DE2130480A1

DE2130480A1 - Benzofuranderivate und diese enthaltende pharmazeutische Praeparate

Info

Publication number: DE2130480A1
Application number: DE19712130480
Authority: DE
Inventors: Fernand Dr Binon; Robert Dr Charlier
Original assignee: Labaz SA
Current assignee: Labaz SA
Priority date: 1970-06-22
Filing date: 1971-06-19
Publication date: 1972-03-09
Also published as: FR2100806B1; BE766392A; CH546756A; NL7108316A; FR2100806A1; GB1299247A

Description

PATENTANWÄLTE 2130Λ8Π

dr. W.Schalk· DiPL.-ing.P.WiRTH · dipl.-ing. G. dannenberg

DR. V. SCHMIED-KOWARZIK · DR. P. WEI NHOLD · DR. D. GUDEL

6 FRANKFURTAM MAIN

CK. ESCHENHEIME« STRASSE

Caae Br Wd/CW-523

LABAZ avenue Pierre ler de Serbie P a r i s 8e - Frankreich

Benzofuranderivate und diese enthaltende pharmazeutische Präparate..

209811/1890

Die vorliegende Erfindung betrifft Benzofuranderivate und pharmazeutische Präparate, die diese enthalten. Außerdem bezieht sich die Erfindung auf ein Verfahren zur Herstellung der Benzofuranderivate.

Die erfindungsgemäßen Benzofuranderivate, sind solche der allgemeinen Formelj

CO--

wenn η 3 ist,

und pharmazeutisch verwendbare Säureadditionssalze davon, z.B. das Oxalat oder Hydrochlorid, worin η 3, 4, 5 oder ist und

a) X Brom oder Jod,

R eine Alkylgruppe mit etwa 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Phenylgruppe oder.eine Bensylgruppe und

Am eine Dimethylamine-, Diäthylamino-, Di-n-propylamino-, Pyrrolidin - oder Piperidin gruppe oder

b) X Chlor,

R eine Äthyl- oder n-Butylgruppe und

Am eine Diäthylamino-, Di-n-propylamino-,

Pyrrolidin - oder Piperidin gruppe ist und

wenn η 4, 0
oder 6 ist.

X Jod,

R eine Äthyl- oder n-Butylgruppe und'

Am eine Dimethylamine-, Diäthylamino- oder

Piperidin gruppe ist.

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Die Verbindungen der Formel I können hergestellt werden, indem man ein in geeigneter Weise substituiertes Benzofuranderivat, das durch die allgemeine Formel dargestellt wird,

II

worin R und X die oben definierte Bedeutung aufweisen, in einem alkalischen Medium,mit einem Dibromalkan der allgemeinen Formel:

Br - (CH₂)_n - Br

worin η obige Bedeutung besitzt, kondensiert, wobei eine bromalkoxy-substituierte Verbindung der allgemeinen Formel

0~(CK₂)_n~Br III

gebildet wird, worin R, X und η dieselbe Bedeutung wie in Formel I besitzen und die Verbindung der Formel III mit Dimethylamin, Diethylamin, Di-n-propylamin, Pyrrolidin oder Piperidin, vorzugsweise in einem inerten organischen Lösungsmittel, unter Bildung des gewünschten Benzofuranderivats der Formel I kondensiert, das man gegebenenfalls mit einer geeigneten Säure umsetzt, um ein pharmazeutisch verwendbares Säure additions salz davon herzustellen.

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Die Verbindungen der Formel I, worin n=3 ist, können auch hergestellt werden, indem man vorzugsweise in einem inerten organischen Lösungsmittel, ein Alkalimetallsalz, vorzugsweise Kalium- oder Natriumsalz,eines in geeigneter Weise substituierten Benzofuranderivats, das der allgemeinen Formel

II

entspricht, worin R und X die Bedeutung von a) und b) der Definition der Formel I besitzen, mit einem Propanderivat mit der allgemeinen Formel:

Z — \ CI12) -z "

Am

oder einem Säureadditionssalz davon, wobei Am die Bedeutimg von a) und b) der Definition der Formel I besitzt und · Z ein Halogenatom oder p-Tosyloxyrest ist,unter Bildung der gewünschten Verbindung der Formel !,kondensiert, die'man gegebenenfalls mit einer geeigneten Säure umsetzt, um ein pharmazeutisch verwendbares Säureadditionssalz des Benzofuranderivats der Formel I herzustellen.

Die Verbindungen der Formel II''sind entweder bekannte Verbindungen, die in der britischen Patentschrift Nr. 836 272 beschrieben worden sind, oder können aus den entsprechenden 2-substituierten Benzofuranen durch das in dieser britischen Patentschrift beschriebene Verfahren hergestellt werden.

Die durch Formel I dargestellten Benzofuranderivate besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften und sind zur Behandlung von Angina pectoris besonders geeignet.

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Vor einiger Zeit wurde angenommen, 'daß der Hauptwert und Wirkungsmechanismus einer Anti-Angina-Verbindung in ihrer Fähigkeit liegt, die Coronararterien zu dilatieren. In neuerer Zeit durchgeführte und weitreichende Studien des Problems, wie sie aus dem von R. Charlier in Bruxelles-Medical,(Nr.9, September 1969, Seiten 543-560) veröffentlichten Artikel hervorgehen, haben gezeigt, daß es zur Erlangung optimaler Ergebnisse bei der Behandlung von Angina pectoris zweckmäßig ist, wenn die verwendeten Verbindungen bestimmte zusätzliche hämodynamische Eigenschaften aufweisen. .

Zur Bestimmung, ob in der vorliegenden Verbindung diese zusätzlichen häraodynamisehen Eigenschaften vorliegen, wurden diese in zwei Klassen eingeteilt, die der Einfachheit halber als innere und anti-adrenergisehe Eigenschaften bezeichnet wurden.

Die inneren Eigenschaften.der zu untersuchenden Verbindung werden in vivo am normalen Herzen des Tieres bestimmt. Die Verbindung sollte nach Verabreichung eine Verminderung der Herzfrequenz hervorrufen, verbunden mit einem Fallen des durchschnittlichen systemischen arteriellen Drucks. Der Coronar-Blutstrora, der nun an den Arterien· selbst genau gemessen werden kann, sollte ohne irgendeine entsprechende Veränderung des Herzausstoßes zunehmen, dessen Wert ebenfalls unter den nun angewendeten Versuchsbedingungen genau bestimmt werden kann. Die kombinierten Wirkungen dieser .„..inneren hämodynamisehen Eigenschaften bestehen darin, die Herzleistung durch bessere Durchblutung des Herzens und eine Verminderung der erforderlichen . Arbeit, die der Herzmeohanismus leisten muß, zu verbessern.

Die anti-adrenergischen Eigenschaften der zu untersuchenden Verbindung v/erden am Tier in vivo demonstriert, indem das Schutzausmaß , das durch die Verbindung erhalten werden kann, gegen die Wirkungen von {& - und <jC -Rezeptor-stimulierenden Mitteln bestimmt wird. Die individuelle Empfindlichkeit des Tieres gegenüber dem ausgewählten (!> - oder &·■ Re ζ ep tor- stimulier end en Mittel wird zu- *»intrinsic" ^: 2098 1 1/18 9 0

BAD ORIGINAL.

nächst bestimmt,, indem eine bestimmte Dosis eines solchen Mittels verabreicht wird» Die zu untersuchende Verbindung wird dann verabreicht, wonach dasselbe β - oderoC-Rezeptor-stimulierende Mittel in derselben Dosis wie zuvor verabreicht wird. Da die Wirkung eines (3-Rezeptor-stimulierenden Mittels in der Steigerung des Herzfrequenz liegt, sollt© die zu untersuchende

erhöhung
Verbindung die Frequenz/merklich vermindern; die gewöhnlich als Folge der Dosis des verabreichten |2»Rezeptor-stimulierenden Mittels erwartet wird« Die vorliegende Verbindung sollte jedoch die β -Adrenorezeptores sieht blockieren,- da dies zu unerwünschten Nebenwirkungen führen kann. Da die Wirktr-ig eii'ss oC—Rezeptor-■ stimulierenden Mittels in άοχ- Steigerung äee- öu^oliseiiziittlichen systemischen apt nyiallen Drucks lisgtp sollte die zu untersuchende Verbindung verhindern, daß dieser· ort ©Fielle Druck zu einem Wert ansteigt,, dan er gexfötolicli hiss³ als Folge der Dosis an gegebenem oC'-ßezeptop-stimulierssiden Mittel erreichen sollte. Auch hier dienen die kombiniertem Wirkungen der anti-adrenergiscnen Eigenschaften, wie sie hier demonstriert wurden, zur Verbesserung der Herzleistung*

Di® Berücksichtigung äsr mitea asx-gelegt&n Faktoren zeigt ₉ daß die Gesaintwirkyngen der inneres und anti-adrenergischen 33i~ genschaften,' wie sie oben besehrieben vmraen, von besonderem Wert bei der Behandlung von Angina pectoris sind.

Es ist bekannt, daß ein Anfall von Angina pectoris aufgrund sympathikotonischer feschen in-Verbindung mit Sclerose der Coronar™Arterien entsteht und dadurch gekennzeichnet sind, daß zwei wichtige Phänomene auftreten, nämlich beschleunigte" Herzfrequenz und gesteigerter durchschnittlicher systemischer/DrucÄ. Diese beiden Phänomene zusammen bürden einen .beträchtlichen Anteil an zusätzlicher Arbeit dan Herzen auf, mit dem Ergebnis, daß der Sauerstoffbedarf des Herzmechanisraus krass zunimmt. Daraus folgt, daß Mittel, die die Verminderung der Arbeitsbelastung des Herzens bewirken können, indem sie einer Erhöhung der Herzfrequenz und des arteriellen Blutdrucks entgegenwirken, während zur selben Zeit die Sauerstoffzufuhr zu dem Ε&τζ,ωι~ durch

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BAD ORIGINAL

verbesserte Durchblutung erhöht wird, das wirksamste verwendbare Mittel darstellen muß, das zur Dämpfung oder sogar vollständigen Unterdrückung von Anfällen von Angina pectoris bekannt ist.

Verbindungen mit einer chemischen Struktur, die denjenigen Verbindungen der oben angegebenen Formel I ähnlich sind, nämlich Benzofurane, die einen substituierten Benzoylrest in 3-Stellung aufweisen und eine wertvolle Wirksamkeit als Anti-Angina-Mittel besitzen, sind bereits -bekannt (britische Patentschrift Nr. 995 367). Die in dieser britischen Patentschrift beschriebenen Verbindungen sind dadurch gekennzeichnet, daß sie in 4-Stellung des Benzoylrings entweder eine substituierte geradkettige Aminoäthoxygruppe oder einen ähnlichen Substituenten aufweisen,in dem das Kohlenstoffatom, das am weitesten von der substituierten Aminogruppe entfernt ist, selbst durch eine Methylgruppe substituiert ist.

Detaillierte Untersuchungen, die nach der Veröffentlichung der britischen Patentschrift Nr. 995 367 hinsichtlich der Eigenschaften der Benzofurane, die in der genannten Patentschrift beschrieben sind und welche eine geradkettige Aminoäthoxyguppe in 4-Stellung des Benzoylringes aufweisen, haben ergeben, daß nur das 2-n-Butyl-3-(3,5-dijod-4- β -diäthylaminoäthoxy-benzoylbenzofuran die zusätzlichen hämodynanischen Eigenschaften, wie sie oben dargelegt sind, aufweist. (Arzneim. Forsch. (Drug Res.) 1968, 18, 1408-1417· Diese Verbindung ist daruberhinaus die herausragende Verbindung der ganzen Serie von Verbindungen, wie sie in der britischen Patentschrift Nr. 995 367 beschrieben sind, und wird ausgedeht als erfolgreiches Anti-Angina-Medikament verwendet .

Bs hat sich gezeigt, daß die oben beschriebenen zusätzlichen hämcdynami sehen Eigenschaften wünsch en sv.'erte Eigenschaften einer jeden Verbindung sind, die zur Anv/endung als Anti-Angina-Medikament bestimmt ist. Die Forschungsarbeiten waren daher darauf gerichtet, eine Möglichkeit zu finden, diese

. _;20981 1/1890

BAD ORIGINAL

zusätzliche härnodynamische Eigenschaften anderen Verbindungen der in der britischen Patentschrift Hr. 995 367 beschriebenen Serien mit einer geradkettigen Aminoalkoxygruppe in 4~Stellung am Benzoylring zu vermitteln.

Diese Forschung blieb solange unfruchtbar, wie die geradkettige Aminoalkoxygruppe in 4-Stellung am Benzoylring nicht mehr als zwei Kohlenstoffatome enthielt, Es wurde dann entsprechend der vorliegenden Erfindung überraschenderweise gefunden, daß Benzofurane der in Frage kommenden Serien, die bisher keine zusätzlichen hämodynaraisehen Eigenschaften 'aufwiesen, unerwartet diese Eigenschaften durch die Einführung von einer bis vier zusätzlicher -CH^- Gruppen in die geradkettige Aminoäthoxygruppe, die in 4-Stellung an den Benzoylring gebunden ist, erhielten.

Es ist entsprechend der vorliegenden Erfindung gefunden worden, daß nicht nur die in er britischen Patentschrift Nr. 995 367 definierten Verbindungen, sondern auch Verbindungen mit ähnlicher chemischer mit den genannten zusätzlichen hämodynamische.n Eigenschaften ausgestattet werden können, indem zusätzliche -CHg- Gruppen in die geradkettige Aminoäthoxygruppe · eingeführt werden.

Dieses überraschende und ziemlich unerklärliche Ergebnis ermöglichte daher die Herstellung einer Anzahl aktiver Verbindungen, wie sie durch Formel I oben definiert sind, die eine wertvolle Quelle potentiell wirksamer Anti-Angina-Medikamente darstellen. Zu solchen Verbindungen zählen beispielsweise· 2-n-Butyl-3-(3,5-dijod»4-i -dimethylaminopropoxy-benzoyl)-benzofuran, 2-Bensyl-3-(3,5-di3od-4-T-di-n~propylaminopropoxybenzbyl)-benzofuran, 2-n-Butyl-3-(3,5-dijod-4-T-di-n-propylaminopropoxy-benzoy])^ I-n-Butyl-3- (3,5-dichlor-4- ^-di-n-propylaminopropoxy-benzoyl)-ben2ofuran, 2-n-Butyl-3-(3,5-dibrom- ' 4- ff -dimethylaminopropoxy-benzoyl)-benzofuran, 2-n-Butyl-3- " (315-dibrom-4- T -diätfeylaminopropoxy-benzoyl)-benzofuran, ' 2-Ä'thyl-3-(3,5»di'broia-4- f -di-n-propylaminopropoxy-benzoyl)-

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benzofuran und pharmazeutisch verwendbare Säureadditionssalze davon.

^Versuche mit erfindungsgemäßen Verbindungen wurden bei Hunden durchgeführt, um die Anwesenheit und den Grad der oben beschriebenen inneren und antiadrenergischen Eigenschaften zu bestimmen .

In dem ersten Versuch (Versuch A) wurde die Verbindung in einer Dosis von 10 mg/kg dem normalen Hund intravenös verabreicht und die Minderung der Herzfrequenz als Prozentsatz des Anfangswertes des Herzschlags notiert. In der Tabelle unten wird der Grad an Verminderung wie folgt ausgedrückt:

10%	bis	19% : 1
20%	bis	29% : 2
30%	bis	35% : 3
36%	bis	40% : 4

In dem zweiten Versuch (Versuch B) wurde das Produkt in einer Dosis von 10 mg/kg dem normalen Hund intravenös verabreicht und die Verminderung des Blutdrucks als Prozentsatz.des Anfangsdrucks aufgezeichnet. Bei diesem Versuch wird der Grad an Verminderung in der Tabelle wie folgt ausgedrückt:

5% bis 9% : 1
10% bis 15%.: 2 .« ■
15% bis 20% : 3 · .

Zur Bestimmung der antiadrenergischen Eigenschaften der erfindungsgemäßen Verbindungen, wurden zwei Versuphe bei Hunden durchgeführt, die zunächst eine Dosis von 1 mg/kg an Atropinsulfat intravenös erhielten. _: -

In dem ersten Versuch dieser Serie (Versuch C) wurde der Herzschlag des Tieres durch eine geeignete intravenöse Dosis an Isoprenalin entsprechend beschleunigt und die Differenz des maxi-

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mal - beschleunigten Hersschlages und dem Anfangsherzschlag notiert und als Prozentsatz des letzteren ausgedrückt. Dieser Prozentsatz wird der Einfachheit halber als X bezeichnet. Nachdem die Wirkungen des Isoprenalins verschwunden waren, wurde die zu untersuchende Verbindung in einer Dosis von 10 mg/kg intravenös verabreicht. Das Tier erhielt dann dieselbe Menge an Isoprenalin wie zuvor, und man beobachtete, daß der Grad an Höchstbeschleunigung der Herzfrequenz niedriger war, als der vorher aufgezeichnete. Diese neue Differenz wurde notiert und als Prozentsatz der Zahl der Herzschläge vor der zweiten Verabreichung von Isoprenalin berechnet. Dieser lstsere Prozentsatz wird als Y bezeichnet. Schließlich wuräe Y ψοη X substrahiert und der ©slialtene Wert als Prozentsatz von X berechnet. Die bei diesem Versuch erhaltenen Ergebnisse werden in der Tabelle wie folgt ausgedrückt?

. 20$ bis 2996 ι 1

30% bis 39?έ ϊ 2

bis 44^ : 3

Ms

In dem zweiten Versuch dieser Serie (Versuch D) ging man nach der gleichen Arbeitsweise wie in Versuch C vor, um die Fähigkeit der erfindungsgeraäßen Verbindungen in Bezug auf die Ver minderung des aclrenalin-gesteigerten Blutdrucks bei dem mit Atropin behandelten Hund zu b@stimmen.Auch hier wurde die zu untersuchende Verbindung in einer Dosis von 10 mg/kg intravenös verabreicht und die verschiedenen aufgezeichneten Werte des verminderten Drucks werden in dem gleichen, wie_vin Versuch C angewendeten System in der Tabelle angegeben.

Folgende Verbindungen wurden entsprechend obiger Arbeitsweise untersucht: '

2-n-Butyl-3- (3,5-dijod-4- T-diroethylaminopropoxy-benzoyl)-benzofuran (Verbindung 1)

2-Benzyl-3- (3> 5-dijod-4- ö^-di-n-propylaminoprapoxy-benzoyljl··

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benzofuran (Verbindung 2) 2-n-Butyl-3-(3,5-dijod-4- T-di-n-propylaminopropoxy-benzoyl)-benzofuran (Verbindung 3) 2-n~Eutyl-3-(3,5-dibrom-4- T-dimethylaniinopropoxy-benzoyl)-benzofuran (Verbindung 4) 2-n-Butyl-3-(3,5~dibrdm-4-t-diäthylaraincpropoxy-benzoyl)-

.benzofuran (Verbindung 5) . ·

2->lthyl-3- (3,S-dibrom^-^-di-n-propylaminopropoxy-benzoyl) bensofuran (Verbindung 6) 2-n-Propyl-3-(3,5-dibrom-4-T-di-n~propylaminopropoxy-be.nzoyl) benzofuran (Verbindung 7) 2-n-Butyl~3-(3,5-dibrOm-4-]P"di-n~propyXaffiinopropoxy-benzoyl) -

benzofuran (Verbindung 8) "

2-Benzyl-3-(3»5-dibrom-4~J^l-'Qi-n-propylarainopropoxy-benzoyl)-benzofuran (Verbindung 9) 2-n-Butyl-3-(3,5-dibrom-4- T-pyrrolidinpropoxy-benzoyl)-benzofuran (Verbindung 10) 2-n-Butyl-3-(3»5-dichlor-4-^-diäthylaminopropoxy~benzoyl)-benzofuran (Verbindung 11) 2-Äthyl-3- (3,5-dichlor-4- X -di-n-propylaminopropoxy-benzoyl")-benzofuran (Verbindung 12) 2-n-Butyl-3-(3,5-dichlor-4-T-di-n-propylaminopropoxy-benzoyl)· benzofuran {Verbindung 13) 2-Isobutyl-3-(3»5-dijod-4-T-dimethylaminopropoxy-benzoyl)-benzofuran (Verbindung 14) 2-n-Pentyl-3- (3,5-dljod-4-1 -dimethylaminopropoxy-benzoyl )-benzofuran (Verbindung 15) .^ 2-Neopentyl-3- (3»5-di jod-4- T -dimethylaminopropoxy-benzoyl) -

benzofuran (Verbindung 16) ^ν·

2-n-Hexyl-3-(3»5-dijod-4- ^ -dimethylaminopropoxy-benzoyl)-

benzofuran (Verbindung 17) ,

2-n-Hexyl-3-(3,5-dibrom-4-2T-di-n-propylaminopropoxy-benzoyl)-'

benzofuran (Verbindung 18) - -

2-n~Butyl-3-(3»5-dijod-4-CA>-dimethylaminopentoxy-benzoyl)-

benzofuran (Verbindung 19) -

2-n-Butyl-3-(3,5-dijod-4-J*-piperidinbutoxy-benzoyl)-

benzofuran (Verbindung 20) . ·*

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2-n-Butyl-3-(3,5r-dijod-4- ^-diäthylamlnopropoxy-benzoyl)-

benzofuran (Verbindung 21) · ·

2-n-Butyl-3-(3,5-di^od«4-'3^ri-pyrrolidinpropoxy-benzoyl)-benzofuran (Verbindung 22) 2-n-Butyl-3-(3,5-dijod-4~^-piperidinpropoxy-benzoyl)-benzofuran (Verbindung 23) 2-n-Propyl-3-(3,5~dijod-4-T^dimethylaminopropoxy-benzoyl)-

benzofuran (Verbindung 24) '

2-Äthyl-3-(3 _f 5-dijod-4-^T-di-n-propylaminopropoxy-benzoyl) benzofuran (Verbindung 25)" 2-n-Butyl-3-(3,5-dibrom-4-T-piperidinpropoxy-benzoyl)-benzofuran (Verbindung 26) 2-Äthyl-3- (3,5-di jod-4- <^> -diäthylaminohexyloxy-benzoyl)-benzofuran (Verbindung 27) 2-n-Butyl-3"(3j5-dichlor-4-^/3r~ pyrrolidinpropoxy-benzoyl)-benzofuran (Verbindung 28)

Die folgende Tabelle veranschaulicht die mit obigen Verbindungen in den vier zuvor beschriebenen Versuchen erhaltenen Ergebnisse.

Die für Verbindung Z aufgezeichneten Ergebnisse erhielt man mit der oben erwähnten, bekannten gut "wirksamen Anti-Angina-Verbindung, nämlich 2-n-Butyl-3-(3,5-dijod-4- /3-diäthylaminoäthoxy-benzoyl)-benzofuran. Diese letzteren Ergebnisse dienen lediglich zum Vergleich. Sämtliche, in den Versuchen verwendeten Verbindungen, wurden in Form eines pharmazeutisch verwendbaren Säureadditionssalzes, beispielsweise als Hydrochlorid oder Oxalat, verwendet.

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	»Versuch A	- 13 -	• Vorsieh Π	2130480
-Verbindung	4	'Versuch B	4 ·	• V_frmmh T)
Z	4	3	4	4
1	4	3	4	4
2	4	3	4	4
3	■ . 4	3	4	4
' 4	, 4	3	4	4
5	4	3	4	. 4
6	4	3	4	4
7 -	4	.....5	4·	' 4
8	4	3	4	4
9	4	3	4	4
10	4	3	4	4
11	4	3	4	4
12	4	3	4	4
13	. 3	3	4	4
14	2	3	4	4
15	VM.	3	4	4
16	2	. 3	4	. 4
1?	3	1	4	4
13.	2	1	4	4
19	4	1	4	4
20 * '	3	-3	3	3
21	2	2	1	OJ;
22	4	2	Zj	4
23 ■	2	2	3	2
24	3	2	2	2 '
25	4	3	2	2
26	2	3	1	2
27'	2	3	1	1
28	3	1

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Es wird bevorzugt, daß zur therapeutischen Anwendung die erfindungsgemäßen Verbindungen gewöhnlich in Form eines pharmazeutischen Präparates verabreicht werden» das in einer Dosierungseinheit vorliegen kann, die der gewünschten Verabreichungsart angepaßt ist. Das pharmazeutische Präparat kann daher beispielsweise die Form einer gegebenenfalls überzogenen Tablette oder einer Hart- oder Weich-Gelatine-Kapsel-zur oralen Verabreichung oder eines Suppositoriums zur rektalen Verabreichung besitzen.

Unabhängig von der Form des Präparates, enthalten die pharmazeutischen Präparate gewöhnlich mindestens eins der Verbindungen von Formel I oder ein pharmazeutisch verwendbares Säureadditionssalz von diesen,, verbunden mit einem geeigneten pharmazeutischen Träger, der beispielsweise eine oder mehrere der folgenden Substanzen umfaQt : Milchzucker, Stärken, Talkum, Mägnesiumstearat, Polyvinylpyrrolidon, Alginsäure, kolloidales Siliziumdioxyd oder Aromastoffe.

Die folgenden Beispiele dienen zur Erläuterung der- Erfindung.

Beispiel 1 ■

2-n-Butyl-3-(3»5-di;jod-4-^-dimethylaminopropoxy-benzoyl)- . benzofuran-hydrοchiοrid

Eine Mischung, die 27,1 g 2-n-Butyl-3r(3,5-dijod-4-hydroxy-benzoyl)-benzofuran (Schmelzpunkt 144°C), 100 ml 1,3-Dibrompropan und 10,5 g wasserfreies gemahlenes Kaliumcarbonat in 100 ml Dimethylformamid enthielt, wurde eine Stunde lang über einem Wasserbad erhitzt. Nach Abkühlen wurden die Salze abfiltriert, das Dimethylformamid abgedampft und das Rohprodukt in Wässer gegossen·, mit Äther extrahiert, mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Der Äther wurde im Vakuum abgedampft und das überschüssige Dibrompropan abdestilliert. Auf diese Weise erhielt man 26,8 g an 2-n-Butyl-3-(3,5-diood-4-^/^P-brompropoxy-benzoyl)-benzofuran mit einem Schmelzpunkt boi 84⁰C nach Umkristallisierung aus einer Mischung von Aceton und

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Äthanol.

Eine Lösung, die 6,7 g des so erhaltenen Produkts und 3,4 g Diraethylamin in 80 ml Dimethylformamid enthielt, wurde bei Zimmertemperatur 48 Stunden lang gerührt. Das Rohrprodukt wurde in Wasser gegossen und mit Äther extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen· und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgedampft und der Rückstand in wasserfreien Äther gegeben und filtriert. Durch Zugabe von gasförmiger Chlorwasserstoff säure erhielt man 10 g an 2-n-Butyl-3-(3»5-dijod-4-7T-dimethylaminopropoxy-beii2oyl)-benzofuran-hydrochlorid, das nach Umkristallisierung aus Isopropanol einen Schmelzpunkt von 170⁰C besaß.

Beispiel 2

2-n-Butyl-3-(3,5-dijod-4-c -piperidinbutoxy-benzoyl)-benzofuran-hydrochlorid

21,8 g 2-n-Butyl-3-(3,5-dijod-4-hydroxy-benzoyl)-benzofuran ' (Schmelzpunkt 144°C) wurden in 200 ml Dimethylformamid in Gegenwart von 8,3 g wasserfreiem Kaliumcarbonat gelöst. Zu dieser Mischung wurden unter Rühren 172,7 g 1,4-Dibrombutan zugegeben und das Ganze über einem siedenden Wasserbad 1 Stunde lang erhitzt. Nach Abkühlen wurden die Salze abfiltriert und das Lösungsmittel abgedampft. Der Rückstand wurde in Wasser aufgenommen und mit Äther extrahiert. Die ätherische Lösung wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, der Äther abgedampft und das überschüssige Dibrömbutan abdestilliert. Der Rückstand wurde aus einer Mischung von Methyläthylketon und absolutem Alkohol umkristallisiert. Auf diese Weise erhielt man 18,7 g 2-n-Butyl-3-(3,5-dijod-4~cf-brombutoxy-benzoyl)-benzofuran mit einem Schmelzpunkt von 60°C.

2,0 g des so erhaltenen Produkts wurden in 30 ml Benzol gelöst, 0,8 g Piperidin hinzugefügt, und die Lösung wurde 30

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Stunden lang bei- 2O⁰C gerührt. Die gebildeten Salze wurden ^: abfiltriert,und die Benzollösung wurde mit einer verdünnten Lösung von Ätznatron extrahiert, dann mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Benzol wurde im Vakuum bei niedriger Temperatur abgedampft und der Rückstand mit Ähter aufgenommen. Der unlösliche Teil wurde abfiltriert und das gewünschte Produkt durch Zugabe einer Lösung von gasförmiger Chlorwasserstoffsäure in Äther ausgefällt.' Auf diese Weise erhielt man 280 mg 2-n-Butyl-:5-(3,5-di3od-4-cfpiperidinbutoxy)-benzofuran~hydrochlorid, das nach Umkristal-• lisierung aus Isopropanol einen Schmelzpunkt bei 170-171⁰C besaß. -

Beispiel 3

2-Äthyl-3- (3,5-di jod-4- W-diäthylaminopentoxy-benzoyl )-benzofuran-hydro chlorid

Eine Mischung> die 10,36 g 2-Äthyl-3-(3_f5-dijod-4-hydroxy-benzoyl)-benzofuran (Schmelzpunkt 167°C), 4,14 g gemahlenes Kaliumcarbonat und 92 g 1,5-Dibrom-pentan in 100 ml Dimethylformamid enthielt, wurde über einem Wasserbad 1 Stunde lang erhitzt. Durch das gleiche Verfahren, wie es .in Beispiel 2 beschrieben wurde, erhielt man 12,5 g 2-Äthyl-3-(3,5-dijod-4-W-brompentoxjr-benzoyl)-benzofuran, das nach Umkristallisierung aus einer Mischung von Isopropanol und Methylethylketon einen Schmelzpunkt von 98-99⁰C besaß. ' ·

Eine Lösung, die 3,3 g des so erhaltenen Produkts und |_,5 g Diäthylamin in 40 ml Dimethylformamid enthielt, wurde 48 Stunden lang bei Zimmertemperatur gerührt. Das Rohprodukt wurde dann in Wasser gegossen und mit Äther und Benzol extrahiert. Die entstandene Lösung wurde abgedampft und die so erhaltene , Base wurde zu ihrem Hydrochlorid in Äther umgewandelt, wobei man 1,5 g 2-Äthyl-.3-(3,5-dijod-4-Oü-diäthylaminopentoxy-benzoyl)-benzofuran-hydrochlorid erhielt, das nach umkristallisierung aus Isopropanol einen Schmelzpunkt von 149-150⁰C besaß.·

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Beispiel 4

2-ri-Butyl-3-(3,5-di jod-4-(J -dimethylaminopentoxy-benzöyl)- · benzofuran-hydrochlorid

Eine Mischung, die 10,9 g 2-n-Butyl-3-(3,5-dijod-4-hydroxy-'benzoyl)-benzofuran (Schmelzpunkt 144⁰C), 92 g- 1,5-Dibrompentan und 4,2 g wasserfreies gemahlenes Kaliumcarbonat in 100 ml Dimethylformamid enthielt, wurde 1 Stund lang über einem Wasserbad erhitzt. Nach Abkühlen wurden die Salze abf^ltriert, das Dimethylformamid- abgedampft und das Rohprodukt in Wasser gegossen, mit Äther extrahiert, mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Der Äther wurde im Vakuum abgedampft und das überschüssige Dibrompentan abdestilliert. Auf diese Weise erhielt man 12,2 g eines Öls, das Kristalle von 2-n-Butyl-3-(3,5-dijod-4-CO-brompentoxy-benzoyl)~ benzofuran ergab.

Eine Lösung, die 3,5 g des so erhaltenen Produkts und 1,7 g Dimethylamin in 40 ml Dimethylformamid enthielt, wurde bei Zimmertemperatur 48 Stunden lang gerührt. Das Rohprodukt wurde in Wasser gegossen und mit Äther und Benzol extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgedampft und der Rückstand in wasserfreien Äther gegeben und filtriert. Durch Zugabe von gasförmiger Chlorwasserstoff säure erhielt man 0,45 g 2-n-Butyl-3-(3,5-dijod-4-U>dimethylaminopentoxy-benzoyl)-benzofuran-hydrοChlorid, das nach Umkristallisierung aus Isopropanol und wasserfreiem Äther einen Schmelzpunkt von 141,5-142,5°C besaß.

Beispiel 5 j

Eine Lösung, die 3,2 g des-wie in Beispiel 4 beschrieben - erhaltenen 2-n-Butyl-3-(3,5-dijod-4-Gj-brorapentoxy-benzoyl)-benzo-.furans und 1,4 g Diäthylamin in 50 ml Benzol und einige Tropfen an Dimethylformamid enthielt, wurde 40 Stunden lang in einem abgeschlossenen Rohr bei 65-7O⁰C gehalten. Nach Abkühlen wurde

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der Inhalt des Rohres in Wasser gegossen und mit Äther und Benzol extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum eingedampft und der Rückstand in wasserfreiem Äther gelöst. Durch Zugabe von gasförmiger Chlorwasserstoff säure erhielt man 0,4 g 2-n-Butyl~3-(5,5-dijod-4-60-diäthylaminopentoxy-benzoyl)-benzofuran-hydro0hlorid, das nach Umkristallisierung aus einer Mischung von Isopropanol und wasserfreiem Äther einen Schmelzpunkt von 138,5-139!15⁰C besaß.

Beispiel 6

Eine Lösung von 3»5 g 2-n-Butyl-3-(3_s5-dijod-4°{^-brompentoxybenzoyl)-benzofuran₉ das man wie in Beispiel 4 beschrieben erhielt und 1,27 g Piperidin in 50 ml Benzol wurde während 2 1/2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlen wurden die Salze abfiltriert und das Filtrat in Wasser gegossen und mit Äther und Benzol extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgedampft und der Rückstand in.wasserfreiem Äther gelöst» Durch Zugabe von gasförmiger Chlorwasserstoffsäure erhielt man 1,1 g 2-n-Butyl-3-(3»5-dijod-4"0ü-piperidinpentoxy~benzoyl)-benzofuran-hydrochlorid, das nach Umkristallisierung aua Isopropanol einen Schmelzpunkt von 175-176°C basaß.

Beispiel 7

2-Äthyl-3- (3,5-di jod-4-(0-diäthylaminohexyloxy-benzoyl)-benzofuran-hydrochlorid

V .

Eine Mischung von 10,36 g 2-Äthyl-3-(3,5-diJod-4-hydroxy-benzoyl)-benzofuran, 97,5 g 1,6-Dibromhexan, 100 ml Dimethylformamid und 4,14 g wasserfreiem gemahlenen Kaliumcarbonat-wurde über einem Wasserbad 75 Minuten lang erhitzt. Nach Durchführung des Verfahrens, wie in Beispiel 4 beschrieben, erhielt man 7 g· 2-Äthyl-3-(3»5-dijod-4-k* ~bromhexyloxy-benzoyl)-benzofuran, das nach Umkristallisierung aus einer Mischung von Isopropanol und

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Methyläthylketon einen Schmelzpunkt von 68⁰C besaß.

Eine Lösung, die 1,5 g des auf obige Weise erhaltenen Benzofurans und 0,75 g Diäthylamin in 40 ml Dimethylformamid enthielt, wurde 48 Stunden lang bei 25⁰C gerührt. Das Rohprodukt wurde in Wasser gegossen und mit Äther und Benzol extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgedampft und der Rückstand in wasserfreiem Äther aufgenommen. Durch Zugabe von gasförmiger Chlorwasserstoffsäure erhielt man 0,5 g 2-Äthyl-3-(3,5-dijod-4-lA>-diäthylaminohexyloxybenzoyl)-benzofuran-hydrochlorid, das nach Umkristallisierung aus Isopropanol einen Schmelzpunkt von 157*5-158,5⁰C besaß.

BeisOiel 8

2-n-Butyl-3-(3 ? 5-dijod-4-T-dimethylaminopropoxy-benzoyl)-benzofuran-hydrochlorid

Zu einer Lösung von 27 g 2-n-Butyl-3-(3,5~dijod-4-hydroxybenzoyl)-benzofuran (Schmelzpunkt 144⁰C) in 300 ml Dichloräthan wurden unter Rühren 22 g wasserfreies Kaliumcarbonat und 2,5 ml Wasser gegeben. Die entstandene Mischung "wurde eine Stunde lang unter Rückfluß erhitzt, wonach 11,8 g 3-Dimethylamino-1-chlorpropan-hydrochlorid allmählich hinzugefügt wurden. Rühren und Erhitzung unter Rückfluß wurden weitere 2 Stunden fortgesetzt. Die Mischung wurde abkühlen gelassen, die Mineralsalze, die sich gebildet hatten, wurden abfiltriert und die Lösung zur Trockene abgedampft. Der Rückstand wurde in Äther aufgenommen und die so erhaltene ätherische Lösung filtriert und mit einer ätherischen Lösung von Chlorwasserstoffsäure behandelt. Auf diese Weise erhielt man 14,8 g -2~n-Butyl-3-(3,5-dijod-4-3^N-dimethy3_aminopropoxy-benzoyl)-benzofuran-hydrochlorid, das aus Isopropanol umkristallisiert wurde (Schmelzpunkt-170°C).

Unter Anwendung des gleichen, in Beispiel 8 beschriebenen Ver-

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fahrens, erhielt man wie folgt die angegebenen Produkte:

a) 27,3 g 2-n-Butyl-3^(3*5-dijod-4-hydroxy-benzoyl)-benzofuran (Schmelzpunkt 144⁰C) in Form seines Kaliumsalzes wurden mit 11,25 g 3-Diäthylamino-i-chlorpropan-hydrochlorid behandelt. Die so erhaltene Base wurde in einer ätherischen Lösung mit einer gesättigten .alkoholischen Lösung von Oxalsäure behandelt,

- wobei man 35 g 2-n-Butyl-3-(3,5-dijod-4-T-diäthylamino-.propoxy-benzoyl)-benzofuran-oxalat erhielt, das nach Umkristallisierung aus Isopropanol einen Schmelzpunkt von 149⁰C besaß.

b) 27,3 g des Kaliumsalzes des 2-n-Butyl-3-(3,5-dijod-4-hydroxy-benzoyl)-benzofurans (Schmelzpunkt 144°C) wurden mit 10,9 g 3-Di-n-propylamino-i-chlorpropan-hydrochlorid behandelt, und die so erhaltene Base wurde zu ihrem Hydrochlorid umgewandelt, wobei man 24 g 2-n-But3rL-3-(3,5-digod-4-^ -din-propylaminopropox3'--benzoyl)-benzofuran-hydrochlorid, das nach Umkristallisierung aus Isopropanol einen Schmelzpunkt von 14O⁰C besaß , erhielt.

c) 27,3 g des Kaliumsalzes des 2-n-Butyl-3-.(3,5-di;jOd-4-hydroxy-benzoyl)-benzofuran (Schmelzpunkt 144⁰C) wurden mit 12 g 3-Pyrrolidin-1-chlorpropan-hydrochlorid behandelt,und die so erhaltene Base wurde 2u ihrem Hydrochlorid umgewandelt, wobei man 33 g 2-n-Butyl-3-(3,5~dijod-4-T-pyrrolidinpropoxybenzoyl)-benzofuran-hydrochlorid erhielt, das nach Umkristallisierung aus Isopropanol einen Schmelzpunkt von 178⁰C besaß.

d) 27,3 g des Kaliumsalzes des 2-n-Butyl-3-('3,5-dijod-4-hy- . droxy-benzoyl)-benzofurans (Schmelzpunkt 144°C) wurden mit 15 g 3-Piperidin-1-chlorpropan-hydrochlorid behandelt,und die so erhaltene Base i-nirde zu ihrem Hydrochlorid umgewandelt, wobei man 38 g 2-n-Butyl~3-(3₃5-dijod-4-T-piperidinpropoxy-benzoyl)-benzofuran-hydrochlorid erhielt, das nach

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Umkristallisierung aus Isopropanol einen Schmelzpunkt von 180 C besaß.

e) 3,1 g des Kaliumsalzes des 2-Äthyl-3-(3,5-dibrom-4-hydroxy-■benzoyl)-benzofuran (Schmelzpunkt 152⁰C) wurden mit 1,3 g 3~Di-n-propylamino-1-chlorpropan behandelt, und die entstandene Base wurde zu ihrem Hydrochlorid umgewandelt, wobei man 4,5 g 2-Äthyl-3-(3,5~dibrom-4-T-di-n-propylamino·- propoxy-benzoyl)-benzofuran-hydrochlorid erhielt, das nach Umkristallisierung-aus Aceton einen Schmelzpunkt von 150⁰C besaß. . '

f) 7,3 g des Kaliumsalzes von '2-n-Propyl-3-(3,5-dibrom-4~hydroxy-benzoyl)-benzofuran (Schmelzpunkt 112°C) wurden mit 3,9 g 3-Di-n-propylam.ino-i-chlorpropan-hydrqchlorid behandelt, und die entstandene Base wurde zu ihrem Hydrochlorid umgewandelt, wobei man 3,1 g 2-n-Propyl-3-(3,5-dibrom-4-"y*-din-propylaminopropoxy-benzpyl)-benzofuran-hydrochlorid erhielt, das nach Umkristallisierung aus Äthylacetat einen Schmelzpunkt von 143⁰C besaß.

g) 15,4 g des Kaliumsalzes von 2-n-Butyl-3-(3,5-dibrom-4-hydroxybenzoyl)-benzofuran (Schmelzpunkt·113⁰C) wurden mit 7,4 g 3-Di-n-propylamino-i-ehlorprop'an-hydrochlorid behandelt, und die so erhaltene Base wurde zu ihrem Hydrochlorid umgewandelt, wobei man 23,8 g 2-n-Butyl-3-(3,5-dibrom-4-7T-di-n-propylarainopropoxy-benzoyl)-benzofuran-hydrochlorid erhielt, das nach Umkristallisierung aus Isopropanol einen Schmelzpunkt von 130⁰C besaß. . ^v-

hj 8,15 g des Kaliumsalzes von 2-n~Hexyl-3-(?,5~dibrom-4-hydroxybenzoyl)-benzofuran (Schmelzpunkt 86°c)wurden mit 4,11 g 3-Di-n-propylamino-1-chlorpropan-hydrochlorid behandelt, und die entstandene Base wurde zu ihrem Oxalat umgewandelt, wobei man 4,7 g 2-n-Hexyl-3-(3,5-dibrom-4-iT-di-n-propylaminopro-poxy-benzoyl)-benzoiaran-oxalat erhielt, das nach Umkristallisierung aus Isopropanol einen Schmelzpunkt von 115°C besaß.

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i) 4,86 g des Kaliumsalzes von 2-Benzyl-3-(3,5-dibrom-4-hydroxy-benzoyl)-benzofuran (Schmelzpunkt 161⁰C) wurden ■ mit 2,68 g 3-Di-n-propylamino-i-chlorpropan behandelt, und die entstandene Base wurde zu ihrem Hydrochlorid umgewandelt, wobei man 1,4 g 2-Benzyl-3-(3,5~dibrom-4-TP-di-n— propyl aminopropoxy-benzoyl) -benzofuran-hydrochlorid erhielt, das nach Umkristallisierung aus Äthylacetat einen Schmelzpunkt von 14O⁰C besaß.

d) 3,6 g des Kaliurasalzes von 2-Äthyl-3-(3,5-dijod-4-hydroxybenzoyl)-benzofuran (Schmelzpunkt 165°C*) wurden mit 1,3 g 3-D.i-n-propylamino-i-chlorpropan-hydrochlorid behandelt, und die entstandene Base wurde zu ihrem Hydrochlorid umgewandelt, wobei man 4,4 g 2-Äthyl--3-(3,5-dijod-4-T-di-npropylaminopropoxy-benzoyl)-benzofuran-hydrochlorid erhielt, das nach Umkristallisierung aus Isopropanol einen Schmelzpunkt von 158⁰C besaß.

k) 12,95 g des Kaliumsalzes von 2-Xthyl~3-(3,5-dijod-4-hydroxybenzoyl)-benzofuran (Schmelzpunkt 165°C) wurden mit 6 g ^r S-Biäthylamino-i-chlorpropan-hydrochlorid behandelt, und die so erhaltene Base wurde zu ihrem Hydrochlorid umgewandel, wobei man 10,8 g 2-Äthyl-3-(3,5-diood-4~T-diäthylaminopropoxy-benzoyl)-benzofuran-hydrochlorid erhielt, das nach Umkristallisierung aus 2-Butanon einen Schmelzpunkt von 138°C besaß.

1) 6,81 g des Kaliumsalzes von 2-n-Butyl-3-(3f5-dibrora~4-hydroxybenzoyl)-benzofuran (Schmelzpunkt 113°C) wurden mit^v'3,1 g S-Diäthylaiaino-i-chlorpropan-hydrochlorid behandelt, und die entstandene Base wurde zit ihrem Qxalat umgewandelt, wobei man 5 g 2-n-Butyl~3-(3,5-dibromT4-T^v~diäthyl-arainopropoxybenzoyl)-benzofuran-oxalat erhielt, das nach Umkristallisierung aus Isopropanol einen Schmelzpunkt von 133°C besaß.

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m) 6,81 g des Kaliumsalzee von 2-n-Butyl-3-(3,5-dibrom-4-hydroxy-benzoyl)-benzof uran (Schmelzpunkt 113°C) wurden . mit 3,3 g 3-Pyrrolidin-i-chlorpropan behandelt,und die entstandene Base -wurde zu ihrem Hydrochlorid umgewandelt, wobei man 6,5 g 2-n-Butyl-3-(3,5-dibrom-4-T-pyrrolidin-propoxy-benzoyl)-benzofuran-hydrochlorid erhielt, das nach Umkristallisierung aus 2-Butanon einen Schmelzpunkt von 166°C besaß.

n) 6,81 g des Kaliumsalzes von 2-n-Butyl-3-(3,5-dibpDm-4-hydroxy-benzoyl)-benzofuran (Schmelzpunkt 113°C) wurden mit 3,3 g 3-Piperidin-i-chlorpropan-hydrochlorid behandelt, und die so erhaltene Base wurde zu ihrem Hydrochlorid umgewandelt, wobei man 8,4 g 2-n-Butyl-3-(3,5—•dibrom-4-^Γ-piperidinpropoxy-benzoyl)-benzof uran-hydrochlorid erhielt, das nach Urakristallisierung aus 2-Butanon einen Schmelzpunkt von 186⁰C besaß.

o) 7,25 g des Kaliumsalzes von 2-Benzyl-3-(3,5-dijod-4-hydroxybenzoyl)-benzofuran (Schmelzpunkt 159⁰C) wurden mit 3,37 g 3-Di-n-propylamino-i-chlorpropan-hydrochlorid behandelt, und die entstandene Base wurde zu ihrem Hydrochlorid-umgewandelt, wobei man 5,3 g 2-Benzyl-3-(3,5-dijod-4-^-di-n-propylaminopropoxy-benzoyl)-benzofuran-hydrochlorid erhielt, das nach Umkristallisierung aus 2-Butanon einen Schmelzpunkt von 158⁰C besaß.

p) 5,66 g des KaTiumsalzes von 2-Phenyl-3-(3»5-dijod-4-hydroxybenzoyl)-benzofuran (Schmelzpunkt 196°C) wurden mit^v3,4 g 3-Dimethylamino-1—chlorpropan-hydrochlorid behandelt. Die so erhaltene Base wurde zu ihrem Hydrochl.orid umgewandelt, wobei man 4,2 g 2-Phenyl-3-(3,5-dijod-4-'^-äimethylaminopropoxy-benzoyl)-benzofuran-hydrochlorid erhielt, das nach-Umkristallisierung aus Methanol einen Schmelzpunkt von 196°C besaß.

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Beispiel 9

• * - ■»

2-Äthyl-3-(3,5-dichlor-4-lT-di-n-propylaminopropoxy-benzoyl)-benzofuran-hydrochlorid

35,4 g 2-Äthyl-3~(4-hydroxy-benzoyl)-benzofuran (Schmelzpunkt 124,3^<fci)wurden in 2.00 ml Methanol gelöst u. 100 ml Natriumhydroxyd-.lösung (5%) wurde hinzugefügt, worauf 350 ml einer frischen 1 η Lösung von Natriumhypochlorit folgte. Das Ganze wurde bis zum' Rückfluß des Methanols erh^^t und dann abkühlen gelassen. Das Natriumsalz, das sich gebildet hatte, wurde abfiltriert und in einer verdünnten Lösung von Chlorwasserstoffsäure in Äther aufgenommen. Die ätherische ..Lösung wurde zur Trockene abgedampft. Auf diese Weise erhielt man 18,8 g ?-Äthyl-3-(3,5-dichlor-4~hydroxy-benzoyl)-benzofuran, das nach ι 'rristallisierung aus Cyclohexan einen Schmelzpunkt von 133⁰C besau.

Gemäß dem in Beispiel 8 beschriebenen Verfahrens, wurde das Produkt zu seinem Kaliumsalz umgewandelt und 6,7 g von diesem wurden mit 4,7 g S-Di-n-propylamino-i-chlorpropan-hydrochlorid behandelt. Durch Umwandlung der so erhaltenen Base zu ihrem Hydrochlorid, erhielt man 5,2 g 2-Äthyl-3-(3,5-dichlor-4-'ir- " ■ di-n-propylaminopropoxy-benzoylj-benzofuran-hydrochlorid., das nach Umkristallisierung aus Äthylacetat einen Schmelzpunkt von 177°C besaß.

Unter Anwendung des gleichen Verfahrens, wie es in Beispiel 9-'~beschrieben worden war, erhielt man wie folgt die angegebenen Produkte:

a) 5,44 g des Kaliumsalzes von 2-n-Butyl-3-(3,5-d.ichlor-4-hydroxy-benzoyl)-benzofuran (Schmelzpunkt'114°C) (das man durch Chlorierung von 2-n-Butyl-3-(4-hydroxy-benzoyl)-benzofuran erhielt, wie es in Beispiel 9 beschrieben wurde) wurden mit 3,5 g 3-Di-n-propylamino-i-chlorpropan-hydrochlorid behandelt, und die so erhaltene Base wurde zu ihrem Hydrochlorid umgewandelt, wobei man 3,9 g 2-n-Butyl-3-(3,5-dichlor-

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4- β -di-n-propylaminopropoxy-benzoyl)-^benzofuran-hydrochlorid erhielt, das nach Umkristallisierung aus Äthylacetat einen Schmelzpunkt von 121⁰C besaß.

b) 7,26 g des Kaliumsalzes von 2-n-Butyl-3-(3,5-dichlor-4-hydroxy-benzoyl)-benzofuran (Schmelzpunkt 114°C) wurden mit 4,3 g 3-Diäthylamino-i-chlorpropan-hydrochlorid behandelt, und die entstandene Base v/urde zu ihrem Oxalat umgewandelt, wobei man 6,2 g 2-n-Butyl-3-(3,5-dichlor-4-^- diäthylaminopropoxy-benzoyl)-benzofuran-oxalat erhielt, das nach Umkristallisierung aus Äthylacetat einen Schmelzpunkt von 127°C besaß.

c) 7,26 g des Kaliumsalzes von 2-n-Butyl-3-(3,5-dichlor-4-hydroxy-benzoyl)-benzofuran (Schmelzpunkt 114°C) wurden mit 4,3 g 3-Pyrrolidin-i-chlorpropan-hydrochlorid behandelt, und die entstandene Base wurde zu ihrem Hydrochlorid umgewandelt, wobei man 5,4. g 2-n-Butyl~3-(3,5-dichlor-4-^/J^- pyrrolidinpropoxy-benzoyl)-benzofuran-hydrochlorid erhielt, das nach Umkristallisierung aus Äthylacetat einen Schmelzpunkt von 147°C besaß.

d) 7,26 g des Kaliumsalzes von 2-n-Butyl-3-(3»5-dichlor-4-hydroxy-benzoyl)-benzofuran (Schmelzpunkt 114°C) wurden mit 4,4 g 3-Piperidin-i-chlorpropan-hydrochlorid behandelt, und die so erhaltene Base wurde zu ihrem Hydrochlorid umge_T wandelt, wobei man 7 g 2-n-Butyl-3-(3,5-dichlor-4-'ÜF-piperidinpropoxy-benzoyl)-benzofuran-hydrochlorid erhielt", das nach Umkristallisierung aus 2-Bütanon einen· Schmelzpunkt ' von 165°C besaß. . ■

Beispiel 10

2-n-Propyl-3-(3,5-dijod-4-^-dimethylaminopropoxy-benzoyl) benzofuran-hydrochlorid

.Zu einer Lösung von 5,32 g 2-n-Propyl-3-(3i5-dijod-4-hydroxybenzoyl)-benzofuran (Schmelzpunkt 156⁰C) in 65 ml Benzol wurden

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4,5 g Kaliumcarbonat und 0,5 ml Wasser gegeben. Die Mischung wurde unter Rühren 30 Minuten lang rückfließend erhitzt, wonach 3,06 g 3-p-Tosyloxy-i-dimethylaminopropan-hydrochlorid , allmählich hinzugefügt wurden. Die Mischung wurde weitere zwei Stunden unter Rückfluß erhitzt und das Produkt, das sich gebildet hatte, wurde entsprechend des in Beispiel 8 beschriebenen Verfahrens abgetrennt.· Auf diese Weise erhielt man 5,8 g 2-n-Propyl-3- (3 > 5-di jod-4- If-dimethylaminopropoxy-benzoyl) benzofuran-hydrochlorid, das nach Umkristallisierung aus Isopropanol einen Schmelzpunkt von 182 C besaß.

Unter Anwendung des gleichen Verfahrens, wie es in Beispiel zuvor beschrieben wurde, erhielt man wie folgt die angegebenen Produkte:

a) 4 g des Kaliumsalzes von 2-Isopropyl-3-(3,5-dijod-4-hydroxybenzoyl)-benzofuran. (Schmelzpunkt 100⁰C) wurden mit 2,3 g 3-p-Tosyloxy-1-dimethylamino-propan-hydrochlorid behandelt, und die entstandene Base wurde zu ihrem Hydrochlorid umgewandelt, wobei man 4,5 g 2-Isopropyl-3-(3,5-dijod-4-T-dimethyiaminopropoxy-benzoyl)-benzofuran-hydrochlorid erhielt, das nach Umkristallisierung aus Isopropanol einen Schmelzpunkt von 175°C besaß.

bj 3,1 g des Kaliumsalzes von 2-Isobutyl-3-(3,5-dijod-4-hydroxy-benzoyl)-benzofuran (Schmelzpunkt 135°c)wurden mit 1f7 g 3-p-Tosyloxy-i-dimethylaminopropan—- hydrochlorid behandelt, und die entstandene Base wurde zu ihrem Hydrochlorid umgewandelt, wobei man 4 g 2-Isobutyl-3-(3,5-dijod-4-^- dimethylarainopropoxy-rbenzoyl)-benzofuran-hydrochlorid erhielt, das nach Umkristallisierung aus Isöpropanol einen Schmelzpunkt von 164°C besaß.

c) 2,2 g des Kaliumsalzes von 2-(2,2-Diraethylpropyl)-3-(3,5-dl5od-4-hydroxy-benzoyl)-benzofuran (Schmelzpunkt 14O°C)· wurden mit 1,2 g 3-p-Tosyloxy-i-dimethylaminopropan-hydrochlorid behandelt, und die so erhaltene Base wurde zu ihrem ^

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Hydrochlorid umgewandelt, wobei man 2,7 g 2-(2,2-Dimethylpropyl)-3-(3,5-di jod-4-X-dimethylaminopropoxy-benzoyl)-ben*· zofuran-hydrochlorid erhielt, das nach Umkristallisierung aus Isopropanol einen Schmelzpunkt von 220⁰C besaß.

d) 9,1 g des Kaliumsalzes von 2~n-Butyl-3-(3»5-dibrom-4-hy~ droxy-benzoyl)-benzofuran (Schmelzpunkt 113⁰C) wurden mit 6,15 g 3-p-Tosyloxy-i-dimethylaminopropan-hydrochlorid behandelt, und die so erhaltene Base wurde zu ihrem Öxalat umgewandelt, wobei-man 16 g 2-n-Butyl-3-(3,5-dibrom-4-$'-dimethylaminopropoxy-benzoyl)-benzofurah-oxalat erhielt, das nach Umkristallisierung aus Äthanol einen Schmelzpunkt von 156⁰C besaß.

e) 5,6 g des Kaliumsalzes von 2-n-Pentyl~3-(3,5-di,jod-4-hydroxy-benzoyl)-benzofuran (Schmelzpunkt 114⁰C) wurden mit 3,06 g 3-p-Tosyloxy-i-dimethylarainopropan-hydrochlorid behandelt, und die entstandene Base wurde zu ihrem Hydrochlorid umgewandelt, wobei man 6,9 ^ 2-n-Pentyl-3-(3,5-dijod-4-

p -dimethylaminoproj xy j,oyl)-benzofuran-hydro chlor id erhielt, das nach Umkris j jierung aus Isopropanol einen Schmelzpunkt von 155°C besaß.

f^v 14,4 g des Kaliumsalzes von 2-n-Hexyl-3-(3,5-dijod-4-hydroxy-benzoyl)-benzofuran (Schmelzpunkt 100°C) wurden mit 7,6 g 3-p-Tosyloxy-1-dimethylaminopropan-hydrochlorid behandelt, und die entstandene Base wurde zu ihrem Hydrochlorid umgewandelt, wobei man 2,8 g 2-n-Hexyl-3-(3,5-dijod-4- ^ -dimethylaminopropoxy-benzoyl )-beii7.ofuran-hydrochlbrid erhielt, das nach Umkristallisierung aus Isopropanol einen Schmelzpunkt von 158⁰C besaß. .,

g) 8,15 g des Kaliumsalzes von 2-n-Hexyl-3-(3,5-dibro.m-4-hydroxy-benzoyl)-benzofuran (Schmelzpunkt 86°c)wurden mit 5,2 g S-p-Tosyloxy-i-dimethylaminopropan-hydrochlorid behandelt, und die entstandene Base wurde zu ihrem Oxalat umgewandelt, wobei man 5,3 g 2-n-Hexyl-3-(3,5-dibrom-4-

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dimethylaminopropoxy)-benzofuran-oxalat erhielt, das nach Umkristallisierung aus Isopropanol einen Schmelzpunkt von 143°C besaß.

Beispiel 11

Es wurden Tabletten durch Granulierung und Pressen der folgenden Bestandteile entsprechend bekannter pharmazeutischer Verfahren hergestellt:

Bestandteil

mg pro Tablette

	100 mg	200 mg
	Tabletten	Tabletten
t 2-n-Butyl-3-(3,5-diood-4-^-dimethyl
aminopropoxy-benzoyl)-benzofuran-hy-
drochlorid	100
Milchzucker	100	125
Getreidestärke	77,5	130,5
Polyvinylpyrrolidon	6·	20
Alginsäure	6	10
Talkum	6	10
Kolloidales Siliziumdioxyd	1,5	. 1,5
Magnesiumstearat	3	3'

300

500

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Claims

Patentansprüche
/i^ Benzofuranderivate der allgemeinen Formel:

213GM80

und pharmazeutisch verwendbares Säureadditionssalze von diesen, worin η 3» 4, 5 oder'6 ist, Und

wenn η 3 ist, a) X Brom oder Jod,

R eine Alkylgruppe mit etwa 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Phenylgruppe oder eine Benzylgruppe und Am eine Dimethylamine-, Diäthylamino-, Di-n-propylamino-, Pyrrolidin- oder Piperidingruppe oder

b) X Chlor,

R eine Äthyl- oder n-Butylgruppe und

Am eine Diäthylamino-, Di-n-propylamino-,

Pyrrolidin- oder Piperidingruppe ist und

wenn η 4, 5 oder

ist, X Jod,"'

R eine Äthyl- oder n_TButylgruppf und Am eine Dimethylamino-, Diäthylamino-

oder Piperidingruppe ist.

ζ ■
2. 2-n-Butyl-3-(3,5-dijod-4-jT-dimethylamino-propoxy-benzoyl)-benzofuran und seine pharmazeutisch verwendbaren Säureadditionssalze.
3. ,2-Benzyl-3-(3»5-dijod-A-^^/-di-n-propyl-aminopropoxy-benzoyl)-

209811/1890

ft a

benzofuran und seine pharmazeutisch verwendbaren Säureadditionssalze.
4. 2-n-Butyl-3-(3,5-dijod-4-/'-di-n—propylaminopropoxy-benzoyl)-benzofuran und seine pharmazeutisch verwendbaren Säureadditionssalze.
5. 2-n-Bütyl-3- ( 3,5-dichlor-4- Ji" -di-n-propylaminopropoxybenzoyl)-benzofuran und seine pharmazeutisch verwendbaren Säureadditionssalze.
6. 2-n-Butyl-3-(3,5-dibrom-4-Jf-dimethylaminopropoxy-benzoyl)-benzofuran und seine pharmazeutisch verwendbaren Säureadditionssalze.
7. 2-n-Butyl-3-(3,5-dibrom-4-/'~diäthylaminopropoxy-benzoyl)-benzofuran und seine pharmazeutisch verwendbaren Säureadditionssalze.
8. 2-Äthyi-3-(3»5-dibrom-4-J¹' -di-n-propylaminopropoxy-benzoyl)-benzbfuran und seine pharmazeutisch verwendbaren Säureadditionssalze.
9. Verfahren zur Herstellung eines Benzofuranderivats der allgemeinen Formel*

worin η 3, 4, 5 oder 6 ist und

wenn η 3 ist, ■ a). X Brom oder Jod,

R eine Alkylgruppe mit etwa 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Phenylgrüppe oder

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eine Benzylgruppe und
Am eine Dimethylamino-, Diäthylamino-, Di-n-propylamino-, Pyrrolidin- oder Piperidingruppe oder

b) X Chlor,

R eine Äthyl- oder n-Butylgruppe und Am eine Diäthylamino-, Di-n-propylamino-, Pyrrolidin- oder Piperidingruppe ist und

wenn η 4, 5 oder

ist, X Jod,

R eine Äthyl- oder n-Butylgruppe und Am eine Dimethylamino-, Diäthylamino- oder Piperidingruppe ist,

dadurch gekennzeichnet, daß man ein Benzofuranderivat der allgemeinen Formel

in welcher R und X die oben definierte Bedeutung besitzt mit einem Dibromalkan der allgemeinen Formel.

Br - (CH₂)_n- Br

wobei η die oben definierte Bedeutung besitzt unter Bildung einer brom-alkoxy-substituierten Verbindung ,der allgemeinen Formel

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0-(CH₂)_n-Br

Iff

worin R, X und η die oben definierte Bedeutung besitzen, in alkalischem Medium kondensiert.und die Verbindung der Formel III mit Dimethylamin, Diäthylamin, Di-n-propylamin, Pyrrolidin oder Piperidin unter Bildung des gewünschten Benzofuranderivates der Formel I kondensiert und dieses gegebenenfalls mit einer geeigneten Säure zu einem pharmazeutisch verwendbaren Säureadditionssalz umsetzt.
10. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß die Kondensationsin einem inerten organischen Lösungsmittel durchgeführt wird.
11. Verfahren zur Herstellung eines Benzofuranderivates der allgemeinen Formel

_co

wobei wenn X Brom oder Jod ist, R eine Alkylgruppe mit " etwa 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Phenylgruppe oder eine Benzylgruppe und Am eine Dirnethylamino-, D'iäthylamino-, Di-n-propylamino-, Pyrrolidin- oder Piperidingruppe bedeutet, oder wenn X Chlor ist, R eine Äthyloder n-Butylgruppe und Am eine Diäthylamino-, Di-npropylamino-, Pyrrolidin- oder Piperidingruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß ein Alkalimetallsalz eines Benzofuranderivates der allgemeinen Formel

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worin R und X die oben definierte Bedeutung besitzen, mit einem Propanderivat der allgemeinen Formel

Z - (CH₃) - Am

oder einem Säureadditionssalz von diesem, wobei Am die oben definierte Bedeutung besitzt und Z ein Halogenatom oder der p-Tosyloxyrest ist, unter Bildung eines Benzofuranderivates der Formel IY kondensiert und ggf. dieses Derivat mit einer geeigneten Säure zu einem pharmazeutisch verwendbaren Säureadditionssalz dieses !Derivates umsetzt.
12. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß als Alkalisalz des Benzofuranderivates das Natrium- oder Kaliumsalz eingesetzt wird.
13. Verfahren nach Anspruch 11-12, dadurch gekennzeichnet,

daß die Kondensation in einem inerten organischen Lösungsmittel durchgeführt wird.
14. Pharmazeutisches Präparat, dadurch gekennzeichnet, daß es wenigstens ein Benzofuranderivat nach Anspruch 1-8 oder ein pharmazeutisch verwendbares Säureadditlonsgalz von diesem in Kombination mit einem pharmazeutischen Träger enthält.

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