AT360665B - Verfahren zur herstellung neuer hetero- cyclischer verbindungen - Google Patents

Description

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   - Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer heterocyclischer Verbindungen der Formel 
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 mit Säuren. 



   Erfindungsgemäss gelangt man zu den Verbindungen der   Formel (I)   und ihren Säureadditionssalzen, indem man eine Verbindung der Formel 
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   Die Reduktion der Verbindungen der Formel (II) zu den Verbindungen der Formel (I) kann analog zu den für die Reduktion von ähnlichen Rhodanid-Verbindungen zu Mercapto-Verbindungen bekannten Methoden erfolgen [vgl. Methoden der Organischen Chemie, Band IX, Seiten 16,   17 ;   4. Auflage (1955)]. Sie wird jedoch vorzugsweise mit Hilfe von Lithiumaluminiumhydrid durchgeführt, Man verwendet dann insbesondere Äther wie Tetrahydrofuran als Lösungsmittel. 



   Die Reduktion mit Lithiumaluminiumhydrid kann bei Raumtemperatur durchgeführt werden. 



   Die Aufarbeitung der gemäss obigen Verfahren erhaltenen Reaktionsgemische und die Reinigung der so gewonnenen Verbindungen der Formel (I) kann nach an sich bekannten Methoden erfolgen. 



   Die Verbindungen der Formel (I) können in freier Form oder in Form ihrer Additionssalze mit Säuren vorliegen. Aus den freien Basen lassen sich in bekannter Weise Säureadditionssalze herstellen und umgekehrt. 



   Die Verbindungen der Formel (I),   d. h.   die Verbindungen der Formel (I) in freier Form bzw. in Form von Additionssalzen mit physiologisch verträglichen Säuren, weisen im Tierversuch interessante pharmakodynamische Eigenschaften auf. Sie können als Heilmittel verwendet werden. 



   So besitzen diese Verbindungen zentral dopaminerg stimulierende Eigenschaften und antagonisieren im Tierversuch die durch Reserpin bedingte Katalepsie. Diese pharmakodynamischen Eigenschaften legen die Anwendung der Verbindungen der Formel (I) bei der Behandlung von Morbus Parkinson, von Folgezuständen   cerebrale   Ischämien, wie   z. B.   von Schlaganfällen, wie auch von extrapyramidalen Nebeneffekten von z. B. Neuroleptica nahe. 



   Die zentral dopaminerg stimulierenden Eigenschaften können   z. B.   an Ratten festgestellt wer- 

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 den, bei denen durch eine 6-Hydroxy-dopamin-Injektion in die Substantia nigra eine unilaterale Degeneration der nigro-neostriatalen Dopaminbahn erzeugt wurde [Methode nach U. Ungerstedt, Acta physiol. scand., Suppl. 367 69-93   (1971)]. Die so"denervierten"Dopaminrezeptoren zeigen   bei Stimulierung mit dopaminergen Substanzen eine gesteigerte Empfindlichkeit, die dadurch erkennbar ist, dass die Ratten in Richtung der   nicht"denervierten"Seite   Drehbewegungen ausführen. 



  Diese zeigen sich nach Verabreichung der Verbindungen der Formel (I) bei Dosen von ungefähr 0, 3 bis etwa 3 mg/kg s. c. bzw. ungefähr 5 bis etwa 10 mg/kg p. o. 



   Die zentral dopaminerg stimulierenden Eigenschaften der Verbindungen der Formel (I) werden durch Phosphodiesterase-Inhibitoren, insbesondere durch Verbindungen, die die Phosphodiesterase Wirkung im Gehirn hemmen, verstärkt. 



   Geeignete Phosphodiesterasehemmer sind insbesondere Methylxanthine, wie Coffein oder Theophyllin, aber auch Derivate der 4-Amino-1H-pyrazolo   [3, 4-b] pyridin-5-carbonsäureester   wie   1-Äthyl-   
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 (isopropylidenhydrazino)-lH-pyrazolo [3, 4-b]1,   4-Benzodiazepin-Reihe   wie   7-Chlor-2-methylamino-5-phenyl-3H-1, 4-benzodiazepin-4-oxyd   und 7-Chlor-   1, 3-dihydro-1-methyl-5-phenyl-2H-l, 4-benzodiazepin-2-on, tricycHsche   Antidepressiva wie 4- [3- (5H-   Dibenz [b, f] azepin-5-yl)-propyl]-l-piperazin-äthanol   durch Phenothiazine wie 4- {3-   [ 2- (Trifluorme-   
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   Die antagonistische Wirkung der Verbindungen der Formel   (I)   gegenüber der durch Reserpin (5 mg/kg   i. p. ;   17 h vor Verabreichung einer erfindungsgemässen Substanz) bei der Maus hervorgerufenen Katalepsie, zeigt sich bei Dosen von ungefähr 0, 3 bis etwa 3 mg/kg   s. c.   



   Für obgenannte Anwendungen variiert die zu verwendende Dosis selbstverständlich je nach verwendeter Substanz, Art der Administration und der gewünschten Behandlung. Bei Anwendung einer Verbindung der Formel (I) als alleiniger Wirkstoff werden im allgemeinen befriedigende Resultate mit täglichen Dosen von ungefähr 0, 02 bis etwa 2 mg/kg Körpergewicht erreicht ; die Administration kann nötigenfalls in mehreren, beispielsweise in 2, 3, 4 oder 5 Anteilen täglich oder auch als Retardform erfolgen. Für grössere Säugetiere liegt die Tagesdosis im Bereich von etwa 1 bis ungefähr 100 mg der Substanz ; geeignete Dosierungsformen für   z. B.   orale Anwendungen enthalten im allgemeinen ungefähr 0, 20 bis 100 mg wirksame Substanz. 



   Bei Verwendung von Präparaten, die eine Verbindung der Formel (I) und einen Phosphodiesterase-Inhibitor enthalten, oder bei Verwendung der einzelnen Komponenten in einer Kombinationstherapie hängt die Dosierung ebenfalls von der Art der verwendeten Substanz, der Administration und von den individuellen Bedürfnissen des Patienten ab. Bei Behandlung mit Verbindungen der Formel (I) in Kombination mit einem Phosphodiesterase-Inhibitor werden im allgemeinen befriedigende Resultate erreicht bei Anwendung von Tagesdosen von ungefähr 0, 01 bis etwa 1 mg/kg einer Verbindung der Formel (I) kombiniert mit ungefähr 0, 5 bis ungefähr 10 mg/kg eines Phosphodiesterase-Inhibitors. Für grössere Säugetiere liegt die Tagesdosis im Bereich von etwa 0, 5 bis ungefähr 50 mg einer Verbindung der Formel (I) in Kombination mit etwa 25 bis etwa 500 mg eines Phosphodiesterase-Inhibitors.

   Auch hier kann die Tagesdosis in mehreren, beispielsweise 2, 3, 4 oder 5 Anteilen verabreicht werden. Die Einzeldosen enthalten dann   z. B.   etwa 0, 1 bis ungefähr 50 mg einer Verbindung der Formel   (I)   in Kombination mit etwa 5 bis 500 mg eines Phosphodiesterase-Inhibitors. Das   Mengenverhältnis   Verbindung der Formel   (I) :   Phosphodiesterase-Inhibitor liegt im allgemeinen zwischen 1 : 10 und 1 : 50. 
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 interessante zentral dopaminerg stimulierende Eigenschaften. 



   Die Verbindungen der Formel (I) können in Form von pharmazeutischen Zubereitungen verabreicht werden. Beispielsweise können die pharmazeutischen Zubereitungen in Form von Tabletten, Pulvern, Granulaten, Kapseln, Sirups und Elixieren für orale Verabreichung, sowie in Form von 

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Lösungen, Emulsionen, dispersionen und Emulsionen für parenterale Verabreichung verwendet werden. 



   Die Herstellung dieser pharmazeutischen Zubereitungen kann auf an sich bekannter Weise unter Verwendung der   üblichen   Hilfsstoffe erfolgen. 



  Im nachfolgenden Beispiel, welches die Erfindung näher erläutert, ihren Umfang aber in keiner Weise einschränken soll, erfolgt die Temperaturangabe in Celsiusgraden. 



    Beispiel : 6-Methyl-8 ss-mercaptomethylergo] en   
In eine unter Stickstoff gerührte Suspension von 15, 1 g (0,4 mMol) Lithiumaluminiumhydrid in 800 ml absolutem Tetrahydrofuran trägt man bei Raumtemperatur portionsweise 11, 8 g (40 mMol)   6-Methyl-8 ss -rhodanomethyl-9-ergolen   ein und rührt noch 1 h bei dieser Temperatur. Zur Aufarbei- tung wird unter guter Kühlung vorsichtig mit Wasser zersetzt und in 500 ml 5% ige wässerige Wein- säurelösung eingerührt. Anschliessend stellt man mit Pottaschelösung alkalisch und extrahiert die wässerige Phase rasch mit Methylenchlorid, das 10% Methanol enthält. Nach Trocknen über Na- triumsulfat und Abdestillieren des Lösungsmittels verbleibt die Titelverbindung. 
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Claims (1)

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