AT330154B - Verfahren zur herstellung von neuen 1-phenoxy-2-hydroxy -3- propargylaminopropanen und von deren saureadditionssalzen - Google Patents

Description

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   Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen substituierten racemischen oder optisch aktiven   1- Phenoxy-2-hydroxy-S-propargylaminopropanen   und deren Säureadditionssalzen, welche als Wirkstoffe in Arzneimitteln verwendbar sind. 



   Die neuen Verbindungen entsprechen der allgemeinen Formel 
 EMI1.1 
 
In dieser Formel bedeuten Ri Wasserstoff oder ein Halogen, die Nitrogruppe, eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 C-Atomen, eine Alkoxy- gruppe mit 1 bis 4 C-Atomen, eine Alkenyl- oder Alkinylgruppe mit 2 bis 5 C-Atomen, eine niedere
Mono-oder Dialkylaminogruppe, eine niedere Alkoxyalkylgruppe oder eine niedere Mono- oder Dialkyl- aminoalkylgruppe, einen Rest mit der   Teilformel- (CH -CN,- (CH -NH oder- (CH ) -OH,   wobei x Null oder eine ganze Zahl von 1 bis 3   bedeutet, -GOOH, COOR6,   wobei   R6   eine Alkylgruppe mit 1 bis
4 C-Atomen bedeutet, eine   Alkenyloxy-oder Alkinyloxygruppe   mit 3 bis 6 C-Atomen, eine niedere ali- phatische, araliphatische oder aromatische   Acyl-,   Acyloxy-oder Acylaminogruppe,

   eine Cycloalkyl- gruppe mit 3 bis 7 C-Atomen, die   Gruppe-Q-CO-NRfRs,   wobei Q eine Einfachbindung, ein Sauerstoff- atom, einen -NH-, eine -CH2- oder eine -CH2-NH-Gruppe und R7 und   Rs   Wasserstoff, niederes Alkyl oder zusammen mit dem N-Atom die Pyrrolidino-, Piperidino- oder Morpholinogruppe bedeuten oder eine gegebenenfalls mit Halogen, Alkyl, Alkoxy, einer Nitro-, Cyano- oder Carboxylgruppe substituier- ten Aryl- oder Aryloxygruppe (vorzugsweise Phenyl- oder Phenoxygruppe), R2 Wasserstoff oder ein Halogen, eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit 1 bis 4 C-Atomen, eine Acyl- oder eine Alkenylgruppe mit 2 bis 4 C-Atomen, die Cyano-, Amino- oder Nitrogruppe, wobei mindestens einer der Reste Ri und R2 die Aminogruppe bedeutet,   Rg   Wasserstoff oder ein Halogen,

   eine Alkyl oder eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 C-Atomen oder zusammen mit R2 die Gruppierung   - CH=CH-CH=CH-oder- (CHz) n- (n=ganze   Zahl von 3 bis 5) mit Bindung der freien Valenzen in o-Stel- lung zueinander,   R4   Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 C-Atomen und Rs eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 C-Atomen oder zusammen mit R4 die   Gruppe- (CH ) -,   wobei p für eine ganze Zahl von 4 bis 6 steht, darstellen. 



   Wenn Ri eine niedere aliphatische Acylgruppe bedeutet, so kommt hierfür beispielsweise die Acetyl-, Propionyl- oder Butyryl- bzw. Isobutyrylgruppe in Frage. Als araliphatische Acylgruppe   kannR1beispiels-   weise die Phenacetylgruppe, die gegebenenfalls am Phenylring mit einem oder mehreren Halogenen, Alkylgruppen, Nitro-, Cyano- oder Carboxylgruppen substituiert ist, bedeuten. In der Bedeutung aromatisches Acyl kann Ri beispielsweise eine gegebenenfalls mit Halogen, niederem Alkyl, Nitro, Cyano oder Carboxyl ein oder mehrfach substituierte Benzylgruppe bedeuten. 



   Stellt Ri eine Acyloxy-oder Acylaminogruppe dar, so kann diese Acylgruppe darin ebenfalls   durchdie   im vorstehenden Absatz einzeln aufgeführten Acylgruppen verkörpert werden. 



   Die neuen Verbindungen können auf folgende Weise hergestellt werden :
Reduktion von Verbindungen der allgemeinen Formel 
 EMI1.2 
 oder 

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 EMI2.1 
 in denen Ri bis   R5   wie in Formel   (t)   definiert sind. 



   Das für die Durchführung des Verfahrens benötigte Ausgangsmaterial ist z. T. bereits bekannt, z. T. kann es nach üblichen Verfahren gewonnen werden. So lassen sich Epoxyde der Formel 
 EMI2.2 
 worin Ri, R2 und R3 die obengenannte Bedeutunghaben, leichtdurch Umsetzung eines entsprechenden Phenols bzw. 



   Phenolats der Formel 
 EMI2.3 
 in denen Ri bis R3 die obengenannte Bedeutung haben und Kt Wasserstoff oder ein Kation (beispielsweise ein Alkalimetallkation) bedeutet, mit Epichlorhydrin herstellen. Die Epoxyde können ihrerseits zur Herstellung der Ausgangsmaterialien der letzten Stufe herangezogen werden, z. B. lassen sich Ausgangsverbindungen der Formeln   (Ha)   und (Ilb) durch die Umsetzung der Epoxyde   (Ma) bzw. (Mb)   mit Aminen der allgemeinen Formel 
H2 N-CR4 R5-C=CH, (V) worin R4 und   RG   die obengenannte Bedeutung haben, darstellen. Amine der Formel (V) sind bekannt und stellen in der Mehrzahl Handelsprodukte dar. 



     Die erfindungsgemäss erhältlichen l-Phenoxy-2-hydroxy-3-alkinyl-aminopropane der allgemeinen   Formel (I) können in üblicher Weise in ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze überführt werden. Geeignete Säuren sind beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, Maleinsäure, Essigsäure, Oxalsäure, Milchsäure, Weinsäure oder   8-Chlortheophyllin.   



   Die Verbindungen der allgemeinen Formel   (1)   bzw. deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze haben im Tierversuch an Meerschweinchen wertvolle therapeutische, insbesondere   ss-adrenolytische   Eigenschaften gezeigt und können daher beispielsweise zur Behandlung oder Prophylaxe von Erkrankungen der Herzkranzgefässe oder zur Behandlung von   Herzarrhytbmien,   insbesondere von Tachycardie, in der Humanmedizin eingesetzt werden. Auch die blutdrucksenkenden Eigenschaften der Verbindungen sind therapeutisch interessant. Die Verbindungen haben gegenüber bekannten ss-Rezeptorenblockern, z. B. dem Handelsprodukt   1- (1- Naphthyloxy) -2-hydroxy-3-isopropyl-aminopropan   (Propranolol) den Vorteil beträchtlich verminderter Toxizität und überlegener Wirkung. 



   Als wertvoll haben sich dabei insbesondere solche Verbindungen der allgemeinen Formel (1) herausgestellt, bei denen R4 und   RG   jeweils eine Methylgruppe darstellen (substituierte   I-Phenoxy-3- (2-methylbuti-   

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 EMI3.1 
 

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Claims (1)

1. EMI3.2 <Desc/Clms Page number 4> EMI4.1 erhältlichenR1 Wasserstoff oder ein Halogen, eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 C-Atomen, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 C-Atomen, eine Alkenyl-oder Alkinylgruppe mit 2 bis 5 C-Atomen, eine niedere Mono- oder Dialkyl- aminogruppe, eine niedere Alkoxyalkylgruppe oder eine niedere Mono- oder Dialkylaminoalkylgruppe, einen Rest mit der Teilformel- (CH2).-CN,- (CH2).-NH2-oder- (CH2).-OH, wobei x Null oder eine ganze Zahl von 1 bis 3 bedeutet, -COOH, COOR6, wobei R6 eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen be- deutet, eine Alkenyloxy-oder Alkinyloxygruppe mit 3 bis 6 C-Atomen, eine niedere aliphatische, arali- phatische oder aromatische Acyl-, Acyloxy- oder Acylaminogruppe, eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 7 C-Atomen,

   die Gruppe-Q-CO-NRRg, wobei Q eine Einfachbindung, ein Sauerstoffatom, eine -NH-, eine -CH2- oder eine -CH2-NH-Gruppe und Ry und Rg Wasserstoff, niederes Alkyl oder zusammen mit dem N-Atom die Pyrrolidino-, Piperidino- oder Morpholinogruppe bedeuten oder eine gegebenenfalls mit Halogen, Alkyl, Alkoxy, einer Cyano- oder Carboxylgruppe substituierten Aryl- oder Aryloxygruppe (vorzugsweise Phenyl- oder Phenoxygruppe), R2 Wasserstoff oder ein Halogen, eine Alkyl-oder Alkoxygruppe mit 1 bis 4 C-Atomen, eine Acyl- oder eine Alkenylgruppe mit 2 bis 4 C-Atomen, die Cyano- oder Aminogruppe, wobei mindestens einer der Reste R1 und R2 die Aminogruppe bedeutet, R3 Wasserstoff oder ein Halogen,

   eine Alkyl oder eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 C-Atomen oder zusammen mit R2 die Gruppierung-CH=CH-CH=CH-oder- (CH - (n=ganze Zahl von 3 bis 5) mit Bindung der freien Valenzen in o-Stellung zueinander, R4 Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 C-Atomen und R5 eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 C-Atomen oder zusammen mit R4 dei Gruppe -(CH2)p-, wobei p für eine ganze Zahl von 4 bis 6 steht, darstellen und von deren physiologisch verträglichen Säureadditionssalzen, inracemischeroderoptischaktiverForm, dadurchgekennzeichnet,dassmaneinenNitrophe- noläther der allgemeinen Formeln EMI4.2 oder EMI4.3 EMI4.4 in Formel (1) definiert sind, reduziert,

   gewünschtenfalls eine erhaltene Base In die Säureadditionssalze überführt und/oder ein erhaltenes Racemat in die optischen Antipoden auftrennt.

   2. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellungvon neuen 1-Phenoxy-2-hydroxy-3-propargylaminopropanen der allgemeinen Formel EMI4.5 in der EMI4.6 <Desc/Clms Page number 5> EMI5.1 logen, Alkyl, einer Cyano- oder Carboxylgruppe substituierte Aryl-oder Aryloxygruppe (vorzugsweise Phenyl- oder Phenoxygruppe), R Wasserstoff oder ein Halogen, eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit 1 bis 4 C-Atomen, eine Cyano- oder Aminogruppe, wobei mindestens einer der Reste R1 und R2 die Aminogruppe bedeutet, Rs Wasserstoff oder Halogen, eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit 1 bis 4 C-Atomen oder zusammen mit R2 die Gruppierung-CH=CH-CH=CH-oder- (CH n (n=ganze Zahl von 3 bis 5) mit Bindung der freien Va- lenzen in o-Stellung zueinander,

   R4 Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 C-Atomen und R5 eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 C-Atomen oder zusammen mit R4 die Gruppe- (CH ) p-, wobei p für eine ganze Zahl von 4 bis 6 steht, darstellen, und von deren physiologisch verträglichen Säureadditionssal- zen, in racemischer oder optisch aktiver Form, dadurch gekennzeichnet, dass man einen Ni- trophenoläther der allgemeinen Formeln EMI5.2 oder EMI5.3 EMI5.4 in Formel (la) definiert sind, reduziert, gewünschtenfalls eine erhaltene Base in die Säureadditionssalze überführt und/oder ein erhaltenes Racemat in die optischen Antipoden auftrennt.