DE2163000C3

DE2163000C3 - (Piperidin-4-spiro)-5-oxazolidone, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zubereitungen

Info

Publication number: DE2163000C3
Application number: DE19712163000
Authority: DE
Inventors: Jacques Georges Paris Maillard
Original assignee: Laboratoires Jacques Logeais Sa Issy-Les-Moulineaux Seine (frankreich)
Current assignee: Laboratoires Jacques Logeais Sa Issy-Les-Moulineaux Seine (frankreich)
Priority date: 1970-12-19
Filing date: 1971-12-18
Publication date: 1978-12-14
Also published as: GB1377610A; SE370401B; FR2117894B1; DE2163000A1; FR2117894A1; ES398106A1; DE2163000B2; CH546255A; JPS5538356B1; BE775984A

Description

in denen R ein Wasserstoffatom, einen Methyl- oder Äthylrest, Ri und R₂ ein Wasserstoffatom oder einen Methylrest und η die Zahl 1 oder 2 bedeuten, sowie die nicht toxischen Salze dieser Verbindungen mit Säuren.

2. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise (Piperidin-4-spiro)-5-oxazolidone der allgemeinen Formel III

/->. O CO

HN V I

CH

NH

(III)

(IVa)

CH CH-X

fr

"(CH₂). R, I CH CH-X

(IVb)

kondensiert, wobei in diesen Formeln R, Ri, R₂ und η die in Anspruch 1 genannten Bedeutungen haben und X ein Halogenatom ist.

3. Pharmazeutische Zubereitungen, bestehend aus wenigstens einer Verbindung nach Anspruch 1 und pharmazeutisch unbedenklichen Träger- und Hilfsstoffen.

Die Erfindung betrifft Verbindungen der allgemeinen Formeln I und II

in denen R ein Wasserstoffatom, einen Methyl- oder Äthylrest, Ri und R₂ ein Wasserstoffatom oder einen Methylrest und π die Zahl 1 oder 2 bedeuten, sowie die nicht toxischen Salze dieser Verbindungen mit Säuren.

Die (Piperidin-4-spiro)-5-oxazolidone der allgemeinen Formeln I und II werden hergestellt, indem man in an sich bekannter Weise (Piperidin-4-spiro)-5-oxazolidone der allgemeinen Formel III

HN

O —CO

I
CH-NH

(III)

mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IVa oder IVb

mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IVa oder IVb CH

R₁

(IVa)

CH CH-X

V-i oder

(IVb)

kondensiert, wobei R, Ri, R₂ und η die obengenannten Bedeutungen haben und X ein Halogenatom ist.

Die Reaktionsteilnehmer, in denen die Verbindung der allgemeinen Formel IVa und IVb im Überschuß vorliegen, werden im allgemeinen auf eine Temperatur

_bo zwischen 100 und 15O⁰C ohne Lösungsmittel oder in einem Lösungsmittel erhitzt. Geeignet als Lösungsmittel sind gesättigte Ketone, z. B. Methylethylketon, aromatische Kohlenwasserstoffe, z. B. Toluol und Xylol, und beliebige andere inerte Lösungsmittel, z. B.

_hr, Dimethylformamid. Der Überschuß der Verbindung der allgemeinen Formeln IVa, IVb beträgt etwa 5 — 30%. Dieser Überschuß kann auch gleichzeitig als Lösungsmittel dienen, und in diesem Fall wird eine erößere

Menge, ζ. B. die doppelte stöchiometrische Menge, verwendet

Die Reaktion wird durch Zusatz eines Akzeptors für die gebildete Salzsäure, z. B. eines Alkalicarbonats oder -bicarbonats und durch Zusatz von Kaliumjodid, das das Halogenatom X der Verbindung der allgemeinen Formeln IVa, IVb durch das reaktionsfähigere Jod ersetzt, erleichtert

Ein Verfahren zur Herstellung der Oxazolidone der allgemeinen Formel III wird in der FR-PS 15 44 728 beschrieben.

Die halogenierten Verbindungen der allgemeinen Formel FVa, IVb können aus entsprechenden Alkoholen hergestellt werden, die ihrerseits wie folgt hergestellt werden können:

a) Wenn Ri ein Wasserstoffatom ist, durch Reduktion einer entsprechenden Säure mit UAIH4 in einem siedenden Lösungsmittel, z.B. Tetrahydrofuran oder Äther.

b) Wenn Ri ein Methylrest ist, durch Kondensation eines entsprechenden Phenols mit einem Alkylketon der allgemeinen Formel

X-CH₂-CO-R'

R²

in dem X ein Halogenatom ist, in Gegenwart eines Alkalicarbonats, insbesondere Natriumcarbonat, wobei ein Keton entsteht, das durch katalytische Reduktion mit Wasserstoff in Gegenwart von Palladium den gewünschten Alkohol ergibt.
Der Alkohol wird anschließend in üblicher Weise in die halogenierte Verbindung der allgemeinen Formel IVa, IVb umgewandelt, z. B. durch Umsetzung mit einem Thionylhalogenid SOX2, insbesondere Thionylchlorid, in einem inerten Lösungsmittel, vorzugsweise in Gegenwart eines tertiären Amins wie Pyridin oder Dimethylanilin.

Die Alkohole oder auch die halogenierten Verbindungen wurden zum Teil in der Literatur beschrieben. Die Literaturstellen sind nachstehend in den Beispielen genannt, die die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen erläutern. Die Verfahren sind ohne besondere Schwierigkeiten auf die Herstellung anderer halogenierter Verbindungen übertragbar.

Nachstehend werden die Ergebnisse von toxikologischen und pharmakologischen Versuchen mit den erfindungsgemäßen Verbindungen genannt:

Toxikologische Untersuchungen

Beispiel 1 > LD50 300 mg/kg Lp. (Maus).
Beispiel 4 > LDso 300 mg/kg Lp. (Maus).

Pharmakologische Untersuchungen

Die Wirkungen auf Herz und Kreislauf (beim Kaninchen, bei der Katze oder beim Hund) wurden an normalen Tieren, die mit Pentobarbitalnatrium anästhesiert waren, unter künstlicher Beatmung ermittelt
Ferner wurde der Antagonismus gegenüber dem mit Adrenalin hervorgerufenen Bluthochdruck bei der anästhesierten Katze oder beim anästhesierten Hund unter künstlicher Beatmung festgestellt Zwei intravenöse Injektionen von Adrenalin (2,5 Mikrogramm/kg) im Abstand von 15 Minuten ermöglichen die Messung der Reaktion des Tieres auf das Adrenalin. Der anschließend intravenös injizierten Testverbindung folgte 5 Minuten später eine erneute Injektion von Adrenalin, deren Wirkung mit derjenigen der beiden ersten Injektionen verglichen wurde.

An dem mit Pentobarbitalnatrium anästhesierten und künstlich beatmeten Hund wurden folgende Beobachtungen gemach i:

1) Herzfrequenz mit Hilfe des EKG,
2) Amplitude der Herzkontraktionen, registriert mit Hilfe eines an die rechte Vorkammer genähten Kontraktionsmessers,

3) aus dem Herzen ausgetriebene Blutmenge, gemessen mit dem Rotameter durch Einrichtung eines extrakorporalen Kreislaufs zwischen der Herzhöhle und der Juhularisvene, und

4) die Durchflußmenge der Femoralarterie, gemessen entweder mit dem Rotameter durch Einrichtung eines extrakorporalen Kreislaufs auf dem Weg von der Femoralarterie oder durch Bestimmung der Perfusionsdrucks der Femoralarterie bei konstanter Durchflußmenge.

Die erhaltenen Ergebnisse sind nachstehend in Tabelle II zusammengestellt:
45

Beispiel	DL₅₀	Umkehr des	Koronare	Amplitude
Nr.	mg/kg (Maus), i. p.	mit	Blutmenge	der Herz
		Adrenalin	(Hund), i.v.	kontrak
		erzeugten		tionen
		Blut		(Hund), i. ν
		hochdrucks
		(Hund), i. v.

mg/kg

CO

>300

500

(Ratte: 400)
> 300 per os

0,05

+ 25%
bei 0,01

+ 32%
bei 0,05

+ 15%
bei 0,01

+ 12%
bei 0,01

Fortsetzung Beispiel

Nr.

DL₅₀ Umkehr des Koronare Amplitude mg/kg (Maus), i. p. mit Blutmenge der Herz-Adrenalin (Hund), i. v. kontrakerzeugten (ionen Blut- (Hund), i. v. hochdrucks (Hund), i. v.

mg/kg mg/Lg

O CH₂-N

CH₂-N

CH NH

CH₃

O CO

; ι

CH NH

C₂H₅

>300

0,1 + 25% + 26%

bei 0,05 bei 0,05

0,1

+ 20%
bei 0,05

+ 18% bei 0,05

θ' CH-N
CH₃

O CO

CH NH

C₂H₅

>300

0,05

+ 26%
bei 0,05

+ 15% bei 0,05

O CH₂-N

O CO

I CH NH

C₂H₅

zwischen
und 300

0,1

+ 30%
bei 0,1

λ /-χ ο—co

O CH₂-N χ Ι

^^ CH NH

QH₅

>300

0,1

+ 36%
bei 0,1

+ 20% bei 0,1

DT-OS 20 13 688, Beispiel 1

— CO

H —NH

C₂H₅

95

+ 20%
bei 0,1

+ 30% bei 0,1 bis 0,5

FR-PS 4 463 M, Beispiel 1.1

O CO

(CH₂J₂-N

CH₂-NH

Fenspiride = 8-(2-Phenyläthyl)-l-oxa

3,8-diazaspiio[4,5]-dekan-2-on

250

0%
bei 0,5

+ 10% bei 0,5

2t 63

Die vorstehenden Versuchsergebnisse zeigen, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen die blutdruckerhöhende Wirkung von Adrenalin bei Dosen, bei denen sie nur eine geringe oder keine blutdrucksenkende Wirkung bei normalen Tieren ausüben, zu unterdrücken vermögen. Diese adrenolytische Wirkung wird auf die Gefäße ausgeübt und ermöglicht die Erzielung einer deutlichen Steigerung der Blutdurchflußmenge bei Dosen, die keinerlei Toxizität weder auf das Myokard noch auf das Zentralnervensystem aufweisen. Diese Eigenschaften rechtfertigen die Verwendung dieser Verbindungen in der Therapie

a) als erweiternde Mittel der peripheren Gefäße bei der Raynaud' Krankheit und bei Arteriitis,

b) als Vasodilatatoren der zerebralen Gefäße bei zerebrovaskulären Affektionen (Vertigo, Kopfschmerzen, Zerebralsklerose),

c) bei paroxistischem Bluthochdruck und kardiovaskulären Erkrankungen durch Bekämpfung der Tensionsstörungen oder der durch Adrenalinentladung hervorgerufenen Störungen des Herz- und Kreislaufsystems.

Die Verbindungen der allgemeinen Formeln I und II können in Form von freien Basen oder leichten wasserlöslichen Salzen von anorganischen oder organischen Säuren, z. B. Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Weinsäure, Bernsteinsäure, Methansulfonsäure, Maleinsäure, Milchsäure, Essigsäure und Oxalsäure, verwendet werden.

Es ist vorteilhaft, die therapeutische Verbindung gemäß der Erfindung in Form von oral oder parenteral zu verabreichenden pharmazeutischen Zubereitungen zu verwenden, beispielsweise in Form von Tabletten, Kapseln, Pillen oder Pastillen, in denen der Wirkstoff mit einem vorzugsweise aromatisierten Träger oder Hilfsstoff vorliegt, oder in Form von Lösungen, Sirupen, -, Emulsionen oder Suspensionen, die 1 — 10% Wirkstoff enthalten.

Beispiel 1

4-Äthyl-5[N-(l,4-benzodioxan-2-yl-methyl)-piperidin-4-spiro]-oxazolidon-(2)

R, = H₁R₂ = H₁R=C₂H₅

10 g (0,055 Mol)4-Äthyl-5-(piperidin-4-spiro)-oxazolidon-(2) (R = C₂H₅) und 20 g (0,11 Mol) 2-Chlormethyli,4-benzodioxan (V. G. Afrikyan und N. G. Nonezyan, Chem. Abstr., 68,19G8, 105118b) werden zusammen 25 Stunden auf 120 bis 130° C erhitzt. Das gekühlte Reaktionsgemisch wird mit einer wasserfreien Lösung von HCl in Äther angesäuert. Die gebildete Fällung wird abgenutscht, erneut in Wasser gelöst und alkalisch gemacht. Die freigewordene Base wird abfiltriert und in Dioxan kristallisiert. Scharfer Schmelzpunkt: 213°C(Dioxan).

,_r Elementaranalyse:

Berechnet: C 65,06, H 7,29, N 8,43;
gefunden: C 64,9, H 7,3, N 8,9.

In der folgenden Tabelle I sind die physikalischen Eigenschaften und die Analysenwerte anderer Verbindungen der allgemeinen Formeln I und II sowie die Ausbeuten, in denen sie erhalten wurden, angegeben.

Tabelle	1	R²	R	Schmelzp.. C	Ausbeute	Elementaranalyse	H	, %	gefunden	H	N
Beisp.	R¹			(aus Lösungs	%	berechnet	7,64		C	7,8	8,9
				mittel)		C		N	68,3
			C₂H₅	168-170*)	68	68,33	7,93	8,86		8,6	8,6
2	H			(Isopropanol)					69,6
		-**)	C₂H₅	174 (scharf)	72	69,06	6,62	8,48		7,0	9,2
3	H			(Isopropanol)					63,3
		H	H	170 (scharf)	49	63,14	6,97	9,21		7,4	8,7
4	H			(Isopropanol)					64,1
		H	CH₃	146 (scharf)	40	64,13	7,56	8,80		7,77	8,03
s	H			(Isopropanol)					66,05
		CH₃	C₂H₅	157 (scharf)		65,87		8,09
6	H			(Isopropanol)

*) Röhrchen. **) Verbindungen der Formel H, in Beispiel 2 ist π = 1 und im Beispiel 3 ist π = 2.

Die chlorierten Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel IVa, IVb der Beispiele 2,4 und 5 werden von H. Normant, CR. Acad. ScL, 1944, 218, 683, sowie von V. G. Afrikyan und N. G. Nonezyan (loc cit) beschrieben.

Das in Beispiel 3 verwendete MethyI-2-chroman wird in Med. Chem, Bd. 11 (1968), S. 844, und in Chem. Abstr, Bd. 6 (1967), S. 75987y beschrieben. Es wird in die entsprechenden chlorierten Verbindungen der allgemeinen Formel IVa, IVb umgewandelt Die chlorierte Verbindung Chlormethyl-2-chroman hat einen Siedepunkt von 74- 76°C/0,l mm.

Claims

Patentansprüche:

1. (Piperidin-4-spiro)-5-oxazolidone der allgemeinen Formeln I und II

CH-CH-N

^_x O C = O

N X I (II)

^—' rvi—ί

CH-

-NH