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Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer racemischer oder optisch aktiver 1-Phenyl- propyl- (2)-piperazine der allgemeinen Formel
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und ihrer Säureadditionssalze.
In der allgemeinen Formel (I) bedeutet entweder R und R Chlor oder R Methyl und R Methoxy.
Aus der DE-OS 1670144 ist es bereits bekannt, dass Verbindungen der allgemeinen Formel
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worin Ar einen aromatischen Rest mit zwei aneinander annelierten Ringen, von denen der nicht an das Restmolekül gebundene Ring ein iso- oder heterocyclischer gesättigter oder ein aromatischer Ring sein kann, und R1 undR2 Wasserstoff, Halogen, die CF3-Gruppe oder eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit 1 bis 4 C-Atomen bedeuten, und deren Säureadditionssalze wertvolle zentraldepressive Eigenschaften aufweisen.
Es wurde nun gefunden, dass die in der DE-OS 1670144 selbst nicht beschriebenen Verbindungen der oben genannten Formel (I) und ihre Säureadditionssalze neben der zentraldepressiven Wirkung auch eine ausgezeichnete blutfettspiegel- und cholesterinsenkende Wirkung aufweisen und demgemäss in Präparaten zur Absenkung des Blutfettspiegels Verwendung finden können. Sie sind dabei den aus der DE-OS 2136929 bekannten Verbindungen noch überlegen. Als Tagesdosis kommt eine Menge von 25 bis 75, vorzugsweise 40 bis 60 mg in Betracht. Als 1 bis 5mal täglich zu verabreichende Einzeldosis kommt dementsprechend eine Menge von 5 bis 75 mg in Betracht.
Die Toxizität der Wirkstoffe der allgemeinen Formel (I) ist sehr gering, so dass sich ein ausserordentlich günstiger therapeutischer Index ergibt.
Zur prophylaktischen Behandlung von Coronarthrombosen können die Wirkstoffe der Formel (I) auch mit Coronardilatatoren, z. B. Dipyridamol (= 2, 6-Bis- (diäthanolamino)-4, 8-dipiperidino [5, 4-d]pyrimidin) kombiniert werden, wobei eine Tagesdosis von 50 bis 150 mg (Einzeldosis 10 bis 150 mg) für die Coronardilatatoren in Betracht kommt.
Die Verarbeitung der Wirkstoffe kann in an sich bekannter Weise erfolgen. Sie können in die üblichen galenischen Anwendungsformen wie Tabletten, Dragees, Emulsionen, Pulver, Kapseln oder Depotformen gebracht werden, wobei zu deren Herstellung die üblichen pharmazeutischen Hilfsstoffe sowie die üblichen Fertigungsmethoden herangezogen werden können. Entsprechende Tabletten können beispielsweise durch Mischen der Wirkstoffe mit bekannten Hilfsstoffen, beispielsweise inerten Verdünnungsmitteln, wie Cal- ciumcarbonat, Calciumphosphat oder Milchzucker, Sprengmittel, wie Maisstärke oder Alginsäure, Bindemitteln, wie Stärke oder Gelatine, Schmiermitteln, wie Magnesiumstearat oder Talk, und/oder Mitteln zur Erzielung eines Depoteffekts, wie Carboxypolymethylen, Carboxymethylcellulose, Celluloseacetatphthalat, oder Polyvinylacetat erhalten werden.
Die Tabletten können auch aus mehreren Schichten bestehen. Entsprechend können Dragees durch Überziehen von analog den Tabletten hergestellten Kernen mit üblicherweise in Drageeüberzügen verwendeten Mitteln, beispielsweise Kollidon oder Schellack, Gummi arabicum, Talk, Titandioxyd oder Zucker, hergestellt werden. Zur Erzielung eines Depoteffekts oder zur Vermeidung von Inkompatibilitäten kann der Kern auch aus mehreren Schichten bestehen. Desgleichen kann auch die Drageehülle zur Erzielung eines Depoteffekts aus mehreren Schichten bestehen, wobei die oben bei den Tabletten erwähnten Hilfsstoffe verwendet werden können.
Säfte der erfindungsgemäss hergestellten Wirkstoffe bzw. Wirkstoffkombinationen können zusätzlich noch ein Süssungsmittel, wie Saccharin, Cyclamat, Glycerin oder Zucker, sowie ein geschmacksverbesserndes Mittel, z. B. Aromastoffe, wie Vanillin oder Orangenextrakt, enthalten. Sie können ausserdem Suspenderhilfsstoffe oder Dickungsmittel, wie Natriumcarboxymethylcellulose, Netzmittel, beispielsweise Kondensationsprodukte von Fettalkoholen wie Äthylendioxyd, oder Schutzstoffe, wie p-Hydroxybenzoate, enthalten.
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Die Wirkstoffe bzw. Wirkstoffkombinationen enthaltenden Kapseln können beispielsweise hergestellt werden, indem man die Wirkstoffe mit inerten Trägern, wie Milchzucker oder Sorbit, mischt und in Gelatinekapseln einkapselt.
Geeignete Zäpfchen lassen sich beispielsweise durch Vermischen der dafür vorgesehenen Wirkstoffe bzw. Wirkstoffkombinationen mit üblichen Trägermitteln, wie Neutralfetten oder Polyäthylenglykol bzw. dessen Derivaten, herstellen.
Die erfindungsgemässe Herstellung der neuen Verbindungen kann in folgender Weise erfolgen :
Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel
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in der B1 und R2 die oben genannte Bedeutung haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel X-CH-X (IV) worin X ein leicht anionisch abspaltbarer Rest, vorzugsweise Chlor oder Brom bedeutet. Die Reaktion wird ebenfalls vorteilhaft unter Zusatz eines säurebindenden Mittels in der Wärme durchgeführt.
Die Ausgangsverbindungen sind zum Teil bereits bekannt. Die noch nicht bekannten Verbindungen lassen sich leicht nach in üblichen chemischen Handbüchern beschriebenen Methoden, beispielsweise nach geeigneten Verfahren aus Houben-Weyl l. und 2. Auflage, herstellen.
Die Herstellung der Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel (III) kann vorteilhaft durch Umsetzung von 3, 4-Dihydroxyphenylpropyl- (2)-chlorid oder-bromid mit Verbindungen der allgemeinen Formel
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worin R1 und R2 die oben genannte Bedeutung haben, erfolgen.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) besitzen an der-CH(CH)-Gruppierung ein asymmetrisches C-Atom und kommen demgemäss in Form von Racematen wie auch von optisch aktiven Antipoden vor.
Die optisch aktiven Verbindungen können erhalten werden, indem man bei dem erfindungsgemässen Verfahren entweder von bereits die-CH(CH)-Gruppierung enthaltendem, optisch aktivem Ausgangsmaterial ausgeht oder indem man die nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhältlichen Racemate mittels optisch aktiver Hilfssäuren, beispielsweise Dibenzoyl-D-Weinsäure oder Bromcampfersulfonsäure in die diastereomeren Salze überführt und diese durch fraktioniertes Ausfällen oder fraktionierte Kristallisation auftrennt.
Die erfindungsgemäss hergestellten Substanzen können auf übliche Weise, beispielsweise durch Umsetzung mit geeigneten Säuren, in ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze überführt werden.
Geeignete Säuren dafür sind beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, Bernsteinsäure oder Weinsäure.
Das folgende Beispiel erläutert die Erfindung, ohne sie zu beschränken.
N-f ; l- (3, 4-Methylendioxyphenylpropyl- (2)]-N'- (2, 4-dichlorphenyl)-piperazin. HCl
7, 6 g 1- [1- (3, 4 - Dihydroxyphenyl) -propyl- 2] -4- (2, 4-dichlorphenyl) -piperazin (0, 02 Mol) werden zu- sammen mit 4, 1 g Methylenbromid in Gegenwart von 5, 3 g Kaliumcarbonat und einer Spatelspitze Kupferpulver in 50 ml Dimethylformamid unter Rückfluss gekocht. Nach der Aufarbeitung wird das 1- (2, 4-Dichlor- phenyl) -4- [1- (3, 4-methylendioxyphenyl) -2-propyl]-piperazin als Monohydrochlorid vom Schmelzpunkt 259 C erhalten. Ausbeute : 52%.