AT337161B

AT337161B - Verfahren zur herstellung von neuen 3-phenoxy-3-phenylpropylaminen und deren saureadditionssalzen

Info

Publication number: AT337161B
Application number: AT237076A
Authority: AT
Original assignee: Lilly Co Eli
Priority date: 1974-01-10
Filing date: 1976-04-01
Publication date: 1977-06-10
Also published as: ATA237176A; ATA237076A; AT337162B

Description


   <Desc/Clms Page number 1> 
 



   Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung neuer   3-Phenoxy-3-phenylpropylamine   und deren Säureadditionssalze, die sich als psychotrope Mittel, insbesondere als Antidepressiva, verwenden lassen. 



   Tertiäre   2- Phenoxy-2-pheny läthylamine   sind in der   USA-Patentschrift Nr. 3, 106, 564   beschrieben. Die Verbindungen werden als Heilmittel mit einer Wirkung auf das Zentralnervensystem sowie einer   analepti-   schen Wirkung ohne merklichen Effekt auf die Atmung bezeichnet. Die Verbindungen sollen ferner hochwirksameAntihistaminica und Anticholinergica sein. Mehrere tertiäre 3-Phenoxy-3-phenylpropylamine und quaternäre Ammoniumverbindungen sind in J. Pharmaceutical Society, Japan, Bd. 93   [1973),   S. 508 bis 519, 1144 bis 1153,1154 bis 1161, beschrieben. Diese Verbindungen sollen mydriatisch wirken. 



   Sekundäre und tertiäre 3-Phenoxy-3-phenylpropylamine sind bisher nicht bekannt. 



   Das   erfindungsgemässe Verfahren   zur Herstellung von neuen 3-Phenoxy-3-phenylpropylaminen der allgemeinen Formel 
 EMI1.1 
 worin   Rj, R , R g und R   unabhängig voneinander für Wasserstoff oder Methyl stehen und 
 EMI1.2 
 mit der Massgabe, dass zumindest einer der Substituenten Rs bis Rg dann eine andere Bedeutung als Wasserstoff hat, wenn   R1   und R2 Methyl und R3 und R4 Wasserstoff darstellen, und deren Säureadditionssalzen mit pharmazeutisch unbedenklichen Säuren ist dadurch gekennzeichnet, dass man   ein 3-Chlor-l-phenoxypropyl-   benzol der allgemeinen Formel 
 EMI1.3 
 worin R3 bis Hg obige Bedeutung haben, mit einem Amin der allgemeinen Formel 
 EMI1.4 
 worin R, und R2 die oben angegebene Bedeutung haben, umsetzt, und gewünschtenfalls eine Base in ein Säureadditionssalz überführt. 



   Falls die   Substituenten Rs   bis Rg Halogen, C2-C4-Alkyl, C1-C3-Alkoxy oder   Cg-C.-Alkenyl   bedeuten, dann sind typische Einzelbeispiele hiefür Fluor, Chlor, Brom, Jod, Äthyl, Isopropyl, n-Propyl, n-Butyl, Isobutyl,   sek. Butyl. tert. Butyl,   Methoxy, Äthoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, Allyl, Methallyl oder Crotyl. 



   Von der Erfindung ist auch die Herstellung der pharmazeutisch unbedenklichen Salze der Aminbasen der obigen Formel (I) mit nichttoxischen Säuren umfasst. Zu diesen Säureadditionssalzen gehören beispielsweise Salze mit anorganischen Säuren, wie   Chlorwasserstoffsäure,   Salpetersäure, Phosphorsäure, Schwefelsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, salpetriger Säure oder Phosphorsäure, sowie die Salze nichttoxischer organischer Säuren unter Einschluss von   aliphatischen Mono'-und Dicarboxylaten,   phenylsubstituierten Alkanoaten,   Hydroxyalkanoa. ten und Alkandioaten, aromatischer Säuren   sowie aliphatischer 

 <Desc/Clms Page number 2> 

 und aromatischer Sulfonsäuren.

   Derartige pharmazeutisch unbedenkliche Salze sind beispielsweise Sulfat,
Pyrosulfat, Bisulfat, Sulfit, Bisulfit, Nitrat, Phosphat, Monohydrogenphosphat, Dihydrogenphosphat, Meta- phosphat, Pyrophosphat, Chlorid, Bromid, Jodid, Fluorid, Acetat, Propionat, Decanoat, Caprylat, Acrylat,
Formiat, Isobutyrat, Caprat, Heptanoat, Propiolat, Oxalat, Malonat, Succinat, Suberat, Sebacat, Fumarat,   ; l\Ialeat, Butin-l, 4-dioat, Hexin-l, 6-dioat, Benzoat,   Chlorbenzoat, Methylbenzoat, Dinitrobenzoat, Hydroxy-   benzoat, Methoxybenzoat, Phthalat, Terephthalat, Benzolsulfonat,   Toluolsulfonat, Chlorbenzolsulfonat, Xylol- sulfonat, Phenylacetat, Phenylpropionat, Phenylbutyrat, Citrat, Lactat, ss-Hydroxybutyrat, Glycollat, Malat,
Tartrat, Methansulfonat, Propansulfonat, Naphthalin-1-sulfonat,   Naphthalin-2-sulfonat oder l\Iandelat.   



   Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen sind in Form ihrer freien Basen hochsiedende Öle und in Form ihrer Säureadditionssalze weisse kristalline Feststoffe. 



   Die Ausgangsverbindungen (II) lassen sich nach einer Reihe von Verfahrensweisen herstellen. Gemäss einer Verfahrensweise wird 3-Chlorpropylbenzol mit einem positiven Halogenierungsmittel, wie N-Brom- succinimid, zum entsprechenden   3-Chlor-l-brompropylbenzol   umgesetzt. Durch selektiven Ersatz des 
 EMI2.1 
 (1-methoxyphenoxy)-propylbenzol,zeichnet wird. Die erfindungsgemässe Umsetzung des so hergestellten 3-Chlorderivats mit Methylamin oder
Dimethylamin führt zum gewünschten   N-Methyl-oder N, N-Dimethyl-3- (o-anlsyloxy)-3-phenylpropylamin.   



   Wahlweise kann man die Chlorverbindung auch direkt mit einem grossen Ammoniaküberschuss in einem
Hochdruckreaktor zum primären Amin umsetzen. 



   Verbindungen, bei denen die Gruppen   Rs bzw. R4   für Methyl stehen, werden aus entsprechenden Aus- gangs materialien hergestellt. 



   Diejenigen Verbindungen, bei denen der entweder an das   a-oder   an das ss-Kohlenstoffatom gebunde- ne Rest   R g   bzw. R4 für Methyl steht, haben zwei asymmetrische Kohlenstoffatome, nämlich das den Methyl-   substituenten Rgbzw. R,   tragende Kohlenstoffatom und das y-Kohlenstoffatom, an dem sich die Phenoxy- oder Phenylgruppen befinden. Solche Verbindungen existieren in vier diastereomeren Formen, die als zwei racemische Paare vorkommen, von denen man das weniger lösliche Paar als   a-dl-Form,   und das stärker lösliche Paar als ss-dl-Form bezeichnet. Jedes Racemat kann nach bekannten Verfahren in die einzelnend- und 1-Isomeren aufgetrennt werden, was insbesondere durch Bildung von Salzen mit optisch aktiven Säu- ren und Auftrennen dieser Salze durch Kristallisation erfolgt. 



   Salze der erfindungsgemäss erhältlichen freien Basen, die keine Hydrochloride, Maleate oder Oxalate sind, deren Herstellung in den Beispielen 1 und 2 beschrieben ist, können hergestellt werden, indem man die freie Base in Äther löst und die erhaltene Lösung mit einem Äquivalent einer geeigneten nichttoxischen
Säure, ebenfalls in Ätherlösung, versetzt. Die auf diese Weise erhaltenen Salze, wie beispielsweise die Acetate oder Benzoate, sind in Äther unlöslich und können durch Abfiltrieren isoliert werden. Wahlwei- se kann man die Aminbase auch in Äthanol lösen und diese Lösung mit einem Äquivalent der Säure in Form einer äthanolischen Lösung versetzen. Da die erhaltenen Salze in diesem Fall in dem Reaktionsgemisch löslich sind, werden sie durch Abdampfen des Lösungsmittels im Vakuum isoliert.

   Nach obigem Verfahren herstellbare Salze sind beispielsweise Sulfat, Hydrobromid, Phosphat, Hydrogenphosphat, Dihydrogenphosphat, Acetat, Methansulfonat, Succinat, Tartrat, Citrat, Benzoat und   p-Toluolsulfonat.   



   Die   erfindungsgemäss erhältlichen   Verbindungen blockieren die Aufnahme verschiedener physiologisch wirksamer Monoamine, was auf ihre psychotropische Wirkung hinweist. Diese Blockierung zeigt sich sowohl in vitro durch eine Monaminaufnahme durch Synaptosome aus Rattenhirn, wozu man radioaktivmarkierte Verbindungen verwendet, und äussert sich ferner in vivo an Hand einer Reihe von Verfahren. Zu physiologisch wirksamen Monoaminen, deren Aufnahme durch die neuen Verbindungen blockiert wird, gehören beispielsweise Serotonin,   Norepinephrin und Dopamin (3, 4-Dihydroxyphenyläthylamin).   



   Es blockieren zwar alle   erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen   die Aufnahme von Monoaminen, bestimmte Verbindungen sind jedoch einmalig selektiv, indem sie die Aufnahme eines speziellen Monoamins weit stärker blockieren als die eines zweiten Monoamins. In den folgenden Tabellen I   und n   sind die Ergebnisse einiger in vitro Bestimmungen der Blockierung der Monoaminaufnahme durch die neuen Verbindungen zusammengefasst. In diesen Tabellen ist in Spalte 1 jeweils der Substituent R am 3-Phenylpropylamin angegeben und in den Spalten 2 bis   4 sind diejenigen Konzentrationen in jug/ml angeführt, die die Aufnahme eines   be-   sonderenAminsum 50% für dieAmineNorepinephrin, Serotonin undDopaminblockieren.

   Am Kopf einer   jeden Spalte ist die Konzentration des für den jeweiligen Versuch verwendeten Monoamins angeführt. 

 <Desc/Clms Page number 3> 

 Tabelle I 
 EMI3.1 
 Konzentration in   pg/ml,   die 50% der Aminaufnahme blockiert 
 EMI3.2 
 
<tb> 
<tb> R <SEP> Norepinephrin <SEP> Serotonin <SEP> Dopamin <SEP> 
<tb> 0, <SEP> 48 <SEP> JLM <SEP> 0, <SEP> 1 <SEP>  M <SEP> 0,2 <SEP>  M
<tb> m-Fluorphenyl <SEP> 0, <SEP> 15 <SEP> 0, <SEP> 01 <SEP> 0, <SEP> 6 <SEP> 
<tb> p-Chlorphenyl <SEP> 0, <SEP> 3 <SEP> 0, <SEP> 03 <SEP> 1, <SEP> 3 <SEP> 
<tb> m-Methoxyphenyl <SEP> 0, <SEP> 2 <SEP> 0, <SEP> 08 <SEP> 0, <SEP> 5 <SEP> 
<tb> m-Trifluormethylphenyl <SEP> 8 <SEP> 0, <SEP> 18 <SEP> > 100 <SEP> 
<tb> o-Bromphenyl-0, <SEP> 1 <SEP> 5
<tb> m-Chlorphenyl <SEP> 0, <SEP> 02 <SEP> 0, <SEP> 15 <SEP> 2
<tb> p-Trifluormethylphenyl <SEP> 70 <SEP> 0,

   <SEP> 16 <SEP> > 100
<tb> o-Cblorphenyl <SEP> 0, <SEP> 45 <SEP> 0, <SEP> 2 <SEP> 0, <SEP> 2 <SEP> 
<tb> o-Äthylphenyl <SEP> > 100 <SEP> 3, <SEP> 5 <SEP> > 100
<tb> o-Isopropylphenyl <SEP> 1, <SEP> 5 <SEP> > 100 <SEP> > 100
<tb> o-t-Butylphenyl <SEP> 1, <SEP> 5 <SEP> 40 <SEP> > 100
<tb> o-Allylphenyl <SEP> 1 <SEP> 0, <SEP> 8 <SEP> 50
<tb> o-Trifluormethylphenyl <SEP> 70 <SEP> 0, <SEP> 16 <SEP> > 100 <SEP> 
<tb> o-Anisyl <SEP> 0, <SEP> 3 <SEP> 2, <SEP> 6 <SEP> 20
<tb> p-Anisyl <SEP> 7 <SEP> 1 <SEP> 3, <SEP> 6 <SEP> 
<tb> o-Äthoxyphenyl <SEP> 3 <SEP> 6 <SEP> > 100
<tb> o-Fluorphenyl <SEP> 0, <SEP> 05 <SEP> 0, <SEP> 3 <SEP> 0, <SEP> 35 <SEP> 
<tb> p-Fluorphenyl <SEP> > 100 <SEP> 1 <SEP> 0, <SEP> 45 <SEP> 
<tb> 2, <SEP> 4-Difluorphenyl <SEP> 0, <SEP> 2 <SEP> 0, <SEP> 3 <SEP> 10 <SEP> 
<tb> 
 Tabellen 
 EMI3.3 
 Konzentration in   pg/ml,

     die 50% Aminaufnahme blockiert 
 EMI3.4 
 
<tb> 
<tb> R <SEP> Norepinephrin <SEP> Serotonin <SEP> Dopamin
<tb> 0,48 <SEP>  M <SEP> 0,1 <SEP>  M <SEP> 0,2 <SEP>  M
<tb> p-Trifluormethylphenyl <SEP> 20 <SEP> 0, <SEP> 06 <SEP> > 100
<tb> m-Chlorphenyl <SEP> 0,07 <SEP> 0, <SEP> 15 <SEP> 50
<tb> m-Chlorphenylphenyl <SEP> 0,12 <SEP> 0,25 <SEP> 1
<tb> o-Allylphenyl <SEP> 0,5 <SEP> 1 <SEP> > 100
<tb> o-Trifluormethylphenyl <SEP> 6, <SEP> 0 <SEP> 2, <SEP> 5 <SEP> > 100
<tb> o-Anisyl <SEP> 0,06 <SEP> 0, <SEP> 3 <SEP> 0, <SEP> 6 <SEP> 
<tb> m-Anisyl <SEP> 0, <SEP> 15 <SEP> 4, <SEP> 5 <SEP> 0, <SEP> 45 <SEP> 
<tb> p-Anisyl <SEP> 0, <SEP> 16 <SEP> 0, <SEP> 01 <SEP> 
<tb> o-Fluorphenyl <SEP> 0, <SEP> 1 <SEP> 3, <SEP> 5 <SEP> 10
<tb> m-Fluorphenyl <SEP> 0,05 <SEP> 0, <SEP> 8 <SEP> 4
<tb> p-Fluorphenyl <SEP> 2 <SEP> 1 <SEP> 0, <SEP> 25 <SEP> 
<tb> p-Chlorphenyl <SEP> 0,8 <SEP> 0,

   <SEP> 2 <SEP> > 100
<tb> 2, <SEP> 4-Difluorphenyl <SEP> > 100 <SEP> 4,5 <SEP> > 100
<tb> 
 

 <Desc/Clms Page number 4> 

 Tabelle IIA 
 EMI4.1 
 Konzentration in   pg/ml,   die 50% der
Aminaufnahme blockiert 
 EMI4.2 
 
<tb> 
<tb> R <SEP> Serotonin <SEP> Norepinephrin
<tb> 0, <SEP> 1 <SEP> juM <SEP> 0, <SEP> 48 <SEP> juM <SEP> 
<tb> Phenyl <SEP> 1, <SEP> 27 <SEP> 0, <SEP> 60 <SEP> 
<tb> o-Methoxyphenyl <SEP> 0, <SEP> 88 <SEP> 0, <SEP> 97 <SEP> 
<tb> p-Trifluormethylphenyl <SEP> 0,23 <SEP> 16,6
<tb> 
 
 EMI4.3 
 tion von 4-Chlormethamphetamin verursacht wird. Für diesen Versuch injiziert man Ratten eine solche Menge 4-Chloramphetamin, von der man weiss, dass sie etwa 50% des Hirnserotoningehalts erschöpft.

   Im Anschluss an diese Injektion wird das Schutzheilmittel jeweils in einer Dosis von 15 mg/kg Rattengewicht intraperitoneal injiziert, und nach 4 h ermittelt man den   Hirnserotoningehalt.   



   Die dabei erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle III zusammengefasst. Hierin wird in Spalte 1 der Name des jeweils verwendeten Heilmittels angegeben, und in Spalte 2 sind die Hirnserotoninwerte in   pg/g   Hirngewebe angeführt. Zum Vergleich werden Chlorimipramin und N-Desmethylimipramin eingesetzt, da von Meek et al. gezeigt wurde, dass diese Heilmittel die Erschöpfung von Hirnserotonin durch 4-Chlormethamphetamin verhindern. 



   Tabelle III 
 EMI4.4 
 
<tb> 
<tb> Heilmittelname <SEP> Gehirnserotoninspiegel <SEP> m <SEP> jug/g <SEP> 
<tb> kein <SEP> Heilmittel <SEP> 0, <SEP> 33 <SEP> : <SEP> 1 <SEP> : <SEP> 0, <SEP> 02 <SEP> 
<tb> N-Methyl-3- <SEP> (p-trifluor- <SEP> 
<tb> methylphenoxy)-3-phenylpropylamin-oxalat <SEP> 0, <SEP> 69 <SEP> 0, <SEP> 02 <SEP> 
<tb> Chlorimipramin <SEP> 0. <SEP> 45 <SEP> : <SEP> 1 <SEP> : <SEP> 0. <SEP> 03 <SEP> 
<tb> Desmethylimipramin <SEP> 0, <SEP> 44 <SEP> 0, <SEP> 03 <SEP> 
<tb> Salzlösung <SEP> (Vergleich) <SEP> 0,70 <SEP> fui <SEP> 0,02 <SEP> 
<tb> 
 
 EMI4.5 
 

 <Desc/Clms Page number 5> 

    (p-trifluormethylphenoxy)-3-phenylpropyl-oxy)-3-phenylpropylamin   und dessen tertiäre sowie primäre Aminanaloge über eine andere antidepressive
Wirkung als die bisher bekannten Heilmittel. 



   Die neuen Verbindungen lassen sich   derHypothese von Wyatt   et al. Science, Bd. 177 [1972], S. 1124 zu- folge, die bei 6 von 7 chronischen undifferenzierten schizophrenen Patienten durch orale Verabreichung von   1, 5-Hydroxytryptophan, nämlich   einem Serotoninvorläufer, eine schwache bis mittelmässige Verbesserung er- hielten, zur Behandlung von Schizophrenie verwenden. 



   Neben ihrer Eignung als psychotrope Mittel lassen sich die obigen Verbindungen auch zur   Behandlungvon  
Schlafstörungen, Störungen der Sexualfunktion, Appetitstörungen, Störungen der Muskelfunktion sowie Stö- rungen der Pituitärfunktion verwenden. Alle diese physiologischen Störungen sind dem Einfluss serotoniner- getisch neuraler Systeme des Hirns unterworfen. 



   Als psychotrope Mittel, insbesondere als Antidepressiva, antagonisieren die erfindungsgemäss erhältli- chen Verbindungen durch Injektion von Apomorphin induzierte Hypothermie, und sie antagonisieren ferner die zentralen Effekte von Tremorin und Oxotremorin, unter Einschluss von Hypothermie. Darüber hinaus kehren die neuen Verbindungen die Reserpinhypothermie um, sind jedoch weniger wirksam zur Verhinderung einer Reserpinhypothermie. Die oben angeführten neuen Monomethylamine antagonisieren oder reversieren eine Hypothermie dabei im allgemeinen wirksamer als ihre Dimethylaminoanalogen. 



   Der Versuch zur Ermittlung des Apomorphin-Hypothermie-Antagonismus wird wie folgt durchgeführt : Mäuse werden mit einer Dosis Apomorphin gespritzt, von der man weiss, dass sie die Körpertemperatur um etwa   4 C   senkt. Die jeweilige Testverbindung wird   0,   5 h vor Injektion des Apomorphins injiziert, und die Körpertemperaturen werden   0,     5h   nach Injektion gemessen. Das Ausmass des Antagonismus wird als prozentuale Reduktion (im Verhältnis zu Vergleichen) der durch Injektion des Apomorphins hervorgerufenen Temperaturerniedrigung ausgedrückt. Der Reserpin-Hypothermie-Umkehrtest wird wie folgt vorgenommen : Gruppen von Mäusen injiziert man Reserpin und 16, 5 h darauf intraperitoneal abgestufte Dosen des jeweiligen Heilmittels, wobei jeder Tiergruppe eine andere Dosis gegeben wird.

   Die Temperaturen werden 1 h nach Injektion des jeweiligen Heilmittels gemessen, und auch hier wird die Wirksamkeit des Heilmittels wieder als prozentuale Abnahme der durch Injektion von Reserpin im Verhältnis zur Vergleichsgruppe induzierten Hypothermie ausgedrückt. 



   In der folgenden Tabelle IV sind die für sekundäre neue Amine erhaltenen Werte des Apomorphinantagonismus und der Reserpinumkehrhypothermie   zusammengefasst.   In der ersten Spalte ist dabei jeweils der an das Sauerstoffatom in Stellung 3 der Propylaminkette gebundene Substituent angeführt, die Spalten 2 bis 4 geben den prozentualen Antagonismus gegenüber Apomorphin-Hypothermie in Dosen von   0, 3,   1 sowie 3 mg/kg wieder, und in den Spalten 5 bis 7 ist die prozentuale Umkehr der Reserpinhypothermie bei den gleichen Dosen angegeben. In der folgenden Tabelle V sind ähnliche Angaben hinsichtlich der neuen Dimethylaminoverbindungen enthalten. 



   Tabelle IV 
 EMI5.1 
 
 EMI5.2 
 
<tb> 
<tb> Prozent <SEP> Antagonismus
<tb> R <SEP> Apomorphin <SEP> Reserpin
<tb> prä <SEP> - <SEP> 30 <SEP> min <SEP> post-60 <SEP> min
<tb> Dosis <SEP> in
<tb> mg/kg <SEP> 0, <SEP> 3 <SEP> l <SEP> 3 <SEP> 0, <SEP> 3 <SEP> l <SEP> 3 <SEP> 
<tb> Phenyl <SEP> 16 <SEP> 36 <SEP> 86 <SEP> 7 <SEP> 27 <SEP> 36
<tb> o-Allylphenyl <SEP> 19 <SEP> 29 <SEP> 120-11 <SEP> 29
<tb> o-Triiluormethylphenyl-13 <SEP> 28-98 <SEP> 
<tb> p-Trifluormethylphenyl <SEP> 25--10
<tb> 2,

   <SEP> 4-Difluorphenyl <SEP> 20 <SEP> 53 <SEP> 64 <SEP> 13 <SEP> 17 <SEP> 27
<tb> o-Anisyl <SEP> 47 <SEP> 101 <SEP> 121 <SEP> 17 <SEP> 55 <SEP> 58
<tb> m-Anisyl <SEP> 15 <SEP> 15 <SEP> 71 <SEP> 8 <SEP> 21 <SEP> 21
<tb> p-Anisyl <SEP> 0 <SEP> 31 <SEP> 45 <SEP> 12 <SEP> 23 <SEP> 20
<tb> o-Fluorphenyl <SEP> 13 <SEP> 57 <SEP> 87 <SEP> 10 <SEP> 8 <SEP> 34
<tb> m-Fluorphenyl <SEP> 28 <SEP> 53 <SEP> 89 <SEP> 13 <SEP> 12 <SEP> 19
<tb> 
 

 <Desc/Clms Page number 6> 

   Tabelle IV   (Fortsetzung) 
 EMI6.1 
 
<tb> 
<tb> Prozent <SEP> Antagonismus
<tb> R <SEP> Apomorphin <SEP> Reserpin
<tb> prä <SEP> - <SEP> 30 <SEP> min <SEP> post- <SEP> 60 <SEP> min <SEP> 
<tb> Dosis <SEP> in
<tb> mg/kg <SEP> 0, <SEP> 3 <SEP> 1 <SEP> 3 <SEP> 0,

   <SEP> 3 <SEP> 1 <SEP> 3 <SEP> 
<tb> p-Fluorphenyl <SEP> 7 <SEP> 19 <SEP> 66 <SEP> 7 <SEP> 39 <SEP> 32
<tb> m-Chlorphenyl <SEP> 11 <SEP> 58 <SEP> 136-12 <SEP> 38
<tb> p-Chlorphenyl <SEP> 32 <SEP> 29 <SEP> 37-9 <SEP> 23 <SEP> 
<tb> 
 Tabelle V 
 EMI6.2 
 
 EMI6.3 
 
<tb> 
<tb> Prozent <SEP> Antagonismus
<tb> R <SEP> Apomorphin <SEP> Reserpin
<tb> prä <SEP> - <SEP> 30 <SEP> min <SEP> post <SEP> - <SEP> 60 <SEP> min
<tb> Dosis <SEP> in
<tb> mg/kg <SEP> 0, <SEP> 3 <SEP> 1 <SEP> 3 <SEP> 10 <SEP> 0, <SEP> 3 <SEP> 1 <SEP> 3 <SEP> 10
<tb> o-Äthylphenyl <SEP> 20 <SEP> 74 <SEP> 17 <SEP> 13 <SEP> 35
<tb> o-Isopropylphenyl <SEP> 3 <SEP> 17 <SEP> 39 <SEP> 65 <SEP> 12 <SEP> 20 <SEP> 28 <SEP> 35
<tb> o-Allylphenyl <SEP> 11 <SEP> 67 <SEP> 27
<tb> o-Trifluormethylphenyl <SEP> 21 <SEP> 32 <SEP> 55 <SEP> 10
<tb> p-Trifluormethylphenyl <SEP> 24 <SEP> 20
<tb> 2,

   <SEP> 4-Difluorphenyl <SEP> 26 <SEP> 55 <SEP> 98 <SEP> 23 <SEP> 11 <SEP> 12 <SEP> 30
<tb> o-Anisyl <SEP> 11 <SEP> 30 <SEP> 61 <SEP> 17 <SEP> 16 <SEP> 48
<tb> m-Anisyl-12-7-5-165
<tb> p-Anisyl <SEP> 25 <SEP> 67
<tb> o-Äthoxyphenyl <SEP> 13 <SEP> 76 <SEP> 16 <SEP> 40
<tb> o-Fluorphenyl <SEP> -10 <SEP> 11 <SEP> 31 <SEP> -1 <SEP> 26 <SEP> 40
<tb> m-Fluorphenyl <SEP> 24 <SEP> 41 <SEP> 10 <SEP> 25
<tb> p-Fluorphenyl <SEP> 26 <SEP> 63 <SEP> 116 <SEP> 14 <SEP> 10 <SEP> 24 <SEP> 49
<tb> o-Chlorphenyl <SEP> -10 <SEP> -17 <SEP> 57 <SEP> 3 <SEP> 4 <SEP> 25
<tb> m-Chlorphenyl <SEP> 0 <SEP> 13 <SEP> 66 <SEP> 9 <SEP> 10 <SEP> 21
<tb> p-Chlorphenyl <SEP> 7 <SEP> 43 <SEP> 85 <SEP> 5 <SEP> 11 <SEP> 29
<tb> o-Bromphenyl <SEP> 19 <SEP> 40 <SEP> 47 <SEP> 18 <SEP> 30
<tb> 
 
Die Umkehr der Reserpinhypothermie und der Antagonismus von Apomorphinhypothermie sind pharmakologische Untersuchungen,

   bei denen eine Reihe auf dem Markt befindlicher Antidepressiva, insbesondere Imipramin, Amitriptylin, Nortriptylin und Desmethylimipramin, wirksam sind. Eine der neuen Verbindungen, nämlich das N-Methyl-3-(o-methoxyphenoxy)-3-phenylpropylamin, erweist sich als Apomorphin- und Reserpin-Hypothermie-Antagonist   oder-umkehrmittel,   dessen Wirksamkeit in der gleichen Grössenordnung liegt, wie bei den oben erwähnten im Handel befindlichen Antidepressiva.

   Diese Verbindung ergibt, wennman ihre Wirkung 60 min nach Injektion des Apomorphins bestimmt, in einer Dosis von 10 mg pro kg eine   100% ige   
 EMI6.4 
 siert dieses Heilmittel äusserst gut die Einflüsse einer Reserpinhypothermie und hält diesbezüglich einem Vergleich mit den gleichen vier imHandel befindlichen Antidepressiva stand, indem es, gemessen bei 60 und 120 min, eine Hypothermie in   ähnlichem   Ausmass reversiert. 



   Als psychotrope Mittel beeinflussen die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen ferner das Verhal- 

 <Desc/Clms Page number 7> 

 
 EMI7.1 
 ten von Tauben in einem fixierten Verhältnis und bei fixiertem Intervallschema, wobei dieser Effekt mehr als   24h anhält.   Einen ähnlichen Effekt erhält man   mitDesmethylimipramin, obwohl   die hiebei erhaltene Persistenz möglicherweise das Ergebnis eines Trainings unter dem   Heilmitteleinfluss   ist.

   Bei der Sidman-Unterbindung unter Verwendung von   Totenkopfäffchen   erhöht sich die Antwort der Affen bei einer Dosis von 5 mg/kg mit   N-Methyl-3- (o-methoxyphenoxy)-3-phenylpropylamin.   In ähnlicher Weise wird bei Affen in einem multiplen Schema mit festem Verhältnis und festen Intervallen die Antwort in einer Dosis von 2, 5 oder 5 mg pro kg Heilmittel reduziert. Bei unter einem Einstellverhältnis trainierten Tauben beeinflussen derartige Heilmittel das Verhalten in gleicherweise wie das am Markt befindliche Antidepressivum Desmethylimipramin (DM1). 



   Bei diesem Versuch beeinflussen Heilmittel dieser Wirkungsart die Antwortgeschwindigkeit nicht merklich, wobei die Pausierzeit jedoch niedriger ist, wie sich durch eine erhöhte Antwort durch Verstärkung ergibt. Mit   N-Methyl-3- (o-methoxyphenoxy)-3-phenylpropylamin   erhält manjedoch eine starke prozentuale Zunahme des Antwortverhältnisses gegenüber Verstärkungen in nur   einemv ! ertelderjenigen   Dosen, die man von DMI zur Bildung einer ähnlichen Zunahme braucht. Die obigen Ergebnisse stimmen mit einer antidepressiven Wirkung überein. 



   Die neuen Verbindungen verfügen schliesslich über keine ausgeprägten Antiserotonin-, Antihistamin- und Anticholinerginwirkungen, wenn man sie nach üblichen Laborverfahren unter Verwendung isolierter Muskeln untersucht. Auch hier   bestehtwieder ein Unterschied zwischenN-Methyl-3- (o-methoxyphenoxy)-3-phenyl-     propylamin und Desmethylimipramin,   wobei die letztgenannte Verbindung als Antihistaminicum oder Anticholinenergicum 150 mal stärker wirkt und dreimal stärker wirksam ist als   Antlserotoninmittel.   Bei an- ästhesiertenKatzen führt eine intravenöse Injektion von Amitriptylin und andern bekannten   trieyclischen   Antidepressiva zu einer Verbreiterung des QRS-Komplexes des Elektrocardiogramms, was eine Verzögerung der Intraventricularkonduktion zeigt.

     3- (o-Methoxyphenoxy)-3-phenylpropylamin beeinflusst   das Elektrocardiogramm in ähnlicher Weise, jedoch in weit höheren Dosen als die oben erwähnten bekannten Antidepressi- 
 EMI7.2 
 



   Zur Untersuchung von Menschen, die an verschiedenen Psychosen mit einer depressiven Komponente leiden, können die neuen Verbindungen oral oder parenteral gegeben werden. In jedem Fall verwendet man vorzugsweise ein Säureadditionssalz einer entsprechenden neuen Verbindung mit einer pharmazeutisch unbedenldichen nichttoxischen Säure. Zur oralen Verabreichung kann man das jeweilige Salz mit üblichen pharmazeutischen Excipientien vermischen und in Teleskopgelatinekapseln abfüllen. Die Verbindungen könnenin ähnlicher Weise mit Stärke, Bindemitteln   u.   dgl. vermischt und zu Tabletten formuliert werden, die für eine leichtere Verabreichung von entsprechenden Teilmengen gegebenenfalls gekerbt sein können. 



   Für eine parenterale Verabreichung löst man ein pharmazeutisch unbedenkliches wasserlösliches Salz der jeweiligen neuen Verbindung in einer isotonen Lösung und verabreicht diese Lösung intramuskulär, intravenös oder subkutan. Für dauernde Verabreichungen werden natürlich oral verabreichbare pharmazeutisehe Formen bevorzugt. Entsprechende Dosierungsformen sollten 1 bis 50 mg Wirkstoff enthalten, wobei die Verabreichung 1 bis 4 mal täglich erfolgt und die gesamte Tagesdosis beim Menschen 1 bis 200 mg pro Tag beträgt. 



   Die Erfindung wird an Hand der folgenden Beispiele näher erläutert. 



    Beispiel l : N-Methyl-3- (o-methoxyphenoxy)-3-phenylpropylamin-hydrochlorid   
In einen mit Rührer und Kühler   versehenen 12-1 Dreihalsrundkolben wird ein Reaktionsgemisch aus   1000 g   3-Chlorpropylbenzol, 1500 gN-Bromsuccinimid,   5 g   Benzoylperoxyd   und 6 1 Tetrachlorkohlenstoff gegeben. Das Reaktionsgemisch wird gerührt und bis zum Beginn einer exothermen Reaktion erhitzt. Sodann entfernt man die Heizung und steuert das Rückfliessen des Reaktionsgemisches durch äussere Kühlung. Nach beendeter Umsetzung, was sich durch das Verschwinden des N-Bromsuccinimids zeigt, wird das Reaktions- 
 EMI7.3 
 mit Tetrachlorkohlenstoff gewaschen. Die vereinigten Filtrate und Waschlaugen werden im Vakuum eingeengt.

   Der bei obiger Umsetzung erhaltene Rückstand aus   S-Chlor-1-brompropylbenzol   ist auf Grund einer NMR-Untersuchung das gewünschte Material, das man ohne weitere Reinigung verwendet. Die Ausbeute ist nahezu quantitativ. 



   Als nächstes stellt man eine Lösung von Natriumguajacol (o-Methoxyphenol) her, indem man 156 g Natriumhydroxyd und 485, 6 g Guajacol in   2, 51   Äthanol löst. Dann wird das Äthanol im Vakuum abgedampft, Benzol zugesetzt und das Benzol ebenfalls im Vakuum abgedampft. Dieser Prozess wird zum völligen Trocknen des Natriumguajacols mehrmals wiederholt. Das auf diese Weise erhaltene Natriumguajacol 
 EMI7.4 
 

 <Desc/Clms Page number 8> 

 tionstemperatur auf etwa   250C   hält. 



   Das Reaktionsgemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und dann auf Eis gegossen. Die erhaltene wässerige Schicht wird viermal mit je   2 I   Hexan extrahiert. Die Hexanextrakte werden mit Wasser gewaschen und getrocknet. Nach Entfernen des Hexans im Vakuum erhält man als Rückstand 3-Chlor-1-(o-methoxyphenoxy)-propylbenzol. Die Verbindung wird im Vakuum destilliert. Das auf diese Weise gereinigte 3-   - Cblor-l- (o-methoxyphenoxy)-propylbenzol siedet im Bereich   von   135 bis 1450C (0, 03 Torr).   Die Struktur obiger Verbindung wird durch NMR-Spektrum bestätigt. 



   Ein Reaktionsgemisch aus 200 ml Methylamin, 225 ml Methanol und 75 g   3-Chlor-1- (0-methoxyphen-     oxy)-propylbenzol   wird 12 h in einem Autoklaven auf   1400C erhitzt.   Das Reaktionsgemisch wird gekühlt und das Lösungsmittel durch Verdampfen entfernt. Der halbfeste Rückstand wird mit konzentriertem wässerigem Natriumhydroxyd vermischt. Das erhaltene Gemisch wird mehrmals mit Äther extrahiert. Das auf diese Weise erhaltene   N-Methyl-3- (o-methoxyphenoxy)-3-phenylpropylamin   ist in der alkalischen Lösung unlöslich und wird hieraus mit Äther extrahiert. Die Ätherextrakte werden vereinigt, und die vereinigten Extrakte werden mit Wasser gewaschen und getrocknet. 



   Durch Abziehen des Äthers im Vakuum erhält man das Amin als dunkelgefärbten Rückstand. Der Rückstand wird in Äther gelöst, und die erhaltene Lösung versetzt man langsam mit einem Äquivalent Oxalsäu- 
 EMI8.1 
    DasNMR-Spektrum   stimmt mit der erwarteten Struktur überein. 



     N-Methyl-3- (o-methoxyphenoxy)-3-phenylpropylamin-oxalatwird unter Erhitzen In einer   minimalen Men-   ge Wasser gelost, und   die Lösung versetzt man mit konzentriertem wässerigen Natriumhydroxyd. Nach Kühlenextrahiert man die alkalische Lösung mehrmals mit Äther. Die vereinigten Ätherextrakte werden mit Wasser gewaschen und getrocknet, worauf man den Äther im Vakuum abzieht. Die auf diese Weise erhaltene freie 
 EMI8.2 
    (o-methoxyphenoxy)-3-phenylpropylaminoxy)-3-phenylpropylamin-hydrochlorid   wird aus Äthylacetat umkristallisiert, das eine geringe Menge Methanol enthält. Das so hergestellte und gereinigte N-Methyl-3-(o-methoxyphenoxy)-3-phenylpropylaminhydrochlorid schmilzt bei 129 bis   1310C.   



   Nach der oben beschriebenen Verfahrensweise werden folgende   N, N-Dimethyl-   oder N-Methyl-3-substituierten-phenoxy-3-phenylpropylaminehergestellt :   N, N-Dimethyl-3- (o-chlorphenoxy)-3-phenylpropylamin-maleat,   das nach Umkristallisieren aus einem Lösungsmittelgemisch aus Äthylacetat und Cyclohexan bei 88 bis   900C   schmilzt. 



   Analyse : 
 EMI8.3 
 
<tb> 
<tb> berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 62, <SEP> 14 <SEP> ; <SEP> H <SEP> 5, <SEP> 96 <SEP> ; <SEP> N <SEP> 3, <SEP> 45 <SEP> ; <SEP> Cl <SEP> 8, <SEP> 73 <SEP> ; <SEP> 
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 61, <SEP> 94 <SEP> ; <SEP> H <SEP> 5, <SEP> 67 <SEP> ; <SEP> N <SEP> 3, <SEP> 68 <SEP> ; <SEP> Cl <SEP> 8, <SEP> 92. <SEP> 
<tb> 
 



   N, N-Dimethyl-3- (o-trifluormethylphenoxy)-3-phenylpropylamin-p-toluolsulfonat, das nach   Umkristalli-   sieren aus Äthylacetat bei 134 bis   136 C   schmilzt.
Analyse : 
 EMI8.4 
 
<tb> 
<tb> berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 60, <SEP> 59 <SEP> ; <SEP> H <SEP> 5, <SEP> 70 <SEP> ; <SEP> N <SEP> 2, <SEP> 83 <SEP> ; <SEP> F <SEP> 11, <SEP> 50 <SEP> ; <SEP> S <SEP> 6, <SEP> 47 <SEP> ; <SEP> 
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 60, <SEP> 36 <SEP> ; <SEP> H <SEP> 5, <SEP> 52 <SEP> ; <SEP> N <SEP> 3, <SEP> 12 <SEP> ; <SEP> F <SEP> 11, <SEP> 80 <SEP> ; <SEP> S <SEP> 6, <SEP> 66. <SEP> 
<tb> 
 N-Methyl-3-phenyl-3-(m-chlorphenoxy)propylamin-oxalat; Smp. 177 bis 1790C. 



  Analyse : 
 EMI8.5 
 
<tb> 
<tb> berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 59, <SEP> 10 <SEP> ; <SEP> H <SEP> 5, <SEP> 51 <SEP> ; <SEP> N <SEP> 3, <SEP> 83 <SEP> ; <SEP> C19, <SEP> 69 <SEP> ; <SEP> 
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 58,89; <SEP> H <SEP> 5,45; <SEP> N <SEP> 4,07; <SEP> Cl <SEP> 9,24.
<tb> 
   N, N-Dimethyl-3-phenyl-3- (m-methoxyphenoxy) propylamin-oxala. t ;   Smp. 125 bis 128 C. 



  Analyse : 
 EMI8.6 
 
<tb> 
<tb> berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 63, <SEP> 99 <SEP> ; <SEP> H <SEP> 6, <SEP> 91 <SEP> ; <SEP> N <SEP> 3, <SEP> 73 <SEP> ; <SEP> 
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 63, <SEP> 93 <SEP> ; <SEP> H <SEP> 6, <SEP> 90 <SEP> ; <SEP> N <SEP> 3, <SEP> 59. <SEP> 
<tb> 
 N, N-Dimethyl-3-phenyl-3-(o-allylphenoxy)propylamin-oxalat; Smp. 159 bis 161 C. 



  Analyse : 
 EMI8.7 
 
<tb> 
<tb> berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 68, <SEP> 55 <SEP> ; <SEP> H <SEP> 7, <SEP> 06 <SEP> ; <SEP> N <SEP> 3, <SEP> 63 <SEP> ; <SEP> 
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 68, <SEP> 67 <SEP> ; <SEP> H <SEP> 7, <SEP> 15 <SEP> ; <SEP> N <SEP> 3, <SEP> 83. <SEP> 
<tb> 
 N,N-Dimethyl-3-phenyl-3-(p-chlorphenoxy)propylamin-oxalat; Smp. 139 bis   141 C.   

 <Desc/Clms Page number 9> 

 Analyse : 
 EMI9.1 
 
<tb> 
<tb> berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 60, <SEP> 08 <SEP> ; <SEP> H <SEP> 5, <SEP> 84 <SEP> ; <SEP> N <SEP> 3, <SEP> 69 <SEP> ; <SEP> Cl <SEP> 9, <SEP> 33 <SEP> ; <SEP> 
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 60, <SEP> 34 <SEP> ; <SEP> H <SEP> 5, <SEP> 95 <SEP> ; <SEP> N <SEP> 3, <SEP> 88 <SEP> ; <SEP> Cl <SEP> 9, <SEP> 61. <SEP> 
<tb> 
 



   N,N-Dimethyl-3-(o-methoxyphenoxy)-3-phenylpropylamin-maleat; Smp. 98 bis 103 C. 



  Analyse : 
 EMI9.2 
 
<tb> 
<tb> berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 65,82; <SEP> H <SEP> 6,78; <SEP> N <SEP> 3,49;
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 65, <SEP> 83 <SEP> ; <SEP> H <SEP> 6,52; <SEP> N <SEP> 3,63.
<tb> 
 N, N-Dimethyl-3-(p-methoxyphenoxy)-3-phenylpropylamin-maleat; Smp. 101 bis 104 C. 



  Analyse : 
 EMI9.3 
 
<tb> 
<tb> berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 65, <SEP> 82 <SEP> ; <SEP> H6, <SEP> 78 <SEP> ; <SEP> N <SEP> 3, <SEP> 49 <SEP> ; <SEP> 
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 65, <SEP> 96 <SEP> ; <SEP> H <SEP> 6, <SEP> 50 <SEP> ; <SEP> N <SEP> 3, <SEP> 68. <SEP> 
<tb> 
 N-Methyl-3-(p-fluorphenoxy)-3-phenylpropylamin-maleat; Smp. 112,5 bis 119 C. 



  Analyse : 
 EMI9.4 
 
<tb> 
<tb> berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 63, <SEP> 99 <SEP> ; <SEP> H <SEP> 5, <SEP> 91 <SEP> ; <SEP> N <SEP> 3, <SEP> 73 <SEP> ; <SEP> 
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 63, <SEP> 77 <SEP> ; <SEP> H <SEP> 6, <SEP> 19 <SEP> ; <SEP> N <SEP> 3, <SEP> 90. <SEP> 
<tb> 
   N-Methyl-3-   (p-methoxyphenoxy)-3-phenylpropylamin-maleat; Smp. 128,5 bis 135 C. 



  Analyse : 
 EMI9.5 
 
<tb> 
<tb> berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 65,10; <SEP> H <SEP> 6,50; <SEP> N <SEP> 3,62;
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 64, <SEP> 94 <SEP> ; <SEP> H <SEP> 6, <SEP> 54 <SEP> ; <SEP> N <SEP> 3, <SEP> 67. <SEP> 
<tb> 
 
 EMI9.6 
 
 EMI9.7 
 
<tb> 
<tb> N-Dimethyl-3- <SEP> (o-bromphenoxy)-3-phenylpropylamin-oxalat <SEP> ; <SEP> Smp. <SEP> 144 <SEP> bis <SEP> 1460C.berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 53, <SEP> 79 <SEP> ; <SEP> H <SEP> 5, <SEP> 23 <SEP> ; <SEP> N <SEP> 3, <SEP> 30 <SEP> ; <SEP> Br <SEP> 18, <SEP> 86 <SEP> ; <SEP> 
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 53, <SEP> 84 <SEP> ; <SEP> H <SEP> 5, <SEP> 52 <SEP> ; <SEP> N <SEP> 3, <SEP> 38 <SEP> ; <SEP> Br <SEP> 18, <SEP> 86. <SEP> 
<tb> 
 N-Methyl-3-phenyl-3-(o-allylphenoxy)propylamin-oxalat; Smp. 144 bis 1470C (Zers. ). 



  Analyse : 
 EMI9.8 
 
<tb> 
<tb> berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 67, <SEP> 91 <SEP> ; <SEP> H <SEP> 6, <SEP> 78 <SEP> ; <SEP> N <SEP> 3, <SEP> 77 <SEP> ; <SEP> 
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 67, <SEP> 90 <SEP> ; <SEP> H <SEP> 6, <SEP> 85 <SEP> ; <SEP> N <SEP> 3, <SEP> 96. <SEP> 
<tb> 
 N,N-Dimethyl-3-phenyl-3-(m-trifluormethylphenoxy)propylamin-oxalat; Smp. 163 bis 165 C. 



  Analyse : 
 EMI9.9 
 
<tb> 
<tb> berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 58, <SEP> 11 <SEP> ; <SEP> H <SEP> 5, <SEP> 36 <SEP> ; <SEP> N <SEP> 3, <SEP> 39 <SEP> ; <SEP> F <SEP> 13, <SEP> 79 <SEP> ; <SEP> 
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 57, <SEP> 89 <SEP> ; <SEP> H <SEP> 5, <SEP> 26 <SEP> ; <SEP> N <SEP> 3, <SEP> 41 <SEP> ; <SEP> F <SEP> 13, <SEP> 69. <SEP> 
<tb> 
 N, N-Dimethyl-3-phenyl-3-(o-tert.butylphenoxy)propylamin-oxalat; Smp. 146 bis 1490C. 



  Analyse : 
 EMI9.10 
 
<tb> 
<tb> berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 68, <SEP> 86 <SEP> ; <SEP> H <SEP> 7, <SEP> 78 <SEP> ; <SEP> N <SEP> 3, <SEP> 49 <SEP> ; <SEP> 
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 68, <SEP> 56 <SEP> ; <SEP> H <SEP> 8, <SEP> 04 <SEP> ; <SEP> N <SEP> 3, <SEP> 69. <SEP> 
<tb> 
 N-Methyl-3-phenyl-3-(p-fluorphenoxy)propylamin-oxalat; Smp. 159 bis    161oC.   



  Analyse : 
 EMI9.11 
 
<tb> 
<tb> berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 61, <SEP> 88 <SEP> ; <SEP> H <SEP> 5, <SEP> 77 <SEP> ; <SEP> N <SEP> 4, <SEP> 01 <SEP> ; <SEP> F5.. <SEP> 44 <SEP> ; <SEP> 
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 61, <SEP> 66 <SEP> ; <SEP> H <SEP> 5, <SEP> 90 <SEP> ; <SEP> N <SEP> 3, <SEP> 72 <SEP> ; <SEP> F <SEP> 5, <SEP> 70. <SEP> 
<tb> 
 



   N-Methyl-3-phenyl-3- (o-methoxyphenoxy)propylamin-hydrochlorid;Smp.105bis108 C(umkristallisiert aus Äthylacetat).
Analyse : 
 EMI9.12 
 
<tb> 
<tb> berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 66,33; <SEP> H <SEP> 7,20; <SEP> N <SEP> 4,55; <SEP> Cl <SEP> 11,52;
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 66,16; <SEP> H <SEP> 7,36; <SEP> N <SEP> 4,41; <SEP> Cl <SEP> 11,48.
<tb> 
 N-Methyl-3-phenyl-3-(o-fluorphenoxy)propylamin-oxalat; Smp. 148 bis   150 C.   



  Analyse : 
 EMI9.13 
 
<tb> 
<tb> berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 61, <SEP> 88 <SEP> ; <SEP> H <SEP> 5,77; <SEP> N <SEP> 4,01; <SEP> F <SEP> 5,44;
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 61,83; <SEP> H <SEP> 5,97; <SEP> N <SEP> 4,14; <SEP> F <SEP> 5,65.
<tb> 
 

 <Desc/Clms Page number 10> 

 N-Methyl-3-phenyl-3-(m-methoxyphenoxy)propylamin-oxalat; Smp. 140 bis 143 C. 



  Analyse : 
 EMI10.1 
 
<tb> 
<tb> berechnet <SEP> : <SEP> 063, <SEP> 15 <SEP> ; <SEP> H <SEP> 6, <SEP> 42 <SEP> ; <SEP> N <SEP> 3, <SEP> 88 <SEP> ; <SEP> 
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 62, <SEP> 91 <SEP> ; <SEP> H <SEP> 6, <SEP> 40 <SEP> ; <SEP> N <SEP> 4, <SEP> 17. <SEP> 
<tb> 
 N,N-Dimethyl-3-(o-äthylphenoxy)-3-phenylpropylamin-oxalat; Smp. 152 bis 1540C. 



   Analyse : 
 EMI10.2 
 
<tb> 
<tb> berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 67, <SEP> 54 <SEP> ; <SEP> H <SEP> 7, <SEP> 29 <SEP> ; <SEP> N <SEP> 3, <SEP> 75 <SEP> ; <SEP> 
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 67, <SEP> 33 <SEP> ; <SEP> H <SEP> 7, <SEP> 05 <SEP> ; <SEP> N <SEP> 3, <SEP> 98. <SEP> 
<tb> 
 
 EMI10.3 
 
 EMI10.4 
 
<tb> 
<tb> N-Dimethyl-3- <SEP> (o-isopropoxyphenoxy)-3-phenylpropylamin-oxalat <SEP> ; <SEP> Smp.berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 68, <SEP> 20 <SEP> ; <SEP> H <SEP> 7, <SEP> 54 <SEP> ; <SEP> N <SEP> 3, <SEP> 61 <SEP> ; <SEP> 
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 68, <SEP> 50 <SEP> ; <SEP> H <SEP> 7, <SEP> 82 <SEP> ; <SEP> N <SEP> 3, <SEP> 85. <SEP> 
<tb> 
   N-Methyl-3-phenyl- (p-chlorphenoxy) propylamin-oxalat ; Smp.   163 bis 165 C. 



  Analyse : 
 EMI10.5 
 
<tb> 
<tb> berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 59,10; <SEP> H <SEP> 5,51; <SEP> N <SEP> 3,83; <SEP> Cl <SEP> 9,69;
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 59, <SEP> 33 <SEP> ; <SEP> H <SEP> 5, <SEP> 58 <SEP> ; <SEP> N <SEP> 4, <SEP> 07 <SEP> ; <SEP> C19, <SEP> 45. <SEP> 
<tb> 
 N,N-Dimethyl-3-(p-fluorphenoxy)-3-phenylpropylamin-maleat; Smp. 103 bis 108 C. 



  Analyse : 
 EMI10.6 
 
<tb> 
<tb> berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 64, <SEP> 77 <SEP> ; <SEP> H <SEP> 6, <SEP> 21 <SEP> ; <SEP> N <SEP> 3, <SEP> 60 <SEP> ; <SEP> 
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 64, <SEP> 79 <SEP> ; <SEP> H <SEP> 6, <SEP> 50 <SEP> ; <SEP> N <SEP> 3, <SEP> 82. <SEP> 
<tb> 
 
 EMI10.7 
   (m-chlorphenoxy)-3-phenylpropylamm-oxa. la. t ; Smp.Isopropanol),  
Analyse : 
 EMI10.8 
 
<tb> 
<tb> berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 60,08; <SEP> H <SEP> 5,87; <SEP> N <SEP> 3, <SEP> 69 <SEP> ; <SEP> Cl <SEP> 9, <SEP> 33 <SEP> ; <SEP> 
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 59, <SEP> 90 <SEP> ; <SEP> H <SEP> 6, <SEP> 08 <SEP> ; <SEP> N <SEP> 3, <SEP> 42 <SEP> ; <SEP> Cl <SEP> 9, <SEP> 60. <SEP> 
<tb> 
 



    N, N-Dimethyl-3- (o-fluorphenoxy)-3-phenylpropylamin-hydrochlorid ; Smp. 166 bis 168 C (aus Aceton-    Cyclohexan). 



   Analyse : 
 EMI10.9 
 
<tb> 
<tb> berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 65,91; <SEP> H <SEP> 6,83; <SEP> N <SEP> 4,52; <SEP> Cl <SEP> 11,99; <SEP> F <SEP> 6,13;
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> e <SEP> 65, <SEP> 78 <SEP> ; <SEP> H <SEP> 6, <SEP> 82 <SEP> ; <SEP> N <SEP> 4, <SEP> 78 <SEP> ; <SEP> 0111, <SEP> 70 <SEP> ; <SEP> F5, <SEP> 99. <SEP> 
<tb> 
   N-Methyl-3-phenoxy-3-phenyl-2-methylpropylamin-oxalat ;   Smp. 158 bis 1600C (aus Isopropanol). 



  Analyse : 
 EMI10.10 
 
<tb> 
<tb> berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 66, <SEP> 07 <SEP> ; <SEP> H <SEP> 6, <SEP> 71 <SEP> ; <SEP> N <SEP> 4, <SEP> 06 <SEP> ; <SEP> 
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 66, <SEP> 12 <SEP> ; <SEP> H <SEP> 6,72; <SEP> N <SEP> 4,26.
<tb> 
 



   N-Methyl-3-phenoxy-3-phenyl-1-methylpropylamin-oxalat; Smp. 80 bis 100 C, unter Zersetzung (aus Äthylacetat). 



   Analyse : 
 EMI10.11 
 
<tb> 
<tb> berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 66, <SEP> 07 <SEP> ; <SEP> H <SEP> 6, <SEP> 71 <SEP> ; <SEP> N <SEP> 4, <SEP> 06 <SEP> ; <SEP> 
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 65,85; <SEP> H <SEP> 6,45; <SEP> N <SEP> 4,20.
<tb> 
   a-dl-N,   N-Dimethyl-3-phenoxy-3-phenyl-1-methylpropylamin-oxalat; Smp. 113 bis 116 C. 



  Analyse : 
 EMI10.12 
 
<tb> 
<tb> berechnet <SEP> : <SEP> 066, <SEP> 84 <SEP> ; <SEP> H <SEP> 7, <SEP> 01 <SEP> ; <SEP> N <SEP> 3, <SEP> 90 <SEP> ; <SEP> 
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 67, <SEP> 03 <SEP> ; <SEP> H <SEP> 7, <SEP> 20 <SEP> ; <SEP> N <SEP> 4, <SEP> 13. <SEP> 
<tb> 
 
 EMI10.13 
 ; Smp,Analyse : 
 EMI10.14 
 
<tb> 
<tb> berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 66, <SEP> 89 <SEP> ; <SEP> H <SEP> 7, <SEP> 01 <SEP> ; <SEP> N <SEP> 3, <SEP> 90 <SEP> ; <SEP> 
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 66, <SEP> 59 <SEP> ; <SEP> H <SEP> 7, <SEP> 08 <SEP> ; <SEP> N <SEP> 3, <SEP> 96. <SEP> 
<tb> 
 

 <Desc/Clms Page number 11> 

   N-Methyl-3- (m-fluorphenoxy) -3-phenylpropylamin-oxalat ;   Smp. 177 bis   17900.   



  Analyse : 
 EMI11.1 
 
<tb> 
<tb> berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 61, <SEP> 87 <SEP> ; <SEP> H <SEP> 5, <SEP> 77 <SEP> ; <SEP> N <SEP> 4, <SEP> 01 <SEP> ; <SEP> F <SEP> 5, <SEP> 44 <SEP> ; <SEP> 
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 62, <SEP> 07 <SEP> ; <SEP> H <SEP> 6, <SEP> 02 <SEP> ; <SEP> N <SEP> 4, <SEP> 23 <SEP> ; <SEP> F <SEP> 5, <SEP> 23. <SEP> 
<tb> 
   N, N-Dimethyl-3- (o-äthoxyphenoxy)-3-phenylpropylamin-oxalat ; Smp. 101 bis 1040C.    



   Analyse : 
 EMI11.2 
 
<tb> 
<tb> berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 64, <SEP> 77 <SEP> ; <SEP> H <SEP> 6, <SEP> 99 <SEP> ; <SEP> N <SEP> 3, <SEP> 60 <SEP> ; <SEP> 
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 65, <SEP> 05 <SEP> ; <SEP> H <SEP> 7, <SEP> 00 <SEP> ; <SEP> N <SEP> 3, <SEP> 88. <SEP> 
<tb> 
 



     ss-dl-N, N-Dimethyl-3-phenoxy-3-phenyl-1-methylpropylamin-oxalat ;   Smp. 131 bis 133 C. 



  Analyse : 
 EMI11.3 
 
<tb> 
<tb> berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 66, <SEP> 89 <SEP> ; <SEP> H <SEP> 7, <SEP> 01 <SEP> ; <SEP> N <SEP> 3, <SEP> 90 <SEP> ; <SEP> 
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 66, <SEP> 64 <SEP> ; <SEP> H <SEP> 7, <SEP> 00 <SEP> ; <SEP> N <SEP> 3, <SEP> 77. <SEP> 
<tb> 
 
 EMI11.4 
 
2 :Hochdruckreaktor 20 h mit 150 ml flüssigem Ammoniak auf   1000C   erhitzt. Die flüchtigen Bestandteile des
Reaktionsgemisches werden abgedampft, und der bei obiger Umsetzung entstandene Rückstand aus 3-Phen-   oxy-3-phenylpropylamin   wird   inÄthanol gelöst, worauf   man die flüchtigen Bestandteile erneut abdampft. Der dabei erhaltene Rückstand wird in einem Gemisch aus Äther und 5 n wässerigem Natriumhydroxyd gelöst.

   Die Ätherschicht wird abgetrennt, und die alkalische wässerige Schicht extrahiert man dreimal mit Äther. Die Ätherextrakte werden vereinigt, und die vereinigten Extrakte werden mit Wasser gewaschen. Die Äther- schicht wird hierauf zweimal mit 2 n wässeriger Salzsäure extrahiert, wobei das primäre Amin in die saure
Schicht geht. 



   Die sauren Extrakte werden vereinigt und durch Zugabe von überschüssigem 5 n wässerigem Natrium- hydroxyd basisch gestellt. Das primäre Amin, das in der basischen Lösung unlöslich ist, wird abgetrennt und in Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird abgetrennt, und die basische Lösung extrahiert man zweimal mit Äther. Die Ätherextrakte werden vereinigt, und die vereinigten Ätherextrakte mit gesättigtem Natrium- chlorid gewaschen und dann getrocknet. Durch Abdampfen des Äthers im Vakuum erhält man 3-Phenoxy-3- - phenylpropylamin als Öl. Zur Herstellung des   Oxalats   des primären Amins geht man wie in Beispiel 1 be- schrieben vor, und diese Verbindung schmilzt bei 170 bis 173 C. 



   Analyse : 
 EMI11.5 
 
<tb> 
<tb> berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 64, <SEP> 34 <SEP> ; <SEP> H <SEP> 6, <SEP> 04 <SEP> ; <SEP> N4, <SEP> 41 <SEP> ; <SEP> 
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 64, <SEP> 49 <SEP> ; <SEP> H <SEP> 5, <SEP> 80 <SEP> ; <SEP> N4, <SEP> 67. <SEP> 
<tb> 
 Nach obiger Verfahrensweise werden auch folgende Verbindungen hergestellt : 3- (o-Methoxyphenoxy)-3-phenylpropylamin-oxalat: Fp. 118 bis   1210C.   



    3-   (o-Methoxyphenoxy)-3-phenylpropylamin-hydrochlorid: Fp. 17 bis   180C.   



  Analyse : 
 EMI11.6 
 
<tb> 
<tb> berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 65, <SEP> 91% <SEP> ; <SEP> H <SEP> 6, <SEP> 86% <SEP> ; <SEP> N <SEP> 4, <SEP> 17% <SEP> ; <SEP> Cl <SEP> 12, <SEP> 07% <SEP> ; <SEP> 
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 65, <SEP> 13% <SEP> ; <SEP> H <SEP> 7, <SEP> 12% <SEP> ; <SEP> N <SEP> 4, <SEP> 61% <SEP> ; <SEP> C112, <SEP> 21%. <SEP> 
<tb> 
 



    3- (p-Trifluormethylphenoxy)-3-phenylpropylamm-oxala. t :    Fp. 162 bis   164 C.   



  3- (p-Trifluormethylphenoxy)-3-phenylpropylamin-hydrochlorid: Fp. 130 bis 133 C. 



  Analyse : 
 EMI11.7 
 
<tb> 
<tb> berechnet <SEP> : <SEP> 057, <SEP> 93% <SEP> ; <SEP> H <SEP> 5,17%; <SEP> N <SEP> 4,22%; <SEP> Cl <SEP> 10,69%; <SEP> F <SEP> 17,18%;
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> 057, <SEP> 66% <SEP> ; <SEP> H <SEP> 5, <SEP> 08% <SEP> ; <SEP> N4, <SEP> 09% <SEP> ; <SEP> 0111, <SEP> 15% <SEP> ; <SEP> F16, <SEP> 66%. <SEP> 
<tb> 
 

**WARNUNG** Ende DESC Feld kannt Anfang CLMS uberlappen**.

Claims

PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von neuen 3-Phenoxy-3-phenylpropylaminen der allgemeinen Formel <Desc/Clms Page number 12> EMI12.1 EMI12.2 mit der Massgabe, dass zumindest einer der Substituenten R5 bis Rg dann eine andere Bedeutung als Wasserstoff hat, wenn R1 und R2 Methyl und Rg und R4 Wasserstoff darstellen, und deren Säureadditionssalzen mit pharmazeutisch unbedenklichen Säuren, dadurch gekennzeichnet, dass man ein 3-Chlor-1-phenoxypropylbenzol der allgemeinen Formel EMI12.3 worin R3 bis Rg obige Bedeutung haben, mit einem Amin der allgemeinen Formel EMI12.4 EMI12.5