AT330155B

AT330155B - Verfahren zur herstellung von neuen 1-phenoxy -2-hydroxy-3- propargylaminopropanen und von deren saureadditionssalzen

Info

Publication number: AT330155B
Application number: AT296775A
Authority: AT
Original assignee: Boehringer Sohn Ingelheim
Priority date: 1973-02-28
Filing date: 1975-04-18
Publication date: 1976-06-25
Also published as: ATA296775A

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen substituierten racemischen oder optisch aktiven 1- Phenoxy-2-hydroxy-3-propargylaminopropanen und deren Säureadditionssalzen, welche als Wirkstoffe in Arzneimitteln verwendbar sind.

Die neuen Verbindungen entsprechen der allgemeinen Formel
EMI1.1

In dieser Formel bedeuten R1 WasserstofI : oder ein Halogen, die Nitrogruppe, eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 C-Atomen, eine Alkoxy- gruppe mit 1 bis 4 C-Atomen, eine Alkenyl-oder Alkinylgruppe mit 2 bis 5 C-Atomen, eine niedere Mo- no- oder Dialkylaminogruppe, eine niedere Alkoxyalkylgruppe oder eine niedere Mono- oder Dialkylami- noalkylgruppe, einen Rest mit der Teilformel- (CH -CN,- (CH -NH oder- (CH ) x-OH, wobei x
Null oder eine ganze Zahl von 1 bis 3 bedeutet, -COOH, COOR6'wobei R6 eine Alkylgruppe mit 1 bis 4
C-Atomen bedeutet, eine Alkenyloxy- oder Alkinyloxygruppe mit 3 bis 6 C-Atomen, eine niedere alipha- tische, araliphatische oder aromatische Acyl-,

Acyloxy- oder Acylaminogruppe, eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 7 C-Atomen, die Gruppe-Q-CO-NRRg, wobei Q eine Einfachbindung, ein Sauerstoffatom, eine -NH-, eine -CH2- oder eine -CH2-NH-Gruppe und R7 und Rg Wasserstoff, niederes Alkyl oder zu- sammen mit dem N-Atom die Pyrrolidino-, Piperidino- oder Morpholinogruppe bedeuten oder eine ge- gebenenfalls mitHalogen, Alkyl, Alkoxy, einer Nitro-, Cyano- oder Carboxylgruppe substituierten Aryl- oder Aryloxygruppe (vorzugsweise Phenyl- oder Phenoxygruppe), R2 Wasserstoff oder ein Halogen, eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit 1 bis 4 C-Atomen, eine Acyl- oder eine Alkenylgruppe mit 2 bis 4 C-Atomen, die Cyano-, Amino- oder Nitrogruppe oder zusammen mit R1 die 3, 4-Methylendioxygruppe, Rg Wasserstoff oder ein Halogen, eine Alkyl oder eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 C-Atomen,

wobei minde- stens einer der Reste R2 und Rg ein Halogen bedeutet, R4 Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 C-Atomen und
EMI1.2
ganze Zahl von 4 bis 6 steht.

Wenn R1 eine niedere aliphatische Acylgruppe bedeutet, so kommt hierfür beispielsweise die Acetyl-, Propionyl- oder Butyryl- bzw. Isobutyrylgruppe in Frage. Als araliphatische Acylgruppe kann R1 beispielsweise die Phenacetylgruppe, die gegebenenfalls am Phenylring mit einem oder mehreren Halogenen, Alkylgruppen, Nitro-, Cyano- oder Carboxylgruppen substituiert ist, bedeuten. In der Bedeutung aromatisches Acyl kann R1 beispielsweise eine gegebenenfalls mit Halogen, niederem Alkyl, Nitro, Cyano oder Carboxyl ein oder mehrfach substituierte Benzylgruppe bedeuten.

Stellt R1 eine Acyloxy-oder Acylaminogruppe dar, so kann diese Acylgruppe darin ebenfalls durch die im vorstehenden Absatz einzeln aufgeführten Acylgruppen verkörpert werden.

Die neuen Verbindungen können auf folgende Weise hergestellt werden :
Einführung eines Halogens in Phenoläther der allgemeinen Formel
EMI1.3

EMI1.4

EMI1.5

bedeutet (worin Rh R2 und Rg die obengenannte Bedeutung haben), beispielsweise mit einem Gemisch aus Halogenwasserstoffsäure/Wasserstoffperoxyd bei erhöhter Temperatur.

Das für die Durchführung des Verfahrens benötigte Ausgangsmaterial ist z. T. bereits bekannt, z. T. kann es nach üblichen Verfahren gewonnen werden. So lassen sich Epoxyde der Formel
EMI2.1
worin Ar die obengenannte Bedeutung hat, leicht durch Umsetzung von Epichlorhydrin mit einem entsprechenden Phenol bzw. Phenolat der Formel
EMI2.2
hattallkation) bedeutet, herstellen. Diese Epoxyde können ihrerseits zur Herstellung der Ausgangsmaterialien der letzten Stufe herangezogen werden. Sie lassen sich nämlich mit Aminen der allgemeinen Formel
NH2-CR4 Rs-C= CH, (V) worin R4 und R5 die obengenannte Bedeutung haben, zu Verbindungen der allgemeinen Formel (H) umsetzen.

Amine der Formel (V) sind bekannt und stellen in der Mehrzahl Handelsprodukte dar.

Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen besitzen ein asymmetrisches C-Atom an der CHOHGruppe und kommen daher als Racemat wie auch in Form der optischen Antipoden vor. Letztere können ausser durch Racematentrennung mit üblichen Hilfssäuren wie Dibenzoyl- (bzw. Di-p-Toluol)-D-Weinsäure oder D-3-Bromcampher-8-sulfonsäure auch durch Einsetzen von optisch aktivem Ausgangsmaterial erhaltenwerden.

Die erfindungsgemäss erhältlichen 1-Phenoxy-2-hydroxy-3-alldnyl-aminopropane der allgemeinen Formel (I) können in üblicher Weise in ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze überführt werden.

Geeignete Säuren sind beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, Maleinsäure, Essigsäure, Oxalsäure, Milchsäure, Weinsäure oder 8-Chlortheophyllin.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) bzw. deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze haben im Tierversuch an Meerschweinchen wertvolle therapeutische, insbesondere ss-adrenolytische Eigenschaften gezeigt und können daher beispielsweise zur Behandlung oder Prophylaxe von Erkrankungen der Herzkranzgefässe oder zur Behandlung von Herzarrhythmien, Insbesondere von Tachycardie, Inder Humanmedizin eingesetzt werden. Auch die blutdrucksenkenden Eigenschaften der Verbindungen sind therapeutisch interessant. Die Verbindungen haben gegenüber bekannten ss-Rezeptorenblockern, z. B. dem Handelsprodukt 1- (1-Naphthyloxy)-2-hydroxy-3-isopropyl-aminopropan (Propranolol) den Vorteil beträchtlich verminderter Toxizität und überlegener Wirkung.

Als wertvoll haben sich dabei insbesondere solche Verbindungen der allgemeinen Formel (I) herausgestellt, bei denen R4 und Rs jeweils eine Methylgruppe darstellen (substituierte I-Phenoxy-3- (2-methylbuti- nyl-3-amino-2-)-propanole).

Die Einzeldosis der erfindungsgemäss erhältlichen Substanzen liegt bei 1 bis 300 mg, vorzugsweise 5 bis 100 mg (oral) bzw. 1 bis 20 mg (parenteral).

Die erfindungsgemäss erhältlichen Wirkstoffe können In üblichen galenischen Anwendungsformen, wie Tabletten, Dragees, Lösungen, Emulsionen, Pulvern, Kapseln oder Depotformen gebracht werden, wobei zu deren Herstellung die üblichen pharmazeutischen Hilfsstoffe sowie die üblichen Fertigungsmethoden herangezogen werden können. Entsprechende Tabletten können beispielsweise durch Mischen der Wirkstoffe mit bekannten Hilfsstoffen, beispielsweise inerten Verdünnungsmitteln, wie Calciumcarbonat, Calciumphosphat oder Milchzucker, Sprengmitteln, wie Maisstärke oder Alginsäure, Bindemitteln wie Stärke oder Gelatine, Schmiermitteln wie Magnesiumstearat oder Talk, und/oder Mitteln zur Erzielung eines Depoteffekts, wie Carboxypolymethylen, Carboxymethylcellulose, Celluloseacetatphthalat oder Oilyvinylacetat erhalten werden.

Die Tabletten können auch aus mehreren Schichten bestehen. Entsprechend können Dragées durch Überziehung von analog den Tabletten hergestellten Kernen mit üblicherweise in Dragéeüberzügen verwendeten Mitteln, beispielsweise Kollidon oder Schellack, Gummi arabicum, Talk, Titandioxyd oder Zucker, hergestellt werden. Zur Erzielung eines Depoteffekts oder zur Vermeidung von Inkompatibilitäten kann der Kern auch aus mehreren Schichten bestehen. Desgleichen kann auch die Drageehülle zur Erzielung eines Depoteffekts aus mehreren Schichten bestehen, wobei die oben bei den Tabletten erwähnten Hilfsstoffe verwendet

werden können.

Säfte der erfindungsgemäss erhältlichen Wirkstoffe bzw. Wirkstoffkombinationen können zusätzlich noch ein Süssungsmittel, wie Saccharin, Cyclamat, Clycerin oder Zucker sowie ein geschmackverbesserndes Mittel, z. B. Aromastoffe, wie Vanillin oder Orangenextrakt, enthalten.

Sie können ausserdem Suspendierhilfsstoffe oder Dickungsmittel, wie Natriumcarboxymethyl-cellulose, Netzmittel, beispielsweise Kondensationsprodukte von Fettalkoholen mit Äthylenoxyd, oder Schutzstoffe, wie p-Hydroxybenzoate, enthalten.

Injektionslösungen werden in ülbicher Weise, z. B. unter Zusatz von Konservierungsmitteln, wie p-Hydroxybenzoaten, oder Stabilisatoren, wie Komplexonen, hergestellt und in Injektionsflaschen oder Ampullen abgefüllt.

Die Wirkstoffe bzw. Wirkstoffkombinationen enthaltenden Kapseln könnenbeispielsweise hergestellt werden, indem man die Wirkstoffe mit inerten Trägern, wie Milchzucker oder Sorbit, mischt und in Gelatinekapseln einkapselt.

Geeignete Zäpfchen lassen sich beispielsweise durch Vermischen der dafür vorgesehenen Wirkstoffe bzw. Wirkstoffkombinationen mit üblichen Trägermitteln, wie Neutralfetten oder Polyäthylenglykol bzw. dessen Derivaten, herstellen.

Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen sind auch für die Kombination mit andern pharmakody- namisch wirksamen Stoffen wie z. B. Coronardilatoren, Sympathicomimetica, Herzglycosiden oder Tranquilizern geeignet.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie zu beschränken :
EMI3.1
dass die Temperatur nicht über 65 C steigt. Nachdem der Ansatz noch 30 min nachgerührt hat, wird die breiige Kristallmasse abgesaugt und mit H20 gewaschen. Das Hydrochlorid wird aus Äthanol umkristallisiert.

Ausbeute : 1, 95 g, Schmp. : 176 bis zo
Folgende Verbindungen wurden durch Halogenierung des entsprechenden Ausgangsmatierals der Formel (II) nach der vorstehenden Vorschrift gewonnen :
EMI3.2

<tb>
<tb> R1 <SEP> R2 <SEP> Rg <SEP> R4 <SEP> R5 <SEP> Fp. <SEP> des <SEP> Hydro- <SEP>
<tb> chlorids
<tb> 2-Br <SEP> H <SEP> H <SEP> CHg <SEP> CHg <SEP> 138 <SEP> bis <SEP> 1390C <SEP>
<tb> 2-Cl <SEP> 4-Cl <SEP> H <SEP> CHg <SEP> CHg <SEP> 170 <SEP> bis <SEP> 1710C <SEP>
<tb> H <SEP> 2-Cl <SEP> H <SEP> CHg <SEP> CHg <SEP> 150 <SEP> bis <SEP> 1510C <SEP>
<tb> 3-Br <SEP> 4-NH2 <SEP> 5-Br <SEP> CHg <SEP> CHg <SEP> 183 <SEP> bis <SEP> 1850C <SEP>
<tb> (Dihydrochlorid)
<tb>

EMI3.3

**WARNUNG** Ende DESC Feld kannt Anfang CLMS uberlappen**.

Claims

<Desc/Clms Page number 4> EMI4.1 2 : 1- (3, 5-Dibrom-4-aminophenoxy) -3- (2-methylbutinyl-3-amino-2) -2-propanol. HCl :in welcher R1 Wasserstoff oder ein Halogen, die Nitrogruppe, eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 C-Atomen, eine Alkoxy- gruppe mit 1 bis 4 C-Atomen, eine Alkenyl- oder Alkinylgruppe mit 2 bis 5 C-Atomen, eine niedere Mono- oder Dialkylaminogruppe, eine niedere Alkoxyalkylgruppe oder eine niedere Mono- oder Dialkyl- aminoalkylgruppe, einen Rest mit der Teilformel -(CH2)X-CN, -(CH2)X-NH2 oder -(CH2)X-OH, wobei EMI4.2 4 C-Atomen bedeutet, eine Alkenyloxy- oder Alkinyloxygruppe mit 3 bis 6 C-Atomen, eine niedere ali- phatische, araliphatische oder aromatische Acyl-, Acyloxy- oder Acylaminogruppe, eine Cycloalkyl- gruppe mit 3 bis 7 C-Atomen, die Gruppe-Q-CO-NR ? Rs, wobei Q eine Einfachbindung, ein Sauerstoff- atom,

eine -NH-, eine -CH2- oder eine -CH2-NH-Gruppe und R7 und Rg Wasserstoff, niederes Alkyl oder zusammen mit dem N-Atom die Pyrrolidino-, Piperidino- oder Morpholinogruppe bedeuten oder eine gegebenenfalls mit Halogen, Alkyl, Alkoxy, einer Nitro-, Cyano- oder Carboxylgruppe substituier- ten Aryl- oder Aryloxygruppe (vorzugsweise Phenyl- oder Phenoxygruppe), R2 Wasserstoff oder ein Halogen, eine Alkyl-oder Alkoxygruppe mit 1 bis 4 C-Atomen, eine Acyl- oder eine Alkenylgruppe mit 2 bis 4 C-Atomen, die Cyano-, Amino- oder Nitrogruppe oder zusammen mit R1 die 3, 4-Methylendioxygruppe, Rg Wasserstoff oder ein Halogen, eine Alkyl oder eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 C-Atomen, wobei minde- stens einer der Reste R2 und Rg ein Halogen bedeutet,

R4 Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 C-Atomen und R5 eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 C-Atomen oder zusammen mit R4 die Gruppe- (CHz) p-, wobei p für eine ganze Zahl von 4 bis 6 steht, darstellen, und von deren physiologisch verträglichen Säureadditionssal- zen, dadurch gekennzeichnet, dass man einen Phenoläfher der allgemeinen Formel EMI4.3 in der R4 und Rs wie in Formel (1) definiert sind und Ar einen Rest mit der Teilformel EMI4.4 worin Rj, R und Rg die obengenannten Bedeutungen haben, bedeutet, halogeniert, gewünschtenfalls die erhaltene Base in ein Säureadditionssalz überführt und/oder ein erhaltenes Racemat in die optischen Antipoden auftrennt.

2. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von neuen l-Phenoxy-Z-hydroxy-S-propargylaminopropa- nen der allgemeinen Formel EMI4.5 <Desc/Clms Page number 5> in der Rr Wasserstoff oder Halogen, eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 C-Atomen, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 C- Atomen, eine Alkenyl- oder Alkinylgruppe mit 2 bis 5 C-Atomen, einen Rest mit der Teilformel -(CH2)X-CN, -(CH2)X-NH2 oder -(CH2)X-OH, wobei x Null oder eine ganze Zahl von 1 bis 3 bedeutet, - COOH, -COOR2, wobei Rg eine Alkylgruppe von 1 bis 4 C-Atomen bedeutet, eine Alkenyloxy-oder Al- kinyloxygruppe mit 3 bis 6 C-Atomen, eine niedere aliphatische, araliphatische oder aromatische Acyl-, Acyloxy-oder Acylaminogruppe, eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 7 C-Atomen,

eine Nitro- oder Carbon- amidogruppe, die Gruppe-NH-CO-NRfRg, wobei R7 und R g Wasserstoff, niederes Alkyl oder zusammen mit dem N-Atom den Pyrrolidino-, Piperidino- oder Morpholinorest bedeuten ; oder eine gegebenenfalls mit Halogen, Alkyl, einer Nitro-, Cyano- oder Carboxylgruppe substituierte Aryl- oder Aryloxygruppe (vorzugsweise Phenyl- oder Phenoxygruppe), EMI5.1 no- oder Nitrogruppe oder zusammen mit Ri die 3, 4-Methylendioxygruppe, Rg Wasserstoff oder Halogen, eine Alkyl-oder Alkoxygruppe mit 1 bis 4 C-Atomen, wobei mindestens einer EMI5.2 Reste RR4 Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 C-Atomen und EMI5.3 mischer oder optisch aktiver Form, dadurch gekennzeichnet, dass man einen Phenoläther der allgemeinen Formel EMI5.4 EMI5.5 EMI5.6 EMI5.7 1auftrennt.

3. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von neuen 1- Phenoxy-2-hydroxy-3-propargylaminopro- panen der allgemeinen Formel EMI5.8 worin R eine niedere Mono- oder Dialkylaminogruppe, eine niedere Alkoxyalkylgruppe, eine niedere Mono- oder Dialkylaminoalkylgruppe, die Gruppe Q-CO-NR7 Rg, worin Q ein Sauerstoffatom, eine -CH2 - oder eine -CH2-NH-Gruppe bedeutet und Ry und Rs Wasserstoff, niederes Alkyl oder zusammen mit dem N-Atom den Pyrolidino-, Piperidino-oder Morpholinorest bedeuten ;

oder eine mit einer Alkoxygruppe substi- tuierte Aryl- oder Aryloxy- (vorzugsweise Phenyl-oder Phenoxy)-gruppe bedeutet, R Wasserstoff oder ein Halogen, eine Alkyl-oder Alkoxygruppe mit 1 bis 4 C-Atomen, eine Cyano-, Ami- no- oder Nitrogruppe oder zusammen mit Rt die 3, 4-Methylendioxygruppe, Rg Wasserstoff oder Halogen, eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit 1 bis 4 C-Atomen, wobei mindestens einer der Reste R2 und Rs ein Halogen bedeutet. <Desc/Clms Page number 6>

R4 Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 C-Atomen und Rs eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 C-Atomen oder zusammen mit R4 die Gruppe -(CH2)n-, wobei p für eine ganze Zahl von 4 bis 6 steht, darstellen, und von deren physiologisch verträglichen Säureadditionssal- zen, in racemischer oder optisch aktiver Form, dadurch gekennzeichnet, dass man einen Phe- noläther der allgemeinen Formel EMI6.1 in der R4 und R5 wie in Formel (I) definiert sind und Ar einen Rest mit der Teilformel EMI6.2 EMI6.3 haltene Base in ein Säureadditionssalz überführt und/oder ein erhaltenes Racemat In die optischen Antipoden auftrennt.