BRPI0617797A2 - antagonistas de receptores de histamina-3 - Google Patents

antagonistas de receptores de histamina-3 Download PDF

Info

Publication number
BRPI0617797A2
BRPI0617797A2 BRPI0617797-2A BRPI0617797A BRPI0617797A2 BR PI0617797 A2 BRPI0617797 A2 BR PI0617797A2 BR PI0617797 A BRPI0617797 A BR PI0617797A BR PI0617797 A2 BRPI0617797 A2 BR PI0617797A2
Authority
BR
Brazil
Prior art keywords
pyrrolidin
fluoro
phenyl
ylmethyl
cyclobutane
Prior art date
Application number
BRPI0617797-2A
Other languages
English (en)
Inventor
Travis T Wager
Ramalakshmi Yegna Chandrasekaran
Todd William Butler
Original Assignee
Pfizer Prod Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Prod Inc filed Critical Pfizer Prod Inc
Publication of BRPI0617797A2 publication Critical patent/BRPI0617797A2/pt

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/155—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/24—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/16—Central respiratory analeptics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A61P25/10—Antiepileptics; Anticonvulsants for petit-mal
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A61P25/12—Antiepileptics; Anticonvulsants for grand-mal
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/57—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C233/58—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)

Abstract

ANTAGONISTAS DE RECEPTORES DE HISTANINA-3 A presente invenção é voltada a um composto dafórmula 1 conforme definida no presente documento, ou a um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; a uma composição farmacêutica contendo um composto da fórmula 1, a um processo de preparação de um composto da fórmula 1,0 uso de composto de fórmula .1 para preparação de um medicamento para tratar um distúrbio ou condição que pode ser tratada antago-nizando-se os receptores de histamina-H3, e o uso de composto de fórmula 1 para preparação de um medicamento para tratar um distúrbio ou condição selecionada do grupo que consiste em depressão, distúrbios do humor, esqúizofrenia, distúrbios de ansiedade, doença de Alzheimer, transtorno de déficit de atenção com hiperatividade (ADHD), distúrbiQs psi- cóticos, distúrbios cognitivos, distúrbios do sono, obesidade, tontura, epilepsia, doença do movimento, doenças respiratórias, alergia, respostas das vias respiratórias induzidas por alergia, rinite alérgica, congestão nasal, congestão alérgica, congestão, hipotensão, doença cardiovascular, doenças do trato GI, hiper e hipo motilidade e secreção acida do trato gastrintestinal.

Description

"ANTAGONISTAS DE RECEPTORES DE HISTAMINA-3"
Fundamentos da Invenção
A presente invenção é voltada a compostos da fór-mula I descritos no presente documento, a uma composiçãofarmacêutica compreendendo tais compostos, a um processo depreparação de tais compostos e a métodos de tratamento dedistúrbios ou condições que possam ser tratadas antagonizan-do-se receptores de histamina-3 (H3) usando-se tais compos-tos.
A histamina é um mediador bem conhecido em reaçõeshipersensiveis (alergias, febre do feno e asma, por exemplo)que são habitualmente tratadas com antagonistas de histaminaou "anti-histaminas". Foi também estabelecido que os recep-tores de histamina existem em pelo menos dois tipos distin-tos, a que se refere como receptores de Hl e H2.
Uma série de doenças ou condições pode ser tratadacom ligantes a receptores de histamina-3 podendo o ligante aH3 ser um antagonista, agonista ou agonista parcial, veja:(Imamura et al. , Circ. Res., (1996) 78, 475-481); (Imamuraet. al, Circ. Res., (1996) 78, 863-869); (Lin et al., BrainRes. (1990) 523, 325-330); (Monti et al., Neuropsychopharma-cology (1996) 15, 31 35); (Sakai, et al., Life Sei. (1991)48, 2397-2404); (Mazurkiewiez-Kwilecki e Nsonwah, Can. J.Physiol. Pharmacol. (1989) 67, 75-78); (Panula, P. et al. ,Neuroscience (1998) 44, 465-481); (Wada et al., Trends inNeuroscience (1991) 14,415); (Monti et al., Eur. J. Pharma-col. (1991) 205, 283); (Mazurkiewiez-Kwilecki e Nsonwah,Can. J. Physiol. Pharmacol. (1989) 67, 75-78); (Haas et al.,Behav. Brain Res. (1995) 66, 41-44); (De Almeida e Izquier-do, Arch. Int. Pharmacodyn. (1986) 283, 193-198); (Kamei etal., Psychopharmacology (1990) 102, 312-318); (Kamei e Saka-ta, Japan. J. Pharmacol. (199 1) 57, 437-482); (Schwartz etal., Psychopharmacology; The fourth Generation de Progress,Bloom e Kupfer (eds.), Raven Press, New York, (1995) 3 97);(Shaywitz et al. , Psychopharmacology (1984) 82, 73-77);(Dumery e Blozovski, Exp. Brain Res. (1987) 67, 61-69);(Tedford et al. , J. Pharmacol. Exp. Ther. (1995) 275, 598-604); (Tedford et al., Soe. Neurosci. Abstr. (1996) 22, 22);(Yokoyama et al., Eur. J. Pharmacol. (1993) 234,129); (Yoko-yama e linuma, CNS Drugs (1996) 5, 321); (Onodera et al.,Prog. Neurobiol. (1994) 42, 685); (Leurs e Timmerman, Prog.Drug Res. (1992) 39,127); (The Histamine H3 Receptor, Leurse Timmerman (ed.), Elsevier Science, Amsterdam, The Neter-lands (1998); (Leurs et al., Trends in Pharm. Sei. (1998)19, 177-183); (Phillips et al. , Annual Reports in MedicinalChemistry (1998) 33, 31-40); (Matsubara et al., Eur. J.Pharmacol. (1992) 224, 145); (Rouleau et al., J. Pharmacol.Exp. Ther. (1997) 281, 1085); (Adam Szelag, "Role of hista-mine H3-receptors in the proliferation of neoplastic cellsin vitro", Med. Sei. Monit, 4(5): 747-755, (1998)); (Fitzsi-mons, C, H. Duran, F. Labombarda, B. Molinari e E. Rivera,"Histamine receptors signalling in epidermal tumor celllines com H-ras gene alterations", Inflammation Res., 47(Suppl. 1): S50-S51, (1998)); (R. Leurs, R.C. Vollinga e H.Timmerman, "The medicinal chemistry and therapeutic poten-tials of ligand of the histamine H3 receptor", Progress inDrug Research 45: 170-165, (1995)); (R. Levi e N.C.E. Smith,"Histamine H3-receptors: A new frontier in myocardial ische-mia", J. Pharm. Exp. Ther., 292: 825-830, (2000)); (Hatta,E., K Yasuda e R. Levi, "Activation of histamine H3 recep-tors inhibits carrier-mediated norepinephrine release in ahuman model of protracted myocardial ischemia", J. Pharm.Exp. Ther., 283: 494-500, (1997); (H. Yokoyama e K. linuma,"Histamine e Seizures: Implications for the treatment ofepilepsy", CNS Drugs, 5(5); 321-330, (1995)); (K. Hurukami,H. Yokoyama, K. Onodera, K. linuma e T. Watanabe, AQ-O 145,"A newly developed histamine H3 antagonist, decreased sei-zure susceptibility of electrically induced convulsions inmice", Met. Find. Exp. Clin. Pharmacol., 17(C): 70-73,(1995); (Delaunois A., Gustin P., Garbarg M., e Ansay M.,"Modulation of acetilcholine, capsaicin and substance P ef-fects by histamine H3 receptors in isolated perfused rabbitlungs", European Journal of Pharmacology 277 (2-3) :243-50,(1995)); e (Dimitriadou, et al., "Functional relationshipbetween mast cells and C-sensitive nerve fibres evidenced byhistamine H3-receptor modulation in rat Iung and spleen",Clinicai Science 87 (2) : 151-63, (1994))'. Tais doenças e con-dições incluem distúrbios cardiovasculares, tais como infar-to agudo do miocárdio; processos de memória, demência e dis-túrbios cognitivos tais como doença de Alzheimer e transtor-no de déficit de atenção com hiperatividade; distúrbios neuro-lógicos tais como doença de Parkinson, esquizofrenia, depressão,epilepsia, e convulsões ou espasmos; câncer tal como carcinoma cutâ-neo, carcinoma da tireóide medular e melanoma; di s-túrbios respiratórios, tais como asma; distúrbios do sono,tais como narcolepsia; disfunção vestibular tal como a doen-ça de Meniere; distúrbios gastrintestinais, inflamação, en-xaqueca, doença do movimento, obesidade, dor e choque sépti-co.
Os antagonistas de receptores de H3 também já fo-ram anteriormente descritos em WO 03/050099, WO 02/0769252,WO 02/12224, e na publicação de patente U.S. No.2005/0171181 Al, por exemplo. 0 receptor de histamina H3(H3R) regula a liberação de histamina e de outros neuro-transmissores, incluindo a serotonina e a acetilcolina. H3Ré relativamente especifico a neurônio e inibe a liberação dedeterminadas monoaminas tais como histamina. 0 antagonismoseletivo de receptores de H3R aumenta os níveis de histaminano cérebro e inibe tais atividades como consumo de alimentominimizando ao mesmo tempo as conseqüências periféricas nãoespecíficas. Os antagonistas do receptor aumentam a síntesee a liberação da histamina cerebral e de outras monoaminas.Com este mecanismo, eles induzem uma vigília prolongada, umamelhor função cognitiva, uma redução em consumo de alimentoe a normalização de reflexos vestibulares. Conseqüentemente,o receptor é um alvo importante para novos produtos terapêu-ticos na doença de Alzheimer, distúrbios do humor e distúr-bios cognitivos, incluindo o distúrbio hiperativo de déficitde atenção (ADHD), distúrbio de déficit de atenção (ADD) ,deficiências cognitivas, obesidade, tontura, esquizofrenia,epilepsia, distúrbios do sono, narcolepsia e doença de movi-mento e diversas formas de ansiedade.A maioria de antagonistas do receptor de histaminaH3 até agora são semelhantes a histamina por possuir um anelimidazol que pode ser substituído, conforme descrito, porexemplo, em WO 96/38142. Os compostos neuroativos não con-tendo imidazol tais como as beta histaminas (Arrang, Eur. J.Pharm. 1985, 111: 72-84) demonstraram alguma atividade dereceptor de histamina H3 mas com baixa potência. EP 978512 eEP 0982300A2 descrevem alquilaminas sem imidazol com antago-nistas de receptor de histamina H3. WO 02/12224 (Ortho McNe-il Pharmaceuticals) descreve derivados bicíclicos não con-tendo imidazol como ligantes de receptor de histamina H3.Outros antagonistas do receptor foram descritos em WO02/32893 e WO 02/06233.
Os compostos da presente invenção são extremamenteseletivos para o receptor de H3 (em comparação com outrosreceptores de histamina) e possuem propriedades notáveis dedisposição farmacológica (farmacocinéticas). Mas especifica-mente, os compostos da presente invenção distinguem seleti-vamente H3R dos demais subtipos de receptores HlR, H2R. Le-vando-se em conta o nível aumentado de interesse em agonis-tas, agonistas inversos e antagonistas de receptores de his-tamina H3 na técnica, compostos inéditos que interagem com oreceptor de histamina H3 seria uma contribuição extremamentedesejável à técnica. A presente invenção propõe tal contri-buição à arte, sendo baseada na descoberta de que uma classeinédita de amidas reversas ciclobutílicas tem uma afinidadegrande e específica para o receptor de histamina H3 e tem umperfil farmacológico superior.Sumário da Invenção
A presente invenção é voltada a um composto da
fórmula I:
<formula>formula see original document page 7</formula>
ou um sal farmaceuticamente aceitável seu, em que:cada um de R1 e R2 é independentemente selecionado do grupoque consiste em
hidrogênio;
alquila Ci-C8 opcionalmente substituído com 1 a 4halogênios;
grupo alquila C1-C4 opcionalmente substituído comum substituinte selecionado do grupo que consiste em OH, uma quatro grupos alquila C1-C4, Cicloalquila C3-C7, dial-quil (C1-C4)-amino, arila Ce-C14 opcionalmente substituído comum halogênio e opcionalmente substituído com arilóxi C6-C1Oopcionalmente substituído com um ou dois halogênios, e hete-roarila de 5-10 membros opcionalmente substituído com umgrupo arila C6-C10 e opcionalmente substituído com um a trêsgrupos alquila C1-C4;
cicloalquila C3-C7;arila C6-C14;
-alquil (C0-C3)-0-alquila (C1-C3) opcionalmente subs-tituido com alquila C1-C3;
-alquil (C1-C3) -C (=0) 0-alquila (C1-C3) ;heterocicloalquila de 3-8 membros opcionalmentesubstituído com um ou mais grupos alquil (Ci-C4) carbonila;
arilsulfonila C6-Ci0 opcionalmente substituído comum ou mais alquila C1-C2;
heteroarila de 5-10 membros; e
aril (C6-C14)-alquileno (C0-C4)-0-alquila C0-C4, sendocada alquila C0-C4 e cada alquileno C0-C4 opcionalmente subs-tituido com um a quatro alquila Ci-C4;
ou então opcionalmente R1 e R2, tomados em conjuntocom o nitrogênio ao qual estão ligados formam um anel alifá-tico saturado ou insaturado de 4, 5, 6 ou 7 membros, sendocada um dos carbonos no anel alifático opcionalmente substi-tuído por 0, S, NR3, ou CO, e sendo o anel opcionalmentefundido a um arileno C6-Ci0 e sendo opcionalmente substituídono carbono do anel com um substituinte selecionado do grupoque consiste em
-0H, heteroarila de 5-10 membros opcionalmentesubstituído com um ou mais halogênios e opcionalmente subs-tituído com um ou mais alquila C1-C2,
alcóxi C1-C4 opcionalmente substituído com um oumais alcóxi C1-C2 e opcionalmente substituído com um ou maisdialquil (C1-C4) -aminocarbonila, e
sendo um ou dois alquila C1-C4 opcional e indepen-dentemente substituído com um ou mais alcóxi C1-C2;
em que
R3 éhidrogênio;
alquila C1-Cs opcionalmente substituído com 1 to 4halogênios;
heteroarila de 5-10 membros opcionalmente substi-tuído com a substituinte selecionado do grupo que consisteem halogênio, alquila C1-C4, alcóxi C1-C2, arila C6-C10, al-quil (C1-C4)-aminocarbonila, e ciano;
grupo alquila C1-C4 opcionalmente substituído comum substituinte selecionado do grupo que consiste em alcó-xi (C1-C2) carbonila, heteroarila de 5-10 membros opcionalmen-te substituído com um ou mais alquila C1-C2, um a quatro al-quila C1-C4, cicloalquila C3-C7, e arila Cg-C14;
arila C6-C10 opcionalmente substituído com um oudois alquila C1-C2;
alquil (C1-C4) carbonila;ou aril (C6-C14)-alquileno (Co-C4)-O-alquila Co-C4,sendo cada alquila Co-C4 e cada alquileno Co-C4 opcionalmentesubstituído com um a quatro alquila C1-C4;
R4 é independentemente selecionado do grupo queconsiste em hidrogênio, alquila C1-C4, alcoxila C1-C4, halo-gênio, nitrila, -SO2Ci-C4, -SO2NHC1-C4, e -C (=0) NHC1-C4;η é 0, 1, 2, 3, ou 4;
R5 é OH,-O-alquila(C1-C3) , halogênio ou hidrogênio;R6 é hidrogênio, alquila C1-C4 opcionalmente subs-tituído com 1 a 4 halogênios, ou cicloalquil (C3-C7) - alquilaCo-C4;
R7 é hidrogênio, alquila C1-Cs opcionalmente subs-tituído com 1 a 4 halogênios, ou cicloalquila C3-C7-alquilaC0-C4, sendo cada C0-C4 opcionalmente substituído com um aquatro alquila C1-C4 e;
R8 é hidrogênio, alquila C-C8 opcionalmente subs-tituído com 1 a 4 halogênios, ou cicloalquil (C3-C7) alquilaC0-C4
ou então, opcionalmente, R7 e R8, juntamente com onitrogênio ao qual estão ligados, formam um anel heterocí-clico de 4, 5, 6, ou 7 membros, sendo o anel heterocíclicoopcionalmente substituído com um ou dois alquila C1-C4; esendo um dos carbonos do anel heterocíclico separado por pe-lo menos dois átomos do nitrogênio no anel heterocíclico éopcionalmente substituído por 0, S, NR9, ou C=0, em que R9 éhidrogênio, alquila C1-C8 opcionalmente substituído com 1 a4 halogênios, ou cicloalquil (C3-C7) -alquila Co-C4, e sendocada alquila C0-C4 opcionalmente substituído com um a quatrogrupos alquila C1-C4.
Uma modalidade preferida da invenção inclui aque-les compostos da fórmula I em que R7 e R8, juntamente com onitrogênio ao qual estão ligados formam um anel heterocícli-co de 4, 5 6 ou 7 membros, sendo o anel heterocíclico opcio-nalmente substituído com um a dois grupos alquila C1-C4; esendo um dos carbonos do anel heterocíclico que é separadopor pelo menos dois átomos do nitrogênio no anel heterocí-clico opcionalmente substituído por 0, S, N R9 ou C=0, emque R9 é hidrogênio, alquila C1-C8 opcionalmente substituídocom 1 a 4 halogênios ou cicloalquil (C3-C7) -alquila C0-C4, eem que cada alquila C0-C4 é opcionalmente substituído com uma quatro grupos alquila C1-C4.Uma modalidade mais preferida da invenção incluiaqueles compostos da fórmula I em que R7 e R8, juntamentecom o nitrogênio ao qual estão ligados, formam um heteroci-clo saturado de 5 ou 6 membros.
A modalidade mais preferida da invenção incluiaqueles compostos da fórmula I em que R7 e R8, juntamentecom o nitrogênio ao qual estão ligados, formam um grupo pir-rolidinila.
Uma outra modalidade da invenção inclui aquelescompostos da fórmula I em que R1 é hidrogênio; R4 e R5 sãoindependentemente hidrogênio ou F; R6 é hidrogênio ou alqui-la C1-C6.
Uma outra modalidade da invenção inclui aquelescompostos da fórmula I em que R5 é H
Uma outra modalidade da invenção inclui aquelescompostos da fórmula I em que R5 é F.
Uma outra modalidade da invenção inclui os isôme-ros eis ciclobutilicos da fórmula I.
Uma outra modalidade da invenção inclui os isôme-ros trans ciclobutilicos da fórmula I.
As modalidades mais preferidas da presente inven-ção inclui os compostos da fórmula I abaixo tanto eis comotrans:
Dimetilamida do ácido 3-(3-flúor-4-pirrolidin-l-ilmetil-fenil)-ciclobutano-carboxílico;
[3-(3-Flúor-4-pirrolidin-l-ilmetil-fenil)-ciclobutil]-pirrolidin-l-il-metanona;
Etil-metil-amida do ácido 3-(3-Flúor-4-pirrolidin-1-ilmetil-fenil)-ciclobutano-carboxílico;
Metilamida do ácido 3- (3- cloro -4-pirrolidin-liImetil-fenil)-ciclobutano-carboxílico;
Metilamida do ácido 3- (3- flúor -4-pirrolidin-lilmetil-fenil)-ciclobutano-carboxílico;
{3- [3-Cloro-4-( (R)-2-metil-pirrolidin-l-ilmetil)fenil]-ciclobutil}-pirrolidin-l-il-metanona;
Dimetilamida do ácido 3-(2,3-dicloro-4-pirrolidin1-ilmetil-fenil)-ciclobutano-carboxílico;
Etilamida do ácido 3- (3- Flúor -4-pirrolidin-lilmetil-fenil)-ciclobutano-carboxílico;
Isobutilamida do ácido 3- (3-flúor-4-pirrolidin-lilmetil-fenil)-ciclobutano-carboxílico; e
(3-Aza-biciclo [3.2.2] ηοη-3-il) -[3- (3-flúor-4pirrolidin-1-ilmetil-fenil)-ciclobutil]-metanona.
[3-Flúor-3-(3-flúor-4-pirrolidin-l-ilmetil-fenil) -ciclobutil]-pirrolidin-l-il-metanona;
Dimetilamida do ácido 3- (3-cloro-4-pirrolidin-lilmetil-fenil)-3-flúor-ciclobutano-carboxíIico;
[3-(3-Cloro-4-pirrolidin-l-ilmetil-fenil)-3-flúor-ciclobutil]-piperidin-l-il-metanona;
Isobutil-metil-amida do ácido 3-(3-cloro-4-pirro1idin-1-ilmetil-fenil)-3-flúor-ciclobutano-carboxíIico;
Ciclopropilmetil - amida do ácido 3- (3- cloro-4pirrolidin-l-ilmetil-fenil)-3-flúor-ciclobutano-carboxíIico
[3-(3, 5-Diflúor-4-pirrolidin-l-ilmetil-fenil)-3-flúor-ciclobutil]-pirrolidin-l-il-metanona;
Metilamida do ácido 3-(2, 6-diflúor-4-pirrolidin-lilmetil-fenil)-3-flúor-ciclobutano-carboxilico;
Isobutilamida do ácido 3-(5-Cloro-2-flúor-4-pirro-lidin-1-ilmetil-fenil)-3-flúor-ciclobutano-carboxilico;
Etilamida ácido 3-(3-Cloro-4-pirrolidin-l-ilmetil-fenil)-3-flúor-ciclobutano-carboxilico;
Metil-(tetraidro-piran-4-ilmetil)-amida do ácido3-(3-cloro-4-pirrolidin-l-ilmetil-fenil)-3-flúor-ciclobutano-carboxilico;
Metilamida do ácido 3-flúor-3- (3- flúor-4-pirro-lidin-l-ilmetil-fenil)-ciclobutano-carboxílico;
{3-[3-Cloro-4- ((R)-2-metil-pirrolidin-l-ilmetil)-fenil]-3-flúor-ciclobutil}-pirrolidin-l-il-metanona;
Ciclopropilmetil-metil-amida do ácido 3-(3-Cloro-4-pirrolidin-l-ilmetil-fenil)-3-flúor-ciclobutano-carboxilico;
Dimetilamida do ácido 3-flúor-3-(3-flúor-4-pirro-lidin-1-ilmetil-fenil)-ciclobutano-carboxílico;
Etilamida do ácido 3- flúor-3- [3-flúor-4- ((S)-2-metil-pirrolidin-l-ilmetil)-fenil]-ciclobutano-carboxílico;
[3-(3-Cloro-4-pirrolidin-l-ilmetil-fenil)-3-flúor-ciclobutil] - (2, 3-diidro-5H-benzo [f ] [1, 4] oxazepin-4-il) -metanona;
Etilamida do ácido 3-flúor-3- (3-flúor-4-pirrolidin-1-ilmetil-fenil)-ciclobutano-carboxílico;
Etil-metil-amida do ácido 3- flúor-3- (3-flúor-4-pirrolidin-1-ilmetil-fenil)-ciclobutano-carboxílico;
Metil-(3-metil-piridin-2-ilmetil) -amida do ácido3-(3-Cloro-4-pirrolidin-l-ilmetil-fenil)-3-flúor-ciclobutano-carboxilico;
Etilamida do ácido 3-flúor-3- [3- flúor-4- ( (R)-2-metil-pirrolidin-1-ilmetil)-fenil]-ciclobutano-carboxílico;
Isobutilamida do ácido 3-flúor-3-(3-flúor-4-pirro-lidin-1-ilmetil-fenil)-ciclobutano-carboxílico;
[3-Flúor-3-(3-flúor-4-pirrolidin-1-ilmetil-fenil)-ciclobutil]-pirrolidin-l-il-metanona;
[3-Flúor-3-(3-flúor-4-pirrolidin-1-ilmetil-fenil) -ciclobutil]-pirrolidin-l-il-metanona; e
Dimetilamida do ácido 3-(2,3-dicloro-4-pirrolidin-1-ilmetil-fenil)-3-flúor-ciclobutano-carboxílico.
A presente invenção é também voltada a composiçõesfarmacêuticas para o tratamento de um distúrbio ou condiçãoque pode ser tratada antagonizando-se os receptores de his-tamina-3, compreendendo a composição um composto da fórmulaI e opcionalmente um veículo farmaceuticamente aceitável.
A presente invenção é também voltada a um métodode tratamento de um distúrbio óu condição que pode ser tra-tado antagonizando-se receptores de histamina 3, compreen-dendo o método a administração as um mamífero que tenha ne-cessidade de tal tratamento de um composto da fórmula I.
A presente invenção é também voltada a um métodode tratamento de um distúrbio ou condição selecionado dogrupo que consiste em depressão, distúrbios do humor, esqui-zofrenia, distúrbios de ansiedade, distúrbios cognitivos,doença de Alzheimer, distúrbio de déficit de atenção (ADD) ,transtorno de déficit de atenção com hiperatividade (ADHD) ,distúrbios psicóticos, distúrbios do sono, obesidade, tontu-ra, epilepsia, doença do movimento, doenças respiratórias,alergia, respostas das vias respiratórias induzidas por alergia,rinite alérgica, congestão nasal, congestão alérgica, con-gestão, hipotensão, doença cardiovascular, doenças do tratoGI, hiper e hipo motilidade e secreção ácida do trato gas-trintestinal, compreendendo o método a administração as ummamífero que tenha necessidade de tal tratamento de um com-posto da fórmula I.
A presente invenção é também voltada a uma compo-sição farmacêutica para o tratamento de rinite alérgica,congestão nasal ou congestão alérgica compreendendo: (a) umcomposto da fórmula I antagonista de receptor de H3 ou umsal seu farmaceuticamente aceitável; (b) um antagonista dereceptor de Hl ou um sal farmaceuticamente aceitável seu; e(c) um veículo farmaceuticamente aceitável; estando os in-gredientes ativos (a) e (b) acima presentes em quantidadesque tornam a composição efetiva no tratamento de rinite a-lérgica, congestão nasal ou congestão alérgica.
A presente invenção é também voltada a uma compo-sição farmacêutica para o tratamento de ADD, ADHD, depres-são, distúrbios do humor ou distúrbios cognitivos compreen-dendo: (a) um composto da Fórmula I antagonista de receptorde H3 ou um sal seu farmaceuticamente aceitável; (b) um blo-queador de reabsorção de neurotransmissor ou um sal farma-ceuticamente aceitável seu; (c) um veículo farmaceuticamenteaceitável; sendo os ingredientes ativos (a) e (b) acima pre-sentes em quantidades que tornam a composição efetiva notratamento de depressão, distúrbios do humor e distúrbioscognitivos.
A presente invenção é também voltada a um processopara a preparação de um composto de acordo com a fórmula I,compreendendo o processo a etapa de se fazer reagir um com-posto da fórmula 4,
<formula>formula see original document page 16</formula>
com um reagente organometálico derivado de um com-posto da fórmula 2,
<formula>formula see original document page 16</formula>
formando-se em seguida diretamente a amida para aobtenção de um composto da fórmula I.
Na fórmula geral I de acordo com a presente inven-ção, quando um radical é mono ou poli-substituido, o(s)substituinte ( s) pode(m) estar localizado(s) em qualquer(quaisquer) posição (ões) desejada(s), a não ser que sejadeclarado em contrário. Além disso, quando um radical é po-li-substituido, os substituintes podem ser idênticos ou di-ferentes, a não ser que seja declarado em contrário.
Os antagonistas de receptor de histamina-3 (H3) dapresente invenção são úteis para o tratamento, especialmen-te, de ADD, ADHD, obesidade, distúrbios de ansiedade e doen-ças respiratórias. As doenças respiratórias que podem sertratadas pela presente invenção incluem sindrome da angústiarespiratória de adulto, sindrome de angústia respiratóriaaguda, bronquite, bronquite crônica, doença pulmonar obstru-tiva crônica, fibrose cistica, asma, enfisema, rinite e si-nusite crônica.
A composição e o método da presente invenção podemtambém ser usados para a presença de uma recaída em um dis-túrbio ou condição descrita nos parágrafos precedentes. Aprevenção de tal recaída é obtida administrando-se a um ma-mífero que tenha necessidade de tal prevenção de um compostoda fórmula I conforme descrito acima.
Os compostos descritos podem também ser usados co-mo parte de uma terapia de combinação, incluindo a sua admi-nistração como entidades separadas ou combinadas em um sis-tema de fornecimento único, que emprega uma dose efetiva deum composto da fórmula geral I antagonista de histamina H3 euma dose um antagonista de histamina Hl, tal como cetirizina(Zyrtec™) , clorofeniramina (Chlortrimeton™) , loratidina(Claritin™) , fexofenadina (Allegra™) , ou desloratadina(Clarinex™) para o tratamento de rinite alérgica, congestãonasal e congestão alérgica.
Os compostos descritos podem também ser usados co-mo parte de uma terapia de combinação incluindo sua adminis-tração como entidades separadas ou combinadas em um únicosistema de fornecimento que emprega uma dose efetiva de umcomposto da fórmula geral I antagonista de histamina H3 euma dose efetiva de um bloqueador de reabsorção de neuro-transmissor. Os exemplos de bloqueadores de reabsorção deneurotransmissores incluirão inibidores de reabsorção sele-tivos para a serotonina (SSRIs) tais como sertralina (Zo-loft™), fluoxetina (Prozac™) e paroxetina (Paxil™), ou ini-bidores de reabsorção não seletivos de dopamina ou norepine-frina e serotonina para o tratamento de ADD, ADHD, depres-são, distúrbios do humor ou distúrbios cognitivos.
Os compostos da presente invenção podem ter cen-tros óticos e podem ocorrer em diferentes configurações e-nantioméricas. A fórmula I, conforme descrita acima, incluitodos os enantiômeros, diastereoisômeros e outros estereoi-sômeros dos compostos ilustrados na fórmula estrutural I,assim como misturas racêmicas e outras suas. Os isômeros in-dividuais podem ser obtidos por métodos conhecidos, tal comopor resolução ótica, reação oticamente seletiva, ou separa-ção cromatográfica na preparação do produto final ou do seuintermediário.
A presente invenção também inclui compostos rotu-lados isotopicamente, que são idênticos aos recitados nafórmula I, exceto pelo fato de que um ou mais átomos sãosubstituídos por um átomo que tem uma massa atômica ou núme-ro de massa diferente da massa atômica ou do número de massageralmente encontrados na natureza. Exemplos de isótopos quepodem ser incorporados aos compostos da presente invençãoincluem os isótopos de hidrogênio, carbono, nitrogênio, oxi-gênio, fósforo, enxofre, flúor e cloro, tais como 2H, 3H,13C, Ilr, 14r 15»T Ier. ITn. 15^ 31D 32D 350 Ιδτρ Λ 36r-, 123τrespectivamente. Os compostos da presente invenção e os saisfarmaceuticamente aceitável dos compostos que contêm os isó-topos citados acima e/ou outros isótopos de outros átomosincidem no âmbito da presente invenção. Determinados compos-tos isotopicamente rotuladas da presente invenção, aquelesaos quais são incorporados, por exemplo, os isótopos radioa-tivos tais como 3H e 14C, são úteis nos ensaios de fármacose/ou distribuição no tecido do substrato. Isótopos tritia-dos, isto é, 3H e de carbono-14, isto é 14C são especialmentepreferidos devido à facilidade de sua preparação e por suadetectabilidade. Além disso, a substituição com isótoposmais pesados tais como deutério, isto é, 2H, pode conferirdeterminadas vantagens terapêuticas resultantes de uma maiorestabilidade metabólica, um aumento na meia vida in vivo,por exemplo, ou uma redução das dosagens necessárias e, por-tanto, podem ser preferidos em algumas circunstâncias.
A substituição com isótopos emissores de pósi-trons, tais como 11C, 18F, 15O e 13N pode ser útil nos estudosde Topografia por Emissão de Pósitrons (PET) para o exame daocupação do receptor de substrato.
Os distúrbios de ansiedade incluem, por exemplo,distúrbio de ansiedade generalizada, distúrbio do pânico,PTSD, e distúrbio de ansiedade social. Os distúrbios do hu-mor incluem, por exemplo, humor deprimido, mistura de ansie-dade e depressão, perturbação da conduta e mistura de dis-túrbio de conduto e depressão. Os distúrbios cognitivos in-cluem, por exemplo, além de ADHD, distúrbio de déficit deatenção (ADD) ou outros distúrbios de ajuste de atenção oucognitivos devidos a condições médicas gerais. Os distúrbiospsicóticos incluem, por exemplo, distúrbios esquizoafetivose esquizofrenia; distúrbios do sono incluem, por exemplo,narcolepsia e enurese.
Exemplos dos distúrbios ou condições que podem sertratados pelo composto, composição e método da presente in-venção são também os seguintes: depressão, incluindo, porexemplo, depressão em pacientes com câncer, depressão em pa-cientes com Parkinson, depressão pós infarto do miocárdio,depressão em pacientes com virus de imunodeficiência humana(HIV), depressão sintomática sub-sindromal, depressão em mu-lheres inférteis, depressão pediátrica, depressão importan-te, depressão de um único episódio, depressão recorrente,depressão induzida por abuso em crianças, depressão pós-parto, depressão importante DSM-IV, depressão importante re-fratária a tratamento, depressão grave, depressão psicótica,depressão pós acidente vascular, dor neuropática, doença ma-niaco-depressiva, incluindo doença maníaco depressiva comepisódios mistos e doença maníaco depressiva com episódiosdepressivos, distúrbio afetivo sazonal, depressão bipolar BPI, depressão bipolar BP II ou depressão importante com dis-timia; distimia; fobias, incluindo, por exemplo, agorafobia,fobia social ou fobias simples; distúrbios de alimentação,incluindo, anorexia nervosa ou bulimia nervosa; dependênciasquímicas, incluindo, por exemplo, dependências de álcool,cocaína, anfetamina e outros psicoestimulantes, morfina, he-roína e outros agonistas opióides, fenobarbital e outrasbarbituratos, nicotina, diazepam, benzodiazepinas e outrassubstâncias psicoativas; doenças de Parkinson, incluindo,por exemplo, demência na doença de Parkinson, parkinsonismoinduzido por neurolépticos, ou discinesias tardias; dor decabeça, incluindo, doença associada com distúrbios vascula-res; sindrome de abstinência, distúrbios de aprendizado ementais associados com o envelhecimento; apatia; distúrbiobipolar; sindrome de fadiga crônica; estresse crônico ou a-gudo; distúrbio de conduta; distúrbio ciclotímico; distúr-bios somatoformes, tais como distúrbio de somatização, dis-túrbio de conversão, distúrbio de dor, hipocondriase, dis-túrbio dismórfico do corpo, distúrbio indiferenciado, e NOSsomatoforme; incontinência; distúrbios de inalação; distúr-bios de intoxicação; mania; distúrbio desafiante oposicio-nal; neuropatia periférica; distúrbio de estresse pós-traumático, distúrbio disfórico de fase luteal tardia; dis-túrbios desenvolvimentais especifico; sindrome de "poop out"de SSRI ou uma incapacidade do paciente de manter uma res-posta satisfatória à terapia de SSRI depois de um períodoinicial de resposta satisfatória; e distúrbios de tique in-cluindo doença de Tourette.
Como um exemplo, o mamífero que tenha necessidadedo tratamento ou prevenção pode ser um ser humano. Como umoutro exemplo, o mamífero que tenha necessidade do tratamen-to ou prevenção pode ser um mamífero que não é um ser huma-no .] Os sais farmaceuticamente aceitável dos compostos dafórmula I incluem os sais de adição de ácido e de base seus.
Os sais de adição de ácido adequados são formadosa partir de ácidos que formam sais não tóxicos. Exemplos in-cluem os sais acetato, aspartato, benzoato, besilato, bicar-bonate/carbonato, bisulfato/sulfato, borato, camsilato, ci-trato, edisilato, esilato, formato, fumarato, gliceptato,gliconato, glicuronato, hexafluorfosfato, hibenzato, clori-drato/cloreto, bromidrato/brometo, iodidrato/iodeto, isetio-nato, lactato, malato, maleato, malonato, mesilato, metil-sulfato, naftilato, 2-napsilato, nicotinato, nitrato, orota-to, oxalato, palmitato, pamoato, fosfato/fosfato ácido/ fos-fato diácido, sacarato, estearato, succinato, tartarato, to-silato e trifluoracetato.
Sais de bases adequados são formados a partir debases que formam sais não tóxicos. Exemplos incluem os saisde alumínio, arginina, benzatina, cálcio, colina, dietilami-na, diolamina, glicina, lisinas, magnésio, meglumina, lami-na, potássio, sódio, trometamina e zinco.
Podem também ser formados hemi-sais de ácidos ebases, tais como, por exemplo, sais hemi-sulfato e hemi-cálcio.
Para uma resenha sobre sais adequados, veja "Hand-book of Pharmaceutical Salts: Properties, Seclection and U-se" por Stahl e Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Alemanha,2002) .
Os compostos da presente invenção podem existirtanto nas formas não solvatadas como solvatadas. O termo"solvato" é usado no presente documento para descrever umcomplexo molecular que compreende o composto da invenção euma quantidade estequiométrica de um ou mais moléculas desolvente farmaceuticamente aceitável, tal como etanol, porexemplo. O termo "hidrato" é empregado quando o solvente éagua.
Incluídos no âmbito da invenção são complexos taiscomo clatratos, complexos de inclusão fármaco-hospedeiro, emque, ao contrário dos solvatos citados acima, o fármaco e ohospedeiro estão presentes em quantidades estequiométricasou não-estequiométricas. Também incluídos são complexos dofármaco contendo dois ou mais componentes orgânicos e/ou i-norgânicos que podem se encontrar em quantidades estequiomé-tricas ou não-estequiométricas. Os complexos resultantes po-dem ser ionizados, parcialmente ionizados, ou não ionizados.Para uma resenha de tais complexos veja J. Pharm. Sci., 64(8), 1269-1288 por Haleblian (agosto de 1975).
Doravante todas as referências aos compostos dafórmula I incluem referências aos sais, solvatos e complexosseus e a solvatos e complexos de seus sais.
Os compostos da invenção incluem compostos da fór-mula I conforme definido acima, incluindo todas as polimor-fas e hábitos cristalinos seus e seus isômeros (incluindoisômeros óticos, geométricos e tautoméricos) , conforme jádefinido acima e compostos da fórmula I rotulados isotopica-mente.
Os compostos da fórmula I que contem um ou maisátomos de carbono assimétrico podem existir como dois oumais estereoisômeros. Nos casos em que os isômeros estrutu-rais são interconversíveis por meio de uma barreira de baixaenergia, pode ocorrer isomeria tautomérica ("tautomeria").Isto pode assumir a forma de tautomeria de próton em compos-tos da fórmula I que contêm, por exemplo, um grupo imino,ceto ou oxima, ou a tautomeria denominada de valência emcompostos que contêm uma fração aromática. Disso resulta queum único composto pode apresentar mais de um tipo de isome-ria.
Incluem-se no âmbito da presente invenção todos osestereoisômeros, isômeros geométricos e formas tautoméricasdos compostos da fórmula I, incluindo compostos que apresen-tam mais de um tipo de isomeria e misturas de um ou mais de-les. Também se incluem no âmbito da presente invenção sais de adição de ácido ou base em que o contra-ion é oticamenteativo, d-lactato ou 1-lisina, por exemplo, ou racêmico, dl-tartarato ou dl-arginina, por exemplo.
A não ser que seja indicado em contrário, o termo"halo", conforme empregado no presente, inclui flúor, cloro, bromo e iodo.
A não ser que seja indicado em contrário, "alquilaC1-C4", conforme empregado no presente, inclui um grupo hi-drocarboneto de cadeia reta ou ramificada saturado tendo de1 a 4 átomos de carbono e inclui, por exemplo, metila, eti-la, propila, i-propila, n-butila, i-butila, sec-butila e t-butila. Tal conceito também se aplica se o grupo alquilaportar substituintes ou se for um substituinte para um outrogrupo, em -0-alquila C1-C4 e -C(O)alquila C1-C4.
A não ser que seja indicado em contrário, o termo"alcóxi C1-C4", conforme empregado no presente, inclui gru-pos alcóxi de cadeia reta ou ramificada e inclui, por exem-plo, metóxi, etóxi, n-propóxi, i-propóxi, n-butóxi, i-butóxi, sec-butóxi e t-butóxi.A não ser que seja indicado em contrário "alquile-no C2-Cg", conforme empregado no presente, inclui um radicaldivalente derivado de alcano de cadeia reta ou ramificadacontendo de 2 a 6 átomos de carbono, exemplos de radicaisalquileno C2-C6 são metileno, etileno (1,2-etileno ou 1,1-etileno), trimetileno (1,3-propileno), tetrametileno (1,4-butileno), pentametileno e hexametileno.
A não ser que seja indicado em contrário, o termo"cicloalquila C3-C6", conforme empregado no presente, incluigrupo carbociclico monociclico saturado tendo de 3 a 6 áto-mos de carbono e inclui, por exemplo, ciclopropila, ciclobu-tila, ciclopentila e ciclohexila.
A não ser que indicado em contrário, o termo "he-terociclo saturado", conforme empregado no presente, incluium grupo monociclico saturado tendo de 4 a 7 membros no anelque contém 1 átomo de nitrogênio. Exemplos de heterociclossaturados são azetidinila, pirrolidinila e piperidinila.
A não ser que seja indicado em contrário, os ter-mos "heteroaromático", conforme empregado no presente, in-clui grupos heteroaromáticos monociclicos ou biciclicos ten-do de 5 a 9 e 5 a 10 membros respectivamente, que contêm 1,2, 3 ou 4 heteroátomo(s) selecionados de nitrogênio, oxigê-nio e enxofre. 0 grupo heteroaromático pode ser não substi-tuído, mono-substituido ou di-substituído. Exemplos de gru-pos heteroarila incluem, sem limitação, tiofenila, furanila,pirrolila, pirazolila, imidazolila, oxazolila, isoxazolila,tiazolila, isotiazolila, triazolila, oxadiazolila, tiadiazo-lila, tetrazolila, piranila, piridinila, pirazinila, pirimi-dinila, piridazinila, triazinila, tiadiazinila, isobenzofo-ranila, benzofuranila, chromenila, indolizinila, isoindoli-la, indolila, indazolila, purinila, quinolinila, isoquinoli-la, cinolinila, ftalazinila, naftiridinila, quinazolinila,quinoxalinila, benzoxazolila, benzotiazolila, benzimidazoli-la, benzofuranila, benzotiofenila, pirrolopirazinila, pirro-lopiridinila, e imidazopiridinila.
Descrição Detalhada da Invenção
O composto da fórmula I de acordo com a invençãopode ser preparado pelo procedimento geral mostrado no Es-quema 1.
Esquema 1
<formula>formula see original document page 26</formula>
NO Esquema 1, os compostos da fórmula (I) são pre-parados do seguinte modo.Etapa A:
Um brometo de arila da estrutura geral 2 é conver-tido em um reagente organometálico tal como: um reagente deorgano-litio, haleto de organo-magnésio, organo-c'perio, or-gano-titânio, organo-zinco, organocobre ou organo-aluminio.Um haleto de organo-magnésio (reagente de Grignard) ou rea-gente de organo-litio é preferido. A titulo de ex: o reagen-te de organo-litio pode ser preparado por reação de brometode arila (2) com nBuLi. A reação é tipicamente efetuada emum solvente inerte à reação, tal como tetraidrofurano, a umatemperatura entre aproximadamente -78°C e aproximadamentetemperatura ambiente.A este reagente de organo-litio, a a-proximadamente -78°C, é acrescentada uma solução de ácido 3-oxociclobutano-carboxíIico (J. Org. Chem. 1988, 53, 3841 eJ. Org. Chem. 1996, 61, 2174), pré-resfriado até -78°C, sen-do o solvente preferido o tetraidrofurano. Depois de completaa adição, deixa-se a reação lentamente se aquecer até a tempe-ratura ambiente, obtendo-se um composto da estrutura geral 3.
Etapa B:
Pode se fazer reagir um intermediário da estruturageral 3 com uma amina primária ou secundária da fórmula ge-ral HNR1R2, em que R1 e R2 são conforme definido na amina dorelatório, na presença de um reagente de acoplamento tal co-mo diciclohexil carbodiimida, carbonil diimidazol, anidridotripropilfosfônico, cloroformiato de alquila, cloreto bis (2-oxo-3-oxazolidinil)fosfinico, hexafluorfosfato de benzotria-zol-l-ilóxi-tris(dimetilamino)fosfônio, ou qualquer outrotal reagente padrão da literatura na presença de uma base detrialquil amina, tal como trietil amina ou diisopropiletilamina, sendo o anidrido tripropil-fosfônico e a trietilaminauma combinação preferida em um solvente inerte a reação,sendo o preferido acetato de etila, a uma temperatura de -78°C a 40°C, sendo preferida a temperatura ambiente, obten-do-se os compostos N-acilados da estrutura geral 4, um com-posto da Fórmula I.
Etapa C:
A eliminação do álcool benzilico (4) é obtida porreação de (4) com um ácido, de preferência com ácido triflu-oracético, ou puro ou em um solvente inerte à reação, talcomo cloreto de metileno ou 1,2-dicloroetano a uma tempera-tura de reação de aproximadamente temperatura ambiente àtemperatura de refluxo do solvente empregado, seno a tempe-ratura de reação preferida de aproximadamente 75°C, obtendo-se um composto com a estrutura geral 5.
Etapa D:
A redução do ciclobuteno, (5), pode ser obtida porreação de (5) em um solvente inerte à reação, sendo os sol-ventes preferidos o álcool etilico e acetato de etila. A re-dução pode ser efetuada usando-se gás hidrogênio a aproxima-damente 45 psi (310,26 kPa) e um catalisador, sendo os ca-talisadores de hidrogenação preferidos o catalisador de Wil-kinson [clorotris(trifenilfosfino)ródio (I)] ou paládio a 5-10% em peso sobre carbono ativado para se obter (6), um com-posto da Fórmula geral I.
Etapa E:
Conversão de benzil aminas da estrutura geral (6)nos benzil cloreto da estrutura geral (7) é obtida usando-sea condição descrita na literatura, (Nevill, C.R.; Fuchs,P.L.; SYNCAV; Synth. Commun.; EN; 20; 5; 1990; 761-772), porexemplo. A reação de (6) com cloroformiato de etila em umsolvente inerte à reação, sendo os preferidos 1,2-dicloroetano ou cloreto de metileno a uma temperatura de re-ação de aproximadamente -78°C à temperatura ambiente, sendoa temperatura ambiente a preferida, resulta nos benzil clo-retos da estrutura geral (7).
Etapa F:
A reação do benzil cloreto (&) com uma amina pri-mária ou secundária da fórmula HNR1R2, em que R1 e R2 sãoconforme definido na amina do relatório, em um solvente i-nerte à reação, sendo os preferidos 1,2-dicloroetano ou clo-reto de metileno, na presença de uma base amina terciária,sendo trietilamina a preferida, a uma temperatura de reaçãode aproximadamente temperatura ambiente à temperatura de re-fluxo do solvente empregado, sendo 55°C a preferida, resultaem (8) em um composto da fórmula geral I.
Esquema 2
<formula>formula see original document page 29</formula>No Esquema 2, os compostos da fórmula (I) são pre-parados do seguinte modo.
Etapa G:
A eterificação de Fisher pode ser efetuada usando-se condições padrão que aparecem na literatura e são conhe-cidos dos versados na técnica. A titulo de exemplo: a reaçãode hidroxila (4) com um alquil haleto, tal como alquilclore-to, alquil brometo ou alquil iodeto na presença de uma baseem que é preferido NaH, e na presença de NaI ou de NaBr, emum solvente inerte à reação, sendo preferida dimetil forma-mida, a uma temperatura de reação de temperatura ambiente àde 100°C, sendo preferida 65°C, resulta em (8), um compostoda fórmula I.
Etapa E:
(veja Etapa E acima)
Etapa F:
(Veja Etapa F acima)
Esquema 3
<formula>formula see original document page 30</formula>No Esquema 3, os compostos da fórmula (I) são pre-parados do seguinte modo.
Etapa H:
A reçç de um composto da estrutura geral (4) comum reagente de fluoração resulta nos compostos da fórmulageral 13. Diversos reagentes são disponíveis para a conver-são de álcoois em alquil fluoretos, Caldwell, Charles G; etal (Bioorg. Med. Chem. Lett.; EN; 14; 5; 2004; 1265-1268),por exemplo, utiliza BAST. Outros exemplos na literatura u-tilizam DAST para a conversão direta de álcoois em alquilfluoretos. A reação de hidroxila (3) com trifluoreto debis(2-metoxietil)amino-enxofre em um solvente inerte à rea-ção, sendo cloreto de metileno ou tetraidrofurano os prefe-ridos a uma temperatura de reação de aproximadamente - 780Cà temperatura ambiente resulta em (11), um composto da fór-mula I.
Etapa E:(veja Etapa E acima)
Etapa F:(veja Etapa F acima)
Os compostos exemplares da fórmula I de acordo coma presente invenção são os seguintes:
N-Metil-2-piridin-3-il-N-[3- (4-pirrolidin-l-ilmetil-fenóxi)-ciclobutil-metil]-acetamida;
[3-Hidróxi-3-(4-pirrolidin-l-ilmetil-fenil) -ciclo-butil]-morfolin-4-il-metanona;
Metilamida do ácido 3- (3- cloro -4-pirrolidin-l-ilmetil-f enil )-3-hidróxi-ciclobutano-carboxilico;Metilamida do ácido 3- (3- cloro -4-pirrolidin-l-ilmetil-fenil)-ciclobutano-carboxílico;
Metilamida do ácido 3- (3- flúor -4-pirrolidin-l-ilmetil-fenil)-3-hidróxi-ciclobutano-carboxílico;
Metilamida do ácido 3- (3- flúor -4-pirrolidin-l-ilmetil-fenil)-ciclobutano-carboxílico;
Dimetilamida do ácido 3- (3-cloro-4-pirrolidin-l-ilmetil-fenil)-3-hidróxi-ciclobutano-carboxílico;
[3-(3-Cloro-4-pirrolidin-l-ilmetil-fenil)-3-hidróxi-ciclobutil]-piperidin-l-il-metanona;
Isobutil-metil-amida do ácido 3-(3-cloro-4-pirro-lidin-1-ilmetil-fenil)-3-hidróxi-ciclobutano-carboxílico;
Ciclopropil- metil- amida do ácido 3- (3- cloro-4-pirrolidin-1-ilmetil-fenil)-3-hidróxi-ciclobutano-carboxílico;
Metil- (tetraidro-piran-4-ilmetil) -amida do ácido3-(3-cloro-4-pirrolidin-1-ilmetil-f enil) -3-hidróxi-ciclobutano-carboxí lico;
Ciclopropilmetil-metil-amida do ácido 3-(3-cloro-4-pirrolidin-l-ilmetil-fenil) -3-hidróxi-ciclobutano-carboxílico;
[3-(3-Cloro-4-pirrolidin-l-ilmetil-fenil)-3-hidróxi-ciclobutil]-(2,3-diidro-5H-benzo[f] [1,4]oxazepin-4-il)-metanona;
Metil- (3-metil-piridin-2-ilmetil) -amida do ácido3- (3-cloro-4-pirrolidin-1-ilmetil-f enil) -3-hidróxi-ciclobutano-carboxílico;
Dimetilamida do ácido 3-(3-flúor-4-pirrolidin-l-ilmetil-fenil)-3-hidróxi-ciclobutano-carboxílico;
[3-(3-Flúor-4-pirrolidin-l-ilmetil-fenil)-3-hidróxi-ciclobutil]-pirrolidin-1-il-metanona;Isobutil-amida do ácido 3-(3-flúor-4-pirrolidin-lilmetil-fenil)-3-hidróxi-ciclobutano-carboxílico;
Etilamida do ácido 3-(3-flúor-4-pirrolidin-l-ilmetilfenil)-3-hidróxi-ciclobutano-carboxílico;
Etil-metil-amida do ácido 3- (3-flúor-4-pirrolidin1-ilmetil-fenil)-3-hidróxi-ciclobutano-carboxílico;
Dimetilamida do ácido 3- (3- flúor-4-pirrolidin-lilmetil-fenil)-ciclobutano-carboxílico;
Dimetilamida do ácido 3- (3- cloro-4-pirrolidin-lilmetil-fenil)-3-flúor-ciclobutano-carboxílico;
[3-(3-Flúor-4-pirrolidin-l-ilmetil-fenil)-ciclobutil] -pirrolidin-l-il-metanona;
Isobutil-amida do ácido 3-(3-flúor-4-pirrolidin-lilmetil-fenil)-ciclobutano-carboxílico;
Etilamida do ácido 3-(3-flúor-4-pirrolidin-l-ilmetilfenil)-ciclobutano-carboxílico;
Etil-metil-amida do ácido 3-(3-flúor-4-pirrolidin1-ilmetil-fenil)-ciclobutano-carboxílico;
[3-(3-Cloro-4-pirrolidin-l-ilmetil-fenil)-3-flúor-ciclobutil]-piperidin-l-il-metanona;
Isobutil-metil-amida do ácido 3-(3-cloro-4-pirrolidin-l-ilmetil-fenil)-3-flúor-ciclobutano-carboxílico;
Ciclopropil -metil -amida do ácido 3- (3-cloro-4pirrolidin-1-ilmetil-fenil)-3-flúor-ciclobutano-carboxílico
Metilamida do ácido 3- (3- cloro -4-pirrolidin-lilmetil-fenil)-ciclobutano-carboxílico;
Metilamida do ácido 3- (3- flúor-4-pirrolidin-lilmetil-fenil)-ciclobutano-carboxílico;Metilamida do ácido 3-(2,6-diflúor-4-pirrolidin-l-ilmetil-fenil)-3-flúor-ciclobutano-carboxilico;
Metil-(tetraidro-piran-4-ilmetil) -amida do ácido
3-(3-cloro-4-pirrolidin-l-ilmetil-fenil)-3-flúor-ciclobutano-carboxílico;
Ciclopropilmetil-metil-amida do ácido 3-(3-cloro-
4-pirrolidin-l-ilmetil-fenil)-3-flúor-ciclobutano-carboxilico;[3-(3-Cloro-4-pirrolidin-l-ilmetil-fenil)-3-flúor-
ciclobutil]- (2,3-diidro-5H-benzo[f] [1,4]oxazepin-4-il)-metanona;
Metil- (3-metil-piridin-2-ilmetil) -amida do ácido3-(3-cloro-4-pirrolidin-l-ilmetil-fenil)-3-flúor-ciclobutano-carboxilico;
[3- (3,5- Diflúor-4-pirrolidin-l-ilmetil-fenil)-3-hidróxi-ciclobutil]-pirrolidin-l-il-metanona;
[3- (3,5- Diflúor-4-pirrolidin-l-ilmetil-fenil)-3-flúor-ciclobutil]-pirrolidin-l-il-metanona ;
Isobutilamida do ácido 3-(5-cloro-2-flúor-4-pirro-lidin-l-ilmetil-fenil)-3-hidróxi-ciclobutano-carboxílico;
Isobutilamida do ácido 3-(5-cloro-2-flúor-4-pirro-lidin-l-ilmetil-fenil)-3-flúor-ciclobutano-carboxilico;
Metilamida do ácido 3-flúor-3-(3-flúor-4-pirro-1idin-1-iImetil-fenil)-ciclobutano-carboxílico;
Dimetilamida do ácido 3-flúor-3-(3-flúor-4-pirro-lidin-1-iImetil-fenil)-ciclobutano-carboxílico;
Etilamida do ácido 3-flúor-3-(3-flúor-4-pirroli-din-1-ilmetil-fenil)-ciclobutano-carboxílico;
Etil-metil-amida do ácido 3- flúor-3- (3-flúor-4-pirrolidin-1-iImetil-fenil)-ciclobutano-carboxílico;Isobutil-amida do ácido 3-flúor-3- (3- flúor -4pirrolidin-l-ilmetil-fenil)-ciclobutano-carboxilico;
Etil-metil-amida do ácido 3-(3-flúor-4-pirrolidin1-ilmetil-fenil)-3-metóxi-ciclobutano-carboxilico;
[3-Flúor-3-(3-flúor-4-pirrolidin-l-ilmetil-fenil) -ciclobutil]-pirrolidin-l-il-metanona;
Dimetilamida do ácido 3-(2,3-dicloro-4-pirrolidin1-ilmetil-fenil)-3-flúor-ciclobutano-carboxilico;
Dimetilamida do ácido 3- (2,3-dicloro-4-pirrolidin10 1-ilmetil-fenil)-3-hidróxi-ciclobutano-carboxilico;
{3-(3-Cloro-4-((R)-metil-pirrolidin-l-ilmetil)-fenil]-3-hidróxi-ciclobutil}-pirrolidin-l-il-metanona;
Etilamida do ácido 3- (3- cloro -4-pirrolidin-lilmetil-fenil)-3-hidróxi-ciclobutano-carboxilico;
Etilamida do ácido 3- (3- cloro -4-pirrolidin-lilmetil-fenil)-3-flúor-ciclobutano-carboxílico;
{3-[3-Cloro-4- ( (R) -2-metil-pirrolidin-l-ilmetil)fenil]-3-flúor-ciclobutil}-pirrolidin-l-il-metanona;
{3-[3-Cloro-4- ( (R) -2-metil-pirrolidin-l-ilmetil)20 fenil]-ciclobutil}-pirrolidin-l-il-metanona;
Dimetilamida do ácido 3-(2,3-dicloro-4-pirrolidin1-ilmetil-fenil)-ciclobutano-carboxilico;
Etilamida do ácido 3-flúor-3- [3- flúor-4-((S)-2metil-pirrolidin-l-ilmetil)-fenil]-ciclobutano-carboxilico;
Etilamida do ácido 3-flúor-3- [3- flúor-4-((R)-2metil-pirrolidin-l-ilmetil)-fenil]-ciclobutano-carboxilico;
Etilamida do ácido 3- (3- flúor -4-pirrolidin-lilmetil-fenil)-ciclobutano-carboxilico;Isobutil-amida do ácido 3-(3-flúor-4-pirrolidin-l-ilmetil-fenil)-ciclobutano-carboxílico; e
3-aza-biciclo[3.2.2]nonan-3-il(3-(3-flúor-4-(pirro-lidin-l-ilmetil)fenil)-3-hidróxi-ciclobutil)metanona .
Nos exemplos abaixo, os termos abaixo se destinama ter o seguinte significado geral:
BAST: TRIFLUORETO DE [BIS(2-METÓXI-ETIL)AMINO] EN-XOFRE
Deoxo-Flúor: TRIFLUORETO DE [BIS (2-METÓXI-ETIL)AMINO] ENXOFRE
T3P: 2,4,6-tripropil-l,3,5,2,4,6-trioxa-trifosforinano-2,4,6-trióxido
DIPEA: diisopropil etilamina
DMF: dimetilformamida
MgS04: sulfato de magnésio
DMA: dimetil acetamida
LRMS: espectrometria de massa de baixa resolução
°C: graus Celsius
calcd: calculado
d: dia(s);
dupleto (espectral)
DCE: 1,2-dicloroetano
EtOAc: acetato de etila
g: gramas
hr: horas
Hz: hertz
J: constante de acoplamento (em NMR)
L: litro(s)LAH: hidreto de alumínio litio
MHz: megahertz
m/z: relação de massa para carga (espectrometriade massa)
Min: minute(s)
obsd: observado
PPTs: p-tolueno-sulfonato de piridínio
TsO: p-tolueno-sulfonato
Rf: fator de retenção (em cromatografia)
Rt: tempo de retenção (em cromatografia)
rt: temperatura ambiente
s: singleto (RMN); segundo(s)
t: tripleto
TFA: ácido trifluoracético
TFAA: anidrido trifluoracético
THF: tetraidrofurano
TLC: cromatografia de camada delgada Ts: tosila,p-tolueno-sulfonila
TsOH: ácido p-tolueno sulfônico
apt: tripleto aparente
Os solventes foram adquirido e usados sem purifi-cação. Os rendimentos foram calculados para material consi-derado homogêneo por cromatografia de camada delgada e RMN.A cromatografia de camada delgada foi conduzida sobre placasMerck Kieselgel 60F 254 eluindo-se com os solventes indica-dos, visualizadas por uma lâmpada de UV de 254 nm e tingidasou com solução aquosa de KMnO4 ou com uma solução etanólicade ácido 12-molibdeno-fosfórico. a cromatografia de colunaflash, a não ser que seja indicado em contrário, foi condu-zida usando-se ou colunas Biotage™ ou ISCO™ pré-acondicionadas usando-se o tamanho indicado. Os espectros deressonância magnética nuclear (RMN) foram adquiridos em umUnity 400 ou 500 a 400 MHz ou a 50 MHz para RMN 1H, respec-tivamente, e 100 MHz ou 125 MHz para RMN 13C, respectivamen-te. Os deslocamentos químicos para os espectros de RMN 1H deprótons são relatados em partes por milhão em relação aosingleto de CDCI3 a 7,24 ppm. Os deslocamentos químicos paraespectros de RMN 13C são relatados em partes por milhão ajusante em relação à linha central do tripleto de CDCl3 a77,0 ppm. As análises de espectros de massa foram conduzidasem um APCI Gilson 215, espectrômetro de micromassa ZMD (50%de acetonitrila/50% de água).
HPLC foi conduzida de acordo com os seguintes mé-todos :
Método A: Condições preparatórias (Waters 600 &Waters 2767 Sample Manager); Coluna: Coluna de aço WatersSymmetry Ci8, 5 μπι, de 30 χ 150 mm, componente # WAT248000,série # M12921A01; solvente A - ácido trifluoracético a0,1%/água; solvente B - Acetonitrila; volume de injeção: 850μι; tempo 0,0, 100% de solvente A, 0% de solvente B, fluxo20; tempo 2,0, 100% de solvente A, 0% de solvente B, fluxo20; tempo 12,0, 0% de solvente A, 100% de solvente B, fluxo20; tempo 15,0, 0% de solvente A, 100% de solvente B, fluxo20; tempo 15,1, 100% de solvente A, 0% de solvente B, fluxo20; tempo 20, 0, 100% de solvente A, 0% de solvente B, fluxo20.Condições de espectro de massa (micromassZO); Ca-pilar (kV) : 3,0; Cone (V): 20; Extrator (V) : 3,0; Lente RF(V): 0,5; Temperatura de fonte (°C): 120; Temperatura dedessolvatação (°C): 360; Fluxo de gás de dessolvatação(L/hora): 450; Fluxo do gás no cone (L/hora): 150; Resoluçãoem LM: 15; Resolução em HM: 15; Energia iônica: 0,2; Multi-plicador: 550.
Divisor; Acurate por LC Packings, 1/10.000; Ajustede válvula de agulha Upchurch: 14; Bomba de preenchimento(Waters 515) Fluxo (mL/minuto): 1.
Ajustes de PDA (Waters 996); Comprimento de onda(nm) Inicial/Final: 200/600; Resolução: 1,2; Taxa de amos-tra: 1; Canais: TIC, 254 nm e 220 nm.
Método B: Condições preparatórias (Waters 600 & Waters 2767 Sample Manager); Coluna: coluna Waters XterraPrepMS Ci8, 5 μιη, de 30 χ 150 mm, componente # 186001120,série # T22881T 09; solvente A - Ácido trifluoracético a0,1%/água; solvente B - Acetonitrila; volume de injeção:1050 yL; tempo 0,0, 100% de solvente A, 0% de solvente B,fluxo 20; tempo 2,0, 100% de solvente A, 0% de solvente B,fluxo 20; tempo 12,0, 0% de solvente A, 100% de solvente B,fluxo 20; tempo 14,0, 0% de solvente A, 100% de solvente B,fluxo 20; tempo 14,1, 100% de solvente A, 0% de solvente B,fluxo 20; tempo 19,1, 100% de solvente A, 0% de solvente B,fluxo 20.
Condições de espectro de massa (micromassZO); Ca-pilar(kV): 3,0; Cone (V): 20; Extrator (V): 3,0; Lente RF(V): 0,5; Temperatura de fonte (°C): 120; Temperatura dedessolvatação (°C): 360; Fluxo de gás de dessolvatação(L/hora): 450; Fluxo do gás no cone (L/hora): 150; ResoluçãoLM: 15; Resolução HM: 15; Energia iônica: 0,2; Multiplica-dor: 550.
Divisor; Acurate por LC Packings, 1/10.000; Ajustede válvula de agulha Upchurch: 14; Bomba de preenchimento(Waters 515) Fluxo (mL/minuto): 1.
Ajustes de PDA (Waters 996); Comprimento de ondainicial/final (nm) : 200/600; Resolução: 1,2; Taxa de amos-tra: 1; Canais: TIC, 254 nm e 220 nm.
Método C: Condições preparatórias (Waters 600 &Waters 2767 Sample Manager); Coluna: coluna de aço WatersSymmetry Ci8, 5 μιτι, de 30 χ 150 mm, componente # WAT248000,série # M12921A01; solvente A - Ácido trifluoracético a0,1%/água; solvente B - Acetonitrila; volume de injeção: 850μl; tempo 0,0, 90% de solvente A, 10% de solvente B, fluxo20; tempo 10,0, 0% de solvente A, 100% de solvente B, fluxo20; tempo 12,0, 0% de solvente A, 100% de solvente B, fluxo20.
Condições de espectro de massa (micromassZO) con-dições; Capilar (kV): 3,0; Cone (V): 20; Extrator (V): 3,0;Lente RF (V): 0.5; Temperatura de fonte (°C): 120; Tempera-tura de dessolvatação (°C): 360; Fluxo de gás de dessolvata-ção (L/hora): 450; Fluxo de gás do cone (L/hora): 150; Reso-lução a LM: 15; Resolução a HM: 15; Energia iônica: 0,2;Multiplicador: 550.
Divisor; Acurate por LC Packings, 1/10.000; ajusteda válvula de agulha Upchurch: 14; Bomba de preenchimento(Waters 515) Fluxo (mL/minuto): 1.
Ajustes de PDA (Waters 996); comprimento de ondainicial/final (nm) : 200/600; Resolução: 1,2; Taxa de amos-tra: 1; Canais: TIC, 254 nm e 220 nm. Os seguintes interme-diários podem ser preparados pelos procedimentos mostrados:
Intermediário 1
1-(2,3-Diclorobenzil)pirrolidina.
Acrescentou-se NaHB(OAc)3 (15,1 g, 0,0714 mmol)com agitação vigorosa em porções a uma solução de aldeido2,3-diclorobenzóico (10 g, 0,057 mmol) e pirrolidina (5,97mL, 0,0714 mmol) em CH2Cl2 (200 mL). Agitou-se a mistura dereação vigorosamente de um dia para o outro. Acrescentou-seentão NaOH a 5N (50 mL), e separaram-se as fases. Extraiu-seo produto da fase aquosa com CH2Cl2 (2 χ 50 mL) . Lavaram-seos extratos combinados com NaOH a 5N (50 mL) , água, salmou-ra, secou-se com Na2SO4 anidro, e fez-se evaporar. Destilou-se o resíduo a vácuo, obtendo-se o composto título (10,5 g,90%) em forma de um líquido incolor (ponto de ebulição 80-84°C/0,5 mm de Hg). Dados LC/EM: 229, 9, 230, 9, 231, 9 (M+H)(calculado para CnH13Cl2N 230, 14).
1H RMN dados (DMS0-d6): δ 7,52 (dd, 1H, Jl = 1,5Hz, J2 = 7,8 Hz), 7,46 (dd, 1H, Jl = 1,5 Hz, J2 = 7,8 Hz),7,33 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 3,70 (s, 2H) , 2, 46 - 2, 52 (m, 4H) ,1,66 - 1,75 (m, 4H).
Exemplo 1
3-[2,3- Dicloro-4-(pirrolidin-l-ilmetil) fenil]-3-hidróxi-N,N-dimetil-ciclobutano-carboxamida.
Acrescentou-se uma solução de S-BuLi a 1,3 M emciclohexano (3,7 mL, 4,8 mmol) durante 5 minutos a uma solu-ção do Intermediário 1, 1-(2,3-diclorobenzil)pirrolidina(1,0 g, 4,4 mmol) e TMEDA (0,73 mL, 4,8 mmol) em THF absolu-to (10 mL) em uma corrente de argônio a uma temperatura de -90 a -IOO°C. Agitou-se a mistura de reação a uma temperaturade -85 a -90°C durante 30 minutos. Em seguida acrescentou-seuma solução de ácido 3-oxociclobutano-carboxíIico (250 mg,2,2 mmol), (J. Org. Chem. 1988, 53, 3841 e J. Org. Chem.1996, 61, 2174) em THF (2 mL) gota a gota durante 2 minutosa -100°C. Aqueceu-se a mistura então até 0°C durante 30 mi-nutos e fez-se evaporar até secar. Dissolveu-se o resíduo emDMF (10 mL), e acrescentou-se cloridrato de dimetilamina(410 mg, 5,0 mmol). Em seguida acrescentou-se BOP (1,3 g,3,0 mmol) porção a porção com resfriamento em um banho degelo. Agitou-se a mistura de reação durante 16 horas à tem-peratura ambiente. MOnitorou-se o desaparecimento do hidróxide partida por LC/EM. Fez-se evaporar a massa de reação atésecar sob 1 mm de Hg. Acrescentou-se água (10 mL), Et2O (15mL), e uma solução saturada de K2CO3 (5 mL). Separaram-se asfases, e submeteu-se a fase aquosa a extração com Et20 (2 χ20 mL). Secou-se a fase orgânica combinada com Na2SO4, efez-se evaporar. Purificou-se o resíduo por cromatografia(30 mL de gel de sílica 63/100 um, CHCl3/MeOH 100:0->90:10). Coletou-se o produto contendo frações, concentrou-sea pressão reduzida, obtendo-se o composto título (0,30 g,37%). Dados de LC/EM: 371,0, 372,0, 373,0 (M+H) (calculadopara C18H24Cl2N2O2 371, 31);
1H RMN dados (DMS0-d6): δ 7,57 (d, 1H, ArH, J = 8,0Hz), 7,43 (d, 1H, ArH, J = 8,0 Hz), 5,59 (s, 1H, OH), 3,71(s, 2H, CH2Ar), 2,88 - 2,97 (ra, 2H), 2,86 (s, 3H NMe), 2,82(s, 3H, NMe), 2,67 - 2,78 (m, 1H), 2,50 - 2,57 (m, 6H+DMSO),1,67 - 1,77 (m, 4H).
Preparou-se o sal HCl, usando-se éter de HCl. Car-regou-se um frasco de tampa aparafusada de 8 mL com 3— [2,3 —dicloro-4-(pirrolidin-l-ilmetil)fenil]-3-hidróxi-N, N-dimetil-ciclobutano-carboxamida (60 mg, 0,161 mmol) e 0,5 mLde MeOH. Em seguida acrescentou-se 0,2 mL de HCl a 2M em é-ter, fez-se evaporar e secou-se, obtendo-se um óleo, que seredissolveu em 1 mL de DCM, fez-se evaporar e secou-se, ob-tendo-se 62 mg de um sólido higroscópico de sal HCl. LC/EM(M+H): 371,1;
1H RMN (300 MHz, DMS0-d6) : δ 10,57 (br, s, 1H) ,7, 80 (d, J = 8,1 Hz, 1H) , 7,73 (d, J = 8,2 Hz, 1H) , 4,57 (d,J = 5,64 Hz, 2H) , 3, 50-3, 70 (m, 3H) , 3, 40-3, 50 (m, 3H) ,2,90-2,97 (m, 2H), 2,86 (s, 3H), 2,83 (s, 3H), 2,69-2,75 (m,1H), 2,03-2,07 (m, 2H), 1,80-1,94 (m, 2H) .
Intermediário 2
Trifluoracetato de 3-[2,3-dicloro-4-(pirrolidin-l-ilmetil ) fenil]-N,N-dimetil-ciclobut-2-eno-l-carboxamida.
Fez-se refluir uma solução de 3-[2,3-dicloro-4-(pirrolidin-l-ilmetil)fenil]-3-hidróxi-N,N-dimetil-ciclobutano-carboxamida (250 mg, 0,673 mmol) e TFA (1,04 mL, 13,5 mmol)em 5 mL de DCE sob argônio durante 6 horas, acrescentando-seentão uma quantidade adicional de TFA (1,04 mL, 13,5 mmol) efez-se refluir a mistura durante 20 horas. Fez-se evaporar amistura até secar. De acordo com dados LC/EM, a mistura dereação continha até 70% do composto titulo (353, 354, 355(M+H) (calculado para C18H22CI2N2O 353, 29)). Usou-se a misturapara a etapa seguinte sem outra purificação.
Exemplo 2
Cloridrato de trans-3-[2,3-dicloro-4-(pirrolidin-1-ilmetil)fenil]-N,N-dimetil-ciclobutano-carboxamida.
A uma solução do Intermediário 2,3-[2,3-dicloro-4-(pirrolidin-1- ilmetil) fenil] -N,N-dimetilciclobut-2-eno-l-carboxamida, trifluoracetato de (0,673 mmol) em 5 mL de eta-nol acrescentou-se clorotris(trifenilfosfino)ródio (I) (63pg, 0,0673 mmol). Hidrogenou-se a mistura (40 psi (275,79kPa) de H2, 50°C) durante 3 horas; monitorou-se a reação porLC/EM. Fez-se evaporar a mistura até secar, acrescentaram-seentão 5 mL de HCl a IN ao resíduo e extraiu-se a solução comacetato de etila (2x5 mL) , descartaram-se as fases orgâni-cas. Acrescentou-se NaOH a ΙΟΝ (1 mL) à fase aquosa e a so-lução aquosa foi extraída com acetato de etila (3x5 mL) .Secaram-se as fases orgânicas e fez-se evaporar a vácuo. Pu-rificou-se o resíduo por cromatograf ia (SiO2 63/100 μπι, 10g, CHCl3/hexano 80:20-> 100:0, CHCl3/MeOH 100:0-> 90:10).Fez-se evaporar as frações contendo o produto. Dissolveu-seo resíduo em 2 mL de éter e acrescentou-se 0,1 mL de HCl a4N/dioxano com agitação. Fez-se evaporar a mistura; secou-seo resíduo a vácuo, obtendo-se o composto título (74 mg, 28%)em forma de um sólido branco. Dados de LC/EM: 355, 356, e357 (M+H)+ (calculado para C18H24Ci2N2O 355, 31).
1H RMN dados (CD3OD): δ 7,69 (d, 1H, J= 8,1 Hz),7,58 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 4,62 (s, 2H), 3, 88 - 3, 98 (m, 1H) ,44
3, 54 - 3, 63 (m, 2Η) , 3, 35 - 3, 45 (m, 1Η) , 3, 25 - 3, 34 (m,2H+MeOH), 2,99 (s, 6Η), 2,71 - 2,79 (m, 2Η), 2,42 - 2,52 (m,2Η) , 2,16 - 2,27 (m, 2Η), 1,98 - 2,12 (m, 2Η) .
Exemplo 3
Cloridrato de 3- [2,3- dicloro -4-(pirrolidin-1-ilmetil) fenil] -3-flúor-N,N-dimetil-ciclobutano-carboxamida .
Carregou-se um frasco de 8 mL com tampa aparafusa-da, equipado com uma barra de agitação magnética e tampo desepto, com Deoxo-Fluor (Aldrich, 85,5 mg, 0,387 mmol) e 3 mLde DCM anidro sob nitrogênio. Resfriou-se então a mistura -75°C e acrescentou-se uma solução do Exemplo 1,3-[2, 3-dicloro-4- (pirrolidin-l-ilmetil) fenil] -3-hidróxi-N, N-dimetil-ciclobutano-carboxamida (130 mg, 0,350 mmol) em 2 mL de DCManidro. Agitou-se a mistura durante 1 hora a -75°C, sendoentão testada por LC/EM, que mostrou 60% de conversão. A-crescentou-se então mais Deoxo-Fluor (Aldrich, 85,5 mg,0,387 mmol), agitou-se a -75°C durante 10 minutos, aqueceu-se até O0C e extinguiu-se com uma solução saturada de Na2CC>3(2 mL). LC/EM mostrou uma conversão completa. Em seguida a-crescentou-se 1 mL de NaOH a 2N e separou-se a fase em DCM,secou-se sobre Na2S04, e fez-se evaporar. Purificou-se o ó-Ieo bruto por coluna (a partir de DCM 99%, NH4OH 1% a DCM98%, MeOH 1%, NH4OH 1%, Rf = 0,51 em DCM 99%, NH4OH 1%), ob-tendo-se 117 mg (90%) do produto em forma de um óleo inco-Ior. Dissolveu-se este material em 0,5 mL de MeOH, acrescen-tando-se em seguida 0,3 mL de HCl a 2M em éter, fez-se eva-porar e secou-se, obtendo-se um óleo, que se redissolveu em1 mL de DCM, fez-se evaporar e secou-se, obtendo-se o com-posto titulo (118 mg) em forma de um sólido branco higroscó-pico, sal HCl. LC/EM (M+H): 373,3;
1H RMN (300 MHz, DMS0-d6) : δ 10,27 (br, s, 1H) ,7,81 (d, J = 7,71 Hz, 1H), 7,65 (dd, Jl = 8,1 Hz, J2 = 2,07Hz, 1H), 4,59 (d, J = 5,64 Hz, 2H), 3,62-3,71 (m, 6H), 3,45-3,50 (m, 2H), 2,95 (s, 3H), 2, 85-2, 88 (m, 1H) , 2,80 (s, 3H) ,2,00-2,10 (m, 2H), 1,80-1,91 (m, 2H).
Intermediário 3
4-Bromo-l-(bromometil)-2-clorobenzeno.
Misturou-se 4- bromo -2-cloro-l-metilbenzeno (CAS89794-02-5, 30 g, 0,15 mol) e N-bromosuccinimida (26 g, 0,15mol) em CCl4 (300 mL) . Acrescentou-se azobis (2-metilpro-pionitrila) (-0,3 g) em porções com agitação vigorosa e fez-se refluir. Fez-se refluir a mistura durante 30 minutos eresfriou-se. Filtrou-se o precipitado fora e descartou-se.Fez-se evaporar o filtrado. Destilou-se o resíduo a 1 mm deHg, ponto de ebulição de 75°C, obtendo-se o composto título(28 g, 65%).
1H RMN dados (CDCl3): δ 7,57 (d, J= 1,9 Hz, IH A-rH) , 7,39 (dd, 1H, Jl= 1,9 Hz, J2 = 8,1 Hz, ArH), 7,31 (d,1H, J= 1,9 Hz, ArH), 4,53 (s, 2H, ArCH2).
Intermediário 4
(2R)-1-(4-bromo-2-clorobenzil)-2-metilpirrolidina.
Acrescentou-se o Intermediário 3, 4-bromo-l-(bromometil)-2-clorobenzeno (15,4 g, 55 mmol) a uma misturade (2R)-2-metilpirrolidina HBr (9,0 g, 55 mmol), carbonatode potássio (18 g, 130 mmol), e 150 mL de dimetilformamidacom resfriamento com gelo. Deixou-se a mistura atingir atemperatura ambiente, e continuou-se com a agitação de umdia para o outro. Fez-se a mistura evaporar. Acrescentou-seágua (400 mL) , adicionando-se em seguida NaHSOi a 5M paraatingir pH de ~2. Separou-se a fase orgânica. Extraiu-se afase aquosa com Et2O (2 χ 200 mL) . Descartaram-se as fasesorgânicas. Alcalinizou-se a fração aquosa com K2CO3 até pH-12 e submeteu-se a uma extração com Et2O (2 χ 300 mL) . La-vou-se a fase orgânica com salmoura, secou-se sobre Na2SO4anidro (100 g) , e fez-se evaporar a vácuo. Destilou-se o re-siduo a 1 mm de Hg, ponto de ebulição 95°C, obtendo-se ocomposto titulo (12,25 g, 79%). Dados de LC/EM: 289,9 e287, 9 (M)+ (calculado para C12Hi5BrClN 288,6).
1H RMN dados (DMS0-d6): δ 7,66 (d, 1H, J= 1,9 Hz,Ar-H); 7,52 (dd, 1H, Jl= 1,9 Hz, J2= 8,0 Hz, Ar-H), 7,43 (d,1H, J= 8,1 Hz, Ar-H), 3,91 (d, 1H, J= 14,4 Hz), 2,28 (d, 2H,J= 8,5 Hz); 2,78-2,85 (m, 1H); 2,42- 2,49 (m, 1H); 2,11 (dd,1H, Jl= 8,8 Hz, J2= 17,6 Hz); 1,87-1,97 (m, 1H); 1,57-1,67(m, 2H); 1,27-1,39 (m, 1H); 1,08 (d, 3H, J= 5,9 Hz).
Intermediário 5
Cloridrato de pirrolidina.
Acrescentou-se HCl a 4N/dioxano (70,5 mL) a umasolução de pirrolidina (20 g, 0,28 mol) em dioxano (20 mL) .Fez-se evaporar a mistura de reação. Recristalizou-se o re-síduo a partir de Et2O, separou-se por filtração, lavou-secom éter e secou-se, obtendo-se o composto título (28,5 g,96%) em forma de cristais brancos.
1H RMN dados (DMS0-d6): δ 9,40 (br,s, 2H, NH+);3,00-3,13 (m, 4H) ; 1, 77-1, 85 (m, 4H) .Exemplo 4
1-(3-Cloro-4-{[(2R) -2-metilpirrolidin-1-1] metil}fenil)=3-(pirrolidin-1-ilcarbonil)ciclobutanol.
Acrescentou-se uma solução de n-BuLi a 2,7M emheptano (3,6 mL, 9,6 mmol) durante 5 minutos a uma soluçãodo Intermediário 4, (2R)-1-(4-bromo-2-clorobenzil)-2-metil-pirrolidina. (2,52 g, 8,8 mmol) em THF absoluto (20 mL) emuma corrente de argônio a uma temperatura de -78 a -80°C.Agitou-se a mistura de reação a -78 a -80°C durante 15 min.
Em seguida, acrescentou-se uma solução de ácido 3-oxociclobutano-carboxilico (500 mg, 4,4 mmol) em THF absolu-to (4 mL) gota a gota durante 5 minutos a -80°C. Agueceu-sea mistura até 0°C durante 1 hora e fez-se evaporar até se-car. Dissolveu-se o resíduo em DMF (10 mL), acrescentou-se oIntermediário 5, pirrolidina HCl (520 mg, 4,8 mmol). Em se-guida acrescentou-se porção a porção BOP (2,2 g, 4,8 mmol)com resfriamento em banho de gelo durante 16 horas à tempe-ratura ambiente. O desaparecimento do hidroxiácido de parti-da foi monitorado por LC/EM. Fez-se evaporar a massa de rea-ção até secar sob 1 mm de Hg. Acrescentou-se água (100 mL) ,EtOAc (50 mL), e uma solução saturada de K2CO3 (até pH 10) .Separaram-se as fases, e submeteu-se a fase aquosa a extra-ção com EtOAc (2 χ 50 mL) . Lavaram-se as fases orgânicascombinadas com água (50 mL), salmoura, secaram-se comNa2SO4, e fez-se evaporar. Purificou-se o resíduo por croma-tografia (60 mL de gel de sílica 63/100 μm, hexano/CHCl320:80-> 0:100, em seguida CHCl3 MeOH 100:0-> 90:10). As fra-ções contendo o produto foram coletadas e concentradas, ob-tendo-se o composto titulo (1,03 g, 63%). Dados de LC/EM:377, 2 e 379, 2 (M)+ (calculado para C2IH29ClN2O2 376, 93).
1H RMN dados (DMS0-d6): δ 7,51 (s, 1H, Ar-H); 7,42-7,49 (m, 2H, Ar-H), 5,75 (s, 1H, OH); 3,96 (d, 1H, J= 13,7 Hz), 3,25-3,35 (m, ?H+H20); 2,78-2,90 (m, 2H); 2,53-2,60 (m,2H) ; 2, 43-2, 52 (m, 7H+DMSO); 2,06-2,16 (m, 1H) ; 1,88-1,97(m, 1H) ; 1, 80-1, 87 (m, 2H) ; 1, 72-1, 79 (m, 2H) ; 1,57- 1,67(m, 2H); 1,29-1,40 (m, 1H); 1,11 (d, 3H, J=5,8 Hz, CH3).
Intermediário 6
Trifluoracetato de (2R)-1-{2-cloro-4-[3-(pirrolidin-1-ilcarbonil)ciclobut-l-en-l-il]benzi1}-2-metilpirrolidina .
Fez-se refluir uma solução do Exemplo 4, l-(3-cloro-4-{[(2R)-2-metilpirrolidin-1-il]metil}fenil)-3-(pirro-lidin-l-ilcarbonil)ciclobutanol (400 mg, 1,06 mmol) e TFA(1,64 mL, 21,2 mmol) em 4 mL de DCE sob argônio durante 6horas, acrescentou-se então uma quantidade adicional de TFA(1,64 mL, 21,2 mmol) e fez-se refluir a mistura durante 24horas. Fez-se evaporar a mistura até secar. De acordo comDados de LC/EM a mistura de reação continha até 80% do com-posto titulo (359, 360, 361 (M+H) (calculado para C2iH27ClN2O358,92)). A mistura resultante foi usada para a etapa se-guinte etapa sem outra purificação.
Exemplo 5
Cloridrato de (2R)-1-{2-cloro-4-[trans-3-(pirrolidin-1-ilcarboni1)ciclobutil]benzi1}-2-metilpirrolidina .
A uma solução do Intermediário 6, trifluoracetatode (2R)-1-{2-cloro-4-[3-(pirrolidin-l-ilcarbonil)ciclobut-l-en-l-il ] benzil } -2-metilpirrolidina, (1,06 mmol) em 5 mL deetanol acrescentou-se clorotris(trifenilfosfino)ródio (I)(100 mg, 0,106 mmol). Hidrogenou-se a mistura (40 psi de H2,a 50°C) durante 3 horas. Monitorou-se a reação por LC/EM.Fez-se evaporar a mistura até secar, acrescentando-se então5 mL de HCl a IN ao resíduo e extraiu-se a solução com ace-tato de etila (2x5 mL), descartaram-se as fases orgânicas.Acrescentou-se NaOH a 10N (1 mL) à fase aquosa e extraiu-sea solução aquosa com acetato de etila (3x5 mL). Secaram-seas fases orgânicas e fez-se evaporar a vácuo. Purificou-se oresíduo por cromatograf ia (SiO2 63/100 μιη, 10 g, CH-Cl3/hexano 80:20-> 100:0, CHCl3/MeOH 100:0-> 90: 10). Cole-taram-se as frações contendo o produto e concentraram-se apressão reduzida. Dissolveu-se o resíduo em 2 mL de éter eacrescentou-se 0,1 mL de HCl a 4N/dioxano com agitação. Fez-se evaporar o solvente; secou-se o resíduo a vácuo, obtendo-se o sal HCl do composto título (80 mg, 20%) em forma de umsólido amarelo escuro amorfo. Dados de LC/ME: 361 e 363(M+H)+ (calculado para C2IH29ClN2O 360, 93).
1H RMN dados (CD3OD): δ 7,63 (d, 1H, J = 7,5 Hz),7, 50 (s, 1H) , 7,39 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 4,75 (d, 1H, J =13,3 Hz), 4,31 (d, 1H, J = 13,3 Hz), 3, 63 - 3, 77 (m, 2H) ,3, 34 - 3, 52 (m, 7H) , 2, 64 - 2, 75 (m, 2H) , 2,33 - 2, 49 (m,3H), 1,72 - 2,20 (m, 7H), 1,51 (d, 3H, J = 6,3 Hz).
Exemplo 6
(2R) -1-{2-Cloro-4- [ cis-l-flúor-3- (pirrolidin-1-ilcarbonil)ciclobutil] benzil}-2-metilpirrolidina HCl.
Acrescentou-se uma solução do Exemplo 4, l-(3-cloro-4-{[(2R)-2-metilpirrolidin-l-il]metil}fenil)-3-(pirro-lidin-1-ilcarbonil)ciclobutanol (250 mg, 0,66 mmol) em 2 mLde CH2CI2 durante 5 minutos a uma solução de Deoxo-fluor(282 mg, 1,27 mmol) em CH2Cl2 (1 mL) em uma corrente de ar-gônio a temperatura de -78 a -80°C. Agitou-se a mistura dereação a uma temperatura de -78 a -80°C durante 1 hora. Dei-xou-se a mistura se aquecer até 0°C. Depois de 2 horas, a-crescentou-se água (50 mL) e em seguida NaOH a 10N, pH~10.Separaram-se as fases, e submeteu-se a fase aquosa a extra-ção com CH2Cl2 (2 x 30 mL) . Lavaram-se as fases orgânicascombinadas com salmoura, secaram-se com Na2SO4, e fez-se e-vaporar. Purificou-se o resíduo por cromatografia (10 mL degel de sílica 63/100 μm, hexano/CH2Cl2 20:80-> 0:100, em se-guida CH2Cl2/i-PrOH 100:0-> 95:5). As frações contendo oproduto foram coletadas e concentradas. O resíduo foi dis-solvido em éter (3 mL) e acrescentou-se então HCl a4N/dioxano (0,125 mL), fez-se evaporar e secou-se a vácuo,obtendo-se o sal HCl do composto título (158 mg, 57%) emforma de um óleo amarelo. Dados de LC/EM: 379, 2 e 381,2(M+H) + (calculou-se para C2IH28ClFN2O 378, 92).
1H RMN dados (DMSO-d6): δ 7,68-7,73 (m, 2H, Ar-H);7,55-7,60 (m, 1H, Ar-H); 4,34 (d, 1H, J=13,4 Hz), 3,63-3,75(m, 2H) ; 3, 34-3, 53 (m, 7H) ; 2, 77-2, 92 (m, 4H) ; 2,36- 2,46(m, 1H); 2,10-2,19 (m, 1H); 1,96-2,07 (m, 3H); 1,87-1,94 (m,2H) ; 1, 72-1, 84 (m, 1H) ; 1,52 (d, 3H, J=6,3 Hz, CH3).
Intermediário 7
3-(Morfolin-4-ilcarboni1)ciclobutanona.Acrescentou-se CDI (8,1 g, 50 mmol) a uma soluçãode ácido 3-oxo-ciclobutano-carboxíIico (5 g, 44 mmol) comagitação vigorosa e resfriamento com um banho de gelo a O0Cdurante 5 minutos. Aqueceu-se a mistura de reação até 25°C,agitou-se a esta temperatura durante 1 hora, resfriou-sea°C, e acrescentou-se morfolina (4,5 mL, 50 mmol). Aqueceu-se a mistura de reação até 25°C, agitou-se a esta temperatu-ra durante 3 horas, e fez-se evaporar a vácuo. Submeteu-se oresíduo a cromatografia sobre S1O2 (600 mL, 40-63 ym, CCl4->CHCI3—> 5% de i-PrOH), obtendo-se o composto 4 (6,5 g, 81%)em forma de um óleo incolor que se solidificou no refrigera-dor. Dados de LC/EM: M+ 184,1 e 185,1 (calculou-se paraCi9Hi3NO4 183,21) 1H-RMN (400 MHz)-dados (dmso-d6) : δ 3,54 -3,60 (m, 4H), 3,43 - 3,52 (m, 5H), 3,16 - 3,32 (m, 4H).
Exemplo 7
[3-Hidróxi-3- (4-pirrolidin-l-ilmetil-fenil) ciclo-butil]-morfolin-4-il-metanona.
A uma solução agitada de 1-(4-bromo-benzil)-pirrolidina (1,6 g, 6,5 mmol) em THF (20 mL) a -78°C (banhode acetona/gelo seco) acrescentou-se lentamente descendo pe-lo lado do frasco uma solução de nBuLi (2,6 mL, 6,5 mmol, a2,5M em THF). Depois de 15 minutos acrescentou-se lentamenteuma solução do Intermediário 7, 3-(morfolin-4-ilcarbonil)ciclobutanona (1,0 g, 5,4 mmol, em 7 mL de THF) pré-resfriada a -78°C. Depois de 30 minutos extinguiu-se a rea-ção a frio com HCl a IN (20 mL) . Diluiu-se esta mistura comEtOAc e em seguida se separaram as fases, sendo a fase orgâ-nica descartada. A fase aquosa foi basifiçada com NaOH a INe extraída com CHCl3/iPrOH (3:1). Secou-se a fase orgânicasobre MgSO4, filtrou-se e concentrou-se, obtendo-se um óleoamarelo. Purificou-se este material por cromatografia flashde coluna, usando-se uma coluna ISCO™ de 40 g, eluindo-secom um gradiente de MeOH a 3%, 5%, 10%, 20%, 30%/CHCl3 con-tendo 0,1% de NH4OH. A fração contendo o produto foi coleta-da e concentrada a pressão reduzida, obtendo-se o compostotitulo (379 mg, rendimento de 20%): Rf = 0,3 (MeOH a30%/CH2Cl2) ; LR/EM m/z Calculado para C20H28N2O3, 344 , 4, en-contrado, 345 (M+l) APCI; 400 MHz 1H RMN (CDCl3) δ 7,42 (d,J = 8,3 Hz, 2H) , 7,29 (d, J = 8,3 Hz, 2H) , 4,58 (brs, 1H) ,3, 62-3, 55 (m, 8H) , 3, 34-3, 32 (m, 2H), 2,87 (dddd, J = 8,3,8,3, 8,3, 8,3 Hz, 1H), 2,77-2,71 (m, 2H) , 2, 64-2, 59 (m, 2H) ,2, 48-2, 45 (m, 4H) , 1, 75-1, 70 (m, 4H) ; 100 MHz 13C RMN (CDCl3)δ 173,8, 144,4, 137,8, 129,3, 125,3, 72,9, 67,0, 66,9, 60,3,54,2, 46,0, 42,6, 40,9, 28,1, 23,5.
Intermediário 8
1-(4-bromo-2-fluorbenzil)pirrolidina.Um frasco de fundo redondo de 4 L, equipado comuma barra de agitação magnética foi carregado com pirrolidi-na (363 g, 426 mL, 5,1 mol) e acetonitrila (2750 mL) . Res-friou-se a mistura com um banho de gelo até 10°C, acrescen-tando-se então brometo de 4-bromo-2-fluorbenzila (MATRIX,Cat. #: 1707, 375 g, 1,4 mol) sólido em 6 porções, mantendo-se a temperatura abaixo de 20°C. Agitou-se a mistura à tem-peratura ambiente durante 4 horas. Removeu-se o solvente avácuo. Acrescentaram-se então 2 L de solução aquosa saturadade Na2CO3 e 500 mL de água, e extraiu-se a mistura com DCM(3 χ 700 mL). Secou-se o extrato sobre Na2SO4 e fez-se eva-porar. Destilou-se o óleo amarelo claro resultante a vácuo(~1 mm, ponto de ebulição 125°C), obtendo-se 324,5 g (90%)do produto em forma de um óleo incolor. LC/EM (M+H): 258,5,1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ 7,19-7,31 (m, 3H), 3,63 (m, 2H),2,53 (m, 4H), 1,78 (m, 4H)
Intermediário 9
Ácido 3-[3-flúor-4-(pirrolidin-l-ilmetil)fenil]-3-hidróxi-ciclobutano-carboxíIico.
Carregou-se um frasco de fundo redondo de 3 garga-los de 2 L, equipado com um agitador mecânico, funil de adi-ção, termômetro e entrada de gás nitrogênio com o Intermedi-ário 8, 1-(4-bromo-2-fluorbenzil)pirrolidina (69,86 g, 0,27mol) e 700 mL de THF anidro. Enxaguou-se o sistema com ni-trogênio e resfriou-se a -85°C com nitrogênio liquido com umbanho de éter/MeOH (1:1) . Em seguida acrescentou-se gota agota n-BuLi (a IOM em hexano, 30 mL, 0, 298 mol) através deum funil de adição a T< -80°C. Agitou-se a mistura a estatemperatura durante outros 15 minutos, sendo então acrescen-tada gota a gota uma solução de ácido 3-oxociclobutano-carboxilico (secado a vácuo durante 2 dias, 15,4 g, 0,135mol) em 300 mL de THF anidro através de um funil de adição,mantendo-se T< -80°C. Deixou-se a mistura se aquecer até atemperatura ambiente e fez-se evaporar. Misturou-se o resí-duo com 500 mL de água e lavou-se com éter (2 χ 300 mL) . A-cidificou-se então a solução aquosa até pH 1 com HCl concen-trado e lavou-se com éter (2 χ 300 mL) . Neutralizou-se entãoa solução aquosa até pH 6-5 com NaOH e fez-se evaporar trêsvezes com iPrOH (300 mL de cada vez) . Fez-se então a misturaevaporar com THF (200 mL) e secou-se, obtendo-se um resíduogomoso contendo o produto com sais inorgânicos. LC/EM (M+H):294, 4 .
Este material foi usado diretamente para a etapaseguinte.
Exemplo 8
N-{2-Flúor-4-[l-hidróxi-3-(pirrolidin-l-ilcarbonil)ciclobutil]benzil}-pirrolidina.
Carregou-se um frasco de fundo redondo de 2 L e de3 gargalos, equipado com um agitador mecânico, funil de adi-ção e entrada de gás nitrogênio com o Intermediário 9, ácido3-[3-flúor-4-(pirrolidin-l-ilmetil)fenil]-3-hidróxi-ciclobutano-carboxilico (0,135 mol, material bruto proveniente do Inter-mediário acima), 500 mL de THF anidro e DIEA (34,8 g, 0,27mol). Agitou-se a mistura inicialmente insolúvel durante 1,5hora até se formar uma suspensão uniforme. Em seguida acres-centou-se 2,4,6-tripropil-l,3,5,2,4,6-trioxa-trifosforinano-2,4,6-trióxido (solução a 50% em EtOAc, 104,5 mL, 0,164 mol)e agitou-se durante 5 minutos. (Observação: foi observadauma exoterma, atingiu ~45-50°C). Em seguida acrescentou-sepirrolidina (28,2 mL, 24,0 g, 0,337 mol). (Observação: foiobservada mais exoterma, atingiu ~70-80°C). Agitou-se a mis-tura à temperatura ambiente durante 12 horas, fazendo-se emseguida evaporar. O resíduo foi misturado com 500 mL de so-lução saturada de Na2CO3 e 200 mL de água. Extraiu-se a mis-tura com DCM (5 χ 300 mL) , secou-se o extrato sobre Na2SO4,fez-se evaporar e secou-se, obtendo-se 33,4 g (71% para duasetapas) de composto título puro (LC/EM (M+H): 347,1.
1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ 7,37 (t, J = 7,37 Hz,1Η), 7,17-7,26 (m, 2Η) , 3,68 (s, 2Η), 3,53 (t, J = 6,78 Hz,2Η) , 3,44 (t, J = 6,58 Hz, 2Η), 3,03-3,14 (m, 1Η) , 2,79-2,87(m, 2Η) , 2,5- 2,6 (m, 6Η), 1, 87-2, 00 (m, 4Η), 1, 75-1, 80 (m,4Η) .
Exemplo 9
Cloridrato de N-{2-flúor-4-[l-flúor-3-(pirrolidin-1-ilcarbonil)ciclobutil]benzi1}-pirrolidina.
Carregou-se um frasco de fundo redondo de 3 garga-los e de 2 L, equipado com barra de agitação magnética, ter-mômetro, funil de adição e entrada para gás nitrogênio com oExemplo 8, N-{2-flúor-4-[1-hidróxi-3-(pirrolidin-1-ilcarbonil)ciclobutil]benzil}-pirrolidina (43,0 g, 0,124 mol) e 1 L deDCM anidro sob nitrogênio. Resfriou-se a mistura a -75°C comum banho de gelo seco/acetona, acrescentando-se em seguidagota a gota Deoxo-Fluor (Aldrich, 33,0 g, 27,5 mL, 0,149mol). Aqueceu-se a mistura até O0C e agitou-se durante 30minutos à esta temperatura. Extinguiu-se então a mistura com350 mL de solução saturada de Na2CO3, e extraiu-se com DCM(3 x 300 mL). Secou-se o extrato sobre Na2S04 e fez-se eva-porar. Purificou-se o óleo bruto resultante por coluna (gelde silica, éter 60%, hexano 30%, MeOH 5%, Et3N 5%, Rf = 0,37em éter 60%, hexano 30%, MeOH 5%, NH4OH 5%), obtendo-se 29,0g (67%) do composto titulo.
1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ 7,39 (t, J = 7,64 Hz,1H), 7,21 (d, J = 7,92 Hz, 1H) , 7,14 (d, J = 10,9 Hz, 1H),3,67 (s, 2H) , 3,40-3,61 (m, 5H) , 2, 66-3, 00 (m, 4H) , 2,50-2,55 (m, 4H), 1,80-2,00 (m, 4H), 1,75- 1,80 (m, 4H).
Dissolveu-se a base livre do produto (29,0 g) em500 mL de éter, acrescentando-se, então, 83 mL de HCl a2M/éter gota a gota, agitou-se durante 30 min, filtrou-se esecou-se a vácuo, obtendo-se 32,5 g de cloridrato de sal(RMN: contém aproximadamente 4,5% de isômero eis). Dissol- veu-se então este material em 200 mL de água, basificou-secom NaOH to pH 10, extraiu-se com DCM (3 χ 300 mL) , fez-seevaporar e novamente purificou-se por coluna, obtendo-se25,0 g de produto de base livre (RMN: contém aproximadamente3,5% de isômero eis) . Em seguida converteram-se estes 25 gde base livre em sal HCl conforme acima. O sal HCl foi re-cristalizado dissolvendo-se em 250 mL de EtOAc/50 mL de MeOHa 60°C, resfriando-se até a temperatura ambiente, e agitan-do-se durante 2 horas. Coletou-se o precipitado por filtra-ção e secou-se, obtendo-se 8,0 g da primeira coleta (RMN:contém aproximadamente 3% de isômero eis). 0 licor mãe res-tante foi concentrado a vácuo até 100 mL, sendo então acres-centados 100 mL de EtOAc e agitando-se durante 30 min. Fil-trou-se o precipitado, combinou-se com a primeira coleta esecou-se a vácuo durante 2 dias, obtendo-se 18,86 g de sal HCl (RMN:-contém aproximadamente 3% de isômero eis). (LC/EM(M+H): 349,5.
1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ 12,66 (br, s, 1H) , 7,97(t, J = 7,81 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,32 (d, J =10,9 Hz, 1H), 4,29 (d, J = 5,25 Hz, 2H), 3,55-3,70 (m, 3H),3, 45-3, 55 (m, 4H) , 2, 70-3, 05 (m, 6H) , 2, 20-2, 30 (m, 2H) ,2,03-2,13 (m, 2H), 1,90-2,00 (m, 4H).
Intermediário 10
1-(4-Bromo-2-cloro-5-fluorbenzoil)pirrolidina.A uma solução agitada de ácido 4-bromo-2-cloro-5-fluorbenζóico (50 g, 0,25 mol) em 200 mL de EtOAc a O0C (ba-nho de gelo/água) acrescentou-se trietil amina (237 mL, 0,50mol), pirrolidina (41,2 mL, 0,5 mol), acrescentando-se então2,4,6- tripropil -1,3,5,2,4,6- trioxa -trifosforinano-2,4 , 6-trióxido (CAS # 68957-94-8) (237 mL, 0,37 mol, 50% em peso,EtOAc) . Depois de 1 hora, extinguiu-se a reação com uma so-lução saturada de NaHCO3, e extraiu-se com EtOAc, e CH2Cl2,Secaram-se as fases orgânicas combinadas sobre MgSO4, fil-traram-se e concentraram-se. Procedeu-se à purificação destematerial por cromatografia de coluna flash, usando-se umacoluna Biotage™ de 75 L, eluindo-se com um gradiente de E-tOAc a 2%-50%/hexanos. As frações contendo o produto foramcoletadas e concentradas, obtendo-se o composto titulo (52g, rendimento de 68%) em forma de um sólido branco: Rf =0,23 (EtOAc a 40%/hexanos); LRMS m/z Calculado paraCiiH10BrCl FNO, 306, 6, encontrado, 306, 308, 310 (M+l) APCI;1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ 7,53 (d, J = 6,2 Hz, 1H) , 7,02(d, J = 7,9 Hz, 1H), 3,54 (apt t, J = 6,6 Hz, 2H) , 3,13 (aptt, J = 6,6 Hz, 2H) , 1, 92-1, 83 (m, 4H) ; 100 MHz 13C RMN (CD-Cl3) δ 164, 5, 158, 1 (d, JC_F = 249, 5 Hz), 138, 2, 134, 3,126,0, 115,5 (d, Jc-F = 25,5 Hz), 110,3 (d, Jc-F= 22,5 Hz),47,0, 45,8, 26,0, 24,6.
Intermediário 11
1-(4-Bromo-2-cloro-5-fluorbenzil)pirrolidina.
Ao Intermediário 10, 1-(4-bromo-2-cloro-5-fIuor-benzoil)pirrolidina (48,0 g, 156,5 mmol) em THF (200 mL) àtemperatura ambiente acrescentou-se lentamente uma soluçãode complexo BH3•THF (400 mL, 400 mmol, a 1M de THF) . Aque-ceu-se a reação resultante até 65°C (banho de óleo) durante16 horas, e resfriou-se a reação até a temperatura ambientee extinguiu-se lentamente com MeOH (adição gota a gota). A- queceu-se a mistura de reação até refluxo durante 2 horas,resfriou-se até a temperatura ambiente, e concentrou-se apressão reduzida. Absorveu-se este material em EtOAc e ex-tinguiu-se ainda lentamente com HCl a 6N, neutralizando-seem seguida com solução aquosa de NaOH (15%). Separaram-se asfases e extraiu-se a fase aquosa de volta com EtOAc. Seca-ram-se as fases orgânicas combinadas sobre MgSO4, filtraram-se e concentraram-se a pressão reduzida. Obteve-se a purifi-cação deste material por cromatografia de coluna flash, u-sando-se uma coluna Biotage™ de 75 L, eluindo-se com um gradiente de MeOH a 5%, 10%/CH2C12, Coletaram-se as fraçõescontendo o produto e concentraram-se, obtendo-se o compostotitulo (43 g, rendimento de 94%) em forma de um óleo amareloclaro: Rf = 0,6 (MeOH a 10%/CH2C12) ; LRMS m/z Calculado paraC11H12BrClFN, 292, 6, encontrado, 292 294, 296 (M+l) APCI; 1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ 7,51 (d, J = 6,6 Hz,1H), 7,33 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 3,66 (s, 2H), 2,59-2,55 (m,4H) , 1, 82-1, 79 (m, 4H) ; 100 MHz 13C RMN (CDCl3) δ 158,3 (d,Jc-F= 247, 2 Hz), 139,3, 133, 3, 128, 9, 117, 8 (d, Jc-F = 24,9Hz), 107,3 (d, Jc-F = 22,6 Hz), 56, 7, 54, 4, 23, 9. Exemplo 10
Isobutil-amida do ácido 3- (5- cloro -2-flúor-4-pirrolidin-1-ilmetil-fenil)-3-hidróxi-ciclobutano-carboxíIico.
Ao Intermediário 11, 1-(4-bromo-2-cloro-5-fIuor-benzil)pirrolidina (4,0 g, 13,7 mmol) em THF (34 mL) a -78°C(banho de acetona/gelo seco) acrescentou-se uma solução denBuLi (5,5 mL, 13,7 mmol, a 2,5M em THF). Depois de 15 minu-tos, acrescentou-se uma solução pré-resfriada (-78°C) de á-cido 3-oxociclobutano-carboxíIico (0,78 g, 6,8 mmol, em 5 mLde THF) por meio de cânula. Deixou-se a reação se aquecerlentamente até a temperatura ambiente de um dia para o ou-tro. Depois de aproximadamente 16 horas, acrescentou-se iso-butilamina (1,4 mL, 13,7 iruriol), acrescentando-se, em segui-da, 2 , 4,6-tripropil-l,3,5,2,4,6-trioxa-trifosforinano-2 , 4 , 6-trióxido (solução a 50% em EtOAc, 6,6 mL, 10,2 mmol). Depoisde 1 hora, diluiu-se a reação com EtOAc e extinguiu-se emseguida com NaOH a IN. Separaram-se as fases e extraiu-se devolta a fase aquosa com EtOAc. Secaram-se as fases orgânicascombinadas sobre MgSO4, filtraram-se e concentraram-se apressão reduzida. Obteve-se a purificação deste material porcromatografia de coluna flash, usando-se uma coluna ISCO™ de120 g, eluindo-se com MeOH a 5%/CH2Cl2 com 0,1% de NH4OH. Co-letaram-se as frações contendo o produto e concentraram-se,obtendo-se o' composto titulo (400 mg, rendimento de 15%) emforma de uma espuma amarela: Rf= 0,23 (MeOH a 10%/CH2Cl2);LRMS m/z Calculado para C20H28ClFN2O2, 382, 9, encontrado, 383,385 (M+H) APCI; 1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ 7,37 (d, J = 7,0Hz, 1H) , 7,20 (d, J = 11,6 Hz, 1H) , 6, 25-6, 22 (bm, 2H) , 3,68(s, 2H) , 3, 09-2, 84 (m, 5H), 2,57 (apt bs, 4H), 2, 46-2, 43 (m,2H) , 1, 79-1, 70 (m, 5H) ; 0,88 (d, J = 6,6 Hz, 6H) ; 100 MHz13C RMN (CDCl3) δ 177, 5, 159, 5 (d, Jc-F = 247, 2), 138, 3,132,1, 128, 2, 117, 9 (d, Jc-F= 24,7 Hz), 73, 2, 56, 5, 54, 3,47,4, 40,1, 34,6, 28,7, 23,8, 20,3.
Exemplo 11
Isobutil-amida do ácido 3- (5- cloro-2-flúor-4-pirrolidin-1-ilmetil-fenil)-3-flúor-ciclobutano-carboxllico .
A 3 mL de CH2Cl2 a -78°C (banho de acetona/gelo se-co) acrescentou-se BAST (251 μΐϋ, 1,4 mmol), e em seguida umasolução do Exemplo 10, isobutil-amida do ácido 3-(5-cloro-2-flúor-4-pirrolidin-l-ilmetil-fenil)-3-hidróxi-ciclobutano-carboxilico (350 mg, a 0,91 mmol em 2 mL de CH2Cl2) . Depoisde 1 hora, extinguiu-se a reação com uma solução saturada debicarbonato de sódio, e diluiu-se então com EtOAc. Separa-ram-se as fases e extraiu-se de volta a fase aquosa com EtO-Ac. Secaram-se as fases orgânicas combinadas sobre MgSO4,filtraram-se e concentraram-se a pressão reduzida. Obteve-sea purificação deste material por cromatografia flash, usan-do-se uma coluna ISCO™ de 40 g, eluindo-se com MeOH a5%/CH2Cl2. As frações contendo o produto foram coletadas econcentradas, obtendo-se o composto titulo em forma de umamistura de isômeros (223 mg, rendimento de 63%) em forma deum óleo amarelo: Rf = 0,45 (MeOH a 10%/CH2C12) ; Preparou-se osal mono HCl por dissolução do composto titulo em EtOAc eacrescentando-se uma solução de HCl a 2N em éter (1,2 eq) .
Agitou-se o sólido resultante durante 2 horas, filtrando-seem seguida e secando-se a pressão reduzida, obtendo-se o salHCl do composto titulo em forma de um sólido amarelo: LRMSm/z Calculado para C20H27ClF2N2O, 384, 9, encontrado, 386, 388(M+H) APCI: 1H RMN mistura de isômeros, isômero principal depico de diagnósticos (300 MHz, CD3OD): δ 7,62 (dd, J = 7,0,1,6 Hz, 1Η) , 7,54 (d, J = 11,2 Hz, 1Η), 4,47 (s, 2H) , 3,59-3,47 (m, 2H) , 3,43 (apt pent, J = 7,3 Hz, 1H), 3,31-3,02 (m)sob MeOH, 3,01-2,77 (m, 6H), 2, 24-2, 20 (m, 2H) , 2,06-2,00(m, 2H) , 1,78-1,71 (m, 1H), 0,89 (d, J = 7,0 Hz, 6H) .
Exemplo 12
Etilamida do ácido 3- (3- flúor -4-pirrolidin-l-ilmetil-fenil)-3-hidróxi-ciclobutano-carboxíIico.
Acrescentou-se n-butil litio (a 2,5M/hexanos, 251mL, 0, 628 mol) gota a gota durante 30 minutos a uma soluçãoa -7 8 0C de 1-(4-bromo-2-fluorbenzil)pirrolidina (162,0 g,0,63 mol) em THF (1,8 L). Depois de se ter agitado a -78°Cdurante 2 horas, transferiu-se por cânula uma solução a -78°C de ácido 3-oxociclobutano-carboxíIico (35,8g, 0,31 mol)em THF (400 mL) durante 25 minutos para dentro da mistura dereação. Aqueceu-se lentamente a solução resultante cor delaranja escuro até a temperatura ambiente durante 16 horas.LC/EM da mistura mostrou o ácido intermediário 294,2 (M+H).Acrescentou-se etilamina (a 2M em THF, 315 mL, 0,630 mol) eT3P (a 50% em peso em EtOAc, 224 mL, 0, 376 mol) juntamentecom 200 mL de THF de enxágüe. Depois de se ter agitado du-rante 1 hora à temperatura ambiente, acrescentou-se NaHCO3(1000 mL) e em seguida água (~500 mL) . Separaram-se as fasese extraiu-se a fase aquosa com EtOAc (2 X 500 mL) . Lavaram-se as fases orgânicas combinadas com salmoura e secaram-sesobre MgSO4. A concentração resultou em 161,8 g de óleo corde laranja que foi dividido em duas porções e purificado porcromatografia flash sobre SiO2 (colunas de 4" χ 5,5" (10,16cm χ 13, 97 cm) preenchidas com EtOAc) . Enxaguou-se cada co-luna com 3 L de EtOAc para remover o material com Rf maisalto, e em seguida se obteve o grosso do produto desejadopor eluição e com 3 L de MeOH a 25%/EtOAc. A concentraçãodas frações contendo o produto provenientes das duas colunasresultou em 48,8 g (rendimento de 49%) de etilamida do ácido3- (3-flúor-4-pirrolidin-l-ilmetil-fenil) -3-hidróxi-ciclobutano-carboxilico em forma de um óleo de cor laranja claro espessoque se cristalizou lentamente em um sólido ceroso depois daevacuação: 1H RMN (CDCl3) δ 7,35 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,20-7,14 (m, 2H) , 5,67 (br s, 1H), 5,57 (br s, 1H), 3,66 (d, J =1,3 Hz, 2H) 3, 37-3, 30 (m 2H) , 2,84-2, 70 (m, 3H) , 2,53-2,44(m, 6H), 1, 83-1, 70 (m, água de sobreposição, 4H) , 1,16 (t, J=7,3 Hz, 3H).
LRMS m/z Calculado para Ci8H25FN2O2, 320, 4, encon-trado, 321,3(M+H) APCI.
Exemplo 13
Etilamida do ácido 3- (3- flúor -4-pirrolidin-l-ilmetil-fenil)-ciclobutano-carboxiIico.
Ao Exemplo 12, etilamida do ácido 3-(3-flúor-4-pirrolidin-l-ilmetil-fenil)-3-hidróxi-ciclobutano carboxíli-co (17 g, 53,1 mmol) em 200 mL de DCE à temperatura ambienteacrescentou-se TFA (80,7 mL, 1,1 mol) e aqueceu-se então areação até 80°C (banho de óleo). Depois de 15 horas, concen-trou-se a reação até aproximadamente 45 g e usou-se sem ou-tra purificação. Diluiu-se o sal de TFA bruto proveniente dareação acima com EtOH (500 mL), colocou-se em uma garrafa deParr, purgou-se com N2, e acrescentou-se então Pd a 10%/carbono (2,5 g, 14% em peso). A mistura de reação resultantefoi hidrogenada com H2 (45 psi (310,26 kPa) ) à temperaturaambiente. Depois de 1,5 hora purgou-se a reação com N2, fil-trando-se através de Celite™ e concentrando-se a pressãoreduzida. Diluiu-se o óleo resultante com EtOAc e extinguiu-se então lentamente com uma solução saturada de bicarbonatode sódio. Separaram-se as fases e extraiu-se de volta a faseaquosa com EtOAc. Secaram-se as fases orgânicas combinadassobre MgS04, filtrou-se e concentrou-se a pressão reduzida.Obteve-se a purificação deste material por recristalização.Absorveu-se o composto titulo bruto em uma quantidade minimade EtOAc quente e deixou-se esfriar até aproximadamente O0C(refrigerador). Filtrou-se o sólido, secou-se a pressão re-duzida, obtendo-se o composto titulo (4 g, rendimento de24%) em forma de um sólido branco: Rf = 0,21 (MeOH a10%/CH2C12) ; LRMS m/z Calculado para Ci8H25FN2O, 304, 4, encon-trado, 305, 3; 1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ 7,30 (apt t, J =7,9 Hz, 1H) , 6,98 (dd, J = 7,9, 1,6 Hz, 1H) , 6,92 (dd, J =12,0, 1,6 Hz, 1H) , 5,36 (bs, 1H) , 3,67 (s, 2H) , 3,42-3,26(m, 3H), 2, 94-2, 85 (m, 1H), 2, 57-2, 50 (m, 6H) , 2, 42-2, 33 (m,2H) , 1, 82-1, 74 (m, 4H), 1,14 (t, J = 7,5 Hz, 3H); estruturaconfirmada por cristalografia de raios χ e foi determinadacomo sendo eis.
Exemplo 14
Etil-metil-amida do ácido 3-(3-flúor-4-pirrolidin-1-ilmetil-fenil)-3-hidróxi-ciclobutano-carboxíIico .
Acrescentou-se n-butil litio (a 2,5M/hexanos, 140mL, 0,350 mol), fazendo-se descer pelas paredes do frasco dereação, durante 25 minutos, a uma solução a -78°C do Inter-mediário 8, 1-(4-bromo-2-fluorbenzil)pirrolidina (90,0 g,0, 349 mol) em THF (1 L) . Depois de se agitar a -78°C durante2,5 horas, transferiu-se por cânula uma solução a -78°C deácido 3-oxociclobutano-carboxíIico (19,9 g, 174,5 mmol) emTHF (200 mL) durante 15 minutos para a mistura de reação.Aqueceu-se a solução cor de laranja escuro lentamente até atemperatura ambiente durante 16 horas. LC/EM da mistura mos-trou o ácido intermediário 294,2 (M+H). Acrescentou-se etil-metilamina (30 mL, 0, 349 mol) e T3P (50% em peso em EtOAc,125 mL, 0,210 mol) com 200 mL de enxágüe de THF. Depois dese ter agitado durante 1,5 hora à temperatura ambiente, a-crescentou-se solução saturada de NaHCO3 (500 mL) , acrescen-tando-se em seguida água (500 mL). Separaram-se as fases eextraiu-se a fase aquosa com EtOAc (700 mL) . Lavaram-se asfases orgânicas combinadas com salmoura e secaram-se sobreMgSO4. A concentração produziu 89,0 g de um óleo cor de la-ranja que foi purificado por cromatografia flash sobre SiO2(coluna de 4" χ 1" (10,16 cm χ cm) preenchida com EtOAc) .Lavou-se a coluna com 4 L de EtOAc para se remover o materi-al com Rf mais alto, obtendo-se então o grosso do produtodesejado por eluição com 4 L de MeOH a 25%/EtOAc. A concen-tração das frações contendo o produto resultaram em 35,15g(60%) do composto titulo, etil-metil-amida do ácido 3-(3-flúor-4-pirrolidin-l- ilmetil-fenil) -3-hidróxi-ciclobutano-carboxilico em forma de um óleo cor de laranja claro espessoque se cristalizou lentamente em um sólido ceroso depois daevacuação: RMN (CDCl3) - mistura a ~1:1 de rotâmeros, δ 7,35(t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,23- 7,15 (m, 2H), 5,08 e 4,84 (sin-gleto amplo, IH total), 3,65 (s, 2H) , 3,45 e 3,30 (quarte-tos, J = 7,2 Hz, 2H total), 3,21-3,10 (m, 1H) , 2,97 e 2,95(singleto, 3H total), 2,84-2,77 (m, 2H), 2,57-2,52 (m, 6H),1,79-1,72 (m, 4H), 1,18-1,04 (m, 3H).
Intermediário 12
Sal trifluoracetato de N-etil-3-(3-flúor-4-(pirro-lidin-l-ilmetil)fenil)-N-metilciclobut-2-enocarboxamida
Dissolveu-se etil-metil-amida do ácido 3-(3-Flúor-4-pirrolidin-l-ilmetil-fenil)-3-hidróxi-ciclobutano-carboxílico(Exemplo 14, 35,15g, 105,1 mmol) em uma mistura de 1,2-dicloroetano (1 L) e ácido trifluoracético (150 mL) e fez-serefluir durante 16 horas. A solução marrom escuro resultantefoi resfriada e concentrada, obtendo-se um óleo marrom(94,46) do composto titulo bruto, sal trifluoracetato de N-etil-3-(3-flúor-4-(pirrolidin-l-ilmetil)fenil)-N-metilciclobut-2-enocarboxamida, com TFA residual, e que foi usado na etapaseguinte sem purificação.Exemplo 15
Etil-metil amida do ácido 3-(3-flúor-4-pirrolidin-1-ilmetil-fenil)-ciclobutano-carboxilico.
Enxaguou-se o recipiente de hidrogenação com eta-nol, purgou-se com nitrogênio e carregou-se com 50 mL de e-tanol, paládio a 10% sobre carbono (10 g) e uma solução deintermediário 12 bruto, sal trifluoracetato N-etil-3-(3-flúor-4- (pirrolidin -1-ilmetil) fenil) -N- metilciclobut-2-enocarboxamida (182,0 g) em etanol (1,5 L) . Agitou-se estamistura então sob hidrogênio (~45 psi (310,26 kPa)) à tempe-ratura ambiente durante 1,5 hora, filtrou-se através de umchumaço de terra diatomácea de 2" (5,08 cm) e enxaguou-secom etanol (500 mL) . Concentrou-se o filtrado, obtendo-se umóleo cor de laranja que foi dissolvido em EtOAc (500 mL) elavado com uma solução de K2CO3 (60 g) em água (400 mL) ,sendo então lavado com salmoura (200 mL), secado sobre MgSO4e concentrado, obtendo-se 66,26 g de um óleo cor de laranja.Purificou-se este material por cromatografia flash sobre umacoluna de gel de silica de 4" X 5,5" (10,16 cm χ 13,97 cm)(preenchida com CH2Cl2), enxaguando-se primeiro com 2,5 L deCH2Cl2, eluindo-se em seguida com 3 L de MeOH a 5%/CH2Cl2. Asfrações contendo o produto limpo foram concentradas, obten-do-se 41,75g (58%) do composto titulo com um grau de pureza>95%. A concentração das frações menos puras resultou em ou-tros 9,98g of material com um grau de pureza de 85-90%: Rf =0,17 (MeOH a 20%/EtOAc) ; RMN 1H (CDC13) mistura a -1:1 derotâmeros, δ 7,28-7,24 (m parcialmente obscurecido por CH-Cl3, 1H), 6, 98-6, 94 (m, 1H) , 6, 92-6, 88 (m, 1H) , 3,62 (d, J =0,8 Hz, 2H), 3,42-3,14 (multipletos sobrepostos, 4H), 2,92 e2,89 (singletos, 3H total), 2,58-2,35 (m, 8H), 1,80-1,70 (m,4H) , 1,14 e 1,08 (tripletos, J = 7,2 Hz, 3H total).
Dissolveu-se o material mais limpo (41,75g, 131,11mmol) em EtOAc (1 L) e acrescentou-se HCl a 2N/éter dietíli-co (80 mL, 160 mmol) durante 1 minuto com agitação vigorosa.Depois de 30 min, coletou-se um precipitado colorido de Ia-ranja claro, enxaguou-se com EtOAc e secou-se sob uma purgade nitrogênio, obtendo-se o sal HCl correspondente (36,15g) . Combinou-se este material com outros lotes (peso totalde 39, 72 g) , e dissolveu-se em uma mistura de MeOH (30 mL) eEtOAc (50 mL) com leve aquecimento. Em seguida acrescentou-se gota a gota EtOAc (550 mL) durante ~15 minutos à misturaem agitação. Depois de se agitar durante outros 15 minutos àtemperatura ambiente, filtraram-se os sólidos, enxaguaram-secom 200 mL de EtOAc e secaram-se sob nitrogênio, obtendo-se32,98 g do sal cloridrato do composto titulo em forma de umsólido cristalino branco: pf 196-196,5°C; 1H RMN (CDCl3) -1:1 mistura de rotâmeros, δ 12,69 (br s, 1H), 7,79 (t, J =7,9 Hz, 1H), 7, 07-7, 00 (m, 2H), 4,20 (d, J = 5,4 Hz, 2H),3, 64-3, 57 (m, 2H), 3, 47-3, 53 (m, 2H) , 3,30-3,16 (m, 2H),2,91 e 2,88 (singletos, 3H total), 2,85-2,79 (m, 2H), 2,60-2,50 (m, 2H), 2, 46-2, 34 (m, 2H), 2,26-2,14 (m, 2H), 2,06-1,95 (m, 2H), 1,14 e 1,07 (tripletos, J = 7,1 Hz, 3H total);13C RMN (CDCl3) δ (mistura de rotâmeros) 173, 29, 162, 70,160,24, 150,57, 150,49, 133,62, 133,59, 123,99, 123,97,114,44, 114,30, 113,98, 113,77, 52,62, 49,92, 49,90, 44,07,42,65, 35,33, 34,25, 33,45, 32,77, 32,40, 23,21, 14,07,12,44; LRMS m/z Calculado para Ci9H27FN2O, 318,4, encontrado,319,4 (M+H) APCI; Anal. Calculado para Ci9H27FN2O-HCl: C64,30, H 7,95, N 7,89, Encontrado C 64,36, H 8,02, N 7,97
Exemplo 16
Etilamida do ácido 3-flúor-3-(3-flúor-4-pirrolidin-1-ilmetil-fenil)-ciclobutano-carboxilico
Acrescentou-se uma solução de Exemplo 12, etilami-da do ácido 3-(3-flúor-4-pirrolidin-l-ilmetil-fenil)-3-hidróxi-ciclobutano-carboxílico (48,7g, 152,0 mmol) em CH2Cl2 (450mL) durante 50 minutos descendo pelas paredes do frasco dereação a uma solução -78°C de trifluoreto de bis(2-metoxietil)amino-enxofre (42,0 mL, 227,8 mmol) em CH2CI2(375 mL). Depois de se ter agitado durante 2,5 horas a -78°C, removeu-se o banho de resfriamento e agitou-se a mis-tura durante 16 horas à temperatura ambiente. Cuidadosamenteacrescentou-se uma solução aquosa de NaHCO3 com agitaçãoporção a porção até se extinguir toda a espuma. Acrescentou-se então K2CO3 sólido para se assegurar que o pH era >8. Se-pararam-se as fases e extraiu-se a fase aquosa com duas por-ções adicionais de 100 mL de CH2Cl2. Combinaram-se as fases,secaram-se sobre MgSO4 e concentraram-se, obtendo-se um óleolaranja-marrom escuro (50,2g). Concentrou-se este materialbruto sobre 100 g de gel de silica e purificou-se então porcromatografia flash sobre uma coluna de gel de silica de 4"χ 6" (10,16 cm χ cm) preenchida com EtOAc. Eluiu-se a colunacom 3L cada de EtOAc e de MeOH a 10%/EtOAc. Concentraram-seas frações mais limpas, obtendo-se 20,82 g do composto titu-lo em forma de um sólido tingido de laranja que foi mostradopor GC/EM como sendo 94% puro, contendo ~6% do isômero transcorrespondente. A repurificação deste lote e as frações me-nos puras foram obtidas ou repetindo-se a cromatografia porcoluna com MeOH/EtOAc ou por cromatografia sobre uma colunaChiralcel OD (10 cm χ 50 cm), usando-se heptano:álcool iso-propilico a 93:7 com uma taxa de fluxo de 460 mL/minuto. Es-tes materiais re-cromatografados foram então triturados cométer etilico a 10%/hexanos (~8 mL/grama) , obtendo-se 28,21 g(58%) do composto titulo com um grau de pureza de 95+%: Rf =0,23 (MeOH a 20%/EtÜAc) ; 1H RMN (CDCl3) δ 7,38 (t, J = 7,7Hz, 1H), 7,20 (d, J = 8,3 Hz, 1H) , 7,13 (dd, J = 10,8, 1,6Hz, 1Η) , 5,43 (br s, 1H) , 3,66 (s, 2H) , 3,33-3,18 (m, 3H) ,2, 92-2, 78 (m, 2H) , 2, 76-2, 64 (m, 2H) , 2, 58-2, 48 (m, 4H) ,1,81-1,70 (m, 4H), 1,13 (t, J = 7,3 Hz, 3H).
O sal cloridrato do composto titulo foi preparadoacrescentando-se 53 mL de HCl a 2N/éter etilico a uma solu-ção agitada de base livre em 650 mL de EtOAc. Depois de seter agitado durante ~2 horas, o precipitado branco foi cole-tado, lavado com EtOAc e secado sob uma corrente de nitrogê-nio: pf 196, 5-197, 5° 1H RMN (MeOH-d4) δ 7,60 (t, J = 7,7 Hz,1H) , 7, 46-7, 40 (m5 2H) , 4,46 (s, 2H) , 3, 56-3, 50 (m, 2H) ,3,37 (p, J = 8,5 Hz, 1H), 3,24-3,17 (m, 4H), 2,86-2,67 (m,4H), 2,22-2,10 (m, 2H), 2,08-1,95 (m, 2H), 1,10 (t, J = 7,3Hz, 3H) ; 13C RMN (CDCl3) 8 173,6, 161,3 (d, Jc-F = 248, 0 Hz),147,1 (dd, Jc-F = 24,0, 7,7Hz), 134,0 (d, Jc-F = 2,3 Hz),121,9 (dd, Jc-F = 8,3, 2,7Hz), 116,4 (d, Jc-F = 13,2 Hz),112,6 (dd, Jc-F = 24,1, 8,8 Hz), 96,7 (d, Jc-F = 197,3 Hz),52, 83, 49, 9 (d, Jc-F = 3,0 Hz), 38,8 (d, Jc-F = 24,8 Hz),34, 8, 32, 9, 23, 3, 15, 0; Anal. Calculado para Ci8H24F2N2O-HCl:C 60,25, H 7,02, N 7,81, Encontrado C 60,15, H 7,32, N 7,60,
Intermediário 13
1-(4-brorno-3,5-difluorbenzil)pirrolidina.Agitou-se aldeido 3,5-difluorbenzóico (2,0 mL,18,24 mmol), pirrolidina (1,8 mL, 21,56 mmol), e triacetóxi-boridreto de sódio (5,8g, 27,4 mmol) em THF (50 mL) durante16 horas à temperatura ambiente. Acrescentou-se uma soluçãoaquosa saturada de NaHCO3 (30 mL) e depois de se ter agitadodurante 30 minutos, acrescentou-se EtOAc (50 mL). Separou-sea fase orgânica e lavou-se com salmoura, secou-se sobre Mg-SO4 e concentrou-se, obtendo-se 2,65 g (74%) de l-(3,5-difluorbenzil)pirrolidina em forma de um óleo ligeiramenteturvo:
1H RMN (CDCl3) δ 6, 88- 6, 83 (m, 1H) , 6, 68-6, 63 (m,2H) , 3,59 (s, 2H) , 2, 53-2, 48 (m, 4H) , 1, 80-1, 77 (m, 4H) .
Intermediário 14
3- [2,6- Diflúor-4-(pirrolidin-l-ilmetil)fenil]-3-hidróxi-N-metilciclobutano-carboxamida.
Acrescentou-se 2,2,6,6-tetrametil piperidina (1,86mL, 11,0 mmol) a uma solução de n-butil-litio a -78°C (a2,5M em hexanos, 4,4 mL, 11,0 mmol) em hexanos (12 mL) e THF(25 mL) . Agitou-se a mistura resultante durante 10 minutosacrescentando-se então o intermediário 13, 1-(3,5-difluor-benzil) pirrolidina (2,17 g, 11,0 mmol) em 3 mL de THF fazen-do-se descer pelas paredes do frasco durante 1 minuto. De-pois de se ter agitado durante 2,5 horas, uma solução a -78°C do ácido 3-oxociclobutano-carboxíIico (0,63g, 5,5 mmol)em THF (10 mL) foi transferida por cânula para a mistura dereação. Deixou-se esta mistura se aquecer lentamente até atemperatura ambiente e agitou-se durante 16 horas. Acrescen-tou-se então metilamina (a 2,OM em THF, 5,5 mL, 11,0 mmol) eT3P (a 50% em peso em EtOAc, 3,9 mL, 6,55 mmol) . Depois dese ter agitado durante 2 horas, acrescentou-se uma soluçãoaquosa saturada de NaHCO3 e extraiu-se a mistura em EtOAc,secou-se sobre MgSO4 e concentrou-se, obtendo-se um óleomarrom. Cromatografia flash sobre gel de silica, usando-seprimeiro MeOH a 3% e em seguida 15%/0Η2012, resultou em 99mg (5,5%) do composto titulo, 3-(2 , 6-diflúor-4-(pirrolidin-1-ilmetil)fenil)-3-hidróxi-N-metilciclobutano-carboxamida emforma de um sólido branco ceroso: Rf= 0, 036 (CH2Cl2)/ 1H RMN(CDCl3) δ 6, 84-6, 78 (m, 2H) , 6, 25-6, 20 (br m, 1H) , 3,52 (s,2H), 3,01-2,95 (m, 2H) , 2, 90-2, 84 (m, 1H), 2,79 (d, J = 5,0Hz, 3H) , 2, 58-, 2, 54 (m, 2H) , 2, 48-2, 44 (m, 4H) , 1,77-1,73(m, 4H) ; 13C RMN (CDCl3) δ 222, 6, 178, 5, 161, 2 (d, Jc-F =240, 5 Hz), 142,2, 111,9 (dd, Jc-F = 25,6, 6,8 Hz), 73,0,59,7, 54,2, 40,8, 37,0, 26,8, 23,7.
Exemplo 17
Metilamida do ácido 3-(2,6-diflúor-4-pirrolidin-l-ilmetil-fenil)-3-flúor-ciclobutano-carboxilico.
Acrescentou-se trifluoreto de bis(2-metoxietil)amino enxofre (0, 070 mL, 0, 380 mmol) a uma solução a 0°C dointermediário 14, 3-(2,6-diflúor-4-(pirrolidln-l~ilmetil) fe-nil) -3-hidróxi-N- metilciclobutano -carboxamida (0,099 g,0,305 mmol) em CH2Cl2 (2 mL) e deixou-se a mistura resultan-te se aquecer até a temperatura ambiente e agitou-se durante18 horas. Verteu-se a reação em solução aquosa saturada deNaHCO3 e extraiu-se com CH2Cl2 (2 X 15 mL) , secou-se sobreMgSO4 e concentrou-se, obtendo-se 92 mg de um óleo amareloclaro: Rf = 0,21 (20% MeOH/EtOAc). A cromatografia flash so-bre gel de silica, usando-se EtOAc e em seguida MeOH a 5% e10%/EtOAc para a eluição, resultou em 66 mg (rendimento de67%) do composto titulo: LRMS m/z Calculado para Ci7H2xF3N2O,326,4, encontrado, 327,4 (M+H), 307,4 (M+H-HF) APCI; 1H RMN(CDCl3) δ 6,87 (d, J = 8,7 Hz, 2H) , 5,42 (br s, 1H) , 3,56(m, 2H), 3,32 (p, J = 8,5 Hz, 1H), 3,06-2,78 (m, 7H), 2,50(br s, 4H), 1,79 (br s, 4H).Intermediário 15
Ácido 3-[3-flúor-4-(pirrolidin-l-ilmetil)fenil]-3-hidróxi-ciclobutano-carboxílico.
Acrescentou-se n-butil litio (a 2,5M/hexanos, 78mL, 0,195 mol), fazendo-se descer pelas paredes do frasco dereação durante 5 minutos, a uma solução a -78°C de l-(4-bromo-2-fluorbenzil)pirrolidina (50,0 g, 0,194 mol) em THF(500 mL). Depois de se agitar a -78°C durante 1 hora, trans-feriu-se por cânula uma solução a -78°C de ácido 3-oxociclobutano-carboxilico (11,0 g, 96,4 mmol) em THF (150mL) durante 10 minutos para a mistura de reação. Aqueceu-seulentamente a solução cor de laranja escuro resultante até atemperatura ambiente durante 16 horas. LC/EM da mistura mos-trou o composto titulo 294,2 (M+H). Usou-se este material emforma de uma solução bruta sem elaboração, considerando-seuma concentração de ~ 0,12 M do composto titulo.
Exemplo 18
Metilamida do ácido 3-(3-flúor-4-pirrolidin-l-ilmetil-fenil)-3-hidróxi-ciclobutano-carboxílico .
Combinou-se uma solução do intermediário 15, ácido3-[3-flúor-4-(pirrolidin-l-ilmetil)fenil]-3-hidróxi-ciclobutano-carboxilico (160 mL, 19,3 mmol), em solução a 0,12M em THF,com metilamina (2,OM em THF, 20 mL, 40 mmol) e T3P (a 50% empeso em EtOAc, 13,8 mL, 23,2 mmol) e agitou-se à temperaturaambiente durante 20 horas. A mistura foi basificada com so-lução aquosa saturada de NaHCO3 e acrescentou-se EtOAc (50mL) . Separaram-se as fases e extraiu-se a fase aquosa nova-mente com EtOAc. Lavaram-se as fases orgânicas combinadascom salmoura, secaram-se sobre MgSO4 e concentraram-se, ob-tendo-se um óleo cor de laranja (8,6g). A cromatografia fla-sh sobre uma coluna de gel de silica de 2" X 4" (5,08 cm χ10,16 cm), enxaguando-se primeiro com EtOAc (1 L) e MeOH a10%/EtOAc (500 mL) para se remover as impurezas com Rf maisalto, eluindo-se em seguida com outros 500 mL de MeOH a10%/EtOAc e 500 mL de MeOH a 20%/EtOAc, resultou em 3,14g(53%) do composto titulo em forma de um óleo espesso cor delaranja que se solidificou lentamente em um sólido ceroso:Rf = 0,30, MeOH a 20%/EtÜAc; 1H RMN (CDCl3) δ 7,35 (t, J =7,7 Hz, 1H) , 7,21-71,3 (m, 2H) , 5,73 (br s, 1H) , 3,66 (d, JH-F = 1,2 Hz, 2H) , 2,86 (d, J = 4,6 Hz, 3H), 2, 85-2, 73 (m,3H) , 2, 55-2, 45 (m, 6H) , 1, 79-1, 60 (m sobrepondo-se a água,4H) ; 13C RMN (CDCl3) δ 177,5, 161,3 (d, Jc-F = 246, 2 Hz),147,3 (d, Jc-F = 7,1 Hz), 131,6 (d, Jc-F= 4,9 Hz), 124,2 (d,Jc-F= 15,0 Hz), 120,6 (d, Jc-F= 3,3 Hz), 112,3 (d, JC-F= 23,3Hz), 74,0 (d, Jc-F = 1,9 Hz), 54, 04, 52, 6 (d, Jc-F = 1,5 Hz),41, 2, 32, 9, 26, 8, 23, 6; LRMS m/z Calculado para Ci7H23FN2O2,306,4, encontrado, 307,4 (M+H) APCI.
Exemplo 19Dimetilamida do ácido 3- (3-flúor-4-pirrolidin-l-ilmetil-fenil)-3-hidróxi-ciclobutano-carboxíIico .
Combinou-se uma solução do intermediário 15, ácido3- (3-flúor-4-(pirrolidin-l-ilmetil)fenil)-3-hidróxi-ciclobutano-carboxilico (160 mL, 19,3 mmol) a 0,12M em THF com dimetila-mina (2, OM em THF, 20 mL, 40 mmol) e T3P (50%em peso in EtO-Ac, 13,8 mL, 23,2 mmol) e agitou-se à temperatura ambientedurante 20 horas. Basificou-se a mistura com solução satura-da aquosa de NaHCO3 e acrescentou-se EtOAc (50 mL) . Separa-ram-se as fases e extraiu-se a fase aquosa novamente com E-tOAc. Lavaram-se as fases orgânicas combinadas com salmoura,secaram-se sobre MgSO4 e concentraram-se, obtendo-se um óleocor de laranja (8,6 g) . A cromatografia flash sobre uma co-luna de gel de silica de 2" X 4" (5,08 cm χ 10,16 cm) enxa-guando-se primeiro com EtOAc (IL) e MeOH a 10%/EtOAc (500mL) para remover impurezas de Rf mais alto, eluindo-se emseguida com outros 500 mL de MeOH a 10%/EtOAc e 500 mL deMeOH a 20%/EtOAc, resultou em 3,58 g (58%) do composto titu-lo em forma de um óleo cor de laranja espesso que se solidi-ficou lentamente em um sólido ceroso: Rf = 0,17 (MeOH a20%/EtOAc); 1H RMN (CDCl3) δ 7,36 (t, J = 7,9 Hz, 1H) , 7,23-7,15 (m, 2H), 4,70 (br s, 1H) , 3,66 (s, 2H), 3,21-3,12 (m,1H) , 3,00 (3, 3H) , 2,99 (s, 3H) , 2, 84-2, 78 (m, 2H) , 2,57-2,43 (m, 6H) , 1, 80-1, 74 (m sobrepondo-se a água, 4H) ; 13CRMN (CDCl3) δ 175,8, 161,3 (d, Jc-F = 246, 2 Hz), 147,4 (d, Jc-f = 7,1 Hz), 131,6 (d, Jc-F = 4,5 Hz), 124,3 (d, Jc-F = 15Hz), 120,7 (d, Jc-F = 3,0 Hz), 112,4 (d, Jc-F = 23,3 Hz), 73,3(d, Jc-F = 1/1 Hz), 54, 03, 52, 6 (d, Jc-F = 1,1 Hz), 41,1,37, 4, 36, 2, 28, 5, 23, 6; LRMS m/z Calculado para C18H25FN2O2,320, 4, encontrado, 321,4 (M+H) APCI.
Exemplo 20
Isobutilamida do ácido 3-(3-flúor-4-pirrolidin-l-ilmetil-fenil)-3-hidróxi-ciclobutano-carboxílico.
Combinou-se uma solução em THF a ~0,12M do inter-mediário 15 bruto, ácido 3-(3-flúor-4-(pirrolidin-l-ilmetil)fenil)-3-hidróxi-ciclobutano-carboxíIico (160 mL, 19,3 mmol)com isobutilamina (3,8 mL, 38,2 mmol) e T3P (a 50% em pesoem EtOAc, 13,8 mL, 23,2 mmol) e agitou-se à temperatura am-biente durante 20 horas. A mistura foi basifiçada com solu-ção aquosa saturada de NaHCO3 e acrescentou-se EtOAc (50mL). Separaram-se as fases e novamente extraiu-se a fase a-quosa com EtOAc. Lavaram-se as fases orgânicas combinadascom salmoura, secaram-se sobre MgSO4 e concentraram-se, ob-tendo-se um óleo cor de laranja. A cromatografia flash emuma coluna de gel de silica de 2" X 4" (5,08 cm χ 10,16 cm),enxaguando-se primeiro com EtOAc (1 L) e MeOH a 10%/EtOAc(500 mL) para se remover as impurezas de Rf mais alto e elu-indo-se em seguida com outros 500 mL de MeOH a 10%/EtOAc e500 mL MeOH a 20%/EtOAc resultou em 4,22 g (63%) do compostotitulo em forma de um sólido ceroso cor de laranja: Rf = 0,3(MeOH a 30%/EtOAc) ; 1H RMN (CDCl3) δ 7,34 (t, J = 7,9 Hz,1H) , 7,20-7,13 (m, 2H) , 5,84 (br s, 1H) , 3,66 (d, J H-F =1,3 Hz, 2H) , 3,11 (t, J = 6,4 Hz, 2H) , 2, 84-2, 76 (m, 3H) ,2,55-2,45 (m, 6H), 1,81-1,72 (m, 4H), 0,91-0,87 (d @ 0,90 (J= 6,6 Hz, 6H) sobrepondo-se m (IH)); LRMS m/z Calculadopara C20H29FN2O2, 348, 5, encontrado, 349, 4 (M+H) APCI.
Exemplo 21
Dietilamida do ácido 3-flúor-3-(3-flúor-4-pirro-lidin-1-ilmetil-fenil)-ciclobutano-carboxilico.
Acrescentou-se trifluoreto de bis(2-metoxietil)amino-enxofre (0,29 mL, 1,57 mmol) a uma solução a O0C doExemplo 18, metilamida do ácido 3-(3-flúor-4-pirrolidin-l-ilmetil -fenil) -3-hidróxi-ciclobutano-carboxíIico (0,40 g,1,31 mmol) em CH2Cl2 (8 mL) . Aqueceu-se esta mistura lenta-mente até a temperatura ambiente e agitou-se durante 18 ho-ras, vertendo-se então em uma solução aquosa saturada deNaHCC>3. Separou-se a fase orgânica, secou-se sobre MgSO4 econcentrou-se, obtendo-se um óleo cor de laranja (0,40 g). Acromatografia flash em uma coluna de gel de silica de 1,5" X2" (3,81 cm χ 5,08 cm) enxaguando-se primeiro com 200 mL ca-da de EtOAc, e MeOH a 5% e 2%/EtOAc para se remover impure-zas de Rf mais alto, eluindo-se em seguida com 400 mL of Me-OH a 10%/EtOAc e 200 mL MeOH a 20%/EtOAc resultou em 0,244g(61%) do composto titulo em forma de um óleo cor de laranja:Rf = 0,11 (MeOH a 20%/EtOAc).
Preparou-se o sal HCl do composto titulo em EtOAccom 1,5 equivalente de HCl a 2N/éter etilico. Coletou-se osólido branco higroscópico e secou-se sob nitrogênio:
1H RMN (MeOH-d4) δ 7,60 (t, J = 7,9 Hz, 1H) , 7,45-7,40 (m, 2H), 4,46 (s, 2H), 3,60-3,45 (m, 2H), 3,37 (p, J=8,7 Hz, 1H), 3,24-3,14 (m, 2H), 2,87-2,67 (s @ 2,72 (3H) so-brepondo-se a um multipleto (4H)), 2,22-2,10 (m, 2H), 2,02-1,97 (m, 2H) ; 13C RMN (MeOH-d4) δ 175,6, 161,5 (d, Jc-F =248, 8 Hz), 147,4 (dd, Jc-F = 24, 1, 7, 1), 133,1 (d, Jc-F = 2,6Hz), 121,4 (d, Jc-F =4,9 Hz), 117,6 (d, Jc-F = 15,8 Hz), 112,4(dd, Jc-F = 23,3, 8,9 Hz), 96,4 (d, JC,F = 195,4 Hz), 54,0,51,0, 38,3 (d, Jc-F = 25,2 Hz), 32, 2, 25,3, 22, 7; LRMS m/zCalculado para C17H22F2N2O, 308, 4, encontrado, 309, 4 (M+H) AP-CI .
Exemplo 22
Dimetilamida do ácido 3-flúor-3-(3-flúor-4-pirro-lidin-l-ilmetil-fenil)-ciclobutano-carboxilico.Acrescentou-se uma solução de exemplo 19, dimeti-lamida do ácido 3-(3-flúor-4-pirrolidin-l-ilmetil-fenil)-3-hidróxi -ciclobutano-carboxilico (0,40 g, 1,25 mmol) emCH2Cl2 (4 mL) a uma solução a -78°C de trifluoreto de bis (2-metoxietil) aminoenxofre (0,28 mL, 1,52 mmol) em CH2Cl2 (4mL) . Depois de 1 hora, acrescentou-se outra porção de tri-fluoreto de bis(2-metoxietil)aminoenxofre (0,050 mL) e agi-tou-se a solução durante outros 15 minutos sendo então a-crescentada uma solução aquosa saturada de NaHCO3 e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 16 horas. Sepa-raram-se as fases e extraiu-se a fase aquosa com CH2Cl2, Se-caram-se as fases orgânicas combinadas sobre MgSO4 e concen-traram-se, obtendo-se 296 mg de um óleo cor de laranja cla-ro. A cromatografia flash sobre uma coluna de gel de silicade 1,5" X 1,5" (3,81 cm χ 3,81 cm) enxaguando-se primeirocom 200 mL EtOAc para se remover impurezas de Rf mais alto,eluindo-se em seguida com 200 mL de MeOH a 20%/EtOAc resul-tou em 0,244 g (61%) do composto titulo em forma de um óleoamarelo claro: Rf = 0,10 (MeOH a 20%/EtOAc). Preparou-se osal HCl do composto titulo em EtOAc com 1,5 equivalente deHCl a 2N/éter etilico, obtendo-se um sólido branco:
1H RMN (MeOH-d4) δ 7,59 (t, J = 7,9 Hz, 1H) , 7,38-7,32 (m, 2H) , 4,44 (s, 2H), 3,75 (p, J = 8,7 Hz, 1H), 3,55-3,45 (m, 2H) , 3,22-3,15 (m, 2H) , 3,01 (s, 3H), 2,92 (s, 3H) ,2,84-2,80 (m, 2H), 2,76 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 2,21-2,09 (m,2H) , 2, 05-1, 90 (m, 2H) ; 13C RMN (MeOH-d4) δ 174,2, 161,5 (d,Jc-F = 248, 8 Hz), 147,4 (dd, Jc-F = 24,1, 7,5 Hz), 133,1 (d,Jc-F = 3,0 Hz), 121,3 (dd, Jc-F = 7,9, 3,2 Hz), 117,6 (d, Jc-F= 15,4 Hz), 112,3 (dd, Jc-F = 23,3, 9,0 Hz), 95,9 (dd, Jc-F =197,3, 2,1 Hz) 53, 9, 50, 7 (d, Jc-F = 3,0 Hz), 38,1 (d, Jc-F =24,8 Hz), 36, 0, 34, 8, 29, 8, 22, 6; LRMS m/z Calculado paraCi8H24F2N2O, 322, 4, encontrado, 323, 4 (MH-H) APCI.
Exemplo 2 3
Etil metil amida do ácido 3-flúor-3-(3-flúor-4-pirrolidin-l-ilmetil-fenil)-ciclobutano-carboxilico .
Acrescentou-se uma solução do Exemplo 14, etil-metil-amida do ácido 3- (3- flúor-4-pirrolidin-l-ilmetil-fenil)-3-hidróxi-ciclobutano-carboxilico (0,40 g, 1,20 mmol)em CH2Cl2 (4 mL) a uma solução a -78°C de trifluoreto debis(2-metoxietil)aminoenxofre (0,27 mL, 1,46 mmol) em CH2Cl2(4 mL) . Depois de 1 hora, acrescentou-se uma solução aquosasaturada de NaHCOs (10 mL) e agitou-se a mistura à tempera-tura ambiente durante 16 horas. Separaram-se as fases e ex-traiu-se a fase aquosa com ch2ci2/ Secaram-se as fases orgâni-cas combinadas sobre MgSO4 e concentraram-se, obtendo-se 296mg de um óleo cor de laranja claro. A cromatografia flashsobre uma coluna de gel de silica de 1,5" X 1,5" (3,81 cm χ3, 81 cm), enxaguando-se primeiro com 200 mL EtOAc para seremover impurezas de Rf mais alto, e eluindo-se em seguidacom 200 mL cada de MeOH a 10% e a 20%/EtOAc resultou em0,242g (61%) do composto titulo em forma de um óleo amareloclaro: Rf = 0,24 (MeOH a 20%/EtÜAc); LRMS m/z Calculado paraCi9H26F2N2O, 336, 4, encontrado, 337, 4 (M+H) , 317,4 (M+H-HF)APCI .
Preparou-se o sal HCl do composto titulo em EtOAccom 1,5 equivalente de HCl a 2N/éter etilico, obtendo-se umsólido amarelo claro:
1H RMN (MeOH-Ci4) δ -1:1 mistura de rotâmeros, 7,58(t, J = 7,7 Hz, 1H), 7, 40-7, 33 (m, 2H), 4,44 (s, 2H) , 3,79-3,67 (m, 1H), 3,49 (br s, 2H) , 3, 42-3, 34 (m, 2H), 3,21 (brs, 2H) , 2,98 e 2,90 (singletos, 3H total), 2, 86-2, 74 (m,4H), 2,23-1,90 (br m, 4H), 1,18 e 1,07 (tripletos, J = 7,1Hz, 3H total) ; 13C RMN (MeOH-d4) δ (mistura de rotâmeros)173,87, 173,65, 162,73, 160,26, 147,56, 147,49, 147,33,147,25, 133,11, 133,08, 121,34, 121,31, 121,26, 121,23,117,74, 117,59, 112,48, 112,39, 112,25, 112,16, 97,12,96,89, 95,18, 94,93, 53,88, 50,75, 50,72, 44,12, 42,75,38,55, 38,30, 38,19, 37,94, 33,66, 32,21, 29,97, 29,46,22, 62, 12, 86, 11, 25; LRMS m/z Calculado para Ci9H26F2N2O,336,4, encontrado, 337,4 (M+H) APCI.
Exemplo 2 4
Etil-metil-amida do ácido 3-(3-flúor-4-pirrolidin-1-ilmetil-fenil)-3-metóxi-ciclobutano-carboxíIico.
Acrescentou-se hidreto de sódio (60% em peso,0,040 g, 1,00 mmol) a uma solução do Exemplo 14, etil-metil-amida do ácido 3-(3-Flúor-4-pirrolidin-l-ilmetil-fenil)-3-hidróxi-ciclobutano-carboxilico (0,25 g, 0,748 mmol) em THF(5 mL).
Depois de se ter agitado durante 15 min, todo odesprendimento de gás cessou e acrescentou-se iodeto de me-tila (0,06 mL, 0,96 mmol). Agitou-se a mistura resultante àtemperatura ambiente durante 16 horas, extinguindo-se entãocom água e extraindo-se em EtOAc. Lavou-se o extrato comsalmoura, secou-se sobre MgSO4 e concentrou-se, obtendo-se ocomposto titulo em forma de um óleo amarelo claro (0,13 g):Rf = 0,16 (MeOH a 20%/EtC>Ac) ; LRMS m/z Calculado paraC20H29FN2O2, 348, 5, encontrado, 349, 4 (M+H) APCI.
Preparou-se o sal HCl do composto titulo em EtOAccom 1,5 equivalentes de HCl a 2N /éter etilico, obtendo-seum sólido branco:
1H RMN (MeOH-d4) δ -1:1 mistura de rotâmeros, 7,67(t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,42 (dt, J =11,2, 1,9 Hz, 1H), 4,48 (s, 2H), 3,55 (br s, 2H), 3,42-3,18(multipletos se sobrepondeo com MeOH 4H), 3,02-2,95 (m, 1H),2,94-2,90 (sobrepondo-se -OCH3 singleto @2,94 e optométrico-NCH3 singletos @ 2,94 e 2,90, 6H total), 2, 67-2, 54 (m, 4H) ,2,18 (br s, 2H), 2,03 (br s, 2H), 1,13 e 1,08 (tripletos, J= 7,3 Hz, 3H total); 13C RMN (MeOH- d4) δ (mistura de rotâme-ros) 173,93, 173,84, 163,09, 160,61, 148,64, 148,57, 133,20,133,18, 123,02, 117,39, 117,20, 114,13, 114,08, 113,91,133,86, 76,72, 76,63, 53,88, 50,80, 50,77, 49,78, 43,97,42,76, 36,58, 36,24, 33,64, 32,17, 27,87, 27,32, 22,67,12, 87, 11, 28; LRMS m/z Calculado para C20H29FN2O2, 348, 5, en-contrado, 349,4 (M+H) APCI.
Intermediário 16
3-(3-flúor-4-((pirrolidin-l-il) metil) fenil) -N-isobutil-ciclobut-2-enocarboxamida.
Fez-se refluir uma solução de Exemplo 20, isobu-til-amida do ácido 3-(3-flúor-4-pirrolidin-l-ilmetil-fenil)-3-hidróxi-ciclobutano-carboxíIico (3,7 Ig, 10,64 mmol) emácido trifluoracético (20 mL) e 1,2-dicloroetano (120 mL)durante 21 horas e concentrou-se, obtendo-se 8,6 g do produ-to bruto trifluoracetato de sal de 3- (3-flúor-4-(pirrolidin-1-ilmetil)fenil)-N-isobutil-ciclobut-2-enocarboxamida e TFAresidual em forma de um óleo escuro marrom-avermelhado. Si-nais diagnósticos de RMN 1H: 1H RMN sinais: (CDCl3) δ 7,48(t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,23 (d, parcialmente encoberto por CH-Cl3 sinal, 1H) , 7,09 (dd, J =10,3, 1,5 Hz, 1H) , 6,38 (d, J =0,8 Hz, 1H) , 4,33 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 3,77 (br s, 2H) , 3,68(d, J = 4,6 Hz, 1H), 3, 20-3, 07 (m, 3h) , 2,98 (br s, 2H) ,2,83 (dd, J = 13,3, 1,7 Hz, 1H) , 2,19-2,07 (m, 4H) , 0,90 (d,J = 7, 1 Η, 6H) .
Exemplo 2 5
Isobutil-amida do ácido 3-(3-flúor-4-pirrolidin-l-ilmetil-fenil)-ciclobutano-carboxilico.
Dissolveu-se o intermediário bruto 16, 3-(3-flúor-4-((pirrolidin-l-il) metil)fenil)-N-isobutil-ciclobut-2-eno-carboxamida prepa rado acima em EtOH (100 mL) e acrescentou-se a uma garrafa de hidrogenação contendo 10% de paládio so-bre carbono reduzido a pasta em EtOH (~5 mL) . Agitou-se amistura à temperatura ambiente sob 45 psi (310,26 kPa) dehidrogênio durante 2 horas, filtrou-se através de terra dia-tomácea, enxaguando-se com EtOH e concentrou-se, obtendo-seum óleo cor de laranja. Dissolveu-se este óleo em EtOAc (150mL) e lavou-se com uma solução aquosa de K^CO3 e salmoura,secou-se sobre MgSO4 e concentrou-se, obtendo-se 3,29 g deum sólido cor de laranja ceroso. A cromatografia flash sobreuma coluna de gel de silica de 2,5" X 4" (6,35 cm χ 10,16cm) , eluindo-se com 1000 mL de EtOAc e 500 mL MeOH a10% /EtOAc resultou em 1,90 g (54%) do composto titulo emforma de um sólido tingido de amarelo: Rf = 0,26 (MeOH a20%/EtOAc).
Preparou-se o sal HCl do composto titulo acrescen-tando-se ~ 1,2 eq. de HCl a 2N/éter etilico à base livre emsolução de EtOAc. 0 sólido cor de laranja claro, vitreo hi-groscópico tinha:
1H RMN (MeOH-d4) δ 7,49 (t, J = 8,1 Hz, 1H) , 7,20-7,17 (m, 2H), 4,41 (s, 2H), 3,55-3,45 (m, 3H), 3,21-3,15 (m,2H) , 3,09 (p, 8,7 Hz, 1H) , 2,98 (d, J = 6,6 Hz, 2H) , 2,57-2,50 (sym, mult, 2H), 2,31 (dq, J = 9,7, 2,5 Hz, 2H), 2,22-2,10 (m, 2H) , 2, 05-1, 95 (m, 2H) , 1,75 (hept, J = 6,8 Hz,1H) , 0,88 (d, J = 6,6 Hz, 6H) ; 13C RMN (CDCl3) δ 176,1,161,64 (d, Jc-F = 248, 1 Hz), 150,7 (d, Jc-F = 7,9 Hz), 132,8(d, Jc-F = 3,4 Hz), 123,2 (d, Jc-F = 3,0 Hz), 115,7 (d, Jc-F =5,4 Hz), 113,8 (d, Jc-F = 21,8 Hz), 53, 73, 50, 9, 50, 8, 35, 2,34,9, 32,5, 28,4, 22,6, 19,3; LRMS m/z Calculado paraC20H29FN2O, 332, 5, encontrado, 333, 5 (M+H) APCI.
Exemplo 2 6
3-aza-biciclo(3.2.2)nonan-3-il(3-(3-flúor-4-(pirro-lidin-l-ilmetil)fenil)-3-hidróxi-ciclobutil)metanona.
Combinou-se uma solução do intermediário bruto 15,ácido 3-(3-flúor-4- (pirrolidin-l-ilmetil) fenil)-3-hidróxi-ciclobutano-carboxíIico (-5,3 mmol, ~0,12M THF) em THF com3-aza-biciclo[3,2,2]nonano (1,00 g, 7,99 mmol) e T3P (a 50%em peso em EtOAc, 3,8 mL, 6,38 mmol) e agitou-se à tempera-tura ambiente durante 30 minutos. Basificou-se a mistura comuma solução aquosa saturada de NaHCO3, acrescentando-se en-tão EtOAc (50 mL). Separaram-se as fases e extraiu-se a faseaquosa novamente com EtOAc. Lavaram-se as fases orgânicascombinadas com salmoura, secaram-se sobre MgSO4 e concentra-ram-se, obtendo-se um óleo cor de laranja espesso (1,86 g).A cromatografia flash sobre uma coluna de gel de silica de2" X 5" (5,08 cm χ 12,7 cm), enxaguando-se primeiro com EtO-Ac (500 mL) , eluindo-se em seguida com 500 mL de MeOH a35%/EtOAc resultou no composto titulo (0,59 g rendimento de28%) em forma de um sólido amarelo ceroso: LRMS m/z Calcula-do para C24H33FN2O2, 400, 5, encontrado, 401,1 (M+H) APCI;1HRMN (CDCl3) δ 7,40 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,23-7,17 (m, 2H),3,75 (d, J = 4,6 Hz, 2H), 3,69 (s, 2H), 3,29 (d, J = 3,7 Hz,2H), 3,25-3,19 (m, 1H) , 2, 84-2,78 (m, 2H) , 2, 62-2, 45 (m,6H) , 2,10-2,08 (m, 1H) , 2,03-2,00 (m, 1H) , 1, 93-1, 40 (m,12H) .
Exemplo 27
3-aza-biciclo[3.2.2]nonan-3-il(3-(3-flúor-4-(pirro-lidin-l-ilmetil)fenil)ciclobutil)metanona.
Fez-se refluir uma solução de exemplo 26, 3-aza-biciclo[3,2,2]nonan-3-il(3-(3-flúor-4-(pirrolidin-l-ilmetil)fenil)-3-hidróxi-ciclobutil)metanona (0,59 g, 1,48 mmol) emácido trifluoracético (2,5 mL) e 1,2-dicloroetano (16 mL)durante 20 horas e concentrou-se, obtendo-se o produto brutosal trifluoracetato de 3-aza-biciclo[3,2,2]nonan-3-il(3-(3-flúor-4-(pirrolidin-1-ilmetil)fenil)ciclobut-2-enil)metanonaem forma de um óleo marrom arroxeado escuro, contendo resi-dual TFA. Dissolveu-se este material em EtOH (40 mL) e a-crescentou-se a uma garrafa de hidrogenação contendo paládioa 10 % sobre carbono (93 mg) reduzido a pasta em EtOH (~3mL). Agitou-se a mistura à temperatura ambiente sob 48 psi(330,95 kPa) de hidrogênio durante 2 horas, filtrou-se atra-vés de terra diatomácea com um enxágüe com EtOH concentrou-se, obtendo-se um óleo cor de laranja. Dissolveu-se este ó-Ieo em EtOAc e lavou-se com soluções aquosa de K2CO3 e sal-moura, secou-se sobre MgSO4 e concentrou-se, obtendo-se 0,38g de um óleo cor de laranja claro. A cromatografia flash so-bre uma coluna de gel de silica a 2" X 3,5" (5,08 cm χ cm),enxaguando-se com MeOH a 2%/Et0Ac (500 mL) e eluindo-se, emseguida, com 500 mL cada de MeOH a 5% e 10%/EtOAc, resultouem 0,256 g (45%) do composto titulo em forma de um óleo corde laranja claro: Rf = 0,21 (MeOH a 20%/EtOAc).
Preparou-se o sal HCl por adição de ~1,5 eq. deHCl a 2N/éter etilico à base livre em solução em EtOAc. Co-letou-se o sólido branco resultante e secou-se, obtendo-se osal HCl do composto titulo:
1H RMN (CDCl3) δ 12,68 (br s, 1H), 7,80 (t, J = 7,7Hz, 1H), 7,19-6,97 (m, 2H), 4,21 (d, J= 4,2 Hz, 2H), 3,80-3,56 (m, 4H), 3, 55-3, 37 (m, 3H), 3,28 (p, J = 8,9 Hz, 1H),2, 83 (br s, 2H), 2,61-2,54 (m, 2H), 2,47-2, 38 (m, 2H), 2,32-2,12 (m, 2H), 2,12-1,92 (m, 4H), 1, 77-1, 54 (m, 8H) ; 13C RMN(CDCl3) δ 173,4, 161,5 (d, Jc-F = 248, 4 Hz), 150,6 (d, Jc-F =7,5 Hz), 133,6 (d, Jc-F = 2,3 Hz), 124,0 (d, Jc-F = 3,0 Hz),114,3 (d, Jc-F = 13,9 Hz), 113,8 (d, Jc-F = 21,8 Hz), 54,3,52,7, 50,3, 50,03, 50,0, 35,2, 33,9, 33,0, 30,4, 30,0, 25,0,24, 7, 23, 3; LRMS m/z Calculado para C24H33FN2O, 384,5, encon-trado, 385,5 (M+H) APCI.
Intermediário 17Ácido 3-(3-cloro-4-((pirrolidin-l-il)metil)fenil)-3-hidróxi-ciclobutano-carboxíIico.
Acrescentou-se uma solução de n-BuLi a 2,5M em he-xanos (101 mL, 254 mmol) durante 15 minutos a uma solução de1-(4-bromo-2-clorobenzil)pirrolidina (69,6 g, 254 mmol) emTHF absoluto (450 mL) sob uma corrente de nitrogênio a -78°C. Agitou-se a mistura de reação a -78°C durante 30 minu-tos. Em seguida acrescentou-se uma solução resfriada a -78°Cde ácido 3-oxociclobutano-carboxílico (14,4 g, 126,7 mmol)em THF absoluto (150 mL) gota a gota durante 10 minutos a -78°C. Aqueceu-se a mistura até a temperatura ambiente lenta-mente e deixou-se se agitando durante 18 horas, usando-seentão a solução resultante. LRMS m/z Calculado paraC16H2ONClO3, 309, 8, encontrado, 308, 1 (M-H) APCI.
Exemplo 2 8
Metilamida do ácido 3- (3- cloro -4-pirrolidin-l-ilmetil-fenil)-3-hidróxi-ciclobutano-carboxílico
A uma solução bruta do intermediário 17, ácido 3-(3-cloro-4- ( (pirrolidin-l-il)metil) fenil) -3-hidróxi-ciclobutano-carboxílico (-666 mL,-121,5 mmol) acrescentaram-se metilami-na a 2,OM (95 mL, 190 mmol, em THF) e T3P (uma solução a 50%em peso em EtOAc, 96,6 mL, 152 mmol) . Agitou-se a mistura dereação resultante à temperatura ambiente durante 1 hora e emseguida acrescentaram-se 300 mL de NaOH a IN e 400 mL de E-tOAc e separaram-se as fases. Submeteu-se a fase aquosa aextração com EtOAc (2 χ 500 mL) novamente e secaram-se asfases orgânicas combinadas sobre MgSO4 e fez-se evaporar.Purificou-se o resíduo por cromatografia de coluna flash,usando-se uma coluna Biotage™ de 75 L, eluindo-se com gra-dientes de MeOH a 5%, 8%, 10%, 15%/CH2C12 com 0,25% de NH4OH.Coletaram-se as frações contendo o produto e concentraram-sea pressão reduzida, obtendo-se o composto titulo (18,9 g,rendimento de 48%). Rf = 0,35 (MeOH a 20%/CH2Cl2 + 0,2%NH4OH); LRMS m/z Calculado para Ci7H23ClN2O2, 322, 2, encontra-do, 323,1 (M+l) APCI; 400 MHz 1H RMN (CDCl3) δ 7,47-7,45 (m,2H) , 7,33 (dd, J = 7,9, 1,7 Hz, 1H) , 5,94 (brs, 1H) , 5,67(brs, 1H) , 3,75 (s, 3H) , 2,85 (d, J = 4,9 Hz, 3H) , 2,86-2,73(m, 3H) , 2, 62-2, 56 (m, 4H) , 2, 54-2, 47 (m, 2H) , 1, 84-1, 76 (m4H) ; 100 MHz 13C RMN (CDCl3) δ 177, 6, 146, 0, 135, 5, 134,0,130,8, 126,3, 123,6, 74,3, 56,8, 54,3, 41,1, 33,3, 26,9,23,7 .
Exemplo 29 e Exemplo 30Metilamida do ácido trans-3-(3-cloro-4-pirrolidin-
1-ilmetil-fenil)-ciclobutano-carboxilico e metilamida do á-cido cis-3- (3-cloro-4-pirrolidin-l-ilmetil-fenil) -ciclobutano-carboxilico.
Acrescentou-se TFA (48 mL, 627 mmol) a uma soluçãoem DCE (202 mL) do exemplo 28, metilamida do ácido 3-(3-cloro-4-pirrolidin-l-ilmetil -fenil) -3-hidróxi-ciclobutano-carboxilico (10 g, 31,4 mmol) e aqueceu-se a mistura resul-tante até 75°C durante 18 horas e concentrou-se, obtendo-seo sal TFA de 3-(3-cloro-4-(pirrolidin-l-il) metil) fenil)-N-metilciclobut-2-enocarboxamida. Este sal foi redissolvido emEtOH absoluto (130 mL) , acrescentou-se então catalisador deWilkinson (1,5 g) e submeteu-se a mistura de reação a hidro-genação at 60°C, usando-se 45 psi (310,26 kPa) de H2, Depoisde 2 horas de tempo de reação, concentrou-se a mistura e re-dissolveu-se o resíduo em HCl a IN (100 mL) e extraiu-se du-as vezes com EtOAc (2 χ 100 mL) . Basificou-se então a faseaquosa com NaOH a IN (100 mL) e extraiu-se com EtOAc (2 χ500 mL) . Secaram-se as fases orgânicas combinadas sobre Mg-SO4, e concentraram-se, obtendo-se um material bruto. Puri-ficou-se este material por cromatografia flash, usando-seuma coluna ISCO™ de 120 g eluindo-se com um gradiente de Me-OH a 5%, 10% e 15%/CH2C12 com 0,25% NH4OH. Combinaram-se asfrações contendo o produto e concentraram-se a pressão redu-zida, obtendo-se a uma mistura de isômeros cis/trans (4,6 g,rendimento de 48%). Separaram-se os isômeros por cromatogra-fia preparatória em uma coluna Chiralcel OD (10 cm χ 50 cm)a uma taxa de fluxo de 295 mL/minuto e, usando-se hepta-no/IPA (90/10) como eluente para se recuperar os isômerostrans (3,6 g) e eis (0,52 g).
Exemplo 2 9
Metilamida do ácido trans-3-(3-cloro-4-pirrolidin-1-ilmetil-fenil)-ciclobutano-carboxíIico: Rf = 0,50 (MeOH a20%/CH2Cl2+ 0,2% de NH4OH); LRMS m/z Calculado paraCi7H23ClN2O, 306,8, encontrado, 307, 4(M+1) APCI; 400 MHz 1HRMN (CDCl3) δ 7,42 (d, J = 7,8 Hz, 1H) , 7,20 (d, J = 1,6 Hz,1H) , 7,09 (dd, J = 7,8, 1,2 Hz, 1H) , 5,76 (brs, 1H) , 3,83(s, 2H), 3, 76-3, 67 (m, 1H) , 2, 98-2, 90 (m, 1H), 2,82 (d, J =5, 1 Hz, 3H) , 2, 80-2, 62 (m, 6H), 2,36-2, 26 (m, 2H) , 1,87-1,78(m, 4H) ; 100 MHz 13C RMN (CDCl3) δ 146, 7, 134,2, 131,3, 176,1127,5, 125,3, 56,3, 54,3, 54,1, 36,5, 36,3, 32,1, 26,6,23, 6.Exemplo 30
Metilamida do ácido cis-3-(3-cloro-4-pirrolidin-l-ilmetil-fenil)-ciclobutano-carboxilico: Rf = 0,50 (MeOH a20%/CH2Cl2 + 0,2% NH4OH); LRMS m/z Calculado para Ci7H23ClN2O,306,8, encontrado, 307,4(M+l) APCI; 400 MHz 1H RMN (CDCl3) δ7,30 (d, J = 7,9Hz, 1H) , 7,15 (d, J = 1,2 Hz, 1H) , 7,03 (dd,J = 7,8, 1,2 Hz, 1H) , 6,48 (brs, 1H) , 3,63 (s, 2H) , 3,30-3,19 (m, 1H) , 2, 94-2, 84 (m, 1H) , 2,70 (d, J = 5,0Hz, 3H) ,2,52-2,26 (m, 8H), 1,74-1,66 (m, 4H).
Exemplo 31
Dimetilamida do ácido 3-(3-cloro-4-pirrolidin-l-ilmetil-fenil)-3-hidróxi-ciclobutano-carboxilico .
A uma solução de intermediário bruto 17, ácido 3-(3-cloro-4-((pirrolidin-l-il) metil)fenil)-3-hidróxi-ciclobutano-carboxilico (-4,3 mL-0,65 mraol) acrescentou-se dimetilaminaem THF (0,65 mL, 1,29 mmol, 2, OM THF) e T3P (solução a 50%em peso em EtOAc, 0,62 mL, 0,97 mmol) . Agitou-se a misturade reação resultante à temperatura ambiente durante 1 hora eem seguida, acrescentaram-se 25 mL de NaOH a IN e 100 mL deEtOAc e separaram-se as fases, submeteu-se a fase aquosa aextração com EtOAc (2 χ 60 mL) novamente e secaram-se as fa-ses orgânicas combinadas sobre MgSO4 e fez-se evaporar. Pu-rificou-se o resíduo por cromatografia de coluna flash, u-sando-se uma coluna ISCO™ de 40 g, eluindo-se com MeOH a5%/CH2Cl2 contendo 0,25% de NH4OH. Coletaram-se as fraçõescontendo o produto e concentraram-se a pressão reduzida, ob-tendo-se o composto título (112 mg, rendimento de 52%) . Rf =0,65 (MeOH a 20%/CH2Cl2 + 0,2% de NH4OH); LRMS m/z Calculadopara C18H25ClN2O2, 336, 8, encontrado, 337, 1 (M+l) APCI; 400MHz 1H RMN (CDCl3) δ (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7, 46 7, 40 (d, J =7, 9Hz, 1H) , 7,33 (dd, J = 7,9, 1,7 Hz, 1H) , 3,68 (s, 2H) ,3, 06-2, 96 (m, 1H) , 2,92 (s, 6H) , 2, 78-2, 68 (m, 2H) , 2,62-2, 46 (m, 6H) , 1, 76-1, 68 (m, 4H) ; 100 MHz 13C RMN (CDCl3) δ175,5, 146,2, 135,5, 133,9, 130,7, 126,5, 123,7, 72,9, 56,8,54,3, 40,9, 37,4, 36,1, 28,5, 23,7.
Exemplo 32
[3-(3-Cloro-4-pirrolidin-1-ilmetil-fenil)-3-hidróxi-ciclobutil]-piperidin-1-il-metanona.
A uma solução de intermediário bruto 17, ácido 3-(3-cloro-4- ( (pirrolidin-l-il) metil) fenil) -3-hidróxi-ciclobutano-carboxilico (~4,3 mL, ~0,65 mmol) acrescentou-se piperidina(0,13 mL, 1,29 mmol) e T3P (solução a 50% em peso em EtOAc,0,62 mL, 0,97 mmol). Agitou-se a mistura de reação resultan-te à temperatura ambiente durante 1 hora e em seguida acres-centaram-se 25 mL de NaOH a IN e 100 mL de EtOAc e separa-ram-se as fases. Submeteu-se a fase aquosa a extração comEtOAc (2 χ 60 mL) novamente e secaram-se as fases orgânicascombinadas sobre MgSO4 e fez-se evaporar. Purificou-se o re-síduo por cromatografia de coluna flash, usando-se uma colu-na ISCO™ de 40 g, eluindo-se com MeOH a 5%/CH2Cl2 contendo0,25% de NH4OH. As frações contendo o produto foram coleta-das e concentradas a pressão reduzida, obtendo-se o compostotítulo (113 mg, rendimento de 46%). Rf = 0,80 (MeOH a20%/CH2Cl2 + 0,2% NH4OH); LRMS m/z Calculado para C2iH29ClN202,376, 9, encontrado, 377, 1 (M+l) APCI; 400 MHz 1H RMN (CDCl3)δ 7,47 (d, J = 2,1 Hz, 1H) , 7,42 (d, J = 7,9Hz, 1H) , 7,34(dd, J = 7,9, 1,7 Hz, 1Η), 3,70 (s, 2Η), 3,54-3,48 (m, 2Η) ,3, 32-3, 26 (m, 2Η) , 3, 02-2, 93 (m, 1Η) , 2, 75-2, 67 (m, 2Η) ,2,65-2,51 (m, 6Η) , 1,78-1,71 (m, 4Η), 1, 63-1, 44 (m, 6Η) ; 100MHz 13C RMN (CDCl3) δ 173, 5, 146, 3, 135, 4, 133, 9, 130,8,126,5, 123,7, 72,9, 56,7, 54,3, 46,8, 43,5, 41,0, 28,4,26,8, 25,8, 24,7, 23,7.
Exemplo 33
Isobutil-metil-amida do ácido 3-(3-cloro-4-pirro-lidin-l-ilmetil-fenil)-3-hidróxi-ciclobutano-carboxíIico.
A uma solução de intermediário bruto 17, ácido 3-(3-cloro-4- ( (pirrolidin-l-il)metil) fenil) -3-hidróxi-ciclobutano-carboxilico (~4,3 mL, -0,65 mmol) acrescentou-se N-metil-isobutilamina (0,15 mL, 1,29 mmol) e T3P (solução a 50% empeso em EtOAc, 0,62 mL, 0,97 mmol) . Agitou-se a mistura dereação resultante à temperatura ambiente durante 1 hora e emseguida acrescentaram-se 25 mL de NaOH a IN e 100 mL de EtO-Ac e separaram-se as fases. Submeteu-se a fase aquosa à ex-tração com EtOAc (2 χ 60 mL) novamente e secaram-se as fasesorgânicas combinadas sobre MgSO4 e fez-se evaporar. Purifi-cou-se o resíduo por cromatografia de coluna flash, usando-se uma coluna ISCO™ de 40 g, eluindo-se com MeOH a 5%/CH2Cl2contendo 0,25% NH4OH. Coletaram-se as frações contendo oproduto e concentraram-se a pressão reduzida, obtendo-se ocomposto título (108 mg, rendimento de 44%). Rf = 0,80 (MeOHa 20%/CH2Cl2 + 0,2% de NH4OH); LRMS m/z Calculado paraC2iH3iC1N202, 378, 9, encontrado, 379, 1 (M+l) APCI; 400 MHz 1HRMN (CDCl3) 1:1 mistura de rotômeros, δ 7, 47-7, 45 (m, 1H) ,7,42 (d, J = 7,9Hz, 1H), 7,36- 7,30 (m, 1H), 3,71 (s, 2H),3,20-3,02 (m, 3Η), 2,92 & 2,90 (2s, 3Η total), 2,80-2,70 (m,2H) , 2, 60-2, 50 (m, 6H), 1, 95-1,80 (m, 1H), 1, 78-1, 70 (m,4H) , 0, 76-0, 58 (m, 6H); 100 MHz 13C RMN (CDCl3) 1:1 misturade rotômeros, lista de linha δ 176,6, 175,8, 146,4, 135,2,135, 1, 134, 0, 130, 9, 130, 8, 126, 4, 123, 7, 123, 6, 73, 5, 73, 3,57,9, 56,7, 55,6, 54,3, 41,4, 41,0, 36,1, 35,0, 29,0, 28,2,27,9, 26,9, 23,7, 20,2, 20,1
Exemplo 34
Ciclopropilmetil amida do ácido 3-(3-cloro-4-pirrolidin-l-ilmetil-fenil)-3-hidróxi-ciclobutano-carboxílico.
A uma solução de intermediário bruto 17, ácido3-(3-cloro-4-((pirrolidin-l-il)metil)fenil)-3-hidróxi-ciclobutano-carboxilico (~4,3 mL-0,65 mmol) acrescentou-se aminometil-ciclopropano (0,112 mL, 1,29 mmol) e T3P (solução a 50% emEtOAc, 0,62 mL, 0,97 mmol). Agitou-se a mistura de reaçãoresultante à temperatura ambiente durante 1 hora e acrescen-taram-se então 25 mL de NaOH a IN e 100 mL de EtOAc, sepa-rando-se em seguida as fases. Submeteu-se a fase aquosa aextração com EtOAc (2 χ 60 mL) novamente e secaram-se as fa-ses orgânicas combinadas sobre MgSO4 e fez-se evaporar. Pu-rificou-se o resíduo por cromatografia de coluna flash, u-sando-se uma coluna ISCO™ de 40 g, eluindo-se com MeOH a5%/CH2Cl2 contendo 0,25% de NH4OH. Coletaram-se as fraçõescontendo o produto e concentraram-se a pressão reduzida, ob-tendo-se o composto título (101 mg, rendimento de 43%). Rf =0,80 (MeOH a 20%/CH2Cl2 + 0,2% de NH4OH); LRMS m/z Calculadopara C20H27ClN2O2, 362, 9, encontrado, 363, 2 (M+l) APCI; 400MHz 1H RMN (CDCl3) δ 7, 44-7, 38 (m, 2H) , 7,28 (dd, J = 7,9,2,6 Hz, 1Η) , 6,40 (br apt t, J = 5,4Hz, 1H) , 3,69 (s, 2H) ,3,10-3,04 (m, 2H) , 2, 76-2, 68 (m, 3H) , 2, 57-2, 42 (m, 6H) ,1, 78-1, 69 (m, 4H) , 0, 94-0, 84 (m, 1H) , 0, 48-0,40 (m, 2H) ,0,18-0,12 (m, 2H) ; 100 MHz 13C RMN (CDCl3) δ 176, 7, 146, 1,135,3, 133,9, 130,8, 126,3, 123,6, 74,0, 56,7, 54,3, 44,9,41,1, 40,7, 33,1, 23,7, 10,8, 3,7.
Exemplo 35
Metil-(tetraidro-piran-4-ilmetil) -amida do ácido3-(3-cloro-4-pirrolidin-l-ilmetil-fenil)-3-hidróxi-ciclobutano-carboxilico.
A uma solução de intermediário bruto 17, ácido 3-(3-cloro-4-((pirrolidin-l-il) metil)fenil)-3-hidróxi-ciclobutanocarboxilico (-4,3 mL-0,65 mmol) acrescentou-se cloridrato demetil-(tetraidro-piran-4-ilmetil)-amina (200 mg, 1,21 mmol),trietilamina (0,108 mL, 0,78 mmol) e T3P (solução a 50% emEtOAc, 0,62 mL, 0,97 mmol) . Agitou-se a mistura de reaçãoresultante à temperatura ambiente durante 1 hora e acrescen-taram-se então 25 mL de NaOH a IN e 100 mL de EtOAc, sepa-rando-se em seguida as fases. Submeteu-se a fase aquosa aextração com EtOAc (2 χ 60 mL) novamente e secaram-se as fa-ses orgânicas combinadas sobre MgSO4, fazendo-se em seguidaevaporar. Purificou-se o resíduo por cromatografia de colunaflash, usando-se uma coluna ISCO™ de 40 g, eluindo-se comMeOH a 5%/CH2Cl2 contendo 0,25% de NH4OH. Coletaram-se asfrações contendo o produto e concentraram-se a pressão redu-zida, obtendo-se o composto título (87 mg, rendimento de32%). Rf = 0,80 (MeOH a 20%/CH2Cl2 + 0,2% de NH4OH); LRMS m/zCalculado para C23H33ClN2O, 420, 9, encontrado, 421,3 (M+l)APCI; 400 MHz 1H RMN (CDCl3) mistura de rotâmeros, picos dediagnósticos δ 3, 98-3, 88 (m, 2H) , 3,73 (s, 2H) , 2,95 (s,3H), 2,62-2, 54 (m, 6H) , 1, 70-1, 46 (m, 2H), 1,38-1,17 (m, 2H)
Exemplo 3 6
Ciclopropilmetil-metil-amida do ácido 3-(3-cloro-4-pirrolidin-l-ilmetil-fenil) -3-hidróxi-ciclobutano-carboxilico.
A uma solução do Intermediário bruto 17, ácido 3-(3-cloro-4-((pirrolidin-l-il) metil)fenil)-3-hidróxi-ciclobutano-carboxilico (-4,3 mL, -0,65 mmol) acrescentou-se cloridratode ciclopropilmetil-metil-amina (61 mg, 0,51 mmol), trieti-lamina (0,18 mL, 1,29 mmol) e T3P (solução a 50% em EtOAc,0,62 mL, 0,97 mmol). Agitou-se a mistura de reação resultan-te à temperatura ambiente durante 1 hora, acrescentando-seentão 25 mL de NaOH a IN e 100 mL de EtOAc e separaram-se asfases. Submeteu-se a fase aquosa a extração com EtOAc (2 χ60 mL) novamente, secaram-se as fases orgânicas combinadassobre MgS04 e fez-se evaporar. Purificou-se o resíduo porcromatografia de coluna flash, usando-se uma coluna ISCO™de 40 g, eluindo-se com MeOH a 5%/CH2Cl2 contendo 0,25% deNH4OH. Coletaram-se as frações contendo o produto e concen-traram-se a pressão reduzida, obtendo-se o composto título(71 mg, rendimento de 29%). Rf = 0,50 (MeOH a 115%/CH2C12 +0,2% NH4OH); LR/EM m/z Calculado para C2iH29ClN2O2, 376, 9, en-contrado 377, 2 (M+l) APCI; 400 MHz 1H RMN (CDCl3) 1:1 mistu-ra de rotâmeros, picos de diagnósticos, δ 3,75 (s, 2H) , 3,02& 3,01 (2 singletos, 3H total), 2, 62-2, 54 (m, 6H) , 1,82-1,74(m, 4H) ; 100 MHz 13C RMN (CDCl3) 1:1 mistura de rotâmeros,lista de pico δ 175,9, 175,7, 146,4, 146,3, 135,2, 134,0,130,9, 130,8, 126,5, 126,4, 123,7, 73,7, 73,5, 56,7, 54,6,54,3, 52,4, 41,3, 41,0, 35,5, 34,5, 29,0, 28,5, 23,7, 10,5,9,5, 3,8, 3,6.
Exemplo 37
[3-(3-Cloro-4-pirrolidin-l-ilmetil-fenil)-3-hidróxi-ciclobutil-(2,3-diidro-5H-benzo [f] [1,4]oxazepin-4-il)-metanona .
A uma solução do Intermediário bruto 17, ácido 3-(3-cloro-4-((pirrolidin-l-il) metil)fenil)-3-hidróxi-ciclobutano-carboxilico (-4,3 mL-0,65 mmol) acrescentou-se cloridrato de2,3,4,5-tetraidro-benzo [f] [1,4] oxazepina (239 mg, 1,29mmol), trietilamina (0,18 mL, 1,29 mmol) e T3P (solução a50% em EtOAc, 0,62 mL, 0,97 mirtol). Agitou-se a mistura dereação resultante à temperatura ambiente durante 1 hora e,acrescentando-se então 25 mL de NaOH a IN e 100 mL de EtOAc,separando-se em seguida as fases. Submeteu-se mais uma vez afase aquosa a extração com EtOAc (2 χ 60 mL) , secaram-se asfases orgânicas combinadas sobre MgSO4 e fez-se evaporar.Purificou-se o resíduo por cromatografia de coluna flash,usando-se uma coluna ISCO™ de 40 g, eluindo-se com MeOH a5%/CH2Cl2 contendo 0,25% de NH4OH. Coletaram-se as fraçõescontendo o produto e concentraram-se a pressão reduzida, ob-tendo-se o composto título 104 mg, rendimento de 37%. Rf =0,50 (MeOH a 15%/CH2C12 + 0,2% NH4OH); LRMS m/z Calculado pa-ra C25H29ClN2O3, 440, 9, encontrado 441,2 (M+l) APCI; 100 MHz13C RMN (CDCl3) 1:1 mistura de rotâmeros, picos de diagnósti-cos, δ 175,4, 173,9, 159,5, 159,3, 134,2, 134,1, 131,4,131,3, 122,0, 121,3, 121,0, 74,9, 72,6, 72,2, 56,3, 54,1,53,9, 49,3, 48,7, 41,2, 41,0, 28,8, 28,5, 23,7, 23,6.Exemplo 38
Metil- (3-metil-piridin-2-ilmetil) -amida do ácido3- (3-cloro-4-pirrolidin-l-ilmetil-fenil) -3-hidróxi-ciclobutano-carboxilico.
A uma solução do Intermediário bruto 17, ácido 3-(3-cloro-4- ( (pirrolidin-l-il)metil) fenil) -3-hidróxi-ciclobutano-carboxilico (—4,3 mL-0,65 mmol) acrescentou-se metil-(3-metil-piridin-2-ilmetil)-amina (176 mg, 1,29 mmol) e T3P(solução a 50% em EtOAc, 0,62 mL, 0,97 mmol) . Agitou-se amistura de reação resultante à temperatura ambiente durante1 hora e em seguida acrescentaram-se 25 mL de NaOH a IN e100 mL de EtOAc e separaram-se as fases. Submeteu-se a faseaquosa a extração com EtOAc (2 χ 60 mL) novamente e secaram-se as fases orgânicas combinadas sobre MgSO4 e fez-se evapo-rar. Purificou-se o resíduo por cromatografia de coluna fla-sh, usando-se uma coluna ISCO™ de 40 g, eluindo-se com MeOHa 5%/CH2Cl2 contendo 0,25% NH4OH. Coletaram-se as fraçõescontendo o produto e concentraram-se a pressão reduzida, ob-tendo-se o composto título 127 mg, rendimento de 46%) . Rf =0,30 (MeOH a 15%/CH2C12 + 0,2% de NH4OH); LRMS m/z Calculadopara C24H30ClN3O2, 427, 9, encontrado 428,2 (M+l) APCI; 400 MHz1H RMN (CDCl3) 2:1 mistura de rotâmeros, picos de diagnósti-cos, δ 4, 72, 4, 53 (s, 2H) , 3,72 & 3,70 (s, 2H), 2,97, 2,93(s, 3H) , 1,76-1, 74 (m, 4H) ; 100 MHz 13C RMN (CDCl3) 2:1 mis-tura de rotâmeros, picos de diagnósticos δ 177,6, 175,7,154,7, 153,6, 146,8, 146,6, 126,5, 126,4, 122,8, 122,7,73,4, 73,2, 56,7, 56,6, 54,3, 54,2, 51,1, 41,4, 40,9, 35,6,35,4, 28,9, 28,7, 23,7, 23,6, 18,3, 18,2Exemplo 39
Dimetilamida do ácido 3-(3-flúor-4-pirrolidin-l-ilmetil-fenil)-ciclobutano-carboxilico.
Acrescentou-se TFA (9,9 mL, 128 mmol) a uma solu-ção em DCE (64 mL) do Exemplo 19, dimetilamida do ácido 3-(3-flúor-4-pirrolidin-l-ilmetil-fenil)-3-hidróxi-ciclobutano-carboxilico (2,05 g, 6,4 mmol) e aqueceu-se a mistura até75°C durante 18 horas e concentrou-se, obtendo-se um sal TFAdo Intermediário dimetilamida do ácido 3- (3- flúor-4-pirrolidin-l-ilmetil-fenil)-ciclobut-2-enocarboxíIico . Estesal foi redissolvido em EtOH absoluto (64 mL), acrescentou-se catalisador de Wilkinson (296 mg) e submeteu-se esta mis-tura a hidrogenação a 60°C, usando-se 45 psi (310,26 kPa) deH2. Depois de um tempo de reação de 1 hora 45 minutos, con-centrou-se e redissolveu-se o resíduo em HCl a IN (50 mL) eextraiu-se duas vezes com EtOAc (2 χ 120 mL). Basificou-se afase aquosa com uma solução aquosa de NaOH a 15% (40 mL) eextraiu-se com EtOAc (3 χ 200 mL) . Secaram-se as fases orgâ-nicas combinadas sobre MgSO4, e concentraram-se, obtendo-seum material bruto. Este foi purificado por cromatografiaflash, usando-se uma coluna ISCO™ de 120 g e MeOH a4%/CH2Cl2 com 0,1% de NH4OH. Combinaram-se as frações conten-do o produto e concentraram-se a pressão reduzida, obtendo-se o composto título (1,0 g, rendimento de 51%). Rf = 0,40(MeOH a 10%/CH2C12 + 0,2% NH4OH); LRMS m/z Calculado paraCi8H25FN2O, 304, 4, encontrado 305, 4 (M+l) APCI; 400 MHz 1H RMN(CDCl3) δ 7,10 (t, J = 7, 8Hz, 1H) , 6,78 (dd, J = 1,2, 6,6Hz,1H) , 6,72 (dd, J = 1,7, 11,2Hz, 1H), 3,4 (s, 2H), 3,48-3,38(m, 1Η) , 3,13-3,04 (m, 1Η) , 2,79 (s, 3Η) , 2,70 (s, 3Η) ,2, 58-2,50 (m, 2Η) , 2, 37-2, 30 (m, 4Η) , 2,22-2,12 (m, 2Η) ,1, 60-1, 52 (m, 4Η) ; 100 MHz 13C RMN (CDCl3) δ 174,3, 161,2 (d,Jc-F = 245, 7 Hz), 147, 0, 131, 4, 123, 4 (d, Jc-F = 15,0 Hz),121,9, 113,0 (d, Jc-F = 22,5 Hz), 54, 0, 52, 5, 36,7, 35, 8,35,5, 33,3, 31,6, 23,5.
Exemplo 40
[3-(3-Flúor-4-pirrolidin-l-ilmetil-fenil)-ciclobutil]-pirrolidin-l-il-metanona.
Acrescentou-se TFA (10,2 mL, 133 mmol) a uma solu-ção do Exemplo 8, N-{2-flúor-4-[l-hidróxi-3-(pirrolidin-1-ilcarbonil)ciclobutil]benzil}-pirrolidina, (2,3g, 6,7 mmol)em DCE (66 mL) e aqueceu-se a mistura até 75°C durante 18horas e concentrou-se, obtendo-se o sal TFA do Intermediário[3-(3-flúor-4-pirrolidin-l-ilmetil-fenil)-ciclobut-2-enil] -pirrolidin-l-il-metanona. Este sal foi redissolvido em EtOHabsoluto (67 mL) , acrescentou-se catalisador de Wilkinson(308 mg) e submeteu-se a mistura a hidrogenação a 60°C, u-sando-se 45 psi (310,26 kPa) de H2, Depois de um tempo dereação de 1 hora 45 minutos, concentrou-se e redissolveu-seo resíduo em HCl a IN (50 mL) e extraiu-se duas vezes comEtOAc (2 χ 120 mL) . Basificou-se a fase aquosa com NaOH emsolução aquosa a 15% (40 mL) e extraiu-se com EtOAc (3 χ 200mL). Secaram-se as fases orgânicas combinadas sobre MgSO4, econcentraram-se, obtendo-se um material bruto. Purificou-seeste material por cromatografia flash, usando-se uma colunaISCO™ de 120 g e MeOH a 4%/CH2Cl2 com 0,1% de NH4OH. Combi-naram-se as frações contendo o produto e concentraram-se apressão reduzida, obtendo-se o composto titulo (1,1 g, ren-dimento de 50%). Rf = 0,40 (MeOH a 10%/CH2C12 + 0,2% NH4OH);LRMS m/z Calculado para C20H27FN2O, 330, 4, encontrado 331,4(M+l) APCI; 400 MHz 1H RMN (CDCl3) δ 7,30 (t, J = 7,6Hz,1H) , 6,97 (dd, J = 1,3, 7,9Hz, 1H) , 6,91 (dd, J = 1,3,11, 2Hz, 1H) , 3,66 (s, 2H) , 3, 73-3, 63 (m, 1H) , 3,50 (t, J =6, 7Hz, 2H) , 3,31 (t, J = 6,5Hz, 2H) , 3,22-3,14 (m, 1H) ,2,77-2, 69 (m, 2H) , 2,58-2,51 (m, 4H) , 2, 38-2, 28 (m, 2H) ,1,97-1,81 (m, 4H) , 1, 80-1, 74 (m, 4H) ; 100 MHz 13C RMN (CDCl3)δ 173,4, 161,4 (d, Jc-F = 246, 5 Hz), 147,4, 131,6 (d, Jc-F =4,50 Hz), 122,1, 113,2 (d, Jc-F = 22,6 Hz), 112,5, 54,1,52,7, 46,2, 46,1, 36,1, 34,6, 31,5, 26,3, 24,5, 23,6.
Exemplo 41
Isobutil amida do ácido 3-(3-flúor-4-pirrolidin-1-ilmetil-fenil)-ciclobutano-carboxilico.
Acrescentou-se TFA (14 mL, 184 mmol) a uma soluçãodo Exemplo 20, isobutil-amida do ácido 3-(3-flúor-4-pirro-lidin-1- ilmetil -fenil) -3-hidróxi-ciclobutano-carboxíIico(3,2 g, 9,2 mmol) em DCE (80 mL) e aqueceu-se a mistura até75°C durante 18 horas e concentrou-se, obtendo-se o sal TFAdo intermediário isobutil-amida do ácido 3- (3- flúor-4-pirrolidin-l-ilmetil -fenil) -ciclobut-2-enocarboxíIico. Re-dissolveu-se este intermediário em EtOH absoluto (90 mL) ,acrescentou-se então catalisador de Wilkinson (424 mg) esubmeteu-se a mistura a hidrogenação a 60°C, usando-se 45psi (310,26 kPa) de H2, Depois .de um tempo de reação de 2horas, concentrou-se e redissolveu-se o resíduo em HCl a IN(60 mL) e extraiu-se duas vezes com EtOAc (2 χ 120 mL) . Ba-sificou-se então a fase aquosa com NaOH a 15% (40 mL) e ex-traiu-se com EtOAc (3 χ 250 mL). Secaram-se as fases orgâni-cas combinadas sobre MgS04, e concentraram-se, obtendo-se omaterial bruto. Purificou-se este material por cromatografiaflash, usando-se uma coluna ISCO™ de 120 g e MeOH a 4% e8%/CH2Cl2 com 0,1% de NH4OH. Combinaram-se as frações conten-do o produto e concentraram-se a pressão reduzida, obtendo-se o composto titulo (885 mg, rendimento de 26%). Rf = 0,30(MeOH a 10%/CH2C12 + 0,2% de NH4OH); LR/EM m/z Calculado paraC20H29FN2, 332, 4, encontrado 333, 5 (M+l) APCI; 400 MHz 1H RMN(CDCl3) δ 7,22 (t, J = 7, 9Hz, 1H), 6,87 (dd, J = 0,8, 8,7Hz,1H) , 6,82 (dd, J = 1,2, 16,2Hz, 1H) , 6,08 (m) 3,72-3,61 (m,1H) , 3,57 (s, 2H) , 3,04 (t, J = 6,3Hz, 2H) , 3, 02-2, 82 (m,1H) , 2, 65-2, 56 (m, 2H) , 2, 50-2, 43 (m, 4H) , 2, 32-2, 22 (m,2H), 1, 78-1, 66 (m, 5H) , 0,86 (s, 3H), 0,84 (s, 3H) ; 100 MHz13C RMN (CDCl3) δ.175,5, 161,4 (d, Jc-F = 246, 4 Hz), 147,1,131,5, 123,4 (d, Jc-F = 14,3 Hz), 122,1, 113,1 (d, Jc-F = 22,5Hz), 54,1, 52,7, 47,1, 36,6, 36,3, 32,3, 28,8, 23,6, 20,3Exemplo 42
Etilamida do ácido 3- (3- flúor -4-pirrolidin-l-ilmetil-fenil)-ciclobutano-carboxilico.
Acrescentou-se TFA (13 mL, 169 mmol) a uma soluçãoem DCE (71 mL) do Exemplo 12, etilamida do ácido 3-(3-flúor-4-pirrolidin-l-ilmetil-fenil)-3-hidróxi-ciclobutano-carboxílico(2,7g, 8,4 mmol) e aqueceu-se a mistura até 75°C durante 18horas, concentrando-se em seguida e obtendo-se o sal TFA dointermediário etilamida do ácido 3-(3-flúor-4-pirrolidin-l-ilmetil-fenil)-ciclobut-2-enocarboxíIico. Redissolveu-se es-te intermediário em EtOH absoluto (84 mL). Acrescentou-seentão o catalisador de Wilkinson (390 mg) e submeteu-se amistura a hidrogenação a 60°C, usando-se 45 psi (310,26 kPa)de H2, Depois de um tempo de reação de 2 horas, concentrou-se e redissolveu-se o resíduo em HCl a IN (60 mL) e extraiu-se duas vezes com EtOAc (2 χ 120 mL). Basificou-se então afase aquosa com NaOH a 15% (40 mL) e extraiu-se com EtOAc (3χ 250 mL). Secaram-se as fases orgânicas combinadas sobreMgSO4, e concentraram-se, obtendo-se o material bruto. Puri-ficou-se este material por cromatografia flash, usando-seuma coluna ISCO™ de 120 g e MeOH a 4% e 8%/CH2Cl2 com 0,1%de NH4OH. Combinaram-se as frações contendo o produto e con-centraram-se a pressão reduzida, obtendo-se o composto títu-lo (1,0 g, : rendimento de 39%). Rf - 0,30 (MeOH a 10%/CH2C12 +0,2% NH4OH); LR/EM m/z Calculado para Ci8H25FN2O, 304, 4, en-contrado 305, 5 (M+l) APCI; 400 MHz 1H RMN (CDCl3) δ 7,13 (t,J = 7,9Hz, 1H), 6,79 (dd, J = 1,2, 7,9Hz, 1H), 6,82 (dd, J =11,2, 0,8Hz, 1H), 6,68 (m, 1H) , 3,64-3, 53 (m, 1H), 3,48 (s,2H), 3,20-3,10 (m, 2H), 2, 94-2, 84 (1H), 2, 58-2, 50 (m, 2H),2, 44-2, 32 (m, 4H), 2,22-2,12 (m, 2H), 1, 66-1, 56 (m, 4H),1,00 (t, J = 24, 5Hz, 3H) ; 100 MHz 13C RMN (CDCl3) δ 175,4,161,2 (d, Jc-F = 246, 5 Hz), 147,1, 131, 4, 123, 3 (d, Jc-F =15,0 Hz), 121,9, 113,0 (d, Jc-F = 21,8 Hz), 54,0, 36, 5, 36,1,34,5, 34,2, 32,1, 23,6, 15,0.
Exemplo 4 3
Etil-metil-amida do ácido 3-(3-flúor-4-pirrolidin-1-ilmetil-fenil)-ciclobutano carboxílico
Acrescentou-se TFA (13,5 mL, 175 mmol) a uma solu-ção em DCE (87 mL) do Exemplo 14, etil-metil-amida do ácido3- (3-flúor-4-pirrolidin-l-ilmetil-fenil) -3-hidróxi-ciclobutano-carboxilico (2,9 g, 8,74 mmol) e aqueceu-se a mistura até75°C durante 18 horas e concentrou-se, obtendo-se o sal TFAdo intermediário etil-metil-amida do ácido 3-(3-flúor-4-pirrolidin-l-ilmetil-fenil) -ciclobut-2-enocarboxíIico. Re-dissolveu-se este intermediário em EtOH absoluto (87 mL) ,acrescentando-se então o catalisador de Wilkinson (404 mg) esubmeteu-se a mistura a hidrogenação a 60°C, usando-se 45psi (310,26 kPa) de H2, Depois de um tempo de reação de 2horas, concentrou-se e redissolveu-se o resíduo em HCl a IN(60 mL) e extraiu-se duas vezes com EtOAc (2 χ 120 mL). Ba-sificou-se então a fase aquosa com NaOH a 15% (40 mL) e ex-.traiu-se com EtOAc (3 χ 250 mL) . Secaram-se as fases orgâni-cas combinadas sobre MgSO4, e concentraram-se, obtendo-se omaterial bruto. Purificou-se este material por cromatografiaflash, usando-se uma coluna ISCO™ de 120 g e MeOH a 4% e8%/CH2Cl2 com 0,1% de NH4OH. Combinaram-se as frações conten-do o produto e concentraram-se a pressão reduzida, obtendo-se o composto título (1,4 g, rendimento de 44%) . Rf = 0,30(MeOH a 10%/CH2C12 + 0,2% de NH4OH); LR/EM m/z Calculado paraC19H27FN2O, 318,4, encontrado 319,5 (M+l) APCI; 400 MHz 1H RMN(CDCl3) δ 7,19 (t, J = 7,9Hz, 1H), 6,85 (dd, J = 1,3, 7,9Hz,1H) , 6,79 (dd, J = 1,3, 11,2Hz, 1H) , 3, 58-3, 44 (m, 1H) , 3,5225 (s, 2H) , 3,33 (q J = 2,9Hz, 1H) , 3, 20-3, 07 (m, 2H) , 2,83 (s,3H) , 2,76 (s, 3H) , 2, 66-2, 56 (m, 2H) , 2, 45-2, 36 (m, 4H) ,2,28-2,18 (m, 2H) , 1, 68-1, 58 (m, 4H) , 1,02 (q, J = 7,1Hz,3H) ; 100 MHz 13C RMN (CDCl3) 1:1 mistura de rotâmeros, δ174, 2, 173, 9, 161, 2 (d, Jc-F = 246, 5 Hz), 147, 1, 131, 4, 123,3(d, Jc-F = 15,0 Hz), 121,9, 113,1 (d, Jc-F = 21,8 Hz), 54,0,52,6, 43,9, 42,6, 36,0, 35,8, 34,1, 33,6, 33,0, 32,7, 31,8,31,6, 23,6, 13,8, 12,4.
Exemplo 44
[3-(3-Cloro-4-pirrolidin-l-ilmetil-fenil)-3-flúor-ciclobutil]-piperidin-l-il-metanona.
Resfriou-se uma solução do Exemplo 32, [3- (3-Cloro-4-pirrolidin-l-ilmetil -fenil) -3-hidróxi-ciclobutil]-piperidin-l-il-metanona (106 mg, 0,28 mmol) em diclorometano(5 mL) a -78°C e acrescentou-se gota a gota a uma soluçãoresfriada a -78°C de BAST (0,1 mL, 0,31 mmol) em diclorome-tano (5 mL) sob nitrogênio. Depois de 1 hora agitando-se a -78°C, verteu-se a mistura de reação em uma solução aquosasaturada de NaHCO3 (15 mL) e agitou-se durante 15 minutos.Separaram-se as fases e depois de duas outras extrações dafase aquosa com CH2Cl2 (2 χ 20 mL) , secaram-se os extratosorgânicos combinados sobre MgSO4 e concentraram-se a pressãoreduzida, obtendo-se um óleo residual. Purificou-se este ó-leo por cromatografia flash de coluna, usando-se uma colunaISCO™ de 12 g e MeOH a 2%/CH2Cl2 para se recuperar o compos-to titulo (28 mg, rendimento de 26%). Rf = 0,30 (MeOH a5%/CH2Cl2) ; LR/EM m/z Calculado para C2iH28ClFN20, 378, 9, en-contrado 379,4, 359,4 (M+l) & (M+l-HF) APCI; 400 MHz 1H RMN(CDCl3) δ 7, 50- 7, 46 (m, 1H) , 7,40 (bs, 1H) , 7,28 (dd, J =1,3, 7,9Hz, 1H) , 3,74 (s, 2H) , 3, 70-3, 52 (m, 3H) , 3,38-3,32(m, 2H) , 2, 96-2, 80 (m, 2H), 2,78-2, 66 (m, 2H) , 2, 64-2, 54 (m,4H) , 1, 84-1, 74 (m, 4H) , 1, 68-1, 60 (m, 2H) , 1, 58-1, 50 (m,4Η) .
Exemplo 4 5
Isobutil-metil-amida do ácido 3-(3-cloro-4-pirro-lidin-l-ilmetil-fenil)-3-flúor-ciclobutano-carboxllico .
Resfriou-se uma solução do Exemplo 33, isobutil-metil-amida do ácido 3- (3- cloro-4-pirrolidin-l-ilmetil-fenil)-3-hidróxi-ciclobutano-carboxilico (102 mg, 0,27 mmol)em diclorometano (5 mL) a -78°C e acrescentou-se gota a gotaa uma solução resfriada a -78°C de BAST (0,06 mL, 0,30 mmol)em diclorometano (5 mL) sob nitrogênio. Depois de 1 hora a-gitando-se a -78°C, verteu-se a mistura de reação em uma so-lução aquosa saturada de NaHCO3 (15 mL) e agitou-se duranteminutos. Separaram-se as fases e depois de duas outrasextrações da fase aquosa com CH2CI2 (2 χ 20 mL) , secaram-seos extratos orgânicos combinados sobre MgSO4 e concentraram-se a pressão reduzida, obtendo-se um óleo residual. Purifi-cou-se este óleo por cromatografia de coluna flash, usando-se uma coluna ISCO™ de 12 g e MeOH a 2%/CH2Cl2 para se recu-perar o composto titulo (24 mg, rendimento de 23%) . Rf =0, 35 (MeOH a 5%/CH2Cl2) ; LRMS m/z Calculado para C2iH30C1FN2O,380,9, encontrado 381,4, 361,4 (M+l) & (M+l-HF) APCI; 400MHz 1H RMN (CDCl3) 1:1 mistura de rotâmeros, picos de diag-nósticos, δ 3,74 (s, 2H) , 3,56-3,51 (m, 1H) , 3,21 (d, J =7, 9Hz, 1H) , 3,07 (d, J = 7,5Hz, 1H) , 2, 62-2, 54 (m, 4H) ,2, 00-1, 88 (m, 1H) , 1, 85-1, 75 (m, 4H) ; 100 MHz 13C RMN (CDCl3)1:1 mistura de rotâmeros, δ 173,7, 173,4, 136,8, 134,0,130,8, 125,8, 125,8, 123,3, 123,2, 57,2, 56,8, 55,5, 54,4,35, 6, 34, 2, 31, 0, 39, 2, 27, 6, 26,9, 23, 8, 20, 2, 20,1.Exemplo 4 6
Ciclopropilmetil-amida do ácido 3- (3- cloro -4-pirrolidin-l-ilmetil-fenil)-3-flúor-ciclobutano-carboxíIico .
Uma solução do Exemplo 34, ciclopropilmetil amidado ácido 3-(3-Cloro-4-pirrolidin-l-ilmetil-fenil)-3-hidróxi-ciclobutano-carboxíIico (92 mg, 0,25 mmol) em diclorometano(5 mL) foi congelada até -78°C e acrescentada gota a gota auma solução resfriada a -78°C de BAST (0,05 mL, 0,28 mmol)em diclorometano (5 mL) sob nitrogênio. Depois de se ter a-gitado a -78°C, a mistura de reação foi vertida em soluçãoaquosa saturada de NaHCO3 (15 mL) e agitada durante 15 minu-tos. As fases foram separadas e depois de duas outras extra-ções da fase aquosa com CH2CI2 (2 χ 20 mL), os extratos or-gânicos combinados foram secados sobre MgSO4 e concentradosa pressão reduzida, obtendo-se um óleo residual. PUrificou-se este óleo por cromatografia de coluna flash, usando-seuma coluna ISCO™ de 12 g e MeOH a 2%/CH2Cl2, obtendo-se ocomposto titulo (47 mg, rendimento de 51%) . Rf = 0,35 (MeOHa 5%/CH2Cl2) ; LRMS m/z Calculado para C20H26ClFN2O, 364, 9, en-contrado 365,4, 345,4 (M+l) & (M+l-HF) APCI; 400 MHz 1H RMN(CDCl3) δ 7,48 (dd, J = 1,2, 7,9Hz, 1H) , 7,43 (bs, 1H) , 7,33(dd, J = 1,3, 7,9Hz, 1H) , 5,69 (bs, 1H), 3,73 (s, 2H) , 3,32-3,22 (m, 1H) , 3,15-3,10 (2H) , 2, 95-2, 80 (m, 2H), 2,78-2,63(m, 2H) , 2, 62-2, 52 (m, 4H) , 1, 85-1, 75 (m, 4H) , 1, 00-0, 88 (m,1H) , 0, 54-0, 46 (m, 2H) , 0,22-0,15 (m, 2H) ; 100 MHz 13C RMN(CDCl3) 1:1 mistura de rotâmeros, lista de pico δ 173,6,142,0, 141,8, 134,0, 130,7, 125,8, 123,3, 56,9, 54,4, 44,8,38,9, 38,6, 33,4, 23,8, 10,9, 3,6.Exemplo 47 e Exemplo 4 8
Metilamida do ácido eis 3-(3 —flúor-4-pirrolidin-l-ilmetil-fenil)-ciclobutano-carboxilico e metilamida do ácidotrans 3-(3-flúor-4-pirrolidin-l-ilmetil-fenil)-ciclobutano-carboxilico.
Acrescentou-se TFA (34,7 mL, 450 mmol) a uma solu-ção de DCE (150 mL) do Exemplo 18, metilamida do ácido 3 —(3 —flúor-4-pirrolidin-l-ilmetil-fenil)-3-hidróxi-ciclobutano-carboxilico (10 g, 31,4 mmol) e aqueceu-se a mistura até75°C durante 18 horas e concentrou-se, obtendo-se o sal TFAdo intermediário metilamida do ácido 3-(3-flúor-4-(pirro-lidin-l-il) metil) fenil)-ciclobut-2-eno-carboxíIico . Redis-solveu-se este sal em EtOH absoluto (79 mL) , acrescentando-se então o catalisador de Wilkinson (1000 mg) e submetendo-se a mistura a hidrogenação a 60°C, usando-se 45 psi (310,26kPa) de H2. Depois de 2 horas de tempo de reação, concen-trou-se e redissolveu-se o resíduo em HCl (100 mL) e extra-iu-se duas vezes com EtOAc (2 χ 100 mL) . Basificou-se entãoa fase aquosa com NaOH (100 mL) e extraiu-se com EtOAc (2 χ500 mL) . Secaram-se as fases orgânicas combinadas sobre Mg-SO4, e concentraram-se, obtendo-se o material bruto. Purifi-cou-se este material por cromatografia flash, usando-se umacoluna ISCO™ de 120 g e MeOH a 5%, 10% e 15%/CH2C12 com0,25% de NH4OH. Combinaram-se as frações contendo o produtoe concentraram-se a pressão reduzida, obtendo-se uma misturade isômeros eis, trans (4,8 g, rendimento de 74%) . Separa-ram-se os isômeros por cromatografia preparatória em uma co-luna Chiralcel OD (10 cm χ 50 cm) a uma taxa de fluxo de 295mL/minuto e, usando-se heptano/EtOH (95/5) como eluente parase recuperar metilamida do ácido trans 3- (3- flúor -4-pirrolidin-l-ilmetil-fenil)-ciclobutano-carboxíIico (2,5 g)e metilamida do ácido eis 3-(3-flúor-4-pirrolidin-l-ilmetil-fenil)-ciclobutano carboxilico (0,23 g).
Exemplo 47
Metilamida do ácido eis 3- (3-flúor-4-pirrolidin-l-ilmetil-fenil)-ciclobutano-carboxilico: Rf = 0,50 (MeOH a25%/CH2Cl2 + 0,2% de NH4OH); LRMS m/z Calculado paraC17H23FN2O, 290, 4, encontrado 291,1 (M+l) APCI; 400 MHz 1H RMN(CDCl3) δ 7,19 (t, J = 7, 8Hz, 1H) , 6,89 (dd, J = 1,3, 8,2Hz,1H) , 6,83 (dd, J = 1,3, 10,9Hz, 1H) , 3,54 (s, 2H), 3,30-3,19(m, 1H) , 2, 94-2, 84 (m, 1H) , 2,68 (d, J = 4,7Hz, 3H) , 2,48-2,36 (m, 6H), 2, 34-2, 24 (m, 2H), 1, 72-1, 64 (m, 4H) ; 100 MHz13C RMN (CDCl3) δ 175,1, 161,2 (d, Jc-F = 245, 5 Hz), 146,4,
146, 2, 131, 4, 122, 1 (d, Jc-F = 15,0 Hz), 113,4 (d, Jc-F = 22,8Hz), 54,0, 52,7, 35,7, 35,4, 32,9, 26,4, 23,5.
Exemplo 4 8
Metilamida do ácido trans 3-(3-Flúor-4-pirrolidin-1-ilmetil-fenil)-ciclobutano-carboxilico: Rf = 0,50 (MeOH a25%/CH2Cl2 + 0,2% de NH4OH); LRMS m/z Calculado paraCi7H23FN2O, 290, 4, encontrado 291,1 (M+l) APCI; 400 MHz 1H RMN(CDCl3) δ 7,16 (t, J = 7, 8Hz, 1H) , 6, 85-6, 74(m, 2H) , 4,03(bs, 1H) , 3, 62-3, 50 (m, 1H) , 3,55 (s, 2H) , 3,25 (s, 3H) ,2, 68-2, 40 (m, 7H) , 2,24-2,13 (m, 2H) , 1, 70-1, 62 (m, 4H); 100MHz 13C RMN (CDCl3) δ 176,7, 161,2 (d, Jc-F = 245, 5 Hz),147, 7, 147, 6, 131, 8, 122, 1 (d, Jc-F = 15,0 Hz), 113,2 (d, Jc-F= 22,8 Hz), 53,7, 52,3, 50,0, 35,6, 32,0, 26,4, 23,3.Exemplo 4 9
Metil- (tetraidro-piran-4-ilmetil) -amida do ácido3-(3-cloro-4-pirrolidin-l-ilmetil-fenil)-3-flúor-ciclobutano-carboxilico.
Uma solução do Exemplo 35, metil-(tetraidro-piran-4-ilmetil)-amida do ácido 3-(3-cloro-4-pirrolidin-l-ilmetil-fenil)-3-hidróxi-ciclobutano-carboxíIico (70 mg, 0,17 mmol)em diclorometano (5 mL) foi resfriada a -78°C e acrescentadagota a gota a uma solução congelada de BAST a -78°C (0,034mL, 0,18 mmol) em diclorometano (5 mL) sob nitrogênio. De-pois de se ter agitado durante 1 hora a -78°C, verteu-se amistura de reação em uma solução aguosa saturada de NaHCO3(15 mL) e agitou-se durante 15 minutos. Separaram-se as fa-ses e depois de duas outras extrações da fase aquosa comCH2Cl2 (2 χ 20 mL) , secaram-se os extratos orgânicos combi-nados sobre MgSO4 e concentraram-se a pressão reduzida, ob-tendo-se um óleo residual. Purificou-se este óleo por croma-tografia de coluna flash, usando-se uma coluna ISCO™ de 12g e MeOH a 2%/CH2Cl2 para se recuperar uma mistura de isôme-ros cis/trans do composto titulo (40 mg, rendimento de 57%).
Rf = 0,30 (MeOH a 10%/CH2C12) ; LRMS m/z Calculadopara C23H32ClFN2O2, 422, 9, encontrado 423, 4 (M+l) & 403,4(M+l-HF).
Exemplo 50
Ciclopropilmetil-metil-amida do ácido 3-(3-cloro-4-pirrolidin-l-ilmetil-fenil)-3-flúor-ciclobutano-carboxilico.
Resfriou-se uma solução do Exemplo 36, ciclopro-pilmetil-metil-amida do ácido 3-(3-cloro-4-pirrolidin-l-ilmetil-fenil) -3-hidróxi -ciclobutano-carboxíIico (75 mg,0,20 mmol) em diclorometano (5 mL) a -78°C e acrescentou-segota a gota a uma solução resfriada a -78°C de BAST (0,074mL, 0,4 mmol) em diclorometano (5 mL) sob nitrogênio. Depoisde se ter agitado durante 1 hora a -78°C, a mistura de rea-ção foi vertida em solução aquosa saturada de NaHCC>3 (15 mL)e agitada durante 15 minutos. Separaram-se as fases e depoisde outras duas extrações da fase aquosa com CH2CI2 (2 χ 20mL) , secaram-se os extratos orgânicos combinados sobre MgSCUe concentraram-se a pressão reduzida, obtendo-se um óleo re-sidual. Purificou-se este óleo por cromatografia de colunaflash, usando-se uma coluna ISCO™ de 12 g e MeOH a 2%/CH2Cl2 para se recuperar uma mistura de isômeros cis/transdo composto titulo (75 mg, rendimento de 99%) . Rf = 0,60(MeOH a 15%/CH2C12) ; LRMS m/z Calculado para C2iH28C1FN20,378,9, encontrado 379,4 (M+l) & 359,4 (M+l-HF)
Exemplo 51
[3-(3-Cloro-4-pirrolidin-l-ilmetil-fenil) -3-flúor-ciclobutil]- (2,3- diidro -5H-benzo [f] [1,4]oxazepin-4-il)-metanona.
Resfriou-se uma solução do Exemplo 37, [ 3 —(3 —cloro-4- pirrolidin-l-ilmetil-fenil) -3-hidróxi-ciclobutil]-(2,3-diidro-5H-benzo[f][1,4]oxazepin-4-il)-metanona (82 mg,0,19 mmol) em diclorometano (5 mL) até -78°C e acrescentou-se gota a gota a uma solução resfriada a -78°C de BAST(0, 069 mL, 0,37 mmol) em diclorometano (5 mL) sob nitrogê-nio. Depois de 1 hora se agitando a -78°C, verteu-se a mis-tura de reação em uma solução aquosa saturada de NaHCÜ3 (15mL) e agitou-se durante 15 minutos. Separaram-se as fases edepois de duas outras extrações da fase aquosa com CH2Cl2 (2χ 20 mL) , secaram-se os extratos orgânicos combinados sobreMgSO4 e concentraram-se a pressão reduzida, obtendo-se umóleo residual. Purificou-se este óleo por cromatografia decoluna flash, usando-se uma coluna ISCO™ de 12 g e MeOH a2%/CH2Cl2 para se recuperar uma mistura de isômeroscis/trans do composto titulo (80 mg, rendimento de 99%). Rf0,65 (MeOH a 15%/CH2C12) ; LRMS m/z Calculado paraC25H28ClFN2O2, 442, 9, encontrado 443, 9 (M+l) & 423, 9 (M+l-HF)Exemplo 52
Metil-(3-metil-piridin-2-ilmetil) -amida do ácido3-(3-cloro-4-pirrolidin-l-ilmetil-fenil)-3-flúor-ciclobutano-carboxilico.
Resfriou-se uma solução do exemplo 38, metil-(3-metil-piridin-2-ilmetil)-amida do ácido 3-(3-cloro-4-pirro-lidin-1- ilmetil -fenil) -3-hidróxi-ciclobutano-carboxíIico(116 mg, 0,27 mmol) em diclorometano (5 mL) a -78°C e acres-centou-se gota a gota a uma solução de BAST resfriada a -78°C (0,1 mL, 0,54 mmol) em diclorometano (5 mL) sob nitro-gênio. Depois de se ter agitado durante 1 hora a -78°C, amistura de reação foi vertida em solução aquosa saturada deNaHCO3 (15 mL) e agitada durante 15 minutos. Separaram-se asfases e depois de duas outras extrações da fase aquosa comCH2Cl2 (2 χ 20 mL) , secaram-se os extratos orgânicos combi-nados sobre MgSO4 e concentraram-se a pressão reduzida, ob-tendo-se um óleo residual. Este foi purificado por cromato-grafia de coluna flash usando-se uma coluna ISCO™ de 122 ge MeOH a 2%/CH2Cl2 obtendo-se o composto titulo (88 mg, ren-dimento de 7 6%).
Rf = 0,45 (MeOH a 15%/CH2C12) ; LRMS m/z Calculadopara C24H29ClFN3O, 429, 96, encontrado 430, 4 (M+H) APCI; picosrepresentativos em RMN 1H: (CDCl3) δ 4,70 (s, 2H), 3,75 (s,2H), 1,78 (s, 4H).
Intermediário 18a
Aldeido 4-bromo-2,6-difluorbenzóico
Acrescentou-se H-BuLi (solução a 2,7M em heptano,134 mL, 0,36 mol) gota a gota a -75°C a uma solução de (i-Pr) 2NH (51 mL, 0,36 mol) em THF (300 mL) e agitou-se a mis-tura à mesma temperatura durante 5 minutos. Acrescentou-sel-Bromo-3,5-difluorbenzeno (CAS 461-91-1) (70 g, 0,36 mol)em THF (100 mL) à mistura a -80°C, e agitou-se a mistura àmesma temperatura durante 2 horas. Acrescentou-se DMF (28mL, 0,36 mol) à mistura a -80°C, e agitou-se a mistura àmesma temperatura durante 15 min. Acrescentou-se uma soluçãode AcOH em Et2O (1:1, 100 mL) para se atingir um pH ~4-5 a -80°C, e agitou-se a mistura de reação à temperatura ambientedurante 15 min. Acrescentou-se água (500 mL), e separaram-seas fases. Extraiu-se a fase aquosa com Et2O (300 mL) . Lava-ram-se as fases orgânicas combinadas com água, salmoura, se-caram-se com Na2SO4 anidro (100 g) , fez-se evaporar e re-cristalizou-se a partir de hexano, obtendo-se o composto tí-tulo (53,5 g, 67%, 0,24 mol) em forma de cristais brancos.GC/EM data: 219 e 221 (M-H)+; 220 e 222 (M)+ (calculado paraC7H3BrF2O, 221). Dados de 1H RMN dados (DMS0-d6): δ 10,15 (s,1H, CHO), 7,71 - 7,65 (m, 2H, Ar-H).Intermediário 18
1-(4-Bromo-2, 6-difluorbenzil)pirrolidina.
Acrescentou-se pirrolidina (25 mL, 0,30 mol) etriacetóxi-boridreto de sódio (64 g, 0,30 mol) em porções auma solução agitada do Intermediário 18a, aldeido 4-bromo-2, 6-difluorbenzóico (53,5 g, 0,24 mol) em diclorometano (500mL) sobre um banho de gelo. Agitou-se intensamente a misturade reação durante 12 horas à temperatura ambiente. Acrescen-tou-se água (400 mL) seguida de NaHSO4 em solução aquosa a5M até atingir pH ~2. Separou-se a fase orgânica. A fase a-quosa foi extraída com CH2Cl2 (2 χ 200 mL) . Descartaram-seas fases orgânicas. Alcalinizou-se a fase aquosa com K2CO3até pH -10, e extraiu-se com CHCl3 (2 χ 300 mL) . Lavou-se oextrato orgânico com salmoura, secou-se sobre Na2SO4 anidro(100 g) e fez-se evaporar a vácuo, obtendo-se o composto tí-tulo (52,5 g, 79%, 0,19 mol). Dados de LC/EM: 275,9 e 277,9(M+H)+ (calculado para CnHi2BrF2N, 276, 13). 1H RMN dados (DM-SO-d6) : 7, 40-7, 48 (m, 2H, Ar-H), 3,66 (s, 2H, Ar-CH2), 2,38- 2,46 (m, 4H pirrolidina (CH2)2N), 1,61 - 1,71 (m, 4H,CH2CH2CH2CH2) .
Exemplo 53
[3- (3,5- Diflúor -4-pirrolidin-l-ilmetil-fenil) 3-hidróxi-ciclobutil]-pirrolidin-l-il-metanona.
Acrescentou-se uma solução de n-BuLi a 2,5M em he-xanos (4,34 mL, 10,9 mmol) durante 15 minutos a uma soluçãodo Intermediário 18, 1-(4-bromo-2, 6-diflúor-benzil)-pirro-lidina (3,0 g, 10,9 mmol) em THF absoluto (20 mL) sob umacorrente de nitrogênio a -78°C. Agitou-se a mistura de rea-ção a -78°C durante 30 minutos. Em seguida acrescentou-segota a gota uma solução resfriada a -78°C de ácido 3-oxociclobutano-carboxilico (0,62 g, 5,43 mmol) em THF abso-luto (6 mL) a -78°C. Aqueceu-se a mistura lentamente até atemperatura ambiente e deixou-se agitando durante 18 horas.Acrescentou-se pirrolidina (0,674 mL, 8,15 mmol) e T3P (3,8mL, 5,97 mmol, solução a 50% em EtOAc) e agitou-se durante30 minutos, sendo então a reação extinta com NaOH a IN (25mL) e extraindo-se com CH2Cl2 (3 χ 100 mL) para se recuperar2,8 g do produto bruto. Purificou-se este produto bruto porcromatografia de coluna flash, usando-se uma coluna ISCO™de 120 g e MeOH a 5% e 8%/CH2Cl2 com NH4OH a 0,2%, obtendo-seo composto titulo (520 mg, rendimento de 26%) . Rf = 0,75(MeOH a 20%/CH2Cl2 + 0,2% de NH4OH); LRMS m/z Calculado paraC20H26F2N2O2, 364, 2, encontrado 365, 4 (M+H) APCI; 1H-RMN (CD-Cl3) δ 7,03 (ddd, J = 8,7, 3,7, 2,5 Hz, 2H), 3,76 (s, 2H),3,51 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 3,47-3,40 (m, 4H), 3,13-3,06 (m,1H)., 2, 80-2, 73 (m, 2H) , 2, 60-2, 50 (m, 5H) , 2, 00- 1, 90 (m,2H), 1,90-1,83 (m, 2H), 1,76-1,72 (m, 4H).
Exemplo 54
[3- (3,5- Diflúor-4-pirrolidin-1-ilmetil-fenil)-3-flúor-ciclobutil]-pirrolidin-1-il-metanona.
Resfriou-se uma solução do Exemplo 53, [3-(3,5-Diflúor-4-pirrolidin-l-ilmetil-fenil)-3-hidróxi-ciclobutil]-pirrolidin-l-il-metanona (250 mg, 0,68 mmol) em diclorometa-no (5 mL) a -78°C e acrescentou-se gota a gota a uma soluçãoresfriada a -78°C de BAST (0,25 mL, 1,37 mmol) em diclorome-tano (5 mL) sob nitrogênio. Depois de 1 hora se agitando a -78°C, verteu-se a mistura de reação em solução aquosa satu-rada de NaHCO3 (20 mL) e agitou-se durante 15 minutos. Sepa-raram-se as fases e depois de outras duas extrações da faseaquosa com CH2CI2 (2 x 50 mL) , secaram-se os extratos orgâ-nicos combinados sobre MgSO4 e concentraram-se a pressão re-duzida, obtendo-se um óleo residual. Purificou-se este óleopor cromatografia de coluna flash, usando-se uma coluna IS-CO™ de 12 g e MeOH a 2%/CH2Cl2, obtendo-se o composto titulo(130 mg, rendimento de 52%). Rf = 0,50 (MeOH a 15%/CH2C12) ;LRMS m/z Calculado para C20H25F3N2O, 366,2, encontrado 367,4(M+H) APCI; 1H-RMN (CDCl3) δ 6,94 (ddd, J = 7,9, 4,6, 2,5Hz, 2H) , 3,68 (s, 2H), 3,51-3,25 (m, 5H) , 2, 84-2, 59 (m, 4H),2,47 (br s, 4H), 1,93-1,84 (m, 2H), 1,83-1,75 (m, 2H), 1,69-1,54 (m, 4H) ; 13C-RMN (CDCl3) δ 171,2, 161,9 (dd, Jc-F =248, 7, 9, 0 Hz), 144, 4-143, 9 (multipleto) , 113,7-113,4 (mul-tipleto) , 107,8 (dd, Jc-F = 27,8, 8,7 Hz), 96,7 (d, Jc-F =196,1 Hz), 53, 4, 46, 3, 46, 1, 38,4 (d, Jc-F = 24,8 Hz), 31,2,26,2, 24,4, 23,6.
Exemplo 20 - Preparação AlternativaIsobutil amida do ácido 3-(3-flúor-4-pirrolidin-l-ilmetil-fenil)-3-hidróxi-ciclobutano-carboxíIico.
Acrescentou-se uma solução de n-BuLi a 2,5M em he-xanos (155 mL, 388 mmol) durante 30 minutos a uma solução de1-(4-bromo-2-flúor-benzil)-pirrolidina (100 g, 388 mmol) emTHF (600 mL) em um frasco de 2 L de fundo redondo sob umacorrente de nitrogênio a -78°C. Agitou-se a mistura de rea-ção a -78°C durante 60 minutos. Em seguida transferiu-se umasolução resfriada a -78°C de ácido 3-oxociclobutano-carboxílico (22 g, 194 mmol) em THF (264 mL) por cânula sobnitrogênio e a -78°C. Aqueceu-se a mistura lentamente até atemperatura ambiente e deixou-se agitar durante 18 horas.Acrescentaram-se isobutilamina (38,5 mL 388 mmol) e T3P (148mL, 233 mmol, solução a 50% em peso em EtOAc) . Agitou-se amistura durante 60 minutos e extinguiu-se então com NaOH a1N (800 mL) e diluiu-se com outros 800 mL de EtOAc. Separa-ram-se as fases e extraiu-se a fase aquosa com EtOAc (2x1L) para se recuperar um produto bruto. Purificou-se esteproduto por cromatografia de coluna flash, usando-se uma co-luna Biotage™ de 75 L eluindo-se com 100% de EtOAc, e emseguida com MeOH a 25%, 30%, e 40%/EtOAc. As frações conten-do o produto foram combinadas e concentradas a pressão redu-zida, obtendo-se um semi-sólido que foi triturado em Et2O efiltrado, obtendo-se o composto titulo em forma de um sólidobranco (43 g, rendimento de 61%).
Exemplo 55
Isobutil-amida do ácido 3- flúor-3- (3- flúor-4-pirrolidin-l-ilmetil-fenil)-ciclobutano-carboxílico .
Resfriou-se uma pasta do Exemplo 20, isobutil-amida do ácido 3-(3-flúor-4-pirrolidin-l-ilmetil-fenil)-3-hidróxi-ciclobutano-carboxiIico (32,0 g, 91,8 mmol) em THFanidro (1,2 L) a -78°C e transferiu-se por cânula para umfrasco de 2 L de fundo redondo contendo uma solução resfria-da a -78°C de BAST (33,8 mL, 183,5 mmol) em THF anidro (500mL) sob nitrogênio. Aqueceu-se lentamente a pasta de reaçãoresultante até a temperatura ambiente e deixou-se agitar du-rante 18 horas quando ela se tornou transparente. Verteu-sea mistura de reação em solução aquosa saturada de NaHCO3 (1L) e diluiu-se com 1,5 L de EtOAc e agitou-se durante 30min. Separaram-se as fases e depois de duas outras extraçõesda fase aquosa com EtOAc (2 χ 1 L) , secaram-se os extratosorgânicos combinados sobre MgSO4 e concentraram-se a pressãoreduzida, obtendo-se um óleo residual (35 g) . Purificou-seeste óleo por cromatografia de coluna flash, usando-se umacoluna Biotage™ de 75 L e CH2Cl2, MeOH a 5% e 10%/CH2C12 parase recuperar uma mistura cis:trans do composto titulo (32 g,rendimento de 91%) . Os isômeros cis/trans foram separados,ando-se uma coluna Chiralpak™ AS (10 cm χ 50 cm) e .90/10heptano/IPA com 0,2% de dietilamina como um eluente e a umataxa de fluxo de 450 mL/minuto, obtendo-se o composto titulo(27 g, rendimento de 85%): Rf = 0,25 (MeOH a 10%/CH2C12); L-RMS m/z Calculado para C20H28F2N2O, 350,2, encontrado 351,4(M+H) & 331,4 (M+H-HF) APCI; 1H-RMN (CDCl3) δ 7,35 (t, J =7,7 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,11 (d, J = 10,8 Hz,1H) , 5,96 (br s, 1H) , 3,63 (s, 2H) , 3,27 (p, J = 8,5 Hz,1H) , 3,05 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2, 90-2,77 (m, 2H) , 2,72-2,61(m, 2H) , 2,49 (br s, 4H) , 1, 80-1, 67 (m, 5H) , 0,86 (d, J =6,6 Hz, 6H) ; 13C-RMN (CDCl3) δ 173,9, 161,1, (d, JC-F = 246,5Hz), 143,0 (dd, Jc-F = 24,1, 7,1 Hz), 131,5 (d, J = 4,5 Hz),125,9 (d, Jc-F = 14,3 Hz), 120,3 (dd, Jc-F = 7,5, 3,0 Hz),111,9 (dd, Jc-F = 24,0, 9,0 Hz), 97,2 (d, Jc-F = 193,9 Hz),54, 1, 52, 7, 47, 22, 38, 8 (d, Jc-F = 25,6 Hz), 33,24, 28,7,23,6, 20,3.
Exemplo 9 (Preparação Alternativa)
[3-Flúor-3-(3-flúor-4-pirrolidin-l-ilmetil-fenil) -ciclobutil]-pirrolidin-1-il-metanona.
Exemplo 5 6
[3-Flúor-3-(3-flúor-4-pirrolidin-l-ilmetil-fenil) -ciclobutil]-pirrolidin-l-il-metanona.
Resfriou-se uma solução do Exemplo 8, [3-(3-flúor-4-pirrolidin-l-ilmetil-fenil)-3-hidróxi-ciclobutil]-pirroli-din-1-il-metanona (1,2 g, 3,5 mmol) em diclorometano (10 mL)a -78°C e acrescentou-se gota a gota a uma solução resfriadaa -78°C de BAST (0,96 mL, 5,2 mmol) em diclorometano (7,5mL) sob nitrogênio. Depois de 1 hora agitando-se a -78°C5verteu-se a mistura de reação em uma solução aquosa saturadade NaHCO3 (50 mL) e agitou-se durante 15 minutos. Separaram-se as fases e depois de duas outras extrações da fase aquosacom CH2Cl2 (2 χ 75 mL) , secaram-se os extratos orgânicoscombinados sobre MgSCU e concentraram-se a pressão reduzida,obtendo-se um óleo residual. Purificou-se este óleo por cro-matografia de coluna flash, usando-se uma coluna ISCO™ de220 g e MeOH a 20%/EtOAc para se recuperar uma mistura deisômeros cis/trans do composto titulo (660 mg, rendimento de54%) . Purificou-se esta mistura, usando-se cromatografia so-bre uma coluna Chiralcel™ OJ (2,1 cm χ 25 cm), usando-seheptano/EtOH a 95/5 com 0,1% de DEA como um eluente a umataxa de fluxo de 20 mL/minuto, obtendo-se 370 mg do Exemplo9 e 45 mg do Exemplo 56.
Exemplo 56
[3-Flúor-3-(3-flúor-4-pirrolidin-1-ilmetil-fenil)-ciclobutil]-pirrolidin-1-il-metanona:
Rf = 0,30 (MeOH a 20%/EtOAc) ; LRMS m/z Calculadopara C20H2SF2N2O, 348, 2, encontrado 349, 4 (M+H) & 329, 4 (M+H-HF) APCI; 1H-RMN (CDCl3) δ 7,43 (t, J = 7,7 Hz, 1H) , 7,20(d, J = 7,9 Hz, 1H) , 7,13 (d, J = 10,8 Hz, 1H) , 3,68 (s,2H) , 3,46 (t, J = 6,8 Hz, 2H) , 3,32 (t, J = 6,8 Hz, 2H) ,3,04-2,93 (m, 2H), 2,79-2,65 (m, 3H), 2,55 (br s, 4H), 1,95-1,88 (m, 2H) , 1,86-1, 80 (m, 2H) , 1, 79-1, 72 (m, 4H) ; 13C-RMN(CDCl3) δ 171,2, 161,26 (d, Jc-F = 247, 2 Hz), 143, 1-142,8(multiplete) , 131,8 (d, Jc-F = 4,5 Hz), 126, 06, 120, 4, 112,2(dd, Jc-F = 24,1, 6,8 Hz), 91,6 (d, Jc-F = 159,3 Hz), 54,19,52, 61, 46, 2, 38, 5, 38, 3, 28, 2 (d, Jc-F = 13,5 Hz), 26,2,24,4, 23,7
Intermediário 19
(4-Bromo-2-cloro-feni1)-pirrolidin-l-il-metanona
Colocou-se ácido 4-bromo-2-cloro-benzóico (30 g,127,4 mmol) em um frasco de fundo redondo de 3L e transfe-riu-se 1,5L de EtOAc para ele. Acrescentou-se então trieti-lamina (25,8 g, 255 mmol), pirrolidina (18 g, 255 mmol), eT3P (48,6 g, 152,9 mmol, 50% em peso em EtOAc). Depois de 1hora, extinguiu-se a reação com 200 mL de NaOH a IN e agi-tou-se durante 10 minutos. Separaram-se as fases e depois deoutras 2 extrações da fase aquosa com EtOAc (2 x 500 mL) ,secaram-se os extratos orgânicos combinados sobre MgSO4 efiltrou-se. Concentrou-se o filtrado a pressão reduzida, ob-tendo-se um óleo viscoso. A cromatografia flash, usando-seuma coluna ISCO™ de 330 g e EtOAc a 50%, 80%/Hexanos resul-tou no composto titulo na forma de um óleo viscoso amareloclaro (35,4 g, rendimento de 96%). Rf = 0,25 (EtOAc a50%/Hexanos), LRMS m/z Calculado para C11H11BrClNO, 288,6,encontrado 289,9 (M+H) APCI; IH-RMN (CDCl3) δ 7,56 (d, J =1,7Hz, 1H) , 7,43 (dd, J = 1,7, 8,3Hz, 1H) , 7,17 (d, J =8,3Hz, 1H) , 3,63 (b apt t, J = 6,6Hz, 2H), 3,17 (B apt t, J= 6, 6Hz, 2H) , 2, 00-1, 84 (m, 4H) , 13C-RMN (CDCl3) δ 166,0,136,6, 132,6, 131,3, 130,7, 128,9, 123,3, 48,0, 45,8, 26,1,24, 7
Intermediário 20
1-(4-bromo-2-clorobenzil) pirrolidina.
A uma solução de 4-bromo-2-cloro-fenil)-pirroli-din-l-il-metanona (35,3g, 122,3 mmol) em THF anidro (120 mL)acrescentou-se gota a gota BH3 a 1,0M /THF (367 mL, 376mmol) sob nitrogênio e deixou-se a mistura de reação resul-tante se agitando à temperatura ambiente durante 21 horas.Extinguiu-se com 120 mL de MeOH e aqueceu-se até 80°C duran-te 18 horas. Resfriou-se então até a temperatura ambiente econcentrou-se a pressão reduzida, obtendo-se um residual quefoi purificado por cromatografia flash, usando-se uma colunaISCO™ de 330 g e EtOAc a 50%/hexanos, recuperando-se o com-posto titulo em forma de um óleo viscoso incolor (24,4g,rendimento de 74%). Rf = 0,25 (EtOAc a 60%/Hexanos) , LRMSm/z Calculado para CiiHi3BrClN, 274, 6, encontrado 276, 0 (M+H)APCI; 1H-RMN (CDCl3) δ 7,47 (bs, 1H) , 7, 38-7, 33 (m, 2H) ,3,66 (s, 2H) , 2, 58-2, 54 (m, 4H) , 1, 80-1, 76 (m, 4H) ; 13C-RMN(CDCl3) δ 136,4, 134,8, 132,0, 131,9, 130,0, 120,7, 56,6,54,4, 23,8.
Intermediário 17
Ácido 3-(3-cloro-4-((pirrolidin-l-il)metil)fenil)-
3-hidróxi-ciclobutano-carboxíIico.Acrescentou-se uma solução de n-BuLi a 2,5 M emhexanos (60 mL, 150 mmol) durante 15 minutos a uma soluçãodo intermediário 20, 1-(4-bromo-2-clorobenzil) pirrolidina(41,2 g, 150 mmol) em THF (350 mL) sob uma corrente de ni-trogênio a -78°C. Agitou-se a mistura de reação a -78°C du-rante 30 minutos. Em seguida acrescentou-se gota a gota umasolução resfriada a -78°C de ácido 3-oxociclobutano-carboxilico (8,6 g, 75 mmol) em THF (100 mL) durante 10 mi-nutos a -78°C. Aqueceu-se a mistura até a temperatura ambi-ente lentamente e deixou-se agitar durante 18 horas e usou-se a solução resultante como um intermediário.
Exemplo 57
Etilamida do ácido 3- (3- cloro -4-pirrolidin-l-ilmetil-fenil)-3-hidróxi-ciclobutano-carboxíIico.
A uma solução bruta do intermediário 17, ácido 3-(3-cloro-4-((pirrolidin-l-il)metil)fenil)-3-hidróxi-ciclobutano-carboxilico (~30 mL, -34,5 mmol) acrescentou-se etilamina a2, OM em THF (34,5 mL, 69 mmol) e T3P (solução a 50% em EtO-Ac, 33 mL, 51,8 mmol) . Agitou-se a mistura de reação resul-tante à temperatura ambiente durante 1 hora e acrescentaram-se então 300 mL de NaOH a IN e 400 mL de EtOAc e separaram-se as fases. Submeteu-se a fase aquosa a extração com EtOAc(2 χ 500 mL) novamente e secaram-se as fases orgânicas com-binadas sobre MgSO4 e fez-se evaporar. Purificou-se o resí-duo por cromatografia de coluna flash, usando-se uma colunaBiotage™ de 75M, eluindo-se com um gradiente de MeOH a 15%,8%, 10%/CH2C12 com 0,25% de NH4OH. Coletaram-se as fraçõescontendo o produto e concentraram-se a pressão reduzida, ob-tendo-se o composto titulo (4,0 g, rendimento de 35%). Rf =0,40 (MeOH a 15%/CH2Cl2+0,2% de NH4OH), LRMS m/z Calculadopara Ci8H25ClN2O2, 336, 9, encontrado 337, 4 (M+H) APCI; 1H-RMN(CDCl3) δ 7,54 (dd, J = 8,3, 2,7 Hz, 1H), 7,49-7,45 (m, 1H),7, 33 (d, J = 7,9 Hz, 1H) , 6, 52-6, 35 (br m, 1H) , 3,86 (s,2H) , 3, 29-3, 22 (m, 2H) , 2,81-2,60 (m, 7H), 2,48 (d, J = 8,3Hz, 2H) , 1,83 (br s, 4H) , 1,11 (dt, J = 7,3, 2,9 Hz, 3H) ;13C-RMN (CDCl3) δ 176, 7, 147, 0, 134, 2, 133, 3, 131, 4, 126,5,123,8, 73,8, 73,9, 56,1, 54,1, 41,2, 35,0, 33,0, 23,6, 14,9
Exemplo 58
Etilamida do ácido 3- (3- cloro -4-pirrolidin-1-ilmetil-fenil)-3-flúor-ciclobutano-carboxilico.
Resfriou-se uma solução do Exemplo 57, etilamidado ácido 3-(3-cloro-4-pirrolidin-l-ilmetil-fenil)-3-hidróxi-ciclobutano-carboxilico (52,2 g, 155 mmol) em diclorometano(400 mL) até -78°C e acrescentou-se gota a gota a uma solu-ção de BAST a -78°C (43 mL, 233 mmol) em diclorometano (150mL) sob nitrogênio. Aqueceu-se lentamente até a temperaturaambiente e deixou-se se agitando durante 18 horas quando severteu a mistura de reação em uma solução aquosa saturada deNaHCO3 (1 L) e agitou-se durante 15 minutos. Separaram-se asfases e depois de duas outras extrações da fase aquosa comCH2Cl2 (2 χ 1 L), secaram-se os extratos orgânicos combina-dos sobre MgSO4 e concentraram-se a pressão reduzida, obten-do-se um óleo residual. Purificou-se este óleo por cromato-grafia de coluna flash, usando-se uma coluna Biotage™ de 75L e MeOH a 5%, 10%, 20%/EtOAc para se recuperar uma misturade isômeros cis/trans do composto titulo. Este foi aindamais purificado por cromatografia, usando-se uma coluna Chi-ralcel™ OD (10 cm χ 50 cm) com heptano/IPA a 93/7 com umeluente a uma relação de fluxo de 435 mL/minuto para se ob-ter o composto titulo (31,Igl rendimento de 60%): Rf = 0,30,(MeOH a 15%/EtOAc) , LRMS m/z Calculado para Ci8H24ClFN2O,338,9, encontrado 339,4 (M+H) APCI; 1H-RMN (CDCl3) δ 7,46(d, J = 7,9 Hz, 1H) , 7, 42 9s, 1H) , 7,32 (dd, J = 7,1, 1,5Hz, 1H) , 5,76 (br s, 1H) , 3,71 (s, 2H) , 3, 32-3,20 (m, 3H) ,2, 92-2, 77 (m, 2H) , 2, 73-2, 62 (m, 2H) , 2,57-2, 52 (m, 4H) ,1, 80- 1, 73 (m, 4H) , 1,12 (t, J = 7,3 Hz, 3H) ; 13C-RMN (CDCl3)δ 173,7, 141,8 (d, Jc-F = 23,3 Hz), 137, 0, 134, 0, 130, 7,125,8 (d, Jc-F = 9,0 Hz), 123,2 (d, Jc-F = 7,5 Hz), 97,2 (d,Jc-F = 194,6 Hz), 56, 9, 54, 4, 38, 7 (d, Jc-F = 24,8 Hz), 34,8,33,4, 23,8, 15,1.
A estrutura foi confirmada por cristalografia deraios X e foi determinado que era (IS,3R)-N-etil-3-flúor-3-(3-flúor-4-(((S)-2-metilpirrolidin-l-il) metil)fenil) ciclo-butano-carboxamida.
Intermediário 21
trans-3-[4-(Clorometil)-3-fluorfenil]-N-etil-3-fIuor-ciclobutano-carboxamida.
Acrescentou-se cloroformiato de etila (0,505 mL,5,28 mmol) a uma solução do Exemplo 16, etilamida do ácido3-flúor-3-(3-flúor-4-pirrolidin-l-ilmetil-fenil)-ciclobutano-carboxilico (1,7 g, 5,28 mmol) em DCE (50 mL) Depois de seter agitado durante 1 hora à temperatura ambiente, extin-guiu-se a reação com NaHCO3 em solução aquosa saturada (150mL) e extraiu-se com CH2Cl2 (3 χ 100 mL) para se recuperarum óleo residual. Purificou-se este óleo por cromatografiade coluna flash, usando-se um cartucho ISCO™ de 120 g e E-tOAc a 35% e 40%/hexanos, obtendo-se um intermediário etila-mida do ácido 3-(4-clorometil-3-flúor-fenil)-3-flúor-ciclo- butano-carboxilico (1,1 g, rendimento de 75%). Rf = 0,50,(EtOAc/hexanos) , LRMS m/z Calculado para Ci4Hi6ClF2NO, 287, 7,encontrado 288,3 (M+H) APCI; 1H-RMN (CDCl3) δ 7,30 (t, J =7,9 Hz, 1H) , 7,18 (d, 1H) , 7,12 (dd, J = 10,8, 1,2 Hz, 1H) ,6,85(br s, 1H), 4,49 (s, 2H), 3, 35-3, 26 (m, 1H) , 3,25- 3,15(m, 2H) , 2, 85-2, 70 (m, 2H) , 2, 68-2, 52 (m, 2H) , 1,03 (t, J =10, 9Hz, 3H) ; 13C- RMN (CDCl3) δ 173, 9, 160, 2 (d, Jc-F = 241,2Hz), 145,2 (dd, JC-F = 24,0, 7,8 Hz), 131, 1, 124, 5, 120, 9,112,4, (dd, Jc-F = 23,3, 9,4 Hz), 96,2 (d, Jc-F = 196,0 Hz),60,6, 38,8, 34,7, 32,8, 14,8.
Exemplo 5 9
Etilamida do ácido 3- flúor-3- [3-flúor-4-( (S)-2-metil-pirrolidin-l-ilmetil)-fenil]-ciclobutano-carboxilico.
Ao Intermediário 21, trans-3- [4- (clorometil)-3-fluorfenil]-N-etil-3-fluorciclobutano-carboxamida (0,482 g,1, 67 mmol) em DCE (16 mL) acrescentou-se trietilamina (0,69mL, 5,01 mmol) e bromidrato de 2-S-metil pirrolidina (0,56g, 3,35 mmol) . Aqueceu-se esta mistura até 50°C durante 3horas. Resfriou-se a reação até a temperatura ambiente e ex-tinguiu-se com NaHCO3 em solução aquosa saturada (200 mL) eextraiu-se com CH2Cl2 (3 χ 200 mL) para se recuperar 600 mgde material bruto. Purificou-se este material por cromato-grafia de coluna flash, usando-se uma coluna ISCO™ de 40 ge MeOH a 5% e 10%/EtOAc, obtendo-se o composto titulo (400mg, rendimento de 71%). Rf = 0,50 (MeOH a 15%/EtOAc); LRMSm/z Calculado para Cx9H26F2N2O, 336, 4, encontrado 337,2 (M+H)APCI; 1H-RMN (CDCl3) δ 7,29 (t, J = 7,7 Hz, 1H) , 7,13 (d, J= 7,9 Hz, 1H) , 7,06 (d, J = 10,8 Hz, 1H) , 6,46 (br s, 1H),3,86 (d, J = 13,3 Hz, 1H), 3,29-3,15 (m, 4H), 2,86-2,71 (m,3H) , 2, 66- 2, 54 (m, 2H), 2, 36-2,27 (m, 1H) , 2,06 (q, J = 8,9Hz, 1H) , 1, 87-1, 78 (m, 1H) , 1, 67- 1, 40 (m, 2H) , 1,39-1,29(m, 1H), 1, 09-1,03 (m, 6H) ; 13C-RMN (CDCl3) δ 173,9, 161,2(d, Jc-F = 246, 5 Hz), 142,8 (dd, Jc-F = 24,0, 7,5 Hz), 131,7(d, Jc-F = 4,5 Hz), 126,0 (d, Jc-F = 15,0 Hz), 120,2 (dd, Jc-F= 7,5, 3,0 Hz ), 111,8 (dd, Jc-F = 24,0, 9,0 Hz) 97,1 (d, Jc-F= 193,9 Hz), 59, 4, 54, 0, 50, 2, 38, 6 (dd, Jc-F = 24,9, 6,4Hz), 34,7, 33,1, 32,9, 21,7, 19,3, 14,9.
Exemplo 60
Etilamida do ácido 3-flúor-3- [ 3-flúor-4-((R)-2-metil-pirrolidin-l-ilmetil)-fenil]-ciclobutano-carboxilico .
Ao Intermediário 21, trans-3-[4- (clorometil)-3-fluorfenil]-N-etil-3-fluorciclobutano-carboxamida (0,48 g,1,67 mmol) em DCE (16 mL) acrescentou-se trietilamina (0,69mL, 5,01 mmol) e bromidrato de 2-R-metil pirrolidina (0,56g, 3,35 mmol) . Aqueceu-se esta mistura até 50°C durante 3horas. Resfriou-se a reação até a temperatura ambiente e ex-tinguiu-se com solução aquosa saturada de NaHCO3 (200 mL) eextraiu-se com CH2Cl2 (3 χ 200 mL) para se recuperar 610 mgde material bruto. Purificou-se este material por cromato-grafia de coluna flash, usando-se uma coluna ISCO™ de 40 ge 5% e MeOH a 10%/EtOAc, obtendo-se o composto titulo (406mg, rendimento de 72%): Rf = 0,50 (MeOH a 15%/EtOAc); LRMSm/z Calculado para Ci9H26F2N20, 336,4, encontrado 337, 2 (M+H)APCI 1H-RiViN (CDCl3) δ 7,29 (t, J = 7,7 Hz, 1H) , 7,12 (d, J =7,9 Hz, 1H), 7,05 (dd, J = 10,8, 1,3 Hz, 1H), 6,49 (br t, J=5,0 Hz, 1H) , 3,86 (d, J= 13,2 Hz, 1H) , 3,48-3,15 (m, 4H) ,2, 86-2, 71 (m, 3H) , 2, 65-2, 54 (m, 2H) , 2, 36-2, 27 (m, 1H) ,2,05 (q, J = 8,7 Hz, 1H), 1,86-1,78 (m, 1H), 1,67-1,40 (m,2H) , 1, 38-1, 27 (m, 1H) , 1,10-1,00 (m, 6H) ; 13C-RMN (CDCl3) δ173,9, 161,2 (d, Jc-F = 246, 5 Hz), 142,8 (dd, ,Jc-F = 23,3,7,5 Hz), 131,7 (d, Jc-F = 4,5 Hz), 126,0 (d, Jc-F = 15,0 Hz),120,2 (dd, Jc-F = 7,5, 3,0 Hz ), 111,8 (dd, Jc-F = 24,0, 9,0Hz) 97,1 (d, Jc-F = 194,6 Hz), 59, 4, 54, 0, 50, 2, 38, 6 (dd,Jc-F = 25,6, 6,4 Hz), 34, 7, 33, 0, 32, 9, 21, 7, 19, 3, 14, 9.
Exemplo 61
Dimetilamida do ácido 3-(3-cloro-4-pirrolidin-l-ilmetil-fenil)-3-flúor-ciclobutano-carboxilico.
A uma solução agitada de BAST (0,072g, 0,327 mmol)a -78°C em CH2Cl2 anidro (2 mL) acrescentou-se uma soluçãodo Exemplo 31, dimetilamida do ácido 3-(3-cloro-4-pirroli-din-l-ilmetil-fenil)-3-hidróxi-ciclobutano-carboxíIico (0,1g, 0, 296 mmol) em CH2Cl2 anidro (5 mL) gota a gota. Depoisde 1 hora, extinguiu-se a reação a frio com uma solução a-quosa saturada de NaHCO3 (10 mL) e diluiu-se com CH2Cl2. Se-pararam-se as fases e novamente extraiu-se a fase aquosa comCH2Cl2 (25 mL) e secaram-se as fases orgânicas combinadassobre MgSO4 e concentraram-se a pressão reduzida, obtendo-seum óleo residual. Purificou-se este óleo por cromatografiaflash, usando-se uma coluna ISCO™ de 10 g e MeOH a2,5%/CH2Cl2, obtendo-se o composto titulo (56 mg, rendimentode 56%). Rf = 0,30, (MeOH a 10%/CH2Cl2); LR/EM m/z Calculadopara C18H24ClFN2O, 338, 9, encontrado 339, 4 (M+H) , 319,4 (M+H-HF) APCI; 1H-RMN (CDCl3) δ 7,46 (d, J = 7,9Hz, 1H) , 7,39(bs, 1H) , 7,28 (m, 1H) , 3,72 (s, 2H) , 3, 68-3, 57 (m, 1H) ,5 2,97 (s, 3H), 2,95 (s, 3H), 2,96-2,66 (m, 4H), 2,60-2,52 (m,4H) , 1, 82-1, 74 (m, 4H) ; 13C-RMN (CDCl3) δ 173,3, 141,8 (d,Jc-F = 23,5 Hz), 137, 0, 134, 0, 130, 7, 125, 8 (d, Jc-F = 8,3Hz),123,2 (d, Jc-F = 8,0 Hz), 97,5 (d, Jc-F = 194,0 Hz), 56,9,54,4, 38,6, 38,4 36,9, 35,8, 30,1 23,8.
Quando são possíveis isômeros eis e trans para umamodalidade do composto da fórmula da presente invenção, tan-to o isômero eis como o trans incide no âmbito da invenção.São possíveis rotâmeros para uma modalidade do composto dafórmula I da presente invenção e também incidem no âmbito dainvenção.
Técnicas convencionais para a preparação/ isola-mento dos enantiômeros individuais incluem síntese quiral apartir de um precursor oticamente puro adequado ou a resolu-ção do racemato (ou do racemato de um sal ou derivado) , u-sando, por exemplo, cromatografia quiral líquida de altapressão (HPLC).
Alternativamente, pode se fazer reagir o racemato(ou um precursor racêmico) com um. composto adequado otica-mente ativo, um álcool, por exemplo, ou, no caso em que ocomposto da fórmula I contém uma fração ácida ou básica, umácido ou base tal como ácido tartárico ou 1-fenil etilamina.A mistura diastereoisomérica resultante pode ser separadapor cromatografia e/ou cristalização fracionada e um dos di-astereoisômeros ou ambos podem ser convertidos no(s) enanti-ômero(s) puro(s) correspondente(s) por meios conhecidos dosversados na técnica.
Os compostos quirais da invenção (e seus precurso-res quirais) podem ser obtidos na forma enantiomericamenteenriquecida usando-se cromatografia, tipicamente HPLC, sobreuma resina assimétrica com uma fase móvel que consiste em umhidrocarboneto, tipicamente heptano ou hexano, contendo de 0a 50% em volume de isopropanol, tipicamente de 2% a 20% e de0 a 5% em volume de uma alquilamina, tipicamente 0,1% de di-etilamina. A concentração do eluato resulta na mistura enri-quecida .
Os conglomerados estereoisoméricos podem ser sepa-rados por técnicas conhecidas dos versados na técnica, veja,por exemplo, "Stereochemistry of Organic Compounds" por E.L.Eliel (Wiley, Nova York, 1994).
A composição da presente invenção pode ser formu-lada de um modo convencional usando-se um ou mais veículosfarmaceuticamente aceitáveis. A composição pode ser formula-da para administração oral, bucal, intranasal, parenteral(intravenosa, intramuscular, intraperitoneal, ou subcutânea,por exemplo, ou por um implante) , nasal, vaginal, sublin-gual, retal ou tópica ou em uma forma adequada para a admi-nistração por inalação ou insuflamento. Os sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostosda fórmula I podem ser preparados por um ou mais de três mé-todos: (i) fazendo-se o composto da fórmula I reagir com oácido ou base desejado; (ii) por remoção de um grupo prote-tor de ácido ou base instável de um precursor do composto dafórmula I ou por abertura do anel de um precursor cíclicoadequado, de uma lactona ou lactama, por exemplo, usando oácido ou base desejado; ou (iii) por conversão de um sal do composto da fórmula em um outro por reação com um ácido oubase apropriado ou por meio de uma coluna de troca de íonsadequada.
Todas as três reações são tipicamente conduzidasem solução. O sal resultante pode se precipitar e ser cole-tado por filtração ou pode ser recuperado por evaporação dosolvente. O grau de ionização no sal resultante pode variarde completamente ionizado para praticamente não-ionizado.
Também são incluídos no âmbito da invenção metabó-litos de compostos da fórmula I, isto é, compostos formadosin vivo depois da administração do fármaco. Alguns exemplosde metabólitos de acordo com a invenção incluem: (i) nos ca-sos em que o composto da fórmula (I) contém um grupo metilaum derivado . hidroximetilado seu (-CH3 —» -CH2OH); (ii) noscasos em que o composto da fórmula (I) contém um grupo alcó- xi, um derivado hidroxilado seu (-OR —» -OH); (iii) nos ca-sos em que o composto da fórmula (I) contém um grupo aminoterciário, um derivado de amino secundário seu (-NRaRb —» -NHRa ou -NHRb); (iv) nos casos em que o composto da fórmula(I) contém um grupo amino secundário, um derivado primário seu (-NHRa —» -NH2) ; (v) nos casos em que o composto da fór-mula (I) contém um grupo amido, um derivado de ácido carbo-xílico seu (-CONRcRd COOH) .
Os compostos isotopicamente rotulados da fórmula Ida presente invenção podem ser geralmente preparados condu-zindo-se os procedimentos descritos nos Esquemas precedentese/ou nos Exemplos e Preparações, substituindo um reagenteisotopicamente facilmente disponível em vez de um reagenterotulado não isotopicamente.
Para a administração oral, a composição farmacêu-tica pode assumir a forma de comprimidos ou cápsulas prepa-radas por meio convencionais, por exemplo, com excipientesfarmaceuticamente aceitáveis tais como agentes de aglutina-ção tais como amido de milho pré-gelatinizado, polivinilpirrolidona ou hidróxi propil metil celulose; cargas taiscomo lactose, celulose microcristalina ou fosfato de cálcio;lubrificantes tais como estearato de magnésio, talco ou sí-lica; desintegrantes tais como amido de batata ou glicolatode amido sódico; ou agentes umectantes tais como lauril sul-fato de sódio. Os comprimidos podem ser revestidos pelos mé-todos conhecidos na técnica. Os preparados líquidos para aadministração oral podem assumir a forma, por exemplo, desoluções, xaropes ou suspensões, ou então eles podem ser a-presentados em forma de um produto seco para ser reconstitu-ído com água ou outro veículo adequado antes do uso. Taispreparados líquidos podem ser preparados por meios conven-cionais com aditivos farmaceuticamente aceitáveis, tais comoagentes de suspensão tais como xarope de sorbitol, metil ce-lulose ou gorduras hidrogenadas comestíveis; agentes emulsi-ficantes tais como lecitina ou acácia, veículos não aquosostais como óleo de amêndoa, ésteres oleosos ou álcool etíli-co; e conservantes tais como metil ou propil-p-hidroxibenzoatos ou ácido sórbico
Para a administração bucal, a composição pode as-sumir a forma de comprimidos ou pastilhas formuladas de modoconvencional.
A composição da presente invenção pode ser formu-lada para a administração parenteral por injeção, usando,inclusive, técnicas de cateterização ou infusão convencio-nal. As formulações para a injeção podem ser apresentadas emforma de dosagem unitária, em ampolas ou em recipientes comdoses múltiplas, por exemplo, com um conservante adicionado.A composição pode assumir tais formas como suspensões, solu-ções ou emulsões em veículos oleosos ou aquosos, e pode con-ter agentes de formulação tais como agentes de suspensão,estabilização e/ou dispersão, alternativamente, o ingredien-te ativo ou ingredientes ativos em uma composição podem seencontrar na forma de pó para reconstituição com um veículoadequado, água estéril isenta de pirógenos, por exemplo, an-tes do uso. 0 termo "ingrediente ativo", conforme empregadono presente, se refere a um composto da fórmula I, um anta-gonista de histamina Hl ou um bloqueador de reabsorção deneurotransmissores.
A composição da invenção pode também ser formuladaem uma composição retal tal como supositórios ou enemas deretenção, por exemplo, contendo bases convencionais para su-positórios, tais como manteiga de cacau ou outros gliceri-deos. Uma composição para administração vaginal é, de prefe-rência, um supositório que pode conter, além do ingredienteou ingredientes ativos, excipientes tais como manteiga decacau ou uma cera para supositórios. Uma composição para aadministração nasal ou sublingual é também preparada com ex-cipientes padrão bem conhecidos na técnica.
Para a administração intranasal ou para adminis-tração por inalação, a composição pode ser convenientementefornecida na forma de uma solução ou suspensão de um recipi-ente com uma bomba de pulverização que é espremida ou bombe-ada pelo paciente ou em forma de uma apresentação em pulve-rizador de aerossol, de um recipiente pressurizado ou de umnebulizador, usando um propelente adequado, tal como diclo-ro-diflúor-metano, tricloro-flúor-metano, dicloro-tetraflúor-etano, dióxido de carbono, por exemplo, ou outro gás adequa-do. No caso de um aerossol pressurizado, a unidade de dosa-gem pode ser determinada provendo-se uma válvula para forne-cer uma quantidade medida. O recipiente pressurizado ou ne-bulizador pode conter uma solução ou suspensão do ingredien-te ou ingredientes ativos. As cápsulas e cartuchos, feitosde gelatina, por exemplo, para serem usados em um inalanteou insuflador podem ser formulados contendo uma mistura empó de um ingrediente ou ingredientes ativos e uma base em pótal como lactose ou amido. O ingrediente ou ingredientes a-tivos na composição podem variar em tamanho de nanopartícu-las a microparticulas.
Uma dose exemplar da composição da invenção com-preendendo um composto da fórmula I para administração oral,parenteral ou bucal para o ser humano adulto médio para otratamento das condições a que se refere no presente consis-te em aproximadamente 0,01 a aproximadamente 1000 mg do com-posto da fórmula I por dose unitária que poderia ser admi-nistrada, por exemplo, de 1 a 3 vezes ao dia.
Uma dose exemplar da composição da invenção com-preendendo um composto da fórmula I e um antagonista de his-tamina Hl ou um bloqueador de reabsorção de neurotransmissorpara a administração oral, parenteral ou bucal ao ser humanoadulto médio para o tratamento das condições a que se refereno presente documento consiste em aproximadamente 0,01 a a-proximadamente 500 mg do composto da fórmula I e de aproxi-madamente 0,01 mg a aproximadamente 500 mg do antagonista dehistaminas Hl ou do bloqueador de reabsorção de neurotrans-missor por dose unitária que poderia ser administrada, porexemplo, de 1 a 3 vezes ao dia.
As formulações em aerossol para o tratamento dascondições a que se refere no presente documento no ser huma-no adulto médio são de preferência de tal modo arranjadas,que cada dose medida ou "baforada" de aerossol contenha deaproximadamente 20 μg a aproximadamente 1000 μg do compostoda fórmula I. A dose diária total com um aerossol se encon-trará dentro dos limites de aproximadamente 100 μg e aproxi-madamente 10 mg. A administração pode ser de diversas vezesao dia, tal como 2, 3, 4 ou 8 vezes ao dia, dando-se, porexemplo, 1, 2 ou 3 doses de cada vez. As formulações em ae-rossol contendo um composto da fórmula I e um antagonista dehistamina Hl ou um bloqueador de reabsorção de neurotrans-missor se encontram de preferência de tal modo arranjadas,que cada dose medida ou "baforada" de aerossol contenha deaproximadamente 100 μg a aproximadamente 10.000 μg do com-posto da fórmula I e aproximadamente 100 μς a aproximadamen-te 30.000 pg do antagonista de histamina Hl ou do bloqueadorde reabsorção de neurotransmissor. A administração pode o-correr diversas vezes ao dia, tal como 1, 3, 4 ou 8 vezes aodia, por exemplo, dando-se de cada vez, 1, 2 ou 3 doses, porexemplo. A composição da presente invenção compreendendo umcomposto da fórmula I e um antagonista de histamina Hl ou umbloqueador de reabsorção de neurotransmissor pode conter op-cionalmente um veiculo farmaceuticamente aceitável e podeser administrada tanto em dosagem única como em dosagensmúltiplas em uma variedade de formas de dosagem diferentes,tais como comprimidos, cápsulas, pastilhas, trociscos, balasduras, pós, pulverizações, suspensão aquosa, soluções inje-táveis, elixires, xaropes e semelhantes. Os veículos farma-ceuticamente aceitáveis incluem diluentes sólidos ou cargas,meios aquosos estéreis e diversos solventes orgânicos nãotóxicos. As formulações farmacêuticas orais podem ser ade-quadamente adoçadas e/ou aromatizadas por meio de diversosagentes do tipo habitualmente empregado para tais fins. Emgeral, o composto da fórmula I se encontra presente nestasformas de dosagem a níveis de concentração que variam de a-proximadamente 0,1% a aproximadamente 99,9% em peso da com-posição total, isto é, em quantidades que sejam suficientespara proporcionar a dosagem unitária desejada e o antagonis-ta de histamina H ou o bloqueador de reabsorção de neuro-transmissor se encontra presente em tais formas de dosagem aníveis de concentração que variam de aproximadamente 0,1% aaproximadamente 999% em peso do total da composição, isto é,em quantidades que sejam suficientes para proporcionar a do-sagem unitária desejada.
0 composto da fórmula Ieo antagonista de hista-mina Hl podem ser administrados em conjunto ou separadamen-te. Quando administrados separadamente, o composto da fórmu-la I e o antagonista de histamina Hl podem ser administradosem qualquer ordem, desde que depois da administração do pri-meiro dos dois ingredientes ativos, o segundo ingredienteativo seja administrado dentro de 24 horas ou menos, de pre-ferência dentro de 12 horas ou menos.
0 composto da fórmula Ieo bloqueador de reabsor-ção de neurotransmissor podem ser administrados em conjuntoou separadamente. Quando administrados separadamente, o com-posto da fórmula Ieo antagonista de histamina Hl podem seradministrados em qualquer ordem, desde que depois da admi-nistração do primeiro dos dois ingredientes ativos, o segun-do ingrediente ativo seja administrado dentro de 24 horas oumenos, de preferência dentro de 12 horas ou menos.
Uma relação preferida do composto da fórmula I pa-ra o antagonista de histamina Hl ou para o bloqueador de re-absorção de neurotransmissor na dosagem para a administraçãooral, parenteral ou bucal ao ser humano adulto médio para otratamento das condições a que se refere no presente docu-mento varia de aproximadamente 0,001 a aproximadamente 1000,sendo preferível de aproximadamente 0,01 a aproximadamente100.
A composição pode ser homogênea, ficando subenten-dido que homogênea significa que o ingrediente ou ingredien-tes ativos estão dispersos uniformemente em toda a composi-ção, de modo que a composição pode ser facilmente subdividi-da em formas de dosagem unitária igualmente efetivas, taiscomo comprimidos pílulas e cápsulas. Esta composição sólida é então subdividida em formas de dosagem unitária do tipodescrito no presente documento contendo de aproximadamente0,1a aproximadamente 1000 mg do ingrediente ou ingredientesativos. As formas de dosagem unitária típicas contêm de a-proximadamente 1 a aproximadamente 300 mg, tal como aproxi- madamente 1, 2, 5, 10, 25, 50 ou 100 mg, do ingrediente ouingredientes ativos. Os comprimidos ou pílulas da composiçãoinédita podem ser revestidos ou compostos de outro modoqualquer para proporcionar uma forma de dosagem que propor-cione a vantagem de uma ação prolongada. O comprimido ou pí- lula pode compreender, por exemplo, um componente de dosageminterno e um componente de dosagem externo, sendo este últi-mo na forma de um envoltório ao redor do primeiro. Os doiscomponentes podem ser separados por uma camada entérica queserve para opor resistência à desintegração dentro do estô- mago e permite que o componente interno passe intacto para oduodeno ou ter a sua liberação retardada. Uma variedade demateriais pode ser usada para tais camadas ou revestimentosentéricos, incluindo tais materiais uma série de ácidos po-liméricos e misturas de ácidos poliméricos com tais materi- ais como gomas laca, álcool cetílico e acetato de celulose.
POde-se fazer variar a dosagem do ingrediente ati-vo ou ingredientes ativos na composição e os métodos da pre-sente invenção, no entanto, é necessário que a quantidade doingrediente ou ingredientes ativos em tal composição sejamtais que seja obtida uma forma de dosagem adequada. A dosa-gem selecionada depende do efeito terapêutico desejado, davia de administração, dos compostos específicos administra-dos, da duração do tratamento e de outros fatores. Todos oslimites de dosagem e níveis de dosagem mencionados no pre-sente se referem a cada ingrediente ativo presente na compo-sição farmacêutica da presente invenção, assim como aquelesusados nos métodos da presente invenção. Geralmente, níveisde dosagem entre aproximadamente 0,01 e aproximadamente 100mg/kg do peso corporal são administrados diariamente a sereshumanos e outros mamíferos. Uma faixa de dosagem preferidaem seres humanos varia de aproximadamente 0,1 a aproximada-mente 50 mg/kg de peso corporal por dia, o que pode ser ad-ministrado em forma de uma dose única ou dividido em múlti-plas doses. Uma faixa de dosagem preferida me mamíferos di-ferentes dos seres humanos varia de aproximadamente 0,01 eaproximadamente 10,0 mg/kg de peso corporal por dia, o quepode ser administrado em forma de uma dose única ou divididoem múltiplas doses. Uma faixa de dosagem mais preferida emmamíferos diferentes dos seres humanos é de aproximadamente0,1 a aproximadamente 5,0 mg/kg de peso corporal por dia, oque pode ser administrado em forma de uma única dose ou di-vidido em múltiplas doses.
A composição farmacêutica que compreende o compos-to da fórmula Ieo antagonista de histamina H1 ou o bloque-ador de reabsorção de neurotransmissor pode ser administra-dos a dosagens de uma quantidade terapeuticamente efetiva docomposto da fórmula I e do segundo ingrediente ativo em doseúnica ou em doses divididas.
O nivel de dose terapeuticamente efetiva especifi-ca para qualquer paciente especifico dependerá de uma varie-dade de fatores que incluem o distúrbio sendo tratado e agravidade do distúrbio; a atividade do composto especificoempregado; a composição especifica empregado; a idade. Noentanto, alguma variação em dosagem necessariamente ocorre-rá, dependendo das condições do paciente que estiver sendotratado. O responsável pela administração, determinará even-tualmente a dose apropriada para o paciente individual.
As quantidades de dosagem apresentadas nesta des-crição e nas reivindicações apensas podem ser usadas, porexemplo, para um paciente humano médio que tem um peso deaproximadamente 65 kg a aproximadamente 70 kg. O clinicoversado na técnica prontamente será capaz de determinarqualquer variação na quantidade de dosagem que possa ser ne-cessária para um paciente cujo peso incida fora da faixa deaproximadamente 65 kg a aproximadamente 70 kg, com base nohistórico médico do paciente. As combinações farmacêuticaspodem ser administradas em um regime de até 6 vezes ao dia,de preferência de 1 a 3 vezes ao dia, tal como 2 vezes aodia ou uma vez ao dia.
Determinação da Atividade Biológica.
A afinidade in vitro dos compostos da presente in-venção com os receptores de histamina H3 do rato ou humanapode ser determinada de acordo com o procedimento abaixo.HOmogeneiza-se cérebro frontal congelado do rato ou cérebrofrontal pós-morte humano congelado em 20 volumes de 50 mM deTris HCl frio contendo 2mM de MgCl2 (pH até 7,4 a 4 °C). 0homogenato é então centrifugado a 45.000 G durante 10 minu-tos. O sobrenadante é decantado e o grânulo da membrana éressuspenso em Polytron em 50 mM de Tris HCl contendo 2 mMde MgCl2 (pH até 7,4 a 4 °C) e novamente é centrifugado. 0grânulo final é ressuspenso em 50 mM de Tris HCl contendo2mM de MgCl2 (pH até 7,4 a 25 °C) a uma concentração de 12mg/mL. Preparam-se diluiçõEs de compostos em 10% de DMSO/50mM de tampão de Tris (Ph 7,4) (a 10 χ A concentração final,de modo que a concentração final de DMSO seja 1%) . Iniciam-se incubação com a adição de membranas (200 microlitros) aplacas de polipropileno de 96 poços de fundo em V contendo25 microlitros das diluições do fármaco e 25 microlitros doradioligante (concentração final de InM de 3H-N-metil-histamina). Depois de 1 hora de incubação filtram-se rapida-mente amostras de ensaio através de filtros Whatman GF/B eenxágua-se com tampão Tris a 50 mM gelado (pH 7,4) usando-seum coletor de células Skatron. A radioatividade é quantifi-cada usando-se um contador de cintilações BetaPlate. A por-centagem de inibição da ligação especifica pode então sercalculada.
Os versados na técnica poderiam adaptar o procedi-mento acima a outros ensaios. Tabela 1. Ligação ao Receptor de Histamina H3 doRato
<table>table see original document page 138</column></row><table><table>table see original document page 139</column></row><table>

Claims (15)

1. Composto, CARACTERIZADO pelo fato de que é daformula 1 <formula>formula see original document page 140</formula>ou um sal farmaceuticamente aceitável seu, em que:cada um de R1 e R2 é independentemente selecionado do grupoque consiste emhidrogênio;alquila C1-C8 opcionalmente substituída com 1 a 4halogênios;grupo alquila C1-C4 opcionalmente substituído comum substituinte selecionado do grupo que consiste em OH, uma quatro grupos alquila C1-C4, cicloalquila C3-C7, dialquil(C1-C4)-amino, arila C6-C14 opcionalmente substituído com umhalogênio e opcionalmente substituída com arilóxi C6-C10 op-cionalmente substituído com um ou dois halogênios, e hetero-arila de 5-10 membros opcionalmente substituído com um grupoarila C6-C10 e opcionalmente substituído com um a três gruposalquila C1-C4;cicloalquila C3-C7;arila C6-C14;-alquil (C0-C3)-0-alquila (C1-C3) opcionalmente substituí-da com alquila C1-C3;-alquil (c1-C3) -C (=0) 0-alquila (c1-C3) ;heteroc1cloalquila de 3-8 membros opc1onalmentesubstituída com um ou mais grupos alquil (c1-C4) carbonila;arilsulfonila C6-c10 opc1onalmente substituída comum ou mais grupos alquila c1-C2;heteroarila de 5-10 membros; earil (Ce-c14)-alquileno (C0-C4)-0-alquila C0-C4, sendocada alquila Co-C4 e cada alquileno C0-C4 opc1onalmente subs-tituído com um a quatro grupos alquila c1-C4;ou opc1onalmente R1 e R2, tomados em conjunto com onitrogênio ao qual estão ligados formam um anel alifáticosaturado ou insaturado de 4, 5, 6 ou 7 membros, sendo que umdos carbonos no anel alifático opc1onalmente substituído por0, S, NR3, ou CO, e sendo o anel opc1onalmente fundido a umarileno C6-C10 e sendo opc1onalmente substituído no carbonodo anel com um substituinte selec1onado do grupo que consis-te em-OH, heteroarila de 5-10 membros opc1onalmentesubstituída com um ou mais halogênios e opc1onalmente subs-tituído com um ou mais grupos alquila c1-C2,alcóxi c1-C4 opc1onalmente substituído com um oumais grupos alcóxi C1-C2 e opc1onalmente substituído com umou mais grupos dialquil(c1-C4)-aminocarbonila, esendo um ou dois grupos alquila c1-C4 opc1onal eindependentemente substituído com um ou mais grupos alcóxic1-C2;em queR3 éhidrogênio;alquila C1-C8 opC1onalmente substituído com 1 to 4halogênios;heteroarila de 5-10 membros opC1onalmente substi-tuída com um substituinte seleC1onado do grupo que consisteem halogênio, alquila C1-C4, alcóxi C1-C2, arila C6-C1o, al-quil (C1-C4) -aminocarbonila, e C1ano;grupo alquila C1-C4 opC1onalmente substituído comum substituinte seleC1onado do grupo que consiste em alcó-xi (C1-C2) carbonila, heteroarila de 5-10 membros opC1onalmen-te substituída com um ou mais grupos alquila C1-C2, um aquatro grupos alquila C1-C4, C1cloalquila C3-C7, e arila C6-C14;arila C6~C10 opC1onalmente substituída com um oudois grupos alquila C1-C2;alquil (C1-C4) carbonila;ou aril (C6~C14)-alquileno (C0-C4)-0-alquila C0-C4,sendo cada alquila C0-C4 e cada alquileno C0-C4 opC1onalmentesubstituído com um a quatro alquila C1-C4;R4 é independentemente seleC1onado do grupo queconsiste em hidrogênio, alquila C1-C4, alcoxila C1-C4, halo-gênio, nitrila, -SO2C1-C4, -SO2NHC1-C4, e -C (=0) NHC1-C4;n é 0, 1, 2, 3, ou 4;R5 é OH,-0-alquila (C1-C3) , halogênio ou hidrogênio;R6 é hidrogênio, alquila C1-C4 opC1onalmente subs-tituída com 1 a 4 halogênios, ou C1cloalquil (C3-C7) - alquilaC0-C4;R7 é hidrogênio, alquila C1-C8 opcionalmente subs-tituída com 1 a 4 halogênios, ou cicloalquila C3-C7-alquilaC0-C4, sendo cada C0-C4 opcionalmente substituído com um aquatro grupos alquila C1-C4 e;R8 é hidrogênio, alquila C1-Cs opcionalmente subs-tituída com 1 a 4 halogênios, ou cicloalquil (C3-C7) alquilaC0-C4ou opcionalmente R7 e R8, juntamente com o nitrogê-nio ao qual estão ligados, formam um anel heterocíclico de-4, 5, 6, ou 7 membros, sendo anel heterocíclico opcionalmen-te substituído com um ou dois grupos alquila C1--C4; e sendoum dos carbonos do anel heterocíclico que é separado porpelo menos dois átomos do nitrogênio no anel heterocíclico éopcionalmente substituído por 0, S, NR9, ou C=O, em que R9 éhidrogênio, alquila C1-C8 opcionalmente substituída com 1 a-4 halogênios, ou cicloalquil (C3-C7)-alquila C0-C4, e sendocada alquila C0-C4 opcionalmente substituída com um a quatrogrupos alquila C1-C4.
2. Composto da fórmula I, de acordo com a reivin-dicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que R7 e R8, tomadosem conjunto com o nitrogênio ao qual estão ligados, formamum anel heterocíclico de 4, 5, 6 ou 7 membros, sendo o anelheterocíclico opcionalmente substituído com um ou dois gru-pos alquila C1-C4; e sendo um dos carbonos do anel heterocí-clico que é separado por pelo menos dois átomos do nitrogê-nio no anel heterocíclico é opcionalmente substituído por 0,S, NR9, ou C=O, sendo R9 hidrogênio, alquila C1-C8 opcional-mente substituída com 1 a 4 halogênios, ou cicloalquil(C3-C7)-alquila C0-C4, e sendo cada alquila Co-C4 opcionalmentesubstituída com um a quatro grupos alquila Ci-C4.
3. Composto da fórmula I, de acordo com a reivin-dicação 2, CARACTERIZADO pelo fato de que R7 e R8, tomadosem conjunto com o nitrogênio ao qual eles são ligados, for-mam um heterociclo saturado de 5 ou 6 membros.
4. Composto da fórmula I, de acordo com a reivin-dicação 3, CARACTERIZADO pelo fato de que o heterociclo sa-turado é um grupo pirrolidinila.
5. Composto da fórmula I, de acordo com a reivin-dicação 2, CARACTERIZADO pelo fato de que R1 é hidrogênio;R4 e R5 são independentemente hidrogênio ou F; R6 é hidrogê-nio ou alquila C1-C6.
6. Composto da fórmula I, de acordo.com a reivin-dicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que R5 é H ou F.
7. Composto da fórmula I, de acordo com a reivin-dicação 2, CARACTERIZADO pelo. fato de que R5 é H ou F.
8. Isômero eis ciclobutíIico ou trans ciclobutíli-co, CARACTERIZADO pelo fato de que apresenta fórmula I, comodefinida na reivindicação 1.
9. Isômero eis ciclobutílico ou trans ciclobutíli-co, CARACTERIZADO pelo fato de que apresenta fórmula I, comodefinida na reivindicação 2.
10. Composto da fórmula I, de acordo com a reivin-dicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que é selecionado dogrupo que consiste em:Dimetilamida do ácido cis-3-(3-flúor-4-pirrolidin-1-ilmetil-fenil)-ciclobutano-carboxílico;eis- [3- (3-Flúor-4-pirrolidin -1-ilmetil -fenil)ciclobutil]-pirrolidin-l-il-metanona;EtiI -metil-amida do ácido cis-3- (3- flúor -4pirrolidin-l-ilmetil-fenil)-ciclobutano-carboxilico;Metilamida do ácido cis-3-(3-cloro-4-pirrolidin-lilmetil-fenil)-ciclobutano-carboxilico;Metilamida do ácido cis-3-(3-flúor-4-pirrolidin-lilmetil-fenil)-ciclobutano-carboxilico;Dimetilamida do ácido cis-3-(2,3-dicloro-4-pirrolidin-l-ilmetil-fenil)-ciclobutano-carboxilico;Etilamida do ácido cis-3- (3-flúor-4-pirrolidin-lilmetil-fenil)-ciclobutano-carboxilico;Isobutil-amida do ácido cis-3-(3-flúor-4-pirrolidin-l-ilmetil-fenil)-ciclobutano-carboxilico;eis-(3-Aza-biciclo [3.2.2]ηοη-3-il)-[3-(3-flúor-4pirrolidin-l-ilmetil-fenil)-ciclobutil]-metanona;Dimetilamida do ácido trans-3-(3-flúor-4-pirrolidin-l-ilmetil-fenil)-ciclobutano-carboxilico;trans- [3- (3-Flúor-4-pirrolidin-l-ilmetil-fenil)ciclobutil]-pirrolidin-l-il-metanona;Etil-metil-amida do ácido trans-3- (3- flúor-4pirrolidin-l-ilmetil-fenil)-ciclobutanocarboxílico;Metilamida do ácido trans-3-(3-cloro-4-pirrolidin1-ilmetil-fenil)-ciclobutano-carboxilico;Metilamida do ácido trans-3-(3-flúor-4-pirrolidin1-ilmetil-fenil)-ciclobutano-carboxilico;trans-{3-[3-Cloro-4- ( (R) -2-metil-pirrolidin-l-ilmetil)-fenil]-ciclobutil}-pirrolidin-l-il-metanona;Dimetilamida do ácido trans -3- (2,3- dicloro-4-pirrolidin-l-ilmetil-fenil)-ciclobutano-carboxílico;Etilamida do ácido trans-3-(3-flúor-4-pirrolidin-1-ilmetil-fenil)-ciclobutano-carboxílico;Isobutilamida do ácido trans-3-(3-flúor-4-pirroli-din-l-ilmetil-fenil)-ciclobutano-carboxílico;trans-(3-Aza-biciclo [3.2.2]ηοη-3-il)-[3-(3-flúor-4-pirrolidin-l-ilmetil-fenil)-ciclobutil]-metanona;eis-[3-Flúor-3-(3-flúor-4-pirrolidin-l-ilmetil-fenil) -ciclobutil]-pirrolidin-l-il-metanona;Dimetilamida do ácido cis-3-(3-cloro-4-pirrolidin-1-ilmetil-fenil)-3-flúor-ciclobutano-carboxíIico;eis- [3- (3-Cloro-4-pirrolidin-l-ilmetil-fenil)-3-flúor-ciclobutil]-piperidin-l-il-metanona;Isobutil-metil-amida do ácido cis-3- (3- cloro-4-pirrolidin-l-ilmetil-fenil)-3-flúor-ciclobutano-carboxíIico;Ciclopropilmetil-amida do ácido cis-3-(3-cloro-4-pirrolidin-l-iImetil-fenil)-3-flúor-ciclobutano-carboxíIico;cis-[3-(3,5-Diflúor-4-pirrolidin-l-ilmetil-fenil) -3-flúor-ciclobutil]-pirrolidin-l-il-metanona;Metilamida do ácido cis-3-(2,6-diflúor-4-pirroli-din-l-iImetil-fenil)-3-flúor-ciclobutano-carboxíIico ;Isobutil-amida do ácido cis-3- (5-cloro-2-flúor-4-pirrolidin-l-iImetil-fenil)-3-flúor-ciclobutanocarboxíIico ;Etilamida do ácido cis-3-(3-cloro-4-pirrolidin-l-ilmetil-fenil)-3-flúor-ciclobutano-carboxíIico ;Metil- (tetraidro-piran-4-ilmetil) -amida do ácidocis-3-(3-cloro-4-pirrolidin-l-ilmetil-fenil)-3-flúor-ciclobutano-carboxílico;Metilamida do ácido cis-3- flúor-3- (3- flúor-4-pirrolidin-l-ilmetil-fenil)-ciclobutano-carboxílico;cis-{ 3- [3-Cloro-4- ( (R) -2-rnetil-pirrolidin-l-ilmetil) -fenil]-3-flúor-ciclobutil}-pirrolidin-l-il-metanona;Ciclopropilmetil- metil- amida do ácido cis-3-(3-cloro-4-pirrolidin-l-iImetil-fenil)-3-flúor-ciclobutano-carbo-xílico;Dimetilamida do ácido cis-3- flúor-3- (3-flúor-4-pirrolidin-l-ilmetil-fenil)-ciclobutano-carboxílico;Etilamida do ácido cis-3-flúor-3-[3-flúor-4-((S) --2-metil-pirrolidin-l-ilmetil)-fenil]-ciclobutano-carboxílico;eis- [3- (3-Cloro-4-pirrolidin-l-ilmetil-fenil)-3-flúor-ciclobutil]- (2,3-diidro-5H-benzo[f][1,4]oxazepin-4-il)- metanona;Etilamida do ácido cis-3-flúor-3-(3-flúor-4-pirro-lidin-l-ilmetil-fenil)-ciclobutano carboxílico;Etil-metil-amida do ácido cis-3-flúor-3-(3-flúor--4-pirrolidin-l-ilmetil-fenil)-ciclobutano-carboxílico;Metil- (3-metil-piridin-2-ilmetil)-amida do ácidocis-3- (3-cloro-4-pirrolidin-l-ilmetil-fenil)-3-flúor-ciclo-butano-carboxílico;Etilamida do ácido cis-3-flúor-3-[3-flúor-4-((R) --2-metil-pirrolidin-l-ilmetil) -fenil] -ciclobutano-carboxílico;Isobutil-amida do ácido cis-3-flúor-3-(3-flúor-4-pirrolidin-l-ilmetil-fenil)-ciclobutano-carboxílico;eis-[3-Flúor-3-(3-flúor-4-pirrolidin-l-ilmetil-fenil) -ciclobutil]-pirrolidin-l-il-metanona;eis- [3-Flúor-3- (3- flúor-4-pirrolidin-l-ilmetil-fenil)-ciclobutil]-pirrolidin-l-il-metanona;Dimetilamida do ácido cis-3-(2,3-dicloro-4-pirro-lidin-1-ilmetil-fenil)-3-flúor-ciclobutano-carboxilico;trans- [3-Flúor-3-(3-flúor-4-pirrolidin-l-ilmetil-fenil)-ciclobutil]-pirrolidin-l-il-metanona;Dimetilamida do ácido trans-3-(3-cloro-4-pirro-lidin-1-ilmetil-fenil)-3-flúor-ciclobutano-carboxiIico ;trans-[3-(3-Cloro-4-pirrolidin-l-ilmetil-fenil)-3-flúor-ciclobutil]-piperidin-l-il-metanona;Isobutil-metil-amida do ácido trans-3-(3-cloro-4-pirrolidin-1-ilmetil-fenil)-3-flúor-ciclobutano-carboxilico;Ciclopropilmetil-amida do ácido trans-3-(3-cloro--4 -pir rolidin- 1-ilmetil-f enil) -3-f lúor-ciclobutano-carboxilico;trans-[3- (3, 5-Diflúor-4-pirrolidin-l-ilmetil-fenil)--3-flúor-ciclobutil]-pirrolidin-l-il-metanona;Metilamida do ácido trans-3-(2,6-diflúor-4-pirro-lidin-l-ilmetil-fenil)-3-flúor-ciclobutano-carboxilico;Isobutil-amida do ácido trans-3-(5-cloro-2-flúor--4-pirrolidin-l-ilmetil-fenil) -3-flúor-ciclobutano-carboxilico;Etilamida do ácido trans-3-(3-cloro-4-pirrolidin--1-ilmetil-fenil)-3-flúor-ciclobutano-carboxiIico ;Metil- (tetraidro-piran-4-ilmetil)-amida do ácidotrans-3-(3-cloro-4-pirrolidin-l-ilmetil-fenil)-3-flúor-ciclo-butano-carboxílico;Metilamida do ácido trans-3- flúor-3- (3-flúor-4-pirrolidin-1-ilmetil-fenil)-ciclobutano-carboxilico;trans- {3- [3-Cloro-4- ((R) -2-metil-pirrolidin-l-ilmetil) -fenil]-3-flúor-ciclobutil}-pirrolidin-l-il-metanona;Ciclopropilmetil-metil-amida do ácido trans-3- (3-cloro -4-pirrolidin -1-ilmetil-fenil) -3- flúor-ciclobutano-carboxílico;Dietilamida do ácido trans-3-flúor-3- (3-flúor-4-pirrolidin-1-ilmetil-fenil)-ciclobutano-carboxilico;Etilamida do ácido trans-3-flúor-3-[3-flúor-4-((S) -- 2-metil-pirrolidin-l-ilmetil)-fenil]-ciclobutano-carboxilico;trans-[3-(3-Cloro-4-pirrolidin-l-ilmetil-fenil)-3-flúor-ciclobutil]-(2,3-diidro-5H-benzo[f] [1,4]oxazepin-4-il) -metanona;Etilamida do ácido trans-3- flúor-3- (3-flúor-4-pirrolidin-1-ilmetil-fenil)-ciclobutano-carboxilico;Etil-metil- amida do ácido trans-3- flúor-3- (3-flúor-4-pirrolidin-1-ilmetil-fenil)-ciclobutano-carboxilico;Metil- (3-metil-piridin-2-ilmetil) -amida do ácidotrans-3-(3-cloro-4-pirrolidin-1-ilmetil-fenil)-3-flúor-ciclo-butano-carboxílico;Etilamida do ácido trans-3-flúor-3- [3- flúor-4-((R)-2-metil-pirrolidin-l-ilmetil)-fenil]-ciclobutano-carbo-xilico;Isobutil-amida do ácido trans-3-flúor-3- (3-flúor-- 4-pirrolidin-l-ilmetil-fenil)-ciclobutano-carboxilico;trans-[3-Flúor-3- (3-flúor-4-pirrolidin-l-ilmetil-fenil)-ciclobutil]-pirrolidin-l-il-metanona;trans-[3-Flúor-3- (3-flúor-4-pirrolidin-l-ilmetil-fenil)-ciclobutil]-pirrolidin-l-il-metanona; eDimetilamida do ácido trans-3- (2,3- Dicloro -4-pirrolidin-l-ilmetil-fenil)-3-flúor-ciclobutano-carboxilico.
11. Uso de um composto da fórmula I conforme des-crito na reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de ser napreparação de um medicamento para o tratamento de um distúr-bio ou condição que pode ser tratado antagonizando-se os re-ceptores de histamina-3.
12. Uso, de acordo com a reivindicação 11, CARAC-TERIZADO pelo fato de que o distúrbio é selecionado do grupoque consiste em depressão, distúrbios do humor, esquizofre-nia, distúrbios de ansiedade, doença de Alzheimer, distúrbiode déficit de atenção, trantorno de déficit de atenção comhiperatividade, distúrbios psicóticos, distúrbios do sono,obesidade, tontura, epilepsia, doença de movimento, doençasrespiratórias, alergia, respostas das vias respiratórias in-duzidas por alergia, rinite alérgica, congestão nasal, con-gestão alérgica, congestão, hipotensão, doença cardiovascu-lar, doenças do trato GI, hiper e hipo motilidade e secreçãoácida do trato gastrintestinal.
13. Uso, de acordo com a reivindicação 12, CA-RACTERIZADO pelo fato de que o distúrbio ou condição é sele-cionado do grupo que consiste em distúrbios de ansiedade,distúrbio de déficit de atenção com hiperatividade, distúr-bio de déficit de atenção, doenças respiratórias, obesidade,distúrbios cognitivos e distúrbios psicóticos.
14. Uso, de acordo com a reivindicação 12, CARAC-TERIZADO pelo fato de que, o distúrbio ou condição consisteem uma doença respiratória selecionada do grupo que consistesindrome de angústia respiratória de adulto, sindrome de an-gústia respiratória aguda, bronquite, bronquite crônica, do-ença obstrutiva pulmonar crônica, fibrose cística, asma, en-fisema, rinite e sinusite crônica.
15. Processo para a preparação de um composto deda fórmula I, como definida na reivindicação 1, CARACTERIZA-DO pelo fato de que compreende a etapa de reagir um compostoda fórmula 4,<formula>formula see original document page 151</formula>com um reagente organo-metálico derivado de umcomposto da fórmula 2,<formula>formula see original document page 151</formula>seguida pela formação direta de amida, obtendo-seum composto da fórmula I.
BRPI0617797-2A 2005-10-27 2006-10-16 antagonistas de receptores de histamina-3 BRPI0617797A2 (pt)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US73099605P 2005-10-27 2005-10-27
US60/730.996 2005-10-27
PCT/IB2006/002977 WO2007049123A1 (en) 2005-10-27 2006-10-16 Histamine-3 receptor antagonists

Publications (1)

Publication Number Publication Date
BRPI0617797A2 true BRPI0617797A2 (pt) 2011-08-09

Family

ID=37776539

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BRPI0617797-2A BRPI0617797A2 (pt) 2005-10-27 2006-10-16 antagonistas de receptores de histamina-3

Country Status (40)

Country Link
US (2) US8158673B2 (pt)
EP (1) EP1951660B1 (pt)
JP (2) JP4319245B2 (pt)
KR (1) KR101025358B1 (pt)
CN (1) CN101296898B (pt)
AP (1) AP2403A (pt)
AR (1) AR056879A1 (pt)
AU (1) AU2006307645B2 (pt)
BR (1) BRPI0617797A2 (pt)
CA (1) CA2621323C (pt)
CR (1) CR9910A (pt)
CU (1) CU23806B7 (pt)
DK (1) DK1951660T3 (pt)
DO (1) DOP2006000239A (pt)
EA (1) EA013602B1 (pt)
EC (1) ECSP088373A (pt)
ES (1) ES2444370T3 (pt)
GE (1) GEP20104937B (pt)
GT (1) GT200600471A (pt)
HK (1) HK1124831A1 (pt)
HN (1) HN2006036385A (pt)
HR (1) HRP20140061T1 (pt)
IL (1) IL189866A (pt)
MA (1) MA29888B1 (pt)
MY (1) MY145001A (pt)
NI (1) NI200800132A (pt)
NL (1) NL1032713C2 (pt)
NO (1) NO20082264L (pt)
NZ (1) NZ566488A (pt)
PE (1) PE20070720A1 (pt)
PL (1) PL1951660T3 (pt)
PT (1) PT1951660E (pt)
RS (2) RS53153B (pt)
SI (1) SI1951660T1 (pt)
TN (1) TNSN08150A1 (pt)
TW (1) TWI318206B (pt)
UA (1) UA88719C2 (pt)
UY (1) UY29882A1 (pt)
WO (1) WO2007049123A1 (pt)
ZA (1) ZA200803130B (pt)

Families Citing this family (42)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8158673B2 (en) * 2005-10-27 2012-04-17 Pfizer Inc. Histamine-3 receptor antagonists
AU2008208653B2 (en) * 2007-01-22 2012-11-22 Pfizer Products Inc. Tosylate salt of a therapeutic compound and pharmaceutical compositions thereof
WO2008108445A1 (ja) 2007-03-07 2008-09-12 Takeda Pharmaceutical Company Limited ベンゾオキサゼピン誘導体およびその用途
JP4691669B2 (ja) 2007-08-22 2011-06-01 アストラゼネカ・アクチエボラーグ シクロプロピルアミド誘導体
KR20100075679A (ko) * 2007-12-07 2010-07-02 화이자 인코포레이티드 트랜스-ｎ-이소부틸-3-플루오로-3-[3-플루오로-4-(피롤리딘-1-일메틸)-페닐]-사이클로부탄카복스아미드의 토실레이트 염
CA2721303C (en) * 2008-05-08 2016-06-28 Evotec Ag Azetidines and cyclobutanes as histamine h3 receptor antagonists
TW201039825A (en) 2009-02-20 2010-11-16 Astrazeneca Ab Cyclopropyl amide derivatives 983
AR080205A1 (es) 2010-02-18 2012-03-21 Astrazeneca Ab Una forma cristalina de un derivado de ciclopropilbenzamida
ES2602794T3 (es) 2011-03-31 2017-02-22 Pfizer Inc Piridinonas bicíclicas novedosas
WO2012172449A1 (en) 2011-06-13 2012-12-20 Pfizer Inc. Lactams as beta secretase inhibitors
WO2013030713A1 (en) 2011-08-31 2013-03-07 Pfizer Inc. Hexahydropyrano [3,4-d][1,3] thiazin-2-amine compounds
WO2013151982A1 (en) 2012-04-03 2013-10-10 Arena Pharmaceuticals, Inc. Methods and compounds useful in treating pruritus, and methods for identifying such compounds
ES2585262T3 (es) 2012-05-04 2016-10-04 Pfizer Inc Compuestos heterocíclicos de hexahidropiran[3,4-d][1,3]tiazin-2-amina sustituidos como inhibidores de PPA, BACE1 y BACE2
ES2637245T3 (es) 2012-06-29 2017-10-11 Pfizer Inc. Nuevas 4-(amino sustituido)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidinas como inhibidores de LRRK2
US9260455B2 (en) 2012-09-20 2016-02-16 Pfizer Inc. Alkyl-substituted hexahydropyrano[3,4-d][1,3]thiazin-2-amine compounds
UA110688C2 (uk) 2012-09-21 2016-01-25 Пфайзер Інк. Біциклічні піридинони
US10154988B2 (en) 2012-11-14 2018-12-18 The Johns Hopkins University Methods and compositions for treating schizophrenia
WO2014091352A1 (en) 2012-12-11 2014-06-19 Pfizer Inc. Hexahydropyrano [3,4-d][1,3]thiazin-2-amine compounds as inhibitors of bace1
WO2014097038A1 (en) 2012-12-19 2014-06-26 Pfizer Inc. CARBOCYCLIC- AND HETEROCYCLIC-SUBSTITUTED HEXAHYDROPYRANO[3,4-d][1,3]THIAZIN-2-AMINE COMPOUNDS
EP2956458B1 (en) 2013-02-13 2017-08-09 Pfizer Inc Heteroaryl-substituted hexahydropyrano[3,4-d][1,3]thiazin-2-amine compounds
US9233981B1 (en) 2013-02-15 2016-01-12 Pfizer Inc. Substituted phenyl hexahydropyrano[3,4-d][1,3]thiazin-2-amine compounds
EA201591360A1 (ru) 2013-02-19 2016-03-31 Пфайзер Инк. Азабензимидазолы в качестве ингибиторов изозимов фдэ4 для лечения цнс и других расстройств
EP3052495B1 (en) 2013-10-04 2019-06-26 Pfizer Inc Novel bicyclic pyridinones as gamma-secretase modulators
ES2663622T3 (es) 2013-12-17 2018-04-16 Pfizer Inc. Novedosas 1H-pirrolo[2,3-b]piridinas 3,4-disustituidas y 7H-pirrolo[2,3-c]piridacinas 4,5-disustituidas como inhibidores de LRRK2
CR20160454A (es) 2014-04-01 2016-12-06 Pfizer CROMENO Y 1,1 a,2,7b—TETRAHIDROCICLOPROPA[C]CROMENO PIRIDOPIRAZINADIONAS NOVEDOSAS
CR20160455A (es) 2014-04-10 2016-12-16 Pfizer 2-AMINO-6-METIL-4,4a,5,6-TETRAHIDROPIRANO[3,4-d][1,3]TIAZIN-8a(8H)-IL-1,3-TIAZOL-4-ILA
US10131669B2 (en) 2014-07-24 2018-11-20 Pfizer Inc. Pyrazolopyrimidine compounds
EA031201B1 (ru) 2014-08-06 2018-11-30 Пфайзер Инк. Соединения имидазопиридазина
KR102000382B1 (ko) 2015-02-03 2019-07-15 화이자 인코포레이티드 신규 시클로프로파벤조푸라닐 피리도피라진디온
EA039714B1 (ru) 2015-06-17 2022-03-03 Пфайзер Инк. Трициклические соединения и их применение в качестве ингибиторов фосфодиэстераз
JP6873980B2 (ja) 2015-09-14 2021-05-19 ファイザー・インク ＬＲＲＫ２阻害薬としての新規のイミダゾ［４，５−ｃ］キノリンおよびイミダゾ［４，５−ｃ］［１，５］ナフチリジン誘導体
JP2018531924A (ja) 2015-09-24 2018-11-01 ファイザー・インク テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］オキサジン誘導体、およびｂａｃｅ阻害剤としてのその使用
WO2017051276A1 (en) 2015-09-24 2017-03-30 Pfizer Inc. N-[2-(2-amino-6,6-disubstituted-4, 4a, 5, 6-tetrahydropyrano [3,4-d][1,3] thiazin-8a (8h)-yl) -1, 3-thiazol-4-yl] amides
WO2017051294A1 (en) 2015-09-24 2017-03-30 Pfizer Inc. N-[2-(3-amino-2,5-dimethyl-1,1-dioxido-5,6-dihydro-2h-1,2,4-thiadiazin-5-yl)-1,3-thiazol-4-yl] amides useful as bace inhibitors
BR112018015191B1 (pt) 2016-02-23 2023-10-17 Pfizer Inc Compostos de 6,7-di-hidro-5h-pirazolo[5,1-b][1,3]oxazina-2-carboxamida, seu uso e composição farmacêutica que os compreende
DK3478679T3 (da) 2016-07-01 2021-06-21 Pfizer 5,7-dihydro-pyrrolo-pyridin-derivater til behandling af neurologiske og neurodegenerative sygdomme
CN111051304B (zh) 2017-03-10 2022-12-27 辉瑞大药厂 作为LRRK2抑制剂的咪唑并[4,5-c]喹啉衍生物
IL269215B (en) 2017-03-10 2022-09-01 Pfizer Disubstituted imidazole[4,5-c]quinoline derivatives
EP3634978A1 (en) 2017-06-07 2020-04-15 Adrx, Inc. Tau aggregation inhibitors
US11198692B2 (en) 2017-06-22 2021-12-14 Pfizer Inc. Dihydro-pyrrolo-pyridine derivatives
WO2019036725A2 (en) 2017-08-18 2019-02-21 Adrx, Inc. PEPTIDE INHIBITORS OF TAU AGGREGATION
ES2942837T3 (es) 2018-03-23 2023-06-07 Pfizer Derivados de azaespiro piperazina

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6559140B2 (en) 2000-03-09 2003-05-06 Abbott Laboratories Cyclic and bicyclic diamino histamine-3 receptor antagonists
AU2002254114A1 (en) 2001-03-23 2002-10-08 Eli Lilly And Company Non-imidazole aryl alkylamines compounds as histamine h3 receptor antagonists, preparation and therapeutic uses
US7671047B2 (en) 2002-06-19 2010-03-02 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Cationically substituted diphenylazetidinones, process for their preparation, medicaments comprising these compounds, and their use
JP2004131497A (ja) * 2002-09-18 2004-04-30 Satoshi Shuto シスシクロプロパン誘導体
ATE461178T1 (de) * 2003-07-29 2010-04-15 High Point Pharmaceuticals Llc Pyridazinyl-piperazine und deren verwendung als histamin-h3-rezeptorliganden
AU2004274309B2 (en) * 2003-09-22 2010-04-08 Msd K.K. Novel piperidine derivative
CA2555071A1 (en) 2004-02-02 2005-09-01 Pfizer Products Inc. Histamine-3 receptor modulators
ES2337376T3 (es) * 2004-04-01 2010-04-23 Eli Lilly And Company Agentes receptores de la histamina h3, preparacion y usos terapeuticos.
US7456164B2 (en) 2004-05-07 2008-11-25 Pfizer, Inc 3- or 4-monosubtituted phenol and thiophenol derivatives useful as H3 ligands
EP1595881A1 (en) 2004-05-12 2005-11-16 Pfizer Limited Tetrahydronaphthyridine derivates useful as histamine H3 receptor ligands
JP2008543923A (ja) 2005-06-22 2008-12-04 ファイザー・プロダクツ・インク ヒスタミン−３受容体アンタゴニスト
US8158673B2 (en) * 2005-10-27 2012-04-17 Pfizer Inc. Histamine-3 receptor antagonists
AU2008208653B2 (en) * 2007-01-22 2012-11-22 Pfizer Products Inc. Tosylate salt of a therapeutic compound and pharmaceutical compositions thereof

Also Published As

Publication number Publication date
NZ566488A (en) 2011-07-29
PL1951660T3 (pl) 2014-04-30
NI200800132A (es) 2010-02-15
IL189866A (en) 2012-06-28
HRP20140061T1 (hr) 2014-02-14
US8389743B2 (en) 2013-03-05
JP4319245B2 (ja) 2009-08-26
ES2444370T3 (es) 2014-02-24
TWI318206B (en) 2009-12-11
NL1032713A1 (nl) 2007-05-01
HN2006036385A (es) 2009-10-30
NO20082264L (no) 2008-07-22
RS20080173A (en) 2009-07-15
CU20080069A7 (es) 2009-12-17
ECSP088373A (es) 2008-05-30
CA2621323A1 (en) 2007-05-03
MA29888B1 (fr) 2008-10-03
JP2009161554A (ja) 2009-07-23
EA200800946A1 (ru) 2008-10-30
WO2007049123A1 (en) 2007-05-03
US8158673B2 (en) 2012-04-17
NL1032713C2 (nl) 2007-10-09
CN101296898B (zh) 2013-07-24
IL189866A0 (en) 2008-11-03
AU2006307645A1 (en) 2007-05-03
US20080096955A1 (en) 2008-04-24
EP1951660A1 (en) 2008-08-06
DK1951660T3 (da) 2014-01-27
JP5064427B2 (ja) 2012-10-31
GT200600471A (es) 2007-06-08
CN101296898A (zh) 2008-10-29
JP2009513619A (ja) 2009-04-02
EP1951660B1 (en) 2013-12-11
SI1951660T1 (sl) 2014-02-28
MY145001A (en) 2011-12-15
ZA200803130B (en) 2009-01-28
TNSN08150A1 (fr) 2009-10-30
PT1951660E (pt) 2014-02-10
CA2621323C (en) 2010-08-24
AU2006307645B2 (en) 2012-02-16
AR056879A1 (es) 2007-10-31
CU23806B7 (es) 2012-04-15
AP2403A (en) 2012-05-04
AP2008004401A0 (en) 2008-04-30
RS53153B (en) 2014-06-30
PE20070720A1 (es) 2007-08-11
GEP20104937B (en) 2010-03-25
US20120220568A1 (en) 2012-08-30
CR9910A (es) 2008-05-16
KR101025358B1 (ko) 2011-03-28
HK1124831A1 (en) 2009-07-24
DOP2006000239A (es) 2007-04-30
EA013602B1 (ru) 2010-06-30
KR20080054413A (ko) 2008-06-17
TW200800886A (en) 2008-01-01
UA88719C2 (ru) 2009-11-10
UY29882A1 (es) 2007-05-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BRPI0617797A2 (pt) antagonistas de receptores de histamina-3
KR100843848B1 (ko) Ｈ3 리간드로서 유용한 3- 또는 4-단일치환된 페놀 및싸이오페놀 유도체
CA2979537C (en) Piperazine carbamates and methods of making and using same
JP4495686B2 (ja) γ−セクレターゼ阻害剤としてのスルファミド
WO2007088450A2 (en) Chromane antagonist of the h-3 receptor
WO2007088462A1 (en) Spirochromane antagonists of the h-3 receptor
UA81749C2 (uk) Фенілпіперазинові похідні як інгібітори зворотного захоплення серотоніну
PT1682503E (pt) Derivados de n-( fenil ( alquilipiperidin-2il )mentil )benzamida, sua preparação e sua aplicação em terapêutica.
BRPI0612957B1 (pt) composto, processos de preparação de compostos, composição farmacêutica e uso de um composto
JP2004505070A (ja) カルボキサミド化合物およびそれらのヒト１１ｃｂｙ受容体アンタゴニストとしての使用
JP6476175B2 (ja) ジアリールアルキルアミンｒｅｖ−ｅｒｂアンタゴニストおよびそれらの医薬品としての使用
CS228910B2 (en) Method of preparing new substituted alkyleneiminophenylalkyl amides of phenylalkane carboxylic acids
JPH11501048A (ja) ピロリジニルヒドロキサム酸化合物及びその製造方法
BRPI0617947A2 (pt) processos para a preparação de derivados de piperazinil e diazapanil benzamida
WO2005068447A1 (en) Piperazine derivatives which exhibit activity as serotonin and noradrenaline re-upatke inhibitors
PT789021E (pt) Compostos de acido pirrolidinil hidroxamico e o processo para a sua producao
JPH1017564A (ja) 新規チオフェン誘導体
EP1593679A1 (en) 3- Or 4-monosubstituted phenol derivatives useful as H3 ligands
MXPA06008665A (en) Histamine-3 receptor modulators
CA2751863A1 (fr) Derives de n-[(2-aza-bicyclo[2.1.1]hex-1-yl]-aryl-methyl]-benzamide, leur preparation et leur application en therapeutique

Legal Events

Date Code Title Description
B08F Application dismissed because of non-payment of annual fees [chapter 8.6 patent gazette]

Free format text: REFERENTE A 8A ANUIDADE.

B08K Patent lapsed as no evidence of payment of the annual fee has been furnished to inpi [chapter 8.11 patent gazette]

Free format text: REFERENTE AO DESPACHO 8.6 PUBLICADO NA RPI 2276 DE 19/08/2014.