AT399338B - Neue substituierte benzamide, verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutische zusammensetzungen, die diese benzamide enthalten - Google Patents

Description

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Die vorliegende Erfindung betrifft neue substituierte Benzamide der Formel 1

CCNHX

X 5

XXI worin R\ R2, R4, und R5 die später angegebene Bedeutung haben, die zur Behandlung von Erbrechen, insbesondere einem durch eine Chemotherapie hervorgerufenen Erbrechen, wie der Cisplatin-Behandlung von Krebspatienten, und/oder zur Behandlung von Störungen im Zusammenhang mit verminderter gastrischer Tätigkeit, wie verzögerter Magenentleerung, Dyspepsie, Blähungen, Ösophagus-Rückfluß und dgl. geeignet sind.

Erbrechen ist ein übliches und ernsthaftes Problem bei Patienten, die eine chemotherapeutische Krebsbehandlung erhalten. Bei einer beträchtlichen Anzahl von Patienten sind Übelkeit und Erbrechen so heftig, daß sie ihre chemotherapeutische Behandlung vor deren Abschluß abbrechen. Von den bekannten Mitteln gegen das Erbrechen ist keines wirklich wirksam zur Verhinderung des im Zusammenhang mit einer solchen Chemotherapie auftretenden Erbrechens, doch besteht eine große Anzahl von Verbindungen (von denen viele auf der Struktur des substituierten Benzamids beruhen), die eine gute antiemetische Wirkung haben.

Obwohl der vollständige Mechanismus der Wirkung antiemetischer Mittel nicht bekannt ist, steht doch fest, daß die wirksamen antiemetischen Mittel im allgemeinen dopaminergische Antagonisten sind. Tatsächlich erfolgt die Auswahl möglicher antiemetischer Mittel im allgemeinen über Untersuchungen, die die dopaminergische Blockierung bestimmen, z.B. in vitro-Tests zur Feststellung der Spiperonbindung und Tests zur Feststellung des Apomorphin-Erbrechens bei Hunden. Als Resultat ihres dopaminergischen Antagonismus und/oder der Depression des Zentralnervensystems haben die bekannten antiemetischen Mittel unerwünschte Nebeneffekte, wie Sedierung, dystonische Reaktionen, Diarrhöe und Akathisie.

In der EP-A2-0 201 165 (Beecham) sind Verbindungen geoffenbart, die der oben genannten Formel XXI entsprechen, wobei in dieser R1 für den Chinuclidinylrest und R2 für Wasserstoff stehen.

Die EP-A2 0 158 532 betrifft substituierte Benzamide, deren Amidstickstoff wieder durch eine Chinucli-dinylgruppe substituiert ist.

Die GB-PS 2 160 871 betrifft ähnliche Verbindungen wie die vorliegende Erfindung, die aber ausdrücklich vom vorliegenden Erfindungsbereich ausgeschlossen sind. Überraschenderweise wurde nämlich eine Gruppe neuer antiemetisch wirkender substituierter Benzamide gefunden, die hochspezifisch sind, keine dopaminergischen Antagonisten sind und die keine unerwünschten Nebeneffekte wie die bisher bekannten antiemetischen Mittel aufweisen.

Die neuen Verbindungen entsprechen der oben genannten Formel XXI, worin R4 für Amino, R5 für Chlor, Brom oder Fluor, R1 für

oder

worin n eine ganze Zahl von 1 bis 4 und R7 und Rs, die gleich oder verschieden sind, (niedrig)Alkyl bedeuten, und R2 für Wasserstoff, 2 δ

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oder 10 *12 -<:h(ch

.3*. « 15 worin R9, R12, R13 und R14 unabhängig voneinander Wasserstoff oder (niedrig)Alkyl und R15 Wasserstoff, (niedrig)Alkyl oder (niedrig)Aikylcarbonyi bedeuten, p 0, 1 oder 2 und q eine ganze Zahl von 0 bis 4 darstellen, steht bzw. R2 auch für (niedrig)Alkenyl oder (niedrig)Alkinyl steht, wenn R1 1-Azabicyclo[2.2.2]-oct-3-yl bedeutet, mit der Maßgabe, daß R2 nicht für Wasserstoff steht, wenn R1 1-Azabicyclo[2.2.2]-oct-3-yl 20 bedeutet und R2 nur für

30 steht, wenn R1

35 bedeutet, sowie deren pharmazeutisch verwendbaren Salzen, Hydraten und/oder Solvaten. 40 Ein ausgezeichneter neuerer Öbersichtsartikel über die verschiedensten substituierten Benzamide und ihre pharmakologischen Wirkungen findet sich in "Chemical Regulation of Biological Mechanisms", A.M. Creighton und S.Turner, herausgegeben von der Royal Society of London (1982) in dem Kapitel "Substitu-ted Benzamides as Dopamine Antagonists” von M.S. Hadley (Seiten 140-153). Dort ist festgehaiten, daß diese Verbindungskiasse durch die Formeln 45 CONH---NR,i ARYL i und

CONH

N-R definiert ist, in welchen der Arylring im allgemeinen ein Phenylring ist und "praktisch immer eine Methoxygruppe in ortho-Stellung zu dem Benzamid-Rest vorliegt". Es wird angegeben, daß die verschiedenen Wirkungen der substituierten Benzamide als Folge der Tatsache betrachtet werden können, daß diese 3 50 10

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Verbindungen Dopamin-Antagonisten darstellen.

Die repräsentative Patentliteratur des Stands der Technik, in welcher N-substituierte Benzamide mit verschiedenen Substituenten an dem Phenylring beschrieben sind, umfaßt folgende Patente: ÜS-PS 3 219 528 (M.L. Thominet) beschreibt substituierte Benzamide der Formel

CONHW-V 15

BAX ; in welcher V für

oder -N L*. steht \_/ worin R1 und R2 Alkyl bedeuten, L für Sauerstoff, Methylen oder NR steht, worin R Wasserstoff, Alkyl oder Alkylsulfamoyl bedeutet; W steht für Alkylen; A für Alkyl; B für Schwefel oder Sauerstoff; und X,Y und Z bedeuten Wasserstoff, Halogen, Alkoxy, Nitro, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, (niedrig)Acyl, (niedrig)-30 Acylamino, Cyan, Alkylmercapto, Sulfamoyl, Alkylsulfamoyl, Dialkylsulfamoyl oder Halogenmethyl. Diese Verbindungen sind Apomorphin-Antagonisten und werden als antiemetische Mittel bezeichnet. Die US-PSen 3 177 252 und 3 312 739 sind verwandt und beschreiben Ähnliches. GB-PS 1 500 105 beschreibt substituierte Benzamide der Formel

CO-NH-W-B

worin A für Wasserstoff,Ci-5-Alkyl oder C2-5-Alkenyl steht; X bedeutet Waserstoff, Ci-s-Alkoxy, C2-5-Alkyl, C2-s-Alkenyloxy oder C2-s-Alkenyl; Y bedeutet Wasserstoff, Halogen, Nitro, Ci-s-Alkyl, Ci -5-Alkoxy, eine Amino- oder substituierte Aminogruppe; Z bedeutet Wasserstoff, Halogen, Ci -5-Alkoxy, Ci-s-Alkylsul-50 fonyl oder eine Gruppe der Formel -S02NR1R2, in welcher R1 und R2 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff oder eine Ci-s-Alkylgruppe stehen oder -NR1R2 einen heterozyklischen Ring darstellt, der gegebenenfalls ein weiteres Heteroatom enthält; W ist eine gerade oder verzweigte Alkylengruppe mit 1-5 Kohlenstoffatomen; B ist eine -NR3R4-G uppe, in welcher R3 Ci —5-Alkyl und R4 Ci-5-Hydroxyalkyl bedeutet oder B steht für einen an den Stickstoff gebundenen heterozyklischen Ring, der gegebenenfalls ein zweites 55 Stickstoffatom enthält und gegebenenfalls einen Substituenten aufweist, oder B ist ein racemischer, rechts-oder linksdrehender heterocyclischer Ring der Formel 4 10

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)

J worin R für Ci -5-Alkyl steht, das eine reaktive Gruppe, wie Hydroxy, Mercapto, Oxo, Thioxo, Oxa oder Thia enthält; und m bedeutet 1,2 oder 3; sowie Säureadditionssalze, Oxide und quaternäre Ammoniumsaize derselben. Von den Verbindungen wird angegeben, daß sie Apomorphin-Antagonisten sind und wertvolle therapeutische Eigenschaften, insbesondere als Mittel gegen das Erbrechen haben. US-PS 4 207 327 (C.D. Lunsford et al.) beschreibt Verbindungen der Formel 75

20 25 in weicher R für Alkyl, Cycloalkyl oder Phenylalkyl steht; R1 bedeutet Alkyl, Cycloalkyl oder Phenylaikyl; R2 steht für Wasserstoff, Alkyl oder Phenyl; und R3 bedeutet Hydroxy, Cyan, Nitro, Amin, Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, Alkyl, Alkoxy, Sulfamoyl oder Acetamido, wobei die Reste R3 gleich oder verschieden sein 30 können. Von den Verbindungen wird angegeben, daß sie eine antiemetische Wirkung haben und die Magenentieerung fördern. US-PS 3 966 957 (Cale, Jr. et al.) beschreibt substituierte Benzamide der Formel

35 40 45 worin R Cycloalkyl, Phenyl oder Phenylalkyl bedeutet; R1 steht für Wasserstoff, Ci -8-Alkyl oder Phenyl; R2 bedeutet Halogen, Alkyl, Alkoxy, Amino, Nitro, Alkylamino, Dialkylamino, Mercaptomethyl, Acetamido, Sulfamoyl, Cyano, Hydroxy, Benzyloxy oder Trifluormethyl; und n steht für 0 bis 3, sowie substituierte so Thiobenzamide der Formel 5 55 10 10

R in welcher R Cycloalkyl bedeutet; R1 für Wasserstoff oder Ci —8-Alkyl steht; R2 Nitro, Amino, Halogen, 75 Sulfamoyl oder Alkoxy bedeutet; und n für 0 bis 3 steht; sowie pharmazeutisch verwendbare Säureaddi-tionssalze derselben. US-PS 3 963 745 ist damit verwandt und beschreibt im wesentlichen idente Verbindungen. Von den Verbindungen wird angegeben, daß sie Apomorphin-Antagonisten sind und als Antiemetika verwendbar sind. Für bestimmte Verbindungen ist angegeben, daß sie Katalepsie bei Ratten herabsetzen. 20 Eine bevorzugte Gruppe der erfindungsgemäßen Verbindungen sind jene der Formel

25 30 in welcher R1 und R2 die bei Formel XXI genannte Bedeutung hat. 35 Eine insbesondere bevorzugte Gruppe der Verbindungen der Formel I sind jene der Formel

40 45 in welcher R7 und R8, die gleich oder verschieden sind, für Äthyl oder Methyl stehen, R2 für

50 steht und R9 die bei Formel XXI genannte Bedeutung hat. 55

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Weiters bevorzugt sind Verbindungen der Formel XXI worin R1 1-Azabicyclo[2.2.2]-oct-3-yl, R2 (niedrig)-Alkenyl, (niedrig)Alkinyl, (niedrig)Alkyl, das durch Hydroxy, Acetoxy oder (niedrig)Alkoxy substituiert ist, oder (niedrig)Alkanonyl, R4 Amino, und R5 Chlor bedeutet, sowie deren pharmazeutisch verwendbare Salze, Hydrate und/oder Solvate.

Ebenso bevorzugt sind Verbindungen der Formel XXI, worin R1 1-Azabicyclo[2.2.2]-oct-3-yl, R2, 2-Hydroxyethyl, 2-Hydroxyprop-1-y! 2-Hydroxybut-3-yl, Propan-2-on-1-yl oder Butan-2-on-3-yl und R4 Amino bedeutet, sowie deren pharmazeutisch verwendbare Salze, Hydrate und/oder Solvate.

Im Rahmen der Offenbarung liegen alle möglichen optischen und geometrischen Isomeren der Verbindungen der Formel XXI sowie, sofern verwendbar, die tautomeren Formen derselben. Ein weiterer Aspekt der Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel XXI und die antiemetischen und/oder gastrokinetischen Zusammensetzungen, die zumindest eine Verbindung der Formel XXI als Wirkstoff enthalten.

Die Verbindungen der Formel XXI können auf verschiedene Weise hergestellt werden. Bei dem bevorzugten Verfahren wird eine Verbindung der Formel XXII

worin R\ R4 und Rs die bei Formel XXI angegebene Bedeutung haben, entmethyiiert, um eine Verbindung der Formel XXIII CONHR1

XXIII zu ergeben, worauf diese in Gegenwart einer Base mit R2-L, worin L für eine abspaltbare Gruppe steht und R2 die bei Formel XXI angegebene Bedeutung hat, umgesetzt wird, um eine Verbindung der Formel XXI zu ergeben.

Geeignete abspaltbare Gruppen L sind dem Fachmann wohl bekannt und umfassen beispielsweise Chlor, Brom, Jod, Methansulfonyl, Toluolsulfonyl und dgl. Die Base kann eine schwache Base sein, wie z.B. K2CO3, Na2C03, MgSOi oder ein quaternäres Ammoniumhydroxid wie z.B. Tetrabutylammoniumhydroxid oder Benzyltriethylammoniumhydroxid oder eine Mischung derselben. Die Reaktion wird in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie z.B. Aceton, Acetonitril, Methylenchlorid, Dimethylformamid, Dimethylaceta-mid, Methanol, Ethanol, Isopropanol, Diglym, od. dgl. vorgenommen. Es ist auch möglich, Natriumhydrid oder Kaliumhydrid als Base in einem wasserfreien nicht protonischen organischen Lösungsmittel zu verwenden, oder eine starke Base, wie z.B. NaOH oder KOH als hochkonzentrierte Lösung in einem Phasentransfer-Lösungsmittelsystem, wie z.B. CH2CI2/H2O, zu verwenden, wobei ein quaternäres Ammoniumhalogenid, -sulfat oder -hydroxid als Phasentransfer-Katalysator verwendet wird, z.B. Tetrabutylammoni-umchlorid, Cetyltrimethylammoniumbromid, Benzyltriethylammoniumchlorid od. dgl. 7

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Hinsichtlich der Verbindungen der Formei XXI, worin R1 für die (1-Azabicyclo[2.2.2]-oct-3-yl)-Gruppie-rung steht, wird die Aufmerksamkeit auf die EP-A2-0 158 532 (Munson und Biswell) gelenkt. Diese Vorveröffentlichung beschreibt 2-Alkoxy-N-(1-Azabicyclo[2.2.2]-oct-3-yl)benzamide und -thiobenzamide der Formel

75 worin X für Sauerstoff oder Schwefel, R1 für (niedrig)Alkyl, R2 für Wasserstoff, Halogen, 4,5-Benzo, Alkoxy oder Am steht, wobei Am die Bedeutung Amino, Methylamino oder Dimethylamino hat und n für 1 oder 2 steht. Diese Verbindungen können von den vorliegenden Verbindungen der Formel XXI unterschieden werden, da die Substruktur O-R2 von XXI (die mit der Substruktur OR1 der in der EP-A2-0 158 532 genannten Benzamide zu vergleichen ist) eine Vielzahl von Definitionen umfaßt, jedoch nicht die niedrig-20 Alkoxygruppe bedeuten kann, die einzige Definition, die für die bekannten Verbindungen gegeben ist.

Es wird festgehalten, daß die Verbindungen der Formel XXI auch nach Verfahren hergestellt werden können, die in der chemischen Literatur beschrieben oder durch Modifizierung der oben genannten Syntheseverfahren erhalten werden, was für einen Fachmann auf diesem Gebiet naheliegend ist.

Bevorzugte Verbindungen der Formel XXI sind solche mit der Struktur 25

O

35 worin R2 die bei Formel XXI genannte Bedeutung hat. Für alle Verbindungen der vorliegenden Erfindung, d.h. Verbindungen der Formel XXI bzw. I, betrifft die Erfindung auch pharmazeutische Zusammensetzungen, die diese Verbindungen in wirksamer Menge gemeinsam mit einem pharmazeutischen Träger enthalten. Diese Zusammensetzungen dienen zur Erleichterung von Übelkeit und Erbrechen bzw. zur Behandlung von Störungen im Zusammenhang mit beeinträch-40 tigter gastrischer Beweglichkeit.

Der hier gebrauchte Ausdruck "systemische Verabreichung" bezieht sich im allgemeinen auf orale, rektale und parenterale Verabreichung, welche Verabreichungsarten auch die intranasale Verabreichung, sublinguale Verabreichung, Verabreichung durch die Mundhöhle und transdermale Verabreichung ebenso wie die bekannte intramuskuläre, intravenöse und subkutane Verabreichung umfassen. Eine bevorzugte 45 Verwendung der Verbindungen der vorliegenden Erfindung besteht in ihrer Verwendung zur Erleichterung von Schwindel und Brechreiz bei Krebspatienten, an denen eine Krebstherapie, wie z.B. Chemotherapie und/oder Strahiungsbehandung zur Anwendung kommt. Es ist weiters beabsichtigt, daß in Fällen chemotherapeutischer Behandlungen mit Antikrebsmitteln, wie mit Cisplatin, beispielsweise eine ausgewählte Verbindung der vorliegenden Serie und ein ausgewähltes chemotherapeutisches Antikrebsmittel gleichzeitig an so den Patienten verabreicht werden, sodaß die pharmazeutischen Zusammensetzungen zur Durchführung einer derartigen gleichzeitigen Behandlung verwendbar sind und diese Zusammensetzungen zumindest eine Verbindung der vorliegenden Erfindung in Kombination mit dem ausgewählten chemotherapeutischen Krebsmittel und einem pharmazeutischen Träger enthalten. Es ist ins Auge gefaßt, die vorliegenden Verbindungen gegen Schwindel und Brechreiz im Zusammenhang mit bestimmten medizinischen Verfah-55 ren, bei postoperativem Trauma, durch Bewegung hervorgerufenen Störungen und allgemein bei Schwindel und Brechreiz unbekannten Ursprungs zu verwenden.

Die Physiologie und die Neuropharmakoiogie des Erbrechens, insbesondere des durch Chemotherapie hervorgerufenen Erbrechens, ist nicht vollständig geklärt. Der Kontrollmechanismus für das Erbrechen 8

AT 399 338 B besteht in zwei deutlichen Einheiten in der Medulla, dem emetischen Zentrum und der Chemorezeptor-Auslöserzone (chemoreceptor trigger zone CTZ). Das emetische Zentrum, das der übliche letzte Schritt für alle emetischen Reize ist, liegt in der seitlichen retikulären Formation des vierten Ventrikel. Das CTZ ist ebenfalls am Grund des vierten Ventrikels,im Postrembereich lokalisiert und scheint durch chemische Reize 5 im Blut oder in der Cerebrospinalflüssigkeit aktiviert zu werden. Wenn sie stimuliert werden, so erzeugen Rezeptoren, wie die Dopamin-Rezeptoren, in dem CTZ Impulse, die an das emetische Zentrum weitergeleitet werden und Erbrechen hervorrufen. Reflexinduziertes Erbechen kann auch durch Irritation (und daraus entstehende Reize) des Gastrointestinaltraktes oder durch Stimulierung von Rezeptoren Im Zentralnervensystem hervorgerufen werden. In der Gehirnrinde scheint eine weitere Ursache für das Erbrechen zu liegen. 10 So kann das bekannte Problem des antizipatorischen Erbrechens bei jenen Patienten, die eine Chemotherapie erhalten, deutlicherweise nicht mit äußeren chemischen Reizen in Verbindung gebracht werden. Es wird angenommen, daß das antizipatorische Erbrechen ursprünglich durch die Gehirnrinde übermittelt wird, welche dann das medulläre emetische Zentrum stimuliert.

Es ist eine Vielzahl handelsüblicher Antiemetika derzeit bekannt, wie Metoclopramid, Bromoprid, 15 Alizaprid, Cleboprid, Domperidon und Nabilon. Die wichtigste Verbindung ist Metoclopramid, das häufig in Kombination mit Cisplatin verwendet wird, welches ein hochwirksames jedoch stark emetogenes Chemotherapeutikum darstellt.

Die derzeit erhältlichen substituierten Benzamid-Antiemetika sind im allgemeinen dopaminergische Antagonisten und es wird tatsächlich angenommen, daß sie ihre antiemetische Wirkung durch Blockierung 20 der Dopamin-Rezeptoren in dem CTZ ausüben. Die Auswahl möglicher Antiemetika wurde bisher immer über Tests durchgeführt, die die Wirkung als dopaminergische Antagonisten bestimmen, z.B. den in vitro-Test der Spiperon-Bindung, und die Herabsetzung des Apomorphin-induzierten Erbrechens bei Hunden oder Katzen.

Die hauptsächlichen nachteiligen Wirkungen der bekannten substituierten Benzamid-Antiemetika beru-25 hen auf ihrer Dopamin-Blockierungs-Wirkung und umfassen Akathisie, akute Dystonie, Parkinson-Merkmale und eine geringe Dyskinesie, die häufig mit einer Depression des Nervensystems einhergehen können.

Die Verbindungen der Formel XXI sind wirksame Antiemetika, stellen jedoch keine dopaminergischen Antagonisten dar, wie dies sowohl durch in vitro-Tests (Spiperon-Bindung) als auch durch in Vivo-Tests (Apomorphin-Erbrechen bei Hunden) gezeigt ist. Somit haben die Verbindungen der Formel XXI eine gute 30 antiemetische Wirkung (insbesondere gegen das durch Chemotherapie hervorgerufene Erbrechen) mit einer hohen Spezifität der Wirkung, jedoch mit keiner Neigung zu den oben beschriebenen Nebenwirkungen, die mit der Klasse der dopaminiergischen Antagonisten der substituierten Benzamid-Antiemetika verbunden sind.

Viele der handelsüblichen substituierten Benzamid-Antiemetika (z.B. Metoclopramid) haben auch eine 35 gastrokinetische Wirkung und sind zur Behandlung von Störungen geeignet, die mit einer behinderten Gastrointestinal-Beweglichkeit verbunden sind, wie z.B. verzögerte Magenentleerung, Dyspepsie, Blähungen, Ösophagus-Rückfluß und dgl. Manche Verbindungen der Formel XXI zeigten eine ähnliche Wirkung wie Metoclopramid bei dem feldstimulierten Meerschweinchen-Ileum-Test (Tabelle 2), welcher ein üblicher Auswahltest für gastrokinetische Aktivität ist. Da sie keine dopaminergischen Antagonisten sind, haben die 40 Verbindungen der Formel I ebenfalls nicht die oben erwähnten Nebenwirkungen der handelsüblichen substituierten Benzamide, wie das Metoclopramid oder Cleboprid.

Biologische Testverfahren 45 A) 3H-Spiperon Verschiebung

Dieser Test dient zur Feststellung, ob Verbindungen zur Verschiebung von radioaktiven Spiperonligan-den in vitro bei Verwendung von Striatum-Homogenaten aus Rattenhirn imstande sind. Er wird zur Identifizierung von Verbindungen verwendet, die eine Affinität zu dopaminergischen(D2)-Rezeptoren zeigen, so Ratten (150 ± 10 g; Charles River) wurden geköpft, das Corpus striatum entnommen und in Trockeneis eingefroren. Die Gewebe wurden vereinigt und bis zur Verwendung bei -80 *C gelagert. Homogenate (Brinkmann Polytron) des Corpus striatum in kaltem HEPES.KOH-Puffer (endgültig pH 7,4) wurden bei 39.000 x G zentrifugiert. Die überstehende Flüssigkeit wurde verworfen und die Pellets neuerlich in HEPES.KOH-Puffer suspendiert und wie oben zentrifugiert. Wieder wurde die überstehende Flüssigkeit 55 verworfen und die Pellets in einem Puffer bestehend aus 50 mM HEPES.KOH, der 0,1% (Gew.-A/ol.) Ascorbinsäure, 10U.M Pargylin, 120 mM NaCI, 5mM KCl, 2 mM CaCb und 1 mM MgCh bei 20'C enthielt, suspendiert); (endgültiger pH-Wert 7,4) bei einer Konzentration von 1 g feuchtem Gewebe-Pellet pro 100ml Puffermischung. 9

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Tests zur Bestimmung der Inhibitions-Konzentration 50 (IC50) der Verbindungen der Formel I und der Vergleichsverbindungen gegenüber 3H-$piperon wurden wie folgt durchgeführt. Es wurden Röhrchen bereitet,die entweder 100 ul Puffermischung (für die Gesamtbindung), 100ixl Puffermischung plus 100 ul 10-+ M D( + )-Butaclamol (für Blindversuche, d.h. unspezifische Bindung), oder 100ul Puffermischung mit 5 einem Gehalt an 10“7, 10“6 oder 10-5 M Testverbindung enthielten. In jedes Röhrchen wurden 100 ul einer Lösung von 3H-Spiperon (New England Nuciear) in Puffermischung (2000 cpm in der Inkubationsmischung) und 800 ul der Striatum-Gewebssuspension zugesetzt. Die Röhrchen wurden dann mit Puffermischung auf 1 ml verdünnt und ergaben eine Endkonzentration von 10—8,10~7 oder 10-6 M Testverbindung und etwa 100 pM 3H-Spiperon. Die Proben wurden 15 min bei 37 *C inkubiert, im Vakuum über 10 Glasfaserfilter filtriert und durch Flüssig-Scintillationspektrometrie ausgezählt. Für jede Testverbindung wurde die IC50 nicht bei der höchsten Konzentration der Testverbindung(10-6 uM = 1000 nM) erreicht, sodaß die Resultate in Tabelle 2 als > 1000 nm berichtet werden. Für die Vergleichsverbindungen wurden die IC50 mit den Originalkonzentrationen erreicht (oder überschritten), die Tests wurden wiederholt unter Verwendung des 1/4-, 1/2-, 1-, 2- und 4-Fachen jener Konzentration , die (aus den ursprünglichen is Konzentrationen) als die der ICso am nächsten liegende Konzentration geschätzt wurde, sodaß die ICso genau bestimmt werden konnte. Diese letztgenannten Resultate sind in Tabelle 2 zusammengefaßt. Alle Proben wurden doppelt untersucht. B) Wirkung gegen Apomorphin-induziertes Erbrechen bei Hunden 20

Beagle-Hunde beiderlei Geschlechts wurden ohne vorheriges Fasten als Testsubjekte verwendet. Die Testverbindungen und das Apomorphin wurden jeweils subkutan als wässerige Lösungen verabreicht, wobei die Testverbindung 30 min vor der Verabreichung des Apomorphin gegeben wurde. Die Hunde wurden 60 min nach der Verabreichung des Apomorphin auf ihr Erbrechen oder vollständige Verhinderung 25 des Erbrechens untersucht (Mengenergebnis).

Apomorphin wurde in einer Dosis von 0,3 mg/kg verabreicht. Da die Testverbindungen praktisch keinen Apomorphin-Antagonismus zeigten, wurden sie mit einer Dosis von 3 mg/kg verabreicht. Wenn bei dieser Dosis 50%-iger Antagonismus (Verhinderung des Erbrechens) nicht erreicht wurde, so wird dies in der Tabelle 1 als > 3 mg/kg dargestellt. Da die Vergleichsverbindungen, wie Metoclopramid, Alizaprid, 30 Cleboprid und Domperidon eine dopaminergische Antagonistenwirkung haben, wurden geringere Dosierungen dieser Standardverbindungen verabreicht und die berechneten Werte für ED50 sind in Tabelle 1 zusammengestellt. Alle Untersuchungen wurden an zumindest zwei Hunden vorgenommen. C) Wirkung gegen das Cisplatin-induzierte Erbrechen beim Frettchen 35

Erwachsene männliche kastrierte Fitth-Frettchen (1,0-1,5 kg) werden mit Pentobarbital-Natrium (30 mg/kg, i.p.) anästhesiert. Der ventrale und dorsale Bereich des Nackens wird rasiert und ein 3 cm langer Einschnitt gemacht. Die linke Juguiarvene wird freigelegt und am kopfseitigen Ende mit einer Seidennaht abgebunden. Der innenliegende Katheter wird aus einem Silastic-Rohr von 18 cm Länge (0,51 mm 40 Innendurchmesser x 0,94 mm Außendurchmesser) mit einem 2 cm-Polyäthylen-Überschubrohr (1,14 mm Innendurchmesser x 1,57mm Außendurchmesser) hergestellt, mit Heparin ( 1000 Einheiten pro mljgefüllt und am exponierten Ende mit einer Nadel vom Kaliber 23 x 2,54 cm, die an beiden Enden aufgebogen ist, verschlossen. In das Jugulargefäß wird ein kleiner Schnitt gemacht und der Katheter eingeführt, wobei das freie Ende über eine Hohlnadel vom Kaliber 13 x 5 cm, die am Genick mit einer Seidennaht befestigt ist, 45 unter der Haut versorgt wird. Die Frettchen sind in Einzelkäfigen untergebracht und konnten sich 2-4 Tage lang erholen bevor die Untersuchung begann.

Am Untersuchungstag wurden die Testverbindungen über den Katheter 5 min vor und 90 min nach dem Cisplatin i.v. verabreicht (3 mg/ml oder 1 ml/kg). Die Cisplatin-Lösung wurde durch Zusatz von physiologischer Kochsalzlösung bei 70’C, Rühren und Beschallen bis zur Auflösung bereitet. Die entstehende 50 Lösung (4 mg/ml) wurde bei 40‘C aufbewahrt und über den Katheter i.v. verabreicht (12 ml/kg).

Im Anschluß an die Verabreichung des Cisplatin wurden die Frettchen kontinuierlich 4 h lang beobachtet und die Anfälle des Erbrechens berichtet. Zweimaliges oder häufiges Erbrechen innerhalb eines Zeitraums von 1 min wurde als einziger Erbrechensanfall bewertet.

Die Frettchen wurden nach Abschluß des Experiments mit T-61 i.v. getötet und es wurde festgestellt, 55 ob der Katheter richtig angeordnet war. Die Resultate der Untersuchung sind als Prozentschutzwirkung (abgestufte Reaktion) im Vergleich zur Behandlung mit Salzlösung angegeben. Die Dosierung und die Anzahl der Tiere sind für jeden Test angegeben. 10

AT 399 338 B D) Gastrokinetische Wirkung

Von einer Anzahl erfindungsgemäßer Verbindungen wurde festgestellt, daß sie die Kontraktion von feldstimulierten Ileum-Präparaten von Meerschweinchen verbesserten. Von dieser Wirkung wird angenommen, daß sie mit der gastrokinetischen (prokinetischen) in vivo-Wirkung in Zusammenhang steht, d.h. eine Verbesserung der gastrischen Beweglichkeit und der Magenentleerung hervorruft.

Normale männliche Meerschweinchen (Hartley; Charles River) mit der Masse 300 - 400 g werden durch cervicale Disiocierung getötet. Der Endbereich des lleum wurde entnommen, nach-dem ein 10 cm langes Stück im Bereich des lleocecalanschlusses verworfen worden war. Die 3 - 4 cm langen Streifen wurden in einem 20 ml-Organbad aus physiologischer Krebs-Pufferlösung untergebracht. Durch den Puffer wurde 95% O2 - 5% CO2 hindurchgeblasen und das ganze auf 37 *C gehalten. Die Ruhespannung wurde auf 1,0 g eingestellt und die Gewebe wurden ohne Stimulierung 15 min lang äquilibriert. Zur elektrischen Stimulierung wurde ein Platindraht (Kathode) durch das Lumen hindurchgeschoben und ein anderer Platindraht (Anode) wurde an den Glasstab, der den Muskel hielt, befestigt. Die Gewebeteile wurden koaxial mit einer Spannung stimuliert, die das 1,5-Fache jener Spannung betrug, die zur Bewirkung der maximalen Zuckungshöhe notwendig war, wobei Einzelimpulse mit einer Dauer von 0,5 msec in Abständen von 10 sec aufgebracht wurden. Nach der Äquilibrierungsdauer von 15 min (ohne Stimulierung) wurde der Stimulator (Grass S88-Stimulator) eingeschaltet und die Gewebe konnten sich etwa 1 h lang oder bis zur gleichbleibenden Zuckungshöhe stabilisieren, wobei alle 20 min gewaschen wurde. Die Kontraktionen des lleum wurden isometrisch mit Hilfe eines Kraftwechsel-Umwandlers (Grass FT03C) aufgezeichnet und auf einem Dynograph-Rekorder dargestellt. Manche der Verbindungen der Formel I, die eine verstärke Kontraktion der feld-stimulierten lleumpräparate von Meerschweinchen zeigten, sind in Tabelle 2 zusammengestellt, wobei der mittlere Prozentsatz der maximalen Steigerung, die minimale Wirkkonzentration (um), die Wirkkonzen-tration3o (EC30) und in manchen Fällen die Wirkkonzentrations0 (EC50) (UM) angegeben ist. 11 5 10 15 60c3 X !_ ISo r ü» 20 25 o ε φ JJ c ¢0 *3 c 3 W 3 ff» C BO 8 30 < 35 s. Φaαw Soc 8ao© 40 45 50

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Anzahl der Tiere 12 55 ΑΤ 399 338 Β Οϋ Οι Φ Ώ (β Q0 C 3 X Φ ι-Ι 3 Φ Ο Ui φ X ο L· X Ui <8 Ο « · o ca ·» ·» • · M (S Α. V CJ 1 I 1 e m ca o Μ Φ Φ . W 1 in «n ψ4 n e 9% • r» in «e o e ♦ «B m w PH m EC EC w 0 •r*1 * * CO W m φ pH o Φ N • • Minimal W1rkkon (km) e e Ci E S 5 CO s. 2L C 3 o e N m — di *, •rt Φ — Φ 0/ X CD Q n x E Φ Σ X 1 SB o Irt CN & E L o Ό « H (5 — L JZ co co o. n :co ε s» < a. T 0 Ό > •k CO c ε β k •δ Φ cz ^ — α α 0 X 0 0 o a> > m φ s 21

Die Tabellen 1 und 2 zeigen, daß die Verbindungen der Formel XXI wertvolle antiemetische und gastrokinetische Wirkungen haben, während die Tabelle 1 zeigt, daß die Verbindungen im wesentlichen keinen dopaminergischen Antagonismus zeigen und dadurch keine Neigung zu den Nebenwirkungen haben, die die handelsüblichen substituierten Benzamid-Antiemetika und gastrokinetischen Mittel zeigen. 13

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Die Verbindungen der Formel XXI können entweder oral, parenteral oder als Zäpfchen verabreicht werden. Wenn sie im Fall von Patienten, die chemotherapeutische Krebsmittel, wie Cisplatin, erhalten, als Antiemetika verwendet werden, so werden sie vorzugsweise als intravenöse, in einem größeren Volumen parenteraler Lösung (wie z.B. Dextrose- 5% in Wasser, Dextrose - 5% in 0,45%igem Natriumchlorid, 5 Ringer-Injektion oder lactierte Ringer-Injektion) verdünnt,gegeben. Wenn sie als gastrokinetische Mittel verwendet werden, werden die Verbindungen vorzugsweise oral verabreicht, wenn die Symptome nicht sehr schwer sind. Bei schweren Symptomen sollte die therapie vorzugsweise mit einer i.m.-oder i.v.-Verabrei-chung begonnen werden, bis die schweren Symptome gebessert sind, worauf eine orale Verabreichung verordnet werden kann. io Die Dosierung der Verbindungen der Formel XXI hängt von dem Zweck ab, für den sie eingenommen werden (antiemetisch oder gastrokinetisch), hängt weiters von der speziellen verabreichten Verbindung, dem Alter, Gewicht und allgemeinen Gesundheitszustand des Patienten sowie von der Krabkheitsintensität des Patienten ab und liegt innerhalb der Entscheidung des Arztes.

Bei der Verwendung für gastrokinetische Zwecke werden die Verbindungen der Formel XXI im 15 allgemeinen in einer Dosierung von 1 bis 100 mg, vorzugsweise von 5 bis 50 mg, 2 - 5mal pro Tag und vorzugsweise 4 mal pro Tag z.B. vor jeder Mahlzeit und zur Schlafenszeit verabreicht. Zur Verhinderung von Übelkeit und Erbrechen in Verbindung mit emetogenen chemotherapeutischen Krebsmitteln werden die Verbindungen der Formel I im allgemeinen (verdünnt in einem größeren Volumen parenteraler Lösung) in einer Dosierung von 0,1 bis 50 mg/kg, vorzugsweise von 0,5 -10 mg/kg, mehrmals pro Tag verabreicht. Die 20 spezielle einzusetzende Dosis hängt von den oben erwähnten Faktoren ebenso ab wie von der emetogenen Wirkung des chemotherapeutischen Krebsmittels. Im allgemeinen sollte die erste Dosis vor der Verabreichung des chemotherapeutischen Krebsmittels erfolgen, z.B. 30 min vor und dann alle 2 - 8 h nach der Verabreichung des chemotherapeutischen Mittels, bis die Symptome von Übelkeit und Erbrechen verschwinden oder leichter werden, z.B. während 12 - 24 h. 25 Tabletten und Kapseln für den oralen Einsatz enthalten vorzugsweise die Einheitsdosierung und können übliche Träger, wie z.B. Bindemittel, Füllstoffe, Tablettiergleitmittel, Desintegrationsmittel, Netzmittel u.dgl. enthalten. Die Tabletten können gewünschtenfails auf übliche Weise mit einem Film überzogen werden. Die flüssigen Zubereitungen für den oralen Einsatz können in Form wässeriger oder öliger Suspensionen, Lösungen, Emulsionen, Sirupe oder Elixiere voriiegen oder sie können als Trockenprodukt zum Auflösen 30 mit Wasser oder einem anderen geeigneten Träger vor dem Einsatz bereitet werden. Die flüssigen Zubereitungen können übliche Zusätze wie Suspendiermittel, Emulgiermittel, nicht wässerige Trägerstoffe (inklusive genießbarer Öle),Konserviermittel, sowie Geschmacks-und/oder Farbstoffe enthalten. Für die parenterale Verabreichung werden die Verbindungen der Formel XXI mit einem sterilen Trägerstoff kombiniert. Je nach Trägerstoff und Konzentration des Wirkstoffes kann die Dosierungsform 35 eine Lösung oder Suspension darstellen. Der Träger wird normalerweise steriles Wasser zumindest zum großen Teil, enthalten, obwohl auch Salzlösungen, Glukoselösungen und dgl. verwendet werden können. Injizierbare Suspensionen können ebenfalls verwendet werden, in welchem Fall übliche Suspendiermittel eingesetzt werden können. Gebräuchliche Konserviermittel, Puffermittel u.dgl. können den parenteralen Dosierungsformen ebenfalls zugesetzt werden. 40 Für feste Dosierungsformen kann entweder die freie Base oder ein Salz der Verbindungen der Formel XXI verwendet werden Im Falle wässeriger Lösungen, die entweder oral oder parenteral verabreicht werden, ist es oft günstig, ein Salz der Verbindungen der Formel XXI zu verwenden, da diese üblicherweise eine größere Löslichkeit in wässerigen Lösungen aufweisen.

Es ist besonders vorteilhaft, die oben genannten pharmazeutischen Zusammensetzungen in einer 45 Einheitsdosierungsform zu formulieren, um die Verabreichung und Vereinheitlichkeit der Dosierung zu erleichtern. Einheitsdosierungsformen sind physikalisch diskrete Einheiten, die als Einheitsdosis verwendbar sind, wobei jede Einheit eine vorbestimmte Wirkstoffmenge enthält, die zur Hervorrufung des gewünschten Effekts in Kombination mit dem gewünschten pharmazeutischen Trägerstoff berechnet wurde.

Die vorliegende Erfindung betrifft auch pharmazeutische Zusammensetzungen zur Erleichterung von 50 Übelkeit und Erbrechen, die eine wirksame antiemetische Menge von zumindest einer Verbindung der Formel XXI oder ein Salz, Hydrat oder Solvat derselben gemeinsam mit einem pharmazeutisch verträglichen Trägermaterial enthalten.

Die Erfindung umfaßt auch pharmazeutische Zusammmensetzungen zur Behandlung von Störungen im Zusammenhang mit beeinträchtigter gastrischer Beweglichkeit, welche eine die gastrische Beweglichkeit 55 erleichternde wirksame Menge zumindest einer Verbindung der Formel XXI oder ein Salz, Hydrat oder Solvat derselben und ein pharmazeutisch verwendbares Trägermaterial enthalten.

Ein Verfahren zur Erleichterung von Übelkeit und Behandlung von Erbrechen bei einem warmblütigen Säugetier, das dieser Behandlung bedarf, besteht in der Verabreichung einer antiemetischen wirksamen 14

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Menge von zumindest einer Verbindung der Formel XXI oder eines Salzes, Hydrats oder Solvats derselben in einem pharmazeutisch verwendbaren Trägermaterial an dieses Säugetier.

Ein Verfahren zur Behandlung von Störungen im Zusammenhang mit beeinträchtigter gastrischer Beweglichkeit in einem warmblütigen Säugetier besteht in der Verabreichung einer die gastrische Beweg-5 lichkeit erleichternden wirksamen Menge von zumindest einer Verbindung der Formel XXI oder eines Salzes, Hydrats oder Solvates derselben in einem pharmazeutisch verwendbaren Trägermaterial an dieses Säugetier.

Der hier verwendete Ausdruck "(niedrig)Alkyr bedeutet eine geradkettige oder verzweigte Alkylkette mit 1 - 6 Kohlenstoffatomen. In ähnlicher Weise bedeuten die Ausdrücke "(niedrig)Alkenyr und "(niedrig)-io Alkinyl" Alkenyl oder Alkinylketten mit 2 - 6 Kohlenstoffatomen. Alle Temperaturen sind in · C angegeben.

Vorschrift 1 (Entmethylierung) 4-Amino-5-chlor-N-[2-(diethylamino)ethyl]-2-hydroxybenzamid 15 A) 4-Amino-5-chlor-N-[2-(diethylamino)ethyl]-2-hydroxybenzamid-Hydrochiorid

Zu einer gekühlten (< 10*) gerührten Suspension von Natriumhydrid (57,44 g 60%ig, 1,436 Mole) in DMF (1275 ml) wurde eine kalte Lösung von Äthanthiol (89,22 g, 1,436 Mol) in DMF (250 ml) zugetropft. 20 Nach Beendigung der Wasserstoffentwicklung wurde 4-Amino-5-chlor-N-[2-(diethylamino)ethyl]-2-methoxy-benzamid (287,0g,0,957 Mol) ( hergestellt nach US-PS 3 357 978 [1965]) zugesetzt und die Mischung 90 min in einem Ölbad bei 100 - 105' erwärmt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgezogen und der Rückstand zwischen Methylenchlorid (800 ml) und Wasser (400 ml) verteilt Die wässerige Schicht wurde mit einem weiteren Anteil Methyienchlorid gewaschen und die vereinigten organischen Extrakte mit Wasser 25 (150 ml) zurückgewaschen. Die vereinigten wässerigen Phasen wurden in einem Eisbad gekühlt und mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure (200 ml) behandelt. Nach 20 min wurde der Niederschlag durch Filtration abgetrennt, kurz auf dem Filter trockengesaugt, mit Methanol (500 ml) aufgeschlämmt und neuerlich filtriert. Das Produkt wurde im Vakuum getrocknet und ergab 302,3 g (98%) der Titelverbindung als hellbeigen Feststoff mit dem Schmp. 235-237*. 30

Anal. Ber. für: C13H20CIN3O2 · HCl: C; 48,46; H; 6,57; N; 13,04; CI; 22,00 Gef.: C; 47,67; H; 6,73; N; 12,84; CI; 21,43 35 B) 4-Amino-5-chlor -N-[2-(diethylamino)ethyl]-2-hydroxybenzamid

Zu konzentriertem Ammoniumhydroxid (6ml) wurde 4-Amino-5-chlor-N-[2-(diethylamino)ethyl]-2-hy-droxybenzamid-Hydrochlorid (3,0 g, 0,0093 Mol) zugesetzt und die Mischung weitere 5 min gerührt, worauf 40 3 - 4 ml Wasser zugesetzt wurden und weitere 5 min gerührt wurde. Nach der Filtration wurde der Feststoff zweimal mit jeweils 3ml Wasser gewaschen und ergab nach dem Trocknen 2,37 g der Titelverbindung mit dem Schmp. 134-136 °C. Das NMR-Spektrum (90 MHz) in CDCI3 ergab die folgenden Resonanzen 5:7,26 (s,1 H);6,90 (s,1 H); 6,14 (s,1 H); 4,39 (s,2H); 3,40 (s,2H; 2,60)(Muitiplett,6H); 1,06 (t,6H). 45 Vorschrift 2 4-Amino-5-chlor-N-[2-(diethylamino)ethyl]-2-hydroxybenzamid (Anderes Verfahren)

Eine Mischung von 4-Amino-5-chlor-N-[2-(diethylamino)-ethy!]-2-methoxybenzamid (29,5 g,0,1 Mol), 50 Natriumhydroxid-Pellets (4,0 g, 0,1 Mol) und 1,2-Propandiol (70 ml) wurde gerührt und 20 h unter Rückfluß erhitzt, worauf im Vakuum eingeengt wurde. Der Rückstand wurde mit 1N HCl (100 ml) behandelt und neuerlich im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde auf Silikagel chromatographiert, wobei Methylenchlorid ( 90), Methanol (10), Ammoniak (0,5) als Lösungsmittelsystem verwendet wurden. Die geeigneten Fraktionen wurden vereinigt und im Vakuum eingeengt, worauf der Rückstand aus Ether kristallisiert wurde 55 und 9,3 g Produkt ergab. Dieses wurde in heißem Wasser gelöst und die Lösung über Aktivkohle filtriert. Das Filtrat wurde gekühlt und filtriert und ergab 6,7 g der gelbbraunen Titelverbindung mit dem Schmp. 126-127* (die US-PS 3357978 berichtet einen Schmp. von 160*). 15

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Anal. Ber. für: C13H20CIN3O2: C; 54,64; H; 7,05; N; 14,70 Gef.: C; 54,44; H; 7,15; N; 14,65

Vorschrift 3

Tetra-n-butyl-ammoniumsalz des 4-Amino-5-chlor -N-[2-(diethylamino)ethyl]-2-hydroxybenzamids Eine Lösung von 4-Amino-5-chlor-N-[2-(diethylamino)-ethyll-2-hydroxybenzamid-Hydrochlorid (10g,0,031 Mol) ,5g Natriumhydroxid und 100 ml Wasser wurde mit Tetra-n-butyiammoniumhydrogensulfat (10,6g, 0,031 mMol) unter Rühren behandelt. Die Kristalle wurden gewonnen, mit Wasser gewaschen und getrocknet (14,7 g,87%). Die Umkristallisation aus Ethylacetat ergab die Titelverbindung mit einem Gehalt von 1/2 Mol Wasser, Schmp. 136,5-138,5*.

Anal. Ber. für: C29H55CIN4O2 · 0,5 H2O: C; 64,95; H; 10,53; ‘ N; 10,44; H20,1,71 Gef.: C; 65,06; H; 10,42; N; 10,40; H20, 1,41

Zur Erläuterung der Erfindung dienen die folgenden Beispiele:

Beispiel 1: erythro-4-Acetamido-5-chloro-N-[2-(diethylamino)ethyl]-2-[(2-acetoxy)-but-3-yl]oxybenzamid und threo-4-Acetamido-5-chloro-N-[2-(diethylamino)ethyl]-2-[(2-acetoxy)-but-3-yl]oxybenzamid. 4-Amino-2-(butan-2-on-3-yl)oxy-5-chloro-N-[2-(diethylamino)ethylbenzamid-Hydrochlorid (30,0 g, 0,0765 Mol) wurde zu 300 ml absolutem Ethanol zugesetzt und die Mischung auf ca. 50 *C erwärmt. Die Wärmequelle wurde entfernt und Natriumborhydrid ( 3,18 g, 0,084 Mol) wurde langsam unter gutem Rühren in kleinen Portionen zugesetzt. Nach vollständiger Zugabe wurde die Mischung 1 h lang auf Rückflußtemperatur erhitzt und gerührt. Die Reaktionsmischung wurde abfiltriert, das Ethanol im Vakuum entfernt und der Rückstand mit 100 ml Wasser behandelt, worauf 40 ml 3N HCl zugesetzt wurden. Die saure Lösung wurde zweimal mit Ether extrahiert (verworfen), im Eisbad gekühlt und mit 40%iger NaOH stark basisch gemacht. Das abgeschiedene Öl wurde dann mit mehreren Portionen CH2CI2 extrahiert, über Na2SO* getrocknet und das Lösungsmittel abgedampft, wobei 25,88 g eines klebrigen gummiartigen Materials zurückblieb. Ein NMR (CDCI3) zeigte eine ca. 7 : 3 Mischung der threo- und der erythro-Diastereoisomeren. Eine gewisse Anreichung des Erythro-Isomeren wurde durch Kristallisation des Threoisomeren (6,60g, aus der Mischung unter Verwendung von Lösungsmittelsystemen aus Ethylacetat/Skelly B, Nitromethan und Toluol/Ether erreicht.

Die Mutterlaugen der gewonnenen Kristalle wurden zur Trockene eingedampft und das zurückbleibende Öl (ca. 20 g des alkoholischen Zwischenprodukts; 0,0559 Mol) wurde in 200 ml Pyridin gelöst. 31,6 ml Essigsäureanhydrid (34,23g, 0,335 Mol) wurden zugesetzt und die Lösung im Ölbad auf 72 bis 75 *C (Ölbadtemperatur) 1h und auf 100 bis 105*C 2,5 h erhitzt. Die Reaktionslösung wurde bei vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand zwischen Wasser und CH2CI2 verteilt. 40%iges NaOH wurde zugesetzt, um die wässerige Schicht stark basisch zu machen, worauf sie mit mehreren Portionen CH2CI2 extrahiert wurde. Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet und das Lösungsmittel eingedampft, um eine Mischung der diacylierten Produkte als dunkles Öl zu ergeben.

Die rohe Mischung wurde durch Flash-Chromatographie über 400 g Silikagei (32-63 um) unter Verwendung von 98 CH2CI2: 2 CH3OH:0,3% Na* OH als Eluiermittel gereinigt. 34 x 400 ml Fraktionen wurden gesammelt und in vier Anteile folgendermaßen aufgeteilt:

Fraktionen 9,10,11 Fraktionen 12-17 Fraktionen 18-25 Fraktionen 26-33 6,62 g (92:8 Threo:Erythro) 5,62 g (86:14 Threo:Erythro) 10,28 g (57:43 Threo:Erythro) 4,46 g (14:86 Threo:Erythro) 16

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Die Bestimmung des Isomerenverhältnisses erfolgte durch analytische HPCI unter Verwendung einer 10 u Alltech-Silika 600 Säule und einer mobilen Phase aus 800 CH2Cl2:8 !PA:4 NH*OH; UV-Detektor bei 280 nm.

Die Auftrennung der beiden Diastereoisomeren erfolgte durch Chromatographie von vier Anteilen (in 5 sechs Läufen) in einem Waters Prep 500 HPLC-System. Säule: neue Silikagelsäule (1)

Detektor: Refraktionsindex

Mobile Phase: CH2CI2 + 2-5% IPA + 0,5 NH<.OH.

Jede der aufgefangenen Fraktionen wurde mittels analytischer HPLC untersucht und die geeigneten 70 Fraktionen wurden vereinigt und ergaben 4,44 g eines bernsteinfarbenen Öls, das zu 96,8% reines Erythroisomer war. Ebenso wurden 6,74 des Threoisomers (97,4% Reinheit) 2,12 g Threoisomer (94% Reinheit) und 1,14 Erythroisomer (94,8% Reinheit) isoliert.

Anal, (erythro-lsomer) ber. für C21H32CIN3O5: gef.: C, 57.07; C, 56.67; H, 7.30; H, 7.25; N, 9.51 N, 9.56 Anal, (threo-lsomer) ber. für C2iH32CIN30s: gef.: C, 57.07; C, 56.68; H, 7.30; H, 7.26; N, 9.51 N, 9.25 1H-NMR*Daten: Alle Spektren wurden in CDCb aufgenommen. 25 N(C2H5)2 CONH' 30 35

H(a) 'H(b) ,N(C2H5)2 CONH'

threo-Isomer 40

Zuordnung (ppm) erythro threo 45 Proton Form erythro threo J(a-b) * 6.4 HZ 4.4 Hz C—6 s 8.30 8.30 J(a-c) * 6.4 HZ 6.4 Hz C-3 s 8.20 8.18 J(b-d) - 6.4 Hz 6.4 Hz a a 5.15 5.13 50 b a 4.56 4.60 c d 1.34 1.38 d d 1.27 1.31 55 e s 2.24 2.24 f s 1.99 2.03 17

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Beispiel 2: erythro-4-Amino-5-chloro-N-[2-(diethylamino)ethyl]-2-[(2-hydroxy)but-2-yl]oxybenzamid 5 erythro-4-Acetamido-5-chloro-N-[2-(diethylamino)ethyl]-2-[(2-acetoxy)but-3-yl]oxybenzamid (4,42 g, 10 mMol) wurde in Methanol gelöst, mit 15 ml 4,0N NaOH versetzt und 1 h unter Rückfluß gerührt. Das Methanol wurde bei vermindertem Druck abgedampft und der Rückstand zwischen Wasser und CH2CI2 verteilt. Die wässerige Schicht wurde nochmals mit CH2CI2 extrahiert und die vereinigten Extrakte wurden getrocknet und zur Trockene eingedampft, um eine gelbe gummiartige Masse zu ergeben. Eine zusätzliche 10 Reinigung durch Flash-Chromatographie über 60 g Silikagel (32-63 um) unter Verwendung von 95 CH2CI2: 5 CH3OH:0,3% NH*OH als Eluiermittel ergab die Titelverbindung als harten, gelben, gummiartigen Feststoff mit der Ausbeute 2,81 g (78,5%). 1H-NMR-Analyse zeigte, daß 3,5% des Threosimeren Vorlagen.

Anal, ber.für Ci7H2sC!N303: C, 57.05; H, 7.89; N, 11.74 gef.: C, 56.70; H, 7.99; N, 11.41

Beispiel 3: 20 threo-4-Amino-5-chloro-N-[2-(diethylamino)ethyl]-2-[(2-hydroxy)but-3-yl]oxybenzamid

Eine Lösung von threo-4-Acetamido-5-chloro-N-[2-(diethlamino)ethyl]-2-[(2-aceotxy)but-3-yl]-oxybenzamid (6,70 g, 15,2 mMol) wurde in 80 ml Methanol gelöst, mit 15 ml 4N NaOH behandeln und 1h 25 unter Rückfluß gekocht und gerührt. Das Methanol wurde unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand zwischen Wasser und CH2CI2 verteilt. Die wässerige Schicht wurde nochmals mit CH2CI2 extrahiertund die vereinigten Extrakte getrocknet und zu einer gelben gummiartigen Substanz eingedampft. Diese Gummimasse wurde durch Flash-Chromatographie über 100g Silikagel (32-66um gereinigt, wobei 95 CH2CI2.-5 CH3 0H:0,3% NH*OH als Eluiermittel verwendet wurden. Die geeigneten Fraktionen wurden 30 vereinigt und ergaben die alkoholische Titelverbindung als harte gelbe gummiartige Substanz mit dem Gewicht 4,00 g.

Anal, ber.für C17H28CIN3O3: C, 57.05; H, 7.89; N, 11.74; CI, 9.91 gef.: C, 56.70; H, 7.84; N, 11.63; CI, 10.63 1H-NMR-Daten: Alle Spektren wurden in CDCI3 aufgenommen. 40 45

n(c2h5)2 CH3(c) --HU) --OH CH3(d) 50 erythro-Isomer threo-Isomer 18 55

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Zuordnung (ppm) erythro threo Procon Form erythro chreo J(a-b) » 5.9 Hs 2.2 H2 C-6 s 8.04 8.08 J(a-c) « 6.6 Hs 6.6 Hs C-3 s 6.25 6.27 J(b-d) - 6.6 Hs 6.6 Hs a a 3.64 3.72 b a 3.42 3.32 c d 1 - 35 1.30 d d 1.24 1.14

Beispiel 4: threo-4-Amino-5-chloro-N-[2-(diethylamino)ethyl]-2-[(2-hydroxy)but-3-yl]oxybenzamid

Eine Lösung von 4-Amino-2-(butan-2-one-3-yl)oxy-5-chloro-N-[2-(diethylamino)ethylbenzamid (3.0 g; 7.65 mMol) in 35 ml trockenem THF wurde auf -78 "C abgekühlt und mit Lithium-tri-s-butylborhydrid (L-Selektrid, 8,03 ml einer 1M Lösung in THF) unter gutem Rühren behandelt. Nach 20 min wurde das Kühlbad entfernt und die gelbe Lösung auf Raumtemperatur anwärmen gelassen. 9,30 ml 1,0N NaOH wurden zu der Lösung tropfenweise zugesetzt und das THF bei vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wurde zwischen Ether und Wasser verteilt und die etherische Schicht nochmals mit Wasser gewaschen.

Die etherische Lösung wurde einmal mit 10 ml 1,0N HCl extrahiert und der Extrakt mit Ether nochmals gewaschen. Die saure Schicht wurde dann in einem Eisbad gekühlt, mit 3 ml 4N NaOH alkalisch gemacht und der Alkohol in mehreren Anteilen CH2CI2 extrahiert. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels blieben 2,3 g einer gelben gummiartigen Substanz, die ca. 6% des erythro-lsomeren enthielt.

Das Rohprodukt wurde durch Flash-Chromatographie über 50 g Silikagel (32-63 um) gereinigt, wobei eine Gradientenelution von Methanol-Methylenchlorid mit einem Gehalt von 0,3% Na*OH vorgenommen wurde. Die geeigneten Fraktionen wurden vereinigt und eingedampft und ergaben 2,10 g einer gelben gummiartigen Masse, die langsam zu kristallisieren begann. Umkristallisation aus Ethylacetat erbrachte 0,631g (23%) der Titelverbindung als weißen Feststoff. Schmp.111-113 °C.

Anal, ber.für C17H28CIN3O3: C, 57.05; H, 7.89; N, 11.74; CI, 9.91 gef.: C, 56.80; H, 7.84; N, 11.77; CI, 10.38

Beispiel 5: cis- und frans 4-Amino-5-chloro-2-(cyclohexan -1-ol)oxy-N-[(2-diethylamino)ethyl1oxybenzamide

Eine Lösung von 4-Amino-5-chloro-2-(cyclohexan-2-yl)oxy-N-[(2-diethylamino)ethyl]- benzamid (3.3 g; 8.7 mMol) in absolutem Ethanol (50 ml) wurde auf 0*C gekühlt und portionsweise mit Natriumborhydrid (0,5 g, 13,2 mMol) während 15 min versetzt. Die entstehende Mischung wurde 3 h unter Rückfluß erhitzt und die Reaktion mit 1N HCl abgebrochen. Extraktion mit CH2CI2 (4 mal) ergab eine Mischung der cis- und trans-Cyclohexylalkohole, die durch Silikagelchromatographie aufgetrennt wurde und das reine 4-Amino-5-chloro-2-(trans-1,2-cyclohexan-1-ol)oxy-N-[2-(diethylamino)*ethyl]-benzamid [NMR (CDCI3) δ 8.4 (br s, 1H); 8.0 (s, 1H); 6.3 (s, 1H); 4.3 (s, 2H); 3.9 (dt, 1H); 3.7 (br m, 2H; 3.6 (m, 1H); 2.7 (m, 6H); 1.7 (brd, 1H); 1.43-1.10 (br m, 8H); 1.03 (t, 6H)] und 4-Amino-5-chloro-2-(cis,1,2-cyclohexan -l-ol)oxy-N-[2-(diethyiamino)ethyl]-benzamid [NMR (CDCI3) δ 8.7 (s, 1H); 8.07 (s, 1H); 6.27 (s, 1H); 4.30 (br s, 2H); 4.21 (br d, 1H); 4.01 (m, 1H); 3.78 (br m, 1H); 3.31 (br m, 1H); 2.72 (br m, 6H); 1.9-1.27 (br m, 9H); 1.03 (t, 6H)] als gummiartigen Schaum ergab. 19

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Beispiel 6: 4-Amino-5-chlor-N-[2-(diethylamino)ethyl]-2-(3-methoxybut-1-yl)oxyben2amid 5 Eine gerührte Lösung von 4-Amino-5-chloro-N-[2-(diethyiamino)ethyl]-2-hydroxybenzamid (1,715 g, 6 mMol), Triphenylphosphin (1,58 g, 6 mMol),3-Methoxy-1-butanol (0,62 g, 6 mMol) in trockenem Tetrahydrofuran (50 ml) wurde tropfenweise mit Diethylazodicarboxylat (1,1 g eines 95% reinen Material, 6 mMol) versetzt. Die Lösung wurde über Nacht gerührt. Nach dem Eindampfen des Lösungsmittels wurde der Rückstand in Methylenchlorid gelöst. Die Lösung wurde mit 0,4 N NaOH und Wasser gewaschen, io getrocknet und das Lösungsmittel abgedampft. Der Rückstand wurde über entaktiviertem Silikagel unter Verwendung von Methylenchlorid (100), Methanol (2,5), Ammoniumhydroxid (0,5) als Lösungsmittelsystem chromatographiert. Die geeigneten Fraktionen wurden vereinigt und das Lösungsmittel abgedampft. Der Rückstand^ ,7g) wurde aus Toluol umkristallisiert und ergab 1,17 g (52%) der Titelverbindung. Schmp. 76-78 *C. 15

Anal, ber.für C18H30CIN3O3: C, 58.13; H, 8.13; N, fl .30; CI, 9.53 gef.: C, 58.43; H, 8.35; N, 11.33; CI, 9.70

Beispiel 7: 4-Amino-5-chloro-N-[2-(diethylamino)ethyl]-2-(3-hydroxybut-1-yl)oxybenzamid - 25 Eine Lösung von 4-Amino-5-chloro-N-[2-(diethylamino)ethyl)-2-hydroxybenzamid (2.86 g, 10 mMol) , Triphenylphosphin (2,62 g, 10 mMol), (±) 1,3-Butandiol (0,90 g, 10 mMoi) in trockenen Tetrahydrofuran (50 ml) wurde tropfenweise mit Diethylazodicarboxylat (1,75 g eines zu 95% reinen Materials, 10 mMol) behandelt. Die Lösung wurde über Nacht gerührt. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels wurde der Rückstand in Methylenchlorid aufgenommen. Die Lösung wurde mit 0,4N NaOH und Wasser gewaschen, 30 getrocknet und das Lösungsmittel abgedampft. Der Rückstand wurde über entaktiviertem Silikagel unter Verwendung von Methylenchlorid (100), Methanol (3), Ammoniumhydroxid (0,5) als Lösungsmittelsystem chromatographiert. Die entsprechenden Fraktionen wurden vereinigt und das Lösungsmittel abgedampft. Der Rückstand wurde aus Methylenchlorid-Pentan umkristaliisiert und ergab 1,05 g (29%) der Titelverbindung. Schmp. 136,5-137,5 *C. Eine weitere Menge von 0,56g der Substanz wurde aus der Mutterlauge nach 35 der Kristallisation aus Toluol und anschließender Umkristallisation aus Methylenchlorid-Pentan sowie aus einer verdünnten Lösung von Ethylacetat erhalten. Schmp. 135-137'C.

Anal, ber.für C17H28CIN3O3: C, 57.05; H, 7.89; N, 11.74; CI. 9.91 gef.: C, 56.90; H, 8.12; N, 11.62; CI. 9.99

Beispiel 8: 45 A. 4-Amino-N-(1-azabicyclo[2.2.2.]oct-3-yl)-5-chloro-2-hydroxybenzamid

Eine Suspension von Natriumhydrid (0,25 g einer 60%igen öligen Emulsion, gewaschen mit Pentan) in DMF (10 ml) wurde auf 0“C gekühlt und eine Lösung von Ethandiol (0,376g) in DMF (10 ml) langsam zugesetzt. Nach dem Aufhören der Wasserstoffentwicklung wurde 4-Amino-N-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-5- 50 chloro-2-methoxybenzamid1 (1,3 g) zugesetzt und die Lösung 1h auf 95* C erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde im Vakuum eingeengt und der Rückstand in Wasser (25 ml) gelöst. Diese wässerige Lösung wurde mit Methylenchlorid gewaschen und dann mit Kohlendioxid gesättigt. Das Produkt wurde durch Filtration abgetrennt und lieferte 1,21 g (98%) mit dem Schmp. 311 -3140 C.

Lit. re. 1. EP-A-99 789, Delalande S.A. 1 .Feb. 1984. 20 55

AT 399 338 B B. 4-Amino-N-(1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-5-chloro-2-hydroxybenzannid - Hydrochlorid - Dihydrat

Zu einer wässerigen Lösung der freien Base der Titelverbindung, die oben erhalten worden war, wurde eine äquimolare Menge 37%iger (konzentrierter) Chlorwasserstoffsäure zugesetzt. Die Lösung wurde im Vakuum eingeengt und über Silikage! chromatographiert, wobei mit Methylenchlorid, Methanol und Ammonium-Hydroxid im Verhältnis 70:30:0,5 eluiert wurde, um das Hydrochlorid-Dihydrat zu erhalten. Schmp. >170*C (Zers.).

Anal, ber.für Ci*H18CIN3O2.0.75HCI.2H2O: C,46.82; H, 6.38; N.11.70; CI, 17.28. gef.: C,46.58; H.6.03; N.11.96; CI,16.37.

Beispiel 9: 4-Amino-N-(1-azabicyclo[2.2.2.]oct-3-yl)-2-(butan-2-on-3-yl)oxy-5-chlorobenzamid

Zu einer gerührten Lösung von 4-Amino-N-(1-azobicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-5-chloro-2-hydroxybenzamid (400 mg) in 8 ml DMF wurde wasserfreies Kaliumcarbonat (700 mg), Natriumjodid (10 mg) und 3-Chlor-2-butanon (235 mg) zugesetzt. Die Mischung wurde 2 h auf 45-46'C erhitzt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und das Produkt in Dichlormethan gelöst, worauf es über Silikagel chromatographiert und mit Dichlormethan, Methanol, Ammonium-Hydroxid im Verhältnis von 94:6:1 eluiert wurde. Die entsprechenden Fraktionen wurden vereinigt und im Vakuum eingeengt, wobei 327 mg der Titelverbindung als heilbeiger Feststoff erhalten wurden. Schmp. >200 · C.

Bei einem anderen Ansatz wurde das Produkt als 1,25 Malat-Monohydrat durch Kristallisation aus Methanol-Aceton-Acetonitril in Form eiens weißen Feststoffes erhalten.

Schmp. 183-184 *C.

Anal, ber.für C18H24CIN2O3.I.25C4.H4CL. H2O: C,52.22, H.5.90, N.7.94, CI,6.70. gef.: C,52.06; H.5.54; N.7.76; CI,6.63

Beispiel 10: 2-Allyloxy-4-amino-N-(1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-5-chlorobenzamid 4-Amino-N-(1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-5-chloro-2-hydroxybenzamide (444 mg) wurde zu einer Suspension von Natriumhydrid (66 mg einer 60%igen öligen Emulsion, gewaschen mit Pentan) in DMF (10 ml) zugesetzt. Nach beendeter Wasserstoffentwicklung wurde die Lösung 1h mit Allylbromid (195 mg) behandelt. Die Lösung wurde mit Ethylacetat und dem gleichen Volumen einer Lösungmittelmischung aus Acetonitril, Methanol und Ammoniumhydroxid im Verhältnis 100:15:0,5 verdünnt und über Silikagel Flash-chromatographiert, wobei mit dem gleichen Lösungsmittel-System eluiert wurde. Die geeigneten Fraktionen uwrden vereinigt und eingeengt. Der erhaltene Feststoff wurde abfiltriert und unter Vakuum getrocknet, wobei 0,230 g (46%) der Titelverbindung erhalten wurden. Schmp. 220‘C.

Anal, ber.für C17H22CIN3O2: C,60.80; H.6.60; N,12,57; CI,10.56. gef.: C,60.67; H.6.65; N,12,86; CI,10.09.

Beispiel 11:

Amino-N-(1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-5-chloro-2-propargyloxybenzamid

Eine Mischung von 4-Amino-N-(1-azabicyc!o[2.2.2]oct-3-yl)-5-chloro-2-hydroxybenzamid (590 mg), Kaliumcarbonat (2,8 g), Propargylbromid (9,3 g einer 80%igen Lösung von Propargylbromid in Toluol) in DMF (10 ml) wurde 1h bei Raumtemperatur gerührt. Der Feststoff wurde abfiltriert und das Filtrat mit Ether 21

AT 399 338 B verdünnt. Der entstehende Niederschlag wurde abgetrennt und mit Ether gewaschen. Dieser Feststoff wurde in einer geringen Menge einer Mischung aus Acetonitril, Methanol und Ammoniumhydroxid im Verhältnis 100:15:0,5 gelöst und über Silikagel Flash-chromatographiert, wobei mit dem gleichen Lösungsmittelsystem eluiert wurde. Die entsprechenden Fraktionen wurden vereinigt und eingedampft. Der entstehende Feststoff wurde unter Vakuum getrocknet und ergab die Titelverbindung (0,115 g, 17%) Schmp.> 170‘C (Zers.)

Anal.ber.für C17H20CI3O2.H2O: C,58.17; H,6.27; N,11.97; CI, 10.10; H20,5.13. gef.: C,57.81: H.6.16; N,11.75; CI,9.77; H2 0,4.67.

Beispiel 12: 4-Amino-N-(1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-5-chloro-2-[2-(methylsulfinyl)ethoxy]benzamid . A. 4-Amino-N-(1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-5-chloro-2-[2-hydroxybenzamide (590 mg) wurde zu einer gerührten Suspension von Natriumhydrid (88 mg einer 60%igen öligen Emulsion, gewaschen mit Pentan) zugesetzt. Nach dem Aufhören der Wasserstoffentwickiung wurde 2-Chlorethylmethylsulfid (221 mg) und Kaliumjodid (133 mg) zugesetzt und die Reaktionsmischung 2,5 h auf 70 °C erhitzt. Das Lösungsmittel wurde dann abgedampft und der Rückstand über viertem Silikagel chromatographiert, wobei mit Acetonitril, Methanol, Ammoniumhydroxid im Verhältnis 100:10:0,5 eluiert wurde. Die Chromatographie lieferte 210 mg (28%) 4-Amino-N-(1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-5-chloro-2-[2-(methylthio)ethoxy]benzamid. B. Das unter A beschriebene Produkt (576 mg) wurde in wässerigem Methanol (26 ml) gelöst und mit Chlorwasserstoffsäure (3-,6 ml einer 2N Lösung) und anschließend mit Natriummetaperjodat (331 mg) während 2 h behandelt. Die Mischung wurde dann bei 665 Pa und Raumtemperatur eingedampft und der Rückstand alkalisch gemacht (in der Kälte, 4N Natriumhydroxid). Nach der Extraktion (CH2CI2) wurde getrocknet und eingedampft. Der entstehende Rückstand wurde über entaktiviertem Silikagel chromatographiert, wobei mit Acetonitril, Methanol und Ammoniumhydroxid im Verhältnis 100:10:0,5 eluiert wurde, um die Titelverbindung in Form eines Schaums zu erhalten (282 mg, 47%).

Anal, ber.für C17H24.CIN2O3S: C,52.91; H.6.27; N,10.89; CI,9.19; S.8.31 gef.: (korr. für C.27% of H2O): C.51.18; H.6.32; N,10.70; CI,9.54; S.7.90.

Beispiel 13: N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-5-chloro-4-methylamino-2-hydroxybenzamid

Eine Aufschlämmung von Natriumhydrid (0,2 g einer 50%igen öligen Emulsion) in DMF (30 ml) wurde auf 0 · C gekühlt und mit Ethanthiol (0,42g) behandelt. Nach dem Aufhören der Wasserstoffentwicklung wurde N-(1-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl-5-chloro-4-methyiamino-2-methoxybenzamid2 in 150 ml DMF zugesetzt und bei 100“C über Nacht erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde dann eingeengt, in Wasser gelöst und mit CO2 behandelt. Die Titelverbindung wurde abfiltriert und lieferte 0,12 g eines beigefarbenen Feststoffs. Schmp. >275 * C (Zers.).

Anal ber.für CisH2oCiN302: C.58.16; H.6.51; N,13.56; CI, 11.44. gef.: C,59.25; H.7.04; N,12.34; CI, 11.23.

Lit. ref. 2. EP-A2-0 158 532, A.H. Robins Company Inc., 16.0ktober 1985. 22

Claims (8)

10 AT 399 338 B Patentansprüche 1. Neue Verbindungen der Formel CONHR1 15

XXI worin R4 für Amino, R5 für Chlor, Brom oder Fluor, R1 für 20 <cVa

K oder ) 25 worin n eine ganze Zahl von 1 bis 4 und R7 und R8, die gleich oder verschieden sind, (niedrig)Alkyl bedeuten, und R2 für Wasserstoff, so 35

R12 ' ,0 1 ^ •c-c' ,14 R12 t -C —j*13 .14

OR 15 40 oder 45 *Ji (01 I * -CHtCH-J S* 2 9 P worin R9, R12, R13 und R14 unabhängig voneinander Wasserstoff oder (niedrig)Alkyl und R15 Wasserstoff, (niedrig)Alkyl oder (niedrig)Aikylcarbonyl bedeuten, p 0, 1 oder 2 und q eine ganze Zahl von 0 bis so 4 darstellen, steht bzw. R2 auch für (niedrig)Alkenyl oder (niedrig)Alkinyl steht, wenn R1 1-Azabicyclo-[2.2.2]-oct-3-yl bedeutet, mit der Maßgabe, daß R2 nicht für Wasserstoff steht, wenn R1 1-Azabicyclo[2.2.2]-oct-3-yi bedeutet und R2 nur für 23 55 5 10 steht, wenn R1 AT 399 338 B

15 20 V bedeutet, sowie deren pharmazeutisch verwendbare Salze, Hydrate und/oder Solvate. 2. Neue Verbindungen nach Anspruch 1 mit der Formel

worin R1 und R2 die in Anspruch 1 genannte Bedeutung mit den dort angegebenen Maßgaben haben, sowie deren pharmazeutisch verwendbare Salze, Hydrate und/oder Solvate.

24 55 I AT 399 338 B

steht und R1 2 3 4 5 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, sowie deren pharmazeutisch verwendbare Salze, Hydrate und/oder Solvate.

4. Neue Verbindungen nach Anspruch 1 der Formel XXI, 1 CCNHÄ

XXI worin R1 1 -Azabicyclo[2.2.2]-oct-3-yl, R2 (niedrig)Alkenyl, (niedrig)Alkinyl, (niedrig)Alkyl, das durch Hydroxy, Acetoxy oder (niedrig)Alkoxy substituiert ist, oder (niedrig)Alkanonyl, R+ Amino, und R5 Chlor bedeutet, sowie deren pharmazeutisch verwendbare Salze, Hydrate und/oder Solvate.

5. Neue Verbindungen nach Anspruch 4 der Formel XXI, worin R1 1-Azabicyclo[2.2.2]-oct-3-yl, R2 2-Hydroxyethyl, 2-Hydroxyprop-1-yl, 2-Hydroxybut-3-yl, Propan-2-on-1-yl oder Butan-2-on-3-yl und R4 Amino bedeutet, sowie deren pharmazeutisch verwendbare Salze, Hydrate und/oder Solvate. 25 1 Neue Verbindungen nach Anspruch 1, nämlich 4-Acetamido-5-chlor-N-[2-(diethylamino)ethy!]-2-[(2-acetoxy)-but-3-y!]oxybenzamid und dessen threo- und erythro-lsomer,

4-Amino-5-chlor-N-[2-(di-ethylamino)-ethyl]-2-[(2-hydroxy)but-3-yl]oxybenzamid und dessen threo- und erythro-lsomer,

4-Amino-5-chIor-2-(cyclohexan-1-ol)oxy-N-[(2-di-ethylamino)ethyl]oxybenzamid und dessen eis- und trans-isomer, 4-Amino-5-chlor-N-[2-(di-ethylamino)ethyl]-2-(3-methoxybut-1-yl)oxybenzamid und 4-Amino-5-chlor-N-[2-(diethylamino)ethyl]-2-(3-hydroxybut-1-yl)oxybenzamid. 2 Neue Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, worin R1 für l-Azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl steht. 3 Neue Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, worin R2 für Alkenyl oder Alkinyl steht. 4 Neue Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 5, worin R2 für Butan-2-on-3-yl steht. 5 Neue Verbindungen nach Anspruch 5, nämlich 4-Amino-N-(1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-2-(butan-2-on-3-yl)oxy-5-chlorbenzamid, 2-Allyloxy-4-amino-N-(1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-5-chlorbenzamid, 4-Amino-N-(1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-5-chlor-2-propargyloxybenzamid, 4-Amino-N-(1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-5-chlor-2-[2-(methyi-sulfinyl)-ethoxy]benzamid AT 399 338 B

11. Pharmazeutische Zusammensetzung zur Erleichterung von Übelkeit und Behandlung von Erbrechen, welche eine antiemetisch wirksame Menge von zumindest einer neuen Verbindung nach den Ansprüchen 1 bis 10 oder eines Salzes, Hydrates oder Solvates derselben gemeinsam mit einem pharmazeutisch verwendbaren Träger enthält. 5

12. Pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung von Störungen im Zusammenhang mit beeinträchtigter gastrischer Beweglichkeit, welche eine die gastrische Beweglichkeit erleichternde wirksame Menge von zumindest einer neuen Verbindung nach den Ansprüchen 1 bis 10 oder eines Salzes, Hydrates oder Solvates derselben und einen pharmazeutisch verwendbaren Träger enthält. JO

13. Verfahren zur Herstellung von neuen Verbindungen nach den Ansprüchen 1 bis 10 der Formel CONKR*

75 20 25 worin R1, R2, R* und R5 die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel XXII

40 entmethyliert wird, um eine Verbindung der Formel XXIII CONHR1

XII11 zu ergeben, worauf diese in Gegenwart einer Base mit R2-L, worin L für eine abspaltbare Gruppe steht, 55 umgesetzt wird, um eine Verbindung der Formel XXI zu ergeben. 26