DE2710047A1

DE2710047A1 - Substituierte sulfonamidverbindungen und deren herstellung und verwendung

Info

Publication number: DE2710047A1
Application number: DE19772710047
Authority: DE
Inventors: Marcel Descamps; Charles Goldenberg
Original assignee: Labaz SA
Current assignee: Labaz SA
Priority date: 1976-03-08
Filing date: 1977-03-08
Publication date: 1977-09-15
Also published as: JPS6056714B2; ES456610A1; BE852141A; FR2343736B1; NL7702275A; JPS52116446A; FR2343736A1; US4117151A; GB1521932A; CH620915A5; DE2710047C2

Description

PATENTANVMLTE

Dipl.-lng. P. WIRTH · Dr. V. SCHMIE D-KOWARZ I K DIpL-In₉. G. DANNENBERG · Dr. P. WEINHOLD · Dr. D. GUDEL

335024 ^ SltGFniEDSTRAoSE β TELEFON: (009)

335025 εΟΟΟ MÖNCHEN

Br.

LABAZ

Avenue Pierre 1er de Serbie, '39

F-75Q08 Paris (France")

Substituierte Sulfonamidverbindun.^cn und deren Herstellung und Vtrrw

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fr

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf heterocyclische Verbindungen und insbesondere auf neue substituierte Sulfonamidverbindungen, auf pharmazeutische Präparate, die diese Verbindungen enthalten, sowie auf ein Verfahren zur Herstellung der substituierten Sulfonamidverbindungen.

Die erf indungsgeinässen substituie. üen Sulfunaraidverbindungen sind Verbindungen der folgenden allgemeinen Formel:

Ar-SO₂-N

sowie deren pharmazeutisch brauchbare Säureadditionssalze; in dieser Formel steht Ar für eine nicht-substituierte Phenylgruppe, eine substituierte Phenylgruppe, z.B. eine p-Chlorphenyl-, p-Methylphenyl-, p-Methoxyphenyl- oder p-Nitrophenylgruppe, oder eine heterocyclische Gruppe, z.B. eine Pyridylgruppe; Am steht für eine Dialkylaminogruppe, z.B. eine Dimethylamino-, Diäthylamino-, Di-n-propylamino- oder Di-n-butylaminogruppe_t oder eine gesättigte heterocyclische Gruppe, z.B.- eine Piperidino- oder 4-Methylpiperazinogruppe; A ist eine 3-Benzofuryl- oder 3-Benzo- ^B7-thienylgruppe, die in 2-Stellung durch eine verzweigt- oder gerad-kettige Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist lind gegebenenfalls in 5-Stellung durch ein Halogenatom oder eine niedere Alkoxygruppe, z.B. eine Methoxygruppe, substituiert sein kann; und η ist eine ganze Zahl von 2 oder 3.

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Das substituierte Sulfonamid der Formel I kann hergestellt werden, indem man in einem alkalischen Medium ein entsprechend substituiertes Sulfonamid der allgemeinen Formel:

II

Ar-SO₂-NH

in der Ar und A die obengenannten Bedeutungen besitzen, mit einem halogenierten Alkylamin der allgemeinen Formel:

III

Hal-(CH₂)_n-Am ,

in der Am und η die gleichen Bedeutungen besitzen wie in Formel I und Hai für ein Halogenatom, wie z.B. Chlor, steht, zu der gewünschten eubstituierten Sulfonamidverbindung der Formel I kondensiert, die dann gegebenenfalls mit einer entsprechenden Säure zu einem ihrer pharmazeutisch brauchbaren Säureadditionsealze umgesetzt werden kann.

Die Verbindungen der Formel II können hergestellt werden, indem man mit Hilfe der Friedel-Crafts-Reaktion ein Acylchlorid der allgemeinen Formel:

IV

Ar-SO₂-NH-/

in der Ar die gleiche Bedeutung besitzt wie in Formel I, mit einem entsprechend substituierten Benzofuran oder Benzo-/E7-thiophen umsetzt.

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Die Verbindungen der Formel IV sind entweder bekannte Verbindungen, die von D.I. Weisblat et al.

in "J.Am.Chem.Soc. 75", 3625 (1953),

beschrieben wurden, oder sie können mittels bekannter Verfahren aua den entsprechenden Säuren hergestellt werden; geeignete Herstellungsverfahren werden von D.I. V/eisblat et al. in "J.Am.Chem.Soc. 76", 1702 (1954), von H-K. Hall jr. in "J.Am. Chem.Soc. 78", 2570 (1956), oder von P.E. Reinhart in "J.Franklin Inst. 236", 316 (1943), beschrieben.

Die entsprechend substituierten Benzofurane oder Benzo-/b7-thiophene, die mit den Verbindungen der -Formel IV umgesetzt werden, sind ebenfalls bekannte Verbindungen und wurden von A. Areschka et al in "Ind.Chim.BeIg. 37", 89 (1972), von M. Bisagni, N.P. Buu-Hoi and R. Royer in "J.Chem.Soc.", 3688 (1955), von C. Hansch und A. Blondon in "J.Am.Chem.Soc. 70", 1561 (1948), und von N. Kucharczyk und V. Horak in "Coll.Czech.Chem.Comm. 33", 92 (1968), beschrieben; sie können auch nach analogen Verfahren der obengenannten Literaturstellen hergestellt werden.

Ee wurde gefunden, dass die erfindungsgemässen substituierten Sulfonamidverbindungen pharinakologische Eigenschaften besitzen, die sie zu wertvollen Mitteln für die Behandlung pathologischer Zustände des Herzens machen. Aufgrund ihrer Eigenschaften können die erfindungsgemässen Verbindungen besonders gut zur Behänd]ung von Angina pectoris eingesetzt werden.

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Die erfindungn^cinäßen Verbindungen eignen sich daher zur Behandlung pathologischer Herzbefunde, insbesondere Angina pectoris, außerordentlich gut.

handelnden Peraon eine wirksame Menge einer substituierten Sulfonamidverbindung gernäss Formel I oder eines pharmazeutisch brauchbaren Saureadditionssylzes derselben verabreicht.

Es ist bekannt, dass pathologische Herzbefunde besonders schwierig zu behandeln sind.

Dies gilt besonders für Angina pectoris, da insbesondere ein Λϊ\Γο11 durch zahlreiche Faktoren ausgelöst v:ⁿr''cn kann.

Diese auslösenden Paktoren werden seit längerer Zeit sorgfältig studiert, und sie lassen sich jetzt genau charakterisieren; daher kann man nun auch die Bedingungen angeben, die ein anti-anginöses Mittel erfüllen muss, um in den meisten Fällen wirksam zu sein.

Wie von R. Charlier in "Nouvelle Presse Medicale", 3» Seiten 2407-2410, 1974, aufgeführt, sollte ein ideales anti-anginöses Mittel:

1) den Sauerstoffbedarf des Myocards reduzieren,

2) die Sauerstoffversorgung des Myocards verbessern,

3) anti-adrenergische Eigenschaften besitzen und somit, wenigstens teilweise, die Tachycardie und den erhöhten arteriellen Blutdruck bekämpfen, die durch Stimulierung des sympathischen Nervensystems verursacht werden, und

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4) die Leistung des Herzmuskels in bezur; auf seine hänoclynaniisch· Jlolle nicht dämpfen, sondern in gev/issem Maße sogar stimulieren.

Unter den bisher angewendeten anti-anginöaen Mitteln besitzen nur sehr wenige diese vier Eigenschaften, die, nach dem heutigen Stand der Medizin, erforderlich sind, um anginöse Beschwerden wirksam zu bekämpfen.

Die Nitrite verbessern z.B. die Sauerstoff Versorgung des Iüyocards, ohne die Herzfunktion zu senken, aber sie bewirken keine Reduzierung der Herzfrequenz. Coronar-Vasodilatoren, wie Prenylanin, Dipyridamol etc., verbessern die Sauerstoffversorgung des Kyocards, ohne die Herzfunktion zu beeinträchtigen, aber sie reduzieren nicht den Sauerstoffbedarf des Myocards und verhindern auch nicht cardio-vasculäre Reaktionen auf adrenergische Stimulantien.

Die ß-Blocker, v/ie Propranolol, Practolol und dgl., reduzieren die Herzfrequenz erheblich und setzen dadurch den Sauerstoffbedarf des Myocards herab. Ausserdem wirken sie antiadrenergisch. Sie verringern jedoch die Sauerstoffversorgung des Myocards und dämpfen die Herzfunktion.

Ein weiteres, neueres Mittel ist Perhexilinmaleat, das die Saueretoffversorgung des Myocards verbessert und gleichzeitig die Herzfrequenz herabsetzt, wodurch der Sauerstoffbedarf des Myo-

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cards reduziert v/ird. Ausserdem wirkt Perhexilinmaleat anscheinend nicht dämpfend auf die Herzfunktion. Es zeigt jedoch keinerlei anti-adrenergische Eigenschaften.

Amiodaron ist ein sehr wirksames anti-anginüse3 Mittel, das seit Jahren klinisch verwendet wird und die vier obengenannten Eigenschaften besitzt, die als wesentlich für ein gutes anti-anginöses Mittel angesehen werden. Air odaron führt jedoch zu bestimmten Nebenwirkungen, d.h. zur Bildung feiner Abscheidüngen in der Cornea und, in seltenen Fällen, zu einer Erhöhung der Lichtempfindlichkeit der Haut, was zu einer schiefer-farbenen Pigmentierung der Haut führen kann. Beide Nebenv.^rirkunr,en lassen sich rückgängig nachen, inden man entweder dar. Produkt nicht mehr verabreicht oder in bestimmten Fällen die Dosierung verringert. Aber auf jeden Fall muss der Patient während der Behandlung ständig überwacht werden.

Aueserdera kann Amiodaron bei längerer Verabreichung eine Schilddrüsen-Dysfunktion hervorrufen, und der Patient muss also auch aus diesem Grunde ständig überwacht werden, insbesondere, wenn er bereits wegen Schilddrüsenstörungen behandelt wurde.

Eine Reihe von Verbindungen mit ähnlicher chemischer Zusammensetzung wie Amiodaron besitzen ebenfalls die vier pharmakologischen Eigenschaften, die auf eine potentielle anti-anginö3e Wirksamkeit 3chliessen lassen. Beispiele für solche Verbindungen können den britischen Patentschriften 1 299 247, 1 357 212, 1 382 742 und 1 456 323 entnommen werden. Keine dieser Verbin-

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- gf-

düngen hat sich jedoch bei der klinischen Erprobung als so geeignet wie Amiodaron erwiesen, an dass ihre Prüfung wieder aufgegeben wurde.

Diese Reihe Amiodaron-ähnlicher Verbindungen, die durch die folgende allgemeine Pormel dargestellt werden können:

Y-Am

X₂

in der A für eine substituierte 3-Benzofuryl- oder 3-Benzo-/E7-thienylgruppe steht, X.. und Xp jeweils V/asserstoff, Halogen oder eine niedere Alkylgruppe sind und Y für Sauerstoff sowie Am für eine N-substituierte Aminoalkylkette stehen, wurde weiterentwickelt und zwar zuerst, indem man Verbindungen der Pormel V herstellte, in der Y für die Gruppe -NH stand, während die übrigen Substituenten unverändert blieben. Trotz der bekannten chemischen Analogie zwischen Sauerstoff- und Stickstoffatomen waren alle so erhaltenen Verbindungen pharmakologisch unwirksam.

Auch Verbindungen der allgemeinen Pormel V, in der Y für eine

0
Gruppe ^N-C-Ar stand, wobei Ar ein Arylrest ist, erwiesen eich als inaktiv.

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Al

Überraschenderweise wurde nun gefunden, dacs Verbindungen der Formel I, die als Verbindungen der Formel V angesehen werden können, in der Y für eine Gruppe ^N-SC^-Ar steht, wobei Ar ein Arylrcst ist, sehr brauchbare pharinakologische Eigenschaften besitzen.

Es wurde eine erste tteihe von Tes+-? durchgeführt, um die pharmakologischen Möglichkeiten der untersuchten Moleküle zu erkunden. Diese Tests sind auch eine zuverlässige Richtlinie für die Auswahl der Verbindungen, die als Mittel zur Behandlung von pathologischen Herzbefunden und insbesondere von Angina peotoris geeignet sein können.

Insgesamt wurden vier Versuche durchgeführt.

Test A

Einem normalen Hund wurde intravenös eine Dosis der Verbindung verabreicht, um seine Herzfrequenz zu reduzieren. Die erzielte Reduzierung der Herzfrequenz wurde als Prozentsatz de ursprünglichen Herzschlags aufgezeichnet. In der nachstehenden Tabelle ist das Ausmaß der Reduzierung wie folgt angegeben:

10 ?6 bis 19 $> = 1

20 $> bis 29 i> = 2

30 # bis 35 $ = 3

36 ?6 bis 40 $> = 4

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Test B

Durch diesen Versuch wurde ermittelt, wie stark der arterielle Blutdruck herabgesetzt werden kann, wenn man einem normalen Hund eine Dosis der zu untersuchenden Verbindung int rave n ic; verabreicht. Die Reduzierung des arteriellen Blutdruck wurde aufgezeichnet als Prozentsatz des ursprünglichen Blutdruckes. Das Aumaß der Reduzierung ist in Tabelle I wie folgt an£.;o^eben:

5 $> bis 9 1» =1
10 1o bis 15 Io =2
16 # bis 20 % = 3

Test C

Bei diesem Versuch wurde festgestellt, um wieviel Prozent eine Dosis der zu untersuchenden Verbindung den durch Isoprenalin beschleunigten Herzschlag eines Hundes herabsetzt, der vorher intravenös 1 mg/kg Atropinsulfat erhalten hat. Der Unterschied zwischen des maximal beschleunigten und des ursprünglichen Herzschlags wurde aufgezeichnet als Prozentsatz des ursprünglichen Herzschlags berechnet. Der Einfachheit halber wird dieser Prozentsatz als X bezeichnet.

Sobald die Wirkung des Isoprenalins aufgehört hatte, wurde eine Dosis der zu untersuchenden Verbindung intravenös verabreicht. Das Tier erhielt dann die gleiche Menge Isoprenalin wie zuvor, und es wurde beobachtet, dass die maximale Beschleunigung der Herzfrequenz geringer war als vorher. Wiederum wurde die Differenz ermittelt und als Prozentsatz, bezogen auf die Herzgeschwin-

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Λζ

digkeit vor der zweiten Verabreichung von Isoprrnalin, aufgezeichnet. Dieser Prozentsatz wird als Y bezeichnet. Schliesslich wurde Y von X subtrahiert und das Ergebnis als Prozentsatz von X niedergeschrieben.

Die Ergebnisse sind in Tabelle I wie folgt angegeben:

20 $> bis 29 # = 1 30 io bis 39 # = 2 40 # bis 44 $> = 3 45 i° bis 50 $> = 4

Test D

Bei diesem Versuch wurde ermittelt, wie stark die erfindungsgemässen Verbindungen den durch Epinephrin erhöhten Blutdruck eines Hundes senken konnten, der ebenfalls vorher intravenös 1 mg/kg Atropinsulfat erhalten hatte. Um den Prozentsatz der erzielten Senkung des Blutdruckes zu berechnen, wurde das gleiche Verfahren wie in Test C angewendet, und auch die Ergebnisse in Tabelle I sind entsprechend dem System des Tests C angegeben.

Es wurden die nachstehend aufgeführten Verbindungen in Form von Säureadditionssalzen untersucht.

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(1) 2-Α thy 1-3-/N^ (3-di-n-buty land no propy I)-N-(4-me thy lsulfonylj^-amino-benzoy^-bcnzofuran

(2) 2-Äthyl-3-/iI-(?-di!r.cth3-ln;nino'M.iiyl )-II-( Λ-me thoxy-bcnzor.u¹ cnyl)-4-arnino-benzoyl7-benzofuran

(3) 2-Λ thy l-3-/N-(2-Diäthylaniinoäthy I)-K- (4-me thoxy-benzolsulf onyl)-4-ainino-benzoyl7-benzofuran

(4) 2-Äthyl-3-/N-(3-di-n-propylaminopropyl)-N-(4-methyl-benxo.1-Bulf onyl)-4-ainino-benzoyl7-ben2ofuran

(5) 2-n-Butyl-3-/N-(3-diäthylaminopropyI)-N-(4-methy1-benzo1-sulfonyl)-4-amino-benzoyl7-benzofuran

(6) 2-n-Butyl-3-/N-(3-di-n-propylaminopropyl)-N-(4-methy1-benzolsulfonyl)-4-amino-benzoyl7-benzofuran

(7) 2-n- Butyl-3-/N-( 2-dime thy laininoäthy I)-N- (A -methyl-benzol sulfonyl)-4-amino-benzoyl7-benzofuran

(8) 2-n-Propyl-3-/N-(3-di-n-propylaminopropyI)-N-(4-methy1-benzolsulf onyl) ^-amino-benzoy^-benaof ur an

(9) 2-n-Propyl-3-/N-(3-di-n-butylaminopropyl)-N-(4-methylbenzolsulf onyl) M-amino-benzoyl^-benzof uran

(10) 2-n-Butyl-3-/N-(2-dimethylarainoäthyl)-N-(4-methyl-benzoleulfonyl)-4-amino-benzoyl7-benzo-/b7-thiophen

(11) 2-Isopropyl-3-^-(3-di-n-butylaminopropyl)-N-(4-methylbenzolsulfonyl)-4-amino-benzoyl7-benzofuran

(12) 2-Äthyl-3-/U-(2-diäthylaminoäthyl)-N-(4-methyl-benzosulfonyl)-4-amino-benzoyl7-benzo-/b7-thiophen

(13) 2-n-Butyl-3-^-(3-di-n-propylaminopropyl)-N-(4-nitrobenzolsulfonyl)-4-amino-benzoyl7-benzofuran

(14) 2-n-Butyl-3-/N-(3-di-n-butylarninopropyl)-N-(4-methoxybenzolsulfonyl)-4-amino-bencoyl7-benzofuran

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Die folgenden Ergebnisse wurden erzielt, wenn man 10 mg/kg der jeweiligen Verbindung intravenös injizierte:

	Tent A	Tabelle I	Test C	Test D
Verbindung	3	Test B	CVJ	CVl
1	2	3	CVJ	3
CVJ	3	3	2	2
. 3	3	3	CVJ	VJ)
4	3	3	INJ	3
5	3	VjJ	2	CNJ
6	3	3	3	3
7	3	3	CVl	CVl
8	3	3	3	3
9	CVJ	3	2	2
10	2	3	CVl	2
11	CVl	3	2	CVl
12	3	3	3	3
13	3	3	3	2
14	3

Im Zusammenhang mit den Tests A und B wird darauf hingewiesen, dass die Heduzierungswerte optimal sind. Es ist klar, dass es eine Grenze gibt, die man nicht unterschreiten sollte, wenn man arteriellen Blutdruck und Herzfrequenz reduzieren will. In der modernen Medizin sind solche Reduzierungen wesentlich, wenn es sich darum handelt, die Arbeit des Herzena zu verringern, um Herzstörungen zu erleichtern; man kann jedoch eine bestimmte

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At

Grenze nicht unterschreiten, ohne unerwünschte Nebenwirkungen hervorzurufen. Es kann daher gesagt werden, dass die obigen Verbindungen für die Zwecke, für die sie eingesetzt werden, die erforderlichen Eigenschaften in hervorragendem Hai3e besitzen. Ausserdem zeigen diese Verbindungen anti-adrenergif-che Eigenschaften (Tests C und D), d.h. 3ie entsprechen der dritten Bedingung, die ein ideales anti-anginöses Mittel erfüllen sollte.

Mit einer bevorzugten erfindungsgenäßen Verbindung, nämlich 2-n-Butyl-3-/N-(2-dimethylaminoäthy1)-N-(4-methyl-benzolsulfonyl) ■ 4-amino-benzoyl7-benzofuran (Verbindung 7), wurden weitere pharmakologische Versuche durchgeführt, wobei die Verbindung in Form ihres Hydrochloride verwendet wurde:

(1) Gemäss dem Verfahren von R. Charlier und J. Bauthier in "Arzneimittel-Forschung (Drug Research)" 23, Seiten 1305-1311 (1973), wurde ermittelt, ob die Verbindung 7 den Fluss des Blutes zum Myocard heraufsetzen und somit die Sauerstoffversorgung dieses Muskels verbessern kann.

Es wurden sieben Versuche mit sieben Hunden durchgeführt, wobei-jeweils 10 mg/kg der Verbindung 7 introvenös injiziert wurden.

Bei jedem Tier wurde der Fluss des Blutes durch die Koronararterien gemessen (ccm/Min); es wurde gefunden, dass die Wirkung der Verbindung 7 bei allen Tieren praktisch gleich

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war und die maximale Erhöhung des JUutflunnes zum IJy ο card etwa 94 % nach 3 Minuten betrug. Der Blutfluss nahm regelmässig zu, und die Kückkehr zu den Vergleichsv/orten fand allmählich innerhalb von 20 Minuten statt.

Aus dem obigen Versuch kann geschlossen werden, dass die Verbindung 7 die Sauerstoffversorgung des I.;yocards sehr deutlich verbessert und somit der zweiten Bedingung entspricht, die ein anti-anginöses Mittel erfüllen sollte.

(2) Es wurde eine Reihe von Versuchen durchgeführt, um zu zei-. gen, dass die Verbindung 7 die Leistung de3 Herzmuskels nicht beeinträchtigt. Es wurden die gleichen Versuchsbedingungen wie oben eingehalten und folgende Parameter gemessen:

(a) Herzaunstoß;.

Ein Ansteigen des Herzausstoß von 70 $ und 50 & nach 2,5 Minuten bezv/. 5 Minuten wurde festgestellt; die Rückkehr zu den Vergleichsiverten fand allmählich innerhalb von 20 Minuten statt.

(b) Herzfrequenz

Die Herzfrequenz sank 60 Minuten lang, d.h. während der gesamten Dauer des Versuches, deutlich ab.

(c) Schlagvolumen

Zur Zeit gibt es noch kein anerkanntes Mittel zur Bestimmung des Schlagvolumens, aber Herzausstoß Herzfrequenz können genau gemessen werden. Um die

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* "cardiac outmit"

Wirkung einer bestimmten Substanz auf das öchlu^volumen zu ermitteln, genügt es daher, den Ilerzaurssto" durch die Zahl der Herzschläge pro Minute zu dividieren.

Die folgenden Ergebnisse wurden aus einem Anfangswert· von 100 ^u/o ermittelt:

Tabelle II

Min. 2,5 __5_ H)_ JJj_ 20_ 2_5__ 30_ 35_ £0_ 45_ 50_ 55_ 60 Schlagvolumen, i* 213 200 172 152 143 136 137 138 127 127 130 120 117

Das Schlagvolumen stieg also während der ersten 5 Minuten des Versuches sehr deutlich an (mehr als 100 $>) und sank dann allmählich wieder, war Jedoch ständig den Vergleichswerten überlegen.

Aus diesen Versuchen kann geschlossen werden, dass die Verbindung 7 die Leistung des Herzmuskels nicht beeinträchtigt und sogar eine Stimulation dieses wesentlichen Faktors der Herzfunktion bewirkt. Die Verbindung 7 erfüllt daher auch die vierte Voraussetzung für ein ideales anti-anginöses Mittel.

Weiterhin wurde mit Hilfe eines pharmakologischen Tests ermittelt, ob die Verbindung 7 auch die erste Voraussetzung für ein ideales anti-anginöses Mittel erfüllt.

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Bei diesem besonders wichtigen Versuch wurde die Verbindung 7 mit Amiodaron, einem der bisher erfolgreichsten anti-an.;inosen Mittel, verglichen.

Durch diesen Vergleichsversuch sollte bestimmt v/erden, wie stark die beiden Substanzen den Sauerstoffverbrauch des Hyocardn senken können. Diese Eigenschaft wird durch ein indirektes Verfahren, das sogenannte "Rate-pressure-produko"

gemessen, das einen häufig angewendeten und

genauen hämodynamischen Index für den Sauerstoffverbrauch des Myocarda liefert.

Bei diesem Verfahren müssen zwei cardiovasculäre Parameter gleichzeitig gemessen werden, nämlich der mittlere systolische Blutdruck der Aorta und die Herzgeschwindigkeit.

Man erhält das "Rate-pressure-Produkt", indem man die Anzahl der Herzschläge pro Minute mit dem mittleren systolischen Blutdruck der Aorta multipliziert. Hierdurch wird ein Index für die Gesamtmenge an Sauerstoff geschaffen, die vom Myocard innerhalb einer Minute verbraucht wird. Da es somit ein genaues Anzeichen für den Sauerstoffverbrauch des Hyocards ist, lässt jedes Absinken" des "Rate-pressure-Produktes" auf eine entsprechende Verringerung des Sauerstoffverbrauchs des Myocards schliessen.

Die Bedeutung dieses Meßsystems wird z.B. von B. Robinson in "Circulation" 35, Seite 1073 (1967), beschrieben.

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Für die Versuche wurden Hunde verwendet, die vorher mit Natriumpentobarbital (50 mg/kg intravenös) anoenthesiert worden waren.

Die Verbindung 7 und Amiodaron wurden in einer Doois von jeweils 10 mg/kg intravenös verabreicht. Verbindung 7 wurde als 2 Alge wässrige Lösung ihres Hydrochloridsalzes und Amiodaron in Porrr. einer 5 /iigen wässrigen Lösung seines Hydrochloridsalzes angewendet. In beiden Fällen dauerte das Injizieren der Dosis von 10 mg/kg 2 Minuten.

Es wurden folgende Ergebnisse erzielt:

	Tabelle III	Messungen	Il	nach	des Produktes	Sauerstoff-Vorbrauch	7	Amindaron
		Vor Verabreichung	η	Il	Verabreichung	Verbindung		100
	2,5 Minuten	Il	Il	Il	100		80,9
	VJl	Il	Il	Il	54,4		79,1
Abstände der	10	Il	Il	Il	57,8		81,7
	15	Il	Il	II.	63,5		79,7
	20	η	Il	Il	64,8		79,6
25	Il	It	•1	64,8		80,4
30	η	•1	•1	65,2		80,2
35	Il .	Il	Il	65,6		79,6
40	M	Il	H	66,0		79,6
45	Il	Il	η	66,8		79,6
50	Il	Il	67,2		80,9
55	Il	67,6		80,0
60		68,9		79,1
	68,9

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Die obigen Ergebnisse lassen erkennen, dass die er- · findungsgemässe Verbindung den Sauerstoffverbrauch des Myocards wesentlich bosser reduziert als Amiodaron.

Schliesslich wurden akute Toxizitäts-Versuche durchgeführt, wobei die Verbindung 7 an Ratten und Mäusen und die Verbindungen 13 und 14 an Ratten getestet wurden; die Tiere wurden nach einer einzigen Verabreichung 12 Tage lang beobachtet.

Es wurden folgende Ergebnisse erzielt: (a) Verbindung 7

Tiere Verabreichung

LD₀ LD₅₀ LD₉₅

(c) Verbindung 14

Tiere Verabreichung

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Ratten intraperitoneal 160 600 1400

intragastrisch 800 1600 2400

Mäuse intraperitoneal 50 275 900

intragastrisch 550 2100 5000

(b) Verbindung 13

Tiere Verabreichung mg/kg mg/kg mg/kg Ratten intraperitoneal 180 1000 3000

LD₀ LD₅₀ LD₉₅

Ratten intraperitoneal 200 1000 3000

Die obige pharmakologische Untersuchung hat gezeigt, dass die Verbindung 7 den vier Bedingungen entspricht, die ein antianginöses Mittel erfüllen sollte, so daß diese Verbindung ein wertvolles Mittel zur Behandlung pathologischer Herzbefunde int

Ausserdem wurden, im Vergleich zur v/irksamen Dosis (10 mg/kg), sehr günstige Toxizitätswerte ermittelt, so dass ein grosser Sicherheitsraum zwischen toxischen und therapeutischen Dosierungen der erfindungsgemäßen Verbindung besteht.

Pur therapeutische Zwecke werden die erfindungsgemässen \^rerbindungen normalerweise in Form eines pharmazeutischen Präparates angewendet, das als wirksame Komponente wenigstens eine Verbindung gemäss Formel I oder ein pharmazeutisch brauchbares Säureadditionssalz derselben in Assoziation mit einen Träger für diese Verbindung enthält.

Zur klinischen Anwendung wird das Präparat zweckmässigerweise in Form einer, für die gewünschte Verabreichungsart geeigneten Dosierungseinheit hergestellt, z.B. als überzogene oder nicht-Überzogene Tablette oder Hart- oder Weich- Gelatinekapsel zur oralen Verabreichung, als Lösung für Injektionszwecke, oder als Suppositorien zur rektalen Verabreichung.

Unabhängig von seiner Form umfaßt das pharmazeutische Präparat normalerweise wenigstens eine Verbindung gemäss Formel I

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oder einem pharmazeutisch brauchbaren Läureadditionsoalz derselben und ein geeigneter» pharmazeutisches Vordünnungsmittel oder Träger, der z.B. ein oder mehrere der folgenden Substanzen sein kann: Milchzucker, stärken, Talkum, Magnesiumstearat, Polyvinylpyrrolidon, Algin:3:lura, kolloidales Siliziumcxyd oder ein geschmacksverbesoerndes Mittel.

Die nachstehenden Beispiele erläutern die vorliegende Erfindung.

Beispiel 1 ; 2-n-Butyl-3-/N-(2-d j me thylaminonthyl)-N-( .^-methyl benzoluulf onyl)-4-anino-benzoyl7-benzofuran-_:ny'^'ochlorid

(a) Herstellung von 2-n-Buty_l-3-/R-£4-methvl-benzübulfony_l2-4-

In einem 1-1-Kolben, der mit mechanischer Rührvorrichtung und Tropftrichter versehen war, wurden 26 g (0,15 "öl) 2-n-Butylbenzofuran und 54 g (0,175 Mol) N-(4-Methyl-benzolsulfonyl)-4-amino-benzoylchlorid in 600 ecm wasserfreiem 1,2-Dichloräthan gelöst.

Bei Zimmertemperatur wurden 33 ecm (0,28 Mol) Zinntetrachlorid zugegeben, und die Reaktionsmischung wurde 90 Minuten bei Zimmertemperatur gerührt. In die so erhaltene Lösung wurden dann allmählich 500 ecm Wasser gegeben und die sich bildenden wässrigen und organischen Phasen wurden durch Dekantieren getrennt. Die organische Phase wurde zweimal mit 500 ecm V/asser gewaschen und über wasserfreiem Calciumsulfat getrocknet.

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Das Lösungsmittel -wurde abgedampft und der Kuckst and aus Isopropanol umkristallisiert; es wurden 35 g 2-n-Butyl-?-^/!7-(4-methyl-benzolsulforiyl)-4-ainino-benzoyl7-kenzofuran erhalten.

Ausbeute: 55 #; P = 154⁰C.

Mit Hilfe des oben beschriebenen Vcrfanrens und unter Verwendung entsprechender Ausgangsmaterialien wurden die nachstehenden Ver

bindungen hergestellt:

Verbindung

2-Methyl-3-(N-benzolsulfonyl-4-aminobenzoyl)-benzofuran

2-Methyl-3-/N-(4-methyl-benzolsulfonyl)-4-amino-benzoyl7-benzofuran

2-Äthyl-3-(N-benzolsulfonyl-4-araino-benzoyl) benzofuran

2-Äthyl-3-/N-(4-chlor-benzolsulfonyl)-4-amino-benzoyl7-benzofuran

2-Äthyl-3-/N-(4-methyl-benzolsulfonyl)-4-amino-benzoyl7-benzofuran

2-Äthyl-3-/N-(4-methoxy-benzolsulfonyl)-4-amino-benzoyl7-t>enzofuran

5-Chlor-2-äthyl-3-/N-(4-methyl-benzolsulfony1)-4-amino-benzoyl7-benzofuran

2-n-Propyl-3-^i-(4-me thy1-benzolsulfony1)-4-amino-benzoyl7-benzofuran

2-Isopropyl-3-/N-(4-methyl-benzolsulfonyl)-4-amino-benzoyl7-benzofuran

2-n-Butyl-3-(N-benzolaulfonyl-4-aniinobenzoyl)-benzofuran

2-n-Butyl-3-/N-(4-methoxy-benzolsulfonyl)-4-amino-benzoyl7-benzofuran

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Schmelzpunkt, C

135 (Isopropanol)

162

(isopropanol)

157 (Isopropanol)

137-139 (Methanol)

182-184 (Äthanol)

163-166 (Äthanol)

174 (Isopropanol)

163-165 (Isopropanol)

155-157 (Isopropanol)

128

(Isopropanol)

132
(Isopropanol)

Verbindung Schmelzpunkt, ⁰C

2-n-Butyl-3-/N-(4-nitro-benzolsuifonyl)- 167-171 4-amino-benzoyl7-benzofuran (isopropanol)

(b) Her s t ellunSLyon^g-n-Bu t vl-3-/N₌^2-d ime thy_iaminoäthy_l2-N-(4-me th^l-benzolsulfonvl2-4;araino-benzoyl7-benzofuran-

Ein 2-1-Kolben, der rait mechanise on Rührwerk und Kühler

versehen war, wurde mit 44,7 g (0,1 Mol) 2-n-Butyl-3-/IJ-(4-methyl-benzolsulfonyl)-4-amino-benzoyl7-benzofuran, 60 g (0,45 Mol) Kaliumcarbonat und 800 ecm 1,2-Mchloräthan, das 15 ecm Wasser enthielt, beschickt.

Die Mischung wurde unter Kühren 3 1/2 Stunden zum Rückfluss erhitzt, mit 14,4 g (0,1 Mol) i-Chlor-2-dimethylamino-äthan-hydrochlorid versetzt und erneut 6 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgedampft und der Rückstand in Äther aufgenommen, dreimal mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Calciumsulfat getrocknet.

Durch Zugabe einer gesättigten Lösung von Chlorwasserstoff in vacserfreiem Äther wurde das Hydrochlorid erhalten, das aus 600 ecm, vollständig in siedendem Methanol gelöstem Äthylacetat umkristallisiert wurde und 28,6 g 2-n-Butyl-3-/H-(2-dimethylaminoäthy I)-N-(4-methyl-benzolsulfonyl)-4-araino-benzoyl7-benzofuranhydrochlorid lieferte. Ausbeute: 51 %i P= 198⁰C.

709837/0888

Mit Hilfe des oben beschriebenen Verfahrens und unter Verwendung entsprechender Aungangsraaterialien wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:

Verbindung Schmelzpunkt, ⁰C

2-Methyl-3-/N-(2-dimethylarninoäthyl)-N- 134

benzolsulfonylM-ainino-benzoyl^-benzofuran- (Äthylacetat/

hydrogenoxalat Isopropanol)

2-Methyl-3-/N-(2-diäthylaminoäthyl)-N- 150

benzolsulfonyl-4-a;nino-benzoyl7-benzofuran- (Äthylacetat) hydrogenoxalat

2-Hethyl-3-/N-(3-dimethylaminopropyl)-N- 95

benzolsulfonylM-amino-benzoyD^-benzofuran- (Äthylacetat) hydrogenoxalat

2-Methyl-3-/N-(3-diäthylaminopropyl)-K- 93

benzolsulfonyl-A-amino-benzoylZ-benzofuran- (Äthylacetat) hydrogenoxalat

2-Methyl-3-/N-(3-di-n-propylaminopropyl)-N- 80

benzolsulfonyl-4-amino-benzoyl/-benzofuran- (Isopropanol) hydrogenoxalat

2-Methyl-3-/N-(3-di-n-butylaminopropyl)-N- 106

benzolsulfonyl-4-amino-benzoyl7-benzofuran- (Äthylacetat)

hydrogenoxalat

2-Methyl-3-/N-(2-dime thylaminoäthyl)-N-(4- 203-205

methyl-benzolsulfonyl)-4-amino-benzoyl7- (Isopropanol) benzofuran-hydrochlorid

2-Methyl-3-</N-(2-diäthylaminoäthyl)-N-(4- HO

methyl-benzolsulfonyl)-4-amino-benzqyl7- (Äthylacetat) benzofuran-hydrogenoxalat

2-Methyl-3-/N-(3-dimethylaminopropyl)-N- 118-120

(4-methyl-benzolsulfonyl)-4-amino-benzoyl7- (Äthylacetat) benzofuran-hydrogenoxalat

709837/0881

Verbindung «* Schmelzpunkt, °C

2-Methyl-3-/N-(3-diäthylaminopropyl)-N-(4- H 9

methyl-benzolsulfonyl)-4-ainino-be:izoyl7- (Äthylacetat/

benzofuran-hyriro vnoxalii t; Isopropanol)

2-Methyl-3-/il-(3-di-n-propylaininopropyl)-N- 144-150

(4-methyl-bensolöulfonyl)-4-amino-berizoyl7- (Äthyl ac et at) benzofuran-sesquioxalat

2-Methyl-3-/N-(3-di-n-butylaininopropyl)-N- 112

(4-methyl-benzolsulfonyl)-4-amiiio-benzoyl7- (A thy lace tat) benzofuran-hydroßenoxalat

2-Äthyl-3-/N-(2-dimethylaniinoäthyl)-N- 133

οβηζοΙβ^ί'οη^Ι^-απιΙ.ηο-^βηζί^ΐ/^βηζοί^ΐΓΒιη- (Äthylacetat/

hydrochlorid Iaopropanol)

2-Xthyl-3-^-(2-diäthylaminoäthyl)-N- 146

beiizolsulionyl^-amino-berizoylZ-benzofuran- (Äthylacetat/

hydrochlorid Isopropanol)

2-Äthyl-3-/N-(3-dimethylarainopropyI)-N- 143

benzolsulfonyl^-amino-benzoylZ-benzofuran- (Isopropanol) hydrochlorid

2-Äthyl-3-/N-(3-diäthylaminopropyl)-N- 92

benzolsulfonyl-4-amino-benzoyl7-benzofuran- (Äthylacetat) hydrochlorid

2-Äthyl-3-^-(3-di-n-propylaminopropyl)-N- 123

benzolsulfonyl-4-amino-benzoyl7-benzofuran- (Äthylacetat) sesquioxalat

2-Äthyl-3-_i/N-(3-di-n-butylaminopropyl)-N- 181

benzolsulfonyl-4-amino-benzoyl7-benzofuran- (Äthylacetat) hydrogenoxalat

2-Äthyl-3-/N-(2-dimethylaminoäthyl)-N-(4- 217-223

chlor-benzolsulfonyl)-4-amino-benzoyl7- (Äthylacetat/

benzofuran-hydrochlorid Methanol)

2-Äthyl-3-/N-(2-diäthylaminoäthyl)-N-(4- 151-156

chlor-benzolsulfonyl)-4-amino-benzoyl7- (Äthylacetut) benzofuran-hydrochlorid

709837/0888

Verbindung Schmelzpunkt, C

2-Äthyl-3-/H-(3-diniethylaniinopropy I)-N-U- 180-188

ch] or-benzolsulf onyl)-4-arnino-benzoyl7- (Äthylacetat/

benzofuran-hydrochlorid Methanol)

2-Äthyl-3-/N-(3-diäthylaminopropyl)-N-(4- 103-107

chlor-benzolöulfonyl)-4-amino-benzoyl7- (Äthylacetat) benzofuran-hydrochlorid

2-Äthyl-3-/N-(3-di-n-propylaminopropyl)-N- 130-134

(4-chlor-benzolsulfonyl)-4-araino-benzoyl7- (Äthylacetat) benzofuran-hydrochlorid

2-Äthyl-3-^J- (3-di-n-buty laininopropy 1) -N- (4- 119-121

chlor-benzolsulfonyl)-4-araino-benzoyl7- (Äthylacetat) benzofuran-, hydrogenoxalat

2-Äthyl-3-_</li-(2-dimethylaminoäthyl)-N-(4- 152-158

methyl-benzolsulfonyl)-4-amino-benzoyl7- (Isopropaiiol) benzofuran- hydrogenoxalat

2-Äthyl-3-/ii-(2-diäthylaminoäthyl)-N-(4- 147-150,5

methyl-benzolsulfonyl)-4-amino-benzoyl7- (Isopropanol) benzofuran-hydrogenoxalat

2-Äthyl-3-/N-(2-di-n-propylaminoäthyl)-N- 136-139

(4-methyl-benzolsulf onyl) -4-aπlino-benzoyl7- (Isopropanol)

benzofuran-hydrogenoxalat

2-Äthyl-3-^i-(2-di-n-butylaminoäthyl)-N- 63-67

(4-methyl-benzolsulf onyl) ^-amino-benzoy^- (Äther) benzofuran-hydrochlorid

2-Äthyl-3-/N-2-(4'-methylpiperazino)-äthyl- 218-223 N-(4-methyl-benzolsulfonyl)-4-amino-benzoyl7- (Methanol) benzofuran-dihydrochlorid

2-Äthyl-3-^i-(3-dimethylaminopropyl)-N-(4- 149-154

methyl-benzalsulfonyl)-4-amino-benzoyl7- (Isopropanol) benzofuran-hydrogenoxalat

2-Äthyl-3-/N-(3-diäthylaminopropyl)-N-(4- 80-83

methyl-benzolsulfonyl)-4-amino-benzoyl7- (Äthylacetat) benzofuran-hydrogenoxalat

709837/0888

Verbindung Schmcl zpunkt.. ⁰C

2-Athyl-3-/N-(3-di-n-propylaminopropy1)-N- 118-122

(4-niethyl-benzolsulf onyl)-4-amino-benzoyl7- (Äthylacetat) benzofuran-hy- rogenoxalat

2-Äthyl-3-/n-(3-di-n-butylaminopropyl)-N- 90-101

(4-methyl-bonzolsulfonyl)-4-amino-benzoyl7- (Äthylacetat) benzof urnn-hyclrorerioxalat

2-Äthyl-3-/N-(3-piperidinopropyl)-N-(4- 97-99

methyl-benzolsulfonyl)M-amino-benzoyl/- (Äthylacetat)

benzof uran-aydro^enoxala.t

2-Äthyl-3-/K-(2-dimethylaminoäthyl)-N-(4- 170-174

methoxy-benzo] sulfonyl) ^-amino-benzoyl/- (Isopropanol) benzofuran-hydrogenoxalat

2-Äthyl-3-/N-(2-diäthylaminoäthyl)-N-(4- 131-133,5

methoxy-benzolsulfor.yl)-4-aniino-benzoyl7- (Isopropanol) benzofuran-hydrogenoxalat

2-Äthyl-3-/N-(3-diraethylaminopropyl)-N- 150-155

(4-niethoxy-benzolsulfonyl)-4-amino-benzoyl7- (Isopropanol) benzofuran-hydrogenoxalat

2-Äthyl-3-/N-(3-diäthylaminopropyl)-N-(4- 109-114

methoxy-benzolsulfonyl)-4-amino-benzoyl7- (Äthylacetat) benzofuran-hydrogenoxalat

2-Äthyl-3-/N-(3-di-n-propylaminopropyl)-N- 63-65

(4-methoxy-benzolaulfonyl)-4-amina-benzoyl7- (Äthylacetat) benzofuran-hydrogenoxalat

2-Äthyl-3-/N-(3-di-n-butylaminopropyl)-N- 86-88

(4-methoxy-benzolsulfonyl)-4-araino-benzoyl7- (Isopropanol) benzofuran-hydrogenoxalat

2-Äthyl-3-/N-(3-piperidinopropy1)-N-(4- 85-87

5-Chlor-2-üthyl-3-/N-(2-dimethylaminoäthyl)- 231-235 N-(4-methyl-benzolsulfonyl)-4-amino-benzoyl7- (Isopropanol) benzofuran-hydrochlorid

7üü837/0888

Verbindung *" HchnolEpunk ί , °C

5-Chlor-2-älhyl-3-/K-(2-diäthylaKiinoäthyl)- 110-113 N-(4-meth_fyl-bo;;zol3ulfonyl)-4-a]!iino-benzüyl7- (Accton/Äther) benzofuran-hydrοchlorid

5-Chlor-2-äthyl-3-/H-(3-dimethylamino- 140-143 propyl)-N-(4-;no t.hy 1-bcnzo 1 sulfonyl )-4-un:ino- (Isopropanol) benzoyl7-benzofuran-iiydroßenoxalat

5-Chlor-2-äthyl-3-/i?«(3-diäthylaminopropyl)- 124-125 N-(4-inethyl-benzolsialfonyl)-4-amino-benzoyl7- (Isopropanol) bensofuran-hydrogenoxalat

5-Chlor-2-äth.yl-3-/i^:i-(3-di-n-propylamir-o- 75-78 propyl)-N-(4-methyl-benzolsulfonyl)-4-amino- (Isopropanol) benzoyl7-benzofuran-hydrogenoxElat

5-Chlor-2-äthyl-3-^^T-( 3-di-n-butylamino- 78-80 propyl)-N-(4-methyl-benzolsulfonyl)-4-amino- (Isopropanol) benzoyl7-Deiizofuran-hydrogenoxalat

2-n-Propyl-2-/~K-(2-dimethylaininoäthyl)-N- 207-214 (4-methyl-benzolsulf onyl )-4-anino-benzoy 3-7- (Äthylacetat/ benzofuran-hydrochlorid Methanol)

2-n-Propyl-3-/N-(2-diäthylaainoäthyl)-N- 86-89 (4-methyl-benzolsulfonyl)-4-amino-benzoyl/- (Isopropanol) benzofuran-hydrochlorid

2-n-Propyl-3-/N-(3-dimethylaminopropyl)-N- 143-145 (4-methyl-benzolsulfonyl)-4-amino-benzoyl7- (Isopropanol) benzofuran-hydrochlorid

2-n-Propyl-3-/N-(3-diäthylaminopropyl)-N- 133-136 (4-methyl-benzolsulfonyl)-4-amino-benzoyl7- (Isopropanol) benzofuran-hydrochlorid

2-n-Propyl-3-/N-(3-di-n-propylarainopropyl)- 70-77 N-(4-methyl-benzolsulfonyl)-4-amino-benzoyl7- (Äthylacetat/ benzofuran-hydrogenoxalat Äther)

2-n-Propyl-3-/N-(3-di-n-butylaminopropyl)- 87-89 N-(4-methyl-benzolsulfonyl)-4-a)nino-benzoyl7- (Äthyl ac et at) benzofuran-hydroßerioxalat

709837/0888

Verbindung Schnielzpur.k t, °Ü

2-1 3opropyl-3-/N-0?-dime thy laniinoäthy I)-K- 207-210

(4-niethyl-bGnzolsulfonyl)-4-anino-bonzoyl7- (isopropanol) benzofuran-hydrochlorid

2-Isopropyl-3-/H-( 2-diäthylaminoäthyl) -M- 137-141

(4-methyl-benzolsulfonyl)-4-amino-benzoyl7- (Isopropanol) benzof uran-iiydrogenoxala t

2-Isopropyl-3-/K-(3-diraethylaminopropyl)-N- 131-139

(4-methyl-benzolsulfonyl)-4-arr.ino-bensoyl7- (Äthylacetat) benzofuran-hydrοgenoxalat

2-Isopropyl-3-/N-(3-diäthylarninopro pyl)-ii- 139-143

( 4-me thyl-benzolsiüf onyl) -4-arcino-benzoy l/~ (Äthylace tat)

benzofuran-hydrogenoxalat

2-Isopropyl-3-/N-(3-di-n-propylaminopropyl)- 68-70

N-(4-me thy 1-benzolsulf onyl)-A-ainino-bsnaoyl/- (A thy lac et at) benzof ur an- hydrogeno::alat

2-Isopropyl-3-/N-(3-di-n-bu tylaminoprcpyl)- 89-91

N-(4-methyl-benzolsulfonyl)-4-ainino-benzoyl7- (Äthy lac et at) benzof uran- hj^droßenoxalat

2-n-Butyl-3-^J-(2-dimethylarainoäthyl)-N- 119

benzolsulfonyl^-amino-benzoy^-benzofuran- (Äthylacetat) hydrochlorid

2-n-Butyl-3-^i-(2-diäthylaminoäthyl)-N- 142

benzolsulfonyl^-arnino-benzoy^-fcenzofuran- (Isopropanol) hydrogenoxalat

2-n-Butyl-3-^-(3-dimethylaminopropyl)-N- 138

benzolsulfonyl^-amino-benzoy^-benzofuran- (Äthanol) hydrogenoxalat

2-n-Butyl-3-/N-(3-diäthylaminopropyl)-N- 117

benzolsulfonyl^-amino-benzoy^-benzofuran- (Äthylacetat) hydrogonoxalat

2-n-Butyl-3-/N-(3-di-n-propylaminopropyl)-N- 117

benzolsulfonyl-^-araino-benzoy^-benzofuran- (Äthylacetat) hydrochlorid

7 09837/0881

Verbindung Schmelzpunkt, °C

2-n-Butyl-3-/N-(3-di-n-butylaminopropyl)- 102

N-benzolsulf onyl^-amino-benzoy^-benzo- (Athylacetat)

2-n-Butyl-3-/N-(2-diäthylaminoäthyl)-N-(4- 143

methyl-benzolsulfonyl)-4-ainino-benzoyl7- (Athylacetat) benzofuran-hydrochlorid

2-n-Butyl-3-/N-(3-dimethylaminopropyl)-N- 146

(4-methyl-benzolsulfonyl)-4-amino. benzoyl/· (Athylacetat) benzofuran-hydrochlorid

2-n-Butyl-3-/li-( 3-di-n-propylaminopro pyl)- 127 N-(4-methyl-benzolsulfonyl)-4-ainino-benzoyl7- (Äthylacetat) benzofuran-hydrochlorid

2-n-Butyl-3-/N-(3-diäthylaminopropyl)-N- 113

(4-methyl-benzolsulfonyl)-4-amino-benzoyl7- (Athylacetat) benzofuran-hydrochlorid

2-n-Butyl-3-/ii-(3-di-n-butylaniinopropyl)-N- 116

(4-methyl-benzolaulfonyl)-4-amiho-benzoyl7- (Athylacetat) benzofuran-hydrogenoxalat

2-n-Butyl-3-/N-(3-piperidinopropyl)-N-(4- 105

methyl-benzolsulfonyl)-4-amino-benzoyl7- (Äthylacetat) benzofuran-hydrochlorid

2-n-Butyl-3-^ii- (2-dime thylaminoäthy 1) -N- 172

(4-methoxy-benzolaulfonyl)-4-amino-benzoyl7- (Isopropanol) benzofuran-hydrochlorid

2-n-Butyl-3-/N-(2-diäthylaminoäthyl)-N-(4- 138

methoxy-benzolsulfonyl)-4-amino-benzoyl7- (Äthylacetat) benzofuran-hydrochlorid

2-n-Butyl-3-/N-(3-dimethylarainopropyI)-N- 128

(4-methoxy-benzolsulfonyl)-4-amino-benzoyl7- (Athylacetat/

benzof uran^-hydrogenoxalat I so pro pano 1)

2-n-Buty1-3-/N-(3-d iäthy1aminopro pyl)-N-(4- 81-82

methoxy-benzolsulforyl)-4-ainino-bei)zoyl7- (Äthy] acetat)

benzofuran-oxalat

709837/0888

- Jf-

Verbindung

2-n-Butyl-3--/ii-(3-di-n-propylam:inopropyl)-(4-inethoxy-ben3ol sulfonyl)-4-amino-benzoyl/-benzofuran-hycirororior.alat

2-.n-Butyl-3-/iJ-(3-di-n-butylaminopropyl)-(4-methoxy-be:'iZülsulfonyl)-4-aniino-benzoyl7-benzofuran-oxaiat

2-n-Butyl-3-/i?-(2-diraethylaminoäthyl)-N-(4-nitro-benzolsulfonyl)M-amino-benzoy^- benzofuran-hydrochlorid

2-n-Butyl-3-/tl- (2-diäthy laminoäthy 1) -K- (4-nitro-benzolsulfonyl)-4-amino-benzoy17-benzofuran-hydrogenoxalat

2-n-Butyl-3-/H-(3-dimethylaminopropyl)-N-(4-nitro-benzolsulfonyl)-4-amino-benzoy17-benzofuran-hydrochlorid

2-n-Butyl-3-/H-(3-diäthylaminopropyl)-N-(4-nitro-benzolsulf onyl) -4-ainiho-benzoy l7-benzofuran-hydrogenoxalat

2-n-Butyl-3-/^-(3-di-n-propylaminopropyl)-N-(4-nitro-benzolsulfonyi)-4-araino-benzoyl7-benzofuran-hydrogenox.alat

2-n-Butyl-3-^-(3-di-n-butylarainopropyl)-Nt (4-nitro-benzol sulfonyl) M-amino-benzoy^- benzofuran-hydrogenoxalat

27100A7

Schmelzpunkt, C

80 (Äthylacetat)

126-127 (Äthylacetat)

219-222 (Isopropanol)

155-158 (Isopropanol)

176-179 (Isopropanol)

96-100 (Äthylacetat)

73-75 (Isopropanol)

118-122 (Isopropanol)

709837/0888

Beispiel 2: ?-n-Hutyl-3-/N-( 2-din;^ thylrur,i rmi: I hyI)-!!-(Ί-mo >,ί.;/'! benzo] f.^li'ony"! )-4-ίγ:1 no-beuzoy17-benzo-^E7-tni.o-orid

(a) Ilerstellunr von ^-n-iJut^l-!5-^-(4-incthvl-benzolüulfor)y_l)_- 4--amino-bcuzoyl7-bc!)zo-/B7~ thi ophen

In einem 1-1-Kolbcn, der mit mechanischem iiührwerk und Tropftrichter versehen war, wurden 19 β (0,1 Mol) 2-n-Butyl-benzo-/b/-thiophen und 52 g (0,105 LIoI) (4-I.1ethyl-benzolsulfonyl)-4-araino-benzoyl^chlorid in 3130 ecm 1 ,2-Dichloräthan gelöst.

Durch den Tropftrichter wurden rasch 25 ecm (0,21 Mol) Zinntetrachlorid zugetropft; dann wurde die Mischung eine Stunde bei Zimmertemperatur gerührt und allmählich mit 300 ecm Wasser versetzt. Die wässriger und organischen Phasen wurden durch Dekantieren getrennt, und die organische Phase wurde zweimal mit je 300 ecm Wasser gewaschen und über wasserfreiere Calciumsulfat getrocknet.

unter reduzierter.

Durch Abdampfen des Lösungsmittels / Vakuum und Umkristallisation des Rückstandes aus Isopropanol erhielt man 26 g 2-n-Butyl-

phen. Ausbeute: 60 ^; P= 128°.

Bei einem anderen Ansatz wurde das Zinntetrachlorid bei einer Temperatur von 1O⁰C zugegeben; die Ausbeute betrug in diesem Falle 81 %.

709837/0888 bad original

Mit Hilfe des oben beschriebenen Verfahrens und unter Vf.-rwondu der entsprechenden Auogang.siruiterialien wurde auch 2-Äthyl-3-/if-(4-methyl-beiizolsulfonyl)-4-airiino-benzoyl7~henzo-^E7-thiophen hergestellt; P = 116⁰C (nach Umkristallisation aus Isopro panol).

tiiiopheii—ii^d

Bin 250-ccm-Kolben, der mit mechanische;:: Rührwerk und eine:<i KUliler versehen war, wurde mit 4,3 g (0,009? ft öl) L'-n-Rutyl-3-/H-(4-methyl-benzolsulf ony 1) -4-amino-benzoyl7-benzo-/B7~ thiophen, 3 g (0,023 Mol) iCaliumcarbonat und 100 ecm 1,L'-0ichloräthan beschickt, das 1 ecm V/asser enthielt.

Die Mischung wurde unter Rühren eine Stunde zum Rückfluss erhitzt, und dann wurden 1,45 g (0,01 Mol) 1-Chlor-2-diniethylainino-äthan-hydrochlorid zugegeben. Nun wurde weitere 3 Stunden gerührt und zum Rückfluss erhitzt und schliesslich das Lösungsmittel unter reduziertem Vakuum abgedampft.

Der Rückstand wurde in Äther aufgenommen und die organische Phase dreimal mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Calciumsulfat getrocknet.

Durch Zugabe einer gesättigten Lösung von Chlorwasserstoff in wasserfreiem Äther VRirdc das Hydrochlorid hergestellt ,das aus Äthyl-

709837/0888

acetat umkristallisiert wurde und 2 g 2-n-Uu by 1-3-/H-(^-Cl irncthylarainoäthy I)-K-(4-i/ieLhy 1-benzo Is ulf onyl)-4-amino-b CMi zoy 17-benzo-/b7-thic)phen-hydrochlorid lieferte. Ausbeute: 37,8 fi; P = 185⁰C

Mit Hilfe des oben beschriebenen Verfahrens und unter Verwendung der entsprechenden Ausgangsmaterialien wurden folgende Verbindungen hergestellt:
Verbindung

2-Äthy 1-3-/N- (2-dime thy laiainoäthy 1) -N- (4-methyl-benzolsulf onyl) ^-amino-benzoy^- benzo-/b7~thiophen-hydrochlorid

2-Äthyl-3-/Ü-(2-diäthylaininoäth.yl)-N-(4-methyl-benzolsulfonyl)-4-amino-benzoyl7-benzo-/b7-thiophen-hydrochlorid

2-Äthyl-3-^S-(3-dimethylajninopropyl)-N-(4-methyl-benzolsulfonyl)-4-arnino-benzoyl7-benzo-/b7-thiophenhydrogenoxalat

2-Äthyl-3-^-(3-diäthylaminopropyl)-K-(4-methyl-benzolsulf onyl) -4-aniino-benzoy l7-

Schmelzpunkt,

233 (Äthanol)

113 (Äthylacetat)

156 (Methanol)

96-100 (Äthylacetat)

2-Äthyl-3-/N-(3-di-n-propylaminopropyl)-N-(4~methyl-benzolsulfonyl)-4-amino-benzoyl7 benzo-_</b7-^tni°Phen- hydrogenoxalat

2-Äthyl-3-/ii-(3-di-n-butylaminopropyl)-N-(4-methyl-benzolsüfonyl)-4-amino-benzoyl7-

2-n»Butyl-3-/N-(2-diäthylaminoäthy1)-N-(4-methyl-benzolsulfonyl)-4-amino-benzoyl7-

124

(Äthylacetat/ Isopropanol)

94

(Äthylacetat)

162

(Äthylacetat)

709837/0881

27100A7

Verbindung L.chüie 1 spunk t, C

2-n-Butyl-3-/N-(3-dimethylaininopropyl )-K- 90

(4-methyl-bcxiKolsulfony] )-4-araino-benzoyl/- (Äthylacotat) benzo-/b7-thiophen-hydt\T;7;enoxalat

2-n-Butyl-3-/N-(3-diäthylaminopropyl)-:N- 122

(4-methyl-benzolsulfonyl)-4-ainino-benzoyl7- (Äthylacetat) benzo-/b7-thiophen-hy3rogenoxalat

2-n-Butyl-3-/N-(3-di-n-propylaminopropyl)-N- 104

(4-methyl-benzolsulfonyl)-4-araino-benzoyl7- (Äthylacetat) benzo-/b7-thiophen-hydrochlorid

2-n-Butyl-3-/^-(3-di-n-butylaminopropyl)-N- 100

(4-methyl-benzolsulfonyl)-4-amino-benzoyl7- (Icopropanol)

Beispiel 3: 2-n-Butyl-3-/1i-(?-diäth.vl»r?.inoathyl)»-K-(3-P.vrJd.Yl-3ulfonyl)-4-^nino-ber,zo.yl7-ben2ofuran-:ⁿ'^'^o^f0>'OX?.I a

Ein 500-ccin-Kolben, der mit mechanischem Rührwerk und einen Kühler versehen war, wurde mit 26 g (0,093 Mol) 4-(3-Pyridylsulfonamido)-benzoesäure und 180 ecm Thionylchlorid beschickt, und dann wurden einige Tropfen Dimethylformamid als Katalysator zugegeben. Die Mischung wurde allmählich zum Sieden erhitzt und 3 Stunden auf dieeer Temperatur gehalten.

Nach dem-Abkühlen wurde Petroläther-(Siedebereich 40° bis 80⁰C) zugegeben, bis keine Ausfällung mehr stattfand. Durch Filtrieren wurden 29,5 g 4-(3-Pyridylsulfon_v^amido)-benzoylchlorid erhalten. Ausbeute: 95,2 #; P = 170⁰C.

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(b) Herstellung von 2-n-r>uty]-3-/iT-( '5-py_ridyl:;ulf£i"i_i7l2-4-aiiiiriobeii7,oyl7-benzofuran

Ein 1-1-K.olben, der mit mechanischem Rührwerk, Tropftrichter und einem Kühler vorsehen v/ar, wurde mit 65 g (0,195 I.iol) 4-(3-PyridylsulfonainidoJ-benzoylehlorid, 250 ecm (2,5 IvIoI) Zinnchlorid und 300 ecm Dichloräthan beschickt. Bei Zimmertemperatur und unter Rühren wurden 34 g (0,195 l.lol) 2-n-riutyl-benzoi'uran zugegeben, worauf weitere 4 1/2 Stunden gerührt wurde.

Dann wurde das Reaktionsmedium in eine Mischung aus Salzsäure und Eis gegossen. IDs wurde weitere 5 Stunden gerührt, worauf die Ausfällung abfiltriert und zu einer wässrigen Lösung von Natriumbicarbonat gegeben wurde. Durch Zugabe von Äther v/urae das überschüssige 4-(3-Pyridylsulfonamido)-benzoylchlorid auf der Berührungsfläche zwischen den wässrigen und ätherischen Phasen ausgefällt und abfiltriert. Die ätherische Phase wurde abgedampft; nach Umkristallisation aus Methanol lieferte der Rückstand 26,3 g 2-n-Butyl-3-/N-(3-pyridylsulfonyl)-4-aminobenzoyl7-benzofuran. Ausbeute: 31 #; F = 130⁰C.

(c) Herstellüng_von_2-n_rBut^l_I3-^_z(2-diä^h^laminoäth^l|-N-l'lE^Ei^ilSHl^SXllliz^IEiS^I^^ili^yi^-bünzofuran-hvdroconoxalat

Ein 250-ccm-Kolben, der mit mechanischem Rührwerk und einen Kühler versehen war, wurde mit 6,5 g (0,015 lüol) 2-n-Butyl-3-/N-(3~pyridylsulfonyl)-4-amino-benzoyl7-benzofuran, 12 g (0,09 Mol) Kaliumcarbonat und 100 ecm 1,2-DichlorUthan beschickt.

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Die Mischung wurde 1 Stunde unter Rühren zum Rückfluss erhitzt, mit 2,6 β (0,015 i.-ol) i-Chlor-P-diülhylnnino-äthan-hydrochlorid versetzt und weitere 3 Stunden gerührt uiid zum Rückfluss erhitzt,

Dann wurde das Jieaktionsmedium in V/asser gegossen, und die wässrigen und organischen Fhasen -wurden getrennt. Die organische Phase wurde über wasserfreiem Calciumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abgedampft.

Der Rückstand wurde in einer Silicagel-Kolonne mit Aceton als Lösungsmittel gereinigt, und die reine Base wurde in wasserfreiem Äther gelöst. Das durch Zugabe einer gesättigten ätherischen Lösung von Oxalsäure erhaltene Oxalat wurde aus Isopropanol umkristallisiert und lieferte 3 g 2-n-Butyl-3-/!?-(2-diäthylaninoäthyl) -K- (3-pyridylsulf onyl) -4-amino-benzoyl7-benzofuran-hydro£rn oxalat. Ausbeute: 32 £; P= 141-146⁰C.

Mit Hilfe des beschriebenen Verfahrens und unter Verwendung entsprechender Auogangsmaterialien wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:

Verbindung

2-n-Butyl-3-^Ü-(2-dimethylaminoäthyl)-N-(3-pyridylsulf onyl) -4-amino-benzoy 1"/-benzofuran-hydrogenoxalat

2-n-Butyl-3-/^-(3-dimethylaminopropyl)-N-(3-pyridylsulfonyl)-4-amino-benzoy17-benzofuran-hydrogenoxalat

Schmelzpunkt, C

169-171 (Isopropanol)

122-124 (Äthylacetat)

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271	0047
Schwel zpunV:	t, ⁰C
77-79
(Äthylocet	at)

Verbindung

2-n-Butyl-3-/N-(i-diäthjlai:.ir.opropyl)-N-(3-pyridylöulf onyl) -4-a.nino-benzoy ljbenzofuran-hvdrorcnoxalat

2-n-Butyl-3-/N-(3-di-n-propylarainopropyl)-N- 55-57 (3-pyridyl:;ulfonyl)-4-amirio-benzoyl7- (Äthylacetat) benzofuran-hydroycnoxalat

2-n-Butyl-3-/iJ-(3-di-n-butylaninopropyl)-K- 81-84 (5-pyridylsulfonyl)-4-amino-benzo"l7- (Heinifoin;-; durch benzof uran-hydro^enoxalat Chroinatographie)

Beispiel 4

Mit Hilfe bekannter pharmazeutischer liethodon wurde eine v/eiche Gelatine-Kapsel hergestellt, die folgende Komponenten enthielt: Komponenten · rag

2-n-Butyl-3-/N-(2-dimethylaminoäthyl)-N-(4-methyl-benzolsulfonyl)-4-araino-

10O

Stärken 99,5

kolloidales Siliziumoxyd 0,5

200,0

Beispiel 5

Mittels bekannter pharmazeutischer Methoden wurde eine injizierbare Lösung hergestellt, die aus folgenden Komponenten bestand:

Komponenten mg

2-n-Butyl-3-/N-(2-dimethylaminoäthyl)-H-(4-me thyl-benzolsulfony1)-4-aminobenzoyl7-benzofuran-hydrochlorid 150

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Komponenten ■ mg

Polysorbate 80 150

Benzylalkohol 75

Wasser auf 3 ecm

Beispiel 6

Mittels bekannter pharmazeutischer Methoden wurden Suppositorien hergestellt, die aus folgenden Komponenten bestanden: Komponenten mg

2-n-Butyl-3-/K-(2-dimethylaminoäthyl)-N-(4-methyl-benzolsulfonyl)-4-arcinobenzoyl7-benzofuran-hydrochlorid 100

Mischung aus Mono- und Diglyceriden
gesättigter Säuren (C₁₂ bis C₁₈) 1400

1500

- Patentansprüche -

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Claims

Patentansprüche : 1, Sulfonamid-Derivat der folgenden Formel;

oder pharmazeutisch brauchbares Säureadditionssalz denselben, wobei in dieser Formel Ar für eine hicht-aubstituierte Phenylgruppe, eine substituierte Phcnylgruppe, vorzugsweise die p-Chlorphen2,^rl-, p-Kelhylphenyl- _t p-i'Iethoxyphonyl- oder p-Iiitrophenylgruppe, oder e.'.iie h^terecyclrl seh»·? Trupps, vorzugsweise die Pyridylgruppe, steht; An eine Dialkyla:ninogruppe, vorzugsweise die Dimethylamine-, Diüthylamino-, D:.-n-propylamino- oder Di-n-butylar.iinogruppe, oder eine /-,e sättigte heterocyclische Gruppe, vorzugsweise die Piperidino- oder 4-Kethyl-piperazinogruppe, ist; Λ für eine 3-3enzofuryl- oder 3-Benzo-^T>7-thienylgruppe steht, die in 2-Stellung durch eine verzweigt- oder gerad-lcettige Alkylgruppe rait etwa 1 bis. U Kohlenstoffatomen substituiert ist und gegebenenfalls in 5-Stellung durch oin IIalogenatom odor eine niedere Alkoxygruppe, vorzugsweise die Methoxygruppö, substituiert sein kann; und η eine ganze Zahl von 2 odor 3 χst.

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BAD ORIGINAL)
2. 2-n-ßuty l-3-^n-(2-dimothylai:iinoä thy I)-II-(4-r.iG thy l-bonzol^ sulfonyl)-4-amino-benzoyl7-benzofuran und phnrmazcuiioch brauchbare Üäureadditionssalze dieser Verbindung·
3. 2-n-Butyl-3-^ii-(3-di-n-propylaminopropyl)-N-(4-nitro-benzolsulfonyl)-4-amino-benzoyl7-benzofuran und pharmazeutisch brauchbare Säureadditionssalze dieser Verbindung.
4. 2-n-Butyl-3-/N-(3-di-n-butylaininopropyl)-N-(4-methoxybenzolsulfonyl)-4-amino-benzoyl7-benzofuran und pharmazeutisch brauchbare Säureadditionssalze dieser Verbindung.
5. 2-n-Propyl-3-^I-(3-di-n-butylarainopropyl)-l·;-(4-methylbenzolsulfonyl)-4-araino-benzoyl7-ber.zofuran und pharmazeutisch brauchbare Säureadditionssalze dieser Verbindung.
6. 2-Isopropyl-3-/N-(3-di-n-butylarainopropyl)-N-(4-methylbenzolsulfonyl)-4-amino-benzoyl7-benzofuran und pharmazeutisch brauchbare Säureadditionssalze dieser Verbindung.

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7. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung geniä'.Vß Formel. J des Anspruchs 1, dadurch gekennzeichnet, dass man ein entsprechend substituiertes üulfonamid der folgenden Formel:

II

Ar-SO₂-IiH

in der Ar und A die gleiche Bedeutung besitzen wie in Formel I, in einem alkalischen Medium mit einem halogenierten Alkylamin der folgenden Formel:

III

HaI-(CHg)_n-Am ,

in der Am und η die gleiche Bedeutung besitzen wie in Formel I und Hai für ein Halogenatom steht, zu dem SuIfonamid-Derivat der Formel I kondensiert, das dann gegebenenfalls mit einer geeigneten Säure zu einem pharmazeutisch brauchbaren Säureaddition3salz umgesetzt wird.
8. Verfaliren nach Anspruch 7_f dadurch gekennzeichnet, dass man als alkalische Medium eine Kaliumcarbonat enthaltende Lösung in 1,2-Dichloräthan und Wasser verwendet.
9. Verfahren nach Anspruch 7-8, dadurch gekennzeichnet, dass das Halogenatom in Formel III Chlor ist.

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10, Pharmazeutisches oder veterinär-roedizinisches Präparat, dadurch gekennzeichnet, dass es als Wirkstoff wenigstens eine Verbindung geinriss Formel I oder ein pharmazeutisch brauchbares Säureadditionssalz dieser Verbindung nach Anspruch 1-6 in Assoziation mit einem Träger für tiiorjen Wirkstoff enthält.

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