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Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen, racemischen oder optisch aktiven Phenylpiperazinen der allgemeinen Formel
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in der
R einen unsubstituierten oder ein- bzw. mehrfach mit Alkyl-, Alkoxy- oder Alkylthiogruppen mit
1 bis 4 C-Atomen, Halogen oder Trifluormethyl substituierten Phenyl- oder einen bicyclischen aromatischen oder cycloaliphatisch-aromatischen Ring (vorzugsweise einen Naphthyl-, Tetrahy- dronaphthyl- oder Indanylrest) oder einen mono-oder bicyclischen Heterocyclus, vorzugsweise einen Pyridyl-, Pyrimidinyl-, Isochinolyl-, Thiazolylrest,
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N/'" (CH2)R1 den Rest
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worin R, R, R2, A und m die obengenannten Bedeutungen haben, vorzugsweise mit Metallhydriden oder katalytisch erregtem Wasserstoff.
Die Ausgangsverbindungen sind zum Teil bereits bekannt, zum Teil lassen sie sich nach an sich bereits bekannten Methoden herstellen.
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worin Rj, R, und m die obengenannten Bedeutungen haben.
Diese werden dann zu den entsprechenden Bromketonen, insbesondere o'-Bromketonen, bromiert und letztere mit Aminen der allgemeinen Formel
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worin R die obengenannte Bedeutung hat, zu den Verbindungen der allgemeinen Formel (II) umgesetzt.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) besitzen ein asymmetrisches C-Atom und kommen demgegemäss in Form von Racematen wie auch von optisch aktiven Antipoden vor. Die optisch aktiven Verbindungen können erhalten werden, indem man die erhdtenen Racemate mittels optisch aktiver Hilfssäuren, beispielsweise Dibenzoyl-D-weinsäure, Di-p-toluyl-D-weinsäure oder D-8-Bromcampher-8-sulfonsäure, in die dia-
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Substanzen können auf übliche Weise, beispielsweiseSäuren dafür sind beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, Bernsteinsäure oder Weinsäure.
DieVerbindungen der allgemeinen Formel (I) bzw. ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze haben wertvolle therapeutische, insbesondere zentraldepressive Eigenschaften bei sehr geringer Toxizität und erscheinen daher für die Anwendung als Sedativa, Neuroleptica oder Tranquilizer am Menschen geeignet.
Ihre adrenolytischenEigenschaften lassen sie fur die Anwendung als blutdrucksenkende und bronchospasmolytische Mittel geeignet erscheinen.
Erwähnenswert ist auch ihre antiphlogistische, analgetisch sowieAntihistamin-undAnticholesterin- Wirkung. Sie haben sich ähnlichen, aus der deutschen Auslegeschrift 1189553 bekannten Verbindungen in der zentraldepressiven Wirkung überraschenderweise als beträchtlich überlegen erwiesen.
Als besonders wertvoll haben sich dabei Verbindungen (bzw. ihre Säureadditionssalze) herausgestellt, bei denen R eine o-oder m-Tolylgruppe bedeutet.
Die Anwendung erfolgt zweckmässig oral in Dosen von 1 bis 100 mg, vorzugsweise 5 bis 50 mg.
Die galenische Verarbeitung der erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen zu den üblichen Anwendnngsformen wie Lösungen, Emulsionen, Tabletten Dragees oder Depotformen kann in bekannter Weise unter Heranziehung der dafür gebräuchlichen galenischen Hilfs-, Träger-, Spreng-, Binde-, Überzugs-, oder Schmiermittel, Geschmacksstoffe, Süssungsmittel, Mittel zur Erzielung eines Depoteffekts oder Lösungvermittler geschehen.
Entsprechende Tabletten können beispielsweise durch Mischen der Wirkstoffe mit bekannten Hilfsstoffen, beispielsweise inerten Verdünnungsmitteln, wie Calciumcarbonat, Calciumphosphat oder Milchzucker, Sprengmitteln wie Maisstärke oder Alginsäure, Bindemitteln wie Stärke oder Gelatine, Schmiermitteln, wie Magnesiumstearat oder Talk, undloder Mitteln zur Erzielung eines Depoteffekts, wie Carboxypolymethylen, Carboxymethylcellulose, Celluloseacetatphthalat oder Polyvinylacetat, erhalten werden.
Die Tabletten können auch aus mehreren Schichten bestehen. Entsprechend können Dragees durch Überziehen von analog den Tabletten hergestellten Kernen mit üblicherweise in Drageeüberzügen verwendeten
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Mitteln, beispielsweise Kollidon oder Schellack, Gummi arabicum, Talk, Titandioxyd oder Zucker, hergestellt werden. Zur Erzielung eines Depoteffekts oder zur Vermeidungvon nkompatibilitäten kann der Kern auch aus mehreren Schichten bestehen. Desgleichen kann auch die Drageehülle zur Erzielung eines Depoteffekts aus mehreren Schichten bestehen, wobei die oben bei den Tabletten erwähnten Hilfsstoffe verwendet werden können.
Zur Herstellung weicher Gelatinekapseln oder von ähnlichen geschlossenen Kapseln kann die aktive Substanz mit einem pflanzlichen Öl vermischt werden. Harte Gelatinekapseln können Granulate der aktiven Sub-
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Lactose, Saccharose, Sorbit,Stärke, z. B. Kartoffelstärke, Maisstärke oder Amylopectin, Cellulosederivate oder Gelatine, enthalten.
Säfte der erfindungsgemäss hergestellten Wirkstoffe bzw. Wirkstoffkombinationen können zusätzlich noch ein Süssungsmittel, wie Saccharin, Cyclamat, Glycerin oder Zucker, sowie ein geschmackverbesserndes Mittel, z. B. Aromastoffe, wie Vanillin oder Orangenextrakt, enthalten. Sie können ausserdem Suspendierhilfs- stoffe oder Dickungsmittel, wie Natriumcarboxymethylcellulose, Netzmittel, beispielsweise Kondensationsprodukte von Fettalkoholen mit Äthylenoxyd, oder Schutzstoffe, wie p-Hydroxybenzoate, enthalten.
Injektionslösungen werden inublicherWeise, z. B. unterZusatzvonKonservierungsmitteIn, wiep-Hy- droxybenzoaten, oder Stabilisatoren, wie Komplexonen, hergestellt und in Injektionsflaschen oder Ampullen abgefüllt. Die Lösungen können auch Stabilisierungsmittel und/oder Puffermittel enthalten.
Geeignete Zäpfchen lassen sich beispielsweise durch Vermischen der dafür vorgesehenen Wirkstoffe bzw. Wirkstoffkombinationen mit üblichen Trägermitteln, wie Neutralfetten oder Polyäthylenglykol bzw. dessen Derivaten, herstellen. Man kann auch Gelatinekapseln, welche die aktive Substanz im Gemisch mit pflanzlichen Öl oder Paraffinöl enthalten, herstellen.
Das folgende Beispiel erläutert die Erfindung, ohne sie zu beschränken : Beispiel : 14, 0 g (35, 7 mMol) 4 - (l-Hexahydropyrimidin-2-on-yl)-2- (4-o-tolyl-piperazin-acetophe- non werden in 140 ml Methanol gelöst. Dazu werden portionsweise 2, 71 g (71,4 mMol) NaBH4 addiert. Man rührt 12 h, stellt mit Eisessig sauer und dann mit Ammoniak wieder alkalisch, saugt ab und trocknet. Das als Base (Schmelzpunkt 234 bis 2350C) ausfallende 1-[4- (1-Hexahydropyrimidin-2-on-yl) -ss-hydroxyphen-
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rid (Schmelzpunkt 2490C) umgewandelt ; vgl. Tabelle 2.
Nach dem vorstehend beschriebenen Verfahren wurden noch folgenden in Tabelle 1 angeführte Verbindungen hergestellt :
Tabelle 1 allgemeine Formel
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Einzelverbindung dieser Formel
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<tb> n <SEP> CmH2m <SEP> R <SEP> Schmelzpunkt <SEP> Salz
<tb> 3 <SEP> -CH2- <SEP> Phenyl <SEP> 189 <SEP> - <SEP> 190 C <SEP> MS
<tb>
ausserdem
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Fp. = 210 - 2120C
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Tabelle 2 allgemeine Formel
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Einzelverbindung dieser Formel
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<tb>
<tb> C <SEP> H <SEP> R <SEP> Schmelzpunkt <SEP> Salz <SEP>
<tb> m <SEP> 2m
<tb> - <SEP> CH-o-Tolyl <SEP> 249 C <SEP> Cl <SEP>
<tb>