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Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Indene der allgemeinen Formel
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worin R und R Nasserstoff sind oder zusammen eine direkte Bindung oder eine Alkylengruppe - (CH ) - bilden, wobei n eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist, R3 Wasserstoff, eine C, -3 -Alkoxygruppe oder Halogen und jeder Rest R4 und R5 Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet oder R"und R zusammen eine Alkylengruppe- (CHz) - bilden, wobei m eine Zahl von 3 bis 6 ist, die gegebenenfalls als optisch aktive Isomeren isoliert werden, der entsprechenden Aminoxyde, quaternären Ammoniumverbindungen und von Salzen mit physiologisch geeigneten Säuren.
Die Verbindungen der Formel (I) enthalten ein asymmetrisches Kohlenstoffatom, und das erfindungsgemässe Verfahren umfasst die Herstellung racemischer und anderer Mischungen der optischen Isomeren sowie der optisch aktiven Isomeren selbst. Das aktive Isomere kann auf übliche Weise, z. B. durch fraktionierte Kristallisation der diastereomeren Salze, abgetrennt werden.
Wenn R3 eine Alkoxygruppe oder Halogen ist, kann dieser Substituent sich insbesondere in Stellung 5 des Indenringes befinden.
Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen können als freie Basen, als Aminoxyde, quaternäre Ammoniumverbindungen oder als Salze mit pharmazeutisch geeigneten Säuren vorliegen.
Die Säure kann eine anorganische, wie z. B. Salz-, Schwefel- oder Phosphorsäure, oder eine organische, wie z. B. Essig-, Oxal-, Fumar- oder Weinsäure, sein. Interessante quaternäre Ammoniumverbindungen umfassen Triorganoammoniumhalogenide oder-sulfate, wie z. B. Triäthylammoniumchloride. Wenn nicht anders vermerkt, beziehen sich in dieser Beschreibung Hinweise auf erfindungsgemäss hergestellte Verbindungen auch auf ihre Aminoxyde, quaternäre Ammoniumsalze und Salze mit pharmazeutisch geeigneten Säuren.
Die erfindungsgemäss hergestellten, neuartigen Verbindungen haben interessante pharmakodynamische Eigenschaften, was auf ihre Verwendbarkeit in Arzneimitteln hinweist.
Im besonderen haben sie einen ausgeprägten sympatomimetischen Effekt, wie aus ihrer Wirkung auf den"vas deferens"von Ratten (ein Test für die noradrenalinähnliche Wirkung) hervorgeht. Versuche mit isolierten Urethra-Streifen von Katzen haben gezeigt, dass eine repräsentative Probe der erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen an diesem Organ wesentlich aktiver ist als Noradrenalin, während gleichzeitig ein deutlich verminderter hypertensiver Effekt im Vergleich zu Noradrenalin bei der anästhetisierten Katze auftritt. Die selektive Wirkung an der Urethra wurden ebenfalls durch ähnliche Versuche an Aorta-Streifen von Kaninchen illustriert.
Diese und andere Eigenschaften machen die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen nützlich als Arzneimittel gegen stressbedingte Blasenschwäche bei Frauen, als Schleimhaut-Dekongestantien, als Blutdruckverminderer und als gefässverengende Mittel (zusammen mit lokalen Anästhetika). Einige der Substanzen haben auch einen Anti-Reserpin-Effekt.
Die pharmakologischen Eigenschaften verschiedener erfindungsgemäss hergestellter Verbindungen wurden durch folgende Untersuchungen erläutert :
Effekt auf den isolierten"vas deferens"von Ratten
Männliche Albinoratten mit einem Gewicht von 250 bis 350 g wurden mit Diäthyläther an-
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ästhetisiert und dann enthauptet. Der"vas deferens"wurde entfernt, von mesenterischen Anhängseln befreit und dann in einer Bicarbonatlösung nach Krebs suspendiert (Hukovic, 1961). An beiden Enden des Organs wurden Fäden angebracht. Der distale Teil wurde im Organbad mit einer fixierten Nadel und der proximale Teil mit einem Kraftverschiebungsumwandler verbunden, wobei letzterer auf eine Registriereinrichtung wirkte.
Das Organbad hatte ein Volumen von 10 ml und befand sich in einem Wassermantel von 31 C. Das Bad wurde mit einer Mischung aus 93, 5% Oz und 6, 5% C02 begast. Die Belastung am Organ wurde auf 0, 5 eingestellt. Vor der Aufzeichnung der von der Dosis abhängigen Wirkung wurde dem"vas deferens"15 min Zeit zur Stabilisierung gelassen.
Zur Aufzeichnung der kumulativen, von der Dosis abhängigen Ansprechkurven wurde die Methode von van Rossum (1963) verwendet. Die stimulierende Droge, das Noradrenalin (NA), wurde auf solche Weise dem Bad zugefügt, dass ohne Zwischenwaschungen im Organbad geometrisch steigende Konzentrationen erreicht wurden. Nach jeder Injektion von NA wurde das Organ bis zu einem Gleichgewichtszustand kontrahieren gelassen und dann erst die nächste Dosis NA zugefügt. Dieser Vorgang wurde wiederholt, bis keine weitere Zunahme der Kontraktion mehr eintrat. Die Dosierung von NA wurde in der Weise gewählt, dass im Bad eine Konzentrationsstufe von 1/2 log 10 erhalten wurde. Der untersuchte Konzentrationsbereich lag zwischen 10-'und 10-'M, 3. 10-' M und max. Effekt bei 3. 10-5 und 10-4 M.
Die in Tabelle 1 angeführten Verbindungen 2 bis 12 entsprechen der Formel (I), 13 bis 15 sind Vergleichssubstanzen. Sie wurden alle nach der gleichen Technik geprüft.
Die Verbindungen entsprechen der im folgenden angegebenen Formel, ausser wenn für R'. R und R von Wasserstoff verschiedene Bedeutungen angegeben werden. Die Testergebnisse sind in Tabelle l angeführt.
Tabelle l
Struktur :
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3. 10- sfisch. So ist das entsprechende Keton inaktiv (s. Vergleichsverbindung Nr. 13). Weiters verschwindet der Effekt, wenn die Doppelbindung des Indens hydriert wird (s. Vergleichsverbindung Nr. 14) oder wenn die Hydroxylgruppe entfernt wird (s. Vergleichsverbindung Nr. 15).
Effekt auf Urethra-Streifen von Katzen und Aorta-Streifen von Kaninchen
Erwachsene männliche und weibliche Katzen mit einem Gewicht von 2 bis 5 kg wurden mit Pentobarbital (intraperitonal 30 bis 50 mg/kg) anästhetisiert.
Nach einem Bauchschnitt wurden Blase und Harnröhre entfernt und zerschnitten. Blase und Harnröhre wurden bei Raumtemperatur in Tyrode-Lösung gegeben. Es wurde darauf geachtet, das Gewebe während der Präparierung feucht zu halten. Die Blase wurde weggeschnitten und die Urethra longitudinal geschnitten. Segmente mit einer Breite von 2 bis 3 mm wurden bei 370C in einem Organbad mit Tyrode-Lösung angeordnet und mit einem Spannungsumwandler verbunden, so dass die isometrische Spannung registriert werden konnte. Das Präparat wurde auf einem PH-Wert von 7, 5 gehalten, indem eine Mischung aus 93, 5 Vol.-% 0, und 6, 5 Vol. -% CO. durch die Lösung geleitet wurde. Diese Versuchsanordnung erlaubte die Registrierung der zirkularen Muskelaktivität in Abhängigkeit von der isometrischen Spannung.
Die Anfangsspannung wurde auf etwa 0, 5 eingestellt. Man liess das Präparat vor dem Beginn des Experiments 1 h lang akklimatisieren. Alle Aufzeichnungen wurden von der Basislinie aus gemacht. Die Drogen wurden den Organbädern direkt zugefügt und kumulative Dosis-Reaktionskurven aufgezeichnet. Noradrenalin wurde als Referenzdroge für die agonistische Wirkung herangezogen. Die als Agonisten geprüften Substanzen waren das Bitartrat von Noradrenalin und die oben angeführte Verbindung Nr. 3. Die Testergebnisse sind in der folgenden Tabelle 2 angeführt, welche auch die Ergebnisse der entsprechenden Versuche mit Aorta-Streifen von Kaninchen aufweist, um den selektiven Effekt der erfindungsgemäss hergestellten Verbindung zu zeigen.
Tabelle 2
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<tb>
<tb> ECs-Mert
<tb> Verbindung <SEP> Nr. <SEP> 3 <SEP> NA <SEP> Index <SEP> Nr. <SEP> 3/NA'
<tb> Urethra-Streifen <SEP> (6. <SEP> 9 <SEP> i <SEP> 3. <SEP> 6). <SEP> 10-' <SEP> M <SEP> (2. <SEP> 7 <SEP> : <SEP> ! <SEP> : <SEP> 0. <SEP> 4). <SEP> 10-5 <SEP> M <SEP> - <SEP> 40 <SEP>
<tb> (Katze)
<tb> Aorta-Streifen <SEP> (4. <SEP> 51. <SEP> 4). <SEP> 10- <SEP> M <SEP> (l. <SEP> 8 <SEP> 0. <SEP> 8).
<SEP> 10"' <SEP> M-4 <SEP>
<tb> (Kaninchen)
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Die Herstellung der Verbindungen der Formel (I) erfolgt erfindungsgemäss dadurch, dass eine Verbindung der allgemeinen Formel
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worin die strichlierte Linie entweder a) eine direkte Bindung oder b) Wasserstoff, direkt gebunden an Sauerstoff, und eine Gruppe X, direkt gebunden an Kohlenstoff, bedeu- tet, wobei X für Halogen oder eine veresterte Hydroxylgrup- pe steht, und
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worin R'* und RI die obige Bedeutung haben, umgesetzt wird, worauf das Inden, gewünschtenfalls in Form eines optisch aktiven Isomeren, isoliert wird und/oder das Inden zu einem gegebenenfalls optisch aktiven Aminoxyd oxydiert wird und/oder quaternisiert wird oder mit einer physiologisch annehmbaren Säure zu einem gegebenenfalls optisch aktiven Salz umgesetzt wird.
Bevorzugte austretende Gruppen sind ausser Halogen Arylsulfonsäureestergruppen, wie Tosylund Phosphonsäureestergruppen.
Die Amine der Formel (I) können mit physiologisch geeigneten Säuren in die entsprechenden Salze übergeführt werden, und tertiäre Amine der Formel (I) können durch Behandlung mit einem geeigneten Oxydationsmittel, z. B. einem Peroxyd, wie Wasserstoffperoxyd, in die entsprechenden Aminoxyde verwandelt werden. Tertiäre Amine der Formel (I) können zu den entsprechenden sekundären Aminen desalkyliert werden, wie es beispielsweise in den folgenden Beispielen beschrieben wird.
Wenn die Ausgangsmaterialien für das erfindungsgemässe Verfahren nicht bekannt oder in den folgenden Beispielen beschrieben sind, können sie nach analogen Verfahren, wie sie für die Herstellung bekannter Ausgangsmaterialien verwendet werden, hergestellt werden.
Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen können zusammen. mit pharmazeutisch verwendbaren Trägern in pharmazeutische Präparate übergeführt werden, die z. B. in Form von Tabletten oder Lösungen vorliegen können. Diese pharmazeutischen Präparate können in den schon oben beschriebenen Fällen verwendet werden. Die erforderliche tägliche Dosis variiert für Erwachsene zwischen etwa 0, 1 und 100 mg.
Das erfindungsgemässe Verfahren wird durch die folgenden Beispiele erläutert.
Beispiel 1 : 2-Dimethylamino-1- [spiro- (cyclopentan-1, l'-inden)-3'-yl]-äthanol
7, 5 g 3'-Bromacetylspiro- (cycIopentan-l, l'-inden) in 150 ml Äthanol werden bei etwa 200C mit 3, 0 g Natriumborhydrid 15 min gerührt. Die Lösung wird mit Wasser verdünnt und dreimal mit Diäthyläther extrahiert. Die Extrakte werden getrocknet und das Lösungsmittel entfernt. Man erhält rohes 2-Brom-l- [ spiro- (cyclopentan-l, l'-inden) -3'-yl ] -äthanol. Dieses Bromhydrin wird in 75 ml Dioxan gelöst, worauf 10 g Dimethylamin zugefügt wird. Die Lösung wird in einem Autokla-
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erhält man das in der Überschrift genannte Amin als farbloses Öl, welches nach der Behandlung mit Oxalsäure in Acetonitril-Lösung in das kristalline Hydrogenoxalat umgewandelt wird.
Nach dem Umkristallisieren aus Acetonitril schmilzt es bei 133 bis 134 C.
Die folgenden Verbindungen werden unter Verwendung der entsprechenden Amine auf analoge Weise hergestellt :
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6 ml einer 2 M Lösung von n-Butyllithium in Hexan wird tropfenweise unter Stickstoff einer gerührten Suspension von Trimethylsulphoniumjodid in wasserfreiem Tetrahydrofuran (30 ml) bei 0 C zugefügt. Nach 5 min langem Rühren wird eine Lösung von 2, 0 g Spiro- (cyclopentan)-l, l'-in- den)-3'-carbaldehyd in 25 ml Tetrahydrofuran zugegeben. Nach weiterem einstündigem Rühren bei 0 C werden 1, 0 g tert. Butylamin zugefügt, und die Mischung wird auf etwa 20 C erwärmen gelassen. Nach 24 h werden 200 ml Wasser zugefügt, und die Lösung wird dreimal mit Diäthyläther extrahiert.
Die vereinigten Extrakte werden gewaschen, getrocknet und auf etwa 50 ml konzentriert. Es wird nun ein Überschuss an Chlorwasserstoff zugeführt, worauf das ausgefällte Salz gesammelt wird und nach dem Umkristallisieren aus Äthanol einen Fp. von 292 C aufweist.
Aus den entsprechenden Aldehyden, Aminen und Säuren werden analog die folgenden Verbindungen hergestellt :
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8 g Methyljodid werden zu 1, 3 g 2-Dimethylamino-1- [spiro- (cyclopentan-l, l'-inden)-3'-yl]- - äthanol in 100 ml Diäthyläther gegeben. Nach 24 h wird das abgeschiedene Methjodid abfiltriert.
Es schmilzt bei 115 bis 120 C unter Zersetzung.
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: 2-Dimethylamino-1- [spiro- (cyclopentan-l, l'-inden)-3'-yl]-äthanol-N-oxyd5, 4 g 2-Dimethylamino-1-[ spiro-(cyclopentan-1,1'-inden)-3'-yl]-äthanol, 2,3 g 30%iges Wasserstoffperoxyd und 10 ml Methanol werden vermischt und 2 Tage auf etwa 20 C gehalten. Die Lösung wird zur Trockne eingedampft, und die Feststoffe werden im Vakuum über Phosphorpentoxyd zur Entfernung des Wassers getrocknet. Nach Umkristallisieren aus einem wasserfreien Gemisch von
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Äthanol gelöst und bei etwa 200C einer Lösung von 15 g D- (-) -Weinsäure in 300 ml Wasser zugefügt. Die Mischung wird bei vermindertem Druck auf 200 ml konzentriert und über Nacht bei 40C stehengelassen.
Der kristalline Niederschlag wird aus Wasser umkristallisiert bis eine konstante
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spezifische Rotation erhalten wird, wofür drei-bis fünfmaliges Umkristallisieren erforderlich ist. Das (-)-Hydrogentartrat des (-)-2-Methylamino-1-spiro-(cyclopentan-1,1'-inden)-3'-yl-äthanols
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Die ursprüngliche Mutterlauge und jene aus den ersten beiden Umkristallisationen werden vereinigt und mit 2 N Natronlauge alkalisch gemacht. Die freie Base wird in Dichlormethan aufgenommen, der Extrakt wird gewaschen und getrocknet.
Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels wird die rohe Base in 300 ml Äthanol mit 5, 6 g L- (+)-Weinsäure in 300 ml Wasser wie oben für die Her-
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beschPATENTANSPRUCH : Verfahren zur Herstellung neuer Indene der allgemeinen Formel
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worin R1 und R2 Wasserstoff sind oder zusammen eine direkte Bindung oder eine Alkylengruppe - (CH2) n- bilden, wobei n eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist,
Ra Wasserstoff, eine C1-3-Alkoxygruppe oder Halogen und jeder Rest R"und R Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet oder
R4 und R5 zusammen eine Alkylengruppe- (CHz) m- bilden, wobei m eine Zahl von
3 bis 6 ist, die gegebenenfalls als optisch aktive Isomeren isoliert werden,
der entsprechenden Aminoxyde, quaternären Ammoniumverbindungen und von Salzen mit physiologisch geeigneten Säuren, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der allgemeinen Formel
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