JPS63313757A - 薬学的に活性な置換ベンズアミド - Google Patents

薬学的に活性な置換ベンズアミド

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JPS63313757A JP63116744A JP11674488A JPS63313757A JP S63313757 A JPS63313757 A JP S63313757A JP 63116744 A JP63116744 A JP 63116744A JP 11674488 A JP11674488 A JP 11674488A JP S63313757 A JPS63313757 A JP S63313757A
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 発明の概要 本発明は式、 （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＡは後記
のとおりである） の新規置換ベンズアミドに関し、それらは嘔吐、殊に化
学療法例えば癌患者のシスプラチン治療の誘発嘔吐の治
療および（または）胃運動の障害に関連する障害例えば
遅滞胃排出、消化不良、鼓腸、食道逆流などの治療に有
用である。
背景および従来技術 嘔吐は癌化学療法剤を受けた患者に普通のかつ重大な問
題である。かなりの数の患者において悪心および嘔吐が
ひどく、化学療法治療の過程が完了しないうちに中断さ
れる。化学療法に関連する嘔吐の軽減において完全に有
効な制吐剤が知られていないけれど、良好な制吐活性を
有する多くの化合物（多くは置換ベンズアミド構造に基
く）が存在する。
制吐剤の作用の完全な機構は知られていないけれども、
有効な制吐剤は一般にドパミン作用拮抗物質である。実
際に、潜在的制吐剤に対するスクリーニングは、典型的
にはドパミン作用遮断阻害を測定するように計画した試
験、例えば試験管内スピペロン結合試験およびイヌにお
けるアポモルヒネ嘔吐試験により行なわれる。それらの
ドパミン作用拮抗作用、および（または）中枢神経系抑
制の結果、公知制吐剤は好ましくない副作用例えば鎮静
、失調反応、下痢および静坐不能を有する。
我々は意外にも、ドパミン作用拮抗物質でなく、現在知
られている制吐剤の好ましくない副作用を含まない高度
に特異性の作用を有する一群の置換ベンズアミド制吐剤
を見出した。
種々の置換ベンズアミドおよびそれらの薬理活性に関す
る優れた最近の総説論文は「生物機構の化学的制御（Ｃ
ｈｅｍｉｃａｌ　Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ　ｏｆ　Ｂｉｏ
ｌｏｇｉｃａｌＭｅｃｈａｎｉｓｍｓ）　Ｊ　、クレイ
トンはか（Ａ、　Ｍ、　Ｃｒｅｉｇｈｔｏｎａｎｃｌ　
Ｓ、Ｔｕｒｎｅｒ）編、ローヤル・ソサイエテイー・オ
ブ壷ロンドア　（Ｒｏｙａｌ　５ｏｃｉｅｔｙ　ｏｆ　
Ｌｏｎｄｏｎ）（１９８２）中のハドレー（Ｍ、　Ｓ、
　Ｈａｄｌｅｙ）　　による「ドパミン拮抗物質として
の置換ベンズアミド（Ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ　　Ｂｅ
ｎｚａｍｉｃｌｅｓ　ａｓ　ＤｏｐａｍｉｎｅＡｎｔａ
ｇｏｎｉｓｔｓ）　」という表題の章（１４０〜１５３
頁）に見出される。それにはこの種の化合物は式、 （式中、アリル環は最も普通にはフェニル環であり、「
ベンズアルデヒド部分に対しオルトのメトキシ基がほと
んど常に存在する」） により示されることが記憶されている。それには置換ベ
ンズアミドの種々の作用はドパミン拮抗物質である化合
物の結果として考えることができることが指摘されてい
る。
種々の置換基をフェニル環上に有するＮ−置換ベンズア
ミドを開示する代表的な従来技術の特許には次のものが
含まれる。
トミネット　（Ｍ、Ｌ、　Ｔｈｏｍｉｎｅｔ）　　に対
する１９６５年１１月２３日に発行された米国特許第３
．２１９．５２８号には、式、 Ｒ１およびＲ２はアルキルであり、Ｌは酸素、メチレン
またはＮＲ（式中、Ｒは水素、アルキルまたはアルキル
スルファモイルである）である〕であり；Ｗはアルキレ
ンであり；Ａはアルキルであり；Ｂは硫黄または酸素で
あり；Ｘ１ＹおよびＺは水素、ハロゲン、アルコキシ、
ニトロ、アミン、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、
（低級）アシル、（低級）アシルアミノ、シアノ、アル
キルメルカプト、スルファモイノペアルキルスルファモ
イル、ジアルキルスルファモイルまたはハロメチルであ
る〕 の置換ベンズアミドが開示されている。該化合物はアポ
モルヒネ拮抗物質であり、制吐剤であると述べられてい
る。１９６５年４月６日に発行された米国特許第３．１
７７、２５２号および１９６７年４月４日に発行された
米国特許第３．３１２．７３９号は関連し、類似の開示
を有する。
１９７８年２月８日に公表された英国特許第１、５００
．１０５号には、式、 〔式中、Ａは水素、０１〜５アルキルまたはＣ２〜５ア
ルケニルであり；Ｘは水素、０１〜Ｓアルコキシ、（１
２〜５アルキル、（１２〜５アルケニルオキシまたはＣ
２〜５アルケニルであり；Ｙは水素、ハロゲン、ニトロ
、０１〜．アルキル、Ｃ１〜５アルコキシ、アミンまた
は置換アミノであり；２は水素、ハロゲン、ＣＩ〜５ア
ルコキシ、Ｃ３〜５アルキルスルホニルまたは式、−３
ｏ２ＮＲ’Ｒ２（式中、Ｒ１およびＲ２は同一であるか
または異なり、水素または０１〜５アルキル基であるか
あるいは−ＮＲ’Ｒ２は場合により他のへテロ原子を含
むことができる複素環である）の基であり；ＷはＣ１〜
５直鎖または枝分れ鎖アルキレン基であり；Ｂは−ＮＲ
’Ｒ’　　（式中、Ｒ３は０１〜５アルキルであり、Ｒ
４はＣ１〜５　ヒドロキシアルキルである）であるかま
たはＢは場合により第２窒素原子を含むことができ、場
合により置換基を有することができる窒素結合複素環が
あり、あるいはＢは式、 （式中、反応性官能例えばヒドロキシ、メルカプト、オ
キソ、チオキソ、オキサまたはチアを含むＣ１〜５アル
キルであり；ｍは１．２または３である） のラセミ体、右旋性または左旋性複素環である〕の置換
ベンズアミド並びにそれらの酸付加塩、酸化物および第
四級アンモニウム塩が開示されている。
ルンスフオルド（Ｃ，Ｄ、　Ｌｕｎ５ｆｏｒｄ）　　ほ
かに対する１９８０年６月１０日に発行された米国特許
第４、２０７，３２７号には、式、 （式中、Ｒはアルキル、シクロアルキルまたはフェニル
アルキルであり；Ｒ１はアルキル、シクロアルキルまた
はフェニルアルキルであり；Ｒ２は水素、アルキルまた
はフェニルであり；Ｒ３はヒドロキシ、シアノ、ニトロ
、アミノ、フルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメ
チル、アルキル、アルコキシ、スルファモイルまたはア
セトアミドであり、各Ｒ３は同一であるかまたは異なる
ことができる） の化合物が開示されている。該化合物は制吐および胃排
出性を有すると記載されている。
ケール（Ｃａｌｅ　Ｊｒ、）ほかに対する１９７６年６
月２９日に発行された米国特許第３．９６６、９５７号
には式、 Ｒ１ （式中、Ｒはシクロアルキル、フェニルまたはフェニル
アルキルであり；Ｒ１は水素、０１〜８アルキルまたは
フェニルであり；Ｒ２はハロケン、アルキル、アルコキ
シ、アミノ、ニトロ、アルキルアミ八ジアルキルアミノ
、メルカプトメチル、アセトアミド、スルファモイル、
シア八ヒドロキシ、ベンジルオキシまたはトリフルオロ
メチルであり；ｎは０〜３である） の置換ベンズアミドおよび式、 （式中、Ｒはシクロアルキルであり；Ｒ１は水素または
Ｃ１〜８アルキルであり、Ｒ２はニトロ、アミノ、ハロ
ゲン、スルフィニルマタはアルコキシであり；ｎはＯ〜
３である） の置換チオベンズアミド、並びにそれらの薬学的に許容
される酸付加塩が開示されている。米国特許第３．９６
３．７４５号は関連し、実質的に同一の開示を有する。
該化合物はアポモルヒネ拮抗物質であり、制吐剤として
有用であると記載されている。
一定の化合物はラットにおけるカタレプシーを低下する
ことが記載された。
本発明には関連する我々の昭和６０年６月２８日付特許
出願（特開昭６１−６３６４２号〉が参照される。
２日 完全な開示 本発明は次式の化合物、あるいはそれらの非毒性の薬学
的に許容される塩、水和物、溶媒和物または第四級アン
モニウム塩に関する： 式中、 Ｒ３は水素であるか、またはＲ４およびＲ５がそれぞれ
水素であるときにＲ３は（低級）アルコキシであること
ができ； Ｒ４は水素、アミノまたは（低級）アルコキシであり； Ｒ５は水素、クロロ、ブロモ、フルオロ、トリフルオロ
メチル、（低級）アルキルチオ、（低級）アルカンスル
フィニル、（低級）アルカンスルホニル、スルファミノ
ペまたはＲ６−Ｃ−であり、あるいはＲ４およびＲ５は
一緒に−ＨＮ−Ｎ＝Ｎ−であることができ； Ｒ６は（低級）アルキル、（低級）アルケニルまたは（
低級）アルキニルであり； Ｒ１は であり； ｎは１〜４　（１および４を含む）の整数であり；Ｒ７
およびＲ６は同一かまた異なり、（低級）アルキル、（
低級）アルケニル、（低級）アルキニル、 であり； Ｒ”は水素またはく低級）アルコキシであり；Ｒ１７は
水素、ハロゲン、ヒドロキシ、（低級）アルキルまたは
く低級）アルコキシであり；（０）。
↑ Ａは酸素または−Ｓ−であり； Ｒ２は １゛′ であり； Ｘは酸素、硫黄または−Ｎ０Ｒ１６であり；Ｂは ピリジルまたはオキサゾリジニルであり；ｍは２または
３であり； ｐは０．１または２であり； ｑは０〜４　（０および４を含む）の整数であり；ｒは
２または３であり； Ｒ９は水素または（低級）アルキルであり；Ｒ”％　Ｒ
１２、Ｒ１３、Ｒ１５およびＲ１６は同一かまたは異な
り、水素、（低級）アルキル、（低級）アルケニル、（
低級）アルキニル、（低級）アルコキシ（低級）アルキ
ル、５〜７個（５個および７個を含む〉の炭素原子を含
むシクロアルキル、または であるが、しかしＲｌ　ｌ、Ｒ１５またはＲ１６が（低
級）アルケニルまたは（低級）アルキニルであるときに
不飽和炭素原子は酸素または窒素原子に直接結合するこ
とができず； Ｒ”は水素、ハロゲン、（低級）アルキル、（低級）ア
ルケニル、（低級）アルキニノベ５〜７個（５個および
７個を含む）の炭素原子を含むシクロアルキル、ヒドロ
キシ、（低級）アルコキシ、（低級）アルケニルオキシ
、（低級）アルコキシカルボニル（低級）アルケニル、
ヒドラジノ、アセチルヒドラジノ、チェニル、フェニル
、であり； ＲＩ　８およびＲｌ　９は同一かまたは異なり、水素ま
たは（低級）アルキルであり； Ｒ２０およびＲ”はそれぞれ水素であるかまたはを表わ
し； あるいはＲ１２およびＲ１３はそれらが結合している炭
素原子と一緒に５〜７個（５個および７個を含む）の原
子の、場合により酸素、硫黄および窒素から選ばれる少
くとも１個のへテロ原子を含む飽和環を形成することが
でき； あるいはＲ１２およびＲ１４はそれらが結合している炭
素原子と一緒に５〜７個（５個および７個を含む）の原
子の、場合により酸素、硫黄および窒素から選ばれる少
くとも１個のへテロ原子を含む飽和または不飽和環を形
成することができ；あるいはＲ”およびＲ′５はそれら
が結合している炭素および酸素原子と一緒に、３〜７員
飽和酸素含有環を形成することができる。
式■の化合物のより好ましい群は式、 〔式中、 Ｒ３は水素であるか、またはＲ４およびＲ５がそれぞれ
水素であるときにＲ３は（低級）アルコキシであること
ができ； Ｒ１は であり； ｎは１〜４　（１および４を含む）の整数であり； Ｒ７およびＲ８は同一かまたは異なり、（低級）アルキ
ル、（低級）アルケニルまたは（低級）アルキニルであ
り； Ｒ１０は水素または（低級）アルコキシであり；Ｒ２は であり； Ｘは酸素、硫黄または−ＮＯＲ”であり；（０）。
Ｚは−（ｃｔｌ、）　Ｐ−１０，Ｎまたは−８−であり
； Ｂは ■ ピリジルまたはオキサゾリジニルであり；ｍは２または
３であり； ｐは０．１または２であり； ｑはＯ〜４の整数であり； ｒは２または３であり； Ｒ９は水素またはく低級）アルキルであり；Ｒ”、Ｒ＋
２、Ｒｌ　３、Ｒｌ　５およびＲｌ　６は同一かまたは
異なり、水素、（低級）アルキル、（低級）アルケニル
、（低級）アルキニル、（低級）アルコキシ（低級）ア
ルキルまたは５〜７個（５個および７個を含む）の炭素
原子を含むシクロアルキルであるが、しかしＲ”、Ｒ１
５またはＲ１６が（低級）アルケニルまたは（低級）ア
ルキニルであるときに不飽和炭素原子は酸素または窒素
原子に直接結合することができず；Ｒ”は水素、ハロゲ
ン、（低級）アルキノベ（低級）アルケニル、（低級）
アルキニル、５〜７個（５個および７個を含む）の炭素
原子を含むシクロアルキル、（低級）アルコキシ、ヒド
ロキシ、（低級）アルケニルオキシ、ヒドラジノ、（低
級）アルコキシカルボニル（低級）アルケニノペアセチ
ルヒドラジノ、チェニル、フェニル、フェニル（低級）
アルキルまたはであり； Ｒ１８およびＲ１９は同一かまたは異なり、水素または
（低級）アルキルであり； Ｒ２０およびＲ”はそれぞれ水素であるかまたは−緒に を表わし； あるいはＲ１２およびＲ”はそれらが結合している炭素
原子と一緒に５〜７個（５個および７個を含む）の原子
の、場合により酸素、硫黄および窒素から選ばれる少く
とも１個のへテロ原子を含む飽和または不飽和環を形成
することができ、 あるいはＲ１４およびＲＩ５はそれらが結合している炭
素および炭素原子と一緒に３〜７員飽和酸素含有環を形
成することができる〕 のもの、あるいはそれらの非毒性の薬学的に許容される
塩、水和物、溶媒和物、または第四級アンモニウム塩で
ある。
式■のなお一層好ましい群の化合物は式、〔式中、 Ｒ７およびＲ８は同一かまたは異なり、エチルまたはメ
チルであり； Ｒ２は であり； Ｘは酸素または−Ｎ０Ｒ１６であり； Ｒ９は水素または（低級）アルキルであり；Ｒ１、Ｒ”
、Ｒ′５およびＲ１６は同一がまたは異なり、水素、（
低級）アルキル、（低級）アルケニル、（低級）アルキ
ニル、（低級）アルコキシ（低級）アルキルまたは５〜
７個（５個および７個を含む）の炭素原子を含むシクロ
アルキルであるが、しかしＲ”、Ｒ１５またはＲ１６が
（低級）アルケニルまたは（低級）アルキニルであると
きに不飽和炭素原子は酸素または窒素原子に直接結合す
ることができず； Ｒ”は水素、ハロゲン、（低級）アルキノペ（低級）ア
ルコキシ、ヒドロキシ、ヒドラジノ、（低級）アルコキ
シカルボニル（低級）アルヶニル、アセチルヒドラジノ
、チェニル、フェニル、フェニル（低級）アルキルまた
は であり； Ｒ１８およびＲｌ　９は同一かまたは異なり、水素また
はメチルであり； あるいはＲＩ２およびＲ”はそれらが結合している炭素
原子と一緒に５〜７個（５個および７個を含む）の原子
の、場合により酸素、硫黄および窒素から選ばれる少く
とも１個のへテロ原子を含む飽和または不飽和環を形成
することができ、 あるいはＲ”およびＲ′５はそれらが結合している炭素
および酸素原子と一緒に３〜６員飽和酸素含有環を形成
することができる〕 のちの、あるいはそれらの非毒性の薬学的に許容される
塩、水和物、溶媒和物または第四級アンモニウム塩であ
る。
式Ｉの殊に好ましい化合物は、 ４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−〔２−（ジエチルアミン
）エチル〕−２−（２−メトキシエトキシ）ベンズアミ
ド、 ４−アミノ−５−り・ロローＮ−［２−（ジエチルアミ
ノ）エチル：］−２−（２−ヒドロキシエトキシ）ベン
ズアミド、 ４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−［２−（ジエチルアミン
）エチル］　−２−（２，２−ジメトキシエトキシ）ベ
ンズアミド、 ４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−Ｃ２−（ジエチルアミノ
）エチル：］−２−［：（２−メトキシエトキシ）メチ
ルオキシラベンズアミド、 ４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−〔２−（ジエチルアミノ
）エチル〕−２−（２−プロパノン−１−イル）オキシ
ベンズアミド、 ４−アミノ−２−ベンゾイルメチルオキシ−５−クロロ
ーＮ−［：２−　（ジエチルアミノ）エチル〕ベンズア
ミド、 ４−アミノ−２−（ブタン−２−オン−３−イル）オキ
シ−５−クロロ−Ｎ−（ジエチルアミノ）エチル〕ベン
ズアミド、 ４−アミノ−５−クロロ−２−（シクロへ＋サノンー２
−イル）オキシ−Ｎ−〔２−（ジエチルアミノ）エチル
〕ベンズアミド、 ４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−Ｃ２−（ジエチルアミノ
）エチル］　−２−（５−ヘキセン−２−オン−３−イ
ル）オキシベンズアミド、４−アミノ−５−クロロ−Ｎ
−（２−（ジエチルアミノ）エチル〕−２−〔（２−ヒ
ドロキシイミノ）プロパン−１−イル〕オキシベンズア
ミド、４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−１：２−　（ジエ
チルアミノ）エチル］−２−〔（２−メトキシイミノ）
プロパン−１−イル〕オキシベンズアミド、４−アミノ
−５−クロロ−Ｎ−Ｃ２−（ジエチルアミノ）エチル）
−２−（２−ヒドロキシプロパン−１−イル）オキシベ
ンズアミド、４−アミノ−５−クロロ−２−シアンメチ
ルオキシ−Ｎ−Ｃ２−（ジエチルアミノ）エチル〕べン
ズアミド、 ４−アミノ−２−（カルボキサミトメチルオキシ）−５
−クロロ−Ｎ−［２−（ジエチルアミノ）エチル〕ベン
ズアミド酢酸塩、 ４−アミノ−２−（２−ブチン−１−イル）オキシ−５
−クロロ−Ｎ−［：２−　（ジエチルアミノ）エチル〕
ベンズアミド、 ４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−Ｃ２−（ジエチルアミノ
）エチル：］　−２−（１−（メチルスルフィニル）エ
トキシ〕ベンズアミド、 ４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−（２−（ジエチルアミノ
）エチル）−２−（ペンタン−２−オン−３−イル）オ
キシベンズアミド、 ４−アミノ−２−（２−ブタノン−１−イル）オキシ−
５−クロロ−Ｎ７　〔２−（ジエチルアミノ）エチル〕
ベンズアミド、 ４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−Ｃ２−（ジエチルアミノ
）エチル：］−２−（ペンタン−２−オン−１−イル）
オキシベンズアミド、 ４−アミノ−５−クロロ−２−（ペンクン−３−オン−
２−イル）オキシ−Ｎ−（２−ジエチルアミンエチル）
ベンズアミド、 ４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−〔２−（ジエチルアミノ
）エチル〕−２−（２−ヒドラジノ−２−オキソエトキ
シ）ベンズアミド、 トレオー４−アミノー５−クロロ−Ｎ−〔２−（ジエチ
ルアミノ）エチル）−２−（２−ヒドロキシブト−３−
イル）オキシベンズアミド、エリトロ−４−アミノ−５
−クロロ−Ｎ−〔２−（ジエチルアミノ）エチル〕−２
−（２−ヒドロキシブト−３−イル）オキシベンズアミ
ド、４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−（２−（ジエチルア
ミン）エチル）−２−［２−（メチルアミノ）−２−オ
キソエトキシ〕ベンズアミド、４−アミノ−５−クロロ
−Ｎ−Ｃ２−（ジエチルアミノ）エチル）−２−エチル
−３−メトキシクロトン−４−イル）オキシベンズアミ
ド、４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−Ｃ２−（ジエチルア
ミノ）エチル）−２−（１，３−ジオキソラン−２−イ
ル）オキシベンズアミド、 ５５　　・ ４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−Ｃ２−（ジエチルアミノ
）エチル）−２７（オキサゾリジン−２−オン−５−イ
ルメチル）オキシベンズアミド、４−アミノ−５−クロ
ロ−Ｎ−〔２−（ジエチルアミノ）エチル）−２−（２
−ピリジノメチル）オキシベンズアミド、 ４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−［２−（ジエチルアミノ
）エチルツー２−テトラヒドロフルフリルオキシベンズ
アミド、および ４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−４２−（ジエチルアミノ
）エチル）−２−（２−メトキシエトキシエチル）オキ
シベンズアミド、 並びにそれらの非毒性の薬学的に許容される塩、水和物
、溶媒和物および第四級アンモニウム塩である。
本発明の範囲内にはまた式Ｉの化合物の可能な光学およ
び幾何異性体並びに適用できる場合にそれらの互変異性
形態がすべて含まれる。他の観点において本発明は式Ｉ
の化合物の製造方法および式Ｉの少くとも１種の化合物
を活性成分として含む制吐および（または）胃運動（ｇ
ａｓｔｒｏｋｉｎｅｔｉｃ）組成物に関する。
式Ｉの化合物は若干の手順により製造することができる
。反応図式■に示される好ましい方法において、式■の
化合物と式Ｒ２−Ｌ　（式中、Ｌは普通の脱離基である
）の化合物とを、酸捕捉剤として塩基の存在下に役応さ
せると式■の化合物が生ずる。
反応図式　Ｉ 適当な脱離基りは当業者によく知られ、例えばクロロ、
ブロモ、ヨード、メタンスルホニル、トルエンスルホニ
ルなどが含まれる。塩基は温和なもの例えばに２（１５
）３、Ｎａ２ＣＯ３、Ｍｇ５Ｏ，または第四級アンモニ
ウムヒドロキシド例えばテトラブチルアンモニウムヒド
ロキシドまたはベンジルトリエチルアンモニウムヒドロ
キシド、あるいはそれらの混合物であることができる。
反応は不活性有機溶媒例えばアセトン、アセトニトリル
、塩化メチレン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセ
トアミド、メタノール、エタノール、イソプロパツール
、ジグライムなどの中で行なわれる。それはまた無水の
非プロトン有機溶媒中で水素化ナトリウムまたは水素カ
リウムを塩基として用い、あるいは強塩基例えばＮａＯ
ＨまたはＫＯＨを相間移動溶媒系例えばＣＨ２Ｃβ２／
Ｈ２０中で高濃度溶液として第四級アンモニウムハロゲ
ン化物、硫酸塩または水酸化物、例えばテトラブチルア
ンモニウムプロミド、セチルトリメチルアンモニウムプ
ロミド、ベンジルトリエチルアンモニウムクロリドなど
を相関移動触媒として添加して用いることが可能である
。
反応図式１はまた置換基Ｒ３、Ｒ４および（または）Ｒ
５は、式■の化合物中に存在させるよりもむしろ最終段
階として式Ｉの化合物に挿入（または前駆物質基から転
゛化）することができる程度に変更できることは当業者
に明らかであろう。従って、例えばＲ５が水素である化
合物Ｉを塩素化してＲ５がクロロである化合物Ｉを製造
することができる。同様に、化合物ＩのＲ４は例えば−
ＮＯ２、−ＮＨＣＯＲまたは−Ｎ＝ＣＨＮ　（Ｒ）　２
　　（式中、Ｒは（低級）アルキルであることができる
〕であることができる。次いで−ＮＯ□基をアミノ基に
還元することができ、あるいは−ＮＨＣＯＲまたは−Ｎ
＝ＣＨＮ　（Ｒ）　２基をアミン基に加水分解すること
ができる。
式Ｉの好ましい化合物の１つに対して次に例示するよう
に有機溶媒可溶性四置換アンモニウム塩を用いることが
好ましい。
第１段階において、化合物１１ａを水性水酸化ナトリウ
ムに溶解し、１当量のテトラブチルアンモニウムプロミ
ドを加える。第四級アンモニウム塩ｌａが溶液から沈澱
し、濾過により捕集する。次いでそれを所望のアルキル
化剤と不活性有機溶媒例えばジメチルホルムアミド、ジ
メチルアセトアミド、アセトニトリノベテトラヒドロフ
ラン、Ｃ）ＩＣ１！３、ジメチルスルホキシドまたはジ
グライム中で反応させると所望の生成物Ｉａが生ずる。
式Ｉ［ａの中間体は、例えば式、 を有する市販メトクロプラミドの脱メチルから製造する
ことができる。メトクロプラミドは当業者によく知られ
た方法により脱メチル化できる。適当な手順には不活性
有機溶媒例えばジメチルホルムアミドまたはジメチルス
ルホキシド中のチオアルコキシドまたはチオアリールオ
キシド例えばとの反応が含まれ、あるいは溶媒例えばエ
チレングリコーノペプロピレングリコールまたはジグラ
イム中の１１ａＯＨまたはＫＯＨとの反応により、ある
いは４８％水性臭化水素酸との反応による。
一定の２−置換基は精巧な保護および脱保護計画なく化
合物■ａ中へ直接挿入することは通常困難である。一方
初めに挿入した２−置換基を後に修飾することができる
。本発明の他の好ましい化合物の化合物Ｉｂの使用にお
ける例として、種々の転換が次に示される。
Ｈ２ 式■の化合物を製造する他の手順において、所望の２−
置換基を有する式■の化合物を反応させて１−位に所望
の置換カルボキサミド基を導入させる。反応図式２８〜
２ｈに示されるように、若干の異なる反応手順がある。
好ましい１−置換基が例示のために示される。
反応図式　２ この反応は、１９７６年９月１５日に公表された英国特
許明細古筆１．４４９．５２４号中に種々のジスルフィ
ドおよびリン化合物を用いてより詳細に記載されている
。
ｂ） Ｒ′ 出発物質およびアミンを約１００℃に加熱し、その時点
でＰ２Ｏ５を加え、温度を短時間的１５０℃に上昇させ
る。この手順は１９７６年６月３０日に公表された英国
特許明細古筆１．４４１．３５２号に記載されている。
Ｖｃ この反応において４−忙中のアミノ置換基は適当なアミ
ド基例えばアセトアミドにアシル化することにより保護
すべきである。１−置換基の導入後４−アセトアミド基
をアルカリ加水分解によりアミン基に転換する。この手
順は、変形とともに古筆１．３９５．１３２号に記載さ
れている。
Ｖｄ Ｉ この反応は前記（Ｃ）に示されるものの変形であり、１
９７５年５月２１日に公表された英国特許明細古筆１．
３９５．１３１号に記載されている。
「 この手順およびその変形は１９７５年１０月１５日に公
表された英国特許明細古筆１．４０９．６８６号に記載
されている。
Ｒ’ この手順は１９７６年３月５日に公表された公表日本特
許出願（公開）昭５１−（１２６８４０号に記載されて
いる。
この手順において、４−アミノ置換基はアシル化例えば
アセトアミド基の形成により保護され、それは後に最終
生成物中の遊離アミノ基に加水分解される。この手順、
およびその変形は１９７２年９月１６日に公表された公
表日本特許出願（公開）昭４７−．１８６５２号に記載
されている。
この手順およびその変形は１９６７年７月１７日に公表
されたベルギー特許第６９２．６７０号に記載されてい
る。
嘔吐、殊に化学療法誘発嘔吐の生理学および神経薬理学
は完全に理解されてはいない。嘔吐に対する制御機構は
骨髄中の２つの異なる単位、嘔吐中枢および化学受容体
トリガゾーン（ＣＴＺ）、からなる。すべての嘔吐刺激
に対する最終共通経路である嘔吐中枢は第四脳室の外側
網様体中に位置する。ＣＴＺはまた最後野中の第四脳室
の庭中に位置し、血液または髄液中の化学刺激により活
性化されると思われる。刺激されるとＣＴＺ中の受容体
例えばドパミン受容体が衝撃を生じ、それ■５　　が嘔
吐中枢に伝達され、嘔吐を生ずる。反射誘発嘔吐はまた
胃腸管からの過敏（および生ずる刺激）■、または中枢
神経系中の受容体の刺激により起されることができる。
脳の皮質は他の嘔吐源であると思われる。従って、化学
療法を受ける患者中の予期嘔吐のよく知られた問題は明
らかに外因性化学刺激に関連しない。予期嘔吐は初めに
皮質により仲介され、それが次いで髄嘔吐中枢を刺激す
ることができると思われる。
現在多くの市販制吐薬、例えばメトクロプラミド、プロ
モプリド（ｂｒｏｍｏｐｒｉｄｅ）　、アリザブリド（
ａ　１１ｚａｐｒ　１ｄｅ）、クレボプリド（ｃｌｅｂ
ｏｐｒｉｄｅ）、トンペリトン（ｄｏｍｐｅｒ　１ｄｏ
ｎ）およびナビロン（ｎａｂｉｌｏｎｅ）、がある。メ
トクロプラミドは先導化合物であり、有効なしかし非常
に嘔吐原性の化学療法剤であるシスプラチンと組合せて
広く使用されている。
現在入手できる置換ベンズアミド制吐剤は一般にドパミ
ン作用拮抗物質であり、実際にＣＴＺ中のドパミン受容
体の遮断によりそれらの制吐活性を発揮すると思われる
。潜在的制吐性物質に対するスクリーニング試験には歴
史的にドパミン作用拮抗物質活性例えば試験管内スピペ
ロン結合試験、並びにイヌおよびネコにおけるアポモル
ヒネ誘発嘔吐の低下を測定する試験が含まれた。
公知の置換ベンズアミド制吐剤の主な悪影響はそれらの
ドパミン遮断活性に基く静坐不能、急性失調、パーキン
ソン症候群の特徴および晩発性運動異常がしばしば神経
系抑制とともに含まれる。
本発明の式１の化合物は有効な制吐物質であるが、しか
し試験管内試験（スピペロン結合）および生体内試験（
イヌにおけるアポモルヒネ嘔吐）により示されるように
ドパミン作用拮抗物質ではない。従って式Ｉの化合物は
高特異性の作用を有し、しかしドパミン作用拮抗物質ク
ラスの置換べンズアミド制吐薬に関連する副作用（前記
のような）を生じない良好な制吐活性（殊に化学療法誘
発嘔吐に対して）を有する。
多くの市販置換ベンズアミド制吐薬（例えばメトクロプ
ラミド）はまた胃運動活性を有し、胃腸運動の障害に関
連する障害、例えば遅滞胃排出、消化不良、鼓腸、食道
逆流などの治療に有用である。弐Ｉの化合物の若干は、
胃運動活性に対する標準スクリーニング試験の１つであ
るフィールド刺激モルモット回腸試験（表２）において
メトクロプラミドに類似する活性を有することが示され
た。再び、それらがドパミン作用拮抗物質ではないので
、式■の化合物は市販置換ベンズアミド例えばメトクロ
プラミドまたはクレボプリドの前記副作用の責任を有し
ない。
生物試験手順 Ａ）３Ｈ−スピペロン置換 この試験は線条体ラット脳ホモジネートを用いて試験管
内で放射性スピペロン配位子を置換できる化合物を検出
するのに役立つ。それはドパミン作用（Ｄ２）受容体に
対する親和力を示す化合物の確認に使用される。
ラット［１５０±１０ｇ；チャールズ・リバー（Ｃｈａ
ｒｌｅｓ　Ｒｉｖｅｒ）］を断頭し、線条体を解体し、
ドライアイス上で凍結した。組織をプールし、使用まで
一８０℃で貯蔵した。冷ＨＢＰＩｌｉＳ　−ＫＯ！（緩
衝液〔最ｍｐＨ−７，４）中の線条体のホモジネート〔
ブリンクマン・ポリトロン（Ｂｒｉｎｋｍａｎｎ　Ｐｏ
１ｙｔｒｏｎ）　）を３９，０ＯＯＸＧで遠心分離した
。上澄みを廃棄し、ペレットをＨＥＰＢＳ　−ＫＯＨ緩
衝液中に再び懸濁させ、前記のように再び遠心分離した
。上澄みを再ヒ廃棄し、０．１％（Ｗ／Ｖ）アスコルビ
ン酸、１０μＭパルギリン、１２０ｍＭ−ＮａＣｊ！、
　５ｍＭ　−ＫＣｆ、２　ｍＭ　−ＣａＣｊ！　２およ
び１　ｍＭ　−ＭｇＣｊ！　２を含む５０ｍＭ　−ＨＢ
ＰＢＳ　−ＫＯＨからなる２０℃の緩衝液（最ｉｐＨ＝
　７．４　）中にペレットを緩衝液混合物１００ｍβ当
り湿潤組織ペレッ）Ｉｇの濃度に懸濁させた。
式Ｉの化合物および参照化合物の３Ｈ−スピペロンに対
する５０％阻止濃度（ＩＣｓｏ）を測定する試験は次の
ように行なった。緩衝液混合物１００μｍ（全結合のた
め）、緩衝液混合物１００μβと１０−’ＭＤ　（＋）
−ブタクラモル１００μｍ（ブランク、すなわち非特異
的結合のため）、あるいは１０−７．１０−６または１
０−５Ｍ試験化合物を含む緩衝液混合物１００μｌを入
れた試験管を調製した。それぞれに緩衝液混合物中の３
Ｈ−スピペロン〔ニュー・イングランド・ニュクリア（
Ｎｅｗ　Ｅｎｇｌａｎｄ　Ｎｕｃｌｅａｒ））の溶液１
００１ｉ！（インキュベーション混合物中２．０００ｃ
、ｐ、ｍ、）および線条体組織懸濁液８００μｌを加え
た。次いで試験管を緩衝液混合物で１ｍｌに希釈し、１
０−８．１０−７または１０−６Ｍ試験化合物および約
１１００ｐ　　３Ｈ−スピペロンの最終濃度を与えた。
試料を３７℃で１５分間インキュベートし、ガラス繊維
フィルター上で真空で濾過し、液体シンチレーション分
光測定により計数した。試験化合物のそれぞれに対し、
試験化合物の最高濃度（１０−６μｍ＝　１０００％Ｍ
）でＩ　ｃｓｏで達しなかったノテ、表１の結果は＞１
１０００ｎとして報告した。初めの濃度でＩＣ５ｏに達
した（または越えた）参照化合物に対してはＩＣ５ｏを
一層正確に決定するためにＩＣ５ｏに最も近いように（
初めの濃度から）評価した濃度のス、２．１．２および
４倍を用いて試験を繰返した。これらの後者の結果が表
１に示される。試料はすべて重複試験した。
Ｂ）イヌにおけるアポモルヒネ誘発嘔吐の拮抗作用両性
の非絶食ビーグル犬を試験被検体として用いた。試験化
合物およびアポモルヒネは水溶液としてそれぞれ皮下に
投与し、試験化合物はアポモルヒネの投与の３０分前に
投与した。イヌはアポモルヒネの投与後６０分間嘔吐ま
たは嘔吐からの完全な保護（計数的反応）について観察
した。
アポモルヒネは０．３ｍｇ／ｋｇの用量で投与した。
試験化合物はアポモルヒネ拮抗作用が実質的になかった
ので、それらは３ｍｇ／ｋｇの用量で投与した。
その用量で５０％拮抗作用（嘔吐の防止）に達しないこ
とは表１中に＞３ｍｇ／ｋｇとして報告される。
対照化合物例えばメトクロプラミド、アリザブリド、ク
レボプリドおよびトンペリトンがドパミン作用拮抗物質
活性を有するので、これらの標準より低い用量を投与し
、計算されたＥＤｓｏが表１に示される。試験はすべて
少くとも２匹のイヌで行なった。
Ｃ）　フエレットにおけるシスプラチン誘発嘔吐の拮抗
作用 成おす去勢ツイツチ（Ｐｉｔｃｈ）フェレッ）（１，０
〜１．５ｋｇ＞をベントパルビタールナトリウム（３０
ｍｇ／ｋｇ、　ｉ、ｐ、　）で麻酔させる。頚の腹側お
よび背側領域をそり、３ｃｍ切開を行なう。左頚静脈を
露出させ、頭部端で相継合材で結紮する。内在カーテル
は長さ１８印のシラスティック管（０，（１２０インチ
Ｉ、Ｄ、　　Ｘｏ、０３　ツイフチ０．Ｄ、）と２ｃｍ
ポリエチレンスリーブ（０，（１４５インチＩ、Ｄ、Ｘ
Ｏ，０６２インチＯ，Ｄ、）とで構成しヘパリン（１，
０００単位／ｍβ）を満たし、露出端を、両端でクリン
プした２３ゲ一ジ×１インチ針でシールする。小切傷を
頚静脈に作り、カテーテルを挿入して自由端を皮下で１
３ゲージＸ　５　ｃｍ　）ロカールによる送給を可能に
し、相継合材で頚の首に取付ける。フエレットは個々の
ケージ中に収容し、試験前２〜４日回復させる。
試験の日に試験化合物を、シスプラチンの５分前および
９０分後にカテーテルを経てｉ、　Ｖ、（３ｍｇ／ｍｌ
または１ｍｇ／ｋｇ）投与した。シスプラチン溶液は７
０℃生理食塩水を加え、がくはんし、溶解するまで音波
処理することにより調製した。生じた溶液（４ｍｇ／ｍ
β）を４０℃に維持し、カテーテルを経てｉ、Ｖ、（１
２ｍｌ／　ｋｇ　）投与した。シスプラチンの投与後、
フェレットを４時間連続的に観察し、嘔吐エピソードを
記録した。１分間内の２またはそれ以上の嘔吐エピソー
ドを単一エピソードと考えた。
フエレットを試験の終りにＴ−５１ｉ、ｖ、で安楽死さ
せ、カテーテルの適当な配置を実証した。試験の結果は
表１に食塩水処理と比較した保護パーセント（段階的応
答）として示される。用量および動物の数もまた各試験
に対して示される。
Ｄ）　胃運動活性 本発明の化合物の多くはフィールド刺激モルモット回腸
試料の収縮を増進することがδ忍められた。
この活性は生体内胃運動〔前運動（ｐｒｏｋｉｎｅｔｉ
ｃ）　〕活性、すなわち胃運動および胃排出の増進、に
相関すると思われる。
体重３００〜４００ｇの正常おすモルモット〔ハートレ
イ　（Ｈａｒｔｌｅｙ）　：チャールス・リバー（Ｃｈ
ａｒｌｅｓ　Ｒｉｖｅｒ）］を頚頚椎臼により剖検する
。
回腸の端部を回盲接合部に最も近い１０ｃｍセグメント
を棄てた後取出した。長さ３〜４ｃｍのストリップをク
レブス（Ｋｒｅｂｓ）生理緩衝液を入れた２０ｍ１器官
浴中に配置した。緩衝液は９５％（１２−５％Ｃ○２を
通気し３７℃に保持した。静止張力を１．０ｇに調整し
、組織を１５分間刺激なく平衡させた。電気刺激のため
に白金線（陰極）を内腔に通し、他の白金線（陽極）を
、筋肉を懸吊したガラスロッドに取付けた。組織を最大
単投縮高の生成に必要な電圧の１．５倍で同軸的に１０
秒毎に１回送給した単一パルス、Ｑ、５ｍ５ｅｃ持続で
刺激した。１５分の平衡期間（刺激なく）後に刺激器〔
グラス（Ｇｒａｓｓ）　Ｓ　８８刺激器）を作動させ、
組織を約１時間または単投縮高が一定に保たれるまで２
０分毎の洗浄で安定化させた。回腸の収縮は力偏位変換
器〔グラス（Ｇｒａｓｓ）　Ｆ　Ｔ○３Ｃ）により等尺
性に記録し、ダイノブラフ記録計上に表示した。フィー
ルド刺激モルモット回腸試料の高い収縮を示した式Ｉの
化合物の若干が表２に、平均最大増加％、最小有効濃度
（μｍ）、３０％有効濃度（ＥＣ３ｏ）および若干の場
合に５０％有効濃度（ＥＣ５１１）　　（μＭ）で示さ
れる。
表１ ＊動物数−４ 表２ Ｏ １，４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−［：２−　（ジエチ
ルアミノ）エチル：］　−２−（２−メトキシエトキシ
）ベンズアミド ２．４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−Ｃ２−（ジエチルア
ミノ）エチル）−２−（２−ヒトロキシエトキシ）ベン
ズアミド ３．４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−（２−（ジエチルア
ミノ）二チル）−２−（２，２−ジメトキシエトキシ）
ベンズアミド ４．４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−Ｃ２−（ジエチルア
ミノ）エチル）−２−（（２−メトキシエトキシ）メチ
ルオキシ〕ベンズアミド ５．４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−（２−（ジエチルア
ミノ）エチル）−２（２−７’ロバノン−１−イル）オ
キシベンズアミド ６．４−アミノ−２−（２−フェニル−２−オキソエト
キシ）−５−クロロ−Ｎ−Ｃ２−（ジエチルアミノ）エ
チル〕ベンズアミド７．４−アミノ−２−（ブタン−２
−オン−３−イル）オキシ−５−クロロ−Ｎ−（２−（
ジエチルアミノ）エチル〕ベンズアミド８．４−アミノ
−５−クロロ−Ｎ−〔２−（ジエチルアミノ）エチル）
−２−〔（３−メチル）−５−ヘキセン−２−オン−３
−イル）オキシベンズアミド ９．４−アミノ−５−クロロ−２−（シクロへキサノン
−２−イル）オキシ−Ｎ−Ｃ２−（ジエチルアミノ）エ
チル〕ベンズアミド１０．４−アミノ−５−クロロ−Ｎ
−（２−（ジエチルアミノ）エチル〕−２−〔（２−ヒ
ドロキシイミノ）プロパン−１−イル〕オキシベンズア
ミド １１．４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−（１（ジエチルア
ミノ）エチルＥ−２−［：（２−メトキシイミノ）プロ
パン−１−イル〕オキシベンズアミド １２．４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−Ｃ２−（ジエチル
アミノ）エチルＥ−２−（２−ヒドロキシプロパン−１
−イル）オキシベンズアミド １３．４−アミノ−５−クロロ−２−シアノメトキシ−
Ｎ−［２−（ジエチルアミノ）エチル〕ベンズアミド １４．４−アミノ−５−り四ローＮ−（２−（ジエチル
アミノ）エチル：］−２−（１−シアノ）エトキシベン
ズアミド １５．４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−Ｃ２−（ジエチル
アミノ）エチル）−２−（２−メトキシ−２−オキソエ
トキシ）ベンズアミド１６．４−アミノ−２−（２−ア
ミノ−２−オキソエトキシ）−５−クロロ−Ｎ−［１−
（ジエチルアミノ）エチル〕ベンズアミド酢酸塩−水和
物 １７．４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−［２−（ジメチル
アミン）エチルクー２−ヒドロキシベンズアミド １８．４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−［：２−　（ジエ
チルアミノ〉エチル）−Ｌ−（２，２−ジメチル−１，
３−ジオキソラン−４−イル）メトキシベンズアミド １９．４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−Ｃ２−（ジエチル
アミノ）エチル〕−２−（３−メチルイソオキサゾール
−５−イル）メトキシベンズアミド ２０．４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−（２−（ジエチル
アミノ）エチル）−２−〔２−（メチルチオ）エトキシ
〕ベンズアミド ２１．４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−Ｃ２−（ジエチル
アミノ）エチル）−２−Ｃ２−（メチルスルフィニル）
エトキシ〕ベンズアミド ２４．４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−（２−（ジエチル
アミノ）エチル）−２−（５−ヘキセン−２−オン−３
−イル）オキシベンズアミド塩酸塩 ２５．４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−Ｃ２−（ジエチル
アミノ）エチル〕−２−（ペンタン−２−オン−３−イ
ル）オキシベンズアミド ２６．４−アミノ−２−（２−ブタノン−１−イル）オ
キシ−５−クロロ−Ｎ−（２−（ジエチルアミノ）エチ
ル〕ベンズアミド ２７．４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−Ｃ２−（ジエチル
アミノ）エチル）−２−（ペンタン−２−オン−１−イ
ル）オキシベンズアミド ２８．４−アミノ−５−クロロ−２−（ペンタン−３−
オン−２−イル）オキシ−Ｎ−（２−ジエチルアミノエ
チル）ベンズアミド塩酸塩 ２９．４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−［：２−（ジエチ
ルアミン）エチル：］−１（（３−メチル）ブタン−２
−オン−１−イル〕オキシベンズアミド ３０．４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−”　［２−（ジエ
チルアミノ）エチル）−２−（３−フェニル−Ｌ−プロ
パノン−１−イル）オキシベンズアミド ３１．４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−（２−（ジエチル
アミノ）エチル：］−２−（（３−メチル）ブタン−２
−オン−３−イル）オキシベンズアミド−水和物 ３２．４−アミノ−２−（２−ブタノン−３−イル）オ
キシ−５−クロロ−Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチ
ル〕ベンズアミド ３３．４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−Ｃ２−（ジエチル
アミノ）エチル：］　−２−Ｃ２−（２−ヒドロキン−
３−フェニルプロピル）〕オキシベンズアミド ３４．４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−（２−（ジエチル
アミノ）エチル〕−Ｌ−（２−ヒドロキシイミノブト−
３−イル）オキシベンズアミド ３５、　２−（３−アミノ−４−クロロ−６−〔Ｎ−（
２−Ｃジエチルアミノエチル）〕カルバモイルフェノキ
シ）フェニル酢酸エチルエステル ３６．４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−［：２−　（ジエ
チルアミノ）エチル：］−２−（２−ヒドラジノ−２−
オキソエトキシ）ベンズアミド三水和物 ３７．４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−〔２−（ジエチル
アミノ）エチル：］　−２−［２−（２−アセチルヒド
ラジノ）−２−オキソニトロ キシ〕ベンズアミド酢酸塩 ３８．４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−［：２−　（ジエ
チルアミノ）エチル：］　−２−［３−（フタルイミド
）プロポキシ〕ベンズアミド３９．４−アミノ−２−（
３−アミノプロポキシ）−５−クロロ−Ｎ−（２−（ジ
エチルアミノ）エチル〕ベンズアミド ４０．４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−Ｃ２−（ジエチル
アミノ）エチル）−２＝［：２−（メチルアミノ）−２
−オキソエトキシ〕ベンズアミド ４１．４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−（２−（ジエチル
アミノ）エチル］　−２−（（２−ヒドロキシ）ブト−
３−イル〕オキソベンズアミド（トレオおよびエリトロ
異性体の混合物 ４２．４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−［：２−　（ジエ
チルアミン）エチル：］−２−（エチル−３−メトキシ
クロトン−４−イル）オキシベンズアミド ４３．４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−［：２−　（ジエ
チルアミノ）エチル）　−２−（１，３−ジオキソラン
−２−イル）オキシベンズアミド ４４．４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−（２−（ジエチル
アミノ）エチル）−２−（オキサゾリジン）−２−オン
−５−イルメチル）オキシベンズアミドフマル酸塩 ４５．４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−〔２−（ジエチル
アミノ）エチル：ｌ−２−（２−ピリジノメチル）オキ
シベンズアミド ４６．４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−（２−（ジエチル
アミノ）エチル）−２−（２−メトキシエトキシエチル
）オキシベンズアミド４７．４−アミノ−２（２−アミ
ノエトキシ）−５−クロロ−Ｎ−Ｃ２−、（ジエチルア
ミノ）エチル〕ベンズアミド ４８、　２−（２−アセチルアミノエトキシ）−４−ア
ミノ−５−クロロ−Ｎ−Ｃ２−（ジエチルアミノ）エチ
ルベンズアミド ４９．４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−［２−（ジエチル
アミノ）エチル〕−２，−（３−（メチルチオ）プロポ
キシ〕ベンズアミド ５０．４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−（２−（ジエチル
アミノ）エチル〕−２−（３−（メチルスルフィニル）
プロポキシ〕ベンズアミド ５１．４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−（２−（ジエチル
アミン）エチル）−２−（ＩＨ−４゜５−ジヒドロイミ
ダゾール−２−イル）メトキシベンズアミド ５２．４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−Ｃ２−（ジエチル
アミノ）エチル）−２−（２−４，ｌｆ−ノイルメトキ
シ）ベンズアミド ５３．４−アミノ−５−クロロ−２−（２−クロロエト
キシ）　−Ｎ−（２−（２−ジエチルアミノ）エチル〕
ベンズアミド ５４．４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−［２−（ジエチル
アミノ）エチル：］−２−（２−メチル−２−（１，３
−ジオキソラン）−４−イル〕オキシベンズアミド ５５．４−アミノ−５−クロロ−２−［２−（ジメチル
アミノ）−２−オキソエトキシ〕−Ｎ−（２−ジエチル
アミノ）エチル〕ベンズアミド ５６．４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−［２−（ジエチル
アミノ）エチル：］　−２−（４−ジエチルアミノ−４
−オキソブトキシ）ベンズアミド ５７、　２−（２−アセトキシエトキシ）−４−アミノ
−５−クロロ−Ｎ−Ｃ２−（ジエチルアミノ）エチル〕
ベンズアミド ５８．４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−（２−（ジエチル
アミノ）エチルＥ　−２−（４−（メチルスルフィニル
）ブトキシ〕ベンズアミド ５９．４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−Ｃ２−（ジエチル
アミノ）エチル）−２−［２−（１−ピロリジニル）−
２−オキソエトキシ〕ベンズアミド ６０．４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−［：ｌ（ジエチル
アミン）エチル）−２−（２−（エチルスルフィニル）
エトキシ〕ベンズアミド ６１、　　シス−４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−（１−
［３−（４−フルオロフェノキシ）プロピルツー３−メ
トキシ−４−ピペリジニル）−２−［：２−メチルチオ
）エトキシ〕ベンズアミドー永和物 ６２、　　シス−４−アミノ−２−（２−アミノ−２−
オキソエトキシ）−５−クロロ−Ｎ−（１−［３−（４
−フルオロフェノキシ）プロピルツー３−メトキシ−４
−ピペリジニル）ベンズアミドセスキ水和物 表１および表２は式■の化合物が有用な制吐および胃運
動活性を有することを示し、また表１は化合物がドパミ
ン作用拮抗作用を実質的に含まず、従って、現在入手で
きる置換ベンズアミド制吐および胃運動薬の副作用の責
任が回避されることを示す。
弐Ｉの化合物は経口、非経口的にまたは米菓により投与
することができる。癌化学療法剤例えばシスプラチンを
受ける患者の場合に制吐薬として利用するときに、それ
は好ましくは多量の注射液（例えばデキストロース−水
中５％、デキストロース−０，４５％塩化ナトリウム中
５％、リンゲル注射液または乳酸加リンゲル注射液）中
に希釈した静脈内注入物として与えられる。胃運動薬と
して用いるときに化合物は好ましくは、症状がひどくな
ければ経口的に与えられる。ひどい症状を有すれば、療
法は好ましくは、ひどい症状が止むまでｉ、ｍ、または
ｉ、ｖ、投与で始め、ひどい症状が鎮静したときに投与
を開始することができる。
式１の化合物の用量はそれらがとられる目的（制吐また
は胃運動）、投与される個々の化合物、患者の年令、体
重および一般健康状態、並びに疾患の程度に依存し、医
師の裁量内である。
胃運動の目的にとるときには式１の化合物は一般に１〜
１００［ｌ１ｇ、好ましくは５〜５０ｍｇの用量で１日
２〜５回、好ましくは１日４回例えば各食事前および就
寝時に投与される。
啼吐性癌化学療法剤に関連する悪心および嘔吐の予防に
は、式■の化合物は一般に０．１〜５０ｍｇ／　ｋｇ、
好ましくは０．５〜１０　ｍｇ／ｋｇの用量で（多量の
注射液に希釈して）投与され、毎日数回与えられる。使
用される個々の用量は前記の因子並びに癌化学療法剤の
啼吐原性に依存する。一般に、初めの用量は癌化学療法
剤の投与の、例えば、３０分前に与え、次いで化学療法
剤の投与後２〜８時間毎に、悪心および嘔吐の症状が止
むかまたは程度が少くなるまで例えば１２〜２４時間与
えられよう。
経口使用する錠剤およびカプセルは単位剤形であり、普
通の賦形剤例えば結合剤、充填剤、錠剤化滑沢剤、崩壊
剤、潤滑剤などを含むことができる。錠剤は望むならば
常法によりフィルムコーティングすることができる。経
口使用液体調製物は水性または油性懸濁液、溶液、乳濁
液、シロップまたはエリキシルの形態にあることができ
、あるいは使用前に水または他の適当なビヒクルで再形
成する乾燥生成物であることができる。液体調製物は普
通の添加剤例えば沈殿防止剤、乳化剤、非水性ビヒクル
（食用油を含む）、保存剤、並びに着香剤および（また
は）着色剤を含むことができる。
非経口投与に対して式■の化合物は無菌ビヒクルと混合
される。ビヒクルおよび活性成分の濃度により剤形は溶
液または懸濁液であることができる。ビヒクルは通常無
菌水を、少くとも大部分、含むが、しかし食塩溶液、グ
ルコース溶液などを用いることができる。注射用懸濁液
もまた使用でき、その場合に普通の沈殿防止剤を用いる
ことができる。普通の保存剤、緩衝剤などもまた非経口
剤形に添加することができる。
固体剤形に対して式■の化合物の遊離塩基または塩を用
いることができる。経口または非°経口の水溶液の場合
に、しばしば水溶液中の塩の通常大きい溶解度に基き式
■の化合物の塩を用いることが好ましい。
前記薬剤組成物を投与の容易さおよび用量の均一性のた
めに単位剤形に配合することが殊に有利である。単位剤
形は１回量として適する物理的に分離された単位を示し
、各単位は所望量の薬剤担体に関連して所望の効果を生
ずるように計算された予定量の活性成分を含む。
本発明にはまた有効制吐量の式■の少くとも１種の化合
物あるいはそれらの塩、水和物または溶媒和物、および
薬学的に許容される担体を含む悪心および嘔吐を軽減す
る薬剤組成物が含まれる。
本発明にはまた有効胃運動促進量の式■の少くとも１種
の化合物あるいはそれらの塩、水和物または溶媒和物お
よび薬学的に許容される担体を含む胃運動の障害に関連
する障害を治療する薬剤組成物が含まれる。
本発明はまた軽減を必要とする温血哺乳動物における悪
心および嘔吐を軽減する方法に関し、それは前記哺乳動
物に有効制吐量の式■の少くとも１種の化合物あるいは
それらの塩、水和物または溶媒和物を薬学的に許容でき
る担体中で投与することを含む。
本発明はまた温血哺乳動物における胃運動障害に関連す
る障害を治療する方法に関し、それは前記哺乳動物に有
効胃運動促進量の式■の少くとも１種の化合物あるいは
それらの塩、水和物または溶媒和物を薬学的に許容され
る担体中で投与することを含む。
発明の詳細な説明および特許請求の範囲に用いた「（低
級）アルキル」という語は１〜６個の炭素原子を含む直
鎖または枝分れアルキル鎖を意味する。同様に「（低級
）アルケニル」および「（低級）アルキニル」という語
は２〜６個の炭素原子を含むアルケニルまたはアルキニ
ル鎖を示す。示した温度はすべて摂氏度である。
調製Ｎｏ、　１ ４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−［２−（ジエチルアミノ
）エチル〕−２−ヒドロキシベンズアミドＡ）　　　４
−アミノ−５−クロロ−Ｎ−［：２−　（ジエチルアミ
ノ）エチルシー２−ヒドロキシベンズアミド塩酸塩 水素化ナトリウム（６０％物５７．４４ｇ。
１．４３６モル）のＤＭＦ　（１２７５ｍＡ）中の冷（
〈１０℃）かくはん懸濁液にエタンチオール（８９，２
２ｇ、　１．４３６モル）のＤＭＦ（２５０ｍｌ）の冷
溶液を滴加した。水素の発生が止んだ後４−アミノ−５
−クロロ−Ｎ−Ｃ２−（ジエチルアミノ）エチルツー２
−メトキシベンズアミド（２８７’、Ｏｇ、０．９５７
モル〔米国特許第３、３５７．９７８号（１９６５）に
従い調製〕を加え、混合物を油浴中１００〜１０５°で
９０分間加熱した。溶媒を減圧で除き、残留物を塩化メ
チレン（８００ｍｊりと水（’４００ｍｊりとの間に分
配させた。水層養他部の塩化メチレンで洗浄し、有機抽
出物を合せて氷（１５０ｍｆｌ）で逆抽出した。
水相を合せて水浴で冷却し、濃塩酸（２０’Ｏｍｊりを
加えた。２０分後に沈殿を濾過により捕集し、フィルタ
ー上で短時間吸引し、メタノール（５００ｍｌ）でスラ
リーになし再び濾過した。生成物を減圧で乾燥すると表
題の化合物３（１２．３ｇ（９８％）が淡ベージ二色固
体として得られた、融点２３５〜２３７°　。
元素分析、計算値（Ｃ１３Ｈ２ｏＣ，ｉ！Ｎ３０□・Ｈ
Ｃｌ）：Ｃ，４８，４６；　　Ｈ，６，５７； Ｎ、　　１３．（１４；　　ｃ＊、　　２２．００測定
値：　　Ｃ，４７，６７；　　Ｈ，６，７３；Ｎ、　　
１２．８４；　　Ｃ１，２１，４３Ｂ）　　　４−アミ
ノ−５−クロロ−Ｎ−［２−（ジエチルアミノ）エチル
ツー２−ヒドロキシベンズアミド かくはんした濃水酸化アンモニウム（６ｍｆ！、）に４
−アミノ−５−クロロ−Ｎ−Ｃ２−（ジエチルアミノ）
エチルツー２−ヒドロキシベンズアミド塩酸塩（３，０
ｇ、　０．００９３モル）を加え、混合物をさらに５分
間かくはんし、次いで水３〜４ｍβを加えてさらに５分
間かくはんした。固体を濾過した後、各回３ｍＡの水で
２回洗浄し、乾燥後に表題の化合物２．３７　ｇが得ら
れた、融点１３４〜１３６℃。ＣＤＣβ３中のＮＭＲス
ペクトル（９０ＭＨｚ）で次の共鳴値が得られた：δ：
　７．２６（ｓ、　ＬＨ）　　；　　６．９０　（ｓ、
　ＬＨ）　；　　６．１４　　（ｓ、　ＩＨ）　　；４
．３９　（ｓ、　２Ｈ）　；　　３．４０　（ｓ、　２
Ｈ）　；　２．６０　（多重線。
６Ｈ）　　；　　１．０６　　（ｔ、　　６Ｈ）。
調製Ｎｏ、’２ ４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−（２−（ジエチルアミノ
）エチルツー２−ヒドロキシベンズアミド（別法） ４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−（２−（ジエチルアミノ
）エチルツー２−メトキシベンズアミド（２９，５ｇ、
０．１モル）、水酸化ナトリウムペレット（４，０ｇ、
　０．１モル）および１．２−プロパンジオール（７０
ｍｌ）の混合物をかくはんし、２０時間加熱還流し、次
に減圧で濃縮した。残留物にＩ　Ｎ−ＨＣｊ！　（１０
０ｍＡ）を加え再び減圧で濃縮した。残留物をシリカ上
で塩化メチレン（９０）、メタノール（１０）　、アン
モニア（０，５）溶媒系を用いてクロマトグラフにかけ
た。
適当な両分を合せて減圧で濃縮し、残留物をエーテルか
ら結晶化させると生成物９．３ｇが得られた。
これを熱水に溶解し、溶液を活性炭上で濾過し、濾液を
冷却して濾過すると黄褐色の表題化合物６．７ｇが得ら
れた、融点１２６〜７°　（米国特許第３、３５７．９
７８号には融点１６０°と報告されている）。
元素分析、計算値（ＣＩ　３Ｈ２０Ｃｊ！　Ｎ３（１２
）　　：Ｃ，５４，６４；　　Ｈ，？、０５　　；Ｎ、
　　１４．７０ 測定値：　　Ｃ，５４，４４；　　Ｈ，７，１５；Ｎ、
　　１４．６５ 調製Ｎｏ、　３ ４−アミノ−５−クロロ−Ｎ＝〔２−（ジエチルアミノ
）エチルツー２−ヒドロキシベンズアミドのテトラ−ｎ
−ブチルアンモニウム塩 ４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−［２−（ジエチルアミノ
）エチルツー２−ヒドロキシベンズアミド塩酸塩（１０
ｇ、０．０３１ミリモル）、水酸化す）ＩＪウム５ｇお
よび水１００ｍｊ２の溶液に硫酸水素テトラ−ｎ−ブチ
ル（１０，６ｇ、　０．０３１ミリモル）をかくはんし
ながら加えた。結晶を捕集し、水で洗浄し、乾燥した（
１４．７ｇ、８７％）。
酢酸エチルから再結晶すると水Ｚモルを含む表題の化合
物が得られた、融点１３６．５〜１３８．５″′。
元素分析、計算値（［：２９Ｈ５ＳＣＩ　Ｎ４（１２・
０．５　Ｒ２０）　：Ｃ，６４，９５；　　）ｌ、　　
１０．５３　　；Ｎ、　　１０．４４　；　　Ｒ２０，
１，７１測定値：　　Ｃ，６５，０６；　　）Ｉ、　　
１０．４２　　；Ｎ、　　１０．４０；　　Ｒ２０，１
，４１さらに発明の詳細な説明 式■により前に示したものに類似する若干の他の化合物
を製造し、試験し、有用な胃腸特性を有することが認め
られた。これらの新化合物は、前記式■の前記化合物と
同様に嘔吐、殊に標準癌治療例えば化学療例えばシスプ
ラチン治療、および（または）放射線治療に由来する嘔
吐の治療に有用である。これらの他の化合物は式１′と
して示される： 式１′の化合物に対するＲ３、Ｒ４およびＲ５は式■に
対する化合物に対して先に示したとおりである。
しかし、Ｒ１に対する規定は次に示されるように、（１
−アザビシクロ［２，２，２）オクト−３−イル）部分
（また３−キヌクリジニル基として知られる）を含むよ
うに式■′において拡大される。
３−キヌクリジニル Ｒ１はまた弐１に対して前に示した規定を包含する。Ｒ
２に対する規定はまた式■′において拡大されて式、 （式中、Ｒ９は前記式■の化合物に対して前に示し１１
ま たとおりである） を包含する。Ｒ１の場合のように、Ｒ２はまた式■中の
Ｒ２に対に前に示した規定を包含する。
さらに、Ｒ１が１−アザビシクロ［２，２，２）オクト
−３−イル部分である式Ｉ′の化合物に対してＲ２はさ
らにアルケニルおよびアルキニルを含むように拡大され
る。このサブクラスの好ましい化合物にはＲ２がアリル
およびプロパルギルであるＮ−（１−アザビシクロＣ２
，２，２：Ｉオクト−３−イル）ベンズアミドが含まれ
る。
Ｒ１が（ｌ−アザビシクロ［２，２，２）オクト−３−
イル）部分である弐■′の化合物に関して１９８５年１
０月１６日に公表されたムンソンはか（Ｍｕｎｓｏｎ　
ｓｎｄ　Ｂｏｓｗｅｌｌ）の欧州特許出願第１５８゜５
３２号に注意が喚起される。この出願には式、〔式中、
Ｘは酸素または硫黄であり、Ｒ１は低級アルキルであり
、Ｒ２は水素、ハロゲン、４．５−ベンゾ、アルコキシ
またはＡｍ（式中、Ａｍはアミノ、メチルアミノまたは
ジメチルアミンである）であり、ｎは１または２である
〕 を有する２−アルコキシ−Ｎ−（１−アザビシクロ［２
，２，２）オクト−３〜イル）ベンズアミドおよびチオ
ベンズアミドが開示されている。これらの化合物は１′
の置換基ＡＴＲ２（これが前記欧州特許出願の置換基Ｏ
Ｒ’に対比される）として種々の規定を有するが決して
該化合物に対して与えられた唯一つの規定の低級アルコ
キシを含まない式１′の本化合物と区別することができ
る。
式■′の化合物は化学文献に記載された方法の使用およ
び（または）前記式■の化合物に対して既に記載した合
成法を、関連技術当業者に明らかな方法で変形すること
により合成することができる。
式１′の好ましい化合物は構造■′、 ■′ （式中、Ｒ２は式■′に対して示したとおりであり、ア
ルケニルおよびアルキニルを含ム） を有する化合物である。これらの好ましい式■′の化合
物は下記のような方法により製造することができる。他
の合成法並びに下記合成法の変形は当業者に明らかであ
ろう。
本発明のすべての化合物、すなわち式Ｉおよび■′の化
合物、に対して本発明はまた軽減を必要とする温血哺乳
動物における悪心および嘔吐を軽減する方法に関し、そ
の方法は前記哺乳動物に有効制吐量の式■または■′の
少くとも１種の化合物あるいはそれらの塩、水和物また
は溶媒和物を薬学的に許容される担体中で全身的に投与
することを含む。本発明はまた温血哺乳動物における胃
運動障害に関連する障害を治療する方法に関し、それは
同様に胃運動促進量の本系列の少くとも１種の化合物あ
るいはそれらの塩、水和物または溶媒和物を薬学的に許
容される担体中で前記哺乳動物に全身的に投与すること
を含む。
こ５に用いた全身的投与という語は一般に経口、直腸お
よび非経口を示し、その経路にはさらに鼻腔的投与、舌
下投与、頬腔経由投与および経皮投与、並びにより普通
の筋肉内、静脈内および皮下経路が含まれる。
本発明の化合物に対する好ましい使用は筋原法例えば化
学療法および（または）放射線治療を受ける癌患者にお
ける悪心および嘔吐の軽減におけるそれらの使用に関す
る。制癌剤例えばシスプラチンによる化学療法治療の場
合に、例えば本系列の選択化合物および制癌化学療法剤
を患者に同時投与できることおよびそのような同時投与
を容易にするためにそのような治療を行なう薬剤組成物
を用いることがさらに意図され、そのような組成物には
本発明の少くとも１種の化合物が選ばれる癌化学療法剤
および薬剤担体との組合せで含まれる。本化合物が一定
の医学的操作、術後外傷、動揺病関連障害に関連する悪
心および嘔吐並びに未知起源の一般的悪心および嘔吐に
対して有用であろうことが意図される。
本発明の範囲はそれにより式１′により示される化合物
並びに式■により包含されるものを含むように拡大され
る。この主題化合物は今回式■および■′の化合物を含
む式ＸＸＩ： ＸＩ 並びにそれらの薬学的に許容される酸付加塩、水和物お
よび（または）溶媒和物により示すことができる。式Ｘ
ＸＩの化合物に対して、 Ｒ３は水素であるか、またはＲ４およびＲ５がそれぞれ
水素であるときにＲ３は（低級）アルコキシであること
かでき； Ｒ４は水素、アミノ、（低級）アルキルアミノ、アセチ
ルアミノまたは（低級）アルコキシであり；Ｒ５は水素
、クロロ、ブロモ、フルオロ、トリフルオロメチノペ　
（低級）アルキルチオ、（低級）アルカンスルフィニル
、（低級）アルカンスルホニル、スルファミルまたはＲ
６−Ｃ−であり、あ１２す るいはＲ４およびＲ５は一緒に−ＨＮ−Ｎ＝Ｎ−である
ことができ； Ｒ６は（低級）アルキノペ　（低級）アルケニルまたは
く低級）アルキニルであり； Ｒ１は 〔式中、 ｎは１〜４　　（１および４を含む）の整数であり；Ｒ
７およびＲ８は同一かまたは異なり、（低級）アルキル
、（低級）アルケニル、（低級）アルキニル、 であり； Ｒｌｏは水素または（低級）アルコキシであり；Ｒ１７
は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、（低級）アルキルまた
は（低級）アルコキシである〕であり； （０）Ｐ ■ Ａは酸素または　−８−であり； Ｒ２は水素、 Ｒ”　　　Ｈ” 〔式中、 Ｘは酸素、硫黄または−ＮＯＲ”であり；賢 Ｚ　バー　（ＣＩＩ２＞　、−１Ｏ，ＮＨまりｌｔ　　
−３−テあり；Ｂは ■ ピリジルまたはオキサゾリジニルであり；ｍは２または
３であり； ｐは０．１または２であり； ｑは０〜４　（０および１を含む）の整数であり；ｒは
２または３てあり； Ｒ９は水素またはく低級）アルキルであり；Ｒ１１、Ｒ
１２、Ｒ１３、およびＲ１６は同一かまたは異なり、水
素、（低級）アルキル、（低級）アルケニル、（低級）
　アルキニル、（低級）アルコキシ（低級）アルキノペ
５〜７個（５個および７個を含む）の炭素原子を含むシ
クロアルキルまたは であるが、しかし１ｌｉ１１　またはＲ１６が（低級）
アルケニルまたは（低級）アルキニルであるときに不飽
和炭素原子は酸素または窒素原子に直接結合できず； Ｒ１４は水素、ハロゲン、（低級）アルキル、（低級）
アルケニル、（低級〉アルキニル、５〜７個（５個およ
び７個を含む）の炭素原子を含むシクロアルキノベヒド
ロキシ、（低級）アルコキシ、（低級）アルケニルオキ
シ、（低級）アルコキシカルボニル（低級）アルケニノ
ペヒドラジノ、アセチルヒドラジノ、チェニル、フェニ
ル、であり、 ＲＩ５は水素、（低級）アルキル、（低級）アルキルカ
ルボニル、（低級）アルケニル、（低級）アルキニル、
（低級）アルコキシ（低級）アルキル、５〜７個（５個
および７個を含む）の炭素原子を含むシクロアルキル、
または であるが、しかしＲＩ５が（低級）アルケニルまたは（
低級）アルキニルであるときに不飽和炭素原子は酸素ま
たは窒素原子に直接結合することができず； Ｒ１８およびＲ１９は同一かまたは異なり、水素または
（低級）アルキルであり； Ｒ２０およびＲ２＋　はそれぞれ水素であるかまたはを
表わし、 あるいはＲ１２およびＲ１３はそれらが結合している炭
素原子と一緒に５〜７個（５個および７個を含む）の原
子の、場合により酸素、硫黄および窒素から選ばれる少
くとも１個のへテロ原子を含む飽和または不飽和環を形
成することができ；あるいはＲ１″およびＲ１４はそれ
らが結合している炭素原子と一緒に５〜７個（５個およ
び７個を含む）の原子の、場合により酸素、硫黄および
窒素から選ばれる少くとも１個のへテロ原子を含む飽和
環を形成することができ； あるいは　２およびＲ１４はそれらが結合している炭素
原子と一緒に５〜７個（５個および７個を含む）の原子
の、場合により酸素、硫黄および窒素から選ばれる少く
とも１個のへテロ原子を含む飽和または不飽和環を形成
することができ；あるいはＲ１４およびＲＩ５はそれら
が結合している炭素および酸素原子と一緒に３〜７員飽
和酸素含有環を形成することができる〕 であり；また Ｒ１が１−アザビシクロ［：２．２．２］オクト−３−
イルであるときにＲ２はアルケニルおよびアルキニルで
あることができる。
本発明の範囲にはまた式ＸＸＩの化合物のすべての可能
な光学および幾何異性体並びに適用できる互変異性形態
が含まれる。
式ＸＸＩの化合物の好ましい群は式■の、しかしＲ１が
１−アザビシクロ（２，２，２〕オクト−３−イル部を
含むように拡大され、Ｒ２がを含むように拡大された好
ましい化合物に相当する。
Ｒ１が１−アザビシクロ〔２，２，２〕オクト−３−イ
ルであり　ｌ（２がアルケニルおよびアルキニルである
式ＸＸＩの化合物もまた好ましい。本発明のより好まし
い化合物はＲ３が水素であり、Ｒ４がアミノであり、Ｒ
５がクロロであるものである。これらの中に２群の最も
好ましい化合物；合物、および ２）　Ｒ１が１−アザビシクロ〔２，２，２３オクト−
３−イル化合物、 が存在する。Ｒ２、Ｒ７Ｒ”　ＳＸ、Ｚ−、Ｂ、ｍ−、
ｐ、ｑおよびｒの規定は好ましい化合物に対して前に示
したとおりである。
式ＸＸＩの化合物に対する追加の支持は次の他の代表的
実施例により与えられる。
実施例１ エリトロ−４−アセトアミド−５−クロロ−Ｎ−〔２−
（ジエチルアミノ）エチル）　−２−〔（２−アセトキ
シ）ブト−３−イル〕オキシベンズアミドおよびトレオ
ー４−アセトアミドー５−クロロ−Ｎ−〔２−（ジエチ
ルアミノ）エチル〕−２−〔（アセトキシ）ブト−３−
イル〕オキシベンズアミド ４−アミノ−２−（ブタン−２−オン−３−イル）オキ
シ−５−クロロ−Ｎ−〔２−（ジエチルアミノ）エチル
〕ベンズアミド塩酸塩（３０，０ｇ。
０、０７６５モル）を無水エタノール３００ｍ１に加え
混合物を約５０℃に加温した。熱源を除き、水素化ホウ
素ナトリウム（３，１８ｇ、　０．０８４モル）を徐々
に小部ずつ、よくかくはんしながら加えた。添加が終っ
たとき混合物を還流で１時間かくはんした。反応混合物
を濾過し、エタノールを減圧で除去し、残留物に水１０
０　ｍｊ！、次に３Ｎ−ＨＣｊ！　４０　ｍｌを加えた
。酸溶液をエーテルで２回抽出（廃棄）し、水浴中で冷
却し、４０％ＮａＯＨで強塩基性にした。分離した油状
物質を次にＣＨ２Ｃｌ２部数で抽出し、Ｎａ２５ｏ、上
で乾燥し、溶媒を蒸発させると粘着性ガム状物質２５．
８８ｇが残留する。ｎｍｒ　（ＣＤＣβ３）はトレオと
エリトロとのジアステレオ異性体の約７二３混合物であ
ることを示した。酢酸エチル／スケ！Ｊ　　（ｓｋｅｌ
ｌｙ）　　Ｂ、ニトロメタンおよびトルエン／エーテル
の溶媒系を用いて混合物からトレオ異性体（６，６０ｇ
）を結晶化することによりエリトロ異性体が若干増加し
た。
捕集した結晶から母液を蒸発乾固し、残留油状物質（中
間体アルコール約２０ｇ、０．０５５９モル）をピリジ
ン２００ｍＪｌ！に溶解した。無水酢酸３１．６ｍｌ　
（３４，２３ｇ、　０．３３５モル）を加え、溶液を油
浴中７２〜７５℃（油浴温度）で１時間および１００〜
１０５℃で２．５時間加熱した。反応溶液を減圧で濃縮
し、残留物を水とＣＨ２Ｃｊ２２との間に分配させた。
４０％ＮａＯＨを加えて水層を強塩基性になし、次いで
ＣＨ２Ｃ１２数部で抽出した。
抽出物を合せて乾燥し、溶媒を蒸発させるとジアシル化
生成物の混合物が暗色油状物質として得られた。
粗混合物をシリカゲル（３２〜６３μｍ　）４００ｇ上
で９８ＣＨ２（［２：　２　ＣＬ叶：０．３％ＮＨ，Ｄ
Ｈを溶離剤として用いてフラッシュクロマトグラフィー
により精製した。３４Ｘ４００ｍＡ画分を捕集し、次の
４０ツトに組合せた： 両分９，１０，１１　６．６２ｇ　（９２：８．）レオ
：エリトロ） 両分１２〜１７　　　５．６２ｇ　（８６：１４゜トレ
オ：エリトロ） 画分１８〜２５　　　１０．２８ｇ（５７：４３゜トレ
オ：エリトロ） 画分２６〜３３　　　４．４６ｇ（１４：８６゜トレオ
：エリトロ） 異性体の決定は１０μアルチク（八１ｌｔｅｃｈ）シリ
カ６００カラムおよび８００ＣＨ２Ｃβ２：８ＩＰＡ：
４　ＮＨｌＯＨの移動相；ＵＶ検出器２８０ｎｍ、を用
いて分析用ＨＰＬＣにより行なった。
２ジアステレオマーの分離は４０ツトを（６試験で）ウ
ォーターズ（Ｗａｔｅｒｓ）　Ｐｒｅｐ　５００　ＨＰ
　ＬＣ系でクロマトグラフにかけることにより行なった
。
カラム：新シリカゲルカラム（１） 検出器：屈折率 移動相：ＣＨ２ＣｊＬ　＋２〜５％ＩＰＡ＋０．５％Ｎ
８４０Ｈ捕集した両分のそれぞれを分析用ＨＰＬＣで検
出し、適当なものを合せるとこはく色消状物質４．４４
　ｇが得られ、それは９６．８％純度工ＩＪ）口異性体
であった。またトレオ異性体（９７，４％純度）６．７
４ｇ、）レオ異性体（９４％純度）２、１２　ｇ、およ
び工ＩＪ）口異性体（９４，８％純度）１、１４　ｇが
分離された。
元素分析（エリトロ異性体） 計算値（Ｃ２１Ｈ３２Ｃｊ！　ＬＯ５）　　：Ｃ，５７
，０７；　　Ｈ，７，３０；　　Ｎ、　９．５１測定値
：　Ｃ，５６，６７；　）Ｉ、　７．２５　；　　Ｎ、
　９．５６元素分析（トレオ異性体） 計算値（Ｃ２，Ｈ３２Ｃ４’Ｎ３０．）　　：Ｃ，５７
，０７；　　Ｈ，？ＪＯ；　　Ｎ、　　９．５１測定値
：　Ｃ，５６，６８；　）ｌ、　７．２６；　　Ｎ、　
９．２５’ＨＮＭＲデータースペクトルはすべてＣＤＣ
β３中で行なった 帰属（ｐｐｍ） プロトン　　形状　　エリトロ　　トレオＣ−６ｓ　　
　　　８．３０　　　　８．３０Ｃ−３ｓ　　　　’　
８．２０　　　　８．１８ａ　　　　　　ｍ　　　　　
５．１５　　　　５．１３ｂ　　　　　　ｍ　　　　　
４．５６　　　　４．６０ｃ　　　　　　ｄ　　　　　
１．３４　　　　１．３８ｄ　　　　　　ｄ　　　　　
１．２７　　　　１．３１ｅ　　　　　　ｓ　　　　　
２．２４　　　　２．２４ｆ　　　　　　ｓ　　　　　
１．９９　　　　２．０３エリトロ　　　　　　トレオ Ｊ　（ａ−ｂ）　＝６．４　　Ｈｚ　　　　　４．４Ｈ
７゜Ｊ　（ａ−ｃ）邦、４Ｈｚ６．４Ｈｚ Ｊ（ｂ−ｄ）＝６．４　　Ｈｚ　　　　　６．４七実施
例２ エリトロ−４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−［２−（ジエ
チルアミノ）エチル〕−２−〔（２−ヒドロキシ）ブト
−３−イル〕オキシベンズアミドエリトロ−４−アセト
アミド−５−クロロ−Ｎ−Ｃ２−（ジエチルアミノ）エ
チル〕−２−〔（２−アセトキシ）ブト−３−イル〕オ
キシベンズアミド（４，４２ｇ、１０ミリモル）（実施
例１で製造）をメタノールに溶解し、４．　ＯＮ−Ｎ−
Ｎａ０Ｈ１５！を加え、１時間還流でかくはんした。メ
タノールを減圧で除去し、残留物を水とＣＨ２ＣＡ２と
の間に分配させた。水層をさらに１回ＣＨ２Ｃｊｌ！２
で抽出し、抽出物を合せて乾燥し、蒸発乾固すると黄色
ガム状物質が得られた。さらにシリカゲル（３２〜６３
μｍ　）　　６０ｇ上で９５ＣＨ２Ｃｊｌ！２：　５Ｃ
Ｉ（、Ｏｆ（’　：　０．３％ＮＨ，ＯＩｌを溶離剤と
して用いてフラッシュクロマトグラフィーにより精製す
ると表題の化合物が硬黄色ガム状物質として得られた、
収量：２．８１ｇ（７８，５％）。
ＩＨＮＭＲ分析はトレオ異性体３．５％が存在すること
を示した。
元素分析。
計算値（Ｃ１Ｊ２ａＣｊ！　Ｎ３０３）　　：ε、５７
．０５　　；　ｌ（、７，８９；　Ｎ、　１１．７４測
定値：　Ｃ，５６，７０；　　Ｈ，？、９９　；　　Ｎ
、　１１．４１実施例３ トロオー４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−Ｃ２−（ジエチ
ルアミノ）エチル）−２−〔（２−ヒドロキシ）ブト−
３−イル］オキシベンズアミトドレオー４−アセトアミ
ドー５−クロロ−Ｎ−〔２−（ジエチルアミン）エチル
）−２−（（２−アセトキシ）ブト−３−イル〕オキシ
ベンズアミド（６，７０ｇ、　１５．２ミリモル）（実
施例１で製造〉の溶液をメタノール３Ｑｍｊ２に溶解し
、４Ｎ−ＮａＯ８１５ｍ　Ａを加え、１時間還流でかく
はんした。メタノールを減圧で除去し、残留物を水とＣ
Ｉ（２Ｃ１２との間に分配させた。水層をさらに１回Ｃ
Ｈ２Ｃｆｌ　２で抽出し、抽出物を合せて乾燥し、蒸発
させると黄色ガム状物質が得られた。このガム状物質を
シリカゲル（３２〜６３μｍ＞１００ｇ上で９５ＣＨ２
Ｃｊｌ！２：　５ＣＨ３０Ｈ：　０．３％Ｎｉｌ、ＯＨ
を溶離剤として用いフラッシュクロマトグラフィーによ
り精製した。適当な画分を合せて表題のアルコールが硬
黄色ガム状物質として得られた、重量＝４．００ｇ０ 元素分析。
計算値（Ｃ１７）１２１１ｃ　ｉ　Ｎ３０＊）　　’Ｃ
，５７，０５、Ｈ，７，８９；　Ｎ、　１１．７４　　
。
ＣＡ、　９．９１ 測定値：　Ｃ，５６，７［］　　；　Ｈ，７，８４；　
Ｎ、　１１．６３　　。
口β、　　１０．６３ ’　ＨＮ　Ｍ　ＲデークースペクトルはすべてｃＤＣβ
３中で行なった。
エリトロ異性体 トレオ異性体 帰属（ｐｐｍ） プロトン　　形状　　エリトロ　　トレオＣ−６ｓ　　
　　　８．（１４　　　　８．０８Ｃ−３ｓ　　　　　
６．２５　　　　６．２７ａ　　　　　　ｍ　　　　　
３’、６４　　　　３．７２ｂ　　　　　　ｍ　　　　
　３．４２　　　　３．３２ｃ　　　　　　ｄ　　　　
　１．３５　　　　１．３０ｆｊ　　　　　　ｄ　　　
　　１．２４　　　　１．１４エリトロ　　　　　　ト
レオ Ｊ（ａ−ｂ）−５，９Ｈｚ　　　　　２．２　ＨｚＪ　
（ａ−ｃ）邦、６　七　　　　６．６七Ｊ（ｂ−ｄ）−
６，６Ｈｚ　　　　　６．６　Ｈｚ実施例４ トレオー４−アミノー５−クロロ−Ｎ−Ｃ２−（ジエチ
ルアミン）エチル〕−２−〔（２−ヒドロキシ）ブト−
３−イル〕オキシベンズアミド４−アミノ−２−（ブタ
ン−２−オン−３−イル）オキシ−５−クロロ−Ｎ−〔
２−（ジエチルアミノ）エチルベンズアミド（３，０ｇ
、７．６５ミリモル）の乾燥ＴＨＦ３５ｍβ中の溶液を
一７８℃に冷却し、水素化トリーｓ−ブチルホウ素リチ
ウム〔Ｌ−セレクトリド（Ｌ　−３ｅｌｅｃｔｒｉｄｅ
）　、ＴＨＦ中のＬＭ溶液＆０３ｍＡ］をよくかくはん
しながら加えた。２０分後に冷浴を除き、黄色溶液を室
温に加温した。Ｌ、　ＯＮ−ＮａＯＨ９，３０ｍ　ｊ！
を溶液に滴加し、ＴＨＦを減圧で除去した。残留物をエ
ーテルと水との間に分配させ、エーテル層をもう一度水
で洗浄した。
エーテル溶液を１．０Ｎ−Ｈｉ　１０　ｍｆ！、テ１回
抽出し、抽出物をエーテルで１回逆洗浄した。酸層を次
いで水浴中で冷却し、４　Ｎ−Ｎａ０ｆｌ　３　ｍ　（
！で塩基性になし、アルコールをＣＨ２Ｃβ２数部中へ
抽出した。
溶媒の蒸発後に黄色ガム状物質２．３０　ｇが残留し、
それはエリトロ異性体約６％を含有した。
粗生成物をシリカゲル（３２〜６３μｍ）５０ｇ上でＯ
９３％ＮＨ，ＯＨを含むメタノール−塩化メチレン勾配
溶離を用いてフラッシュクロマトグラフィーにより精製
した。適当な画分を合せて蒸発させると黄色ガム状物質
２．１０　ｇが得られ、それは徐々に結晶化し始めた。
酢酸エチルから再結晶すると表題の化合物０．６３１ｇ
（２３％）が白色固体として得られた、融点−１１１〜
１１３℃。
元素分析。
計算値（ＣＩ７Ｈ２８ＣβＮ３０３）　　：Ｃ，５７，
０５；　Ｈ，７，８９；　Ｎ、　１１．７４　　；Ｃｊ
ｌ！、　９．９１ 測定値：　Ｃ，５６，８０；　ｆｌ、７．８４；　Ｎ、
　１１．７７　　；Ｃβ、　１０．３８ 実施例５ シス−およびトランス−４−アミノ−５−クロロ−２−
（シクロヘキサン−１−オール）オキシ−Ｎ−〔（２−
ジエチルアミノ）エチル〕オキシベンズアミド ４−アミノ−５−クロロ−２−（シクロへキサノン−２
−イル）オキシ−Ｎ−〔（２−ジエチルアミノ）エチル
〕ベンズアミド（３，３ｇ、　８．７ミリモル）の無水
エタノール（５０ｍｌ）中の溶液を０℃に冷却し、水素
化ホウ素ナトリウム（０，５ｇ、１３．２ミリモル）を
１５分間にわたり滴加した。生じた混合物を３時間加熱
還流し、次いでｌＮ−ＨＣｌでりｘンｆした。ＣＬＣｊ
Ｌ　　（４Ｘ）で抽出するとシスおよびトランスシクロ
ヘキシルアルコールの混合物が得られ、それをシリカゲ
ルクロマトグラフィーにより分離すると純４−アミノ−
５−クロロ−２−（トランス、１．２−シクロヘキサン
−１−オール）オキシ−Ｎ−（２−（ジエチルアミノ）
エチル〕ベンズアミド （ＮＭＲ（ＣＤＩＩ！３）　　δ８．４　（ｂｒ　ｓ、
　ＩＨ）　　：　８．０（Ｓ。
ＬＨ）　　；　６．３（ｓ、　ＩＨ）　　；　　４．３
（ｓ、　２Ｈ）　　；　３．９（ｄｔ。
ＩＨ）　　；　３．７（ｂｒ　ｍ、　２Ｈ）　；　　３
．４（ｍ、　１ｆｔ）　　；　２．７（ｍ。
６Ｈ）　　；　　１．７（ｂｒ　ｄ、　ＬＨ）　：　　
１．４３（，１０（ｂｒ　ｍ、　８Ｈ）　；１．０３（
ｔ、　６Ｈ）　） および４−アミノ−５−クロロ−２−（シス、■。
２−シクロヘキサン−１−オール）オキシ−Ｎ−〔２−
（ジエチルアミノ）エチル〕ベンズアミド（ＮＭＲ（Ｃ
ＤＣｊｌ！３）　　δ８．７　（ｓ、　ＬＨ）　；　８
．０７（ｓ、　ＬＨ）　；６．２７（ｓ、　　ＬＨ）　
　；　　４．３０（ｂｒ　ｓ、　２Ｈ）　　；　　４．
２Ｈｂｒ　ｃｌ。
ＩＨ）　　：　　４．０Ｈｍ、　　ＬＨ）　：　　３．
７８（ｂｒ　ｍ、　　ＬＨ）　　；　　３．３１（ｂｒ
　ｍ、　　ＬＨ）　；　　２．７２　（ｂｒ　ｍ、　６
Ｈ）　；　　１．９−１．２７　（ｂｒｍ、　　９Ｈ）
　；　　１．０３　（ｔ、　　６Ｈ）　　〕がガム状発
泡体として得られた。
実施例６ ４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−〔２−（ジエチルアミノ
）エチル：］　−２−（３−メトキシブト−１−イル）
オキシベンズアミド ４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−〔２−（ジエチルアミノ
）エチルシー２−ヒドロキシベンズアミド（１，７１５
ｇ、６ミリモル；調製ＩＢに従い調製）、トリフェニル
ホスフィン（１，５８ｇ、６ミリモル）、３−メトキシ
−１−ブタノール（０，６２ｇ、６ミリモル）の乾燥テ
トラヒドロフラン（５０ｍＡ）中のかくはん溶液にアゾ
ジカルボン酸ジエチル（９５％純度物質１．１ｇ、６ミ
リモル）を滴加した。溶液を一夜かくはんした。溶媒を
蒸発させた後残留物を塩化メチレンに溶解した。溶液を
０、４　Ｎ−ＮａＯＨ，水で洗浄し、乾燥し、溶媒を蒸
発させた。残留物を失活シリカ上で塩化メチレン（１０
０）、メタノール（２，５）、水酸化アンモニウム（０
，５）溶媒系を用いてクロマトグラフにかけた。適当な
画分を合せて溶媒を蒸発させた。残留物（１，７ｇ）を
トルエンから結晶化させると表題の化合物１．１７ｇ（
５２％）が得られた、融点７６〜７８℃。
元素分析。
計算値（Ｃ＋５ＬｏＣｉ’　Ｎ３０３）　　：Ｃ，５８
，１３；　Ｈ，８，１３；　Ｎ、　１１．３０　　；Ｃ
β、９．５３ 測定値：　Ｃ，５８，４３；　Ｈ，８，３５；　Ｎ、　
１１．３３　　；Ｃβ、９．７０ 実施例７ ４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−（２−（ジエチルアミノ
）エチル）−２−（３−ヒドロキシブト−１−イル）オ
キシベンズアミド ４−アミノ−５−クロロ−１１−Ｃ２−（ジエチルアミ
ン）エチルシー２−ヒドロキシベンズアミド（２，８６
ｇ、１０ミリモル；調製ＩＢに従い調製）、トリフェニ
ルホスフィン（２，６２ｇ、１０ミリモル）、（±）１
，３−ブタンジオール（０，９０ｇ、１０ミリモル）の
乾燥テトラヒドロフラン（５０＋ｎｊり中のかくはん溶
液にアゾジカルボン酸ジエチル（９５％純度物質ｉ、　
７５　ｇ、１０ミリモル）を滴加した。溶液を一夜かく
はんした。溶媒の蒸発後残留物を塩化メチレンに吸収さ
せた。溶液を０．４　Ｎ−ＮａＯＨ，水で洗浄し、乾燥
し、溶媒を蒸発させた。残留物を失活シリカ上で塩化メ
チレン（１００）　、メタノール（３）、水酸化アンモ
ニウム（０，５）溶媒系を用いてクロマトグラフにかけ
た。適当な両分を合せて溶媒を蒸発させた。残留物を塩
化メチレン−ペンクンから結晶化させると表題の化合物
１．０５ｇ（２９％）が得られた、融点１３６．５〜１
３７．５℃。さらに物質０、５６　ｇが母液から、トル
エンからの再結晶、次に塩化メチレン−ペンクンからお
よび酢酸エチルの希溶液から再結晶後に得られた、融点
１３５〜１３７℃ 元素分析。
計算値（Ｃ＋　７８２８ＣＩ　Ｎ３０３　）　　：Ｃ，
５７，０５；　　Ｈ，７，８９；　　Ｎ、　　１１．７
４　　；Ｃｊ！、　　９．９１ 測定値：　Ｃ，５６，９０；　Ｈ，８，１２；　Ｎ、　
１１．６２　　；Ｃ１，９，９９ 実施例８ Ａ、　　　４−アミノ−Ｎ−（１−アザビシクロ〔２゜
２．２〕オクト−３−イル）−５−クロロ−２−ヒドロ
キシベンズアミド 水素化ナトリウム（６０％油乳濁液０．２５ｇ。
ペンタンで洗浄）のＤＭＦ　（１０ｍＡ）中の懸濁液を
０℃に冷却し、エタンチオール（０，３７６ｇ）のＤＭ
Ｆ　（１０ｍＡ）中の溶液を徐々に加えた。
水素の発生が止んだ後、４−アミノ−Ｎ−（１アザビシ
クロ（２，２，２）オクト−３−イル）−５−クロロ−
２−メトキシベンズアミド’（１，３ｇ）を加え、溶液
を９５℃で１時間加熱した。反応混合物を減圧で濃縮し
、残留物を水（２５ｍＡ）に溶解した。この水溶液を塩
化メチレンで洗浄し、次いで二酸化炭素を飽和させた。
生成物を濾過により分離すると１．２１ｇ（９８％）得
られた、融点３１１〜３１４℃。
参照文献１：欧州特許出願第９９．７８９号、デララン
デ（Ｄｅｌａｌａｎｄｅ、　Ｓ、Ａ、）　、１９８４年
２月１日。
８、　　４−アミノ−Ｎ−（１−アザビシクロ〔２゜２
．２〕オクト−３−イル）−５−クロロ−２−ヒドロキ
シベンズアミド塩酸塩二水和物 上に得られた表題化合物の遊離塩基の水溶液に３７％（
濃）塩酸等モル量を加えた。溶液を減圧で濃縮し、シリ
カゲル上で７０：３０：０．５比の塩化メチレン、メタ
ノールおよび水酸化アンモニウムで溶離するクロマトグ
ラフィーにかけると塩酸塩三水和物が得られた、融点〉
１７０℃、分解。
元素分析。
計算値（Ｃ，，８，８ＣＩ　Ｎ３（１２．０．７５１１
ＣＩ！、２Ｈ２０）　：Ｃ，４６，８２；　Ｈ，６，３
８；　Ｎ、　１１．７０　　；Ｃｊｌ！、　１７．２８
゜ 測定値：　Ｃ，４６，５８；　）１．６．０３　；　Ｎ
、　１１．９６　　；Ｃβ、　１６．３７゜ 実施例９ ４−アミノ−Ｎ−（１−アザビシクロＣ２，２゜２〕オ
クト−３−イル）−５−クロロ−２−（２−７”ロバノ
ン−１−イル）オキシベンズアミド実施例８からの出発
ベンズアミド中間体を初めに１当量の水素化ナトリウム
とＤＭＦ中で反応させ、次いでこれに１当量のクロロア
セトンを加え、混合物を５時間かくはんし、次いで５０
℃に３０分間加熱し、後処理すると表題の化合物が分離
される。
実施例１０ ４−アミノ−Ｎ−（１−アザビシクロＣ２，２゜２〕オ
クト−３−イル）−２−（ブタン−２−オン−３−イル
）オキシ−５−タロロペンズアミド４−アミノ−Ｎ−（
１−アザビシクロ〔２゜２゜２〕オクト−３−イル）−
５−クロロ−２−ヒドロキシベンズアミド（４００ｍｇ
）のＤＭＦ８ｍＩ中のかくはん溶液に無水炭酸カリウム
（７００＋ｎｇ）、ヨウ化ナトリウム（１０ｍｇ）およ
び３−クロロ−２−ブタノン（２３５ｍｇ）を加えた。
混合物を４５〜４６℃で２時間加熱した。溶媒を減圧で
除き、生成物をジクロロメタンに溶解し、シリカゲル上
で９４＋６：１の比のジクロロメタン、メタノール、水
酸化アンモニウムで溶離するクロマトグラフにかけた。
適当な両分を合せて減圧で濃縮すると表題の化合物３２
７ｍｇが淡ベージュ色固体として得られた、融点〉２０
０℃。
他の製造において、生成物をメタノール−アセトン−ア
セトニトリルから結晶化することにより１、２５　Ｕン
ゴ酸塩−水和物として分離し、白色固体が得られた、融
点１８３〜４℃。
元素分析。
計算値（Ｃ１８８２４ＣβＮ２Ｏ３，１，２５Ｃ４）＋
４（１４．Ｈ２Ｏ）　：Ｃ，５２，２２、Ｈ，５，９０
；　　Ｎ、　　７．９４　　；ＣＡ　、　　６．７０゜ 測定値：　Ｃ，５２，０６；　Ｈ，５，５４；　Ｎ、　
　７．７６　　；Ｃｌ３．　６．６３゜ 実施例１１ ２−アリルオキシ−４−アミノ−Ｎ−（１−アザビシク
ロＣ２，２，２〕オクト−３−イル−５一クロロベンズ
アミド ４−アミ／−Ｎ−（１−アザビシクロ［２，２゜２〕オ
クト−３−イル）−５−クロロ−２−ヒドロキシベンズ
アミド（４４４ｍｇ）を、水素化ナトリウム（６０％油
乳濁液６６ｍｇ、ペンタンで洗浄）のＤＭＦ　（１０ｍ
ｊり中の懸濁液に加えた。水素の発生が止むと溶液に臭
化アリル（１９５ｍｇ）で１時間処理した。溶液を酢酸
エチルおよび１００：１５：０．５比のアセトニトリル
、メタノールおよび水酸化アンモニウムからなる溶媒混
合物で希釈しシリカゲル上で同じ溶媒系を用いてフラッ
シュクロマトグラフにかけた。適当な両分を合せて濃縮
した。得られた固体を濾過により捕集し、減圧で乾燥す
ると表題の化合物０．２３０ｇ（４６％）が得られた、
融点２２０℃。
元素分析、 計算値（ＣＩ７Ｈ２２ＣβＮ３（１２ ）Ｃ，６０，８０、Ｈ，６，６０；　Ｎ、　１２．５７
　　；ＣＡ、　１０．５６゜ 測定値：　Ｃ，６０，６７；　　Ｈ，６，６５；　Ｎ、
　１２．８６　　；ＣＡ、　　１０．０９゜ 実施例１２ アミノ−Ｎ−（１−アザビシクロ［：２．２．２）ｔク
ト−３−イル）−５−クロロ−２−プロパルギルオキシ
ベンズアミド ４−アミノ−Ｎ−（１−アザビシクロＣ２，２゜２〕オ
クト−３−イル）−５−クロロ−２−ヒドロキシベンズ
アミド（５９０ｍｇ）　、炭酸カリウム（２，８ｇ）、
臭化プロパルギル（トルエン中の臭化プロパルギル８０
％溶液９．３ｇ）のＤ　Ｍ　Ｆ　（１００ｍＡ）中の混
合物を室温で１時間かくはんした。
固体を濾過し、濾液をエーテルで希釈した。生じた沈殿
を捕集し、水で洗浄した。この固体をアセトニトリルへ
メタノールおよび水酸化アンモニウムの１００：１５：
０．５の比の混合物少量に溶解し、シリカゲル上で同−
溶媒系で溶離するフラッシュクロマトグラフにかけた。
適当な両分を合せて濃縮した。生じた固体を減圧下に乾
燥すると表題の化合物（０，１１５ｇ、　１７％）が得
られた、融点〉１７０℃、分解。
元素分析。
計算値（Ｃ１７Ｈ２０ＣＲ３（１２，Ｈ２Ｏ）　’Ｃ，
５８，１７；　Ｈ，６，２７；　Ｎ、　１１．９７　　
。
ＣＡ、　１０．１０　　；　Ｈ２Ｏ，５，１３、測定値
：　Ｃ，５７，８１；　Ｈ，６，１６；　　Ｎ、　１１
．７５　　；ｃｚ、　　９．７７　　；　Ｈ２Ｏ，４，
６７。
実施例１３ ４−アミノ−Ｎ−（１−アザビシクロＣ２，２゜２〕オ
クト−３−イル）−５−クロロ−２−＜２−ヒドロキシ
エトキシ）ベンズアミド 実施例９の一般手順を、しかし用いたクロロアセトンを
２−クロロエタノールに変えて繰返すと表題の化合物が
得られる。
実施例１４ ４−アミノ−Ｎ−（１−アザビシクロｌ：２．　２゜２
〕オクト−３−イル）−５−クロロ−２−（シクロへキ
サノン−２−イル）オキシベンズアミド実施例９の一般
手順を、しかし用いたクロロアセトンを２−クロロシク
ロヘキサノンに変えて繰返すと表題の化合物が得られる
。
実施例１５ ４−アミノ−Ｎ−（１−アザビシクロ（２，２゜２〕オ
クト−３−イル）−５−クロロ−２−〔２−（メチルス
ルフィニル）エトキシ〕ベンズアミド Ａ、　　　４−アミノ−Ｎ−（１−アザビシクロ〔２゜
２．２〕オクト−３−イル）−５−クロロ−２＝〔２−
ヒドロキシベンズアミド（５９０ｍｇ）を水素化ナトリ
ウム（６０％油乳濁液８８＋ｎｇ、ペンクンで洗浄）の
かくはん懸濁液に加えた。水素の発生が止んだ後、２−
クロロエチルメチルスルフィド（２２１ｍｇ＞およびヨ
ウ化カリウム（１３３ｍｇ）を加え、反応混合物を７０
℃で２．５時間加熱した。
次いで溶媒を蒸発させ、残留物を失活シリカゲル上で１
００：１０：０．５の比のアセトニトリル、メタノール
、水酸アンモニウムで溶離するクロマトグラフにかけた
。クロマトグラフィーで４−アミノ−Ｎ−（１−アザビ
シクロＣ２，２，２）オクト−３−イル）−５−クロロ
−２−Ｃ２−（メチルチオ）エトキシ〕ベンズアミド２
１０ｍｇ　（２８％）が得られた。
Ｂ、Ａに記載した生成物（５７６ｍｇ）を水性メタノー
ル（２６ｍｆｆ）に溶解し、次いで塩酸（２Ｎ溶液３．
６ｍ１）およびメタ過ヨウ素酸ナトリウム（３３１ｍｇ
）で２時間処理した。次いで混合物を５＋＋ｏ＋＋の圧
力および室温で濃縮し、残留物を塩基性になしく冷４Ｎ
水酸化ナトリウム）、抽出（ＣＨ，Ｃβ２）し、乾燥し
、濃縮した。生じた残留物を失活シリカゲル上で１００
：１０：０．５の比のアセトニトリル、メタノールおよ
び水酸化アンモニウムで溶離するクロマトグラフにかけ
ると表題化合物が発泡体（２８２ｍｇ、　４７％）とし
て得られた。
元素分析。
計算値（ＣＩＪ２４ＣＲＮ２０３Ｓ）　：Ｃ，５２，９
１；　Ｈ，６，２７；　Ｎ、　１０．８９　　；Ｃｊ！
、　　９．１９　　；　Ｓ、　８．３１測定値：　（８
２（１２，２７％に対し補正）：Ｃ，５１，１８；　　
Ｈ，６，３２；　　Ｎ、　１０．７［）　　。
ＣＡ、　　９．５４　、　　Ｓ、　７．９０゜実施例１
６ ４−アミノ−Ｎ−（１−アザビシクロＣ２，２゜２〕オ
クト−３−イル）−５−クロロ−２−（２−ヒドロキシ
プロパン−１−イル）オキシベンズアミド 実施例９の生成物を無水エタノール中の水素化ホウ素ナ
トリウムとともに還流で処理すると表題の化合物が得ら
れる。
実施例１７ ４−アミノ−Ｎ−（１−アザビシクロ〔２，２゜２〕オ
クト−３−イル）−５−クロロ−２−（２−ヒドロキシ
−ブト−３−イル）ベンズアミド（トレオおよび工ＩＪ
）Ｄ異性体の混合物実施例１０の生成物を無水エタノー
ル中の水素化ホウ素ナトリウムとともに還流で処理する
と表題の生成物が得られる。
実施例１８ Ｎ−（１−アザビンクロＣ２，２，２）オクト−３−イ
ル）−５−クロロ−４−メチルアミノ−２−ヒドロキシ
ベンズアミド 水素化ナトリウム（５０％油乳濁液０．２ｇ）のＤＭＦ
　（３０＋ｎｊり中のスラリーを０℃に冷却し、エタン
チオール（０，４２ｇ）を加えた。水素の発生が止んだ
後、Ｎ−（１−アザビシクロＣ２，２゜２〕オクト−３
−イル−５−クロロ−４−メチルアミノ−２−メトキシ
ベンズアミド２をＤＭＦ１５０ｍＡ中で加え、１００℃
に一夜加熱した。
次いで反応混合物を濃縮し、水に溶解し、二酸化炭素を
加えた。表題の化合物を濾過により捕集するとベージュ
色固体０．１２　ｇが得られた、融点〉２７５℃、分解
。
元素分析。
計算値（Ｃ，５Ｈ２０Ｃｊｌ！Ｎ３０□）　　：Ｃ，５
８，１６；　Ｈ，６，５１、Ｎ、　１３．５６　　。
Ｃｊ！、’　１１．４４゜ 測定値：　Ｃ，５９，２５；　Ｈ，７，（１４；　Ｎ、
　１２．３４　　；Ｃｊｌ！、　１１．２３゜ 参照文献２　欧州特許出願箱１５８．５３２号、Ａ、　
　Ｈ。
ロヒ゛ンス・社（八、　ＨｌＲｏｂｉｎｓ　Ｃｏｍｐａ
ｎｙＩｎｃ、）　、１９８５年１０月１６日。

Claims (16)

    【特許請求の範囲】
  1. （１）式、 ▲数式、化学式、表等があります▼ＸＸ I の化合物、あるいはそれらの薬学的に許容される塩およ
    び（または）溶媒和物。 たゞし式中、 Ｒ＾３は水素であるか、またはＲ＾４およびＲ＾５がそ
    れぞれ水素であるときにＲ＾３は（低級）アルコキシで
    あることができ； Ｒ＾４は水素、アミノ、（低級）アルキルアミノ、アセ
    チルアミノまたは（低級）アルコキシであり； Ｒ＾５は水素、クロロ、ブロモ、フルオロ、トリフルオ
    ロメチル、（低級）アルキルチオ、（低級）アルカンス
    ルフィニル、（低級）アルカンスルホニル、スルファミ
    ル、またはＲ＾６−Ｃ−であり、あるいはＲ＾４および
    Ｒ＾５は一緒に−ＨＮ−Ｎ＝Ｎ−であることができ； Ｒ＾６は（低級）アルキル、（低級）アルケニルまたは
    （低級）アルキニルであり； Ｒ＾１は ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
    表等があります▼、または▲数式、化学式、表等があり
    ます▼ 〔式中、 ｎは１〜４（１および４を含む）の整数であり； Ｒ＾７およびＲ＾８は同一かまたは異なり、（低級）ア
    ルキル、（低級）アルケニル、 （低級）アルキニル、 ▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学
    式、表等があります▼ であり； Ｒ＾１＾０は水素または（低級）アルコキシであり；Ｒ
    ＾１＾７は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、（低級）アル
    キルまたは（低級）アルコキシである〕であり； Ａは酸素または▲数式、化学式、表等があります▼であ
    り； Ｒ＾２は水素 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
    表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼
    、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
    表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
    表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼
    、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
    表等があります▼または ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、 Ｘは酸素、硫黄または＝ＮＯＲ＾１＾６であり；Ｚは−
    （ＣＨ＿２）＿ｐ−、Ｏ、Ｎまたは▲数式、化学式、表
    等があります▼であり； Ｂは ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
    表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼
    、▲数式、化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼ ピリジルまたはオキサゾリジニルであり； ｍは２または３であり； ｐは０、１または２であり； ｑは０〜４（０および４を含む）の整数であり； ｒは２または３であり； Ｒ＾９は水素または（低級）アルキルであり；Ｒ＾１＾
    １、Ｒ＾１＾２、Ｒ＾１＾３およびＲ＾１＾６は同一か
    または異なり、水素、（低級）アルキル、（低級）アル
    ケニル、（低級）アルキニル、（低級）アルコキシ（低
    級）アルキル、５〜７個（５個および７個を含む）の炭
    素原子を含むシクロアルキル、または ▲数式、化学式、表等があります▼ であるが、しかしＲ＾１＾１またはＲ＾１＾６が（低級
    ）アルケニルまたは（低級）アルキニルであるときに不
    飽和炭素原子は酸素または窒素原子に直接結合すること
    ができず； Ｒ＾１＾４は水素、ハロゲン、（低級）アルキル、（低
    級）アルケニル、（低級）アルキニル、５〜７個（５個
    および７個を含む）の炭素原子を含むシクロアルキル、
    ヒドロキシ、（低級）アルコキシ、（低級）アルケニル
    オキシ、（低級）アルコキシカルボニル（低級）アルケ
    ニル、ヒドラジノ、アセチルヒドラジノ、チエニル、フ
    ェニル、 ▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学
    式、表等があります▼ であり； Ｒ＾１＾５は水素、（低級）アルキル、（低級）アルキ
    ルカルボニル、（低級）アルケニル、（低級）アルキニ
    ル、（低級）アルコキシ （低級）アルキル、５〜７個（５個および７個を含む）
    の炭素原子を含むシクロアルキル、または ▲数式、化学式、表等があります▼ であるが、しかしＲ＾１＾５が（低級）アルケニルまた
    は（低級）アルキニルであるときに不飽和炭素原子は酸
    素または窒素原子に直接結合することができず； Ｒ＾１＾８およびＲ＾１＾９は同一かまたは異なり、水
    素または（低級）アルキンであり； Ｒ＾２＾０およびＲ＾２＾１はそれぞれ水素であるかま
    たは一緒に▲数式、化学式、表等があります▼または▲
    数式、化学式、表等があります▼ を表わし； あるいはＲ＾１＾２およびＲ＾１＾３はそれらが結合し
    ている炭素原子と一緒に５〜７個（５個および７個を含
    む）の原子の、場合により酸素、硫黄および窒素から選
    ばれる少くとも１個のヘテロ原子を含む飽和または不飽
    和環を形成することができ； あるいはＲ＾１＾３およびＲ＾１＾４はそれらが結合し
    ている炭素原子と一緒に５〜７個（５個および７個を含
    む）の原子の、場合により酸素、硫黄および窒素から選
    ばれる少くとも１個のヘテロ原子を含む飽和環を形成す
    ることができ； あるいはＲ＾１＾２およびＲ＾１＾４はそれらが結合し
    ている炭素原子と一緒に５〜７個（５個および７個を含
    む）の原子の、場合により酸素、硫黄および窒素から選
    ばれる少くとも１個のヘテロ原子を含む飽和または不飽
    和環を形成することができ； あるいはＲ＾１＾４およびＲ＾１＾５はそれらが結合し
    ている炭素および酸素原子と一緒に、３〜７員飽和酸素
    含有環を形成することができる〕であり、 Ｒ＾１が１−アザビシクロ〔２，２，２〕オクト−３−
    イルであるときにＲ＾２はまたアルケニルおよびアルキ
    ニルであることができ； あるいはＲ＾１が ▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学
    式、表等があります▼ であるときにＲ＾２は単に ▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学
    式、表等があります▼ であるこどができる。
  2. （２）式、 ▲数式、化学式、表等があります▼ＸＸ I を有する請求項（１）記載の化合物、あるいはそれらの
    薬学的に許容できる塩および（または）溶媒和物。 たゞし式中、 Ｒ＾１は ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
    表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、 ｎは１〜４（１および４を含む）の整数であり； Ｒ＾７およびＲ＾８は同一かまたは異なり、（低級）ア
    ルキル、（低級）アルケニルまたは（低級）アルキニル
    であり； Ｒ＾１＾０は水素または（低級）アルコキシである〕 であり； Ｒ＾２は水素、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
    表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼
    、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
    表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
    表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
    表等があります▼または ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、 Ｘは酸素、硫黄または＝ＮＯＲ＾１＾６であり；Ｚは−
    （ＣＨ＿２）＿ｐ−、Ｏ、Ｎまたは▲数式、化学式、表
    等があります▼であり； Ｂは ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
    表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼
    、▲数式、化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼ ピリジルまたはオキサゾリジニルであり； ｍは２または３であり； ｐは０、１または２であり； ｑは０〜４の整数であり； には２または３であり； Ｒ＾９は水素または（低級）アルキルであり； Ｒ＾１＾１、Ｒ＾１＾２、Ｒ＾１＾３およびＲ＾１＾６
    は同一かまたは異なり、水素、（低級）アルキル、（低
    級）アルケニル、（低級）アルキニル、（低級）アルコ
    キシ（低級）アルキル、５〜７個（５個および７個を含
    む）の炭素原子を含むシクロアルキルであるが、しかし
    Ｒ＾１＾１またはＲ＾１＾６が（低級）アルケニルまた
    は（低級）アルキニルであるときに不飽和炭素原子は酸
    素または窒素原子に直接結合できず； Ｒ＾１＾４は水素、ハロゲン、（低級）アルキル、（低
    級）アルケニル、（低級）アルキニル、５〜７個（５個
    および７個を含む）の炭素原子を含むシクロアルキル、
    （低級）アルコキシ、ヒドロキシ、（低級）アルケニル
    オキシ、ヒドラジノ、（低級）アルコキシカルボニル（
    低級）アルケニル、アセチルヒドラジノ、チエニル、フ
    ェニルまたは▲数式、化学式、表等があります▼であり
    ； Ｒ＾１＾５は水素、（低級）アルキル、（低級）アルキ
    ルカルボニル、（低級）アルケニル、（低級）アルキニ
    ル、（低級）アルコキシ（低級）アルキル、５〜７個（
    ５個および７個を含む）の炭素原子を含むシクロアルキ
    ルであるが、しかし、Ｒ＾１＾５が（低級）アルケニル
    または（低級）アルキニルであるときに不飽和炭素原子
    は酸素または窒素原子に直接結合することができず； Ｒ＾１＾８およびＲ＾１＾９は同一かまたは異なり、水
    素または（低級）アルキルであり； Ｒ＾２＾０およびＲ＾２＾１はそれぞれ水素であるかま
    たは一緒に ▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学
    式、表等があります▼ を表わし； あるいはＲ＾１＾２およびＲ＾１＾３はそれらが結合し
    ている炭素原子と一緒に５〜７個（５個および７個を含
    む）の原子の、場合により酸素、硫黄および窒素から選
    ばれる少くとも１個のヘテロ原子を含む飽和または不飽
    和環を形成することができ； あるいはＲ＾１＾３およびＲ＾１＾４はそれらが結合し
    ている炭素原子と一緒に５〜７個（５個および７個を含
    む）の原子の、場合により酸素、硫黄および窒素から選
    ばれる少くとも１個のヘテロ原子を含む飽和環を形成す
    ることができ； あるいはＲ＾１＾４およびＲ＾１＾５は、それらが結合
    している炭素および酸素原子と一緒に３〜７員飽和酸素
    含有環を形成することができる〕であり、 Ｒ＾１が１−アザビシクロ〔２，２，２〕オクト−３−
    イルであるときにＲ＾２はまたアルケニルおよびアルキ
    ニルであることができ； あるいはＲ＾１が ▲数式、化学式、表等があります▼、または▲数式、化
    学式、表等があります▼ であるときにＲ＾２は単に ▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学
    式、表等があります▼ であることができる。
  3. （３）式、 ▲数式、化学式、表等があります▼ＸＸ I 〔式中、 Ｒ＾７およびＲ＾８は同一かまたは異なり、エチルまた
    はメチルであり、 Ｒ＾２は ▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学
    式、表等があります▼ であり； Ｒ＾９は水素または（低級）アルキルであり；Ｒ＾１＾
    ２は水素、（低級）アルキル、（低級）アルケニル、（
    低級）アルキニル、（低級）アルコキシ（低級）アルキ
    ル、または５〜７個（５個および７個を含む）の炭素原
    子を含むシクロアルキルであり； Ｒ＾１＾４は水素、ハロゲル、（低級）アルキル、ヒド
    ロキシ、（低級）アルコキシ、ヒドラジノ、（低級）ア
    ルコキシカルボニル（低級）アルケニル、アセチルヒド
    ラジノ、チエニル、フェニル、フェニル（低級）アルキ
    ルまたは▲数式、化学式、表等があります▼ であり； Ｒ＾１＾５は水素、（低級）アルキル、（低級）アルキ
    ルカルボニル、（低級）アルケニル、（低級）アルキニ
    ル、（低級）アルコキシ（低級）アルキル、５〜７個（
    ５個および７個を含む）の炭素原子を含むシクロアルキ
    ルであるが、しかしＲ＾１＾５が（低級）アルケニルま
    たは（低級）アルキニルであるときに不飽和炭素原子は
    酸素または窒素原子に直接結合することができず； あるいはＲ＾１＾２およびＲ＾１＾３はそれらが結合し
    ている炭素原子と一緒に５〜７個（５個および７個を含
    む）の原子の、場合により酸素、硫黄および窒素から選
    ばれる少くとも１個のヘテロ原子を含む飽和または不飽
    和環を形成することができ； あるいはＲ＾１＾４およびＲ＾１＾５はそれらが結合し
    ている炭素および酸素原子と一緒に、３〜６員飽和酸素
    含有環を形成することができる〕を有する、請求項（１
    ）記載の化合物、あるいはそれらの薬学的に許容できる
    塩および（または）溶媒和物。
  4. （４）Ｒ＾１がジ（低級）アルキルアミノ−（低級）ア
    ルキルまたは１−アザビシクロ〔２，２，２〕オクト−
    ３−イルであり、 Ａが酸素または−Ｓ−であり、 Ｒ＾２が水素、（低級）アルケニル、（低級）アルキニ
    ル；ヒドロキシル、アセトキシまたは（低級）アルコキ
    シにより置換されていることができる（低級）アルキル
    、あるいは（低級）アルカノン、Ｃ＿５〜Ｃ＿７シクロ
    アルカノンまたはＣ＿５〜Ｃ＿７シクロアルカノールで
    あり、Ｒ＾３が水素であり、 Ｒ＾４がアミノ、（低級）アルキルアミノまたはアセチ
    ルアミノであり、 Ｒ＾５がクロロである、 式ＸＸ I を有する、請求項（１）記載の化合物。
  5. （５）Ｒ＾１が１−アザビシクロ〔２，２，２〕オクト
    −３−イルであり、 Ｒ＾２が水素、アリル、プロパルギル、メチルスルフィ
    ニル、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロプ−
    １−イル、２−ヒドロキシブト−３−イル、プロパン−
    ２−オン−１−イル、ブタン−２−オン−３−イルまた
    はシクロヘキサノン−２−イルであり、 Ｒ＾４がアミノまたは（低級）アルキルアミノである、 式ＸＸ I を有する、請求項（４）記載の化合物。
  6. （６）Ｒ＾１が２−（ジエチルアミノ）エチルであり、
    Ｒ＾２が２−アセトキシブト−３−イル、２−ヒドロキ
    シブト−３−イル、２−メトキシブト−１−イルまたは
    シクロヘキサノール−２−イルであり、 Ｒ＾４がアミノまたはアセトアミノである、式ＸＸ I
    を有する、請求項（４）記載の化合物。
  7. （７）４−アセトアミド−５−クロロ−Ｎ−〔２−（ジ
    エチルアミノ）エチル〕−２−〔（２−アセトキシ−ブ
    ト−３−イル〕オキシベンズアミド、並びにそのトレオ
    およびエリトロ異性体、４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−
    〔２−（ジエチルアミノ）エチル〕−２−〔（２−ヒド
    ロキシ）ブト−３−イル〕オキシベンズアミド、並びに
    そのトレオおよびエリトロ異性体、 ４−アミノ−５−クロロ−２−（シクロヘキサン−１−
    オール〕オキシ−Ｎ−〔（２−ジエチルアミノ）エチル
    〕オキシベンズアミド、並びにそのシスおよびトランス
    異性体、 ４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−〔２−ジエチルアミノ）
    エチル〕−２−（３−メトキシブト−１−イル）オキシ
    ベンズアミド、または ４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−〔２−ジエチルアミノ）
    エチル〕−２−（３−ヒドロキシブト−１−イル）オキ
    シベンズアミド、 である、請求項（６）記載の化合物。
  8. （８）Ｒ＾１が１−アザビシクロ〔２，２，２〕オクト
    −３−イルである、請求項（１）または（２）記載の化
    合物。
  9. （９）Ｒ＾２がアルケニルまたはアルキニルである、請
    求項（１）〜（４）のいずれか一項に記載の化合物。
  10. （１０）Ｒ＾２がブタン−２−オン−３−イルである、
    請求項（１）〜（５）のいずれか一項に記載の化合物。
  11. （１１）４−アミノ−Ｎ−（１−アザビシクロ〔２，２
    ，２〕オクト−３−イル）−５−クロロ−２−ヒドロキ
    シベンズアミド、 ４−アミノ−Ｎ−（１−アザビシクロ〔２，２，２〕オ
    クト−３−イル）−２−（ブタン−２−オン−３−イル
    ）オキシ−５−クロロベンズアミド、 ２−アリルオキシ−４−アミノ−Ｎ−（１−アザビシク
    ロ〔２，２，２〕オクト−３−イル）−５−クロロベン
    ズアミド、 ４−アミノ−Ｎ−（１−アザビシクロ〔２，２，２〕オ
    クト−３−イル）−５−クロロ−２−プロパルギルオキ
    シベンズアミド、 ４−アミノ−Ｎ−（１−アザビシクロ〔２，２，２〕オ
    クト−３−イル）−５−クロロ−２−〔２−（メチルス
    ルフィニル）エトキシ〕ベンズアミド、 または Ｎ−（１−アザビシクロ〔２，２，２〕オクト−３−イ
    ル）−５−クロロ−４−メチルアミノ−２−ヒドロキシ
    ベンズアミド、 である、請求項（５）記載の化合物。
  12. （１２）悪心および嘔吐を軽減する薬剤組成物であって
    、有効制吐量の式ＸＸ I の少くとも１種の化合物ある
    いはそれらの塩、水和物または溶媒和物および薬学的に
    許容される担体を含む組成物。
  13. （１３）胃運動の障害に関連する障害を治療する薬剤組
    成物であって、有効胃運動促進量の式ＸＸ I の少くと
    も１種の化合物あるいはそれらの塩、水和物または溶媒
    和物および薬学的に許容される担体を含む組成物。
  14. （１４）軽減を必要とする温血哺乳動物における悪心お
    よび嘔吐を軽減する方法であって、前記哺乳動物に有効
    制吐量の式ＸＸ I の少くとも１種の化合物あるいはそ
    れらの塩、水和物または溶媒和物を薬学的に許容される
    担体中で投与することを含む方法。
  15. （１５）温血哺乳動物における胃運動の障害に関連する
    障害を治療する方法であって、前記哺乳動物に、有効胃
    運動促進量の式ＸＸ I の少くとも１種の化合物あるい
    はそれらの塩、水和物または溶媒和物を薬学的に許容さ
    れる担体中で投与することを含む方法。
  16. （１６）式、 ▲数式、化学式、表等があります▼ＸＸ I （式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４、Ｒ＾５およ
    びＡは請求項（１）記載のとおりである） の請求項（１）〜（１１）のいずれか一項に記載の化合
    物を製造する方法であって、式ＸＸII、 ▲数式、化学式、表等があります▼ＸＸII の化合物を脱メチル化して式ＸＸII、 の化合物を得、次いで式ＸＸIIの化合物とＲ＾２−Ｌ（
    式中、Ｌは脱離基である）とを塩基の存在下に反応させ
    て式ＸＸ I の化合物を得ることを含む方法。
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