NO176273B - Analogifremgangsmåte for fremstilling av aktive substituerte benzamider - Google Patents

Analogifremgangsmåte for fremstilling av aktive substituerte benzamider Download PDF

Info

Publication number
NO176273B
NO176273B NO881206A NO881206A NO176273B NO 176273 B NO176273 B NO 176273B NO 881206 A NO881206 A NO 881206A NO 881206 A NO881206 A NO 881206A NO 176273 B NO176273 B NO 176273B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
compound
hydrogen
formula
alkenyl
amino
Prior art date
Application number
NO881206A
Other languages
English (en)
Other versions
NO176273C (no
NO881206D0 (no
NO881206L (no
Inventor
Ivo Monkovic
David Willner
Original Assignee
Bristol Myers Squibb Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bristol Myers Squibb Co filed Critical Bristol Myers Squibb Co
Publication of NO881206D0 publication Critical patent/NO881206D0/no
Publication of NO881206L publication Critical patent/NO881206L/no
Publication of NO176273B publication Critical patent/NO176273B/no
Publication of NO176273C publication Critical patent/NO176273C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C243/00—Compounds containing chains of nitrogen atoms singly-bound to each other, e.g. hydrazines, triazanes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/28—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C237/44—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having carbon atoms of carboxamide groups, amino groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C07D209/48—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with oxygen atoms in positions 1 and 3, e.g. phthalimide
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/42—Oxygen atoms attached in position 3 or 5
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/30—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/22—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/08—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D263/16—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D263/18—Oxygen atoms
    • C07D263/20—Oxygen atoms attached in position 2
    • C07D263/24—Oxygen atoms attached in position 2 with hydrocarbon radicals, substituted by oxygen atoms, attached to other ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
    • C07D317/14—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D317/18—Radicals substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D317/22—Radicals substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms etherified
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/16—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
    • C07D453/02—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører analogifremgangsmåter for fremstilling av en terapeutisk aktiv forbindelse med formelen
hvori R2, R3, R4, R<5> og A har de nedenfor anførte betydninger. Disse substituerte benzamider kan anvendes for behandling av oppkast, spesielt kjemoterapifremkalt oppkast
som ved cisplatinbehandling av kreftpasienter, og/eller behandling av lidelser i forbindelse med forstyrrelser i den gastriske bevegeligheten som ved retardert gastrisk tømming, dårlig fordøyelse, flatulens, øsofageal refluks o.l.
Oppkast er et alminnelig forekommende . og alvorlig problem hos pasienter som mottar kjemoterapeutisk kreftbekjempelsesmidler. Hos et betydelig antall pasienter er kvalme og oppkast så alvorlig at disse pasientene avbryter det kjemoterapeutiske behandlingsforløpet før dette er avsluttet. Selv om ikke noe kjent antioppkastmiddel er istand til fullstendig å motvirke oppkast som er forbundet med kjemoterapi, finnes det et stort antall forbindelser (hvorav mange er basert på den substituerte benzamidstruktur), som utviser god antioppkastaktivitet.
Selv om den fullstendige virkningsmekanismen for antioppkastmidler ikke er kjent, er de virksomme antioppkastmidlene vanligvis dopaminerge antagonister. Utvelgelse av potensielle antioppkastmidler foregår faktisk vanligvis ved hjelp av tester, som er beregnet til bestemmelse av dopaminerg blokkering, f.eks. in vivo spiperonbindingstester og apomorfinoppkasttester i hunder. Som et resultat av deres dopaminerge antagonisme og/eller sentralnervesystemdepressjon har kjente antioppkastmidler uønskede bivirkninger som sedasjon, dystoniske reaksjoner, diaré og akathisia.
Det er overraskende blitt funnet en gruppe antioppkastsubsti-tuerte benzamider med høy virkningsspesifitet, som ikke er dopaminerge antagonister og er frie for de uønskede bivirkninger ved de for tiden kjente antioppkastmidlene.
En artikkel, som gir en oversikt over de forskjellige substituerte benzamider og deres farmakologiske aktiviteter finnes i "Chemical Regulation of Biological Mechanisms", redigert av A.M. Creighton og S. Turner, Royal Society of London (1982), i kapitlet med tittelen "Substituted Benza-mides as Dopamine Antagonists" av M.S. Hadley (s.140-153). Det anføres at denne klassen av forbindelser er definert med
formelen
hvori arylringen vanligvis er fenylringen og hvor "en metoksygruppe orto til benzamiddelen nesten alltid er tilstede." Det påpekes at de forskjellige virkninger av de substituerte benzamider kan ansees å være en følge av at forbindelsene er dopaminantagonister.
Representative kjente patentskrifter, som omhandler N-substituerte benzamider med forskjellige substituenter på fenylringen, omfatter følgende.
US-patentskrift nr. 3.219.528, utstedt 23. november 1965, beskriver substituerte benzamider med formelen
hvori R<1> og R<2> er alkyl, L er oksygen, metylen eller NR, hvori R er hydrogen, alkyl eller alkylsulfamoyl, W er alkylen, A er alkyl, B er svovel eller oksygen, og X, Y og Z er hydrogen, halogen, alkoksy, nitro, amino, alkylamino, dialkylamino, (lavere)acyl, (lavere)acylamino, cyano, alkylmerkapto, sulfamoyl, alkylsulfamoyl, dialkylsulfamoyl eller halogenmetyl. Forbindelsene er apomorf inantagonister, og det beskrives at de er antioppkastmidler. US-patentskrif-tene nr. 3.177.252, utgitt 6. april 1965 og nr. 3.312.739, utgitt 4. april 1967, er beslektede og har lignende innhold. GB-patentskrift 1.500.105, offentliggjort 8. februar 1978, omhandler substituerte benzamider med formlene
hvori A er hydrogen, C1_5alkyl eller C2_5alkenyl, X er hydrogen, C^_5alkoksy, <C>2_5alkyl, C2_5alkenyloksy eller C2-5alkenyl, Y er hydrogen, halogen, nitro, C-j^alkyl, C-^. 5alkoksy, amino eller substituert amino, Z er hydrogen, halogen, C^.salkoksy, C1_5alkylsulfonyl eller en gruppe med formelen -SOgNR^R<2> er like eller forskjellige og betegner hydrogen eller en C^_5alkylgruppe, eller -NR^R<2> er en heterocyklisk ring, som eventuelt inneholder et annet heteroatom, W er en rettkjedet eller forgrenet C^_5alkylen-gruppe, B er -NR<3>R<4>, hvori R<3> er C-j^<a>lkyl og R<4> er
Ci_5hydroksyalkyl, eller B er en til nitrogenatomet bundet heterocyklisk ring, som eventuelt inneholder et annet nitrogenatom og eventuelt har en substituent, eller B er en racemisk, høyredreid eller venstredreid heterocyklisk ring med formelen
hvori R er C^.salkyl, som inneholder en reaktiv funksjon så som hydroksy, merkapto, okso, tiokso, oksa eller tia, og m er 1, 2 eller 3, og syreaddisjonssalter, oksyder og kvaternære ammoniumsalter derav. Det anføres at forbindelsene er apomorfinantagonister og har verdifulle terapeutiske egenskaper, især som antioppkastmidler. US-patentskrift 4.207.327, utstedt 10. juni 1980, omhandler forbindelser med formelen
hvori R er alkyl, cykloalkyl eller fenylakyl, R<1> er alkyl, cykloalkyl eller fenylalkyl, R<2> er hydrogen, alkyl eller fenyl, og R<3> er hydroksy, cyano, nitro, amino, fluor, klor, brom, trifluormetyl, alkyl, alkoksy, sulfamoyl eller acetamido, og de enkelte R<3> kan være like eller forskjellige. Det anføres at forbindelsene har antioppkast- og gastriske tømningsegenskaper.
US-patentskrift 3.966.957, utgitt 29. juni 1976, omhandler substituerte benzamider med formelen
hvori R er cykloalkyl, fenyl eller fenylalkyl, R<1> er hydrogen, C1_galkyl eller fenyl, R<2> er halogen, alkyl, alkoksy, amino, nitro, alkylamino, dialkylamino, merkap-tometyl, acetamido, sulfamoyl, cyano, hydroksy, benzyloksy eller trifluormetyl, og n er 0-3, og substituerte tioben-zamider med formelen
hvori R er cykloalkyl R<1> er hydrogen eller C^_galkyl, R<2> er nitro, amino, halogen, sulfamoyl eller alkoksy, og n er 0-3 og farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav. US-patentskrif t nr. 3.963.745 er beslektet og har i det vesentlige identisk innhold. Det anføres, at forbindelsene er aporfinantagonister og kan anvendes som antioppkastmidler. Det anføres at noen av forbindelsene reduserer katalepsi i rotter.
Det er fra norsk patent nr. 169.485 kjent benzamider som i likhet med forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan anvendes for behandling av emesi. Forbindelsene ifølge oppfinnelsen som skiller seg fra disse kjente forbindelsene ved at de har en quinuclidinyl gruppe som substituent på amidgruppen har ved sammenligningsforsøk vist seg å ha en meget kraftigere virkning ved cysplatln-indusert emesi i hunder.
Foreliggende oppfinnelse vedrører følgelig analogifremgangsmåter for fremstilling av en terapeutisk aktiv forbindelse med formel hvori R<3> er hydrogen eller, når R<4> og R<5> hver er hydrogen, (lavere)alkoksy,
R<4> er hydrogen, amino, (lavere)alkylamino eller (lavere)-alkoksy,
r<5> er hydrogen, klor, brom, fluor, trifluormetyl, (lavere )alkyltio, (lavere)alkansulfinyl, (lavere)alkansul-fonyl, sulfamyl eller
0
ti
r<6->C-, hvori R^ er (lavere)alkyl, (lavere)alkenyl eller (lavere)alkynyl,
eller R<4> og R<5> tilsammen kan være -HN-N=N-,
A er oksygen eller
R<2> er hydrogen,
hvori X er oksygen, svovel eller =NOR<16>, Z er -(CH2)p-, 0, N eller
p er 0, 1 eller 2,
q er et helt tall fra 0 til 4,
R^ er hydrogen eller (lavere)alkyl,
R11, R12, R13, R1<5> og R1<6> er like eller forskjellige og betegner hydrogen, (lavere)alkyl, (lavere)alkenyl, (lavere)-alkynyl, (lavere)alkoksy(lavere)alkyl, cykloalkyl inneholdende fra 5 til 7 karbonatomer, eller
hvor n er et helt tall fra 1 til 4,
R<17> er hydrogen, halogen, hydroksy, (lavere)alkyl eller (lavere )alkoksy, under den forutseting at når R<11>, R<15> eller R<1>^ er (lavere)alkenyl eller (lavere)alkynyl, er det umettede karbonatom ikke direkte bundet til et oksygen- eller nitrogenatom,
R<15> kan i tillegg være (lavere )alkylkarbonyl,
R<14> er hydrogen, halogen, (lavere)alkyl, (lavere)alkenyl, (lavere)alkynyl, cykloalkyl inneholdende fra 5 til 7 karbonatomer, hydroksy, (lavere)alkoksy, (lavere )alkenyloksy, (lavere)alkoksykarbonyl(lavere )alkenyl, hydrazin, acetyl-hydrazin, tienyl, fenyl,
hvor n er fra 1 til 4,
jj20 0g j{21 hver er hydrogen
eller R<*2> og R<13> sammen med karbonatomer, hvortil de er bundet, danner en mettet ring med fra 5 til 7 karbonatomer, som eventuelt inneholder minst et heteroatom valgt blant oksygen, svovel og nitrogen,
eller R<12> og R<14> sammen med karbonatomet, hvortil de er bundet, danner en mettet eller umettet ring med fra 5 til 7 atomer,
eller et farmasøytisk akseptabelt salt og/eller hydrat derav, kjennetegnet ved at man
(a) i nærvær av en base omsetter en forbindelse med formel
XXIII
hvor X er 0 eller S, R^ er l-azabicyclo[2,2,2]okt-3-yl, og r4 0g jj5 har den ovenfor anførte betydningen, med en forbindelse med formel R<2->L, hvor L er en avspaltbar gruppe, og R<2> har den ovenfor angitte betydningen, for oppnåelse av en forbindelse med formel XXI og, hvis X er S, oksyderer om ønskelig den oppnådde forbindelsen for oppnåelse av en forbindelse med formel XXI, hvor A er -SO- eller -SO2-. eller (b) demetylerer en forbindelse med formel XXII hvor X, R* R<2>, R3, R4 og R^ har de ovenfor angitte betydningene, for oppnåelse av en forbindelse med formel XXII hvor X, R<1>, R<3>, R<4> og R<5> har de ovenfor angitte betydningene, og i nærvær av en base omsetter den oppnådde forbindelsen med formel XXIII med en forbindelse med formel R<2->L, hvor R<2> og L har den ovenfor angitte betydningene, for oppnåelse av en forbindelse med formel XXI og, hvis X er S, oksyderer om ønskelig den oppnådde forbindelsen for oppnåelse av en forbindelse med formel XXI, hvor A er -SO- eller -SO2- eller (c) for fremstilling av forbindelsen med formel XXI, hvor A er oksygen, og R<2> er hydrogen, demetylerer en forbindelse med formel XXII hvor X er 0, og R<3>, R<4> og R<5> har de ovenfor angitte betydninger, eller (d) til fremstilling av en forbindelse med formel XXI, hvor
R<2> er
hvor R^ og R<l5> er hydrogen, reduserer en forbindelse med formel XXI, hvor R<2> er i det en fremstilt forbindelse med formel XXI om ønskelig omdannes til et farmasøytisk akseptabelt salt og/eller hydrat derav, eller et fremstilt farmasøytisk akseptabelt salt og/eller hydrat av forbindelsen omdannes til selve forbindelsen eller en annen av de nevnte formene. Oppfinnelsen er videre kjennetegnet ved at det fremstilles en forbindelse med formel
hvor
R<2> er hydrogen,
(lavere )alkenyl, (lavere )alkylnyl eller hvori X er oksygen, svovel eller =NOR^^, Z er -(CH2)p-, 0, N eller
p er 0, 1 eller 2,
q er et helt tall fra 0 til 4,
R^ er hydrogen eller (lavere)alkyl,
RH, R-*-2, Ri3, R<15> og Rl<6> er like eller forskjellige og betegner hydrogen, (lavere)alkyl, (lavere )alkenyl, (lavere)alkynyl, (lavere)-alkoksy( lavere )alkyl eller cykloalkyl inneholdende fra 5 til 7 karbonatomer, vinder den forutsetning, at når R<11>, R15 eller R<16> er (lavere)-alkenyl eller (lavere )alkynyl, kan det umettede karbonatom ikke være direkte bundet til et oksygen- eller nitrogenatom,
R<15> kan i tillegg være (lavere )alkylkarbonyl,
R<14> er hydrogen, halogen, (lavere )alkyl, (lavere)alkenyl, (lavere)alkynyl, cykloalkyl inneholdende fra 5 til 7 karbonatomer, (lavere)alkoksy, hydroksy, (lavere)alkenyloksy, hydrazino, (lavere)alkoksykarbonyl (lavere )alkenyl, acetyl-hydrazino, tienyl, fenyl eller
R<20> og R2<1> er begge hydrogen eller R^2°§ ^^ sammen med karbonatomet, hvortil de er bundet, danner en mettet ring med fra 5 til 7 karbonatomer, som eventuelt inneholder minst et heteroatom valgt blant oksygen, svovel og nitrogen,
eller et farmasøytisk akseptabelt salt og/eller hydrat derav, og at det fremstilles en forbindelse med formelen XXI, hvori
A er oksygen eller
R2 er hydrogen, (lavere )alkenyl, (lavere )alkynyl, (lavere)alkyl, som kan være substituert med hydroksyl, acetoksy eller (lavere)alkoksy, eller (lavere)alkanon, C5_ ycykloalkanon eller C5_7cykloalkanol,
R 3 er hydrogen,
R4 er amino eller (lavere)alkylamino, og
R5 er klor.
Oppfinnelsen er ytterligere kjennetegnet ved at det fremstilles en forbindelse med formel XXI, hvori
R2 er hydrogen, allyl, propargyl, metylsulfinyl, 2-hydroksyetyl, 2-hydroksyprop-l-yl, 2-hydroksybut-3-yl, propan-2-on-l-yl, buten-2-on-3-yl eller cykloheksanon-2-yl, og
R4 er amino eller (lavere)alkylamino.
Foretrukne forbindelser som fremstilles er 4-amino-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl )-5-klor-2-hydroksybenzamid, 4 - amino-N-(1-azabicyklo [2 .2.2]okt-3-yl)-2-(butan-2-on-3-yl)oksy-5-klorbenzamid,
2-allyloksy-4-amino-N-( l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl )-5-klorbenzamid,
4-amino-N-(1-azabicyklo [2 . 2.2]okt-3-yl )-5-klor-2-propargylok-sybenzamid,
4-am i no-N- (1-azab i cyklo [2 .2 .2]okt-3-yl)-5-kl or-2-[2-(metyl-sulf inyl )etoksy]-benzamid eller
N- (1-azabicyklo-[2.2.2]-okt-3-yl)-5-klor-4-metylamino-2-hydroksybenzamid.
Forbindelsene som fremstilles ifølge foreliggende oppfinnelse omfatter også alle mulige optiske og geometriske isomerer av forbindelsene med formel XXI, samt tautomere former derav, hvor sådanne er på tale.
Forbindelsene med formel XXI kan som angitt ovenfor fremstilles i.h.t flere forskjellige fremgangsmåter. I den foretrukne fremgangsmåte, som er vist i reaksjonsskjerna 1 nedenfor, omsettes en forbindelse med formel XXIII med en forbindelse med formel R<2->L (hvor L er en konvensjonell fraspaltelig gruppe) i nærvær av en base som syreutdrivings-middel til fremstilling av forbindelsen med formel XXI.
Egnede fraspaltlige grupper L er velkjente for fagmannen og omfatter f.eks. klor, brom, iod, metansulfonyl, tolensul-fonyl o.l. Basen kan være en mild base såsom K2CO3, Na2C03» MgSC>4 eller et kvaternært ammoniumhydroksyd så som tetrabu-tylammoniumhydroksyd eller benzyltrietylammoniumhydroksyd, eller en blanding derav. Omsetningen utføres i et inert organisk oppløsningsmiddel såsom aceton, acetonitril, metylenklorid, dimetylformamid, dimetylacetamid, metanol, etnaol, isopropanol, diglym e.l. Det er også mulig å anvende natriumhydrid eller kaliumhydrid som base i et vannfritt, ikke-protonisk organisk oppløsningsmiddel, eller å anvende en sterk base såsom NaOH eller KOH som en sterkt konsentrert oppløsning i en faseoverførselsoppløsningsmiddelsystem såsom CH2CI2/H2O under tilsetting av et kvaternært ammonium-halogenid, -sulfat eller -hydroksyd som faseoverførselskata-lysator , f.eks. tetrabutylammoniumklorid, cetyltrimetylam-moniumbromid, benzyltrietylammoniumklorid el.l.
Det vil være åpenlyst for fagmannen at reaksjonsskjerna 1 også kan variere på en slik måte, at substituentgruppene R<3>, R<4> og/eller R<5> innføres i forbindelse med formel XXI (eller omdannes fra en forløpergruppe) i et avsluttet trinn fremfor å være tilstede i forbindelse med formel XXIII. Dermed kan f.eks. forbindelse XXI, hvori R^ er hydrogen.kloreres for fremstilling av forbindelse XXI, hvori R<5> er klor. På lignende måte kan R<4> i forbindelse XXI f.eks. være -N02,-NHCOR eller -N=CHN(R)2, hvori R kan være (lavere )alkyl -N02-gruppen kan så reduseres til en aminogruppe, eller -NHCOR-eller -N=CEN(R)2-gruppene kan hydrolyseres til en aminogruppe .
Det foretrekkes å anvende et organisk oppløsningsmiddel oppløselig tetrasubstituert ammoniumsalt som vist nedenfor for en av de foretrukne forbindelser med formel XXI.
I det første trinnet oppløses forbindelsen Ila i vanlig natriumhydroksyd og behandles med et ekvivalent tetrabutylam-moniumbromid. Det kvaternaere ammoniumsalt Illa utfeller saltoppløsningen og samles opp ved filtrering. Det omsettes deretter med det ønskede alkyleringsmiddel i et inert organisk oppløsningsmiddel såsom dimetylformamid, dimetylacetamid, acetonitril, tetrahydrofuran, CHC13, dimetylsulfok-sid eller diglyme til fremstilling av det ønskede produkt Ia.
Mellomproduktet med formel Ila kan f.eks. fremstilles ved demetylering av kommersielt tilgjengelig metoklopramid med
formelen
Metoklopramid kan demetyleres ved tor fagmannen velkjente fremgangsmåter. Egnede fremgangsmåter innbefatter omsetting med et tioalkoksid eller tioaryloksid såsom NaSC2H5, KSC2Hg, LiSC2H5 eller
i et inert organisk oppløsningsmiddel såsom dimetylformamid eller dimetylsulfoksyd, eller omsetting med NaOH eller KOH i et oppløsningsmiddel såsom etylenglykol, propylenglykol eller diglym, eller omsetting med 48$ vandig brombrintesyre. Dime-tylering under anvendelse av NaSC2H5 i dimetylformamid er foretrukket.
Det må forstås at det kan være vanskelig å innføre visse 2-substituenter i direkte forbindelse Ila uten omfattende beskyttelses- og avbeskyttelsesforanstaltninger. På den andre siden kan den fra start innføyde 2-substituent deretter modifiseres. Ved å anvende forbindelse Ib, som eksempel, er forskjellige omdannelser vist nedenfor.
I en alternativ fremgangsmåte til fremstilling av forbindelsene med formel XXI omsettes en forbindelse med formel IV, som inneholder den ønskede 2-substituenten, på en slik måte at den ønskede substituerte karboksamidogruppen innføres i 1-stillingen. Som vist i reaksjonsskjemaet 2a til 2h finnes det flere varianter av denne reaksjonsprosedyren. En foretrukket 1-substituent er vist for nærmere belysning.
Denne reaksjon er nærmere beskrevet i GB-patentskrift nr. 1.449.524, offentliggjort 15. september 1976, hvor det anvendes forskjellige disulfider og fosforforbindelser.
Utgangsmaterialet og aminene oppvarmes til ca. 100°C, og ved denne temperaturen tilsettes ?2°5°§ temperaturen heves til ca. 150° C i løpet av kort tid. Denne fremgangsmåten er beskrevet i GB-patentskrift nr. 1.441.352, offentliggjort 30. juni 1976.
I denne reaksjonen beskyttes en aminosubstituent i 4-stillingen ved acylering til en egnet aminogruppe såsom acetamidogruppe. Etter innføring av 1-substituent omdannes 4-acetamidogruppen til en aminogruppe ved alkalisk hydrolyse. Denne fremgangsmåten og variasjoner derav er beskrevet i GB-patentskrif t nr. 1.395.132, offentliggjort 21. mai 1975.
Denne reaksjonen, en variasjonen av den i (d) ovenfor viste, er beskrevet i GB-patentskrift 1.395.131, offentliggjort 21. mai 1975.
Denne fremgangsmåten og variasjoner derav er beskrevet i GB-patentskrift nr. 1.409.686, offentliggjort 15. oktober 1975.
Denne fremgangsmåte er beskrevet i JP-PS (Kokai) nr. 51-026840, offentliggjort 5. mars 1976.
I denne fremgangsmåten beskyttes 4-aminosubstituenten ved acylering, f.eks. dannelse av en acetamidogruppe, som deretter hydrolyseres til den frie aminogruppe i sluttproduk-tet. Denne fremgangsmåten og variasjoner derav er beskrevet i JP-PS (Kokai) 47-18652, offentliggjort 16. september 1972.
Denne fremgangsmåte og variasjoner derav er beskrevet i belgisk patentskrift nr. 692.670, offentliggjort 17. juli 1967.
Fysiologien og neurofarmakologien til oppkast, spesielt kjemoterapifremkalt oppkast, er ikke forstått i full utstrekning. Kontrollmekanismen for oppkast består av to adskilte enheter i margen, det emetriske senter og kjemore-septortriggerzonen (CTZ). Det emetriske senter, som er den siste felles bane for alle emitiske stimuli, befinner seg i det laterale retikulære aktiveringssystem for den fjerde ventrikel. CTZ'en befinner seg også i gulvet i den fjerde ventrikel, i postrema-området, og aktiveres tilsynelatende ved kjemiske stimuli i blodet eller cerebrospinalvæsken. Når reseptorer så som dopaminreseptorer stimuleres, frembringer de impulser i CTZ'en, som transmitteres til det emetiske seneter, med oppkast som resultat. Refleks-fremkalt oppkasting kan også fremkalles ved irritasjon (og resulterende stimuli) fra det gastrointestinale systemet eller stimulering av reseptorer i sentralnervesystemet. Det antas at hjernebarken på lignende måte er en kilde for oppkast. Dermed er det kjente problemet, at pasienter som mottar kjemoterapi kaster opp på forhånd, åpenbart ikke forbundet med eksogen kjemisk stimulering. Det antas at forhåndsoppkasting innledningsvis medieres av hjernebarken, som så kan stimulere det emetiske center i barken.
Det finnes for tiden et antall kommersielt tilgjengelig antioppkastmedikamenter, såsom metoklopramid, bromoprid, alizaprid, kleboprid, domperidon og nabilon. Metoklopramid er den førende forbindelse og anvendes i vid utstrekning i kombinasjon med cisplatin, som er et virksomt, men i høy grad emetogent kjemoterapeutisk middel.
For tiden tilgjengelige substituerte antioppkastbenzamidmidler er generelt dopaminerge antagonister, og det antas faktisk at de utøver deres antioppkastaktivitet ved å blokkere dopaminreseptorene i CTZ'en. Screeningtester for potensielle antioppkastmidler har før i tiden omfattet tester for bestemmelse av dopaminerg antagonistaktivitet, f.eks. in vi tro spiperonbindingstest, og reduksjon av apomorfin-fremkalt oppkasting hos hunder eller katter.
De hovedsakelig negative virkninger av kjente substituerende antioppkastbenzamidmidler skyldes deres dopaminblokkerende aktivitet og innbefatter akatisia, akutt dystoni, Parkinson-lignende tilstand og tardiv dyskinesi, ofte i forbindelse med nervesystemdepresjon.
Forbindelsene med formel XXI fremstilt ifølge oppfinnelsen er virksomme antioppkastmidler, men ikke dopaminerge antagonister, som både er vist ved in vitro tester (spiperon-binding) og in vivo tester (apomorfin oppkast hos hunder) Forbindelsene med formel I utviser god antioppkastaktivitet (spesielt overfor kjemoterapi-fremkalt oppkast) med en høy virkningsspesifitet, men uten tilbøyelighet til noen av de bivirkningene (som beskrevet ovenfor), som er forbundet med substituerte antioppkastbenzamidmidler av typen dopaminerge antagonister.
Mange av de kommersielt tilgjengelige substituerte antioppkastbenzamidmidler så som metoklopramid utviser også gastrokinetisk aktivitet og kan anvendes til behandling av lidelser i forbindelse med forstyrrelser av den gastrointestinale motiliteten såsom retardert gastrisk tømming, dyspepsi, flatulens, øsofageal refluks o.l. Noen av forbindelsene med formel XXI har vist seg å besitte en lignende aktivitet som metoklopramid i felt-stimulert marsvintarm-testen, som er en standard screeningstest for gastrokinetisk aktivitet. Igjen er forbindelsene med formel XXI, siden det ikke er dopaminerge antagonister, ikke tilbøyelige for å utvise de ovenfor nevnte bivirkningene ved de kommersielt tilgjengelige benzamider såsom metoklopramid eller kleboprid.
Biologiske testprosedyrer
A) Erstatning av ^ H- spiperon
Denne test tjener til påvisning av forbindelser som er i stand til å erstatte den radioaktive spiperonligand in vitro, under anvendelse av stripet rottehjernehomogenater. Testen anvendes for identifikasjon av forbindelser som utviser affinitet for dopaminerge (D2) reseptorer.
Rotter (150 ± 10g, Charles River) ble avlivet ved halshugg-ing, corpus striatum ble dissikert ut og frosset på tørris. Vevsdelene sammenblandes og oppbevares ved -80°C til bruk. Homogenatet (Brinkmann Polytron) av corpus striatum i kald HEPES * KOH-uf f er (slutt -pH 7,4) sentrifugeres ved 39.000 x G. Supernatanten kastes og pelletene resuspenderes i HEPES.KOH buffer og resentrifugeres som ovenfor. Supernatanten kasseres igjen og pelletene suspenderes i buffere bestående av 50 mM HEPES'KOH inneholdende 0,1$ (vekt/vol.) askorbinsyre, 10 pM pargylin, 120 mM Nacl, 5 mM KC1, 2 mM CaCl2 og 1 mM MgCl2 ved 20 °C (slutt-pH = 7,4) ved en konsentrasjon på 1 g våt vevspellet pr. 100 ml bufferblanding.
Tester for bestemmelse av den inhibitoriske konsentrasjongø
(ICgQ)av forbindelsene med formel I og referanseforbindelser i til sammenligning med <3>H-spiperon utføres som følger. Rør inneholdende enten 100 pl bufferblanding (til fullstendig binding), 100 pl buf ferblanding pluss 100 pl 10"<4> M D( + )-butaklamol (til blindprøver, dvs. ikke-spesifikk binding) eller 100 pl bufferblanding inneholdende 10"<7>, 10"^ eller 1^<5> M testforbindelse fremstilles. Til h vert rør settes 100 Ml av en oppløsning av %-spiperon (New England Nuclear) i bufferblanding (2000 c.p.m. i inkubasjonsblandingen) og 800 pl av den stripete vevssuspensjonen. Deretter fortynnes rørenes innhold med buf ferblanding til 1 ml, hvilket ga en sluttkonsentrasjon på 10"<8>, IO"<7>, 10~<6> M testforbindelse og ca. 100 pM <3>H-spiperon. Prøvene inkuberes ved 37° C i 15 minutter, filtreres i vakuum på glassfiberfiltre og ble deretter telt ved væskescintillasjonsspektrometri. For testforbindelsenes vedkommende ble IC5Q ikke oppnådd ved den høyeste konsentrasjon (10"<6>pM = 1000 nM) av testforbindelsen, så resultatene ble rapportert som >1000 nM. For referan-sef orbindelsenes vedkommende, hvor IC50 ble nådd (eller overskredet) med de opprinnelige konsentrasjonene, ble testen gjentatt under anvendelse av 1/4, 1/2, 1, 2 og 4 ganger den konsentrasjon som (på grunnlag av de opprinnelige konsentrasjonene) ble ansett å være tettest på IC50 for å bestemme IC50 mer nøyaktig, alle prøver ble utført med dobbeltbestemmelser.
B) Antagonisme av apomorfin- fremkalt oppkast hos hunder
Som forsøksdyr ble Beagel-hunder anvendt av begge kjønn, som ikke hadde fastet. Både testforbindelser og apomorfin ble administrert subkutant (under huden) som vandig oppløsninger, idet testforbindelsen ble administrert 30 minutter før administrering av apomorfin. Hundene ble observert i 60 minutter etter administreringen av apomorfin for h.h.v. oppkast eller fullstendig beskyttelse mot oppkast (kvantal respons).
Apomorfin administreres i en dose på 0,3 mg/kg. Da testforbindelsene i vesentlig grad var fri for apomorfinantagonisme, ble de administrert i en dose på 3 mg/kg. Manglende oppnåelse av 50$ antagonisme (forebyggelse av oppkast) ved denne dose rapporteres som > 3 mg/kg. Siden sammenligningsforbindelser, så som metoklopramid, alizaprid, kleboprid og domperidon utviser dopaminær antagonistaktivitet, administreres lavere doser av disse standardforbindelser og de beregnede EC5Q-verdier blir rapportert. Alle tester utføres på minst to hunder.
C) Antagonisme av cisplatin- fremkalt oppkast i fritter Voksne, kastrerte hannfritter af Fitch-type (1,0-1,5 kg) ble tilført anestesi med pentobarbitalnatrium (30 mg/kg, i.p.) Ventral- og dorsalområdene på halsen ble barbert, og det ble gjort et kutt på 3 cm. Venstre halsvene ble frilagt og avsnørt med en silkesøm ved cefalenden. Det ble anvendt et permanent kateter konstruert av en plastikkslange med lengde på 18 cm (0,0508 cm indre diamter x 0,09398 cm ytre diameter) med en polyetylenmansjett på 2 cm (0,1143 cm indre diamter x 0,15748 cm ytre diamter) fylt med heparin (100 enheter/ml) og lukket ved den utdratte enden med en 23 gauge x 2,54 cm nål, som var krympet ved begge ender. Et lite snitt ble laget i halsvenen og kateeteret ble ført inn, ved at den frie enden ble tilgjengelig gjennom en 13 gauge x 5 cm trokar under huden og fastgjort til nakken med en silkesøm. Frittene ble satt i individuelle bur og fikk lov til å restituere seg i 2-4 dager før testing. Resultatene av testen ble vist som prosent beskyttelse (gradert respons) i forhold til behandling med saltvann. Også dosen og antall dyr til hver test ble vist.
På testdagen administreres testforbindelsene i.v. (3 mg/ml eller 1 ml/kg) via kateteret 5 minutter før og 90 minutter etter cisplastin. Cisplastinoppløsningen ble fremstilt ved tilsetting av 70°C varmt fysiologisk saltvann, omrøring og sonikering helt til cisplatinen var oppløst. Den resulterende oppløsningen (4 mg/kg) ble holdt ved 40°C og administrert i.v. (12 ml/kg) via kateteret. Etter administrering av cisplatin ble frittene observert kontinuerlig i 4 timer og oppkastepisoder ble notert. To eller flere emetiske episoder innen et tidsrom på 1 minutt ble ansett som en enkelt episode.
Fritten ble eutanisert med T-61 i.v. ved forsøkets avslut-ning, og den riktige plassering av kateteret ble verfisert.
D) Gastrokinetisk aktivitet
Det har vist seg at et antall forbindelser fremstilt ifølge oppfinnelsen øker kontraksjonen av felt-stimulerende marsvin-tarm-preparatet. Aktiviteten anses for å være korrelert med gastrokinetisk (prokinetisk) aktivitet in vivo, dvs. forøkelse av gastrisk motilitet og gastrisk tømming.
Normale marsvin, hannkjønn (Hartley; Charles River) med en vekt på 300-400 g ble avlivet ved halsdislokasjon. Nederste avsnitt av tarmen ble fjernet etter kassering av et segment på 10 cm nærmest ved ileocøkalstedet. De 3-4 cm lange strimlene ble plassert i et 20 ml organbad inneholdende Krebs fysiologiske bufferoppløsning. Bufferen ble gjennomboblet med 95$ 02 - 5% C02 og holdt ved 37° C. Hvilespenningen ble innstilt til 1,0 g, og vevet ble ekvilibrert uten stimulering i 15 minutter. For elektrisk stimulering ble en platinatråd (katode) ført opp gjennom åpningen og en annen platinatråd
(anode) ble festet til en glasstang, som holdt muskelen utspent. Vevet ble stimulert koaksialt med 1,5 gange den spenningen som var nødvendig for å frembringe maksimal sammentrekningshøyde, med enkelte impulser med en varighet på 0,5 msek hvert tiende sekund. Etter en ekvilibreringsperiode på 15 minutter (uten stimulering) ble stimulatoren påsatt (Grass S88 Stimulator) og vevet fikk lov til å stabilisere seg i ca. 1 time eller inntil sammentrekningshøyden ble konstant, med skyllinger hvert tyvende minutt. Tarm-kontrak-sjonene ble registrert isometrisk ved hjelp av en kraft-forskyvningstransduktor (Grass FT03C) og ble vist på en Dynograf-registrator.
Forbindelsene med formel XXI kan administreres enten oralt, parenteralt eller som suppositorier. Når de anvendes som antioppkastmiddel til kreftpasienter, som mottar kjemoterapeutiske midler så som cisplatin, er det foretrukket å gi dem som en intravenøs infusjon fortynnet i et større volum av en parenteral oppløsning (så som dextrose - 5$ i vann, dextrose - 5$ i 0,45$ natriumklorid, Ringer's injeksjon eller Ringer's laktatinjeksjon). Når de anvendes som gastrokinetisk middel, administreres forbindelsene fortrinnsvis oralt, hvis symptomene ikke er alvorlige. Ved alvorlige symptomer bør terapien fortrinnsvis begynne med i.m. eller i.v. administrering inntil de alvorlige symptomer avtar, hvoretter oral administrering kan iverksettes.
Doseringen av forbindelsene med formel XXI avhenger av til hvilket formål de anvendes (antioppkast eller gastrokinetisk), hvilken spesiell forbindelse som administreres, pasientens alder, vekt og almene helsetilstand samt sykdom-mens alvor, og dette overlates til legens skjønn.
Når forbindelsene med formel XXI blir tatt på grunn av gastrokinetiske grunner, administreres de vanligvis i en dose fra 1 til 100 mg og fortrinnsvis fra 5 til 50 mg, fra 2 til 5 ganger daglig, og fortrinnsvis fire ganger daglig, f.eks. før hvert måltid og ved sengetid.
Til forebyggelse av kvalme og oppkasting i forbindelse med emetogene kjemoterapeutiske kreftbekjempelsesmidler administreres forbindelsene med formel I (fortynnet i et større volum parenteral oppløsning) vanligvis i doser fra 0,1 til 50 mg/kg og fortrinnsvis fra 0,5 til 10 mg/kg, som blir gitt flere ganger daglig. Hvilken spesiell dose som skal anvendes, avhenger av de ovenfor nevnte faktorene samt emetogenisiteten av det kjemoterapeutiske kreftbekjempelsesmidlet. Vanligvis bør den første dosen bli gitt før administrering av det kjemoterapeutiske kreftbekjempelsesmiddel, f.eks. 30 minutter før og deretter hver annen til åttende time etter administrering av det kjemoterapeutiske middel, inntil symptomene kvalme og oppkasting avtar eller blir mindre alvorlige, f.eks. i 12 til 24 timer. Tabletter og kapsler til oral anvendelse er fortrinnsvis i enhetsdoseform, og kan inneholde konvensjonelle tilsetningsstoffer så som bindemidler, fyllstoffer, tabletterings-smøremidler, desintegreringsmidler, fuktningsmidler o.l. Tablettene kan om ønsket film-overtrekkes ved konvensjonelle teknikker. Flytende preparater til oral anvendelse kan være i form av vandige eller oljeaktige suspensjoner, oppløsninger, emulsjoner, siruper eller eliksirer eller kan være et tørt produkt for rekonstitusjon med vann eller i annen egnet form før bruk. Flytende preparater kan inneholde konvensjonelle tilsetningsstoffer så som suspenderingsmidler, emulgerings-midler, ikke-vandige vehikler (inklusive spiseoljer), konserveringsmidler samt aroma- og/eller farvestoffer.
Til parenteral administrering kombineres forbindelsene med formel XXI med et sterilt vehikel. Avhengig av vehiklet og konsentrasjonen av den aktive ingrediens kan doseformen være en oppløsning eller suspensjon. Vehiklet omfatter vanligvis sterilt vann, i det minste i stor utstrekning, selv om saltvannsoppløsninger, glukoseoppløsninger o.l. kan anvendes. Injiserebare suspensjoner kan også anvendes, og hvis dette er tilfellet, kan konvensjonelle suspenderingmidler anvendes. Konvensjonelle konserveringsmidler, buffermidler o.l. kan også tilsettes til den parenterale doseformen.
Til fast doseform kan enten den frie base eller et salt av forbinelsene med formel I anvendes. Når det gjelder vandige oppløsninger, enten de er orale eller parenterale, er det ofte foretrukket at et salt av forbindelsene med formel I anvendes, p.g.a. den bedre oppløseligheten av saltene i vandige oppløsninger.
Det er spesielt fordelaktig å formulere de ovenfor nevnte farmasøytiske preparatene i enhetsdoseformer for å lette administrering og doseringsensartetheten. Ved enhetsdoseformer forstås fysisk adskilte enheter, som er egnet som enhetsdose, idet hver enhet inneholder en forutbestemt mengde aktivt ingrediens, som er beregnet til å fremkalle den ønskede virkning i forbindelse med den ønskede farmasøytiske bærer.
Foreliggende oppfinnelse vedrører også farmasøytiske preparater for lindring av kvalme og oppkasting, og disse preparatene innbefatter en virksom antiemetisk mengde av minst en forbindelse med formel I, eller et salt, hydrat eller oppløsning derav, samt en farmasøytisk akseptabel bærer.
Som anvendt i beskrivelsen og i kravene betyr uttrykkene "(laver )alkyl" en rettkjedet eller forgrenet alkylkjede inneholdende fra 1 til 6 karbonatomer. Uttrykkene "(lavere)-alkenyl" og "(lavere)alkynyl" henviser likeledes dermed til alkenyl- eller alkynylkjeder inneholdende fra 2 til 6 karbonatomer alle de angitte temperaturer er i °C.
Fremstillingseksempel 1
4- amino-5-klor-N-[2-(dietylamino)etyl]-2-hydroksybenzamid
A) 4- amino- 5- klor- N- r2-( dietvIamino) etyll- 2- hydroksyben-zamidhvdroklorid
Til en avkjølt (<10°) omrørt suspensjon av natriumhydrid (57,44 g av 60$, 1,436 mol) i DMF (1275 ml) ble en kald oppløsning av etantiol (89,22 g, 1,436 mol) i DMF (250 ml) dråpevis tilsatt. Etter at hydrogenutviklingen var opphørt, ble 4-amino-5-klor-N-[2-(dietylamino)etyl]-2-metoksybenzamid (287,0 g, 0,957 mol) (fremstilt i.h.t. US-PS 3.357.978
(1965)), tilsatt, og blandingen ble oppvarmet i et oljebad ved 100-105°C i 90 minutter. Oppløsningsmidlet ble fjernet under vakuum, og resten ble fordelt mellom metylenklorid (80 ml) og vann (400 ml). Det vandige laget ble vasket med en annen porsjon metylenklorid, og de kombinerte organiske ekstraktene ble tilbakevasket med vann (150 ml). De kombinerte vandige fasene ble avkjølt i et isbad og behandlet med konsentrert saltsyre (200 ml). Etter 20 minutter ble utfellingen oppsamlet ved filtrering, og ble kortvarig sugtørret på filteret, oppslemt med metanol (500 ml) og filtrert pånytt. Produktet ble tørket i vakuum for tilveiebringelse av 302,3 g ( 98%) av den ioverskriften anførte forbindelse med et lys beige faststoff, s.p. 235-237°.
Analyse: Beregnet for C13<H>2oClN302<*>HC1: C, 48,46, H, 6,57,
N, 13,04, Cl, 22, 00
Funnet C, 47,67, H. 6,73
N, 12,84,. Cl, 21,43
B) 4- amino- 5- klor- N- r2-( dietylamino) etyll- 2- hydroksybenzamid Til omrørt konsentrert ammoniumhydroksyd (6 ml) ble 4-amino-5- klor-N-[2-(dietylamino)etyl]-2-hydroksybenzamid, hydroklorid (3,0 g, 0,0093 mol) tilsatt, og blandingen ble ytterligere omrørt i 5 minutter etterfulgt av tilsetting av 3 til 4 ml vann og ytterligere 5 minutters omrøring. Etter filtrering ble det faste stoff vasket to ganger i 3 ml vann hver gang, som etter tørring ga 2,37 g av den i overskriften oppførte forbindelse, sm.p. 134-136°C. NMR-spektrum (90 MHz) i CDCI3 ga følgende resonanser S: 7,26 (s, 1H), 6,90 (s, 1H), 6,14 (s, 1H), 4,39 (s, 2H) 3,40 (s, 2H) , 2,60 (multiplet, 6H), 1,06 (t, 6H).
Fremstillingseksempel 2
4- amino- 5- klor- N- r2-( dietylamino) etyll- 2- hydroksybenzamid ( alternativ fremgangsmåte
En blanding av 4-amino-5-klor-N-[2-(dietylamino)etyl]-2-metoksybenzamid (29,5 g, 0,1 mol), natriumhydroksydperler (4,0 g, 0,1 mol) og 1,2-propandiol (70 ml) ble omrørt og oppvarmet under tilbakekjøling i 20 timer etterfulgt av konsentrering i vakuum. Resten ble behandlet med IN HC1 (100 ml) og igjen konsentrert i vakuum. Resten ble kromatografert på silisiumoksyd under anvendelse av et metylenklorid- (90), metanol- (10), ammoniakk- (0,5) oppløsningsmid-delsystem. De passende fraksjonene ble kombinert og konsentrert i vakuum og resten krystalliseres fra eter for tilveiebringelse av 9,3 g produkt. Produktet ble oppløst i varmt vann, og oppløsningen ble filtrert over aktivt kull. Filtratet ble avkjølt og filtrert for tilveiebringelse av 6,7 g av den i overskriften anførte forbindelse, som hadde en ravgul farve, sm.p. 126-7° (US-PS 3.357.978 angir sm.p. 160° ).
Analyse: Beregnet for C13H20C1N302: C,54,64, H,7,05,N,14,70
Funnet: C.54,44, H.7,15, N.14,65
Fremstillingseksempel 3
Tetra- n- butylammoniumsalt av 4- amino- 5- klor- N- f2-( dietylamino ) etyl]- 2- hydroksybenzamid
En oppløsning av 4-amino-5-klor-N-[2-(dietylamino)etyl]-2-hydroksybenzamid, hydroklorid (10 g, 0,031 mmol), 5 g natriumhydroksyd og 100 ml vann behandles under omrøring med tetra-n-butylammoniumhydrogensulfat (10,6 g, 0,031 mmol). Krystallene ble oppsamlet, vasket med vann og tørket (14,7 g, 87#). Omkrystallisering fra etylacetat ga den i overskriften anførte forbindelse inneholdende et halvt mol vann, sm.p. 136,5-138,5".
Analyse: Beregnet for C2gH55ClN402* 0,5 H20: C,64,95, H,10,53,
N,10,44,H20,1,71
Funnet: C,65,06, H, 10,42
N.10,40, H20,l,41
Det fremstilles flere forbindelser i likhet med de ovenfor beskrevne forbindelser med formel I. Tester viste at disse forbindelsene er i besittelse av nyttige gastrointestinale egenskaper. De nye forbindelsene samt de i det foregående beskrevne forbindelser med formel I kan anvendes til behandling av oppkast, spesielt oppkast som oppstår fra standardbehandlinger av kreft så som kjemoterapi, f.eks. cisplatinbehandling, og/eller strålebehandling. Disse andre forbindelsene er definert med formelen I'
I forbindelser med formelen I' har R<3>, R<4> og R<5> de ovenfor for forbindelser med formel I anførte betydninger. Imidlertid har R<1> i formel I' en utvidet betydning, slik at den omfatter (l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-delen, også kjent som en 3-quinuklidinylgruppe som vist nedenfor. R<1> har også de tidligere for formel I anførte betydninger. Betydningen av R<2> er også utvidet i formel I', slik at den omfatter
hvori R^ har de ovenfor for forbindelser med formel I anførte betydninger. Som det er tilfellet med R<1> har R<2> også de tidligere for R<2> i formel I anførte betydninger.
Forbindelsene med formel I', hvori R<1> er 1-azabicyklo-[2.2.2]okt-3-yl-delen, omfatter R<2> dessuten ytterligere alkenyl og alkynyl; Foretrukne forbindelser av denne underklassen omfatter N-[1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl benzamider, hvori R<2> er allyl og proparyl.
Hva angår forbindelsene med formel I', hvori R<1> er en (1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl-del, henledes oppmerksomheten til EP-ansøkning nr. 158.532 i navnet Munson og Boswell, offentliggjort 16. oktober 1985. Denne søknaden omhandler 2-alkoksy-N-(l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)benzamider og tioben-zamider med formelen
hvori X er oksygen eller svovel, R<1> er lavere alkyl, R<2> er hydrogen, halogen, 4,5-benzo, alkoksy eller Am, hvori Am er amino, metylamino eller dimetylamino, og n er 1 eller 2. Disse forbindelsene skiller seg fra forbindelsene med formel I', idet understrukturen A-R<2> i formel I' (som kan sammenlig-nes med understrukturen OR<1> i EP-søknaden) har mange forskjellige betydninger, men omfatter aldri lavere alkoksy
den eneste betydning som anføres for de kjente forbindelsene.
Forbindelsene med formel I' kan fremstilles under anvendelse av fremgangsmåter som er beskrevet i den kjemiske litteratur og/eller ved modifisering av de fremstillingsmetoder som allerede er beskrevet ovenfor for forbindelsene med formel XXI, på en for fagmannen åpenlys måte.
Foretrukne forbindelser med formel I<*> er forbindelser med struktur II'
hvori R<2> har de for formel I anførte betydninger og omfatter alkenyl og alkynyl. Disse foretrukne forbindelser med formel II' kan f.eks. fremstilles ved de nedenfor beskrevne fremgangsmåter. ytterligere fremstillingsmetoder samt modifikasjoner av de nedenfor beskrevne fremstillingsmetoder vil være åpenlyse for fagmannen.
Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen anvendes fortrinnsvis for lindring av kvalme og oppkast hos kreftpasienter, som gjennomgår en kreftterapi så som kjemoterapi og/eller strålebehandling. Det er også hensikten at det ved kjemoterapeutiske behandlinger med anti-kreftmidler så som cisplatin koadministreres f.eks. en utvalgt forbindelse ifølge oppfinnelsen og et utvalgt kjemoterapeutisk anti-kref tmiddel til pasienten, og at det for å lette sådan koadministrering anvendes farmasøytiske preparater for å utføre en sånn behandling, og at slike preparater inneholder minst en forbindelse fremstilt ifølge oppfinnelsen i kombinasjon med det utvalgte kjemoterapeutiske kreftmiddel og en farmasøytisk bærer. Forbindelsen fremstilt ifølge oppfinnelsen forventes å være virksomme overfor kvalme og oppkasting i forbindelse med visse medisinske fremgangsmåter, postoperative skader, bevegelses- eller transportsyke forbundne lidelser samt kvalme og oppkasting i alminnelighet med ukjent årsak.
I det følgende forklares oppfinnelsen nærmere ved hjelp av eksempler.
Eksempel 1
Ervtro- 4- ac et am ido- 5- klor- N- f2-( dietylamino ) etyl~ l- 2- 1" ( 2-acetoksy ) but- 3- ylloksybenzamid og treo- 4- acetamido- 5- klor- N-r2-( dimetylamino) etyll - 2- 1" ( 2- acetoksy ) but- 3- yl~| oksybenzamid 4-amino-2-(butan-2-on-3-yl ) ok sy- 5-kl or-N-[ 2- (dietylamino )-etylbenzamid, hydroklorid (30,0 g, 0,765 mol) ble tilsatt 300 ml absolutt etanol, og blandingen oppvarmes til ca. 50°C. Varmekilden ble fjernet og natriumborhydrid (3,18 g, 0,084 mol) ble langsomt tilsatt i små porsjoner under god omrøring. Etter endt tilsetting, omrøres blandingen under tilbakekjøl-ing i 1 time. Reaksjonsblandingen filtreres, etanolen fjernes i vakuum, og resten behandlet med 100 ml vann etterfulgt av 40 ml 3 N HC1. Den sure oppløsningen ble ekstrahert to ganger med eter (som kastes), avkjølt i et isbad og ble gjort sterkt basisk med 40$ NaOH. Den fraskilte oljen ekstraheres deretter med flere porsjoner CH2C12, tørkes over NagSC^, og oppløsningsmidlet dampes av, hvilket ga 25,88 g klebrig gummi. NMR (CDC13) viste ca. 7:3 blanding av treo-til-erytro-diastereoisomerer. En viss konsentrering av erytroisomeren tilveiebragtes ved krystallisering av threoisomeren (6,60 g) fra blandingen under anvendelse av etylacetat/skelly B-, nitrometan- og toluen/eter-oppløsnings-middelsystemer.
Morluten fra de oppsamlede krystallene ble inndampet til tørrhet, og den resterende olje (ca. 20 g av alkohol-mellomproduktet, 0,0559 mol) ble oppløst i 200 ml pyridin, 31,6 ml eddiksyreanhydrid (34,23 g, o,335 mol) ble tilsatt, og oppløsningen oppvarmet i et oljebad ved 72-75°C (oljebad-temperatur) i 1 time ved 100-105°C i 2 1/2 time. Reaksjons-oppløsningen konstrueres ved redusert trykk og resten oppdeles og blandes mellom vann og CH2C12. 40$ NaOH ble tilsatt for å gjøre det vandige laget sterkt basisk, og ble deretter ekstrahert det med flere porsjoner CH2C12. De kombinerte ekstraktene ble tørket, og oppløsningsmidler avdampes for tilveiebringelse av en blanding av diacylerende produkter som en mørk olje.
Den urene blandingen renses ved f lamme-kromatograf i over 400 g silisiumoksyd (32-63 pm) under anvendelse av 98 CH2C12:2 CH3OH:0,3# NH4OH som elueringsmiddel. 34 x 400 ml fraksjoner ble oppsamlet og kombinert i 4 grupper som følger: Fraksjonene 9, 10, 11 - 6,62 g (92:8 treo-erytro)
Fraksjonene 12-17 - 5,62 g (86:14 treo:erytro) Fraksjonene 18-25 - 10,28 g (57:43 treo:erytro)
Fraksjonene 26-33 - 4,46 g (14:86 treo:erytro)
Bestemmelse av isomerforholdet utførtes ved analytisk HPLC under anvendelse av 10u Alltech silisiumoksyd 600 kolonne og en mobil fase av 800 CH2C12:8 IPA: 4 NH40H, UV-detektor på 280 nm.
Adskillelse av de to diastereoisomerene ble tilveiebragt ved kromatografi av de 4 gruppene (i 6 gjennomløp) på et Waters Prep 500 EPLC-system.
Kolonne: ny silikagelkolonne (1)
Detektor: brytningsindeks
Mobil fase: CH2C12 + 2-5* IPA +0,5* NH40H
Hver av de oppsamlede fraksjonene ble analysert på den analytiske HPLC og de passende fraksjonene ble slått samamen, hvilket ga 4,44 g ravgul olje, som var 96,8* ren erytroisomer. Det ble også isolert 6,74 g treisomer (97,4* renhet), 2,12 g treoisomer (94* renhet) og 1,14 g erytroisomer (94,8* renhet).
Analyse (erytroisomer): Beregnet for C21<H>32CIN3O5:
C.57,07, H,7,30, N.9,51 Funnet: C.56,67, H.7,25, N.9,56
Analyse (treoisomer) Beregnet for C2i<H>32ClN305<:>
C,57,07t H,7,30, N,9,51 Funnet: C,56,68, H.7,26, N,9,25
-NMR-data - alle spektre bestemtes i CDC13.
Eksempel 2
Erytro- 4- amino- 5- klor- N- r2-( dietylamino ) etyl"! - 2- f ( 2- hydroksy ) but- 3- yl" l oksybenzamid
Erytro-4-acetamido-5-klor-N-[2-(dietylamino)etyl]-2-[(2-acetoksy)but-3-yl]oksybenzamid (4,42 g, 10 mmol) (fremstilt i eksempel 1) oppløstes i metanol, behandlet med 15 ml 4,0 N NaOH og ble omrørt under tilbakekjøling i 1 time. Metanolen ble fjernet ved redusert trykk og resten ble fordelt mellom vann og CE2CI2. Det vandige laget ble ekstrahert enda en gang med CE2CI2 og de kombinerte ekstraktene ble tørket og inndampet til tørrhet for tilveiebringelse av en gul gummi. En ytterligere rensing ved f lamme-kr onrat ograf i over 60 g silisiumoksydgel (32-63 pm) under anvendelse av 95 CH2Cl2:5 CH30E:0,3* NH4OH som elueringsmiddel ga den i tittelforbindelsen som en hard, gul gummi, utbytte 2,81 g (78,5*). -NMR-analyse viste tilstedeværelse av 3,5* treoisomer.
Analyse: Beregnet for C17E28C1N303:C,57,05, H,7,89, N,ll,74
Funnet: C,56,70, H.7,99, N.11,41
Eksempel 3
Tr eo- 4- amino- 5- klor- N- f2-( dietylamino ) etyl] - 2- f ( 2- hydroksy )-but- 3- ylloksybenzamid
En oppløsning av treo-4-acetamido-5-klor-N-[2-(dietylamino)-etyl]-2-[(2-acetoksy )but-3-yl]oksybenzamid (6,70 g, 15,2 mmol) (fremstilt i eksempel 1) ble oppløst i 80 ml metanol, behandlet med 15 ml 4N NaOH og omrørt under tilbakekjøling i 1 time. Metanolen ble fjernet ved redusert trykk og resten ble fordelt mellom vann og CEgClg. Det vandige laget ble ekstrahert en gang til med CHgC^, og de kombinerte ekstraktene ble tørket og inndampet til en gul gummi. Denne gummien ble renset ved flamme-kromatografI over 100 g silisiumoksydgel (32-63 pm) under anvendnelse av 95 CH2C12:5 CH3OH:0,3* NH4OH som elueringsmiddel. De passende fraksjoner ble slått sammen, hvilket ga den i overskriften anførte alkohol som en hard, gul gummi, vekt = 4,00 g.
Analyse: Beregnet for C-L7H28C1N303: C, 57,05, H, 7,89,
N, 11,74, Cl, 9,91
Funnet: C, 56,70, H, 7,84,
N, 11,63, Cl, 10,63 ^-NMR-data - alle spektre bestemmes i CDC13.
Eksempel 4
Treo- 4- amino- 5- klor- N- r2-( dietylamino ) etyl]- 2- f ( 2- hydroksy)-but- 3- ylloksybenzamid
En oppløsning av 4-amino-2-(butan-2-on-3-yl)oksy-5-klor-N-[2-(dietylamino)etylbenzamid (3,0 g, 7,65 mmol) i 35 ml tørr THF ble avkjølt til -78°C og behandlet under god omrøring med litium-tri-s-butyl-borhydrid ("L-Selectride", 8,03 ml av en lM-oppløsning i THF). Etter 20 minutter ble avkjølingsbadet fjernet og den gule oppløsning fikk lov til å bli oppvarmet til romtemperatur. Til oppløsningen ble 9,30 ml 1,0 N NaOH dråpevis tilsatt, og THF ble fjernet ved redusert trykk. Resten ble fordelt mellom eter og vann og eterlaget ble vasket én gang til med vann.
Eteroppløsningen ble ekstrahert en gang med 10 ml 1,0 N HC1, og ekstraktet ble tilbakevasket én gang med eter. Det sure laget ble deretter avkjølt i et isbad, gjort basis med 3 ml 4 N NaOH, og alkoholen ble ekstrahert i flere porsjoner CH2CI2. Etter avdamping av oppløsningsmidlet tilbakeble 2,30 g gul gummi, som inneholdt ca. 6* erytroisomer.
Det urene produktet ble renset ved flamme-kromatografi på 50 g sil isiumoksydgel (32-63 pm) under anvendelse av en elueringsgradient av metanol-metylenklorid innneholdende 0,3* NH4OH. De passende fraksjonene ble kombinert og inndampet, hvilket ga 2,10 g gul gummi, som langsomt begynte å krystal-lisere. Omkrystallisering fra etylacetat ga 0,631 g (23*) av tittelforbindelsen som et hvitt faststoff, sm.p. = 111-113°C.
Analyse: Beregnet for C17<H>28<C>1N303: C, 57,05, H, 7,89,
N, 11,74, Cl, 9,91
Funnet: C, 56,80, H, 7,84,
N, 11,77, Cl, 10,38
Eksempel 5
Cis- og trans- 4- amino- 5- klor- 2-( cykloheksan- l- ol ) oksy- N- f( 2-dietylamino) etylloksybenzamider
En oppløsning av 4-amino-5-klor-2-(cykloheksanon-2-yl)oksy-N-[(2-dietylamino)etyl]benzamid (3,3 g, 8,7 mmol) i absolutt etanol (50 ml) avkjøles til 0°C, og natriumborhydrid (0,5 g, 13,2 mmol) ble porsjonsvis tilsatt i løpet av 15 minutter. Den resulterende blandingen ble oppvarmet med tilbakekjøling i 3 timer og bråkjølt med IN HC1. Ekstraksjon med CH2C12 (4x) resulterte i en blanding av cis- og transcykloheksylalkoho-ler, som ble adskilt ved silisiumoksydgel-kromatografi, hvilket ga rent 4-amino-5-klor-2-(trans,1,2-cykloheksan-l-ol)oksy-N-[2-(dietylamino)-etyl]benzamid (NMR (CDC13) §; 8,4 (br s, 1H), 8,0 (s, 1H), 6,3 (s. 1H), 4,3 (s, 2H), 3,9 (dt, 1H), 3,7 (br m, 2H), 3,4 (m, 1H), 2,7 (m, 6H), 1,7 (br d, 1H), 1,43-1,10 (br m, 8H), 1,03 (t, 6H) og 4-amino-5-klor-2-(cis,l,2-cykloheksan-l-ol ) ok sy-N - [2 - (dietylamino )etyl]ben-zamid NMR(CDC13) §: 8,7 (s, 1H) 8,07 (s, 1H), 6,27 (s, 1H), 4,30 (br s, 2H), 4,21 (br d, 1H), 4,01 (m, 1E), 3,78 (br m, 1H), 3,31 (br m, 1H), 2,72 (br m, 6E), 1,9-1,27 (br m, 9E), 1,03 (t, 6E) som gummiaktig skum.
Eksempel 6
4- amino- 5- klor- N- r2-( dietvlamino) et. yll - 2- ( 3- metoksybut- l-yl) oksybenzamid
En omrørt oppløsning av 4-amino-5-klor-N-[2-(dietylamino)-etyl]-2-hydroksybenzamid (1,715 g, 6 mmol, ble fremstilt i.h.t. fremstillingseksempel IB), trifenylfosfin (1,58 g, 6 mmol) og 3-metoksy-l-butanol (0,62 g, 6 mmol) i tørr tetrahydrofuran (50 ml) ble dråpevis behandlet med dietylazodikarboksylat (1,1 g 95* rent materiale, 6 mmol). Oppløsnin-gen ble omrørt natten over. Etter avdamping av oppløsnings-midlet ble resten oppløst i metylenklorid. Oppløsningen ble vasket med 0,4 N NaOE og vann, tørket, og oppløsningsmidlet ble avdampet. Resten ble kromatografert over deaktivert silisiumoksyd under anvendelse av et metylenklorid (100), metanol- (2,5), ammoniumhydroksyd- (0,5) oppløsningsmiddel-system. De passende fraksjonene ble kombinert, og oppløs-ningsmidlet ble dampet av. Resten (1,7 g) ble krystallisert fra toluen, hvilket ga 1,17 g (52*) av tittelforbindelsen, sm.p. 76-78°C.
Analyse: Beregnet for 0-^300^303: C, 58,13, H, 8,13
N, 11,30, Cl, 9,53
Funnet: C, 58,43, H, 8,35
N, 11,33, Cl, 9,70
Eksempel 7
4 - amino - 5 - klor - N- r2-( dietylamino) etyll - 2-( 3- hydroksybut- l-yl) oksybenzamid
En omrørt oppløsning av 4-amino-5-klor-N-[2-(dietylamino)-etyl]-2-hydroksybenzamid (2,86 g, 10 mmol, fremstilt i.h.t. fremstillingseksempel B), trifenylfosfin (2,62 g, 10 mmol)
(±) 1,3 butandiol (0,90 g, 10 mmol) i tørr tetrahydrofuran (50 ml) ble dråpevis behandlet med dietylazodikarboksylat (1,75 g 95* rent materiale, 10 mmol). Oppløsningen ble omrørt natten over. Etter avdamping av oppløsningsmidlet ble resten opptatt i metylenklorid. Oppløsningen ble vasket med 0,4 N NaOH og vann, tørket, og oppløsningsmidlet ble avdampet. Resten ble kromatografert over deaktivert silisiumoksyd under anvendelse av et metylenklorid- (100=, metanol- (3), ammoniumhydroksyd- (0,5) oppløsningsmiddelsystem. De passende fraksjoner ble kombinert og oppløsningsmidlet ble avdampet. Resten ble krystallisert fra metylenklorid-pentan for tilveiebringelse av 1,05 g (29*) av tittelforbindelsen, sm.p., 136,5-137,5 °C. En ytterligere mengde på 0,56 g ble oppnådd fra morluten etter krystallisering fra toluen etterfulgt av omkrystallisering fra metylenklorid-pentat og fra en fortynnet oppløsning av etylacetat, sm.p. 135-137°C.
Analyse: Beregnet for C-L7H28CIN3O3: C, 57,05, H, 7,89,
N, 11,74, Cl, 9,91
Funnet: C, 56,90, H, 8,12,
N, 11,62, Cl, 9,99
Eksempel 8
Å. 4- am i no- N- ( - azab i cyklo f 2 . 2. 2] okt- 3- yl )- 5 - klor- 2- hydr ok-sybenzamid
En suspensjon av natriumhydrid (0,25 g 60* oljeemulsjon, vakset med pentan) i DMF (10 ml) ble avkjølt til 0"C, og en oppløsning av etantiol (0,376 g) i DMF (10 ml) ble langsomt tilsatt. Etter at hydrogenutvikl ingen var opphørt ble 4-amino-N- (1-azab i cyklo [2 . 2 . 2] okt-3-yl )-5-klor-2-metoksyben-zamid<1> (1,3 g) tilsatt, og oppløsningen ble oppvarmet til 95 °C i 1 time. Reaksjonsblandingen ble konsentrert i vakuum og resten oppløst i vann (25 ml). Denne vandige oppløsningen ble vasket med metylenklorid og ble deretter mettet med karbondioksyd. Produktet ble isloert ved filtrering, hvilket ga 1,21 g (98*), sm.p. 311-314°C.
Litteraturhenvisning 1: EP-patentansøkning nr. 99.789, S.A. Delalande, 1. februar 1984.
B. 4 - am i no- N- ( 1- azab i cyklo f 2 . 2 . 2] okt- 3- yll - 5- klor- 2- hydrok-sybenzamidhydroklorid. dihydrat
Til den ovenfor oppnådde vandige oppløsningen av den frie base av den i overskriften anførte forbindelsen ble en ekvimolar mengde 37* (kons.) saltsyre tilsatt. Oppløsningen ble konsentrert i vakuum og kromatografert over silisiumoksydgel, idet det ble eluert med metylenklorid, metanol og ammoniumhydroksyd i forholdet 70:30:0,5 for tilveiebringelse av hydrogenklorid, dihydratet, sm.p. >170°C (dek.).
Analyse: Beregnet for C14H18C1N302.0,75HC1.2H20 :
C,46,82, H,6,38, N,ll,70, Cl,17,28 Funnet: C, 46,58, H, 6,03, N, 11,96, Cl,16,37
Eksempel 9
4- amino- N( 1- azab i cyklo f 2. 2. 2] okt- 3- yl )- 5- klor- 2-( 2- propanon-1- yl) oksy- benzamid
Når utgangs-benzamidmellomproduktet fra eksempel 8 først ble omsatt med 1 ekvivalent natriumhydrid i DMF og deretter en ekvivalent kloraceton tilsatt, og blandingen omrørt i 5 timer etterfulgt av oppvarming til 50" C i 30 minutter og opparbeiding, ble tittelforbindelsen isolert.
Eksempel 10
4- amino- N-( 1- azab i cyklo \ 2 .- 2. 2. 1 okt- 3- vl )- 2- ( butan- 2- on- 3-yl) oksy- 5- klorbenzamid
Til en omrørt oppløsning av 4-amino-N-(l-azabicyklo[2.2 . 2] - okt-3-yl )-5-klor-2-hydroksybenzamid (400 mg) i 8 ml DMF ble vannfritt kaliumkarbonat (700 mg), natriumiodid (10 mg) og 3-klor-2-butan (235 mg) tilsatt. Blandingen ble oppvarmet ved 45-46°C i 2 timer. Oppløsningsmidlet ble fjernet i vakuum, og produktet ble oppløst i diklormetan og ble kromatografert over silisiumoksydgel, idet det ble eluert med diklormetan, metanol og ammoniumhydroksyd i forholdet 94:6:1. Passende fraksjoner ble kombinert og konsentrert i vakuum for oppnåelse av 327 mg av tittelforbindelsen som et lys beige faststoff, sm.p. >200<<>>C.
Ved den annen fremstilling ble produktet isolert som et 1,25 malatmonohydrat ved krystallisering fra metanol-aceton-acetonitril, som ga et hvitt faststoff, sm.p. 183-4°C.
Analyse; Beregnet for C^gH24ClN203.1,25C4H4O4.Etø :
C, 52,22, H, 5,90, N, 7,94, Cl, 6,70 Funnet: C, 52.06.H, 5,54, N, 7,76, Cl, 6,63
Eksempel 11
2- allyloksy- 4 - amino- N- ( l- azabicyklor2. 2. 2."| okt- 3- yl)- 5-klorbenzamid
4-amino-N-(1-azabicyklo[2.2.2.] okt-3-yl)-5-klorbenzamid (444 mg) ble satt til en suspensjon av natriumhydrid (66 mg av en 60* ol j eemuls j on, vasket med pentan) i DMF (10 ml). Når hydrogenutviklingen var opphørt ble oppløsningen behandlet med allylbromid (195 mg) i 1 time. Oppløsningen ble fortynnet med etylacetat og volumet av oppløsningsmiddelblandlngen bestående av acetonitril, metanol og ammoniumhydroksyd i
forholdet 100:15:0,5, og ble flammekromatografert over silisiumoksygel, idet det ble eluert med samme oppløsnings-middelsystem. De passende fraksjonene ble kombinert og konsentrert. Det oppnådde faste stoffet ble samlet opp ved filtrering og tørket under vakuum, hvilket ga 0,230 g (46*) av tittelforbindelsen, sm.p. 220°C.
Analyse: Beregnet for C17<H>22C1N302: C, 60,80, H, 6,60
N, 12,57, Cl, 10,56
Funnet: C, 60,67, H, 6,65,
N, 12,86, Cl, 10,09
Eksempel 12
Am i no- N- ( 1- azab i cyklo f 2 . 2 . 2 . lokt- 3- yl) - 5- kl or- 2- propargyl ok-s<y>benzamid
En blanding av 4-amino-N-(l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-5-klor-2-hydroksybenzamid (590 mg), kaliumkarbonat (2,8 g) og propargylbromid (9,3 g av en 80* oppløsning av propargylbromid i toluen) i DMF (10 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 1 time. Det faste stoffet ble filtrert fra, og filtratet ble fortynnet med eter. Den resulterende utfellingen ble oppsamlet og vasket med eter. Dette faste stoffet ble oppløst i en liten mengde av blanding av acetonitril, metanol og ammoniumhydroksyd i forholdet 100:15:0,5 og flammekromatografert over silisiumoksydgel, idet det ble eluert med samme oppløsningsmiddelsystem. De passende fraksjonene ble kombinert og konsentrert. Det resulterende faste stoffet ble tørket under vakuum for tilveiebringelse av tittelforbindelsen (0,115 g, 17*), sm.p. >170°C (dek.).
Analyse: Beregnet for C17H20C1302.H20: C, 58,17, H, 6,27
N, 11,97, Cl,10,10,H20,5,13
Funnet: C, 57,81, H, 6,16
N, 11,75, Cl, 9,77, E20, 4,67
Eksempel 13
4- amlno- N- ( 1 - azab 1 c vkl o f 2 . 2 . 21 okt- 3- vl )- 5- klor- 2-( 2- hydrok-s<y>etoks<y>Ibenzamid
Den almene fremgangsmåten i eksempel 9 ble gjentatt med unntagelse av at den deri anvendte kloraceton ble erstattet med 3-kloretanol, som ga tittelforbindelsen.
Eksmepel 14
4- amino- N-( l- azabicyklor2. 2. 2. 1okt- 3- yl')- 5- klor- 2- r2-( metylsulfinyl )- etoksylbenzamid
Den almene fremgangsmåte i eksempel 9 ble gjentatt med unntagelse av at den deri anvendte kloraceton erstattes med 2-klorcykloheksanon, hvilket ga tittelforbindelsen.
Eksempel 15
4- amino- N-( l- azabicyklor2. 2. 2l [" okt- 3- yl )- 5- klor- 2- f2-( metylsulfinyl )- etoksylbenzamid
A. 4-amino-N-(l-azabicyklo[2.2.2.]okt-3-yl )-5-klor-2-(2-hydroksybenzamid (590 mg) ble satt til en omrørt suspensjon av natriumhydrid (88 mg av en 60* oljeemulsjon, vasket med pentan). Etter at hydrogenutviklingen var opphørt, ble 2-kloretylmetylsulfid (221 mg) og kaliumiodid (133 mg) tilsatt, og reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 70" C i 2 1/2 time. Deretter ble oppløsningsmidlet avdampet og resten ble kromatografert på deaktivert silisiumoksydgel, idet det ble eluert med acetonitril, metanol og ammoniumhydroksyd i forholdet 100:10:0,5. Kromatografi ga 210 mg (28*) 4-amino-N-(l-azabicyklo[2.2.2.] okt-3-yl)-5-klor-2-[2-(metyltiol)etok-sy]benzamid.
B. De under A. beskrevne produkter (576 mg) ble oppløst i vandig metanol (26 ml) og ble behandlet med saltsyre (3,6 ml av en 2N oppløsning) og deretter med natriummetaperiodat (331 mg) i 2 timer. Deretter ble blandingen konsentrert med et trykk på 5 mm og omgivelsestemperatur, og resten ble gjort basisk (kald, 4N natriumhydroksyd), ekstrahert (CH2CI2), tørket og konsentrert. Den resulterende resten ble kromatografert på deaktivert silisiumoksydgel, idet det ble eluert med acetonitril, metanol og ammoniumhydroksyd i forholdet 100:10:0,5, som ga tittelforbindelsen som et skum (282 mg, 4756).
Analyse: Beregnet for C17<H>24<C>1N2S: C, 52,91, H, 6,27
N, 10,89, Cl, 9,19, S, 8,31 Funnet: (korrigert for 2,27* H20)
C, 51,18, H, 6,32
N, 10,70, Cl, 9,54, H20, 7,90
Eksempel 16
4- amino- N-( l- azabicyklor2. 2. 2.~ lokt- 3- yl)- 5- klor- 2-( 2-hydroksypropan- l- yl) oksybenzamid
Produktet fra eksempel 9 ble behandlet med natriumborhydrid i absolutt etanol under tilbakekjøling, som ga tittelforbindelsen .
Eksempel 17
4- amino- N-( 1- azabicyklof2 . 2. 2lokt- 3- yl )- 5- klor- 2-( 2- hydroksybut- 3- yl)- benzamid ( blanding av treo- og erytroisomerer) Produktet fra eksempel 10 ble behandlet med natriumborhydrid i absolutt etanol under tilbakekjøling, hvilket ga tittelforbindelsen .
Eksempel 18
N-( l- azabicyklof2. 2. 2lokt- 3- yl ) - 5- klor- 4- metylamino- 2-hydroksybenzamid
En oppslemming av natriumhydrid (0,2 g 50* oljeemulsjon) i DMF (30 ml) ble avkjølt til 0°C og behandlet med etanotiol (0,42 g). Etter at utviklingen av hydrogen var opphørt ble N-(1-azabi cyklo [2 .2.2.] okt-3-yl -5-klor-4-metylamino-2-metok-sybenzamid<2> i 150 ml DMF tilsatt og oppvarmet til 100° C natten over. Deretter ble reaksjonsblandingen konsentrert, oppløst i vann og behandlet med karbondioksyd. Tittelforbin-deisen ble oppsamlet ved filtrering, hvilket ga 0,12 beigefarvet faststoff, sm.p. >275°C (dek.).
Analyse: Beregnet for C15<H>2oClN302: C, 58,16, H, 6,51
N, 13,56, Cl, 11,44
Funnet: C, 59,25, H, 7,04
N, 12,34, Cl, 11,23
Litteraturhenvisning 2: EP-PS 158.532, A.H. Robins Company Inc., 16. oktober 1985.

Claims (7)

1. Analogifremgangsmåter for fremstilling av en terapeutisk aktiv forbindelse med formel hvori R<3> er hydrogen eller, når R<4> og R<5> hver er hydrogen, (lavere)alkoksy, R<4> er hydrogen, amino, (lavere)alkylamino eller (lavere)-alkoksy, R<5> er hydrogen, klor, brom, fluor, trifluormetyl, (lavere)alkyltio, (lavere)alkansulfInyl, (lavere )alkansul-fonyl, sulfamyl eller hvori R<6> er (lavere)alkyl, (lavere)alkenyl eller (lavere)alkynyl, eller R<4> og R<5> tilsammen kan være -HN-N=N-, A er oksygen ellerR<2> er hydrogen, (lavere )alkenyl, (lavere )alkyInyl eller hvori X er oksygen, svovel eller =N0R1<6>, Z er -(CH2)p-, 0, N eller p er 0, 1 eller 2, q er et helt tall fra 0 til 4, R^ er hydrogen eller (lavere)alkyl, R11, R12, R13, R15 og R<16> er like eller forskjellige og betegner hydrogen, (lavere)alkyl, (lavere)alkenyl, (lavere)-alkynyl, (lavere)alkoksy(lavere)alkyl, cykloalkyl inneholdende fra 5 til 7 karbonatomer, eller hvor n er et helt tall fra 1 til 4, R<17> er hydrogen, halogen, hydroksy, (lavere)alkyl eller (lavere)alkoksy, under den forutseting at når R<11>, R<15> eller R<16> er (lavere)alkenyl eller (lavere)alkynyl, er det umettede karbonatom ikke direkte bundet til et oksygen- eller nitrogenatom, r<!5> kan i tillegg være (lavere )alkylkarbonyl, R<14> er hydrogen, halogen, (lavere)alkyl, (lavere)alkenyl, (lavere)alkynyl, cykloalkyl inneholdende fra 5 til 7 karbonatomer, hydroksy, (lavere)alkoksy, (lavere)alkenyloksy, (lavere)alkoksykarbonyl(lavere)alkenyl, hydrazin, acetyl-hydrazin, tienyl, fenyl, hvor n er fra 1 til 4, R<20> og R21 hver er hydrogen eller R12 og R<13> sammen med karbonatomer, hvortil de er bundet, danner en mettet ring med fra 5 til 7 karbonatomer, som eventuelt inneholder minst et heteroatom valgt blant oksygen, svovel og nitrogen, eller R<12> og R<14> sammen med karbonatomet, hvortil de er bundet, danner en mettet eller umettet ring med fra 5 til 7 atomer, eller et farmasøytisk akseptabelt salt og/eller hydrat derav, karakterisert ved at man (a) i nærvær av en base omsetter en forbindelse med formel XXIII hvor X er 0 eller S, R<1> er l-azabicyclo[2.2.2]okt-3-yl, og <R3>, R<4> og R<5> har den ovenfor anførte betydningen, med en forbindelse med formel R<2->L, hvor L er en avspaltbar gruppe, og R<2> har den ovenfor angitte betydningen, for oppnåelse av en forbindelse med formel XXI og, hvis X er S, oksyderer om ønskelig den oppnådde forbindelsen for oppnåelse av en forbindelse med formel XXI, hvor A er -SO- eller -SO2-. eller (b) demetylerer en forbindelse med formel XXII hvor X, R<1>, R<3>, R<4> og R<5> har de ovenfor angitte betydningene, for oppnåelse av en forbindelse med formel XXIII hvor X, R<1>, R<3>, R<4> og R<5> har de ovenfor angitte betydningene, og i nærvær av en base omsetter den oppnådde forbindelsen med formel XXIII med en forbindelse med formel R<2->L, hvor R<2> og L har den ovenfor angitte betydningene, for oppnåelse av en forbindelse med formel XXI og, hvis X er S, oksyderer om ønskelig den oppnådde forbindelsen for oppnåelse av en forbindelse med formel XXI, hvor A er -SO- eller -SO2- eller (c) for fremstilling av forbindelsen med formel XXI, hvor A er oksygen, og R<2> er hydrogen, demetylerer en forbindelse med formel XXII hvor X er 0, og E<3>, R<4> og R<5> har de ovenfor angitte "betydninger, eller (d) til fremstilling av en forbindelse med formel XXI, hvor R<2> er hvor R^ og R<l5> er hydrogen, reduserer en forbindelse med formel XXI, hvor R<2> er i det en fremstilt forbindelse med formel XXI om ønskelig omdannes til et farmasøytisk akseptabelt salt og/eller hydrat derav, eller et fremstilt farmasøytisk akseptabelt salt og/eller hydrat av forbindelsen omdannes til selve forbindelsen eller en annen av de nevnte formene.
2. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det fremstilles en forbindelse med formel hvor R<2> er hydrogen, (lavere)alkenyl, (lavere)alkyInyl eller hvori X er oksygen, svovel eller =NOR1^), Z er -(CH2)p-, 0, N eller p er 0, 1 eller 2, q er et helt tall fra 0 til 4, R^ er hydrogen eller (lavere)alkyl, R11, R12, R13, R15 og R<16> er like eller forskjellige og betegner hydrogen, (lavere )alkyl, (lavere )alkenyl, (lavere )alkynyl, (lavere )-alkoksy(lavere)alkyl eller cykloalkyl inneholdende fra 5 til 7 karbonatomer, under den forutsetning, at når RH, Rl5 eller R16 er (lavere )-alkenyl eller (lavere )alkynyl, kan det umettede karbonatom ikke være direkte bundet til et oksygen- eller nitrogenatom, R<15> kan i tillegg være (lavere )alkylkarbonyl, R<*4> er hydrogen, halogen, (lavere)alkyl, (lavere )alkenyl, (lavere)alkynyl, cykloalkyl inneholdende fra 5 til 7 karbonatomer, (lavere)alkoksy , hydroksy, (lavere)alkenyloksy, hydrazino, (lavere)alkoksykarbonyl(lavere)alkenyl, acetyl-hydrazino, tienyl, fenyl eller R<20> og R2<1> er begge hydrogen eller R^g °§ r<13> sammen med karbonatomet, hvortil de er bundet, danner en mettet ring med fra 5 til 7 karbonatomer, som eventuelt inneholder minst et heteroatom valgt blant oksygen, svovel og nitrogen, eller et farmasøytisk akseptabelt salt og/eller hydrat derav.
3. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1, karakteri sert ved at det fremstilles en forbindelse med formelen XXI, hvori A er oksygen eller R2 er hydrogen, (lavere )alkenyl, (lavere )alkynyl, (lavere)alkyl, som kan være substituert med hydroksyl, acetoksy eller (lavere)alkoksy, eller (lavere)alkanon, C§_ 7cykloalkanon eller Cg.ycykloalkanol, R3 er hydrogen,<1> R4 er amino eller (lavere)alkylamino, og R5 er klor.
4 . Analogifremgangsmåte ifølge krav 3, karakter i- <;> sert ved at det fremstilles en forbindelse med formel XXI, hvori R2 er hydrogen, allyl, propargyl, metylsulfinyl, 2-hydroksyetyl, 2-hydroksyprop-l-yl, 2-hydroksybut-3-yl, propan-2-on-l-yl, buten-2-on-3-yl eller cykloheksanon-2-yl, og R4 er amino eller (lavere)alkylamino.
5 . Analogifremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av kravene 1-3, karakterisert ved at det fremstilles en forbindelse hvor R<2> er alkenyl eller alkynyl.
6. Analogifremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av kravene
1- 4, karakterisert ved at det fremstilles en forbindelse hvor R<2> er butan-2-on-3-yl.
7. Analogifremgangsmåte ifølge krav 4, karakterisert ved at den fremstilte forbindelsen er 4-amino-N-(l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-5-klor-2-hydroksybenzamid, 4-amino-N-(1-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-2-(butan-2-on-3-yl)oksy-5-klorbenzamid,
2- allyloksy-4-amino-N-(l-azabicyklo[2.2.2] okt-3-yl )-5-klorbenzamid, 4-amino-N-(l-azabicyklo[2.2.2]okt-3-yl)-5-klor-2-propargylok-sybenzamid, 4-amino-N- (1-azab i cyklo [2 .2 .2] okt-3-yl )-5-klor-2-[2-(metylsulfinyl)etoksy]-benzamid eller N-(l-azabicyklo-[2.2.2]-okt-3-yl)-5-klor-4-metylamino-2-hydroksybenzamid.
NO881206A 1987-05-18 1988-03-18 Analogifremgangsmåte for fremstilling av aktive substituerte benzamider NO176273C (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US07/051,880 US4820715A (en) 1984-06-28 1987-05-18 Anti-emetic quinuclidinyl benzamides

Publications (4)

Publication Number Publication Date
NO881206D0 NO881206D0 (no) 1988-03-18
NO881206L NO881206L (no) 1988-11-21
NO176273B true NO176273B (no) 1994-11-28
NO176273C NO176273C (no) 1995-03-08

Family

ID=21973929

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO881206A NO176273C (no) 1987-05-18 1988-03-18 Analogifremgangsmåte for fremstilling av aktive substituerte benzamider

Country Status (33)

Country Link
US (1) US4820715A (no)
JP (1) JP2502343B2 (no)
KR (1) KR880013897A (no)
AR (1) AR245928A1 (no)
AT (1) AT399338B (no)
AU (2) AU621287B2 (no)
BE (1) BE1003571A5 (no)
CA (1) CA1303616C (no)
CH (1) CH678852A5 (no)
CS (1) CS275840B6 (no)
CY (3) CY1665A (no)
DD (1) DD274210A5 (no)
DE (1) DE3816799C2 (no)
DK (1) DK151988A (no)
ES (1) ES2009570A6 (no)
FI (1) FI882233A (no)
FR (1) FR2615512B1 (no)
GB (3) GB2205095B (no)
GR (1) GR1000631B (no)
HK (3) HK72392A (no)
HU (1) HU201731B (no)
IE (1) IE60707B1 (no)
IL (1) IL86244A0 (no)
IT (1) IT1217573B (no)
LU (1) LU87173A1 (no)
NL (1) NL8800683A (no)
NO (1) NO176273C (no)
PT (1) PT87470B (no)
SE (2) SE8801845L (no)
SG (1) SG80592G (no)
SU (1) SU1605925A3 (no)
YU (1) YU46448B (no)
ZA (1) ZA881966B (no)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4820715A (en) * 1984-06-28 1989-04-11 Bristol-Myers Company Anti-emetic quinuclidinyl benzamides
GB8718345D0 (en) * 1987-08-03 1987-09-09 Fordonal Sa N-substituted benzamides
EP0303445A1 (en) * 1987-08-13 1989-02-15 Walton S.A. Clebopride transdermal patch
JPH02207065A (ja) * 1989-02-07 1990-08-16 Teikoku Chem Ind Corp Ltd ベンズアミド誘導体
CA2031166A1 (en) * 1989-12-05 1991-06-06 Hans Wynberg Pyridinium hydrochloride metoclopramide demethylation
US5236931A (en) * 1992-03-26 1993-08-17 A. H. Robins Company, Incorporated 2-substituted benzamide and benzoate derivatives of 3-aminoquinuclidine and 3-quinuclidinol
KR100262419B1 (ko) * 1993-06-23 2000-09-01 나가야마 오사무 허혈성 질환에 유용한 벤젠 유도체
JP3235913B2 (ja) * 1993-07-30 2001-12-04 エーザイ株式会社 アミノ安息香酸誘導体
US5723103A (en) * 1994-12-09 1998-03-03 Vanderbilt University Substituted benzamides and radioligand analogs and methods of use
PL190296B1 (pl) * 1997-07-11 2005-11-30 Janssen Pharmaceutica Nv Zastosowanie (+)-norcyzaprydu
SE0002531D0 (sv) * 2000-07-05 2000-07-05 Active Biotech Ab Immune Enhancement
US6479510B2 (en) 2000-08-18 2002-11-12 Pharmacia & Upjohn Company Quinuclidine-substituted aryl compounds for treatment of disease
AU2001282873A1 (en) 2000-08-18 2002-03-04 Pharmacia And Upjohn Company Quinuclidine-substituted aryl compounds for treatment of disease
AU2002251978B2 (en) * 2001-02-09 2007-07-19 Merck & Co., Inc. 2-aryloxy-2-arylalkanoic acids for diabetes and lipid disorders
PE20021019A1 (es) 2001-04-19 2002-11-13 Upjohn Co Grupos azabiciclicos sustituidos
EP1419162A1 (en) * 2001-08-24 2004-05-19 Pharmacia &amp; Upjohn Company Substituted-aryl 7-aza 2.2.1]bicycloheptanes for the treatment of disease
BR0307714A (pt) 2002-02-15 2005-02-09 Upjohn Co Benzoilamidas substituìdas com azabiciclo e tioamidas para tratamento de distúrbios relacionados ao cns
EP1478646A1 (en) * 2002-02-20 2004-11-24 PHARMACIA &amp; UPJOHN COMPANY Azabicyclic compounds with alfa7 nicotinic acetylcholine receptor activity

Family Cites Families (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR1525M (fr) * 1961-07-25 1962-11-16 Ile De France Médicaments antiémétiques nouveaux.
FR2313935A1 (fr) * 1975-06-10 1977-01-07 Ile De France Nouveaux benzamides substitues, leurs derives et leur procede de preparation
US3966957A (en) * 1972-04-03 1976-06-29 A. H. Robins Company, Incorporated Method for controlling emesis with N-(1-substituted-3-pyrrolidinyl)benzamides and thiobenzamides
GB1507462A (en) * 1974-03-21 1978-04-12 Gallardo Antonio Sa N-heterocyclic substituted benzamides methods for their preparation and compositions containing them
US4189495A (en) * 1974-09-17 1980-02-19 Synthelabo 2-Methoxy-benzamide derivatives
US4039672A (en) * 1975-01-11 1977-08-02 Societe D'etudes Scientifiques Et Industrielles De L'ile-De-France N-(1'-allypyrrolidinyl 2'-methyl) 2-methoxy 4,5-azimido benzamide and its pharmaceutically acceptable salts
US4197243A (en) * 1975-04-02 1980-04-08 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. N-1-Benzyl-3-pyrrolidinyl-4-dimethylamino benzamide derivatives
FI763021A (no) * 1975-11-03 1977-05-04 Thomae Gmbh Dr K
FR2342064A1 (fr) * 1976-02-26 1977-09-23 Andre Buzas Benzamides 2,5 disubstitues, leurs procedes de preparation et leurs applications therapeutiques
GB1574418A (en) * 1976-11-16 1980-09-03 Anphar Sa Piperidine derivatives
US4207327A (en) * 1977-08-19 1980-06-10 A. H. Robins Company, Inc. N-(4-Pyrazolidinyl)benzamides and their amino precursors
DE3268378D1 (en) * 1981-06-17 1986-02-20 Beecham Group Plc Alkylthio derivatives of azabicyclobenzamides, their preparation and pharmaceutical compositions
CA1183847A (en) * 1981-10-01 1985-03-12 Georges Van Daele N-(3-hydroxy-4-piperidinyl)benzamide derivatives
JPS5946281A (ja) * 1982-09-09 1984-03-15 Suntory Ltd １置換ピロリチジン誘導体およびその用途
US4593034A (en) * 1984-04-06 1986-06-03 A. H. Robins Company, Inc. 2-alkoxy-N-(1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)benzamides and thiobenzamides
US4820715A (en) * 1984-06-28 1989-04-11 Bristol-Myers Company Anti-emetic quinuclidinyl benzamides
US4808624A (en) * 1984-06-28 1989-02-28 Bristol-Myers Company Pharmacologically active substituted benzamides
US4605652A (en) * 1985-02-04 1986-08-12 A. H. Robins Company, Inc. Method of enhancing memory or correcting memory deficiency with arylamido (and arylthioamido)-azabicycloalkanes
DE201165T1 (de) * 1985-03-14 1989-04-20 Beecham Group P.L.C., Brentford, Gb Arzneimittel zur behandlung von emesis, anxietas und "irritable bowel syndrome".
US4717563A (en) * 1986-03-05 1988-01-05 A. H. Robins Company, Inc. 2-alkoxy-N-(1-azabicyclo(2.2.2)oct-3-yl) benzamides and thiobenzamides in a method for alleviating emesis caused by non-platinum anticancer drugs
GB8718345D0 (en) * 1987-08-03 1987-09-09 Fordonal Sa N-substituted benzamides
EP0311724A1 (en) * 1987-10-16 1989-04-19 Synthelabo Anxiolytic-R-N-(1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl) benzamides and thiobenzamides

Also Published As

Publication number Publication date
GR1000631B (el) 1992-09-11
CY1664A (en) 1993-05-14
KR880013897A (ko) 1988-12-22
DE3816799A1 (de) 1988-12-08
HK72392A (en) 1992-10-02
FR2615512B1 (fr) 1994-02-18
FR2615512A1 (fr) 1988-11-25
BE1003571A5 (fr) 1992-04-28
IE60707B1 (en) 1994-08-10
PT87470A (pt) 1989-05-31
ZA881966B (en) 1989-11-29
FI882233A (fi) 1988-11-19
PT87470B (pt) 1992-09-30
DK151988A (da) 1988-11-19
AU1311588A (en) 1988-11-24
IE880704L (en) 1988-11-18
CS275840B6 (en) 1992-03-18
GB2243832A (en) 1991-11-13
GB8805870D0 (en) 1988-04-13
YU46448B (sh) 1993-10-20
HK72592A (en) 1992-10-02
GB2205095B (en) 1992-02-26
GB2243833B (en) 1992-02-26
NO176273C (no) 1995-03-08
SE8801845D0 (sv) 1988-05-17
HK72492A (en) 1992-10-02
JPS63313757A (ja) 1988-12-21
JP2502343B2 (ja) 1996-05-29
AR245928A1 (es) 1994-03-30
IL86244A0 (en) 1988-11-15
DE3816799C2 (de) 1996-07-04
YU55588A (en) 1989-08-31
ATA69888A (de) 1994-09-15
AT399338B (de) 1995-04-25
HU201731B (en) 1990-12-28
HUT47238A (en) 1989-02-28
GB9113070D0 (en) 1991-08-07
AU1032992A (en) 1992-03-12
AU621287B2 (en) 1992-03-12
CH678852A5 (no) 1991-11-15
CY1665A (en) 1993-05-14
SE8808452A (sv) 1988-11-19
FI882233A0 (fi) 1988-05-12
GB2243833A (en) 1991-11-13
GB9113068D0 (en) 1991-08-07
NL8800683A (nl) 1988-12-16
IT8820550A0 (it) 1988-05-12
CY1662A (en) 1993-05-14
SG80592G (en) 1992-10-02
DD274210A5 (de) 1989-12-13
SE8801845L (sv) 1988-11-19
GB2205095A (en) 1988-11-30
GB2243832B (en) 1992-02-26
SU1605925A3 (ru) 1990-11-07
CS8801469A2 (en) 1990-09-12
DK151988D0 (da) 1988-03-18
NO881206D0 (no) 1988-03-18
CA1303616C (en) 1992-06-16
LU87173A1 (fr) 1988-11-17
NO881206L (no) 1988-11-21
ES2009570A6 (es) 1989-10-01
GR880100329A (en) 1989-02-23
US4820715A (en) 1989-04-11
AU640300B2 (en) 1993-08-19
IT1217573B (it) 1990-03-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO176273B (no) Analogifremgangsmåte for fremstilling av aktive substituerte benzamider
EP0094742B1 (en) Substituted azabicyclo compounds, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
KR920000270B1 (ko) 치환된 벤즈 아미드의 제조방법
NZ233252A (en) Thiourea and guanidine derivatives and pharmaceutical compositions
KR970011275B1 (ko) 치환된 1-(1h-이미다졸-4-일)알킬-벤즈아미드
WO1996031469A1 (en) N-substituted azaheterocyclic carboxylic acids and esters thereof
NO851950L (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive benzazepinderivater.
US4410535A (en) Aza-bicyclo-benzamide derivatives and pharmaceutical compositions and use thereof
WO1988007997A1 (en) 1,2,3,4,10,14b-HEXAHYDRODIBENZO[c,f]PYRAZINO-[1,2-a]AZEPINO DERIVATIVES AND 10-AZA, 10-OXA AND 10-THIA ANALOGUES
EP0069482A1 (en) Azabicycloalkyl benzamides, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
AU628879B2 (en) Compounds for the treatment of urinary incontinence
FI72316B (fi) Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt aktiva n2-arylsulfonyl-l-argininamider och farmaceutiskt acceptabla salter daerav
NO164095B (no) Analogifremgangsmaate for fremstillingav terapeutisk aktive estere av 3-(3-substituerte-amino-2-hydroksypropoksy)-4-substituerte-1,2,5-tiadiazolderivater.
US5011992A (en) Pharmacologically active substituted benzamides
US5264432A (en) 5-(1-aminoacyl)-5,10-dihydro-11H-dibenzo[b,e](1,4)diazepin-11-ones
AU727217B2 (en) Heterocyclylmethylamino derivatives of cyclobutene-3,4- diones as potassium channel modulators
US4271161A (en) Indane-acetic acid aminoesters, their preparation and their use in therapy
SU1517759A3 (ru) Способ получени 4-амино-2-(2-бутанон-3-ил)-окси-5-хлор-N-[2-(диэтиламино)этил]бензамида или его солей
EP0820443B1 (en) Heterocyclic compounds for treating diabetes
US5177102A (en) Polyisoprene compounds and salts thereof
NZ232611A (en) 1h-imidazole-1-acetamides and pharmaceutcal compositions
NO157576B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktivt tioalkylamid av nikotinsyre-1-oksyd.
NO149064B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 4-acetamidofenyl-1`-(para-klorbenzoyl)-2`-methyl-5`-methoxyindol-3`-yl-acetat
EP0691341A1 (en) Benzopyrancarboxamide derivatives, salt thereof, process for the preparation of same and use thereof