PT789021E - Compostos de acido pirrolidinil hidroxamico e o processo para a sua producao - Google Patents

Description

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DESCRIÇÃO "COMPOSTOS DE ÁCIDO PIRROLIDINIL HIDROXÂMICO E O PROCESSO PARA A SUA PRODUÇÃO "

Domínio Tecnológico

Esta invenção diz respeito a novos derivados de ácido hidroxâmico e aos seus sais farmaceuticamente aceitáveis, e a composições farmacêuticas que os contenham. Estes compostos e as composições são úteis como agentes analgésicos, anti-inflamatórios, diuréticos, anti-tússicos, anestésicos ou neuropro-tectores, ou como um agente para o tratamento da apoplexia ou de doença funcional do intestino tal como dor abdominal, no tratamento de um sujeito mamífero, em especial de um sujeito humano. Técnica Anterior

Os analgésicos opióides tais como a mrfina são terapeuticamente úteis, mas a sua utilização tem limitações estritas por causa dos seus efeitos secundários tais como a dependência do fármaco. Portanto tomam-se necessários analgésicos que tenham larga utilidade e reduzida tendência para provocar dependência do fármaco. levaram-se a cabo estudos farmacológicos e bioquímicos consideráveis para se descobrirem os péptidos opióides e os receptores de opióides, e a descoberta do subtipo de receptor de opióide, tal como μ, δ, κ num nervo periférico e central, numa variedade de espécies, incluindo a humana, abriu caminho para a criação de novos analgésicos. Uma vez que se pensa que os analgésicos opióides tais como a morfina agem como agonistas de -2-

Ui*l receptores μ, investigou-se a separação da acção baseada num agonista de receptor k, da acção baseada num agonista de receptor μ.

Foram recentemente descritos agonistas selectivos do receptor k, sobre o ponto de vista acima descrito, por exemplo o EMD-60400: A. Barber et al. Naunyn-Schmied. Arch. Pharmacol., 345 (Supl.): resumo 456. Alguns destes até já foram estudados em testes clínicos (Med. Res. Rev., 12, 525 (1992)). Revelaram-se exemplos de agonistas selectivos para κ em EP-A-0254545, EP-A-0483580 e WO-A-9630339.

Descrição Sumária da Invenção A invenção presente providencia um composto com a seguinte fórmula:

ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em que R1 e R2 sejam independentemente hidrogénio, alquilo Cm, cicloalquilo C3.7, alcenilo C2-4, alcoxil Ci.4-alquilo Cm, alquiltio CM-alquilo Cm, alquilo Cm substituído com halo ou hidroxialquilo Cmí ou R e R , são tomados em conjunto com o átomo de azoto a que ambos se ligam e formam um grupo heterocíclico com 3-, 4-, 5-, 6-, ou 7- membros, contendo um ou dois heteroátomos, opcionalmente substituído com alquilo Cm, alcoxilo Cm, alcenilo C2-6, halo (isto é fluoro, cloro, bromo ou iodo), benzilo, hidroxilo, ciano, nitro, di-(Cm alquil)amino, (Cm alquil)sulfonilamino, mercapto, alquiltio, (Cm -3- l/Uu alquil)sulfínilo, (Cm alquiljsulfonilo,fenilo, fenoxilo e OY em que Y seja um grupo protector de hidroxilo, desde que o heterocíclico não seja pirrolidinilo; R3 seja hidrogénio, alquilo Cm ou um grupo protector de alquilo;

Ar seja fenilo, opcionalmente substituído com um ou mais substituintes seleccionados independentemente de entre halo, hidroxilo, alquilo Ci.4, alcoxilo C]-4, (C].4alcoxil)-alquilo Cm, CF3 e carboxi-Ci.4 alcoxilo; e X seja fenilo, naftilo, bifenilo, indanilo, benzofuranilo, benzotio-fenilo, l-tetralona-6-ilo, alquileno(C].4)dioxilo, piridilo, furilo ou tienilo, sendo estes grupos substituídos opcionalmente com até três substituites seleccionados de entre halo, alquilo C]_4, alcoxilo Cm, hidroxilo, N02, CF3 e S02CH3.

Estes compostos e as composições farmacêuticas que os contenham são úteis como agentes analgésicos, anti-inflamatórios, diuréticos, antitússicos, anestésicos ou neuroprotectores, ou como um agente para o tratamento da apoplexia ou de doença funcional do intestino tal como dor abdominal, para o tratamento de um sujeito mamífero, em especial de um sujeito humano.

Descrição Detalhada da Invenção

Nesta especificação, o termo "heterocíclico" significa anéis cíclicos ou sitemas anelares que contenham pelo menos um átomo de azoto e 2 a 6 átomos de carbono, e contenham opcionalmente um outro heteroátomo, podendo incluir sistemas mono- bi- ou tri-cíclicos, de preferência sistemas monocíclicos. incluem-se nos sistemas representativos piperidino, pirrolidino, 1,2,3,6-tetrahidropiridino, azetidino, hexametilenoimino, morfolino, tiamorfolino, pira-zolino, pirazolidino ou piperazinilo, de preferência piperidino, pirrolino, 1,2,36-tetrahidropiridino, azetidino e hexametilenoimino. -4- l/Uu

Um grupo de compostos preferidos desta invenção inclui o composto com a fórmula (I) no qual R1 e R2 sejam independentemente alquilo Cj. 4 ou alquilo C]_4 substituido com halo; ou Rl e R2 tomados em conjunto formem um grupo amino cíclico de 5- ou 6- membros opcionalmente substituido com um a três substituintes seleccionados de entre hidroxilo, halo, alquilo Cm e OY, em que Y seja um grupo protector de hidroxilo..

De preferência Ar será fenilo.

De entre estes, X será de preferência fenilo substituido com até três substituintes seleccionados independentemente de entre cloro, metilo e CF3, de preferência 3,4-diclorofenilo; e R3 seja hidrogénio.

Os compostos preferidos da invenção são, individualmente: 2-(3,4-diclorofenil)-N-hidroxi-N-( 1 -(S)-fenil-2-piperidinoetiljacetamida; 2-(3,4-diclorofenil)-N-hidroxi-N-[l-(S)-fenil-2-(3- pirrolinoetil)]acetamida; 2-(3,4-diclorofenil)-N-hidroxi-N-[l-(S)-fenil-2-(l, 2,3,6-tetrahidropiridin-1 -il)etil)]acetamida; 2-(3,4-diclorofenil)-N-(2-N,N-dimetilaminol“(S)-feniletil)-N-hi droxiacetamida; N(2-azetidinil-l-(S)-feniletil)-N-hidroxi-2-(3,4- diclorofeniljacetamida; -5-

2-(3,4-diclorofenil)-N-(2hexametilenoimino-(l-(S)-feniletil)-N-hidroxiacetamida; 2-(3,4-diclorofenil)-N-hidroxi-N-[l-(S)-fenil-2-(l,2,3,6-tetrahidropiridin-1 -il)etil] acetamida; N-hidroxi-N-[ 1 -(S)-fenil-2-( 1,2,3,6-tetrahidropiridin-1 -il)etil]-2-(3,3,6-triclorofenil)acetamida; e 2-(3,4-diclorofenil)-N-[2-N'-(2-fluoretil)-N’-metilamino-l-(S)- feniletil]-N-hidroxiacetamida;

Os compostos mais preferidos da invenção são: 2-(3,4-diclorofenil)-N-hidroxi-N-(l-(S)-fenil-2-piperidinoetil)acetamida; 2-(3,4-diclorofenil)-N-hidroxi-N-[l-(S)-fenil-2-(3-pirrolinoetil)] acetamida; 2-(3,4-diclorofenil)-N-hidroxi-N-[l-(S)-fenil-2-(l,2,3,6-tetrahidropiridin-1 -il)etil)]acetamida; e 2-(3,4-diclorofenil)-N-[2-N'-(2-fluoretil)-N,-meti]amino-l-(S)- feniletil]-N-hidroxiacetamida;

Os compostos hidroxâmicos com a fórmula (I) da invenção presente demonstram actividade agonista significativa em relação ao receptor de -6- opióides κ e são portanto úteis úteis como agentes analgésicos, anti-inflamatórios, diuréticos, antitússicos, anestésicos ou neuroprotectores, ou como um agente para o tratamento da apoplexia ou de doença funcional do intestino tal como dor abdominal, para o tratamento de um sujeito mamífero, em especial de um sujeito humano.

Em consequência, esta invenção também providencia uma composição farmacêutica que inclui uma quantidade de um composto com a fórmula (I), ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, em conjunto com um diluente ou veículo famrmaceuticamente aceitável.

Providencia também um composto com a fórmula (I), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, ou uma composição farmacêutica contendo qualquer dessas entidades, para utilização como medicamento.

Para além disso, a invenção providencia a utilização de um composto com a fórmula (I), ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, no fabrico de um medicamento para o tratamento de um estado que necessite de actividade agonista em relação ao receptor de opióides kappa.

Também providencia a utilização de um composto com a fórmula (I), ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável,no fabrico de um medicamento eficaz como agente analgésico, anti-inflamatório, diurético, anti-tússico, anestésico ou neuroprotector, ou para o tratamento da apoplexia ou de doença funcional do intestino. Síntese Geral

Podem preparar-se os agonistas κ com a fórmula (I) desta invenção -7-

por diversos métodos. Podem por exemplo preparar-se facilmente segundo o processo ilustrado no Esquema I abaixo. XCH2COOH wsc

05 OP desprotecção

OP alquilação

R1 A1 O

OH ,1 Ar

OR

(D

Esquema I

Pode preparar-se o agonista κ com a fórmula (I) por reacção de um composto com a fórmula (II) com um ácido carboxílico com a fórmula XCH2COOH, seguida daremoção do grupo protector P. Esta é uma reacção de acilação habitual, que pode levar-se a cabo utilizando os métodos usuais, bem conhecidos dos especialistas destas técnicas. No entanto, uma forma vantajosa de acilar um composto com a fórmula (II) com um ácido com a fórmula XCH2COOH inclui levar-se a cabo o acoplamento dos dos compostos na presença de um composto de carbodi-imida. Um composto de carbodi-imida que é especialmente vantajoso é o cloridrato de l-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbo- -8- Ιμ, ^ U^-η di-imida, muitas vezes referido como carbodi-imida solúvel em água ou WSC Leva-se esta reacção a cabo pondo em contacto quantidades substancialmente equivalentes do ácido e da amina com um ligeiro excesso de carbodi-imida num solvente apropriado e a uma temperatura na gama de -30°C a 100°C, geralmente a entre 0°C e 30°C. São solventes apropriados os hidrocarbonetos aromáticos éteres, hidrocarbonetos halogenados, em especial diclorometano. a reacção leva entre 30 minutos e 24 horas, em geralentre 30 minutos e 3 horas à temperatura ambiente. Pode isolar-se e purificar-se o produto utilizando as técnicas habituais.

Retira-se o grupo protector P, e qualquer grupo protector apropriado em R , R ou R pelo método apropriado para o grupo protector que em especial se escolheu. Assim, um grupo protector típico é o benzilo. Este pode ser retirado por hidrogenação catalítica. Os catalisadores para a hidrogenação são Pd/C, catalisador de Pearlman, negro de Pd, ou Pd/BaS04, em especial Pd/C a 10%.

Um outro grupo protector vantajoso é o grupo tetrahidropiranilo (THP). Este pode ser retirado por hidrólise catalisada por ácido. Os catalisadores ácidos apropriados são ácido orgânico, ácido inorgânico, ou ácido de Lewis, tal como AcOH (Ac =:acetilo), /?-TsOH (p-Ts : p-tolueno-sulfonilo), HC1, Me2AlCl (Me : metilo) etc., em especial HC1.

Podem preparar-se os compostos agonistas de κ com a fórmula, nos quais RJ seja um grupo alquilo C]_4, por alquilação dos compostos correspondentes com fórmula (I), em que R seja hidroxilo. pode levar-se esta alquilação a cabo pelos métodos habituais. Um método particularmente cómodo envolve a utilização de alquilação catalisada por base utilizando halogeneto de alquilo na presença de um catalisador de transferência de fase tal como o sulfato de tetra-n-butilamónio. -9-

Pode preparar-se a hidroxilamina intermediária com a fórmula (II) tal como se evidencia no Esquema II seguinte:

Ar HO

NH R!-L, I^-L ,ou L-Y-L (IV) m

1) MsClNEfc 2) NlfcOP

Ar

ESQUEMA II

Pode preparar-se a hidroxilamina intermediária com a fórmula (II) a partir do álcool (V), por tratamento com cloreto de metano-sulfonilo, na presença de trietilamina, seguida da adição de uma hidroxilamina protegida (NH2OP). Esta reacção é levada a cabo num solvente apropriado a uma temperatura na gama de -30 a 100°C, geralmente entre 0 e 30°C. Os solventes apropriados são os hidrocarbonetos aromáticos, éteres e hidrocarbonetos halogenados inactivos, em especial diclorometano. A reacção leva entre 30 minutos e 24 horas, em geral 30 minutos a 3 horas à temperatura ambiente. Pode isolar-se purificar-se o produto e pelos métodos habituais. Quando se pretenda como produto final um amina acíclica, obtém-se o álcool (V) por uma reacção do composto de etanolamina apropriado (III) e do composto de R'-L e R2-L, em que L é um grupo de partida. Quando se pretenda como composto final um composto heterocíclico, faz-se reagir o ácool (V) com um composto com a fórmula L-Y-L, em que Y é um membro de ponte apropriado. Por exemplo, quando se prepara um composto pirrolidino, -Y- será 2-butileno. Quando se prepara um 2-azetidinilo, -Y- será propileno. Quando se prepara 2-hexametileneimino, -Y- será hexaleno. - 10-

São exemplos do grupo de partida L halogéneo, OTs ou OMs (Ms : metilsulfonilo). Leva-se a reacção de acoplamento a cabo em boas condições, de preferência na presença de uma base apropriada num solvente ou diluente inerte apropriado, por exemplo em N.N-dimetilformamida, Ν,Ν-dimetilacetamida, N-metilpirrolidin-2-ona, sulfóxido de dimetilo, acetona, 1,2-dimetoxietano ou tetrahidrofurano, e a uma temperatura na gama de, por exemplo, 10 a 150°C, em geral 20 a 100°C.

Os compostos com as fórmulas (III) a (IV), ou são compostos conhecidos, que podem ser feitos por processos conhecidos, ou são análogos de compostos conhecidos, que podem ser preparados por métodos análogos aos métodos conhecidos.

Uma vez que os compostos de ácido hidroxâmico desta invenção podem possuir centros assimétricos, podem ocorrer em diversas formas estereosisoméricas, ou com diversas configurações. Assim, os compostos podem existir sob a forma como formas separadas e opticamente activas (+)- e (-)-, bem como sob forma de suas misturas. Incluem-se no âmbito desta invenção todas as referidas formas. Podem obter-se os isómeros individuais por métodos conhecidos, tais como reacção opticamente seletiva ou separação cromatográfica na preparação do produto final ou do respectivo intermediário.

Os compostos com a fórmula (I) desta invenção têm natureza básica, e portanto formarão sais de adição de ácido. Todos esses sais se incluem no âmbito desta invenção. No entanto, é necessário utilizar um sal de adição de ácido que seja farmaceuticamente aceitável, para administração a um mamífero. Os sais de adição de ácido podem ser preparados pelos métodos habituais, por exemplo fazendo reagir proporções substancialmente equivalentes dos compostos

ácido e básico em água ou num solvente orgânico tal como metanol ou etanol, ou numa mistura desses solventes. Os sais podem ser isolados do solvente por evaporação. São exemplos típicos de sais que assim se podem formar os sais cloridrato, nitrato, sulfato, bi-sulfato, fosfato, acetato, lactato, citrato, tartarato, succinato, maleato, fumarato, gluconato, sacarato, benzoato, metano-sulfonato, p-tolueno-sulfonato, oxalato e pamoato (l,r-metileno-bis-2-hidroxi-3.naftoato).

Também se incluem no âmbito desta invenção determinados bio-precursores (também denominados pró-fármacos) dos compostos agonistas de κ com a fórmula (I). Um bi o-precursor de um agonista de κ com a fórmula (I) é um seu derivado químico que se converta facilmente outra vez no composto de que deriva quando em sistemas biológicos. Em particular, um bio-precursor de um agonista de κ com a fórmula (I) converte-se no composto com fórmula (I)de que deriva quando em sistemasbiológicos depois de este bio-precursor ter sido administrado a, e absorvido por, um sujeito mamífero, por exemplo, um sujeito humano. Por exemplo, é possível fazer-se um bio-precursor de um agonista de κ com a fórmula (I), no qual R3 e/ou Y podem ser (a) grupo(s) protector(es) de hidroxilo, fazendo um éster em um dos ou em ambos os grupos precursores de hidroxilo, isto é, num substrato em que R e/ou Y seja(m) H. Quando um apenas de entre RJ e Y for H, só serão possíveis mono-ésteres. Quando tanto R3 com y sejam H, podem fazer-se mono- e di-ésteres (que poderão ser iguais ou diferentes). Os ésteres mais habituais são os ésteres de alcanoato simples, tais como acetato, propionato, butirato, etc. Para além disto, podem fazer-se bio-precursores convertendo o(s) referido(s) grupo(s) hidroxilo a derivados de aciloximetilo (por exemplo um derivado de pivaloiloximetilo) por reacção com o halogeneto de aciloximetilo apropriado (por exemplo cloreto de pivaloiloximetilo). Estes derivados éster e éter são parte desta invenção.

Os compostos agonistas de κ desta invenção com fórmula (I) IMS''—! denotam actividade agonista significativa em relação aos receptores de opióides κ e são portanto úteis como agentes analgésicos, anti-inflamatórios, diuréticos, anestésicos e neuroprotectores, ou como um agente para o tratamento da apoplexia ou de doença funcional do intestino tal como dor abdominal, para o tratamento de mamíferos, em especial de seres humanos, que necessitem de tais agentes. A actividade dos compostos agonistas de κ com a fórmula (I) da invenção presente, é demonstrada pela sua actividade de ligação ao receptor de opióide. Pode determinar-se essa actividade em homogenatos de cérebro inteiro de cobaia, tal como demonstrado por Regina, A., et al., em J. Receptor res. 12: 171-180, (1992). Em resumo, incuba-se a 25°C durante 30 min o tecido homogeneizado, na presença de ligandos e de compostos em teste marcados. Os locais μ- são marcados com lnM de (3H)-[D-Ala2,Me04,Gli-ol5]encefalina (DAMGO), os locais δ- com 1 nM de (3H)-[D-Pen2,5]encefalina (DPDPE), e os locais κ- com 0,5 nM de (3H)-CI-977. Mede-se a ligação não específica utilizando ΙμΜ de CI-977 (κ), 1 μΜ (DAMGO) (μ), ΙμΜ (DPDPE) (δ). Exprimem-se os resultados como valores de IC50 obtidos por um programa de ajuste não linear que utiliza a equação de Cheng e Prusoff. Todos os compostos dos exemplos 1 a 14 foram testados pelométodo acima, e denotaram boa actividade agonista de κ-. Nestes testes, todos os compostos denotaram valores de IC50 baixos, na gama de entre 0,01 e 100 nM.

Pode também demonstrar-se a actividade dos agonistas de κ pelo Teste da Formalina, tal como descrito por Wheeler-Aceto, H, et al. em Psycopharmacology 104:35-44, (1991). Nestes testes, injectam-se subcutanea-mente em ratos macho SD (80-100 g) soluções de composto em teste em soro salino com 0,1% de metilcelulose, ou um veículo. Ao fim de 30 min., injecta-se 50 mL de uma solução de formalina a 2% na pata traseira. Mede-se o número de -13- l/y^i lambidelas da pata traseira durante um período de observação 15-30 min. após injecção da formalina e exprime-se sob a forma de % de inibição em comparação com o grupo a que se administrou veículo.

Pode também demonstrar-se a actividade dos agonistas de k- pelo Teste Rotarod, tal como descrito por Hayes, A.G. et ah, em Br. J. Pharmacol. 79:731-736, (1983). Nesses testes, selecciona-se um grupo de 6-10 ratos macho SD (100-120 g) de acordo com a sua capacidade de se equilibrarem sobre uma barra cilíndrica em rotação (diâmetro de 9 cm, velocidade de rotação 5 r.p.m.). Injectam-se os ratos seleccionados com um composto em teste dissolvido em solução a 0,1 % de metilcelulose em soro salino. Testam-se os animais de novo 30 min. depois do tratamento; considera-se que um rato que caia da barra mais de duas vezes num período de 150 segundos denota dificuldades motrizes, e anota-se o desempenho do animal (isto é, o tempo de permanência sobre o Rotarod). Observa-se no grupo de controlo o ED50, definido como a dose de fármaco que reduz a metade o período de desempenho.

Podem administrar-se os compostos agonistas de κ com a fórmula (I) desta invenção a mamíferos, quer pela via oral, quer parentérica ou tópica. Em geral, administram-se de preferência esses compostos a mamíferos em doses compreendidas na gama de 0,01 mg a 50 mg por dia, embora possam necessariamente ocorrer variações dependentes do peso e do estado do sujeito que recebe o tratament, e da via de administração escolhida. No entanto, utiliza-se de preferência para seres humanos, no tratamento da dor post-operação, um nível de dosagem compreendido na gama de entre 0,01 mg e 1 mg por kg de peso corporal e por dia, numa toma ou em tomas repartidas.

Podem administrar-se os compostos da invenção presente por si sós ou em combinação com veículos ou diluentes farmaceuticamente aceitáveis por -,4- (λ*η qualquer das vias de administração indicadas acima, e sessa administração pode fazer-se em dose única ou por doses múltiplas, mai especialmente, podem administrar-se os novos agentes terapêuticos da invenção sob uma grande diversidade de formas de dosagem, isto é, eles podem combinar-se com vários veículos inertes farmaceuticamente aceitáveis sob a forma de comprimidos, cápsulas, pastilhas, trochas, rebuçados duros, pós, dispersões, cremes, salvas, supositórios, geleias, geles, pastas, loções, unguentos, suspensões aquosas, soluções injectáveis, elixires, xaropes, e outros semelhantes. Incluem-se nesses veículos diluentes sólidos ou cargas, meios aquosos estéreis e vários solventes orgânicos não tóxicos, etc. Para além disso, as composições farmac~euticas para administração oral podem ser adoçadas e/ou saborizadas a gosto. Em geral, os compostos terapeuticamente eficazes desta invenção estão presentes nessas formas de dosagem em níveis de concentração variando de entre 55% a 705 em peso, de preferência 10% a 50% em peso.

Para administração oral, podem utilizar-se comprimidos contendo diversos excipientes tais como celulose microcristalina, citrato de sódio, carbonato de cálcio, fosfato dipotássico e glicina, em conjunto com vários desintegrantes tais como amido e de preferência amido de milho, batata ou mandioca, ácido algínico e determinados silicatos complexos, em conjunto com ligantes de granulação tais como polivinilpirrolidona, sacarose, gelatina e goma arábica. Adicionalmente, são em geral muito úteis no fabrico de comprimidos agentes lubrificantes tais como estearato de magnésio, laurilsulfato de sódio e talco. Podem utilizar-se composições sólidas semelhantes como enchimento de cápsulas de gelatina; a este fim incluem-se também nos materiais preferidos a lactose ou açúcar de leite e polietilenoglicois de elevado peso molecular, quando se pretendam suspensões aquosas e/ou elixires para administração por via oral, pode combinar-se o ingrediente activo com diversos agentes adoçantes ou saborizantes, materiais corantes ou pigmentos, e, se tal se pretender, também com - 15- agentes emulsionantes ou de suspensão, em conjunto com diluentes tais como água, etanol, propilenoglicol, glicerina e diversas combinações destes.

Para administração parentérica, podem utilizar-se soluções de um composto desta invenção em óleo de gergelim ou de amendoim ou em propilenoglicol aquoso. As soluções aquosas devem ser adequadamente tamponizadas (de preferência a pH>8) se necessário, e o solvente deve ser tomado isotónico em primeiro lugar. As soluções oleosas sao adequadas para fins de administração intra-articular, intra-muscular e subcutânea. A preparação de todas estas soluções sob condições de esterilidade pode levar-se a cabo pelas técnicas farmacêuticas habituais bem conhecidas dos especialistas da técnica, podem além disso administrar-se os compostos desta invenção topicamente quando se tratem inflamações da pele, e isto far-se-á de preferência recorrendo a cremes, geleias, geles„pastas, unguentos e outros semelhantes, conforme a prática farmacêutica habitual.

Exemplos e Preparações

Ilustra-se a invenção presente através dos exemplos e preparações que seguem. No entanto, deve entender-se que a invenção se não limita aos detalhes específicos destes exemplos e preparações, os pontos de fusão foram medidos num aparelho de determinação de pontos de fusão ao microscópico Buchi e são não corrigidos. Os espectros de absorção de raios infravermelhis (IV) foram medidos num espectrómetro Shimadzu (IR-470). os espectros de ressonância magnética nuclear (RMN) de 'H e de 13C for am medidos em CDCI3 num espectrómetro de RMN JEOL de 270 MHz (JNM-GX-270) a não ser quando indicado 0 contrário, e as posições dos picos são expressas em partes por milhão (ppm) a campo baixo em relação ao tetrametilsilano. As formas dos picos são denotadas como segue: s, singleto; d, dubleto; t, tripleto; m, multipleto; lg, largo. -16- /ΐΜη

Preparação 1 (R)-2-Piperidino-2-feniIetanol

Aqueceu-se ao refluxo com agitação durante 23 h uma suspensão de uma mistura de (R)-(-)-2-fenilglicinol (686 mg, 5 mmol), 1,5-dibromopentano (0, 82 mL, 6 mmol), e K2CO3 81,38 g, 10 mmol) em etanol (15 mL). Depois de arrefecer á temperatura ambiente (ta), retirou-se o sólido branco por filtração concentrando-se o filtrado para se obter uma mistura de óleos sólidos brancos. Suspendeu-se este material em CH2C12 (30 mL), lavou-se com água e solução aquosa saturada de NaHCCb, secou-se (Na2S04), e concentrou-se para se obter 1,42 g de um óleo amarelo claro. Purificou-se este óleo por cromatografia em coluna (silica gel: 50g, CH2C12 / MeOH : 30/1 a 20/1) para se obterem 955 mg (93%) do composto prtendido sob a forma de um óleo amarelo claro. RMN de 'H (270 MHz, CDC13) δ 7,38-7,29 (3H, m), 7,19-7,15 (2H, m), 3,98 (1H, t, J = 9,5 Hz), 3,68 (1H, dd, J = 5,1, 9,2 Hz), 3,61 (1H, dd, J = 5,1, 9,1 Hz), 3,30-1,70 (1H, s. lg quase plano), 2,65-2,45 (2H, m), 2,35-2,15 (2H, m), 1,70-1,45 (4H, m), 1,45-1,30 (2H, m). IV (tal qual) : 3400 cm'1.

Exemplo 1 2-(3,4-Diclorofenil)-N-(l-(S)-fenil-2-PÍperídinoetiI)-N- tetrahidropiraniloxiacetamida

Adicionou-se gota a gota e coma agitação, a 0°C(banho de gelo), a uma solução de (R)-2-piperidino-2-feniletanol (0,94 g, 4,6-mmol) e trietilamina ( - 17- U-η 0,77 mL, 5,5 mmol) em CH2C12 (15 mL), cloreto de metanossulfonilo (0,43 mL, 5,5 mmol). Depois de se deixar com agitação durante 16h a entre 0°C e a temperatura ambiente, lavou-se a mistura reaccional com solução aquosa saturada de NaHC03 e com salmoura, secou-se (Na2S04), e concentrou-se para se obterem 1,074 g de um sólido castanho misturado com um óleo castanho viscoso. Utilizou-se este cloreto em bruto na reacção seguinte sem purificação adicional. RMN de *H (270 MHz, CDC13) δ 7,41-7,25 (5H, m), 4,97 (1H, dd J=5,9, 8,1Hz), 2,99 (H, dd J= 8,1, 13,6 Hz), 2,78 (1H, dd, J = 5,9, 13,6 Hz), 2,50-2,50 (4H, m), 1,60-1,48 (4H, m), 1,48-1,35 (2H, m).

Adicionou-se a esta mistura (1,06 g, 4,6 mmol) O-(tetrahidropiraniranil)hidroxilamina (832 mg, 7,11 mmol) e etanol 810 mL) e aqueceu-se a mistura ao refluxo, com agitação, durante 0,5 h. depois de se evaporar o solvente, dissolveu-se o resíduo em CH2C12 820 mL), lavou-se com solução aquosa saturada de NaHC03 e com salmoura, secou-se (Na2S04), e concentrou-se para se obterem 1,57 g de um óleo amarelo. Esta amina em bruto foi utilizada na reacção seguinte sem purificação adicional. RMN de 'H (270 MHz, CDC13) δ 7,45-7,25 (5H, m), 6,75 (0,5H, s. lg), 5,48 (0,5H, s. lg), 4,75-4,70 75 (1H, m), 4,22 (0,5H, dd J=3,3, 11,7 Hz), 4,14 (0,5H, dd J=4,0, 10,3 Hz), 4,00-3,87 (1H, m), 3,65-3,40 (lH-m), 2,70 (0,5H, dd, J = 10,6, 12,8 Hz), 2,70-2,45 (2,5H, incluindo 0,5H, dd, J = 12,1, 12,8 Hz a 2,52 ppm), 2,40-2,20 (3H, incluindo 0,5H, dd, J = 4,0, 12,8 Hz a 2,35 ppm e 0,5H, dd, J = 3,3, 13,2 Hz a 2,24 ppm), 1,95-1,15 (12H, m).

Adicionou-se a uma solução agitada da amina bruta ( 1,56 g, 4,6 mmol) e de ácido 3,4-diclorofenilacético (lm26 g, 6,15 mmol9 em CH2C12 (30 mL), cloridrato de l-etil-3-(3-dimetilaminopropil(carbodi-imida (abreviado como WSC, 1,18 g, 6,15 mmol), à temperatura ambiente. Ao fim de 2,5 h de agitação, - 18- U**i ^ lavou-se a mistura reaccional com água, com solução aquosa saturada de NaHC03 e com salmoura, secou-se (Na2S04), e concentrou-se para se obterem 2,85 g de um óleo castanho viscoso. Purificou-se este éleo por cromatografía em coluna (silica gel; 100 g, CH2C12 / MeOH : 20/1) para se obterem 2,027 g (89,7%) de um óleo cairo amarelo e viscoso. RMN de ‘H (270 MHz, CDC13) δ 7,42-7,10 (7,5H, m), 6,95 (0,5H, dd, J=2,2, 8,4 Hz), 5,80-5,60 (1H, m, incluindo 0,5H, dd, J = 4,8, 11,0 Hz a 5,64 ppm), 5,35-5,25 (0,5H, m), 5,00-4,90 (0,5H, m), 4,14 (0,5H, d, J = 16,5 Hz), 4,00-3,80 (2,0H, m, incluindo 0,5H, d, J = 15,8 Hz a 3,94 ppm e 1H, d, J = 16,1 Hz a 3,86 ppm), 3,68-3,55 (0,5H, m), 3,50-3,35 (1H, m), 3,22 (0,5H, dd, J = 11,0 e 12,5 Hz), 3,11 (0,5H, dd, J = 11,0 e 12,8 Hz), 2,65-2,48 (3H, m, incluindo 0,5H, dd, J = 4,8 e 13,2 Hz), 2,40-2,25 (2H, m), 1,95-1,15 (12H, m). IV (tal qual): 1670 cm'1.

Exemplo 2 2-(3,4-DicIorofenilVN-hidroxi-N-(l-(S)-fenil-2- piperidinoetiOacetamida

Agitou-se à temperatura ambiente uma solução de 2-(3,4-diclorofenil)-N-(l-(S)-fenil-2-piperidinoetil)-N-tetrahidropiraniloxiacetamida (2,00 g, 4,07 mmol) numa solução de HC1 gasoso em MeOH (15 mL), durante 1 hora. Evaporou-se o solvente , adicionou-se ao resíduo amónia até se tomar básico e extraiu-se com CH2C12 (ao todo 30 mL). Combinaram-se os extractos, secou-se (Na2S04), e concentrou-se para se obterem 1,47 g de óleo castanho. RMN de ]H (270 MHz, CDC13) δ 7,45 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,41- - 19 (/Ιλη (Μ* 7,24 (6Η, m), 7,17 (1Η, dd, J=l,8, 8,1 Hz), 5,61 (1H, dd, J = 6,2, 11,0 Hz), 4,0-3,0 (1H, s. lg quase plano), 3,88 (1H, d, J = 14,3 Hz), 3,73 (1H, d, J = 13,9 Hz), 2,99 (1H, dd, J = 11,0, 12,8 Hz), 2,69 (1H, dd, J = 6,2, 12,8 Hz), 2,60-2,30 (2H, m), 1,65-1,30 (8H, m). IV (tal qual): 3150, 1650 cm'1.

Tratou-se este óeleo com HC1 dissolvido em MeOH (10 mL) à ta. Depois evaporou-se o solvente. Dissolveu-se o resíduo em CH2C12 e adicionou-se éter para se formarem cristais, que se recolheram por filtração, para se obterem após secagem sob vazio 1,087 g de um pó branco.. EM m/z : 406 (M+). p.f. 186,2-188,3 °C.

Anal. Calculado para C21H24Cl2N2O2«HCl«0,6H2O : C, 55,48; H, 5,81; N, 6,16. Determinado : C, 55,37; H, 5,90; N, 6,28.

Preparação 2 (R)-2-(3-Pirrolino)-2-feniletanol

Preparou-se este composto a partir de (R)-fenilglicinol e de 1,4-dicloro-2-buteno com rendimento de 54%, seguindo um procedimento semelhante ao descrito na preparação 1. RMN de ]H (270 MHz, CDC13) δ 7,40-7,25 (7H, m), 5,77 (2H, s), 3,83 (2H, d, J=5,5 Hz), 3,68 (1H, t, J = 5,5 Hz), 3,50 (4H, s), 2,05 (1H, s. lg). 20-

Exemplo 3 2-(3.4-Diclorofenil)-N-hidroxi-N-f 1 -(S)-fenil-2-(-3-pirrolinoetim acetamida

Preparou-se este composto a partir de (R)-2-(3-pirrolino)-2-feniletanol com um rendimento global de 44,2% seguindo um procedimento semelhante ao descrito nos exemplos 1 e 2. RMN de 'H (270 MHz, CDC13) δ 7,50-7,25 (7H, m), 7,20-7,10-(1H, m), 5,71 (2H, s), 5,59 (1H, dd, J = 5,5, 10,6 Hz), 3,87 (1H, d, J=14,3 Hz), 3,76 (1H, d, J = 14,7 Hz), 3,60-3.35 (6H, m), 2,99 (1H, dd, J = 5,5, 12,5 Hz). IV (tal qual): 1670 cm'1.

Sal de HC1: p.f. 137,5-140,0 °C. EM m/z : 390 (M+).

Anal. Calculado para C2oH2oCl2N202-HCl*0,9H20 : C, 54,11; H, 5,18; N, 6,31. Determinado : C, 54,64; H, 5,69; N, 6,42.

Preparação 3

l-(S)-Fenil-2-(l,2.3.6-tetrahidropiridin-l-iDetanol e 2-(R)-feniI-2-(1.2.3.6-tetrahidropiridin-l-il)etanoI

Aqueceu-se ao refluxo com agitação uma mistura de 1,2,3,6-tetrahidropiridina (692 mg, 8,32 mmol) e (S)-(-)-óxido de estireno (1,00 g, 8,32 mmol) em EtOH (10 mL), durante 2,5 h. Depois de se evaporar o solvente, -21 - l/Λη ^2λΑ^· purificou-se ο resíduo por cromatografia em coluna (sílica gel 50 g, CH2CI2 / MeOH : 50:1 a 30:1) para se obterem 1,54 g de óleo incolor com uma mistura de 7 para 3 dos compostos em título. RMN de 'H (270 MHz, CDC13) δ 7,45-7,20 (5H, m), 5,85-5,75 (0,6H, m), 5,75-5,58 (1,4H, m), 4,77 (0,7H, dd, J = 4,0, 10,3 Hz), 4,01 (0,3H, dd, J=11,0, 12,5 Hz), 3,80-3,65 (0,6H, m), 3,30-2,72 (3,4H, m), 2,65-2,30 (3H, m), 2,30-2,10 (2H, m).

Exemplo 4 2-(3,4-Diclorofenil)-N-[l-(Sl-fenil-2-(l.,2.3..6-tetrahi(iropiridin-l- iPetill-N-tetrahidopiraniloxiacetamida

Preparou-se este composto a partir de l-(S)-fenil-2-(l,2,3,6-tetrahidropiridin-l-il)etanol e de 2-(R)-fenil-2-( 1,2,3,6-tetrahidropiridin-l-il)etanol com um rendimento global de 77%, seguindo um procedimento semelhante ao descrito no exemplo 1.

Derivado cloridrato em bruto: RMN de 'H (270 MHz, CDC13) δ 7,45-7,25 (5H, m), 5,77-5,68 (1H, m), 5,64-5,58 (1H, m), 5,01 (0,7H, dd, J = 5,9, 8,1 Hz), 3,15-3,03 (3H, m, incluindo 1H, dd, J=8,l, 13,6 Hz a 3,10 ppm), 2,92 (1H, dd, J = 5,9, 13,6 Hz), 2,66 (1H, dd, J = 5,5, 11,4 Hz), 2,56 (1H, dd, J = 5,5, 11,4 Hz), 2,20-2,00 (2H, m).

Composto em título: RMN de *H (270 MHz, CDC13) δ 7,45-7,20 (7H, m), 7,12 (0,5H, -22- dd, J = 1,8, 8,1 Hz), 6,97 (0,5H, dd, J = 1,8, 8,1 Hz), 5,85-5,60 (3,5H, m), 5,18 (0,5H, d aparente, J = 4,8 Hz), 4,00-3,80 (3H, m, incluindo 0,5H, d, J= 15,8 Hz a 3,92 ppm e 0,5H, d, J= 15,8 Hz a 3,83 ppm),3,41-2,35 (7H, m), 2,18-2,08 (1H, m), 2,08-1,95 (1H, m), 1,95-1,10 (6H, m). IV(KBr) : 1685 cm'1.

Exemplo 5 2-(3,4-Diclorofenil)-N-hvdroxi-N-[l-(S)-fenil-2-( 1,2,3,6-tetrahidropiridin-l-iDetill-N-tetrahidopiraniloxiacetamida

Preparou-se este composto a partir de 2-(3,4-diclorofenil)-N-[l-(S)-fenil-2-(l ,2,3,6-tetrahidropiridin-l -il)etil]-N-tetrahidopiraniloxiacetamida com um rendimento de 100%, seguindo um procedimento semelhante ao descrito no exemplo 2. RMN de *H (270 MHz, CDC13) δ 7,41 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,40-7,25 (6H,m), 7,15 (1H, dd, J = 2,2, 8,4 Hz), 5,75-5,60 (2H, m), 5,51 (1H, d lg aparente, J = 9,9 Hz), 3,88 (1H, d, J= 13,9 Hz), 3,70 (1H, d, J = 13,9 Hz), 3,10 (1H, dd, J = 11,4, 12,5 Hz), 2,97 (2H, d, J = 2,6 Hz), 2,80 ( 1H, dd, J = 5,9, 12,5 Hz), 2,70-2,50 (3H, m), 2,20-1,85 (2H, m). IV(tal qual): 3200, 1650 cm'1.

Sal de HC1 : p.f. 191-192,5°C.

Anal. Calculado para C21H22C12N202-HC1 : C, 57,09; H, 5,25; N, 6,34. Determinado : C, 56,97; H, 5,23; N, 6,32. -23-

Exemplo 6 2-(3.4-DicIorofcnin-N-(2-N.N-dimetilamino-l-rSVfeniletin-N-hidroxiacetamida

Preparou-se este composto a partir de dimetilamina e (S)-(-)-óxido de estireno com um rendimento global de 18,9%, seguindo um procedimento semelhante ao descrito na preparação 3, exemplos 4 e 5. RMN de ’Η (270 MHz, CDC13) δ 7,42-7,25 (7H, m), 7,13 (1H, dd, J = 1,8, 8,1 Hz), 5,57 (1H, dd, J = 5,9, 11,4 Hz), 3,86 (1H, d, J = 14,7 Hz), 3,75 (1H, d, J= 14,7 Hz), 3,71 (1H, s), 3,06 (1H, dd, J = 11,7, 12,1 Hz), 2,56 (1H, dd, J = 5,9, 12,5 Hz), 2,25 (6H, s). IV(tal qual) :3150, 1650 cm'1.

Sal de HC1: p.f. 153-157°C. EM m/z : 399 (M*).

Anal. Calculado para C18H2oCl2N202*HCl*0,3H20 : C, 52,84; H, 5,32; N, 6,85. Determinado : C, 53,21; H, 5,72; N, 7,10.

Exemplo 7 N-(2-Azetidinil-l-(S)-feniletiD-N-hidroxi-2-(3.4- diclorofeniDacetamida

Preparou-se este composto a partir de azetidina e (S)-(-)óxido de -24- U»! estireno com um rendimento global de 42,5% seguindo um procedimento semelhante ao descrito na preparação 3, exemplos 4 e 5. RMN de 'H (270 MHz, CDC13) δ 7,44-7,10 (8H,m), 5,51 (1H, dd, J = 5,5, 9,2 Hz), 3,90-3,10 (1H, s.lg quase plano), 3,87 (1H, d, J = 14,3 Hz), 3,76 (1H, d, J = 14,3 Hz), 3,31-3,10 (5H, m), 2,81 (1H, dd, J = 5,5, 12,5 Hz) 2,10-1,96 (2H, m). IV(tal qual) : 3150, 1650 cm'1.

Sal de HC1: sólido amorfo

Anal. Calculado para Ci9H2oCl2N202*HCl*0,6H20 : C, 51,33; H, 5,49; N, 6,30. Determinado : C, 51,17; H, 5,44; N, 5,82.

Exemplo 8 l-O^-DicIorofeniD-N-te-hexametilenoimino-l-fSl-feniletiO-N- hidroxiacetamida

Preparou-se este composto a partir de hexametilenoimina e de (S)-(-)óxido de estireno com um rendimento global de 26,3% seguindo um procedimento semelhante ao descrito na preparação 3, exemplos 4 e 5. RMN de ‘H (270 MHz, CDC13) δ 7,45-7,10 (8H,m), 5,53 (1H, dd, J = 6,6, 10,6 Hz), 3,86 (1H, d, J = 13,9 Hz), 3,73 (1H, d, J = 13,6 Hz), 3,05-2,89 (2H, m), 2,80-2,55 (5H, m), 1,70-1,35 (8H, m). IV(tal qual): 3150, 1650 cm'1. -25-

Sal de HC1: p.f. 165-168 °C E.M. m/z : 420 (M+)

Anal. Calculado para C22H26Cl2N2O2‘HCl*0,7H2O : C, 56,17; H, 6,08; N, 5,95. Determinado : C, 55,90; H, 5,94; N, 6,24.

Exemplo 9 2-(2,3-Diclorofenil)4V-hidroxi-N-ri-(S)-feniIetir)-2-(l,2,3,6- tetrahidropiridin-1-iDetillacetamida

Preparou-se este composto a partir de 1,2,3,6-tetrahidropiridina e de (S)-(-)óxido de estireno com um rendimento global de 47,5% seguindo um procedimento semelhante ao descrito na preparação 3, exemplos 4 e 5. RMN de 'H (270 MHz, CDC13) δ 7,45-7,24 (6H,m), 7,20-7,07 (2H, m), 5,60 (3H, m), 4,18 (1H, d, J = 16,1 Hz), 3,88 (1H, d, J = 16,1 Hz), 3,25-3,00 (3H, m), 2,900-2,73 (2H, m, incluindo 1H, dd, J = 5,9, 12,5 Hz a 2,83 ppm), 2,20-2,60 (1H, m), 2,30-2,10 (2H, m). IV(tal qual) : 3450, 1610 cm'1.

Sal de HC1: p.f. 197-199 °C E.M. m/z : 404 (M+)

Anal. Calculado para C2iH22C12N202*HC1· : C, 57;09, H, 5,25; N, 6,34. Determinado : C, 56,95; H, 5,213; N, 6,33. -26-

[/Ο**

Exemplo 10 N-Hidroxi-N-íl-(S)-feniletin-2-(l,2.,3,6-tetrahidropiridin-l- il)etíll-2-(2.3,6-triclorofeniDacetamida

Preparou-se este composto a partir de 1,2,3,6-tetrahidropiridina e de (S)-(-)óxido de estireno com um rendimento global de 50,3% seguindo um procedimento semelhante ao descrito na preparação 3, exemplos 4 e 5. RMN de ’H (270 MHz, CDC13) δ 7,45-7,20 (7H, m), 5,85-5,65 (3H, m), 4,33 (1H, d, J = 17,3 Hz), 4,26 (1H, d, J = 17,2 Hz), 3,30-3,05 (3H, m), 2,91-2,08 (2H, m, incluindo 1H, dd, J = 6,2, 12,8 Hz a 2,87 ppm), 2,75-2,65 (1H, m), 2,30-2,20 (2H, m). IV(tal qual) : 3300, 1650 cm'1.

Sal de HC1: p.f. 189-192 °C E.M. m/z : 438 (M*)

Anal. Calculado para C21 H22C12N202*HC1 : C, 52,96; H, 4,66; N, 5,88. Determinado : C, 52,95; H, 4,50; N, 5,90.

Exemplo 11 N-l2-(N'-Alil-N'-metilamino')-l-fSVfeniletin-2-(3.4-diclorofeniI)- N-hidroxiacetamida

Preparou-se este composto a partir de alilmetilamina e (S)-(-)óxido -27- (/Λη de estireno com um rendimento global de 42,1% seguindo um procedimento semelhante ao descrito na preparação 3, exemplos 4 e 5. RMN de 'H (270 MHz, CDC13) δ 7,45-7,25 (7H, m), 7,15 (1H, dd, J = 1,8, 8,4 Hz), 5,75-5,55 (2H, m), 5,25-5,10 (2H, m, incluindo 1H, dd, J = \)5> 16,9 Hz a 5,16 ppm), 3,87 (1H, d, J = 14,3 Hz), 3,74 (1H, d, J = 14,3 Hz), 3,15-2,90 (3H, m), 2,68 (1H, dd, J = 5,9, 12,8 Hz), 2,21 (3H, s). IV(tal qual) : 3150,1650 cm'1.

Sal de HC1: sólido amorfo E.M. m/z : 393 (M++l)

Anal. Calculado para θ2οΗ22€12Ν2θ2·ΗΟ·0,3Η2θ : C, 55,20; H, 5,47; N, 6,44. Determinado : C, 55;25, H, 5,70; N, 6,30.

Preparação 4

Cloridrato de 2-fluoroetilmtilamina

Adicionou-se a uma solução de benzilmetilamina (606 mg, 5 mmol) em DMF (5 mL),NaH (suspensão em óleo a 60%, 240 mg, 6 mmol), à temperatura ambiente. Ao fim de 5 minutos de agitação da supensão, adicionou-se à mistura, temperatura ambiente l-bromo-2-fluoroetano (0,56 mL, 7,5 mmol). Depois de agitar durante 2 h, verteu-se a mistura reaccional por sobre água 850 mL) e extraiu-se com éter (30 mL x 2). Lavou-se o conjunto dos extractos com água, secou-se (Na2S04), filtrou-se e concentrou-se para se obter 1,01 g de óleo. Purificou-se este produto por cromatografia em coluna (sílica gel 40 g, CH2Cl2/MeOH : 50/1) para se obterem 577 mg (69%) de um óleo incolor, -28- i/ϋΐΛή //, RMN de *H (270 MHz, CD3OD) δ 7,40-7,20 (5H, m), 4,55 (2H, td, J = 5,1, 47,6 Hz), 3,58 (2H s), 2,73 (2H, td, J = 5,1, 26,7 Hz), 2,30 (3H, s).

Hidrogenou-se esta benzil-2-fluoroetilmetilamina (577 mg, 3,45 mmol) utilizando paládio sobre carbono (58 mg) em metanol (10 mL) e solução de HC1 em metanol (5 mL). Após remoção do catalisador por filtração sobre Celite, concentrou-se o filtrado para se obterem 402 mg (100%) de cristais de cor verde do composto em título. RMN de !H (270 MHz, CD3OD) δ 4,74 (2H, d Ig, J = 49,1 Hz), 3,37 (2H d. lg, J = 26,7 Hz), 2,77 (3H, s).

Exemplo 12 2-(3,4-DiclorofeniO-N-[í2-N’-í2-fluoroetiIl-lV-metilamino)-l- (S)-feniletil)-N-hidroxiacetamida

Preparou-se este composto a partir de 2-fluoroetilmetilamina e de (S)-(-)óxido de estireno com um rendimento global de 35 % seguindo um procedimento semelhante ao descrito na preparação 3, exemplos 4 e 5. RMN de *H (270 MHz, CDC13) δ 7,41 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,40-7,25 (6H, m), 7,14 (1H, dd, J = 2,2, 8,4 Hz), 5,63 (1H, dd, J = 6,2, 11,4 Hz), 4,63 (2H, m), 3,87 (1H, d, J = 14,3 Hz), 3,74 (1H, d, J = 14,3 Hz), 3,09 (1H, dd, J = 11,7, 12,5 Hz), 2,90-2,60 (3H, m. incluindo 1H, dd, J - 6,2, 12,5 Hz a 2,78 ppm), 2,29 (3H, s). IV(filme) : 3200, 1650, 1630 cm'1. -29-

Sal de HC1: p.f. 132-133 °C E.M. m/z : 399 (M++l)

Anal. Calculado para Ci9H21C12N202*HC1 : C, 52,37; H, 5,09; N, 6,43. Determinado : C, 52,23; H, 5,04; N, 6,35.

Preparação 5 N-Metil-N-2-(2-tetrahidropiraniloxi)etilamina

Adicionou-se gota a gota, a uma solução de 2-metilaminoetanol (751 mg, 10 mmol) em solução aquosa saturada de NaHCOs (20 mL), cloroformiato de benzilo (2ml4 mL, 15 mmol), à temperatura ambiente. Depois de agitar durante 5 h, extraíu-se a mistura reaccional com CH2C12 (20 mL x 2). Secou-se o extracto (Na2S04), e concentrou-se para se obterem 3,14 g de óleo. purificou-se este produto por cromatografia em coluna (silica gel 100 g, CH2Cl2,/MeOH : 30:1) para se obterem 2,079 g (99,3% de um óleo incolor. RMN de ]H (270 MHz, CDC13) δ 7,40-7,30 (5H, m), 5,13 (2H, s), 3,85-3,70 (2H, m), 3,60-3,40 (2H, m), 3,00 (3H, s).

Agitou-se durante 2,5 h à temperatura ambiente uma mistura do derivado de álcool supra (2,07 g, 9,89 mmol), 3,4-dihidro-2H-pirano (1,8 mL, 19,8 mmol) e p-tolueno-sulfonato de piridínio (201 mg, 0,8 mmol) em CH2C12 (60 mL). Lavou-se a mistura reaccional com solução aquosa saturada de NaHC03, secou-se (Na2S04), filtrou-se e concentrou-se para se obterem 3,01 g de um óleo incolor. Este foi utilizado na reacção de hidrogenação seguinte sem purificação. RMN de ]H (270 MHz, CDC13) δ 4,62-4,58 (1H, m), 3,95-3,82 (2H, m), 2,81-2,76 (2H, m), 2,47 (3H, s), 2,19 (1H, s lg), 1,90-1,50 (6H, m).

Exemplo 13

Z-O^-DiclorofeniD-N-U-N^ri-hidroxietilVN^metilamino-l-fSV feniletill-N-hidroxiacetamida

Preparou-se este composto a partir de 2N-metil-N-2-(2-tetrahidropiraniloxi)etilamina e de (S)-(-)óxido de estireno com um rendimento global de 46,4% seguindo um procedimento semelhante ao descrito na preparação 3, exemplos 4 e 5. RMN de 'H (270 MHz, CDC13) δ 7,45-7,10 (8H,m), 5,68 (1H, dd, J = 5,5, 11,7 Hz), 3,89 (1H, d, J = 14,7 Hz), 3,70 (1H, d, J = 14,3 Hz), 3,71-3,55 (2H, m), 3,13 (1H, dd, J = 12,1, 12,5 Hz), 2,75-2,48 (3H, m), 2,28 (3H, s). IV(filme): 3350, 3200, 1630 cm'1.

Sal de HC1: sólido amorfo E.M. m/z : 397 (M++l)

Anal. Calculado para QcjHasChNzCVHClO^O : C, 50,31; H, 5,60; N, 6,18. Determinado : C, 50,55; H, 5,89; N, 6,14.

Adicionalmente, resume-se na tabela seguinte a estrutura dos compostos preparados nos exemplos. -31 -

X

Rl Ar ο

ArJ (I)

Tabela

Exemplo # r!r2n- Ar R3 X- 2 cx. fenilo H XX 3 0>\ fenilo H .XX 4 cx fenilo THP XX 5 (X fenilo H XX, 6 1 fenilo H XX, 7 X fenilo H XX 8 CX fenilo H XX 9 cx fenilo H 10 Ck fenilo H 11 H2C=HCH2C-N(CH3)- fenilo H XX,

Claims (11)

1. - 1 -

   REIVINDICAÇÕES 1. Um composto com a seguinte fórmula: \ 3 OR3 >xA Φ ou um seu sal farmaceuticamente aceitável em que: R1 e R2 sejam independentemente hidrogénio, alquilo C * ^1-4? cicloalquilo C3_7, alcenilo C2.4, alcoxil Ci.4-alquilo Cm, alquiltio CM-alquilo C] 4 alquilo Cm substituído com halo ou hidroxialquilo Cm; ou R1 e R2, são tomados em conjunto com o átomo de azoto a que ambos se ligam e formam um grupo heterocíclico com 3-, 4-, 5-, 6-, ou 7- membros, contendo um ou dois hetero-átomos, opcionalmente substituído com alquilo Cm, alcoxilo Cm, alcenilo C2_6, halo (isto é fluoro, cloro, bromo ou iodo), benzilo, hidroxilo, ciano, nitro, di-(Ci_6 alquil)amino, (Cm alquil)sulfonilamino, mercapto, alquiltio (Cm alquil)sulfinilo, (Cm alquil)sulfonilo,fenilo, fenoxilo e OY em que Y seja um grupo protector de hidroxilo, desde que o heterocíclico não seja pirrolidinilo; R3 seja hidrogénio, alquilo Cm ou um grupo protector de alquilo; Ar seja fenilo, opcionalmente substituído com um ou mais substituintes seleccionados independentemente de entre halo, hidroxilo, alquilo Cm, alcoxilo Cm, (Ci.4alcoxil)-alquilo Cm, CF3 e carboxi-C].4 alcoxilo; e -2- l/í/uί X seja fenilo, naftilo, bifenilo, indanilo, benzofuranilo, benzotio-fenilo, l-tetralona-6-ilo, alquileno(Ci_4)dioxilo, piridilo, furilo ou tienilo, sendo estes grupos substituídos opcionalmente com até três substituites seleccionados de entre halo, alquilo CM, alcoxilo Cm, hidroxilo, N02, CF3 e S02CH3.
2. 2. Um composto conforme a reivindicação 1, no qual R1 e R2 sejam independentemente alquilo Cm ou alquilo Cm substituído com halo; ou R1 e R tomados em conjunto formem um grupo amino cíclico de 5- ou 6- membros opcionalmente substituído com um a três substituintes seleccionados de entre hidroxilo, halo, alquilo Cm e OY, em que Y seja um grupo protector de hidroxilo.
3. 3. Um composto conforme a reivindicação 2, no qual Ar seja fenilo.
4. 4. Um composto conforme a reivindicação 3, no qual X seja fenilo substituído com até três substituintes seleccionados independentemente de entre cloro, metilo e CF3; e R3 seja hidrogénio.
5. 5. Um composto conforme a reivindicação 4, no qual X sej a3,4-diclorofenilo.
6. 6. Um composto conforme a reivindicação 1, que seja um dos seguintes: 2-(3,4-diclorofenil)-N-hidroxi-N-(l-(S)-fenil-2- piperidinoetiljacetamida; 2-(3,4-diclorofenil)-N-hidroxi-N-[ 1 -(S)-fenil-2-(3-pirrolinoetil)] acetamida; -3- U*i J 2-(3,4-diclorofenil)-N-hidroxi-N-[ 1 -(S)-fenil-2-(l ,2,3,6-tetrahidropiridin-1 -il)etil)]acetamida; 2-(3,4-diclorofenil)-N-(2-N,N-dimetilaminol-(S)-feniletil)-N- hidroxiacetamida; N(2-azetidinil-1 -(S)-feniletil)-N-hidroxi-2-(3,4-diclorofenil)acetamida; 2-(3,4-diclorofenil)-N-(2hexametilenoimino-(l-(S)-feniletil)-N- hidroxiacetamida; 2-(3,4-diclorofenil)-N-hidroxi-N-[l-(S)-fenil-2-(l,2,3,6-tetrahidropiridin-1 -il)etil]acetamida; N-hidroxi-N-[ 1 -(S)-fenil-2-( 1,2,3,6-tetrahidropiridin-1 -il)etil]-2-(3,3,6-triclorofenil)acetamida; e 2-(3,4-diclorofenil)-N-[2-N'-(2-fluoretil)-N'-metilamino-1 -(S)-feniletil]-N-hidroxiacetamida;
7. 7. Um composto conforme a reivindicação 1 que seja um dos seguintes. 2-(3,4-diclorofenil)-N-hidroxi-N-(l-(S)-fenil-2- piperidinoetil)acetamida; 2-(3,4-diclorofenil)-N-hidroxi-N-[l-(S)-fenil-2-(3- pirrolinoetil)]acetamida; -4- 2-(3,4-diclorofenil)-N-hidroxi-N-[l-(S)-fenil-2-(l,2,3,6-tetrahidropiridin-1 -il)etil)]acetamida; e 2-(3,4-diclorofenil)-N-[2-N'-(2-fluoretil)-N'-metilamino-1 -(S)-feniletil]-N-hidroxiacetamida;
8. 8. Uma composição farmacêutica que inclua uma quantidade de um composto com a fórmula (I), ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, em conjunto com um diluente ou veículo famrmaceuticamente aceitável.
9. 9. Um composto com a fórmula (I), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, ou uma composição farmacêutica contendo qualquer dessas entidades, para utilização como medicamento.
10. 10. A utilização de um composto com a fórmula (I), ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, no fabrico de um medicamento para o tratamento de um estado que necessite de actividade agonista em relação ao receptor de opióides kappa.
11. 11. A utilização de um composto com a fórmula (I), ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável,no fabrico de um medicamento eficaz como agente analgésico, anti-inflamatório, diurético, anti-tússico, anestésico ou neuroprotector, ou para o tratamento da apoplexia ou de doença funcional do intestino. Lisboa, 10 de Novembro de 2000 Istu^ luís silva carvalho Agente Oficial da Propriedade Industrial RUA VICTOR CORDON, 14 1200 LISBOA