mit inerten Trägern, wie Milchzucker oder Sorbit, mischt und in Gelatinekapseln einkapselt. 



   Geeignete Zäpfchen lassen sich beispielsweise durch Vermischen der dafür vorgesehenen Wirkstoffe bzw. Wirkstoffkombinationen mit üblichen Trägermitteln, wie Neutralfetten oder Polyäthylenglykol bzw. dessen Derivaten, herstellen. 



   Die Herstellung der neuen Verbindungen kann in folgender Weise erfolgen :
Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel 
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 in der Q den Rest 
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 oder den Rest 
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 (in dem   R1 und R2   die obengenannten Bedeutungen haben), bedeutet und X ein leicht anionisch abspaltbarer Rest wie ein Halogenatom oder ein Alkyl-oder Arylsulfonyloxyrest ist, mit einer Verbindung der Formel   Ql-NHz   (IV) in der Q die gleichen Bedeutungen wie Q annehmen kann, aber jeweils   von Q   verschieden sein muss. Das Verfahren wird zweckmässig in Gegenwart eines säurebindenden Mittels bei erhöhter Temperatur durchgeführt. 



   DieAusgangsverbindungen sind zum Teil bereits bekannt. Die noch nicht bekannten Verbindungen lassen sich leicht nach in üblichen chemischen Handbüchern beschriebenen Methoden, beispielsweise nach geeigneten Verfahren aus   Houben-Weyl l.   und 2. Auflage herstellen. 



   Die für das Verfahren als Ausgangsprodukte benötigten   Bis- (P-Halogenäthyl)-amine   der allgemeinen   Formel (UI)   lassen sich durch Umsetzung der betreffenden   Amine Q-NH2 (wobei   Q die obengenannte Bedeutung hat) mit Äthylenoxyd bzw. einem Halogenäthanol und Behandlung der so erhaltenen Bis-(ss-hydroxyäthyl)- 
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   Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) besitzen an   der-CH (CHg Gruppierung   ein asymmetrisches C-Atom und kommen demgemäss in Form von Racematen wie auch von optisch aktiven Antipoden vor. Die optisch aktiven Verbindungen können erhalten werden, indem man bei dem erfindungsgemässen Verfahren entweder von bereits   die-CH (CHg)-Gruppierung   enthaltendem, optisch aktivem Ausgangsmaterial ausgeht oder indem man die nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhältlichen Racemate mittels optisch aktiver Hilfssäuren, beispielsweise   Dibenzoyl-D-Weinsäure   oder Bromcamphersulfonsäure in die diastereomeren Salze überführt und diese durch fraktioniertes   Ausfällen oder   fraktionierte Kristallisation auftrennt. 



   Die erfindungsgemäss hergestellten Substanzen können auf übliche Weise, beispielsweise durch Umsetzung mit geeigneten Säuren, in ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze überführt werden. 



  Geeignete Säuren dafür sind beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure,   Methansul-   fonsäure, Bernsteinsäure und Weinsäure. 



   Das folgende Beispiel erläutert die Erfindung, ohne sie zu beschränken : 
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 EMI3.1 

Claims (1)

1. EMI3.2 EMI3.3 isp ie I : N-[1- (3, 4-Methylendioxyphenyl) -propyl (2) ]-NI- (2, 4-dichlorphenyl) -piperazinze ichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel Q-N- (CH2-CH2-X)2(III) in der Q den Rest EMI3.4 oder den Rest EMI3.5 (in dem R1 und R2 die obengenannten Bedeutungen haben) bedeutet und X ein leicht anionisch abspaltbarer Rest wie ein Halogenatom oder ein Alkyl- oder Arylsulfonyloxyrest ist, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel Q1-NH2 (IV) in der Q1 die gleiche Bedeutung wie Q annehmen kann aber jeweils Q verschieden sein muss,

   umsetzt und die nach dem vorstehenden Verfahren gewonnenen Verbindungen gewünschtenfalls mittels üblicher Hilfssäuren in ihre optischenAntipoden spaltet und/oder sie durch Umsetzung mit geeigneten Säuren in ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze überführt.