PT1951660E - Antagonistas do recetor de histamina-3 - Google Patents

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Travis T Wager
Ramalakshmi Yegna Chandrasekaran
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Description

DESCRIÇÃO "ANTAGONISTAS DO RECETOR DE HISTAMINA-3"
Esta invenção é dirigida a compostos de fórmula I descrita no presente documento, a uma composição farmacêutica que compreende tal compostos, a um processo de preparação de tal compostos, e a métodos de tratamento de distúrbios ou condições patológicas que podem ser tratados pela antagonização de recetores de histamina-3 (H3) utilizando-se tais compostos. A histamina é um mediador bem conhecido em reações hipersensíveis (por exemplo, alergias, febre do feno, e asma) que são comumente tratadas com antagonistas de histamina ou "anti-histamínicos". Também foi estabelecido que os recetores de histamina existem, em pelo menos dois tipos distintos, referidos como recetores Hl e H2.
Acredita-se que um terceiro recetor de histamina (recetor H3) desempenha um papel na neurotransmissão no sistema nervoso central, onde se pensa que o recetor H3 é disposto pré-sinapticamente nas terminações do nervo histaminérgico (Nature, 302, S32- 837 (1983)). A existência do recetor H3 foi confirmada pelo desenvolvimento de agonistas e antagonistas de recetor de H3 seletivos (Nature, 327, 117-123 (1987)) e subsequentemente foi mostrado que regula a libertação dos neurotransmissores tanto no sistema nervoso central como nos órgãos periféricos, particularmente os pulmões, sistema cardiovascular e trato gastrointestinal.
Um número de doenças ou condições patológicas pode ser tratada com ligandos de recetor de histamina-3 em. que o ligando de H3 pode ser um antagonista, agonista ou agonista parcial, veja-se: (Imam ura et al., Circ. Res., (1996) 78, 475-481); (Imamura et. al. , ( lirc . Res., (1996) 78, 8 63- 869); (Li pi Cl· -j- p Ί i i L. CL-J- . f Brai n Re s . (1990) 52 3, 325-330) ; (R lont i 2 et al., Neuropsychopharmaco1ogy (1996) 15, 31 35); (Sakai, et al., Life Sei. (1991) 48, 2397-2404); (Mazurkiewiez-
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Lons'
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Antagonistas do recetor de H3 também foram previamente descritos, por exemplo, no documento WO 03/050099, documento WO 02/0769252, documento WO 02/12224, e Publicação de patente U.S. n° 2005/0171181 AI. O recetor de histamina H3 (H3R) regula a libertação de histamina e outros neurotransmissores, incluindo serotonina e acetilcolina. H3R é relativamente específico dos neurónios e inibe a libertação de certas monoaminas tal como histamina. O antagonismo seletivo de recetores de H3R aumenta os níveis de histamina no cérebro e inibe tais atividades como consumo de alimentos encruanto minimiza as consequências periféricas não específicas. Antagonistas do recetor aumentam a síntese e libertação de histamina cerebral e outras monoaminas. Por este mecanismo, induzem uma vigilância prolongada, melhoria da função cognitiva, redução da ingestão de alimentos e normalização de reflexos vestibulares. Consequentemente, o recetor é um importante alvo para novos agentes terapêuticos na doença de Alzheimer, distúrbios de humor e distúrbios cognitivos, incluindo distúrbio de déficit de atenção e hiperatividade (DDAH), distúrbio de déficit de atenção (DDA), deficiências cognitivas, obesidade, tonturas, esquizofrenia, epilepsia, distúrbios do sono, narcolepsia e cinetose, e várias formas de ansiedade. A maioria de antagonistas de recetor de histamina H3 até agora é semelhante à histamina no sentido em crue possuem um anel imidazol que pode ser substituído, como descrito, por exemplo, no documento WO 96/38142, Comoostos neuroativos de não imidazol tal como beta histaminas documento
WO (Arrang, Eur. J. Pharm.
alguma atividade de recetor potêncieL. Os documentos EP alquiaminas de não imidazol histamina H3. O 1985, 111:72-84) demonstraram, de histamina H3, mas com pouca 97«5i2 e ΞΡ 0982300A2 revelam como antagonistas de recetor de 02/12224 (Ortho McNeil 5
Pharmaceuticals) descreve derivados bicíclicos de não imidazol como ligandos de recetor de histamina H3. Outros antagonistas de recetor foram descritos nos documentos WO 02/32893 e WO 02/06233. O documento WO 2005/080361 descreve moduladores de recetor de histamina H3.
Os compostos desta invenção são altamente seletivos para o recetor H3 (versus outros recetores de histamina), e possuem notáveis propriedades de dispo (farmacocinética). Em particular, os compostos desta de :armac( 13R dos outros subtipos rua o elevado nível de inversos e antagonistas especialidade, novos invenção seletivamente distinguem í de recetor H1R, H2R. Tendo em cor interesse em agonistas, agonistas de recetor de histamina H3 na compostos que interagem com o recetor de histamina H3 seriam uma contribuição altamente desejável à especialidade. A presente invenção fornece tal contribuição à especialidade sendo basada no descobrimento de que uma nova classe de amidas reversas de ciclobutilo tem uma afinidade alta e específica para o recetor de histamina H3 e tem um perfil de fármaco superior. Sumário da invenção
ou um estereoisómero, isómero geométrico ou forma tautomérica do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável do composto de fórmula I ou estereoisómero, isómero geométrico ou forma tautomérica do mesmo, em que: R1 e R2 são cada um independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em hidrogénio; Ci-C8 alquilo 6 opcionalmente substituído com de 1 a 4 halogénios; grupo Cg—C-4 alquilo opcionalmente substituído com um substituinte selecionado a partir do grupo que consiste em OH, de 1 a quatro C1-C4 alquilo, C3-C7 cicloalquilo, C1-C4 dialquilamino, Cs-Ci4 arilo opcionalmente substituído com um halogénio e opcionalmente substituído com Cs-CiQ ariloxi opcionalmente substituído com de um a dois halogénios, e heteroarilo de 5 a 10 membros opcionalmente substituído com um grupo Cs-Cio arilo e opcionalmente substituído com de um a três grupos C1-C4 alquilo; C3-C7 cicloalquilo; C6-Ci4 arilo; - (C0-C3) alquil-O- (C1-C3) alquilo opcionalmente aiquno; ou opcionalmente R1 e R2, juntamente com o azoto ao qual estão unidos, formam um anel alifático saturado ou insaturado de 4, 5, 6 ou 7 membros, em que um dos carbonos em dito anel alifático é opcionalmente substituído por 0, S, NPf, ou CO, e em que dito anel é opcionalmente fundido a um Cg-Cio arileno e é opcionalmente substituído em um cartono de anel com um substituinte selecionado a partir do grupo que consiste em -OH, heteroarilo de 5 a 10 membros opcionalmente substituído com um ou mais halogénios e opcionalmente substituído com um ou mais C -Cf. alquilo, Ci~ Ci~C2 C1-C4 lquilo substituído com (C1-C3) alquilo; - (C1-C3) alquil-C (=0) 0- (Ci~ C3)alquilo; heterocicloalquilo de 3 a 8 membros opcionalmente substituído com um ou mais grupos C1-C4 alquil-carbonilo; Cg-Cio aril-sulfonilo opcionalmente substituído com. um. ou mais C1-C2 alquilo; heteroarilo de 5 a 10 membros; e C6-Ci4 aril-Co-C4 alquileno-O-C0-C4 alquilo, em que cada C0-C4 alquilo e cada C0-C4 alquileno é opcionalmente substituído com de um a quatro Ci- C4 alcoxi opcionalmente substituído com um ou mais alcoxi e opcionalmente substituído com um ou ma i s dial qu i 1 arai n 0 c a rb onilo, e um ou dois __ w, B opcionalmente e indepen dentemente s ubstituí do com mais C1-C2 alcoxi; ^ Lá0
RJ em niarogémo; Ci-Cg alquilo opcionalmente substituído com de 1 a 4 halogénios; heteroarilo de 5 a 10 membros opcionalmente substituído com um substituinte selecionado a partir do grupo que consiste em halogénio, C1-C4 alquilo, C1-C2 alcoxi, C6-Ci0 arilo, C1-C4 alquilaminocarbonilo, e ciano; grupo C1-C4 alquilo opcionalmente substituído com um substituinte selecionado a partir do grupo que consiste em Ci-C2 alcoxicarbonilo, heteroarilo de 5 a 10 membros opcionalmente substituído com um ou ma is C1-C2 alquilo, de 1 a quatro C1-C4 alquilo, C3-C7 cicloalquilo, e Cg-Ci4 arilo; Cg-Cio arilo opcionalmente substituído com um ou dois Ct-C? alquilo; C1-C4 alquilcarbonilo; ou C6-C14 aril-Co-C4 alquileno-0-Co-C4 alquilo, em que cada Co~C-i alquilo e cada C0-C4 aiquileno é opcionalmente substituído com de um a quatro C -C.· alquilo; R4 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogénio, C1-C4 alquilo, C1-C4 alcoxilo, halogénio, nitrilo, -SO2C1-C4, -SO2NHC1-C4, e -C (=0) NhCi-C4; n é 0, 1, 2, 3, ou 4;
R OH, -O (C: —c-s) alquilo, halogénio ou hidrogénio; R6 é hidrogénio, C1-C4 alquilo opcionalmente substituído com de 1 a 4 halogénios, ou C3-C7 cicloalquil-C0-C4 alquilo; R7 é hpdroaénio, Cj-Cg alquilo opcionalmente substituído comi de 1 a 4 halogénios, ou C3-C7 cicloalquil-C0-C4 alquilo, em que cada Co~C4 é opcionalmente substituído com de um a quatro Ci_C4 alquilo e;
Rs é hidrogénio, Ci-C8 alquilo opcionalmente substituído com de 1 a 4 halogénios, ou C3-C7 cicloalquil-Co-C4 alquilo; ou opcionalmente R7 e R8, juntamente com o azoto ao qual estão unidos, formam um anel heterocíclico de 4, 5, 6 ou 7 menoí membros, em que dito anel heterocíclico é opcionalmente substituído com um ou dois C1-C4 alquilo; e em que um dos carbonos de dito anel heterocíclico é que separado por pelo 10o doic átomos de dito azoto em oito anel heterocíclico :>p·: :ionalmente substituído por O, S, NR% ou C=0, em que r9 ^ p-ι d'"ogénio, Ci-Cs alquilo opcionalmente substituído com
X de 1 a 4 halogénios, ou C3-C7 cicloalquil-Co_C4 alquilo, e em que cada C0-C4 alquilo é opcionalmente substituído com de um a quatro C1-C4 alquilo.
Uma forma de realização preferida, da invenção inclui aqueles compostos de fórmula I em que R' e Rtí, juntamente com o azoto ao qual estão unidos, formam um anel heterocíclico de 4, 5, 6 ou 7 membros, em que dito anel heterocíclico é opc.ionalm.ente substituído com um. ou dois Ci-C/i alquilo; e em que um dos carbonos de dito anel heterocíclico é que separado por pelo menos dois átomos de dito azoto em dito anel heterocíclico é opcionalmente subst í -rijiclO por 0, b f NR9, ou C=0, em. que R9 é hidrogénio, alqui! Lo opcionalment e substituído com de 1 a 4 halogénios, ou C3-C7 cicloalquil-C0-C4 alquilo, e em que cada C0-C4 alquilo é opcionalmente substituído com de um a quatro C1-C4 alquilo.
Uma forma de realização mais preferida da invenção inclui aqueles compostos de fórmula I em que R-' e Rb, juntamente com o azoto ao qual estão unidos, formam um heterociclo saturado de 5 ou 6 membros. A forma de realização mais preferida da invenção inclui aqueles compostos de fórmula I em que R7 e R3, juntamente com o azoto ao qual estão unidos, formam um grupo pirrolidinilo.
Outra forma de realização da invenção inclui eiqueles compostos de fórmula I em que R1 é hidrogénio; R4 e R5 sg0 independentemente hidrogénio ou F; R6 é hidrogénio ou C--p. alquilo.
Outra forma de realização da invenção inclui aquele^ compostos de fórmula I em que R5 é H.
Outra forma de realização da invenção inclui aquele<5 compostos de fórmula I em que Rb é F.
Outra forma de realização da invenção inclui Qo isómeros cis ciclobutilo de fórmula I.
Outra forma de realização da invenção inclui Qs 9 isómeros trans ciclobutilo de fórmula I. A forma de realização mais preferida da presente invenção inclui os seguintes compostos tanto cis como trans de fórmula T:
Dimetilamida do ácido 3-(3-Fluoro-4-pirrolidin-l-ilmetil-fenil)-ciclobutanocarboxílico; [3-(3-Fluoro-4-pirrolidin-l-ilmetil-fenil)-ciclobutil]-p i r r o 1 i d i η -1 - i 1 - m e t a η o n a; etil-metil-amida do ácido 3-(3-Fluoro-4-pirrolidin-l- ilmetil-fenil)-ciclobutanocarboxílico; metilamida do ácido 3-(3-Cloro-4-pirrolidin-l-ilmetil-fenil)-ciclobutanocarboxílico; metilamida do ácido 3- (3-Fluoro-4-pirrolidin-'l-ilmetil- fenil)-ciclobutanocarboxílico; {3-[3-Cloro-4-((R)-2-metil-pirrolidin-l-ilmetil)-fenilJ-c i c 1 o b u t i 1} - p i r r o 1 i d i η -1 - i .1. - m etanona;
Dimetilamida do ácido 3- (2,3-Dicloro-4-pirrolidin-l-ilmetil-fenil)-ciclobutanocarboxílico;
Etilamida do ácido 3-(3-Fluoro-4-pirrolidin~l-ilmetil- f e n i1)-c i c1obutaη o c arboxílico; isobutil-amida do ácido 3-(3-Fluoro-4-pirrolidin-l-ilmetil- fenil)-ciclobutanocarboxílico; e (3-Aza-biciclo[3,2.2]non-3-il)-[3-(3-fluoro-4-pirrolidin-l-ilmetil-fenil)-ciclobutil]-metanona.
[3-Fluoro-3-(3-fluoro-4-pirrolidin-l-ilmetil-fenil)-ciclobutil]-pirrolidin-l-il-metanona;
Dimetilamida do ácido 3- (3-Cloro-4-pirrolidin-l-ilmetil-fenil)-3-fluoro-ciclobutanocarboxílico; [3- (3-Cloro-4-pirrolidin-l-ilmetil-fenil)-3-fluoro-ciclobutil]-piperidin-l-il-metanona; isobutil-metil-amida do ácido 3-(3-Cloro-4-pycrolidin-l- ilmetil-fenil)-3-fluoro-ciclobutanocarboxílico; ciclopropilmetil-amida do ácido 3-(3-Cloro-4-pirrolidin-l-ilmetil-fenil)-3-fluoro-ciclobutanocarboxílico; [3- (3, 5-Difluoro-4-pirrolidin-l-ilmet.il-fenil) -3-fluoro-
1Q ciclobutil] -pirrolidine 1 i·1 metanona; 3- (2, 6-Difluoro-4-pirr°lidin-l-ilmetil-fenil) -3-fluoro-ciclobutanocarboxílico ácido metilamida; isobutil-amida do ácido 3-(5-Cloro-2-fluoro-4-pirrolidin-l ilmetil-fenil)-3-fluoro-ciclobutanocarboxílico; etilamida do ácido 3-<3-Cloro-4-pirrolidin-l-ilmetil fenil)-3-fluoro-ciclobutanocarboxílico; metil- (tetrahidro-piran”4-i±metii) -amida do ácido J- (3
Cloro-4-pirrolidin-l-ilmetil-fenil)-3-fluoro- ciclobutanocarboxí lico; metilamida do ácido tiuoro- í 3-f 1\ iro- -pirrolidin-1 i1meti1-feηi1)-cic1obutanocarboxi1ico; (3- [3-C1oro-4-2-metil-pirrolidin-l-ilmetil)-fenil]-3-fluoro-ciclobutil}- pirrolidin-1-il-metanona; ciclopropilmetil-metil-amida do ácido 3-(3-Cloro-4 pirrolidin-1-ilmetil-fenil)-3-fluoro-ciclobutaηo c arboxílico; dimetilamida do ácido 3-Fluoro-3-(3-fluoro-4-pirrolidin-l ilmetil-temi) -ciclodutanocarboxilico; etilamida do ácido 3-Fluoro-3-[3-fluoro-4-((S)-2-metil pirroiidin-1-ilmetii)-fenil]-ciclobutanocarboxílico; [3-|3-Cxoro-4-pirroiidin-1-ilmetil-fenil)-3-fluoro-cicxobutii]~\2, 3-ainidro-5H-benzo[f][1,4]oxazepin-4-il)-metanona;
Etiiamiaa ao áciao 3-Fluoro-3-(3-fluoro-4-pirrolidin-l iimetíl-renil)-ciclobutanocarboxílico; e t i1-metil-amida do ácido 3-Fluoro-3-(3-fluoro-4 pirroliain-i-ilmetii-fenii)-ciclobutanocarboxílico; metil-(3-metii-piridin-2-ilmetil)-amida do ácido 3-(3 axoro-4-pirroliain-i-i]_me-j- ii-fenii) - 3-f Iuoro-c i c 1 obutan oca rb o x .11. i c o; etixamiaa ao acido 3-Fluoro-3-[3-fluoro-4-((R)-2-metil pirrolidin-i-ilmetil)-fenil]-ciclobutanocarboxílico; ioobutil-am±da do ácido 3-Fluoro-3-(3-fluoro-4-pirrolidin 1-i xmet i1-fe n i1)-c i c1obutan o carboxílico; 1 [3-Fluoro-3-(3-fluoro-4-pirrolidin-l-ilmetil-fenil) -ciclobutil]-pirrolidin-l-il-metanona; [3-Fluoro-3-(3-fluoro-4-pirrolidin-l-ilmetil-fenil)-ciclobutil]-pirrolidin-l-il-metanona; e
Dirnetilamida do ácido 3- (2,3-Dicloro-4-pirrolidin-l-ilmetil-fenil)-3-fluoro-ciclobutanocarboxílico.
Esta invenção é também dirigida a composição farmacêuti CcL para o tratamento de um dis que pode ser tratado pela ant agonizaçã histamina- 3, a composição que compreen fórmula I 0 opcionalmente um portador rbio ou condição de recetores de um composto de íarmaceuticamente aceitável.
Esta invenção é também dirigida a ui n composto de f ó rmu1a H o o 3 o definido acima, para u 1111 z ci ç a o no tratament o de um di stúrbio ou condição nuir í mamífero que pode ser tratado Ό 0 _i_ ci d. D. L. a g o n i z. a ç ã o de recetores de histamina -3. Esta invenção é também dirigida a ui u composto de fórmula (I) , como de f i n i do acima, para utilização no tratament o de um distúrbio ou condicão num mamí fero selecionado a partir do grupo que consiste em depressão, distúrbios de humor, esquizofrenia, distúrbios de ansiedade, distúrbios cognitivos, doença de Alzheimer, distúrbio de déficit de atenção (ADD), distúrbio de déficit de atenção e hiperatividade (DDAí-I) , distúrbios psicóticos, distúrbios do sono, obesidade, tonturas, epilepsia, alergia, respostas das rgia, rin: Lte alérgica, a, congestã o, hipotensão, do trato GI, hiper e cinetose, doenças respiratória vias aéreas induzida por a congestão nasal, congestão alérg doença cardiovascular, doenças hipomotilidade e secreção ácida do trato gastrointestinal.
Esta invenção é também dirigida a uma composição farmacêutica para o tratamento de rinite alérgica, congestão nasal ou congestão alérgica que compreende: (a) um antagonista de recetor de H3 composto de fórmula I ou um 12 sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; (b) urn ^ receúor antagonista ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, íitável; em ^ue os um veículo farmaceuticamente ;es em ingredientes ativos (a) e (b) acima estão Prtítoe“l quantidades que tornam a composição eficaz no tratamento de rrnite alérgica, congestão nasal ou congestão alérgica.
Esta invenção é também dirigida a uma composiçoo farmacêutica para o tratamento de DDA, DDAH, depressão, distúrbios de humor, ou distúrbios cognitivo» que compreende: (a) um composto antagonista de recetor de H3 de Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; (b) um. bloqueador da recaptação de neurotransmissor ou um. sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; (c) um veículo farmaceuticamente aceitável; em que os ingredientes ativos (a) e (b) acima estão presentes em quantidades que tornam a composição eficaz no tratamento de depressão, distúrbios de humor, e distúrbios cognitivos.
Esta invenção é também dirigida a um processo para a preparação de um composto de acordo com fórmula I, ern Tce o processo compreende a etapa de fazer reagir um composto aa fórmula 4,
2 render um invenção, seguido pela formação direta de amida para composto da fórmula I.
Na fórmula geral I de acordo com a presente 13 quando um radical é mono- ou poli-substituído, os ditos substituintes podem ser localizado em qualquer posição desejada, a menos que seja indicado de outro modo. Também, quand o u m radi cal é polisubstituíd o, os ditos su bst itui ntes podem s er id .ênti cos ou diferen tes, a menos q U6 se j a 1 -r\ ,·“·ί -| 1ííUJ-U ado Ο.Θ ou tro modo. Os antag· o n i s tas de recetor de hist amina- - 3 (H3) da invenção S cl 0 útei s para o tratamento de, em par ti cu lar, DDA, DD/ \H, obesidade, distúrbios de ansi .edade 0 doe nças respi rat O -C ΐ cL S . Doenças respiratóri as que podem s o y trat 3. ci o pela pri esente iir venção incluem síndrome da dif icul da de respi rat ó r i a no adulto, sír: idrome O à. dif icul dade respi rat ória i agudi a, bronquite, b ronquite crónica, do ença pulmo ΓΊ Τ' obs trut. iva crónica, fibrose cí st J -ca, a sma, enfis ema , rini te e sinusite crónic a. A c omposi . Ç cl O farmacêutica e O GGS 0 cL i nve nção pode também ser usada para a prevenção uma recaída num distúrbio ou condição patológica descrito nos parágrafos anteriores. A prevenção de tal recaída é conseguida pela administrar a um mamífero em necessidade de tal prevenção um composto de fórmula I como descrito acima.
Os compostos revelados podem também ser usados como parte Ce uma combinação terapêutica, incluindo sua administração como entidades separadas ou combinadas num sistema de distribuição individual, que emprega uma dose eficaz de um composto antagonista de histamina H3 de fórmula geral I e uma dose eficaz de um antagonista de histamina Hl, tal como cetirizina (Zyrtec™), clorfenirarnica (Chlortrimeton™), loratidina (Claritin™), fexofenadina (Allegra™), ou desloratadina (Clarinex™) para o tratamento de rinite alérgica, congestão nasal, e congestão alérgica.
Os compostos revelados podem também ser usados como parte de uma combinação terapêutica, incluindo sua administração como entidades separadas ou combinadas num sistema de distribuição individual, que emprega uma dose 14 14 de um composto antagonista de nistarnina H3 r\ o '-Λ a ge ral I e uma dose eficaz de um bloqueador da ação de neurotransr nissor. Exemp i i o s de bloqueadores da ação de neurotransmissor incl uem os inibidores de aça o seletivos de serotonina (SSR I) corno sertral ina (Zoloft™), fluoxetina (Prozac™), e paroxetina (Paxil™), ou inibidores de recaptação não seletiva de serotonina, dopamina ou norepinefrina para o tratamento de DDA, DDAH, depressão, distúrbios de humor, ou distúrbios cognitivos.
Os compostos da presente invenção podem ter centro ópticos e portanto podem ocorrer em diferentes configurações enantiómericas. A Fórmula I, como representada acima, inclui todos os enantiómeros, diastereómeros, e outros estereoisómeros dos compostos representados na fórmula estrutural I, bem como misturas racémicas e outras misturas dos mesmos. Isómeros individuais podem ser obtidos por meio de métodos conhecidos, tal como resolução óptica, reação seletiva opticamente, ou separação cromatográfica na preparação do produto final ou seu intermediário. A presente invenção também inclui compostos marcados isotopicamente, que são idênticos aos indicados na fórmula I, exceto pelo fato de que um ou mais átomos são substituídos por um átomo que tem uma massa atómica ou número de massa diferentes da massa ató mica ou número de massa normalmente encontrado na natureza. Exemplos de isótopos que podem ser incorporados nos compostos da presente invenção incluem isótopos de hidrogénio, carbono, azoto, oxigénio, fósforo, enxofre, flúor e cloro, tal como ’0, 31P, 3: 2Pf 35 s 18f kJ f — f dei preser ite invenção 13, 18, H, ”JC1, “'"I respetivamente. Composto sais farmaceuticamente aceitável de ditos compostos que contêm os isótopos e/ou outros isótopos mencionados anteriormente de outros átomos estão dentro do âmbito desta invenção. Certos compostos marcados isotopicamente da presente invenção, por exemplo, radioativos tais como 3í-I e i4C são aqueles em que incorporado, são isótopos úteis em ensaios de distribuição em tecido de fármaco e/ou substrato. Isótopos tritrados
51C é, JH) , carcon (isto é, i4C), são particularmente preteridos pela sua facilidade de preparação e detetabilidade. Além disso, a substituição com isótopos ma is pesados tais como deutério (isto é, 4H) , pode propiciar certas vantagens terapêuticas resultantes de maior estabilidade metabólica, por exemplo, semivida aumentada in vivo ou requisitos de dosagem reduzida e, portanto, podem ser preferidos em algumas ircunstâncr A substituição com isótopos que emitem positrão, tal como UC, i8F, 150 e 1jN, pode ser útil em estudos de topografia de Emissão de positrão (PET) para examinar a ocupação de recetor de substrato.
Distúrbios de ansiedade incluem, por exemplo, distúrbio de ansiedade generalizada, distúrbio do pânico, PTSD, e distúrbio de ansiedade social. Distúrbios de humor incluem, por exemplo, humor depressivo, ansiedade mista e humor depressivo, perturbação de conduta, e perturbação de conduta mista e humor depressivo. Distúrbios cognitivos incluem, por exemplo, além de DDAH, distúrbio de déficit de atenção (DDA) ou outros distúrbios de ajuste de atenção ou cognitivos devido a condições médicas gerais. Distúrbios psicóticos incluem, por exemplo, distúrbios esquizo-afetivos e esquizofrenia; distúrbios do sono incluem, por exemplo, narcolepsia e enurese.
Exemplos dos distúrbios ou condições que podem ser tratados pelo composto, composição e utilização desta invenção são também como seque: depressão, incluindo, por exemplo, depressão em pacientes de cancro, depressão em pacientes de Parkinson, depressão após enfarte do miocárdio, depressão em pacientes com vírus da iinunodeficiência humana (HIV) , depressão sintomática sub- 16 síndrome, depressão em mulheres inférteis, depressão pediátrica, depressão major, depressão em episódio isolado, depressão recorrente, depressão induzida por abuso infantil, depressão pós parto, depressão DSM-IV major, depressão major refratário a tratamento, depressão grave, depressão psicótica, depressão após acidente vascular cerebral, dor neuropática, distúrbio maníaco-depressivo, incluindo distúrbio maníaco-depressivo com episódios mistos e distúrbio maníaco-depressivo com episódios depressivos, distúrbio afetivo sazonal, depressão bipolar BP I, depressão bipolar BP II, ou depressão com major distimia; distimia; fobias, incluindo, por exemplo, agorafobia, fobia socral ou fobias simples; distúrbios da alimentação, incluindo, por exemplo, anorexia nervosa ou bulimia nervosa; dependências químicas, incluindo, por exemplo, adições ao álcool, cocaína, anfetamina e outros psioestimulantes, morfina, heroína e outros agonistas opióides, fenobarbital e outros barbituratos, nicotina, diazepam, benzodiazepinas e outras substâncias psicoativas; doença de Parkinson, incluindo, por exemplo, demência em doença de Parkinson, parkinsonismo induzido neuroléptico ou discinesias tardias; dor de cabeça, incluindo, por exemplo, dor de cabeça associada a distúrbios vasculares; síndrome de abstinência; e distúrbios mentais e de aprendizagem associados à idade; apatia; distúrbio bipolar; síndrome de fatiga crónica; stresse crónico ou agudo; distúrbio de conduta; distúrbio ciclotímico; distúrbios somatoformes tal como distúrbio de somatização, distúrbio de conversão, distúrbio de dor, hipocondria, distúrbio dismórfico do corpo, distúrbio indiferenciado, e distúrbios somatoformes não especificados; incontinência; distúrbios de inalação; .stur de intoxicação; mania; distúrbio desafiado^
oposicional; neuropatia periférica; distúrbio de stresse pós-trumático; distúrbio disfórico de fase lútea tardia; distúrbios específicos de desenvolvimento; síndrome de SSRI 17 "poop out", ou uma falha do paciente em manter uma resposta satisfatória a terapêutica de SSRI cipós um período inicial de resposta satisfatória; e distúrbios de tiques incluindo doença de Tou-uette. 17 Como um exemplo, o mamífero em necessic íe do tratamento ou prevenção pode ser um ser humano. Como um outro exemplo, ° mamífero em necessidade do tratamento ou prevenção pode ser um mamífero diferente de um ser humano.
Sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos de fórmula I incluem os sais de adição de ácido e base dos mesmos.
Sais de base adequados são formados a partir de bases Que formam sais nao róxrcos. Exemplos incluem os saís acetato, aspartato, benzoato, besilato, bicarbonato/carbonato, bisulfato/sulfato, borato, camsirato, citrato, eaisixato, esiiato, formato, fumarato, gluceptato, gluconato, glucuronato, hexafluorofosfato, hibenzato, cloridrato/cloreto, bromidrato/brometo, iodidrato/iodeto, isetionato, lactato, malato, maleato, malonato, mesilato, metilsulfato, naftilato, 2-napsilato, nicotinato, nitrato, orotato, oxalato, palmitato, pamoato, fosfato/hidrogénio fosfato/dihidrogénio fosfato, sacarato, estearato, succinato, tartrato, tos i lato <=> tri f 1 uoroacet.ato .
Sais de base adequados são formados a partir de bases que formam sais não tóxicos. Exemplos incluem os sais de alumínio, arginina, bezantina, cálcio, colina, dietilamina, diolamina, glicina, lisina, magnésio, meglumina, olamina, potássio, sódio, trometamina e zinco.
Hemisais de ácidos e bases podem também ser formados por exemplo, sais hemissulfato e hemicálcio.
Para 1. ima revisão dos sais adequados, veia-se " Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use" de Stahl e Wermuth (Wiley-^ /CH, Weinheim, Alemanha, 2002) .
Os compostos da invenção podem existir em formas tanto não solvatadas como solvatadas. 0 termo "solvato" é usado no presente documento para descrever um complexo molecular de um composto da invenção e uma quantidade estequiométrica ae uma ou mais moléculas solventes farmaceuticamente aceitáveis, por exemplo, etanol. 0 termo 'hidrato' é empregue quando dito solvente é água. A seguir no presente documento todas as referências aos compostos de fórmula I incluem referências aos sais e solvatos.
Os compostos da invenção incluem compostos de fórmula I como definido anteriormente no presente documento, incluindo todos os polimorfos e formas cristalinas dos mesmos.
Compostos de fórmula I que contêm um ou mais átomos de carbono assimétricos podem, existir como dois ou mais estereoisómeros. Onde isómeros estruturais são interconversíveis via uma barreira de baixa enerqia, pode ocorrer isomerismo tautomérico ('tautomerismo' ) . Isto pode ter a forma de tautomerismo de protão em compostos de fórmul a I que contém, por exemplo, um grup o imino, ceto, ou oxima, ou o denominado tautomerismo de valência em compos tos que contêm uma fração aromática. Segue que um compos to individual pode exibir mais de um tipo de isomerismo. presente invenção todos geométricos e formas fórmula I, incluindo
Estão incluídos no âmbito da os estereoisómeros, isómeros tautométricas dos compostos de -do em que o contra-ião é D-lactato ou L-lisina, ou to ou DL-arginina. compostos que mostram mais de um tipo de isomerismo, e misturas de um ou mais dos mesmos. Também incluídos estão sais de base ou opticamente ative racémico, por exe A menos que seja indicado de outro modo, o terme laxo como utiiizaao no presente documento, inclu- 19 flúor, cloro, bromo e iodo. A menos que seja indicado de outro modo, o termo (Ci~ Ca)alquil", como é utilizado no presenne documento, incrur grupo hidrocarboneto saturado, cie cadeia linear ou ramificada que tem desde 1 até 4 átomos de carbono e inciui, por exemplo, metilo, etilo, propilo, i-propilo, n-butilo, i-butilo, sec-butilo e t-butilo. Isto uambém se aplica se o grupo alquilo porta substituintes ou é um substituinte para um outro grupo, por exemplo, em -0- (Ci — Ca) alquilo e -C (0) (C1-C4) alquilo . A menos que seja indicado de outro modo, o termo "(Ci-C4)aicoxi", como é utilizado no presente documento, inclui grupos alcoxi de cadeia linear e ramificada e inclui, por exemplo, metoxi, etoxi, n-propoxi, i-propoxí, n-butoxi, i-butoxi, sec-butoxi e t-butoxi. A menos que seja indicado de outro modo, o termo "(C2-Ce)alquileno", como é utilizado no presente documento, inclui um radical divalente derivado de alcano de cadeia linear ou ramificada que contém desde 2 até 6 átomos de carbono. Exemplos de radicais (C2~Ce) alquileno são metileno, etileno (1,2-etileno ou 1,1-etileno), trimetiieno (1,3-propileno), tetrametileno (1,4-butileno), pentametileno e hexametileno. A menos que seja indicado de outro modo, o termo "(C3-C6)cicloalqui1", como é utilizado no presente documento, inclui grupo carbocíclico monocíclico saturado que tem de 3 a 6 átomos de carbono e inclui, por exemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo e ciclohexílo. A menos que seja indicado de outro modo, o termo "heterociclo saturado", como é utilizado no presente documento, inclui um grupo monocíclico saturado que tem de 4 a 7 membros de anel, que contém 1 átomo de azoto. Exemplos de heterociclos saturados são azetidinilo, pirrolidinilo e piperidinilo. ;ermos menos que seja indicado de outro 20 "heteroaromáticos" como é utilizado no presente documento, inclui grupos heteroaromáticos monocíclico ou ticiclico que têm de 5 a 9 e de 5 a 10 membros de anel respecivamente, que contêm 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos selecionados a partir de azoto, oxigénio e enxofre, O grupo heteroaromático pode ser não substituído, monossubstituído ou dissubstituído.
Exemplos de grupos heteroarilo incluem, mas não são limitados a tiofenilo, furanilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo. triazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, tetrazoiiio, piranilo, piridinilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, triazinilo, tiadiazinilo, isobenzoiuran ilo, benzofuranilo, chromenilo, indolizinilo, isoindoliio, indolilo, indazolilo, purinilo , quinolinilo, isoquinolilo, cinnolinilo, ftalazinilo, naftiridinilo, quinazolinilo , quinoxalini lo, benzoxazo. lilo, benzo- tiazolilo, benzimidazolilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, pirrolopirazinilo, pirrolopiridinilo, e imidazopiridinilo. Descrição detalhada da invenção O composto de fórmula I de acordo com a invenção pode ser preparado pelo procedimento geral mostrado no Esquema 1. 21 21 Esquema 1 § $ «st ,»£ ':p ! daps * XXWÍW.V.w'» nq 1 J AsiKÚí- &
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Ern Esquema 1, compostos da fórmula (I) são preparados como segue. E t apa A :
Um brometo de arilo da estrutura geral 2 é convertido num reagente organometálico, tal como: um reagente de organolítio, haleto de organomagnésio, organocério, organotitánio, organozinco, organocobre, ou organoalumínio. Um haleto de organomagnésio (Reagente de Grignard) ou reagente organolítio é preferido. Por exemplo: o reagente de organolítio pode ser preparado por meio de reação de brometo de arilo (2) com nBuLi. A reação é tipicamente efetuada numa solvente inerte a reação, tal como tetrahidrofurano, a uma temperatura entre -78 °c e temperatura ambiente. A este reagente de organolítio, a cerca de -7 8 °C, é adicionada uma solução de ácido 3- oxociclobutanocarboxílico (J. Org. Chem, 1988, 53, 3341 e J. Org. Chem. 1996, 61, 2174), pré-arrefecida até -73 °c, onde o solvente preferido é tetrahidrofurano. Após a adição completa., deixa-se que a reação lentamente aqueça até à temperatura ambiente para render um composto da estrutura 22 geral 3.
Etapa B:
Intermediário da estrutura geral 3 pode ser feito reagir com um amina primária, ou secundária de fórmula geral HNRdr onde R1 e R2 são como definidos da descrição de amina, na presença de um reagente de acoplamento tal como diciclohexilo carbodiimida, carbonilo diimidazol, tripropilfosfónico anidrido, cloroformato de alquilo, cloreto bis(2-oxo-3-oxa-zolidinil)fosfínico, hexafluorofosfato de benzotriazol-l-iloxi-tris(dimetilamino)fosfónio, ou quaisquer outros reagentes da literatura padrão na presença de uma base de tr.ialqu.il amina, tal como trietil amina ou diisopropiletil amina, em que anidrido tripropilfosfónico e trietilamina são uma combinação preferida num solvente inerte a reação, onde acetato de etilo é preferido, desde -78 °C até 40 °C, onde temperatura ambiente é o preferido, para proporcionar os um composto de compostos N-acilados da estrutura geral 4, Fórmula I.
Etapa C:
Eliminação do álcool benzilico (4) é conseguida por meio de reação de (4) com um ácido, preferentemente com ácido trifluoroacético, puro ou num solvente inerte a reação, tal como cloreto de met.ile.no ou 1,2-dicloroetano a. uma temperatura de reação desde cerca de temperatura ambiente até a temperatura de refluxo do solvente empregue, onde cerca de 75 °C é a temperatura de reação preferida, para render um composto com a estrutura geral 5.
Etapa D: A redução do ciclobuteno, (5) pode ser conseguida por meio de reação de (5) num solvente inerte a reação, onde solventes preferidos são álcool etílico e acetato de etilo. A redução pode ser conseguida utilizando gás hidrogénio a cerca de 310,2164 kN/m2 (45 psi) e um catalisador, onde preferido catalisadores de hidrogenação são catalisador de 6) 6) Wilkinson paládio, composto 2 3 [clorotris (trifenilfostino)ródio(I)], 5~10 % em peso em carvão ativado para dar ( da fórmula geral i. ou um
Etapa E : A conver cloretos de utilizando a (Nevi.ll, C.R. 20; 5; 1990; etilo num sol são de benzi airdnas da estr ara geral (6) em benzilo da estrutura condição descrita na geral (7) é conseguida .iteratura, por exemplo, ; rucns, 761-772) P-L.; SYNCAV; Synth. Com-mun.; EN; A reação de (6) com cloroformato de vente inerte reaçao, onde ,2-dicloroetano, ou cloreto de met: reação desde -78 temperatura ambien leno são preferidos a uma temperatura de °C até temperatura ambiente, onde a e é preferida, dá cloretos de benzilo da estrutura geral (7).
Etapí A reação do cloreto de benzilo primária ou secundária de fórmula geral (7) com HNPtR2 , um arrima onde R1 e R2 são como definidos na descrição de amina, rum solvente έ preferido inerte a reação, onde 1,2-dichloretano ou cloreto de metileno são preferido, na presença de uma base arama terciária, onde trietilamina é preferido, a uma temperatura de reação desde cerca de temperatura ambiente ate a temperatura de refluxo do solvente empregue, cerca de 55 C , dá (8), um composto da fórmula geral Ι 24 Esquema 2
Etapa 6 fOFÍftaç®*} íí<? CtOFSÊ» <í‘> :b€c!ÍZ{?0 qusjtâo fí = 1
10 fãrmpia t luema :ompostos lòrmula preparaaos como segue.
Etapa G: A eterificação de Fisher pode ser conseguida utilizando condições padrão que aparecem na literatura e conhecidas aos peritos na especialidade. Por exemplo: reação de hidroxilo (4) com um haleto de alquilo, tal como: cloreto de alquilo, brometo de alquilo, ou iodeto de alquilo na presença de uma base onde NaH é preferido, e na presença de Nal ou NaBr, num solvente inerte a reação, onde dimetil formamida é preferida, a uma temperatura de reação de temperatura ambiente a 100 °C, onde 65 °C é preferido dá / o \ V o ) r um composto da fórmu E L. cTpcl E: (Veja -se Etapa E acima) Etapa T? · / \J 0 “i ;=j -se Etapa F acima) 2 5
Esquema 3
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' 'hí‘ *<rv 1 H<3 1J Çíapa 14 FSuarinaiian 4 FcíSTiuSS !
'03 £toí>& £ RV*
Etapa E Forwaçác. dz cfore to tfg ketoJio qyaitoi><! = 1 o 11 Fónitoía 1
Lteylííca;f5^;íii)
No Esquema 3, compostos da fórmula (I) são preparados como segue.
Etapa H: A reação de um composto da estruti ira geral (4) com um agente de fluoração dá compostos da fórmula geral 13. Diversos reagentes estão disponíveis para conversão de álcoois a fluoretos de alquilo, por exemplo, Caldwell,
Charles G; et al (Bioorg. Med, Chem. Lett.; EN; 14; 5; 2004; 1265 - 1268) utilizam BASIC Outros exemplos na literatura utilizam DAST para a conversão direta de álcoois a fluoretos de alquilo. A reação de hidroxilo (3) com trifluoreto de bis(2-metoxietil)aminoenxofre num solvente inerte a reação, onde cloreto de metileno ou tetrahidrofurano é preferido, a uma temperatura de reação desde -78 °C até temperatura ambiente dá (11), um composto da fórmula I.
Etapa E: (veja-se Etapa E acima)
Etapa F; (veja-se Etapa F acima)
Compostos de exemplo de fórmula I de acordo com a presente invenção são os seguintes; N-Metil-2-piridin-3-il-N-[3-(4-pirrolidin-l-ilmetil- fenoxi)-ciclobutilmetil]-acetamida; [3-Hidroxi-3-(4- pirrolidin-l-ilmetil-fenil)-ciclobutil]-morfolin-4-il-metanona;
Metilamida do ácido 3- (3-Cloro-4-pirrolidin-l-ilmetil-fenil)-3-hidroxi-ciclobutanocarboxílico;
Metilamida do ácido 3-(3-Cloro-4-pirrolidin-l-ilmetil-f e n i 1) - c i c 1 o b u t a η o c a r b o x í 1 i c o ;
Metilamida do ácido 3- (3-Fluoro-4-pirrolid.in-l-ilmetil-fenil)-3-hidroxi-ciclobutanocarboxílico; metilamida do cicido 3- (3-Fluoro-4-pirrolidin-l-ilmetil-fenil)-ciclobutanocarboxílico; d. i m e t i 1 am i da do ác i d o 3 - (3 - C1 o r o - 4 - p i r r o 1 i d i η -1 - i 1 me 111 -fenil)-3-hidroxi-ciclobutanocarboxílico; [3-(3-Cloro-4- pirrolidin-l-ilmetil-fenil)-3-hidroxi-ciclobutil]-piperidin-l-il-metanona; isobutil-metil-amida do ácido 3-(3-Cloro-4-pirro.Lid.in-l ilmetil-fenil)-3-hidroxi-ciclobutanocarboxílico; ciclopropilmetil-amida do ácido 3-(3-Cloro-4-pirroiidin 1 ilmetil-fenil)-3-hidroxi-ciclobutanocarboxílico; metil-(tetrahidro-piran-4-il-metil)-amida do ácido Cloro-4-pirrolidin-l-ilmetil-fenil)-3-hidroxi-ciclobutanocarboxí lico; ciclopropilmetil-metil-amida do ácido pirrolidin-1-ilmetil-.fenil) -3-hidroxi-ciclobutanocarboxí lico; (3- (3-Cloro-4-pirrolidin-l-ilmetil-fenil) -3-hidroxr o- (3-Cloro- ciclobutil]-(2,3-dihidro-5H-benzo[f][1,4]oxazepi r. - A ~ i 1) metanona; metil-(3-metil-piridin-2-il-metil)-amida do ácido Cloro-4-pirrolidin-l-ilmetil-fenil)-3-hidroxi-c i c 1 obu t a noca rb o x .11 i c o ; imei dimetilamida do ácido 3-(3-Fluoro-4-pirrolidin fenil)-3-hidroxi-ciclobutanocarboxílico;
(3-Fluoro-í-pirrolidin-l-ilmetil-fenil)-3“hidt°x 1obutil]-pirrolidin-l-i1-metanona; 27 isobutil-amida do ácido 3-(3-Fluoro-4-pirrolidin-l-ilmetil fenil)-3-hidroxi-ciclobutanocarboxílico; etilamida do ácido 3-(3-Fluoro-4-pirrolidin-l-ilmetil fenil) -3-hidrox i -cic.1.obutanocarboxí 1 ico; etil-metil-amida do ácido 3-(3-Fluoro-4-pirrolidin-l ilmetil-fenil)-3-hidroxi-ciclobutanocarboxílico; dimetilamida do ácido 3-(3-Fluoro-4-pirrolidin-l-ilmetil f e n i 1) - c i c 1 o b u t a η o c a r b o x í 1 i c o; dimetilamida do ácido 3-(3-Cloro-4-pirrolidin-l-ilmetil fenil)-3-fluoro-ciclobutanocarboxílico; [3-(3-Fluoro-4-pirrolidin-l-ilmetil-fenil)-ciclobutil]-p i r r o 1 i d i η -1 - i 1 - me t a η o n a ; isobutil-amida do ácido 3- (3-Fluoro-4-pirrolidin-l-ilrp,etil fenil)-ciclobutanocarboxílico; etilamida do ácido 3-(3-Fluoro-4-pirrolidin-l~ilmetil f e n i1)-c iclobutanocarboxílico; etil-metil-amida do ácido 3-(3-Fluoro-4-pirrolidin-l ilmetil-fenil)-ciclobutanocarboxílico; [3-(3-Cloro-4-pirrolidin-l-ilmetil-fenil)-3~fluoro-c i c 1 o b u t. i 1] -pipe r i din-l-il-met a η o n a ; isobutil-metil-amida do ácido 3-(3-Cloro-4-pirrolidin-l ilmetil-fenil)-3-fluoro-ciclobutanocarboxílico; ciclopropilmetil-amida do ácido 3-(3-Cloro-4-pirrolidin-l i 1 me t i .1 - f en i 1) - 3 - f .1 uo r o - c i c 1 obu t anocarbox í lico; metilamida do ácido 3- {3-Cloro-4-pirrolidin-l-i]_met^ f e n i 1) - c i c 1 o b u t a η o c a r b o x í 1 i c o ; metilamida do ácido 3- (S-Fluoro-i-pirroiidin-l-ijj^g^j ^ fenil)-ciclobutanocarboxílico; metilamida do ácido 3- (2, 6-Difluoro-4-pirrolidin-l-iime^j_^ fenil)-3-fluoro-ciclobutanocarboxílico; metil- (tetrahidro-piran-4-i.lmet.il) -amida. do ácido 3-(o Cloro-4-pirrolidin-l-ilmetil-fenil)-3-fluoro-ciclobutanocarboxí lico; ciclopropilmetil-metil-amida do ácido 3-(3-cioro-4 p irro1idin-l-i1meti1-feni1)-3-f1u o ro- ilmet -clobutanocarboxilico; [3- (3~Cloro-4-pirrolidin-l- fenil)-3-fluoro-ciclobutil]-(2,3-dihidro-5H-benzo[f][1,4]oxazepin-4-il)-metanona; 3- (3-Cloro-4-pir r o l.idin-1-ilmetil-fenil) -3-fluoro-ciclobutanocarboxílico ácido metil-(3-metil-piridin-2 ilmetil)-amida; [3-(3,5-Difiuoro-4-pirrolidin-1-ilmetil~fenil)-3-hidroxi c iclobutil]-pirrolidin-l-il-metanona; [3- (3,5-Difluoro-4-pirrolidin-l-iimetil-fenil)-3-fluoro-ciclobutil] -pirrolidin-l-il-metanona; isobutii-amida do ácido 3-(5-Cloro-2-fluoro-4-pirrolidin-l i1met i1-feni1)-3-hidr o x i-c ic1obutanocarbo x í1ic o; isobutil-amida do ácido 3- (5-Cloro-2-fluoro-4-pirrolidin-l ilmetil-fenil)-3-fluoro-ciclobutanocarboxílico; metilamida do ácido 3-Fluoro-3-(3-fluoro-4-pirrolidin-l i1met i1-fen i1)-c i c1obutanocarbo x í1i c o; dimetilamida do ácido 3-Fluoro-3-(3-fluoro-4-pirrolidin-l ilmetil-fenil)-ciclobutanocarboxilico; etiiamida do ácido 3-Fluoro-3-(3-fluoro-4-pirrolidin-l i i m e t i 1 -fen ί 1) - c i c lobutano c a. r b o x i lie o; etii-metil-amida do ácido 3-Fluoro-3-(3-fluoro-4 pirroiidin-1-ilmetil-fenil)-ciclobutanocarboxílico; isobutii-amida do ácido 3-Fluoro-3-(3-fluoro-4-pirrolidin 1-iimet r1-fenil)-c i c1obu t an o carboxi1ico; etii-metil-amida do ácido 3-(3-Fluoro-4-pirrolidin-l iimetí1-fenil)-3-metoxi-ciclobutanocarboxílico; [3-Fluoro 3- (3-fluoro-4-pirrolidin-l-ilmetil-fen.il) -ciclobut.il] -pirrolidin-l-il-metanona; dimetilamida do ácido 3-(2,3-Dicloro-4-pirrolidin-l ilmetil-fenil)-3-fluoro-ciclobutanocarboxílico; dimetilamida de ácido 3- (2,3-Dicloro-4-pirrolidin-l ilmetil-fenil)-3-hidroxi-ciclobutanocarboxílico; {3-[3-Cloro-4-((R)-2-metil-pirrolidin-1-ilmetil)-fenil]-3-hidroxi-ciclobutil}-pirrolidin-l-il-metanona; ir amida ao aci( 3 - (3 - C1 o r o - 4 - p i r r o 1 i d i η -1 - i 1 me t i 1 29 29 idin-l-ilmetil-3-Cloro-4-((R)- fenil)-3-hidroxi-ciclobutanocarboxilico; etilamida do ácido 3-(3-Cloro-4-pirro fenil)-3-fluoro-ciclobutanocarboxílico; {3- 2-metil-p.i. pirrolidin pirrolidin rrolidin-1-ilmeti.l) -fenil] -3-fluoro-ciclobutil} --1-il-metanona; {3-[3-Cloro-4-((R)-2-metil- -1-ilmetil)-fenil]-ciclobutil}-pirrolidin-l-il-metanona; dimetilamida do ácido 3- (2,3-Diclo.ro-4-pirrolid.in-l-ilmetil-fenil)-ciclobutanocarboxílico; etilamida do ácido 3-Fluoro-3-[3-fluoro-4-((S)-2-metil-pirrolidin-l-ilmetil)-fenil]-ciclobutanocarboxílico; etilamida do ácido 3-Fluoro-3-[3-fluoro-4-((R)-2-metil-pirrolidin-l-ilmetil)-fenil]-ciclobutanocarboxílico; etilamida do ácido 3-(3-Fluoro-4-pirrolidin-l-ilmetil-f e n i1)-ciclobutanocarboxílico; isobutil-amida do ácido 3- (3-F.luoro-4-pirrolidin-l-ilmetil-fenil)-ciclobutanocarboxílico; e 3-aza-biciclo[3,2.2]nonan-3-il (3- (3-fluoro-4-(pirrolidin-l-ilmetil)fenil)-3-hidroxiciclobutil)metanona.
Nos exemplos a. seguir os seguintes termos são destinados a ter o p seguinte significado geral:
[BIS(2-METOXIETIL)AMINO]ENXOFRE BAST: TRIFLUORETO de [BIS(2-METOXIETIL)AMINO]ENXOFRE Deoxo-Fluor: TRIFLUORETO de T3P: 2,4,6-tripropil-1,3,5,2,4,6- trioxatrifosforinano-2,4, 6-trióxido DMF: dimet i1formamida DMA: dimetilo acetamida °C: graus Celsius DCE: 1,2-dicloroetano g: gramas Hz: hertz DIPEA: di i s opropi1et i1amina MgS04: sulfato de magnésio LRMS: low resolução espetrometria de massa calcd: calculado d: dia(s); doblete (espectral)
EtOAc: acetato de etilo h: horas 30 J: constante de acoplamento (em RMN) LAH: hidreto de lítio e alumínio m/z : razão de massa para carga (espetrometria de massa) obsd: observado
TsO: p-toluenossulfonato
Rt: tempo de retenção (em c r orna tografia) s: singleto (RMN); segundo(s) TFA: ácido trifluoroacético THE: tetrahidrofurano
Ts: tosilo, p- toluenossulfoniio apt: tripleto aparente L: litro (s) MHz: megahertz
Min: minuto(s) PPTs: p- toluenossulfonato de piridínio
Rf: fator de retenção (em crornatografia) rt: temperatura ambiente t: tripleto TFAA: anidrido trifluoroacético TLC: cromatografia de camada fina TsOH: ácido p~ toluenossulfónico
ou 500 a 400 MHz ou 500 MHz para :lH :.e, e 10 0 MHz ou 125 MHz para 13C RMN
Solventes foram comprados e usados sem purificação. Os rendimentos foram calculados para material iulqados homogéneos por meio de cromatografia de camada fina e RMN. A cromatografia de camada fina foi realizada em placas Merck Kieselgel 60 F 254 eluindo com os solventes indicados, visualizada por meio de uma lâmpada UV de 254 nm, e corada com uma solução aquosa de KMn04 ou uma solução etanoiica o.e dcido lz—mo_i_iiOG.of osf orico. A cromatooraf ia de coluna flash a menos que seja indicado de outro modo, foi realizada com utilizando colunas pré-empacotadas Biotage™ ou ISCO™ utilizando o tamanho indicado. Os espetros de resaonancia magnétxca nuclear (RMN) roram adquiridos num Unity 400 r e s pe t i v ame n t e, 31 respetivamente. Os desvios químicos para espetros de protão 1H RMN são reportados em partes por milhão com relação ao singleto de CDCI3 a 7,24 ppm. Os desvios químicos para espetros de !°C RMN são reportados em partes por milhão campo abaixo com relação à linha centraldo tripleto de CDCI3 a 77,0 ppm. As análises dos espetros de massa foram realizadas em um espetrómetro APCI Gilson 215, micromass ZMD (50 % de Acetonitriio / 50 % de água). HPLC foi realizada de acordo com os seguintes métodos: Método A: Condições preparativas (Gerenciador de amostras Waters 600 & Waters 2767); Coluna: Waters Symmetry Cig, 5 prn, coluna Steel de 30 x 150 mm., n° de n° de parte WAT2480Q0, n° de série Ml 2 921A01; solvente A - 0,1 % de ácido trifluoroacético/ água; solvente B - Acetonitriio; volume de injeção: 850 mL; tempo 0,0, 100 % de solvente A, 0 % de solvente B, fluxo 20; tempo 2,0, 100 % de solvente A, 0 % de solvente B, fluxo 20; tempo 12,0, 0 % de solvente A, 100 % de solvente B, fluxo 20; tempo 15,0, 0 % de solvente A, 100 % de solvente B, fluxo 20; tempo 15,1, 100 % de solvente A, 0 % de solvente B, fluxo 20; tempo 20,0, 100 % de solvente A, 0 % de solvente B, fluxo 20. (mi CITO massZO); (V) : 3, Ch- Lente de >. de de sso Ivatação * (L/h): 45 0; Fluxo LM: 15 ; Resolução :ad.or: ; b O LO 1/10, 00 l~> t V/ f Upchurch
Condições de espetros de massí Capilar(kV): 3,0; Cone (V): 20; Extratc RF (V): 0,5; Temp. fonte ( °C): 120; Tc ( °C) : 360; Fluxo de gás de dessolvatac de gás ae cone (L/h) : 150; Resolução de HM: 15; Energia iónica: 0,2; Multip]
Separador; Acurate de LC Packings ajuste de válvula de agulha: 14; Bomba de reposição (Waters 515) Fluxo (ml/min.): 1. PDA (Waters 996) Ajustes; Comprimento de onda. de início/fim (nm): 200/600; Resolução: 1,2; Velocidade de amostra: 1; Canais: TIC, 254 nm e 220 nm. Método Bs Condições preparativas (Waters 600 & Waters 2/67 Sample Manager); Coluna: Waters Xterra PrepMS Cie 32 coluna, coluna Steel de 30 x 150 mm, n° de parte de 186001120, n° de série T22881T 09; solvente A - 0,i ácido trifluoroacético/água; solvente B - Acetonitrilo; volume de injeção: 1050 mL; tempo 0,0, 100 % de solvente A, 0 % de solvente B, fluxo 20; tempo 2,0, 100 % de solvente A, 0 % de solvente B, fluxo 20; tempo 12,0, 0 % de solvente A, 100 % de solvente B, fluxo 20; tempo 14,0, 0 % de solvente A, 100 % de solvente B, fluxo 20; tempo 14,1, lOO % de solvente A, 0 % de solvente B, fluxo 20; tempo 19,1, 100 % de solvente A, 0 % de solvente B, fluxo 20. Condições de espetros de massa (micromassZO); Capilar(kV): 3,0; Cone (V): 20; Extrator (V): 3,0; Lente de RF (V): 0,5; Temp. fonte ( °C): 120; Temp. de dessolvatação ’C): 360; Fluxo de gás de dessolvatação (L/n): 450;
-UXC de gás de cone (L/h) : 150; Resolução de LM: 15; Resolução de HM: 15; Energia iónica: 0,2; Multiplicador: 550. Separador; Acurate de LC Packings, 1/10,000; Upchurch ajuste de válvula de agulha: .4; rsomba de reposição (Wa^- rs 515) Fluxo (ml/min.): 1. PDA (Waters 996) Ajustes; Comprimento de onda de início/fim (nm) : 200/600; Resolução: 1,2; Velocidade de amostra: 1; Canais: TIC, 254 nm e 220 nm. Método C; Condições preparativas (Waters 600 & Waters 27 67 Sample Manager) ; Coluna: Waters Svmmetry Ci8/ 5μιη, 30 x colune :eel de 150 mm, n° de parte WAT248000, nl de acido série M12921A01; solvente A - 0,1 % de trifluoroacético/água; solvente B - Acetonitrilo; volume de injeção: 850 mL; tempo 0,0, 90 % de solvente A, 10 % de solvente B, fluxo 20; tempo 10,0, 0 % de solvente A, 100 % de solvente B, fluxo 20; tempo 12,0, 0 % de solvente A, loo % de solvente B, fluxo 20.
Condições de espetros de massa (micromassZO) ; Capilar 'kV) · 3,0, wone (V; : 20; extrator (V) : 3,0; Lente de Rp (V): 0,5; Temp. fonte ( °C): 120; Temp. de dessolvatação { C) : 360; Fluxo de gás de dessolvatação (L/h) : 450; Flux0 33 33 de gás de de HF! · 15; S epar aj uste c \ de O -L FI ! uxo (ml/: 'one (L/h}: 150; Resolução de LM: 15; Resolução Energia iónica: 0,2; Multiplicador: 550. dor; Acurate de LC Packings, 1/10,000; Upchurch álvuia de agulha: 14; Bomba de reposição (Waters PDA (Waters 996) Ajustes; Comprimento de onda de início/fim (nm) : 200/600; Resolução: 1,2; Velocidade de amostra: 1; Canais: TIC, 254 nm e 220 nm.
Os seguintes intermediários podem ser preparados pelo procedimentos mostrados:
Intermediário 1 1- (2,3-Diclorobenzil)pirroliriina. mmol) foi adicionada s ob a uma solução de 2, 3- mmol) e pi rrolidina ( 5, 97 mL) . A mi stura de re aç ão te a noite Então 5 I Ní de
NaHB(OAc)3 (15,1 g, 0,0714 agitação vigorosa em porções diclorobenzaldeido (10 g, 0,057 mL, 0,0714 mmol) em CH2C12 (20C foi vigorosamente agitada durante NaOu (5u mu) foi adicionada, e as camadas foram separadas. O produto foi extraído da camada aquosa com CH2C12 (2 x 50 mL) . Os extratos combinados roram lavados com 5 N de NaOH (50 mL), água, salmoura, secos com Ka2S04 anidro, e evaporados. O resíduo foi destilado em vácuo para dar o composto do título (10,5 g, 90 %) como um líquido incolor (bp 80-84 0 C/0,5 mml-Ig) . LC/MS data: 229, 9, 230, 9, 2 31, 9 (M+H ) (calculado para Ci 1H13CI2N 230, 14) . Dados de RMN (DMSO-d.6) : δ 7,52 (dd, 1H ji = 1,5 F 1 *-· f a = 7,8 Hz) / 7,46 (dd, 1H, J1 = 1,5 r r -t- nZ; JZ = 7,8 Hz) , 7,33 (t, 1H, J = 7,8 Hz) , 3,7 0 (s, 2H) , 2,46 - 2,52 (m, 4H) , 1,66 - 1, 75 (m, 4H) .
Exemplo 1 3-[2,3-Dicloro-4-(pirrolidin-l-ilmetil)£enil-3-hidroxi-NfN-dimetilciclobutanocarboxamida.
Uma solução a 1,3 M cie s-uuLi em ciclohexano (3,7 mL, 4,8 mmol) foi adicionada ao longo de 5 min a uma solução de
Intermediário 1, 1-(2,3-diclorobenzil)pirolidina (1,0 g, 4,4 mmol) e TMEDA (0,73 ml, 4,8 mmol) em THF absoluto (10 ml) num fluxo de árgon a de -90 a -100 °C. A mistura de reação foi agitada a de -85 a -90 °C durante 30 min. Então uma solução de ácido 3-oxociclobutanocarboxílico (250 mg, 2,2 mmol), (J. Org. Chem. 1988, 53, 3841 e J, Org. Chem. 1996, 61, 2174) em THF (2 mL) foi adicionada gota a gota ao longo de 2 min a -100 °C, A mistura foi então aquecida até 0 °C durante 30 min e evaporada até a secura. O resíduo foi dissolvido em DMF (10 mL) , e cloridrato dimetilamina (410 mg, 5,0 mmol) foi adicionado. Então BOP (1,3 g, 3,0 mmol) foi adicionado em. porções sob arrefecimento num banho de gelo. A mistura de reação foi agitada durante 16 h a temperatura ambiente. O desaparecimento do hidroxi ácido de partida foi monitorizado por meio de LC/MS. A massa de reação foi evaporada até a secura sob 1 mmHg. Água (10 mL), Et20 (15 mL) , e uma solução saturada de K2CO3 (5 mL) foram adicionados. As camadas foram separadas, e a camada aquosa foi submetida a extração com Et20 (2 x 20 mL) . A camada orgânica combinada roi seca com Na2SC>4, e evaporada. 0 resíduo foi purificado por meio de cromatografia (30 mL de 90:10). As frações sílica gel 63/100 mm, CHCl3/MeOH 100:0 que contêm produto foram colhidas, concentradas sob pressão reduzida para render o composto do título (0,30 g, 37 %) . data: 371,0, 372,0, 373,0 (M+H) (calculado para
LC/MS
Cl 8¾ 4CI2N2O2 371,31) ; dado s de 1H RMN (DMSO-d6) : δ 7,57 (d, 1H, ArH, J = 8,0 Hz) , 7 ,· 43 (d, 1H, ArH, J = 8 , 0 Hz), 5,59 (S, 1H, OH), 3,71 (s, ~) TT Zn. f CH2Ar), 2,88 - 2,97 ( X 2H) , 2,86 (S, 3H NMe), 2,82 (s. 3H, NMe), 2,67 - 2,78 (m, 1H), 2, 50 - 2,57 (m, 6H4-DMSO) , 1,67 - 1,77 (m, 4H) . 0 sal HCL foi prep arado utilizando HC1, éter. Um. frasco de tampa de rosca de 8 ml foi carregado com 3-[2,3-dicloro-4-(pirrolidin-1-ilmetil)temij-3-hidroxi-N,N-dimetilciclobutanocarboxamida (60 mg, 0,161 mmol) e 0,5 mL de MeOH. Então 0,2 mL de 2 M éter foi adicionado, evaporado e seco para dar em ae 35 35 óleo, que foi redi sso lvido em 1 mL de DC1 evaporado e s eco para dar 6 2 mg de só lido higroscc >pie 0 branco de sal HCL. . LCMS (M+H ) : 371,1; 2η RMN (300 MHz , S1. MSO- -d6) : δ 10,57 (S r 1H) , 7,80 (d, J = 8, 1 Hz, 1H), 7, , / -J (d, J = 8,2 Hz , 1 H) , 4,57 (d, J = 5,64 Hz, 2H) , 3,50-3, 70 (m, 3H), 3,40-3, 5 0 (m, 3H) , 2, 90 -2,97 (m, 21 í), 2, r 86 (s, 311) O / 21 ,83 (s, 311), 2, 69- 2,75 (m, 1H), 2,03 -2, 07 (m , 2H) , 1 , 80· -1 c “ / — Li (m, 2H) . Intermedi. ário 2 Trifluoroacetato de 3-[2,3-dicloro-4-(pirrolidin-1- ilmetil) fenil] -J^N-dimetilciclobut^-eno-l-carboxamida, .
Uma solução de 3-[2,3-dicloro-4-(pirrolidin-1-ilmeti 1) fenil] -3-hidroxi-JV, AT-dimetilciclobutanocarboxamida DCE foi submetida e TFA ( 1,04 ml, 13 ,5 mmo1) refluxo sob árgon durante onal de TFA O \—1 ml, 13,! ra foi ; submetida a refluxo em o mi ae 6 h, então adicionada e a mistura toi submetida a refluxo durante 20 h. A mistura foi evaporada até a secura. De acordo com dados de LCMS a mistura de reação continha até 7 0 % do composto do titulo (353, 354, 355 (M+H) (calculado para C18H22CI2N2O 353,29)). A mistura foi usada na seguinte etapa sem purificação adicional.
Exemplo 2
Cloridrato de trans-3-Γ2,3-Dicloro-4-(pirrolidin-1- ilmetil) fenil] -W,N-dimetilciclobutanocarbox*Tnfri* . A uma solução de intermediário 2, trifluoroacetato de 3 - [2,3-dicloro-4-(pirrolidin-l-ilmetil)fenil] -N,N-dimetilciclobut-2-eno-1-carboxamida (0,673 mmol) em 5 mL de (63 mg, (40 psi) foi adicionado clorotris(trifenilfo 0,06 7 3 mmo1 ) . A mistura foi hidrogen H2, 50 °C) durante 3 h; a reação fo. ) de LCMS . A mi stura foi evaporada ml de 1 N de HC1 foi adicionado a< foi extraida c -om acetato de etilc ida (27 5 kN/m2 i-no) ródio (I) soluçãc - - . -------/ f U_' t o 1 camadas orgânicas foram descartados. 10 N de NaOH (1 mL) foi adicionado à camada de água e a solução aquosa 3 6 extraída com acetato de etilo (3x5 mL) . As camaaas orgânicas foram secas e evaporadas em vácuo. 0 resíduo foi purificado por meio de cromatografia (SÍO2 63/100 mm, 10 g, CHCls/hexano 80:20-100:0, CHCl3/MeOH 100:0-90:10). As frações que contêm o produto foram evaporadas. O resíduo foi dissolvido em 2 ml de éter e 0,1 mL de 4 N de HCl/dioxano foi adicionada sob agitação. A mistura foi evaporada; o resíduo foi seco em vácuo para proporcionar o composto do título (74 mg, 2 8 %) como um sólido branco.
Dados de LCMS: 355, 35 6, e 357 (M+H)+ (calculado para C18H24CI2N9O 355,31). Dados de ]Ή RMN (CD3OD) : δ 7,69 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 7,58 (d f n f 0 = 8,: 1 Hz) , 4, b2 ( Q O U\ ? 0 f Δη f f 0 f 88 - 3,98 (m , 1H), 3, 54 - 3,63 (m, 2H) , 3,35 - 3,45 (m, 1H) , 3,25 - 3,34 (m, 2H+MeOI-I) , 2, 99 (s, 6H) , O f 71 - 2,79 (m, 2H), 2,- 42 - 2,52 (m, 2H) , 2 ,16 - 2,2' 7 (m, 2H ), 1,98 - 2,12 (m, 2H) Exemplo 3 cloridrato de 3-[2 ,3-dicloro- 4~ (pirrolidin-1- ilmetil) fenil] -3-fluoro-N,N-dimetilciclobutanocarbox*™-i .
Um frasco de tampa de rosca de 8 ml, equipado com um. barra de agitação magnética e tampa de septo, foi carregado com Deoxo-Fiuor (Aldrich, 85,5 mg, 0,387 mmol) e 3 mL de DCM anidro soo azoto. Então a mistura foi arrefecida até -^5 °C e uma solução de Exemplo 1,3-[2,3-dicloro-4-(pírrolidín-l-iimetil)fenil]-3-hidroxi-N,N-dimetilciclobutanocarboxamida (130 mg, 0,350 mmol) em 2 mL de DCM anidro foi adicionada. A mistura foi agitada durante 1 n a -7 5 °C, então amostrada para LCMS, que mostrou 60 % de conversão. Então outro Deoxo-Fluor (Aldrich, 85,5 ιησ 0,3b/ mmol) foi adicionado, agitada a -75 °C durante 10 mm, aquecida até 0 °C e extinta com Na^CCn sat. (2 ml,) de coluna (desde 99 LCMo mostrou conversão completa. Então 1 mL de 2 n de NaOP foi adicionado e a camada de DCM foi separada, seca <=>m NC12SO4, e evaporada. O óleo bruto foi purificado por m®i^
de DCM, 1 % oe NtqOH. ate 98 % de DCM 37 1 de MeOH, de NH/jOH, Rf = 0,51 em 99 % de DCM, 1 de NH4OH) para dar 117 mg (90 %) do produto como óleo incolor. Este material foi dissolvido em 0,5 mL de MeOH, então 0,3 mL de 2 M de HCl em éter foi adicionado, evaporado e seco para dar óleo, que foi redis solvido em 1 mL de DCM, evaporado e seco para dar o composto do título (118 mg) de um sólido higroscópico branco, sal HCL. LCMS (M+H): 373,3; :íH RMN (300 MHz, DMSO-de) : δ 10,27 (s 1, 1H) , 7,81 (d, J = 7,71 Hz, 1H) . 7,65 (dd, J1 = 8,1 Hz, J2 = 2,07 Hz, 1H) , 4,59 (d, J = 5,64 Hz, 2H) , 3,62-3,71 (m, 6H) , 3, 45-3, 50 (m, 2H) , 2,95 (s, 3H), 2,85-2,88 (m, 1H), 2,80 (s, 3H) , 2,00-2,10 (m, 2H) , 1,80-1,91 (m, 2H) .
Intermediár_i_o 3 4-Bromo-1-(bromometil)-2-clorobenzeno. 4-Bromo-2-cloro-l-metilbenzeno (CAS 89794-02-5, 30 g, 0,15 mol) e N-bromosuccinimida (26 g, 0,15 mol) foram misturados em CC14 (300 mL) . Azobis(2-metilpropionitrilo) ("0,3 g) foi adicionado em porções sob agitação vigorosa e refluxo. A mistura foi submetida a refluxo durante 30 mm e arrefe cida. 0 pr< ecipitado f 0 i separado por filtração e descar T, 3. cl 0 · 0 mat e r i a 1 1111 :rado foi evaporado . 0 resí dUO foi de :stilado a 1 . mmHg, bp 7 5 3C para dar 0 composto do título (28 g, 65 %) . Dados de 1 H RMN (CDCI3) ; δ 7,57 (d, J=l, 9 Hz, 1H ArH ), 7,39 ( dd, : 1H, Ji=l,9 Hz, J2=8, 1 Hz, ArH) , 7,31 (d, 1H, J=1,9 Hz, ArH) , 4,53 (s, 2 H, ArCI-b) · Intermediár io 4 (2R) -1-(4-bromo-2-cloroben2il)-2-metilpirrolidina.
Intermediário 3, 4-bromo-l- (brornometil) -2-clorobenzeno (15,4 g, 55 mmol) foi adicionado a uma mistura de (2R)-2-metilpirrolidina HBr (9,0 g, 55 mmol), carbonato de potássio (18 g, 130 mmol) , e 150 mL de dim.et.ilformamida sob arrefecimento com gelo. A mistura foi permitida que alcançasse temperatura ambiente, e a agitação foi continuada durante a noite. A mistura foi evaporada. Água (400 mL) foi adicionada seguido por adição de 5 M de NaHS04 38 a“·' 9 PH~2, A camaaa organica foi separada, A fase aquosa foi extraida Com Et20 (2 x 200 mL) . As camadas utain aescartade A fração aquosa foi c°m K2CO3 a pH~lz e suJometida a extração com Et20 (2 x 30 0 mLt ) . A camada orgânica f oi lavada com Na2S04 anidro (100 g) , e ev aporados em ) i (j_0 31 ilado a 1 mmHg, bp 95 °C para dar alcalinizada 0 composto do título (12 ,25 g, 79 2- \ 0; · Dados de LC/MS ) t 289, 9 e 28 7,9 (M) (calculado para C12H1 .sBrClN 288, 6) . Dados de iH RMN (DMS O-d6) : δ 7,66 ( d, 1H, J: = 1, 9 Hz, Au :-H) ; 7, 52 (dd, 1H f Ji=l. , 9 Hz, J2-8,0 Hz, r Ar-H). ' 7,4 3 (d, 1H , J: = 8,1 Hz , Ar- H) 1 3, 91 (d , 1H, J=14,4 Hz), 2,2( 3 (d, 2H, J = 8,. 5 Hz) r 2,78- 2, 85 (m, 1H) ; 2,42-2,49 (m, 1H); 2,11 (dd, 1H, Jl = 8, 8 Hz, J'2‘ = 1' 7, 6 H7) * 1,87-1,97 (m, 1H) ; 1,57 -1,67 (m, 2I-I) r 1,27- i, 39 (m, 1H) ; 1,08 (d, 3 H, J=5,9 Hz) .
Intermediário 5 Cloridrato de pirrolidina. 4 N de HCl/dioxano (70,5 mL) foi adicionado a uma solução de pirrolidina (20 g, 0,28 mol) em dioxano (20 ml). A mistura de reação foi evaporada. O resíduo foi recristalizado em Et20, separado por filtração, lavado com éter, e seco para dar o composto ao titulo (2ts, 5 g, 96 %) como cristais brancos. Dados de ~H kMN (uMSO-d6): δ 9,40 (s 1, 2H, NH+) ; 3,00-3,13 (m, 4H) ; 1,77-1, 85 (m, 4H) .
Exemplo 4 1-(3-Cloro-4-{[(2R)-2-metilpirrolidin-l-il]metil>fenil)-3-(pirrolidin-l-ilcarbonil)ci-dobufcanol. 4, (2 R) -1- 1 na. /0 ^ / (z, ->* rr P U / v / 8 m de árgon a de -78 .tada . a de -78 a -80
Uma solução a 2,7 M de n-BuLi em heptano (3,6 mL, 9,6 mmol) foi adicionado durante 5 min a uma solução de intermediário 4 . (2R)-1-(4-bromo-2-clorobenzil)-2 a -80 C. A mistura de °C durante 15 min, me t i1p ir r o1i d ml) num flux< reação foi agitada a de -78 a -80 °C durante 15 min. Então uma solução de ácido 3-oxociclobutanocarboxílico (500 mg, 4,4 mmol) em THF absoluto (4 mL) foi adicionada gota a gota 3 9 ao longi ϋ CÍ0 5 min a -80 °C. A mistura foi aquecida até 0 °C durante 1 h e € ;vaporada até a secura . 0 resíduo foi dissolvido em DMF (10 mL), Intermediário 5 , pirrolidina HC1 (5 2 0 mg co mmo 1 ) foi adicionado. Fui tão BOP (2,2 g, 4,8 mmol) foi adicionado em porções sob arrefecimento num banho de gelo durante 16 h a temperatura ambiente. 0 desaparecimento do hidroxi ácido de partida foi mHg. Água (100 mL), EtOAc (50 de KpCO (to pl-l 10) onde separadas, e a camada aquosa EtOAc (2 x 5 0 mL) . A camada com água (50 mL) , salmoura, 0 resíduo foi purificado por monitorizado por meio de LC/MS. A massa de reação foi evaporada até a secura sob 1 itiL) , e uma solução sature adicionada. As camadas fora foi submetida a extração cc orgânica combinada foi lava seca com Na2S04, e evaporade meio de cromatograf ia (60 mL de sílica gel 63/100 mm,, hexano/CHCl3 20:80 - 0:100, então CHCl3/MeOH 100: 0 - 90: 10) . A fração que cor ítém produto f oi co lh ida ô concentrada para dar o composto do título (1 ,03 ç h 63 'o ) . Dadoí 3 de LC/MS • 37 n 9 1 r X e 37 9 f ^ (M)+ (cal .cu lado pa Ta. C2]H29C. IN2O2 376, 9 3) . E )ados ; de TH RMN (DMSO-d6) : δ ' 7,5 (s, 1H, Ar -H) ; 7,42- 7, 49 (m, 2H, Ar -H) , 5,75 (s, 1H, 0 H) ; 3 ,96 (d, 1H, J=13, Ή Hz) , 3, 25-3 b 35 (m, ?H+H20) ; 2,78- 2, 90 (m , 2H) ; 2 ,53- 2, 60 (j η 2H) ; 2,4 3-2 , 52 (m, 7H+DMS0); 2 ; 06- 2, 16 (m, 1H) ; CO 00 1 -i- / 97 (m, 1H) t .i- ,84- 1,87 (m, 2H) ; 1 / 72- 1, 7 9 (m, 2H) ; 1,57- u- / 67 (m, 2H) ; 1 ,29-: (m, 1H) ; 1, 11 (d 3H, J = 5, 8 H z, C H3 ) ·
Intermediário 6 trifluoroacetato-de-gjj) -i-t2-eloro-4-Γ3- (pirrolidin-l- ilearbonil) eiclobut-l-en-l-ji Ί j_q.
Uma solução de -rnetilpirrolidina.
Exemplo 4, 1-(3-Cloro-4-fí(2R)-2- metilpirrolidin-l-il]metil}fenil)-3- {pirrolidiri-l-ilcarbonil) ciclobutanol (400 ^ 1;06 im,,0l! e Tra (1.64 ml, 21,2 mmol) em 4 ml de ip; árgon durante 6 h, então e tfa (i, ba :oi submetida a refluxo sob quantidade adicional de TFA (1,64 ml, 21,2 mmol) foi adicionaH- . . „ . uaQa e a mistura foi. submetida a 40 refluxo durante 24 h. A mistura foi evaporada até a secura. De acordo com dados de LCMS a mistura, de reaçao cont^nhâ até 80 % do composto do titulo (359, 360, 361 (,M+H) (calculado para C2iH27C1N20 358,92)) . A mistura resultante foi usada na seguinte etapa sem purificação adicional. Exemplo 6 de (2R)-1-{2-Cloro-4-[trans-3-(pirrolidin-1-ilcarbonil)ciclobutil]benzil}-2-metilcloridrato pirrolidina. A uma solução de Intermediário 6, trifluoroacetato de (2R)-1-{2-cloro-4-[3-(pirrolidin-l-ilcarbonil)ciclobut-1- en-l-ii]benzil}-2-metilpirrolidina (1,06 mmol) em 5 mL de etanol foi adicionada clorotris(trifenilfosfino) ródio(I) (100 mg, 0,106 mmol). A mistura foi hidrogenada (275 kN/m2 (40 psi) H2, at 50 °C) durante 3 h. A reação foi monitorizada por meio de LCMS. A mistura, foi evaporada até a secura, então 5 ml de 1 N de HC1 foi adicionado ao resíduo e a solução foi extraída com acetato de etilo (2x5ml), as camadas orgânicas foram descartadas. 10 N de
Na OH (1 mL) foi adicionado à camada de água e a solução aquosa foi extraída com acetato de etilo (3x5 mL) . As
camadas orgânicas foram secas e evaporadas em vácuo. O resíduo foi purificado por meio de cromatograf ia (Si02
63/100 prri, 10 g, CHCl3/hexano 80:20->i00* 0 CHCl3/MeOH 100:0 — >90: 10) . As frações oue f v contem produto foram colhidas e concentradas sob pressão γρη,· i α ' < - - 010 reduzida. O resíduo ιοί
dissolvido em 2 ml de éter e 0,] mL ' L.i.n oe 4 N de nCi/aioxano to^ivente foi evaporado; o resíduo foi seco em vácuo para prop.—.~r.· η ^ o sal HCL do foi adicionado sob agitação. 0 srv composto do título (80 mg, 2 0 %) come um sólido amorfe amarelo 0 £ scuro. F) p: r-\ r-\ o s-J d V-4 \J O de LCMS : 361 e (M+H) -L . lado 36o T / \ cal Q1J para C2 1H29C1N20 360, 93) . Dado s de L T * RMN (CD; íOD) * δ 7, 63 (d, 1H, J — / f O Hz) , Ή ' t 50 (s, 1H), 7,39 (d, 1H, J — Ή i~\ 1 f ^J Hz), 4, 7 5 (d, 1H , J - 13 ,3 Hz), 4,31 (d, i H, J — 13, 3 Hz) , 3,63 - q r .j f 7 7 (m, 2H) , ó f 4-3, 52 (m, 7PI) , 2, 2, 75 (m, 41 2Η), 2,33 - 2,49 <m, 3H), 1,7 J - 6,3 Hz) .
Exemplo 6 2,20 (m, 7H), 1,51 (d, 3H, (2R)—1—{2-Cloro-4-[cis-l-fluoro-3-(pirrolidin-1-ilcarbonil)ciclobutil]benzil}-2-metilpirrolidina HC1.
Uma solução de Exemplo 4, 1-(3-Cloro-4-{[(2R)-2- metilpirrolidin~l-il]metil}fenil)~3-(pirrolidin-l-ilcarbonii) ciclobutanol (250 mg, 0,66 mmol) em 2 ml de CH2CI2 foi adicionada ao longo de 5 min a uma solução de Deoxo-íluor (282 mg, 1,27 mmol) em CH2CI2 (1 ml) num fluxo de árgon a de -78 a -80 °C. A mistura de reação foi agitada a de -78 a -80 °C durante 1 h. A mistura foi permitida que aquecesse até 0 °C. Após 2 h, água (50 mL) foi adicionada seguido por adição de 10 N de NaOH, pH~10. As camadas foram separadas, e a camada aquosa foi submetida a extração com CH2CI2 (2 x 30 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura, seca com Na2S04, e evaporada. 0 resíduo foi purificado por meio de cromatografia (10 mL do ooi 379,2 e 381 1,2 (M+H) -h (calcu lado para C2lH; ;sC1pn2o 30 18, 92) . Dados de LH RMN (DMS 0-d6) : δ 7, 6 8 - 7, 7 3 (m, Ar- H) ; 7 ,55- 7, 60 (m, 1H , Ar -H) ; 4, 34 (d, 1H, J= 13, 4 Hz 3,63 -3, 7 5 (m, 2H) ; 3,34-3 ,53 (m, 7H ) ; 2,7 7-2,92 (m, 4H) ; 2,3 6- -2, 46 (m, 1H) ; 2,10-2 1 Q (m, 1H \ , / r 1, 9 6-2,07 (m, 3H) ; 1,87- -1, 94 / rfo \íliF 2H) ; 1 / 72-1, , 84 (m, 1 H) ; 1 , 52 (d, 3H, J= = 6, 3 Hz<- ch3; 1 . Intermediário 7 3-(Morfolin-4-ilcarbonil)cielobutanona. CDI (8,1 g, 50 mmol) foi adicionada a \ ácido 3-oxo-ciclobutanocarboxílico (5 q, 63/100/im, hexano/CH2Cl2 20:80 ->0:100, então CH2Cl2/í-PrOH 100:0 ->95:5). As frações que contêm produto f0ram colhida0· e concentradas. 0 resíduo foi dissolvido em ό,+.αν. „τ \ ~ então 4 N de HCl/díoxano (0,125 mL) foi adicionado, evaporado e seco em vácuo para dar o sal HCL do composto d0 título (158 mg, 57 %) como um óleo amarelo. Da.cios de lc/MS· arria solução de 44 mmol) sob agitaçao vigorosa e arrefecimento com um banho de gelo a 0 42 'C durante 5 min. A mistura de reação foi aquecida até 25 arrefecida até ’C, agitada a esta temperatura durante iicionada. A mistura , agitada a esta °C, e morfolina (4,5 mL, 50 mmol) foi de reação foi aquecida até 25 temperatura diarante 3 h, e evaporada em vácuo, O resíduo foi submetido a cromatografia em SÍO2 (6í mi 40-63 Am, CC.1.4 -> CMC 13 -> 5 % i-PrOH) para dar o composto 4 (6,5 g, 81 %) como um óleo incolor que solidificou no refrigerador. Dados de LC-MS: ΜΓ 184,1 e 185,1 (calculado para C19H13NO4 183,21). Hh-RMN (400 MHz)-data (dmso-d6) : δ 3,54 - 3, 60 (m, 4H) , 3, 43 - 3,52 (m, 5H) , 3,16 - 3,32 (m, 4H) .
Exemplo 7 [3-Hidroxi-3-(4-pirrolidin-l-ilmetil-fenil)-ciclobutil]-morfolin-4-il-metanona A uma solução de agitação de 1-(4-bromo-benzil)-pirrolidina (1,6 g, 6,5 mmol) em THF (20 ml) a -78 °C (acetona/banho de gelo seco) foi adicionado lentamente pela lateral do matraz uma solução de nBuLi (2,6 ml, 6,5 mmol, THF a 2,5 M) . Após 15 minutos, lentamente foi adicionado uma solução do intermediário 7, 3-(mo r f01i n-4- 5,4 mmol, em 7 ml de THF) de 30 min, a reação foi (20 ml). Esta mistura foi
ilcarbonil)ciclobutanona (1,0 g, pré-arrefecida a -78 °C. Depois inativada em frio com HC1 a 1 N diluída com EtOAc e, depois, as camadas foram separadas e foi descartada a camada orgânica. A camada aquosa foi basificada com NaOH a 1 N e foi extraída com CHCla/iPrOH (3:1). A camada orgânica foi seca sobre MgSCç, foi filtrada e foi concentrada, para dar um óleo amarelo. Este material foi purificado por meio de cromatograf ia em coluna flash usando 4 0 g de uma O 0 luna IS 0 0 3 eluindo com um gradi 3 %, 5 O 0 10 r, 20 r, 30 O. Ό de MeOH/CHCl 3 com 0, NH/.OH, A f r ação q ue contém O produto foi colhida ae concentrada a pressão reduzida, para dar o composto do título (379 mg, rendimento de 20 %) . Fr = 0,3 (30 % MeOH/CH2C12) ; LRMS rn/z Calcd para C20 H28 N2 03, 344, 4, 4 3 en contrado , 34 5 (M+1 1—1 O P-I <c 400 MH z RMN de iH (CDC1 \ 3 / ò 7, 42 i l d , U ~ P 3 Hz, 2II) , 7 f 2 9 (d, J = = 8, 3 H z, 2H) , 4 r ^ 8 (s a. 1H ) , 3 ,62 - 3,55 (m, í 3H) ' , 3, 34 3 ,32 { m, 2H) , 2, Ο Ί O 1 (d ddd, J = 8,o, 8,3, 8,3, 8 Q / Hz, 1H) , 2, 77 - 2,71 (m ϊ 2H ) , 2, 64 - - 2,5 i9 (rn , 2 H) , 2,48 ~ 2,45 (m, 4h; 1 f : f ' ^ — I 70 ( m, Z\ u :) ; 100 MH z RMN de 13C (C DC13) δ 173 , 8, 1 44,4, 13 H 1 ΐ 8, 12 9,3, 12: >/3, 7 ? 9 ! /L f J f 67,0, 6 6, 9, 60, o 0 f 54, 2, 46, 0, 4 2, 6,
40 q ? R 1 ? 3 S
Intermediário 8
Um balão RB de 4 equipado com uma barra de agitação magnética foi carregado com pirrolidina (363 q, 426 ml, 5,1 mo 1) e 5 acetoni trilo (2750 i ml). A mist ura foi arrefecida num banho de gelo até 10 °C, depois foi a d r c r o nado 4-bromo-2- fluorobenzilbr ometo sólido (MATRIX, N ° cat. : 17 0 7 , 37 5 g, 1,4 mo 1) em. 6 porções, mant endo a temper; atura a bai xo de 20 ° C. A mistura foi agitada a TA du rante 4 horas. 0 solvente se elimino ao vacío. Depois foram adicio: íados 2 1 de Na2C03 aquoso saturado e 500 ml de água e a mistura foi extraída com DCM (3 x 700 mi). O extrato foi seco sobre Na^SCb e foi evaporado. O óleo amarelo claro resultante foi destilado a 1 o r. ° ibj C), 324 ,5 g (90 %) do produto como CLEM (M+H): 258,5. RMN ΧΗ (30 0 MHz, 31 (m 3H) , 3,63 (m, 2H), 2,53 (m, 4H), vácuo (~1 mm, p.< um óleo incolor CDC13): δ 7,19 -1,78 (m, 4Η).
Intermediário 9 hidroxiciclobutanocarboxilico
Num balão RB de 2 1 com 3 bocais equipado com um agitador mecânico, um funil de adição, um termómetro e uma entrada para gás azoto foi carregado o intermediário 8, 1-(4-bromo-2-fluorobenzil)pirrolidina (69,86 g, 0,27 mol) e 700 ml de THE anhidro. O sistema foi esguichado com azoto e foi arrefecido até -85 °C com azoto liquido com um banho de éter/MeOH (1:1). Depois, n-BuLi foi adicionado gota a gota 44 (10 M em hexano, 3 0 ml, 0,298 mol) através de ' um funil de adição a T< -8 ;Q °C. A mistura foi agita d 3 cL 0 S t cl temperatura dura nte 15 minut os adicionais, depois uma solução de ácido 3-ox o c i c1obutanocarboxílico (secado a vácuo durante 2 dias, 15,4 g, 0,135 mol) foi adicion a da gota a gota em 300 ml de Tí-IF anhidro através de um funil de adição mantendo T<-8 0 °C. A mistura foi permitida que arrefecesse até a TA e foi evaporado. 0 i resíduo foi misturado com 500 ml de água e foi lavado com éter (2 x 300 ml) . Depois, a solução aquosa foi acidificada até pl-l 1 com HC1 concentrado e foi lavada com éter (2 x 300 ml). Depois, a solução aquosa foi neutralizada até um pH 6-5 com. NaOH foi co-evaporada três vezes com iPrOH (300 ml cada vez) . Depois, a mistura foi co-evaporada com THE (200 ml) e foi seca, para dar um resíduo gomoso que contém o produto com sais inorgânicos. CLEM (M+H): 294,4
Este material foi usado diretamente na etapa seguinte. Exemplo 8 N-{2-fluoro-4-[l-hidroxi-3-(pirrolidin-1-ilcarbonil)ciclobutil]benzil}-pirrolidina.
Num balão PIB de 2 1 com 3 bocas equipado com um agitador mecânico, um funil de adição e uma entrada para gás azoto foi carregado o intermediário 9, ácido 3-[3-f 1 u o r o - 4 - (p i r r o 1 i d i η -1 - i 1 me t i 1) f e η i 1 ] - 3 - hidroxíciclobutanocarboxílico (0,135 mol, material bruto do intermediário anterior), 500 ml de THE anhidro e DIEA (34,8 g, 0,27 mol). A mistura inicialmente insolúvel foi agitada durante 1,5 horas até que foi formada uma suspensão uniforme. Depois, foi adicionado 2,4,6-tripropil-1,3,5,2,4,6-trioxatrifosforinano-2,4,6-trióxido (solução a 50 % em EtOAc, 104,5 ml, 0,164 mol) e foi agitada durante 5 minutos (NOTA: foi observada exotermia, alcançou 45 - 50 °C) . Depois foi adicionada pirrolidina (28,2 ml, 24,0 g, 0,337 mol). (NOTA: foi observada mais exotermia, alcançou -70 - 80 °C) . A mistura foi agitada a TA durante 12 horas, 4 5 depois foi evaporada, 0 resíduo foi misturado com 500 ml de Na2C03 saturado e 200 ml de água. A mistura foi extraída com DCM (5x300 ml), o extrato foi seco sobre NagSCb, foi evaporado e foi seco, para dar 33,4 g (71 % para duas
etapas) do composto do título puro (CLEM (M+H): 347,1. RMN de 1H (300 MHz, CDC13) : δ 7, (f- ' ν'-/ J - 7,37 Hz, 1H). 7,1 / _ 7,26 (m, 2H), 3, 68 (s, 2H) , 3,53 ( t, J = 6,78 Hz, 2H) , 3 ,44 (t, J = 6,58 Hz, 2H) , 3,03 - 3,14 (m, : 1H), 2,79 - 2, 87 (m, 2H) , 2,5 - 2,6 (m, 61 1 ) f -L f 87-2 ,00 ( m, 4 n j , 1., / u - 1 , 80
Exemplo 9 ilcarbonil) ciclobufcil] benzil} -pinrolidiiía,,
Num balão RB de 2 1 com 3 bocas equipado com uma. baLrra de agitação magnética, um termómetro, um funil de adição e uma entrada para gás azoto foi carregado o exemplo 8, N-{2-fluoro-4-[l-hidroxi-3-(pirrolidin-1- ilcarbonil)ciclobutil]benzil}-pirrolidina (43,0 g, 0,124 mol) e 1 1 de DCM anhidro em azoto. A mistura foi a rrefec i da até 75 °C num banho < de gelo seco/acetona, depois foi adicionado, gota a gota, deoxo-F luor (Aldrich, 33,0 g, 27,5 ml, 0,149 mol) . A mistura foi aquecida até 0 °C e foi agitada durante 50 minuto s a 0 S t a temperatura. Depo is, a mi stur a foi inativada com 350 ml de Na2C03 saturado e foi extraída com DCM (3 x 300 ml) , 0 extrato foi seco sobre N3.2SO4 e foi evaporado. 0 óleo br uto resultante foi purificado por mei 0 de coluna (si li ca gel, 60 % de é' ter, 30 % de hexano, 5 % d* a MeOH, O "6 de Et 3N, F r = W r 37 ei a 60 % d o P' 1“ 0 2Γ r\ / Ju 0 "0 G0 hexano, 5 % de MeOH t a 0 "0 de n: H4OH) , pai :a d ar 29,0 g ( ο,ί \ ^ > %) do composto d O "L 7 tulo P MN di e ]H (300 MHz , coeis ) : δ 7, a q i +- J = 7 ^4 i f \j .í H z, 1H) , 7, 21 (> d, J = 7, 92 1 1 z f 1H) , ,14 (d, J = 1 u , 9 Hz, 1H) , 3, 6 7 ( S f 2: H) , 3,40 _ "3 61 (m, 5H) , 2, 66 - 3, 00 í ;m, 4H) , z, 5 0 - z f 55 (] τι, 4H) , 1, , 80 - 2 ,00 (m, 4H) , 1,75 - - 1,* 10 (m, 4H) . A h a s e li vre do pr odut 0 (29,0 g) em 5 0 ( 3 ml de éte 1. f depois M/éter, seca a contém. foram adicionados, gota a gota, 83 ml de HC1 a 2 toi agitada durante 30 minutos, foi filtrada e foi vácuo, para dar 32,5 g do sal de cloridrato (RMN: cerca de 4,5 % do isómero cis). Depois, este material foi dissolvido em 200 ml de água, foi basifiçado com NaOH até um pH de 10, foi extraído com DCM (3 X 30 0 ml), foi evaporado e foi purificado em coluna de novo, para dar 2 5,0 g do produto em base livre (RMN: contém cerca de 3,5 % do isómero cis). Depois, estes 25 g da base livre foram convertidos no sal HC1 como foi indicado anteriormente. 0 sa 1 de HC1 foi rec ristalizado por meio de disolução em 250 r ml de EtOAc/ 50 mi de Me OH a 60 °C, enfriando até a TA, e agitando durante 2 horas, 0 precipitado foi col hido por meio de ; filtração e foi seco, para dar 8,0 g da primeira colheita (RMN: contém cerca de 3 % do isómero cis) . O licor mãe restante foi concentrado a vácuo até 100 ml, depois foram adicionados 100 ml de EtOAc e foi agitado durante 30 minutos. O precipitado foi filtrado, foi combinado com a primeira colheita e foi seco a vácuo durante 2 dias, para dar 18,86 g do sal de HC1 (RMN: contém cerca de 3 % do isómero cis) . (CLEM (M +H) : 349, 5. RMN de 'H (300 MH z, CDC1 .3) : δ 12, 6 6 (s a, 1H) , 7,97 {+- J = 7,81 Hz, 1H) , 7, 41 (d, J = = 8,1 Hz , 1H) , 7,32 (d, J = 10 , 9 Η z , 1H) , 4 ,29 (d, J = 5, 2 5 Hz, 2H.) , 3,55 - 3, 7 0 (m, 3H), 3, 45 - 3,55 (m, 4H) r ^ ,70 - ; 3,05 (m, 6H) , 2 ,20 - 2,30 (m, 2H) , 2,03 - 2 ,13 (m, 2H) 1, , 90 - 2,00 (m, 4H) • Interme diário 10 1" (4~bromo-2"Cloro-5-fluorobenzoil)pirrolidina. A uma solução em agitação de ácido 4-bromo-2-cloro-5-fluorobenzoico (50 g, 0,25 mol) em 200 ml de EtOAc a 0 °c (banho de gelo/água) foi adicionado trietilamina (237 ml, 0,50 mol), pirrolidina (41,2 ml, 0,5 mol), seguido de 2,4,6-tripropil-l,3,5,2,4,6-trioxatrifosforinano-2,4,6-trióxido (n° CAS 68957-94-8) (237 ml, 0,37 mol, 50 % em peso, EtOAc). Depois de 1 hora, a reação foi inativada com 47 uma solução de NaHCCb saturado e foi extraída com EtOAc e CH2CI2. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre MgS04, foram filtradas e foram concentradas. A purificação deste material foi conseguida por meio de cromatografia em. coluna flash usando uma coluna Biotage™ 75 L, eluindo com um gradiente de 2 %-50 % de EtOAc/hexanos. As frações que contêm o produto foram recolhidas e foram concentradas, para dar o composto do título (52 g, rendimento de 68 %) como um sólido branco. Fr = 0,23 (40 % de EtOAc/hexanos); LRMS m/z Calcd para CuHioBrClFNO, 306, 6, encontrado, 306, 308, 310 (M+l) APC I; RMN de LH 1 (300 MHz, C DCI3) : δ 7, 53 (d, J = 6 ,2 Hz, 1H), 7 ,02 (d, J = 7, 9 Hz, 1.H) , 3,54 (apt. t, J = 6, 6 H z, 2H) , 3,13 (apt t, J = 6 , 6 Hz, 2H) , 1, 92 - 1, 8 3 (m, 4I-I) ; 100 MHz RMN de ljC (CDCI3) δ 164,5, 158,1 (d, Jc-F ~ 249, 5 Hz), 138,2, 134,3, 126,0, 115,5 (d, T . = 25, K 14 7 \ 1-1. Δ } f 110, 3 Vd, Jc,-F = 12 ,5 Hz), 47,0, 4 5, 8, 26,0 , 2 h , 6 *
Intermediário 11 1-(4-bromo-2-cloro-5-fluorobenzil)pirrolidina.
Ao intermediário 10, 1-(4-bromo-2-cloro-5- fluorobenzo.il) pirrolidina (48,0 g, 156,5 mmol), em THE (200 ml) a TA, lentamente foi adicionado uma solução do complexo BIÍ3»THF (400 ml, 400 mmol, THF a 1 M) . A reação resultante foi aquecida até 65 °C (banho de óleo) durante 16 horas e, depois, a reação foi arrefecida até a TA, foi, inativada com MeOH (adição gota a gota) . A mistura de reação foi aquecida até refluxo durante 2 horas, foi arrefecida até a temperatura ambiente e foi concentrada a pressão reduzida. Este material foi suspenso em EtOAc e depois foi inativado lentamente com í-ICl a 6 N, depois foi neutralizado com NaOH aquoso (15 %). As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída de novo com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre MgS04, foram filtradas e foram concentradas a pressão reduzida. A purificação deste material foi conseguida por meio de cromatografia em coluna tlash usando uma coluna Biotage™ 75 L, eluindo com um 48 gradiente de 5 %10 % de MeOH/CH2Cl2. As frações que contêm o produto foram recolhidas e foram concentradas, para dar o composto do titulo (43 g, rendimento de 94 %) como um óleo amarelo cl aro : Fr = 0, . 6 ( 10 % MeOH/CH' Cl, ) ; LR MS n i/z Cale d para CuH12 >BiC 1FN , 292 , 6, encontrado, 292 294 f £ 96 (M+l) APCI ; RMN de ΧΗ (300 MHz, CDC13) : 8 7 ,51 (d. J = 6, 6 Hz, 1H) , 7,33 (d, J = 9,5 Hz, . 1H), 3, 6 6 (s, Zn) , 2,5 9 - 2,55 (m, 4H) , 1 .,82 - 1,79 (m, 4H); 100 MHz RMI N de (CDCI3) δ 158, 3 (d, ,-p F = 247,2 Hz) 1 IQ 0 , ^ j , .j , 133 Q / r 1 2« — ^, 9, 1 -17, 8 (d, Jc-f; - 24 Q Hz) , 107, 'λ 1 r ^ (d, IC-F = = 22 ,6 Hz) , 56, 1 , 54,4, 23, 9
Exemplo 10
Isobutilamida de ácido 3-(5-cloro-2-fluoro-4-pirrolidin-l-ilmetil-fenil)-3-hidroxi-ciclobutanocarboxílico
Ao intermediário 11, 1-(4-bromo-2-cloro-5- f luorobenz.il) pirrolidina (4,0 g, 13,7 mmol) , em THF (34 ml) a -78 °C (acetona/banho de gelo seco) foi adicionado uma
Depois de onado uma solução de nBuLi (5,5 ml, 13,7 mmol, THF 2,5 M) 15 minutos, através de uma cânula foi adie (0,78 g, 6,8 A reação foi temperatura solução de ácido 3-oxociclobutanocarboxílico mmol, em 5 ml de THF) pré-arrefecida (-78 °C). permitida que arrefecesse lentamente até a ambiente durante a noite. Depois de cerca de 16 horas, foi adicionado isobutilamina (1,4 ml, 13,7 mmol), seguido de 2,4,6-tripropí1-1,3,5,2,4,6-trioxatrifosforinano-2,4,6-trióxido (solução a 50 % em EtOAc, 6,6 ml, 10,2 mol) . Depois de 1 h, a reação foi diluída com EtCAc e depois foi inativada com NaOH a 1 N. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída de novo com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre MgS04, foram filtradas e foram concentradas a pressão reduzida. A purificação deste material foi conseguida por meio de cromatografia em coluna flash usando uma coluna de 120 g ISCO™, eluindo com 5 % de MeOH/CH2Cl2 com 0,1 % de NH40H. As frações que contêm o produto foram recolhidas e foram 49 49 concentradas, par cl dciuT 0 c 15 : i) como uma L2); LRMS m/z C; 33, 385 (M+H) (d, p C 7 D u f f \J ii 22 (m a, 9[j\ Z. i ± y' j s a, 4H) . 2,4 / J = 6, 6 f 'J f 159,5 (d, r /~Í JC-F = 24,7 r · r 23,8, 20,3. de ácido 3-(5- :omposto do título (40 0 mg, espuma amarela: Fr = 0,23 (10
), 7,20 (d, J = 11 , 6 Hz (s, 2H), q η o O f \j ^ _ O f 84 (m ',43 (m, 2H), 1,79 - 1,7 6H); 100 MHz RMN d-θ ^ ^ = 247,2) , 13 8,3, 132,1 “7 '"i Ο Γ* f~ Γ* /0,2, 5o,0, 54,3, 47,4 C 1H), 6,25 - 6, 5H), 2,57 (apt (iti, 5H) ; 0,8 8 ÍCDCls) δ 177 128,2, 117,9 (d, J, 40,1, 34,6,
Exemplo 11 ilmetil-fenil)-3-fluoro-ciclobutanocarboxilico A 3 ml de CH2CI2 a -78 °C (Acetona/banho de gelo seco) foi adicionado B.AST (251 ul, 1,4 mmol) , seguido de uma solução do exemplo 10, isobutilamida do ácido 3-(5-cloro-2- fluoro-4-pirrolidin-1-ilmetil-fenil)-3-hidroxi-ciclobutanocarboxílico (350 mg, 0,91 mmol em 2 ml de CH2CI2) · Depois de 1 hora, a reação foi inativada com uma solução saturada de bicarbonato de sódio e depois foi diluída com EtOAc. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída de novo com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre MgS04, foram filtradas e foram concentradas a pressão reduzida. A purificação deste material foi conseguida por meio de cromatografia flash usando uma coluna de 4 0 g ISCO™, eluindo com 5 % de
Me 0 K/C H 2 C12
As
ÍU rações que contêm o produto foram recolhidas e foram concentradas, para dar o composto do título como uma mistura de isómeros (223 mg, rendimento de 63 %) como um óleo amarelo: Fr = 0,45 (10 % de MeOH/CH2Cl2) ; o sal mono HC1 foi preparado dissolvendo o composto do título em EtOAc e adreronanc uma soluç em éter de HC1 2 N (1,2 eq) . O sólido resultante foi agitado durante 2 horas e depois foi filtrado e foi seco a pressão reduzida, para dar o sal HC1 do composto do título sólido amarelo. LRMS m/z Calcd para C20H27CIF2N2O, encontrado, 386, 388 (M+H) APCI: RMN de ΧΗ isómeros, picos diagnósticos isómero majoritário (3qo MHz CD3OD) : δ 7,62 (dd, J = 7,0, 1,6 Hz, 1H) , 7,54 (d, j = llf'2 Hz, 1H), 4,47 (s, 2H), 3,59 - 3,47 (m, 2H), 3,43 (apt pent, J = 7,3 Hz, 1H) , 3,31 - 3,02 (m) em Me OH, 3,01 ~ ? 7-7 6H), 2,24 - 2,20 (m, 2H), 2,06 - 2,00 (m, 2H), 1,73 _ 1 71 (m, 1H) , 0,89 (d, J = 7,0 Hz, 6H) . Exemplo 12 Etilamida de ácido 3- (3-fluoro-4-pirrolidin~i--i _ fenil)-3-hidroxi-ciclobutanocarboxílico; A uma solu ç ã o em -7 8 0 C de 1-(4-b romo_ 2 _ fluorobenzil) pirrolidina (162,0 g, 0,63 mol) em Tí-IF (χ 8 1 ) foi adicionado, gota a gota, n-butil-lítio (2,5 M/ b®xano£ como um 384,9, Mistura de 251 ml, 0,628 mol). Depois de agitar a -78 °C durante 2 horas, ourante uma solução a -7 8 °C de ácido 3-oxociclobutanocarboxílico (35,8 g, 0,31 mmol) em THF (400 ml) foi canulada durante 25 minutos na mistura de reação. A solução resultante de cor: laranja escuro foi aquecida lentamente até a temperatura ambiente durante 16 horas. A CL/EM da mistura mostrou o ácido intermediário 294,2 (M+H). Foram adicionados etilamina (2 M em THF, 315 ml, 0,630 mol) e T3P (50 % em peso em EtOAc, 224 ml, 0,376 mol) com 200 ml de THF de enxagúe. Depois de agitar durante 1 hora a temperatura ambiente, foi adicionado NaHCCq saturado( 1.000 ml), seguido de água (-500 ml) . As fases foram separadas, e a fase aquosa foi extraída com EtOAc (2 x 500 ml). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura e foram secas sobre MgSCu. A concentração deu 161,8 g de um óleo laranj a, que foi dividi meio de crornato grafia obtida por meio de porções e foi purificado por com Si02 (4"x 5,5" colunas empacotadas com EtOAc). Cada coluna foi enxaguada com o r de EtOAc para eliminar o material de Fr maior e, depors, a maior parte do produto desejado foi eluição com 3 1 de 2 5 % de MeOH/EtOAc. A concentração das frações que contêm o produto de ambas as colunas deu 48,8 g (rendimento de 49 %) de etilamida de ácido 3-(3-fluoro-4-pirrolidin-l-ilmetil-fenil)-3-hidroxi- ciclobutanocarboxílic 0 como um óleo espesso de cor laranja claro cristalizado J .entamente num sólido ceroso após a evaquaçao: RMN de HH (CDCI3) δ 7,35 (t, J 1 ,9 Hz, 1H) , 7,20 - 7,14 (m, 2H), 5,67 (br ε i, 1H) , 5,57 (s c 1, 1H) , 3,6 6 (d, J = 1,3 Hz, 2 H) 3,37 - 3, 30 (ir 1 2H), 2,84 - 2,7 0 (m, 3H) , 2,53 - 2,44 (m, 6H) , 1,83 — f 70 (m água sobreposto, 4n) , X^_lo 7,3 Hz, 3H) ; LRMS m/z Calcd para C18H25FN2O2, 320,4, enc ontrado, 321,3(M+H) APCI. Exemplo 13
Etilamida de ácido 3-(3-Fluoro-4-pirrolidin"l-ilmetil-fenil)-ciclobutanocarbOKilico
Ao exemplo 12, etilamida de ácido 3-(3-Fluoro-4-pirrolidin-l-ilmetil-fenil)-3-hidroxi- ciclobutanocarboxílico (17 g, 53,1 mmol) em 200 ml de DCE a y e for usado sem . n i i i *7ν η . 0.-C. irh pruto da reaçao TA foi adicionado TFA (80,7 ml, 1,1 mol) e depois a reação foi aquecida até 80 °C (banho de óleo) , Após 15 horas, a reação foi concentrada até cerca de 45 q purificação adicional. O sal anterior foi diluido com EtOH (500 ml), foi introduzido num frasco de Parr, foi purgado com N2, e depois foi adicionado 10 % de Pd/carbono (2,5 g, 14 % em peso). A mistura de reação resultante foi hidrogenada com H2 (2 MPA) durante 'à horas. Após 1,5 horas, a reação foi purgada com depois foi filtrada através de Celite™ e foi concentrada a pressão com EtOAc e depois reduzida. O óleo resultante foi diluídc foi inativado lentamente com uma soluc bicarbonato de sódio. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída de novo com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre MgS04, foram filt-radas e foram concentradas a pressão reduzida. A purificação deste
O material foi realizada por meio de rporí ^+--1 - - "· '«A-ristalizaçao. 52 52 nte e foi deixada arrefecer até cerca de ) . 0 sói ido foi filtrado, foi seco a para O ci .T 0 composto do título (4 g, como um sólido branco. Fr = 0,21 (10 0. 7,3 0 (apt 1H) , 6, 92 (s , 2 j. j. , f 2,50 (m, 4 (t, J - me i 0 de composto do titulo bruto foi suspenso numa quantidade mínima de EtOAc c 0 °C (refrigerai p r e s s ã o r e du z i d a rendimento de 24 MeOH/CH2Cl2) ; LRMS m/z Calcd para C18ÍÍ25FN2O, 304,4, encontrado, 305, 3; RMN de xh (300 MHz, CDC13) : δ 7,30 (apt t, J = 7,9 H.z, 1H), 6,98 (dd, J = 7,9, 1,6 Hz, 1H) , 6,92 (dd, J = 12,0, 1,6 Hz, 1H) , 5,36 (s a, 1H) , 3,67 (s, 2H) , 3,42 - 3,26 (m, 3H) , 2, 94 - 2, 85 (m, 1H) , 2,57 6H), 2,42 - 2,33 (m, 2H), 1,82 - 1,74 (m, 4H), ( 7,5 Hz, 3H); estrutura confirmada por cristalografia de raios x e determinou-se que era cis. Exemplo 14 _Etil-metil-amida de ácido 3-(3-fluoro-4-pirrolidin-l- ilmetil-fenil)-3-hi.droxi-ci.clobu'fcanocarboxí.ii.co A uma sol; em -78 °C do intermediário 1- (4- bromo-2-fluorobenzil)pirrolidina (90,0 g, 0,349 mol) em THF (1 1) foi adicionado pelas paredes do balão de reação n-butil-lítio (2,5 M/ hexanos, 140 ml, 0,350 mol) durante 25 minutos. Depois de agitar a -78 °C durante 2,5 horas, uma solução a -78 °C de ácido 3-oxociclobutanocarboxílico (19,9 g, 174,5 mmol) em THF (200 ml) foi canulada durante 15 minutos na mistura de reação. A solução resultante de cor laranja escuro foi aquecida lentamente até a temperatura ambiente durante 16 horas. A CL/EM da mistura mostrou o ácido intermediário 294,2 (M+H). Foram adicionados segui do de água fase aquosa foi nicas combin adas sobr e MgSO 4. A iranj a , que foi etilmetilamina (30 ml, 0,349 mol) e T3P (50 % em peso em EtOAc, 125 ml, 0,210 mol) com 200 ml de THF de enxagúe. Depois de agitar durante 1,5 horas a temperatura ambiente, foi adicionado Na.HC03 saturado (500 ml) , seguido de á* (50 0 ml) . As fases foram separadas e extraídci com EtOAc (700 ml) . As fases oí foram lavadas com salmoura e foram sec concentração deu 89,0 g de um óleo purificado por meio de cromatografia flash com SiCn (4"x7" colunas empacotadas com EtOAc). A coluna foi enxaguada com 4 1 de EtOAc para eliminar o material de Fr maior e, depois, a maior parte do produto desejado foi obtida por meio de eluição com 4 1 de 2b ? :oncen ração da s frações que contêm o produto deu 35,1! (60 %) do composto do titulo, etil-metil-amida de ácido 3-(3-fluoro-4-ρirr o1id i η-1-i1me t i1-feni1)-3-h i dr o x i-ciclobutanocarboxílico como um óleo espesso de cor laranja claro que cristalizo lentamente num sólido ceroso após a evaquação: RMN de 1H (CDCI3) mistura ~1:1 de rotámeros, δ 4, 84 7,35 (t, J =7,7 Hz, 1H) , 7,23- 7,15 (m, 2H) , 5,0! (singlete largo, 1H total), 3,65 (s, 2H) , 3,45 e 3,30 3,21 - 3,10 (m, 1H) 2,84 - 2,77 (m, 2H) 1 00 \---c i—i Ή 1,04 (ir (quartetos, J = 7,2 Hz, 2H total), 2,97 and 2,95 (singleto, 3H total), 2,57 - 2,52 (m, 6H) , 1,79 - 1,72 (m, 3H) .
Intermediário 12
Sal trifluoroacetato de N-etil-3-(3-fluoro-4-(pirrolidin-1-ilmetil) fenil) -N-metilciclobut-2-enocarboxam-i d? A etil-metil-amiaa de ácido 3- (3-fluoro-4-pirrolidin-1-irmetrl-reni1)-3-nidr0x1-ciclobutanocarboxílico (exemplo 14, o5,lo g, 105,1 mmoi) foi dissolvido numa mistura de 1,2-dicloroetano (1 1) e ácido trifluoroacético (150 ml) e foi submetido a refluxo durante 16 horas. A solução castanha resuitante foi arrefecida e foi concentrada, para Odi um oieo castanho (94,4o) do composto do título bruto, sal trifluoroacetato de N-etil-3-(3-fluoro-4-(pirrolidin-1-ixmetil) j.enil-N-metilciclobut-2-enocarboxamida, com TFA resxdual, que foi usado na seguinte etapa sem purificação. Exemplo 15
Etil-metil-amida_de_ácido _ 3. (3-Fluoro-4-pirrolidin-l- ilmetil-fenil) -ciclobutanocarboxí i ·;
Um vaso de hidrogenação foi enxaguado com etanol, foi purgado com azoto e foi carregado com 50 ml de etanol, 10 % de paládio sobre carbono (10 g) e uma solução do intermediário 112 bruto, sal trifluoroacetato de N-etil-3- (3-fl -,_4_ (pirj-oii^in-i-iimetil) fenil) -N-metilciclobut-2- enocarboxamida (182,0 roi agitada depois temperatura ambiente g) em etanol (1,5 1). Esta mistura em hidrogénio (~ 0,310 MPa) a durante 1,5 horas, foi filtrada através de uma lâmina de 5,08 cm de terra de diatomáceas e foi lavada com etanol (500 ml). O filtrado foi concentrado, para dar um óleo laranja que foi dissolvido em EtOAc (500 ml) e foi lavado com uma solução de K2C03 (60 g) em água {400 ml) e depois salmoura (200 ml), foi seca sobre MgSCb e ror concentrada, para dar 66,26 g de um oleo laranja. Este material foi purificado por meio de cromatografia flash numa coluna de silica gel de 10 cm x 14 cm (CH2CI2 empaquetado), enxaguando primeiro com 2,5 1 de H2C12 e aepois eluindo com. 3 1 de 5 % de MeOH/CH2Cl2. As frações que contêm o produto limpo foram concentradas, para dar 41,70 g (58 %) do composto do titulo com uma pureza > 35 %. A concentração das frações menos puras deu outros 9,98 g de material com. uma pureza ~85 - 90 ír = 17 (20 de
MeOH/EtOAc); RMN de 1H (CDCI3) mistura ~1:1 de rotámeros, δ 7,28 - 7,24 (m parcialmente mascarado por CHC13, 1H) , 6,98 8 Hz,
94 (m, 1H), 6, 92 - 6, 88 (m, 1H) , 3,62 (d, J
), 3,42 - 3,14 (multipletos sobrepostos, 4H), 2,92 and », 58 - 2,35 ( 1,08 (tripletos, J 2,89 (singletos, 3H total), 2,58 - 2,35 (m, 8 H) , 1,80 1' 70 (m, 4H) , 1,14 e total). nz.
3H O material mais limpo 41,75 g, 131,11 mmol) foi dissolvido em EtOAc (1 1) e foi adicionado HCl a 2 N/éter dietílico (8 0 ml, 160 mmol) durante ~ 1 min uto com agi tação enérgica.. Após 30 minutos, 0 precipitado ti ngido de i 1 a ran j a claro foi colhido, foi lavado com EtOAc e f oi seco em purga de azoto, para dar 0 correspondente sal HCl (36, 15 g) . Este material foi combinado com outros lotes (39,72 g peso numa mistura de MeOH (30 ml) e EtOH. total) e foi dissolvido 55 (50 ml) com aquecimento suave. Depois, gota a gota foi adicionado EtOAc (5b0 mi) durante ~ 15 minutos à mistura de agitação. Depois de agitar 15 minutos adicionais a temperatura ambiente, os sólidos foram, filtrados, foram enxaguados com 200 ml de EtOAc e foram secos em azoto, para dar 32 , 98 g < do s B-L ele >rid rato do coi mposto do título como um s ó 1 i do crist .alino branco . P.e. 19 6 - 196,5 , 0 p . TN P i\i 4N de ]Ή (CDCI3 5 -1:1 mis tui :a de r Otámeros, δ 12,69 ( s a, 1 H) , 7, 7 9 ( ;* \ r J = 7,9 H 'v í ih: >, ' 7,01 1 ~ 7,00 (n h 2H) , 4, 2 0 (d, J = 5 ,4 Hz, 2H 0 , 3,6 4 - 3, 57 (m, 2H), 3,47 - 3,53 (: m, 2 H) , 3,30 - 3,16 (m, 2H) , 2, . 91 an d 2 ,88 (singl etos, 3H total) , 2,85 - 2,79 í (m, 2H) , 2 , 60 - 2,! 50 (m, 2H) , 2,46 - 2,34 (m, 2H \ / / 2,26 - 2,14 (m, 2i ri) / 2,1 0 6 - 1,95 (m, 2H) , 1,14 and 1, 07 (tripl etos, J - 7 / Hz, 3H total1 > ; RMN de 13C ( CDCI3) δ (mistu ra de rc itámeros) 173,29, 162,70,16 0,24, 150,5 7, 150, 4 9 1 n 0 , 1 ,-j J , 62, 1 .33, 5 9, 123,99, 123,97,11 -4,44, 114,3 ^ / 113, 98 11 8 , j. j- .j , 77, 52 , 62 & / 9, 92, 49,9 r\ a â π 7 \j f H ~± f KJ i f 42, 65 , 35,3 n, 34,2 5, 33, 45 —, s-\ ·η j 2, / 7, 32, 40, 23,21, 1 a n 1 1 Lh. f \J < f — 2,44; LRMS m ,/z Cale d para C •19H27 fk2 \0 r 318 ,4, encontrado, 219 , 4 (M+ H) APC / Anal . calcul Lado P- 3 T 9. r* ]_1 9H27FN20. HCJ. C 64,3 Ό, H 7,95, N 7,89 Encontrado Ks 64, 36, H 8,02, N 7,97.
Exemplo 16
Etilamida de ácido 3-fluoro-3-(3-Fluoro-4-pirrolidin-l-ilmetil-fenil)-ciclobutanocarboxilico.
Uma solução do exemplo 12, etilamida de ácido 3- - (3- fluoro-4-pirrolidin-l-ilmetil -fenil)-3-hidroxi- C I. c.. Lobutanocarboxílico (48,7 g/ 152,0 mmol) em CH2CÍ2 (450 ml) foi adicionado durante 50 minutos pelas paredes do balão de reação a uma solução a -7 8 °C de trifluoreto de bis(2-metoxietil)aminoenxofre (42,0 ml, 227,8 mmol) em CH2CI2 (375 ml). Depois de agitar durante 2,5 horas a -78 °C. foi retirado o banho de arrefecimento e a mistura foi agitada durante 16 horas a temperatura ambiente. Com agitação, foi adicionado NaHCCh aquoso cuidadosamente em porções até que remeteu toda a espuma. A seguir, foi as e cl Γ cl S 0 aquos >nais de 10 0 ii nl de 1 da s, foram secas para dar um óleo brut 0 foi COI ncentr.
As rases orgânicas sobre MgSCg) e foram adicionado K2C03 para garantir que o pH era > 8, As fase -oram separadas e a fase aquosa foi extraída com duas porções adicio f o r am c. omb i n a da s, i dar u concentrado sobre 100 g de silica gel e depois foi purificado por meio de cromatoarafia flash numa coluna de sílica gel de 10 cm x 15 cm empacotada com EtOAc. A coluna foi eluída com 3 1 de cada um de EtOAc e 10 o de MeOH/EtOfic. As j_raçoes maxs limpais foram concentradas, para dar 20,82 g do composto do título como um sólido tingido de laranja cuja CH/EM mostrou uma pureza ~ 94 % com 6 % do correspondente isómero trans. Uma nova purificação oeste lote e as trações menos puras foi conseguida repetindo a cromatograf ia em coluna de MeOH/EtOAc. ou por meio de cromatograf ia numa coluna ChiralcelOD (10 cm. x 50 cm) usando 93:7 heptano:álcool isopropílico com uma taxa de fluxo de 460 ml/min. Estes materiais submetidos a cromatografia de novo foram triturados depois com 10 % de éter etíiico/hexanos (~ 8 ml/grama) , para. dar 28,21 g (58 0. \ 0 / d 0 c ompo sto H 0 -f- < f* 5 ulo com uma pu rez a 9 0 4 Fr — u , z 3 (20 q. de MeOH/E tOA c) ; RMN de -r (400 MH z, CDCI3 ) δ 7, 38 (t J - 3, *? / Hz, 1H) ••7 ,20 (d, .1 ; .. 0 0 r 3 Hz, : LH) , , 1, t 3 ( dd, O1 = 10 , 8, 1, 6 Hz, 1H) / ,43 (s a, I.H) , 3,66 (s, 2H) , 3, 3 3 - 3 , 1 3 (m, >, ^ f 92 - O 78 ( in, 2H) , • 2, 76 - 2, , 64 (m, 2H) , 2 ,58 - 2 ,48 (m ·/ 4H) t t 81 - 1, 7 0 (m, 4H) , 1,13 (t, J = 7,3 Hz '5 , H) • 0 sal cloridn :atc 1 do composto do ti tu.. i 0 f 0 i pr ep arado po X mei 0 da ad ição de 53 ml de KC1 O a & N./ét :er etí lic 0 a uma solução em agitação da base livre em 6b0 ml de EtOAc, uepois de agitar durante ~ 2 horas, foi colhido o precipitado branco, foi lavado com. EtOAc. e f 01. sec 0 numa corrente de azoto: P.f 196,5 - 197, 5 °C; RMI 1 de 1H (MeOH- d4) δ 7,60 (t, J = 7,7 Hz, IR) , 7,4 Οδ í 0 (m, 2H) , 4,46 (s, 2H) , 3, 56 - 3,50 (m, 2H) , 3,37 il hi 3 8, 5 Hz , 1H) , 3,24 3, 1.7 (m, 4H) , 2,8 6 - 4H) , 2,22 - 2,10 (m, 2,67 (m, 57 57 2H), 2,0 8 - 1 Q R r (m, 2H) , : MO (t, J ' r 3 Hz, 3H); RMN de 13p (CDCd -3) δ 173, 6, 161,3 (d, Jc-F ; - 248, 0 Hz) , 147,1 ( dd, Jc-F - 24 ,0, 7 , 7 H z) , 134,0 ( d, JC-F ~ 2,3 Hi z) , 121 ., 9 (dd r U C-F = 8, 3, 2 , 7Hz) , lis 6,4 (d, J c-f = 13,: 2 Hz), 1 12, 6 (dd, U 0 F = 24,1 , 8, 8 Hz) , 9 6 ,7 (d, Jc :-f = 197, 3 Hz) f 52,8 3, 49, 9 (d, Jc-f _ *5 r 0 Hz) , 38 ,8 (d, Jc. -f = 24,8 Hz) , 34 ,8, 32,9, 23 f ! 15, 0 ; An al. C alcul _ado para C18H24F2N2 O.HCI: c 60, 25, H ·', 02, Ν 7,81. Encontrado C 60,15, Η 7,32, N 7,60.
Intermediário 13 1-(4-bromo-3,5-difluorobenzil)pirrolidina, 3,5-Difluorobenzaldeído (2,0 ml, 18,24 mmol), pirrolidina (1,8 ml, 21,56 mmol.) e triacetoxiborohidreto de sódio (5,8 g, 27,4 mmol) foram agitados em THF (50 ml) durante 16 horas a temperatura ambiente. Foi adicionado NaHCCh aquoso saturado (30 ml) e depois de agitar durante 30 minutos foi adicionado EtOAc (50 ml) . A fase orgânica foi separad a e foi lavada com salmoura, foi seca sobre MgSCU e foi concentrada, para da r 2,65 g (74 %) de 1-(3,5- difluorobenzil)pirrolidina como um óleo ligeramente turvo. RMN de :lH ( CDCI3) δ 6,88 - 6, 83 (m, 1H.) , 6, 68 - 6, 63 (m, 2H) , 3,59 ( s, 2H), 2,53 - 2,48 (m, 4H), 1,8 0 - 1,77 (m,
Intermediário 14 3-[2,6-difluoro-4-(pirrolidin-l-ilmetil)fenil-3-hidroxi-w-metilciclobutanocarboxamida. A uma solução a -78 °C de n-butil-lítio (2,5 M em hexanos, 4,4 ml, 11,0 mmol) em hexanos (12 ml) e THF (25 ml) foi adicionado 2,2,6,6-tetrametilpiperidina (1,86 ml, 11,0 mmol). A mistura resultante foi agitada durante ιϋ minutos e depois foi adicionado o intermediário ri, 1-(3,5-difluorobenz.il)pirrolidina (2,17 g, 11,0 mmol) 3 m-l de THF pelas paredes do bal ão durante agitar durante 2,5 horas, uma solução oxociclobutanocarbc ixilico (0,63 g, 5,5 foi canulada na mistura de reação 1 minuto. Depois de a _78 °c de ácido 3-mmol) em THF (rO ml) , Esta mistura foi 58 permitida que arrefecesse lentamente até a temperatura ambiente e foi agitada durante 16 horas. Depois foram adicionados metilamina (2,0 M em THF, 5,5 ml, 11,0 mol) e T3P (50 % era peso em EtOAc, 3,9 ml, 6,55 mol). Depois de agitar durante 2 horas foi adicionado NaHCOs aquoso saturado e a mistura foi extraída em EtOAc, foi seca sobre MgS04 e foi concentrada, para dar um óleo castanho. A cromatografia flash em. sílica gel usando primeiro 3 % e depois 15 % de MeOH/CH2Cl2 deu 99 mg (5,5 %) do composto do título, 3~(2,6-difluoro-4-(pirrolidin-l-ilmetil)fenil)-3-hidroxi-N-metilciclobutanocarboxamida como um sólido ceroso bran co. Fr = 0, , 036 (CH.C i.. ); RMN de 1H (CDCI3) δ 6,84 - 6,78 (m, 2H) , 0, 2 0 - f, / 2 0 (m i i, ln) , 3, z (s, 2H) r 3,01 - 2, 95 (m, 2H) r 2,90 “ 2 ,84 (m, 1H), 2,79 (d, J = 5 , 0 Hz, 3H) , 2,58 -.2 t 54 (m, 2H) , 2,48 - 2,44 (m, 4H), 1,- 7 7 - 1,73 (m, 4H) ; RMN de 1 JC (CDCI3 ) δ 22 2,6, 178,5, 161,2 ÇL cg 1! 240,5 Hz) , 14: 2,2 , 111, 9 (dd, Jc-f = 2 5,6, 6,8 Hz), 73,0, 59,7, 54,2, 40 ·«« CO d> ! f 0 f 26,8, 23,7 .
Exemplo 17
Metilamida de ácido 3-(2,6-difluoro-4-pirrolidin-l-ilmetil-fenil)-3-fluoro-ciclobutanocarboxílico. A uma solução a 0 °C do intermediário 14, 3-(2,6- difluoro-4-(pirrolidin-l-ilmetil)fenil)-3-hidroxi-N- em CH2C12 Bis (2-a mistura metilc.iclobutanocarboxam.ida (0, 099 g, 0,305 mmol) (2 ml) foi adicionado trifluoreto de metoxietil)aminoenxofre (0,070 ml, 0,380 mmol) e resultante foi permitida que ambiente e agitar durante 18 arrefecesse até a temperatura íoras. A reação foi deitada em
NaHCOs aquoso saturado e foi extraída CH2CI2 (2 X 15 ml) , foi seca sobre MgSCg e foi concentrada, para dar 92 mg de um óleo amarelo claro. Fr = 0,21 (20 % de MeOH/EtOAc) . A cromatografia flash em sílica gel usando EtOAc e depois 5 % e 10 d de MeOH/EtOAc para eluição deu 66 mg (rendimento de 32 r 4 do composto encontrado do título. LRMS m/z Calcd para C] 7¾] F3N2O, 327,4 (M+H), 307,4 (M+H-HF) APCI; RMN de 59 "H (CDC13) δ 6, «7 » (d, J = 8,7 Hz, 2H), 5,42 (s a, 1H), 3, 5 6 (m ., 2H) , 3,32 (P/ J = 8,5 Hz, 1H) , 3,0 6 - - 2,78 (m, 7H) , 2, 50 (s a, 4H) , 1, 7 9 (s a, 4H).
Intermediário 15 Ácido 3-(3-fluoro-4-(pirrolidin-l-ilmetil)fenil)-3- hidroxiciclobutanocarboxílico A uma solução em -78 °C de 1-(4-bromo-2-fliiorobenz.il) pirrolidina (50,0 g, 0,194 mol) em THF (500 ml 1) foi adicionado pelas paredes do balão de reação n-butil-lítio (2,5 M/ hexanos, 78 ml, 0,195 mol) durante 5 minutos. Depois de agitar a -78 °C durante 1 hora, uma solução a -78 °C de ácido 3-oxociclobutanocarboxílico (11,0 g, 96,4 rnmol) em THF (150 ml) foi canulada durante 10 minutos na mistura de reação. A solução resultante de cor laranja escuro foi aquecida lentamente até a temperatura ambiente durante 16 horas. A CL/EM da mistura mostrou o composto do titulo 294,2 (M+H). Este material foi usado como uma solução bruta sem processamento, supondo uma concentração de ~0,12 M do composto do titulo.
Exemplo 18
Metilamida de ácido 3- (3-fluoro-4-pirrolidin-l-ilrnetil-fenil)-3-hidroxi-ciclobutanocarboxílico
Uma solução em THF do intermediário 15 0,12 M, ácido 3- (3-f.luo.ro-4- (pirrolidin-l-ilmetil) fenil) -3-hidroxiciclobutanocarboxíiico (160 ml, 19,3 rnmol) foi combinado com metilamina (2,0M em THF, 20 ml, 40 rnmol) e T3P (50 % em peso em EtOAc, 13,8 ml, 23,2 rnmol) e foi agitada a temperatura ambiente durante 20 noras. A mistura foi basificada com NaHCCo aquoso saturado e foi adicionado EtOAc (50 ml). As fases foram separadas e a fase aquosa foi Άί extraída de novo com EtOAc. camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, foram secas sobre MgS04 e foram concentradas, para dar um óleo laranja (8,6 g) . A cromatografia flash numa coluna de sílica gel de 5 x 10 cm lavando primer.ro :om )tOAc (1 1) e 10 % de MeOH/EtOAc (50< ml) para elimii iar as impurezas do Fr mais alto, eluição c orn 50 0 ml adicionais de 10 % de MeOH/Ei ml de 2 0 % de MeOH/EtOAc deu 3,14 g (53 %) do 0 segure tOAc í de 5 0 í título como um óleo laranja espesso que .lentamente solidifico num sólido ceroso: Fr = 0,30, 20 % MeOH/EtOAc; RMN de "H (C :dci3) δ 1 7,35 (t, J = 7,7 Hz f -! • H), 7, 21 / f (m, 2H) , ΐ 5, 7 3 (s a, : 1H) , 3,66 (d, J H- F = = 1, ,2 Hz, 2H) , 2 , 8 (d, J = = 4 , 6 Hz, 3H), 2,8 5 - 2,73 (m, 3H ) , 2,55 - 2, 45 (m 6H) , 1, 79 - 1,60 (m sobrepondo com água, 4H) ; RMN de 13, (CDCI3) δ 17' 7,5, 161, 3 (d t Jc-F - 2 46, 2 H: z) , 147,3 (d, - -F · 7,1 Hz) , i .31 ,6 (d, Jc -F = 4,9 Hz), 124, 2 (d, Jc-F = 15, 0 H z) 12 0, 6 ( d, Jc- -f = 3,3 Hz), 112,3 (d, Jc-F = 23 ,3 Hz), 74 ,0 (d Jc-F = 1 9 Hí :), 54,04 , 52 ,6 (d, Jc -F = 1, 5 Hz), 41 / 2 f 32 , 9 26,8 r 23, 6 ; LRMS m/: z Calcd para Ci 7 H23FN2O; \ t O a r jí/li ,4 encontrado, 307,4 (M+H) APCI.
Exemplo 19
Dimetilamida de ácido 3- (S-fluoro^-pirrolidin-l-i1 metil-fenil)-3-hidroxi-ciclobutanocarboxílico.
Uma solução em THE do intermediário 15 ~0, 12M, ácido 3- (3-fluoro-4- (pirrolidin-l-ilmetil) fen.il) -3-hidroxicielobutanocarboxílico (160 ml, 19,3 mmol) foi combinado com dimetilamina (2,0M em TI-IF, 2 0 ml, 4 0 mmol) e T3P (50 % em peso em EtOAc, 13,8 ml, 23,2 mmol) e foi agitada a temperatura ambiente durante 20 horas. A mistura foi basiricada com NaHCO.3 aquoso saturado e foi adicionado EtOAc (50 ml). As fases foram separadas e a fase aquosa foi extraída de novo com. EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, foram secas sobre MgS04 e foram concentradas, para dar um óleo laranja (8,6 g) . A crornatografia flash numa coluna de sílica gel de 5 x 10 cm lavando primeiro com EtOAc (1 1) e 10 % de MeOH/EtOAc (500 mx) para eiiminar as impurezas do Fr mais alto seguido de 500 eluição com 5U0 ml adicionais de 10 % de MeOH/EtOAc m de 20 % de MeOH/EtOAc deu 3, ^,58 g (58 %) do composto do título como um óleo laranja espesso que lentamente 61 solidifico num sólido ceroso: Fr = o, (20
MeOH/StOAc); RMN de 1H 1—| o Q O ) δ / ! r s \~> (t, J - 7,9 Hz, 1H) , 7,23 - 7,15 (m, 2H) , 4,7 0 (s a, 1H), 3 , 66 (s, 2H), 3,21 . ~ 3 , 12 (m, 1H) , 3, 00 (3, 3H) , 2 , 99 (s, 3: H) , 2,84 - 2,78 (m, 2H) / 2, ,57 - 2,43 (m, 6H) , 1, 8 0 - 1,74 (m sobrepon do com água, 4H) ; RMN de i; o o σ o 1--' δ 175 V—I I-1 CD / ^ (d, Jq-f = = 246, 2 Hz \ } ! 147, 4 (d, Jc-F - 7,1 Hz) , 1 O 1 —>·! f 6 (d, Jc-f - 4,5 Hz ) , 12 4,3 (d, Jc-F - 15 Hz) , 12 0, 7 (d f J.C-F = 3,0 Hz ), 112,4 (d, Jc-F 23, 3 Hz) , 73,3 (d, JC-F = i ,1Hz), 54, 03, 52,6 (d, Jc-f — r, 1 K z) , 41, 1, 7,4, 36,2, 28,5, 23,6; LRMS m/z Calcd para C18H25FN2O2, 320,4, encontrado, 321,4(M4-H) APCI.
Exemplo 20
Isobutil-amida de ácido 3-(3-fluoro-4-pirrolidin-l-ilinetil-fenil)-3-hidroxi-ciclobutanocarboxilico,
Uma solução em THE do intermediário 15 ~0,12 M bruto, ácido 3- (3-fluoro-4-(pirrolidin-l-ilmetil)fenil)-3- hidroxiciclobutanocarboxílico (160 ml, 19,3 mmol) foi combinado com isobutilamina (3,8 ml, 38,2 mmol) e T3P (50 % em peso em EtOAc, 13 ,8 ml, 23,2 mmol) e foi agitada a temperatura ambiente durante 20 horas. A mistura foi basrfiçada com NaHC03 aquoso sair urado e foi adicionado
EtOAc (50 ml). As fases foram separadas e a fase aquosa foi extraída de novo com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas roram lavadas com. salmoura, foram secas sobre MgS04 e foram concentradas, para dar um óleo laranja. A cromatografia flash numa coluna de silica gel de 5 x 10 cm lavando primeiro com EtOAc (1 1) e 10 % de MeOH/EtOAc (500 ml) para eliminar as impurezas do Fr mais alto, seguido de eluição com 500 ml adicionais de 10 % de MeOH/EtOAc e 500 ml de 20 % de MeOH/EtOAc deu 4,22 g (63 %) do composto do titulo como um sólido ceroso laranja. Fr = 0,3 (30 % de
Me OH /EtOAi o) ; RMN de d H (CDC13) δ 7,34 (t, J = 7,9 Hz, 1H) , 7,20 - 7, 13 (m, 2H) , 5,84 (s a, 1H) , 3,66 (d, J i-i-F = 1,3 Hz, 2 H) , 3,11 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,84 - ' 2,7 6 (m, 3H) , 2,55 - 2,45 (m, 6H), 1,81 - 1,72 (m, 4H) , 0,91 - 0,87 (d @ 62 Ο, 90 (J = 6,6 Hz, 6H) m sobreposto (1H) ) ; LRMS m/z Calcei para C20H29FN2O2, 348,5, encontrado, 349, 4 (M+H) APCI.
Exemplo 21
Metilamida de ácido 3-fluoro~3-(3"Fluoro-4-pirrolidin-l-ilmetil-fenil)-eiclobiitanocarboxilico, A uma solução a 0 °C do exemplo 18, isobutilamida do ácido 3~ (3-fluoro-4-pirrolidin-l-ilmetil-fenil)-3-hidroxi-ciclobutanocarboxílico (0,40 g, 1,31 mmol) em CH2CI2 (8 ml) foi adicionado trifluoreto de bis(2-metoxietil)aminoenxofre / π O Q rn Ί 1 Γ 7 mmol). A mistura foi aque cida lentamente até a t e mp e r a t u r a ambiente e foi agitada durante 18 horas, depois foi de itada em NaHC03. aquoso s atura d0. A fase
orgânica foi separada, for seca sobre MgSCg e foi concentrada, para dar um óleo laranja (0,40 g) . A cromatografia flash n uma coluna de síli ca gel de 4 X 5 cm lavando primeiro com 200 ml de cada um de EtOAc, e 5 % de MeOH/EtOAc para elim inar as impurezas do Fr ma is alto, seguido de eluição com 400 ml de 10 % de MeOH/EtOAc e 200 ml de 20 % de MeOH/EtOAc deu 0,244 g (61 %) do composto do titulo como um óleo laranja, Fr = 0,11 (20 % de MeOH/EtOAc). O sal HC1 do composto do titulo foi preparado em EtOac com 1,5 equivalentes de HC1 a 2 N/éter etílico. O sólido higroscópico branco foi colhido e foi seco em azoto: RMN de
Hl (Mi eOH 0.4 ) δ *-) r C\ i f Ou (t, C-J II ^0 Hz, 1H), 7 # 45 ' ΐ 4 0 (m, 2H) , 4,46 (s, 2H) , 3 , 60 - 3,45 < ;m, 2 H) , 3, 37 (p, J = 8,7 Hz, 1 H) , 3 , 24 - 3,14 (m , 2H), 2, 87 - 2, 67 (s Θ 2,7 2 (3 H) sobrepondo um muitipi eto (4K) ) , 2 , 22 - 2,10 (m, 2 H) , <-> ,02 - 1, 97 (m, 21 D ; RMN de 13C (MeOH-d4) δ 1 75, 6, 161, ,5 (d, d C-F = 248,8 Hz) , 147 ,4 (dd, Jc- f = 24,1, ' r 1) , 133, 1 ( d, Jc-f -2,6 Hz) , 121,4 (d, , Jc-F = = 4, 9 Hz), 1 17, 6 (d, J C-F — -l -7 f 8 Hz) , 112,4 ( dd f Τρ i , = 23, 3, i 5,9 Hz), 9 6, A 4 (d, Jc ; —F = = 195, A 1Í22 } r 0 4 , U, SI n 3 8 ,3 (d, Jc-F = 25,2 H z) , 0 2,2, 2 5,3 , 22,7 r e f LRMS m/z C laica par a C17H22 F2N20, 308,4, enc :ontrad Q 30 9, 4 (M+H)
Simetilamida ds acido 3—fluoro—3— (3—Fluoro—4—piir2roli,din—1 — ilmetil-fenil)-ciclobutanocarboxilico
Uma solução do exemplo 19, dietilamida de ácido 3- (3-fluoro-4-pirrolidin-l-ilmetil-fenil)-3-hidroxi-ciclobutanocarboxílico (0,40 g, 1,25 mmol) em CH2C12 (4 ml) foi adicionado a uma a -78 °C de trifluoreto de bis (2-metoxietil) aminoenxof re (0,28 ml, 1,52 mmol) em CH.2C.I2 (4 mi) . Depois de 1 hora foi adicionado uma porção adicional de trifluoreto de bis (2-metoxietil)aminoenxofre (0,050 ml) e a solução foi agitada durante 15 minutos adicionais, depois foi. adicionado NaHCCq aquoso saturado e a. mistura toi agitada a temperatura ambiente durante 16 horas. As fases foram separadas e a camada aquosa foi extraída com CH2CI2. As fases orgânicas combinadas foram secas sobre MgS04 e foram concentradas, para dar 296 mg de um óleo laranja claro. A cromatografia flash numa coluna de sílica gel de 4 x 4 cm lavando primeiro com 200 ml de EtOAc parei eliminar as impurezas com o Fr mais alto, seguido de eluição com 200 ml de 20 % de MeOH/EtOAc deu 0,244 g (61 %) do composto do título como um óleo amarelo claro. Fr = 0,10 (20 % de MeOH/EtOAc). 0 sa. 1 HC1 do com post O do título foi preparado em 1 EtOac com 1,5 equival .entes de H Cl a 2 N/éte ir etíl ico, para dar um 1—1 •0 CQ ido branco. RMN d< e XH (MeOH- d..) δ 7,59 (t, J - 7 ,9 Hz, 1H) , 7,38 ·*? ~ ·' , 32 (m. 2H) , 4, 44 (s, 2H) , 3 ,75 íp, J - 8,7 Hz, 1H), : 3,55 - 3,45 (m, 2H) , 3, 22 - 3,15 (: m, 2Λ D, 3, 01 (s, 3H) , 2,92 (s, 3H) , 2 ,84 _ «41 / 80 (m, 2H) , 2 ,76 (d, J = 8,7 Hz, 2H) , 2,21 - 2,09 (m, 2H) , , 2,05 - - 1,90 (m, 2 H) ; RMN de I3r, (MeOH- d„) δ 174,2, 161 ,5 (« Λ J."-F ;; = 248,8 Hz) , - 147, 4 (dd, Jc-F = 24, *1 i—> ! / -/ ' / 5 Hz) , 133,1 í :d, J:— = 3,0 Hz) , 121, 3 (dd, Jc-F = 1 c ' / >« >, 3,2 Hz) , 117, 6 (d, Jc-F = = 15,4 Hz) , 112, 3 (dd, Jc-F - 23, 3, 9, 0 Hz) , 95, 9 (dc 1 JC-F ; = 197,3, 2, 1 Hz) 53, 9, 50, 7 (d, JC-F - = 3,0 Hz) , O G O G f 1 (d, Jc-F - 24,8 Hz) , 36,0, 34, 8, 29, 8, 22 !, 6; LRMS m/z led p 5 3. -T 3. Cp 8H.24F2N20, 322,4, /- Λ D4 encontrado, 323,4 (Μ+Η) APCI.
Exemplo 23
Etil-metil-amida de ácido 3-Fluoro-3- (3-fluoro-pirrol -i^in-1-ilmetil-fenil)-ciclobutanocarboxilico.
Uma solução do exemplo 14, etil-metil-amida de ácido 3~ (3-fluoro-4-pirrolidin-l-ilmetil-fenil)-3-hidroxi-ciclobutanocarboxílico (0,40 g, 1,20 mmol) em CH2C12 (4 ml) foi adicionado a uma a -7 8 °C de trifluoreto de b.is(2-metoxietil) aminoenxofre (0,27 ml, 1,46 mmol) em CH2CI2 (4 ml) . Após 1 hora foi adicionado NaHC03 aquoso saturado (10 ml) e a mistura foi agitada a temperatura ambiente durante 16 horas. As fases foram, separadas e a camada aquosa foi extraída com CH2C12 · As fases orgânicas combinadas foram S Θ Cci S sobre MgSCb e foram concentradas, para dar 2 9 6 mg de um óleo laranja claro. A cromatografia flash numa coluna de sílica gel de 4x4 cm lavando primeiro com 200 ml de EtOAc para eliminar as impurezas comi o Fr mais alto, seguido de eluição com 200 ml de cada um de 10 % e 20 % de MeOH/EtCAc deu 0,242 g (61 %) do composto do título como um óleo amarelo claro. Fr = 0,24 (20 % de Me O H /Et O Ac) ; LRMS m/z
Calcd para Ci9H26F2N20, 336, 4, encontrado, 337,4 (M+H) , 317,4 (M+H-HF) APCI. O sal MCI do composto do título foi preparado em EtOac com 1,5 equivalentes de HC1 a 2 N/éter etílico, para dar: um sólido amarelo claro. RMN de 1H (MeOH-d4) δ mistura de rotámeros ~1:1, 7, 58 (t, J - 7,7 Hz, 1H) , 7,40 - 7,33 (m, 2H) , 4,44 (S, 2H) , 3,79 - 3,67 (m, 1H) , 3,49 (s a, 2H) , 3,42 - 3,34 (m, 2H) , 3,21 is a , 2H) , 2,98 e 2,90 (singletos, 3H total), 2,86 - 2,74 (m, 4H) , 2,23 - 1, 90 (m a, 4H) , 1,18 e 1,07 (tripletos, J = 7 , 1 H z, 3H tot :al) ; RMN de 13C (MeOH- -d4) δ í 'mis tu ra de rotámeros) 173,87, 173, 65, 162 7 7 / ' ^ r 160, 2 6, 147 ,56, 147,49, 147 ,33, 147,25, 133, 11, 133 ,08, 121, Ο Λ 3ί, 121 ,31, 121,26, 121 ,23, 117,74, 117, 5 9, 112 ,48, 112,39, 11Z f . 25, 1: 12,16, 97 ,12, 96, 89, 95,Ié b 94, 93, 53, 88, 50,75 , 50,72 , 44, 12, 42,7 '"'i f 38,5 5, 38,30 , 38, 19, 65 65 29, 97, 29, 46, 22, 62, 12,86, 11,25; C19H26F2N2O, 336, 4, encontrado, 337,4 37, 94, 33, 66, 32,21, LRMS m/z Calcd para (M+H) APCi .
Exemplo 24 ácido 3-(3-fluoro-4-pirrolidin-l-
Etil-metil-amida de ilmetil-fenil)-3-metoKi-ciclobutanocarboxilico. A uma solução do exemplo 14, etil-metil-amida de ácido 3-< 3 —f1uoro-4-ρir r o1idi η-1-i1me t i1-fen i1)-3-hidroxi-ciclobutanocarboxílico (0,25 g, 0,748 mmol) em THE (5 ml) foi adicionado hidreto de sódio (60 % em peso, 0,040 g, 1,00 mmol). Depois de agitar durante 15 minutos, toda a expulsión de gás cesó e foi adicionado yoduro de metilo (0,06 ml, 0,96 mmol). A mistura resultante foi agitada a temperatura ambiente durante 16 horas, depois foi inativada com água e foi extraída em EtOAc. O extrato foi lavado com salmoura, foi seca sobre MgSCg e foi concentrada, para dar o composto do título como um óleo amarelo claro (0,13 g) : -r = 0,16 (2 0 % de MeOH/EtOAc) ; LRMS m/z Calcd para C20H29FN2O2, 348,5, encontrado, 349, 4 (M+H) APCI. O sai H.C1 do composto do título foi preparado em EtOac curn 1,5 equivalentes de HC1 a 2 N/éter etílico, para dar um sólido branco. RMN de M-I (MeOH-d4) δ mistura de rotámeros ~1 ' 1 ' 7'67 (t, J - 7,7 Hz, 1H) , 7,46 (d, J = 8,3 Hz, 1H) , 7,42 (dt, j = 11,2, 1,9 Hz, 1H) , 4,48 (s, 2H) , 3,55 (s a, 3,02 - @2,94 e 211) , - 3,18 (multipletos sobreposto com MeOH, 4H) , ' 33 (m, 1-H) , 2, 94 - 2, 90 (sobreposto -OCH3 singleto singietos -NCH3 optométricos @ 2,94 e 2,90, 6H. tota D, 2,67 - 2 , 54 (m, 4H) , 2, 18 (s a , 2H) , 2,0: 3 (s a, 2 H) , '1 g 1, 13 e 1,08 (triplet' Os, J 7,3 Hz, 3H total); RMN de -LU/-, (MeOH-cLs) δ (mistura de rc itámeros) 173,93, 173, 84, 163, 09, 160,61, 148, 64, 148,57, 133,20 , 133,18, 123, 02, 117, 39, 137,20, 114, 13, 114,08, 113,9j l, 133, 86, 76, 72, 76, 6 3, 53,88, 50 ,80, 50, 77, 49, 78, 43, 97, 42,76, 36, 58, 36, 2 4, 33, 64, 32 ,17, 27, 87, 27, 32, 22, 67, 12,87, 11, 28; LRMS m, 'z Calcd para C20H29FN2O2, 348,5, encontrado , 349,4 (M+H) APCI. Intermediário 16 •il)metil)fenil)-N- isobutilciclobut-2-enocarboxamiHa
Uma solução do exemplo 20, isobutilamida de ácido 3- (3-fluoro-4-pirrolidin-l-ilmetil-fenil)-3-hidroxi- ciclobutanocarboxílico (3,71 g, io,64 mmol) em ácido trifluoroacético (20 ml) e 1,2-dicloroetano (120 ml) foi submetida a refluxo durante 21 horas e foi concentrada, para aar 8,6 g do sal trifluoroacetato de 3- (3-fluoro-4-(pirrolidin-l-ilmetil)fenil)-N-isobutilciclobut-2- enocarboxamida bruta e TFA residi como um óleo castanho avermelh ado escuro. Si nais diagnósti cos de RM1 NI de ΧΗ: (CDCI3) δ 7, 48 (t, J = = 7,7 Hz, 1H) , 7,23 (d, ma sc :ar eido parcialm ente pelo si .nal de CH< 013, 1H) , 7,0 9 (dd, U — 1,5 Hz, 1H) , 6,38 (d f = 0,8 Hz, 1H) , 4,33 (d, J 0 Hz, 1H), 3,7 7 (br s, 2H) , 3, 68 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 3, 2 0 - 3, 07 (m, 3h), 2, 9 8 (s a, 2 H) , 2,83 i (dd / = 13,3, 1,7 Hz, 1H), 2,19 - 2 ,07 (m, 4H), 0,9 '0 (d, j = 7 ! pj £ \ 1 f -l. n f w n / «
Exemplo 25
Isobutilamida de ácido 3-{3-Fluoro-4-pirrolidin-l-iitrig>til-fenil)-ciclobutanocarboxílico. O intermediário 16 bruto, 3-(3-fluoro-4-((pirrolidin-1-il)metil)fenil)-N-isobutilciclobut-2-enocarboxamida, preparado anteriormente foi dissolvido em EtOH (100 ml) e foi adicionado a um frasco de hidrogenação que contém 10 % de paládio sobre carbono suspendido em, EtOH (~5 ml) . A mistura foi agitada a temperatura ambiente a 0,310 MPa de hidrogénio durante 2 horas, foi filtrada através de terra de diatomáceas com um enxagúe de EtOH e foi concentrada, par ml) dar um óleo laranja. Isto foi dissolvido em EtOAc (150 e foi lavado com K2CO3 aquoso e salmoura, foi seco sobre MgS04 e foi concentrado, para dar 3,29 g de um sólido laranja ceroso. A cromatografia flash numa coluna de siiica gel de 6 x 10 cm. eluindo com 1.00 0 ml de EtOAc e 50 0 ml de 67 10 % de MeOH/EtOAc deu 1,90 g (54 %) do composto do título como um sólido tingido de amarelo. Fr = 0,26 (20 % de MeOH/EtOAc). O sal HC1 do composto do título foi preparado por meio oa adi ção de ~ 1, 2 eq. > GG HC1 a 2 N/7 éter etilico 3. base livre numa s olução de EtOAc . 0 s ó 1 Ido vitre o e higro scópico laranj a claro resu ltant :e t: inha: RMN de XH (MeOH-d4) δ 7,49 (t, J = 8,1 Hz, 1 H) , 7,20 n ~ ’ / 17 (i Tj 2H) , 4,41 (, 8 / 2H) , 3,55 - 3,45 (m, 3H >, 3, 21 - - 3,15 (m, 2\ i), 3,0 9 (p, 8, 7 Hz, 1H) , 2 !, 9 8 (d, J = 6, 6 Hz, 2H) , 2,57 - 2, 50 (sim. muit., 2H) , 2 ,31 (d Lq, J = = 9,7 , 2, 5 Hz, 2H) , 2 ,22 - 2,10 (m, 2H) , 2,05 - 1 Q ^ Λ. f J (m, 2H >, i, 75 (hept, J = /ς ^ / 8 H z, 1H), 0 ,8 8 (d, J = 6, 6 Hz, 6H) ; RMN de l3C i p TN ^ 13) δ r /6,1 , 161,64 (d / 0 c-F = 248, 1 Hz) , 150,7 ' (d, |J C--F = 7, 9 Hz) f 132, 8 (d-, J C- -F = 3,4 Hz) , 1 .23,2 (d, Jc- -F = 3,0 Hz) , 115, ’*7 (d, Jc-F — 5 ,4 Hz) , 113,8 (d, Jc :-F = 2 1,8 í Ί z) , 53,7: 3, 50 9 f , 50,8, 35,2 / 34, 9, 32,5, 28,4, 22, 6, 19, 3; LRMS m/ z C'' d; lcd para C2c |H2Í ?fn2o, 332,5, encon trado, 333, 5 (F l+H) A T”\ ~r
Exemplo 26 3-aza-biciclo[3, 2,2]non-3-il)-(3-(3-fluoro-4-pirrolidin-l-ilmetil-fenil)-3-hidroxiciclobutil])metanona.
r O mmol, THF ~o, 12M) -f- oi o o 1 é- r ^ J nonano U, 00 <5, 1 • f 99 CtOAc, 3,8 ml , 6 3« mmo D e ente durante 7¾ n O V mi nu to s. A
Uma solução em THF do intermediário 15 bruto, ácido 3-(3-fluoro-4-(pirrolidin-l-ilmetil)fenil)-3-hidroxi c i c1obut ano carbo x í1ico combinado com 3-aza-biciclo[ mmol) e T3P (50 % em peso em EtOAc, foi agitada a. temperatura ar mistura foi basificada com NaHC03 aquoso saturado e depois foi adicionado EtOAc (50 ml). As fases foram separadas e a fase aquosa foi extraída de novo com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, foram secas sobre MgS04 e foram concentradas, para dar um óleo laranja espesso (1,86 g). A cromatografia flash numa coluna de sílica gel de o x 12 cm enxaguando primeiro com EtOAc (500 mi) seguiao de eluição com 500 ml de 25 % de
MeOH/E tO Ac de u 0 composto do título (0 ,59 g, rendimen to CÍ0 28 %) como um sólido ceroso amarelo. LRMS m/z Calcd para C24H33F! IO., 400, 5, encontrado, 401,1 (l· 4+H) APCI; RMN de 1H (CDC1 3) ó 7,40 (t, J = 7,5 Hz, 1H) , 7,23 n - ! ! 17 (m, 2H) , 3, 75 (d, J = 4,6 Hz, 2H) , 3,69 (s, 2 H) , 3 ,29 (d, J = 3,7 Hz, 2 H) , 3,25 - 3,19 (m, 1H), 2, ,84 - - 2,78 (m, 2H) , 2, 62 - 2,45 (m, 6H) , 2,10 - 2,08 (m, 1H) , 2,03 - 2, 00 (m, 1H) , 1,93 - 1,40 (m, 12H) .
Exemplo 27 3-aza-biciclo[3, 2,21ηοη-3-il)-(3-(3-fluoro-4-pirrolidin-l-ilmetil)fenil)ciclobutil)metanona.
Uma solução do exemplo 26, 3-aza-biciclo[3, 2,2]nonan-3-ii (3- (3-fiuoro-4-(pirrolidin-l-ilmetil)fenil)-3-hidroxiciclobutil)metanona (0,59 g, 1,48 mmol) em ácido trifluoroacético (2,5 ml) e 1,2-dicloroetano (16 ml) foi submetido a refluxo durante 20 horas e foi concentrada, para dar 81a sal trifluoroacetato de 3-aza-biciclo[3, 2,2]nonan-3-il(3-(3-fluoro-4-(pirrolidin-l- ilmetil )fenil)ciclobut-2-enil)metanona como um óleo castanho-purpúreo escuro, com TFA residual. Este material foi dissolvido em EtOH (40 ml) e foi adicionado a um frasco de hidrogenaçâo que contém 10 % de paládio sobre carbono (93 mg) suspendido em EtOH (~ 3 ml). A mistura foi agitada a temperatura ambiente a 0,330 MPa de hidrogénio durante 2 horas, foi filtrada através de terra de diatomáceas com um enxagúe de EtOH e foi concentrada, para dar um óleo laranja. Isto foi dissolvido em EtOAc e foi lavado com seca sobre MgS04 e foi um óleo laranja claro. A de sílica gel de bx 9 cm (500 ml) e eluindo depo is de Me OH/] E10Ac deu 0,256 g um óleo laranja claro. Er K2C03 aquoso e salmoura, foi concentrada, para dar 0,38 g de cromatografia flash numa coluna enxaguando com 2 % de MeOH/EtOAc com 500 ml cada um de 5 % e 10 % (45 %) do composto do título como = 0,21 (20 % de MeOH/EtOAc). 1,5 O sal HCl foi preparado por meio da adição de ~ eq. de HC1 a 2 N/éter etílico à base livre numa solução de EtOAc. 0 sólido branco resultante foi colhido e foi seco, para dar o sal HC1 do composto do título: RMN de ~LH (CDC13) δ 1 2 , 68 (br S, 1H) s 7,80 (t, J = 7,7 Hz, 1 n) f 7, 1 9 - 6, 97 (m, 2H) , 4, 21 (d, J = 4 ,2 Hz, 2H) , 3,80 - - 3, 56 (m , 4H) , 3,5 c — 'r ^ r Ο Ί / (rr 'l - r 3H ), 3,2 8 (p, J = X w P 9 Hz, 1H) , r 2 ,83 (s a, 2H) f 2 , 61 - Z p 5 4 (m, 2H) , 2,47 - 2,38 (m, 2 H) , 2, 32 - 2,12 (m, 2 H) , 2 / ' 12 1, 92 (m, 4H) , Ί n r ' 1 ~ 1,54 (m, 8H ) ; RMN de (CDCI3 ) s: U 73,4 ¥ 161, 5 (d, 248,4 Hz) ^ ! 150 ,6 (d, JC-F = 7,5 Í-I2 f), 133, 6 (d, Jc-F = 0 n , 3 Hz ), 124, 0 ( d. u r:—5 - = 3,0 Hz) r 114, 3 (d, Jc-F = 13, 9 Hz) r 113,: 3 (d, ' Jc-F = L·, L f co N 54, 3 , 52, ' f c; 0 f -J f b 0,03 , 50, 0, Q C. -> ! 2, 33, Q r 33 ,0, 30,4, 30, u , 25, U ¥ 2 4 -Ί 1 r 1 f z 3,3; LRMS m/ z Calcd par a C24H -33FN2O, 384 5, encor ir r. a< -1 O f 38 5,5 (M+H) APCI .
Intermediário 17 hidroxiciclobutanocarboxilico.
Uma solução 2,5 M de n-BuLi em hexanos (101 ml, 254 mmol) foi adicionado durante 15 minutos a uma solução de 1-(4-bromo-2-clorobenz.il) pirrolidina (69,6 g, 254 mmol) em THE absoluto (450 ml) num fluxo de azoto a -78 °C, A mistura de reação foi agitada a -78 °C durante 30 minutos.
Depois, uma solução a -78 °( oxociclobutanocarboxí1ico (14,< absoluto (150 ml) foi adicions : refrigerada de ácido 3-g, 126,7 mmol) em THE do gota a gota durante 10
minutos a -78 °C. A mistura foi aquecida até a TA lentamente e foi deixado agitar durante 18 horas e a solução resultante foi usada. LRMS m/z Calcd para C16H20NCIO3, 309, 8, encontrado, 308,1, 388 (M-H) APCI: fenil)-3-hidroxi-ciclobutanocarboxilico. A uma solução bruta do intermediário 17, ácido 3-(3-cloro-4-((pirrolidin-l-il)metil)fenil)-3- hidroxiciclobutanocarboxí1ico (~666 ml, ~121,5 mmol) foi 70 adicionado metilamina 2,0 M (95 ml, 190 mmol, em THF) e T3P (solução a 50 % em peso de EtOAc, 96,6 ml, 152 mmol). A mistura de reação resultante foi agitada a TA durante 1 hora e depois foram adicionados 300 ml de NaOh a 1 N e 400 ml de EtOAc e as camadas foram separadas. A camada aquosa foi submetida a extração com EtOAc (2 x 500 ml) de novo e
as camadas orgânicas combinadas foram secas com MgSCh e foram evaporadas. 0 resíduo foi purificado por me i 0 de cromatografia em coluna flash usando uma col una 7 5L
Biotage™ eluindo com gradientes de 5 %, 8 %, 10 %, 15 % de MeOH/CH2C12 com 0,2b % de NH4OH, As frações que contêm o produto foram recolhidas e foram concentradas a pressão reduzida, para dar o composto do título (18,9 g, rendimento de 48 %) . Fr = 0,35 (20 % MeOH/CH2Cl2 + 0,2 % NH4OH) ; LRMS m/z Calcd para C17 H23 Cl N2 02, 322,2, encontrado, 323,1 (M+l) APCI ; 4 00 MH z RMN de 1 ΓΤ (CDC1 3) δ 7,47 - n f f 45 ( m, 2H) , 7,33 (dd, J = 7 , 9, 1 • r ' Hz , 1H), 5,94 (s a, 1H) , o, 67 (s a, 1H) , 3, 75 (s, 3H) , 2, 8 5 (d, J = 4,9 Hz, 3H ) , 2,86 - 2,73 (m, 3H) , 2, 62 - 2,5 6 (m, 4H) , 2,54 - 2, 47 (m , 2H \ / , co - 1,7 6 (m 4H) ; 100 Ml Hz RMN de 13C (CDC1 -3) δ 177, c, ^, 146, 0 , 135, 5, 134 ,0, 130,8 ( ' / 126 ,3, 12: 3,6, 74,3, 56 , 8, 54, 3, 41,1, 33,3, 26,9, 23, Ί ! e
Exemplo 29 e Exemplo 30
Metilamida de ácido_trans-3- (3-cloro-4-pirroliHi n-1- ilmetil-fenil)-ciclobutanocarboxilico e metilamida de ácido cis-3-)3-cloro-4-pirrolidin-l-ilmetil-fenil)ciclobutanocarboxilico, °C durante 18 horas e foi concentrada TFA de 3~(3-cloro-4-(pirrolidin-1- A uma solução de DCS (202 ml) do exemplo 28, metxlamrda de ácido 3-(3-cloro-4-pirrolidin-l-ilmetil-fenil)-3-hidroxi-ciclobutanocarboxílico (10 g, 31,4 mmol) .roi adicionado TFA (48 ml, 627 mmol) e a mistura resultante foi aquecida até 75 até obter o sal i1)meti1)fenil)-N-met1lciclobut-2-enocarboxamida. Isto foi dissolvido de novo em EtOH absoluto (130 ml) , depois foi
a mistura H o usando 0, 310 2 horas, foi em HC1 a 1 N adicionado catalisador de Wilkinson (1,5 g) e a mistura de reação foi submetida a hidrogenação a 60 c concenrraaa e o resíduo ror aissoiviao ae no (100 ml) e foi extraído duas vezes com EtOAc (2x100 ml) , Depois, a camada aquosa foi basifiçada com NaOH a 1 N (100 ml) e foi extraida com EtOAc (2x500 ml). As fases orgânicas combinadas foram secas sobre MqSCq :oram loncentraaas para obter o material bruto. Isto foi purificado por meio de cromatografia flash usando 120 g de uma coluna ISCO™ eluindo com um gradiente de 5 %, 10 % e 15 %, de MeOH/CH2Cl2 com 0,2 5 % de NH4OH. As frações que contêm o produto foram combinadas e foram concentradas a pressão para dar uma mistura de isómeros cis e trans ( g, rendimento de 48 %) . Os isómeros foram separadas por meio de cromatografia preparativa numa coluna Chiralcel OD (lOcm x 50cm) a uma taxa de fluxo de 295 ml/min e usando Heptano/IPA (90/10) como eluente para recuperar os isómeros trans (3,6 g) e cis (0,52 g).
Metilamida de ácido trans-3-(3-cloro-4-pirrolidin-l-ilmetil-fenil)-ciclobutanocarboxilico: Fr = 0,50 (20 % de
MeOH/CH2Cl2 + 0,2 % de NH4OH) ; LRMS m/z Calcd para C17 H23 Cl N2 O, 306, 8, encontrado, 307,4(M+1) APCI; 400 MHz RMN de Ml (CDCls) δ 7,42 (d, J = 7,8 Hz, 1H) , 7,20 (d, J = 1,6 Hz, 1H) f 7 r, / f KJ 9 (dd, J - 7 ,8, 1 ,2 nz, in), 5,76 (s a r 1H) f ,8 ( S / 21 i), 3 ,76 - 3,67 (m, 1 H) , 2,98 - 2 , 90 (m, 1H 0 / z, 82 (d J = 5, Hz , 3H) , 2,8i J - z, , 62 (m, 6H) , 2,36 - 2, 2 6 (m f 2H) 1—1 co “ - : L r 7 8 (m, 4H) ; 10 0 MH z RMN de 13C (CDC1 3 / δ Ί Λ 6 Ή f ' 134 Ϊ ^ f 31 ,3, 176,1 127,5 , 125,3, 56, 3 5 4 3 ΐ 1 f O f 54 ,1, 3 Ό ,5 36, 3 / 32 f -l , 2b,o, 23, 6.
Exemplo 30
Metilamida de ácido cis-3-(3-cloro-4-pirrolidin-l-ilmetil-fenil)-ciclobutanocarboxilico: Fr = 0,50 (20 % de
MeOH/CH2C12 + 0,2 % de NH4OH) ; LRMS m/z Calcd para C17 H23
Cl N2 Ο, 306,8, encontrado, 307,4(M+l) APCI; 400 ΜΗζ RMN de 1H (CDCI3) δ 7, 3 vl ^ vl f J - 7,9Hz, 1H), 7, 15 (d, J = 1,2 H z, 1H), 7,03 (dd, J = 7,8, 1,2 Hz, 1H), 6,4 8 (s a, 1H) , 3,63 (s, 2H), 3 ,30 - 3,19 (m, 1H), 2,94 - 2,84 (m, 1H) , 2,7 0 (d, J = 5, 0 H z, 3H) , 2,52 - 2 ,26 (m, 8H), 1,74 - 1,66 (m, 4H) . Exemplo 31 Dimetilamii Le ácido 3-(3-e!oro-4-pir rolidin-l-ilmetil- fenil)-3-hidrQxi-ciclobutanocarboxilico, A uma solução do intermediário 17 bruto, ácido 3- (3-doro-4- ( (pirrolidin-l-il) metil) fenil) -3- hidroxiciclobutanocarboxílico (—4,3 ml, ~ 0,65 mmol) foi adicionado dimetilamina em. THE (0,65 ml, 1,2 9 mmol, THE 2,0 M) e T3P (solução a 50 % em peso em EtOAc, 0,62 ml, 0,97 mmol) . A mistura de reação resultante foi sigitsida a TA durante 1 hora e depois foram adicionados 25 ml de NaOH a 1 N e 100 ml de EtOAc e as camadas foram separadas. A camada aquosa foi submetida a extração com EtOAc (2 x 60 ml) de novo e as camadas orgânicas combinadas foram secas com MgS04 e foram evaporadas. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia em coluna flash usando uma coluna de 40 g ISCO™, eluindo com 5 % de MeOH/CH2Cl2 que contém 0,2 5 % de NrhOH. As frações que contêm o produto foram recolhidas e foram concentradas a pressão reduzida, para dar o composto do título (112 mg, rendimento de 52 %). Fr = 0,65 (20 % de
MeOH/C h2ci2 + 0,2 % de : NH4OH) ; LRMS m/z Calcd para Cl 8 H2b r·* Ί N2 02, 336,8, encontrado, 337,1 (M+l ) APCI f 400 MHz RMN ΟΘ ΧΗ (CDCI3) δ Μ .T = 1 7 \ ^ f ^ -*· / ' Hz, 1 H) , 7,46 ' Ϊ 40 (d, u = 1 r 9Hz, 1H), 7,33 (dd, J = 7, 9, 1,7 Hz, 1H) , 0 f 68 t r-V 0 r 2H) , 3, 0 6 - 2,9 6 (m, 1H) , 2,92 ( s, 6H) , O ^ / 78 ~ 2, 68 (m, 2H) , 2, co _ 2,46 (m, 6H) , 1,7 6 ~ 1,68 (] Tj L •tL; 1H) ; lí D0 MH; 7 rm: N de 1 3 ,.~s / r* DC13) δ 17 5,5, 146,2, 1 pç s 133,9, 1 7 i .J 0,7, 1 0 6,5, 12 0 7 72, 9, 56,8 , 0 4, 3, 40,9 37 4 , - J 1 / -í ; 3 6, 1 9 ^ ^ ΐ r 5, 2 3 f ‘ *
Exemplo 32 >rc eiclobutil]-piperidin-l-il-metanona. 7 ^
7 ^ A uma solução do intermediário '7 bruto, ácido 3- (3- cloro-4-((pirrolidin-l-il)metil)fenil)-3- hidroxiciclobutanocarboxílico (~4,3 ml, ~ 0,65 mmol) foi adicionado piperidina (0,13 ml, 1,29 mmol) e T3p (solução a 50 % em peso em EtOAc, 0,62 ml, 0,97 mmol), A mistura de
NaOH a 1 N e 10 0 de EtOAc e A camada a. qu o s a t o i submetida a 60 ml) de novo e as camadas .m secas com Mgso. 4 e foram oi puri ficado p0r meio de reação resultante foi agitada a TA durante 1 hora e depois foram adicionados 25 ml de NaOH a 1 N e 100 as camadas foram, separadas. A camada aquosa f( extração com EtOAc (2 : orgânicas combinadas foram evaporadas. O resíduo croma togra f i a em coluna flash usando uma coluna de 40 σ ISCO™, eluindo com 5 % de Me0H/CH2Cl2 que contém 0,25 % de NI-LOIi. As frações que contêm o produto foram recolhidas e fora m concei adas a pressão reduzi' da, para dar o compo sto do t i t ulo C 1.13 mg, re ndimento de 46 %). Fr = o, 80 (2 0 % de Me OH /c H2C12 + ( ), 2 % de ΝΗλΟΗ) ; LRMS m/z Calcd par; a C21 H2 9 Cl N 02, 3: / 6, 9, encc iPi—rodo ii t j. Cl f 377,1 (M+l) APCI f 4 0 0 MHz RMN de 1 H (CDC1 3) δ 7,47 (d, J Z ; J. Hz, 1H), 7, 42 (d, J - 7, 9H z, 1H) , 7, 34 (dd, ,T = 7, 9, 1,7 Hz, 1H), 3, 70 (s, 2 H) , 3,54 - 3,4 8 (m, 2H) , 3,32 - 3,2 6 (m, 2H) , 3, 02 - 2, 93 (m, 1H) , Z ,75 - O 67 (m, 2H) , 2,65 - 2, 51 (m, 6H) r Ί r 78-1 ,71 (m, 4H ), i, 63 - 1,44 (m, 6H) ; 100 I 4H z RMM de i: 2 jc. (CDC13 ) δ 173, 5, 146, 3, 135,4, 133,9, 130,8 , 12 6,5, 123, 7, 72 , 9, 56,7 r 54,3, 46 ,8, 43, 5, 41, u, 28,4, 2 6, 8, 25,6 > r 24 ,7, 23 ,7.
Exemplo 33
Isobutil-metil-amida de ácido 3- (3-cloro--4-pirrolidin-l-ilmetil-fenil)-3-hidroxi-ciclobutanocarboxilico.
A uma solução do intermediário 17 bruto, ácido 3- (3-cloro-4-((pirrolidin-l-il)metil)fenil)-3-hidroxiciclobutanocarboxílico (~4,3 ml, ~ 0,65 mmol) foi adicionado N-metilisobutilamina (0,15 ml, 1,29 mmol) e T3P (solução a 50 % em peso em EtOAc, 0,62 ml, 0,97 mmol). A mistura de reação resultante foi agitada a TA durante 1 hora e depois foram adicionados 25 ml de NaOH a 1 N e 100 ml de EtOAc e as camadas foram separadas. A camada aquosa foi submetida a extração com EtOAc (2 x 60 ml) de novo &· as camadas orgânicas combinadas foram secas com MgS04 e foram evaporadas. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia em coluna flash usando uma coluna de 40 α ISCO™, eluindo com 5 % de MeOH/CÍ-bC^ que contém 0,25 % de NH4OH. As frações que contêm o produto foram recolhidas e foram concentradas a pressão reduzida, para dar o composto do título (108 mg, rendimento de 44 %). Fr = 0,80 (20 % de
MeOH/CH2C12 + 0,2 % d> e NÍ-LOH) ; r LRMS m/z Calcd para C2 1 H31 Cl N2 n 0 0 ϋ ^ 78, O ^ r enco ntrado, 379, 1 (M+l) APCI; 400 MHz RMN de ]'H (CDC1; 3) 1:1 mis tura de rotámeros, δ 7, 47 - 7,4 5 (m, 1H) , 7,42 (d, u = ^ z f j_ Η í f 7,36 · - 7,30 (m, 1H) , q n F / 1 / t- X \o, 2H) , 3,20 ~ 3, 02 (m, 3H), 2,9 2 & 2, 90 (2s, 3. H tota D / 2, 80 - 2,7 0 (m, 2H) / 2,60 - 2,50 (m, 6H ), 1/95 - 1,80 (m, 1H) , co - 1,7 0 (r rh 4H) , 0,76 - 0,58 (m, 6H) ; 1 .00 MH: z r: MN de 13C NMR (CDCI3) 1 :1 mistura de rotámeros, lista na lí nea δ 176, 6 1 tc ? -L / U , 8, 14 ‘6,4, 135,2, 135, 1 / 134,0, 130, 9, 30,8, 126, 4 , 123, 7, 12 3, 6, *~i Ί) Cl *7 ' ->, u , ' 3 ^ 1 ϊ — f 57, 9, 56,7 , 55, 6, 54,3, 41,4, 0 n 1 41,0, 36 d, 35, í j, 29,0, OQ 9 27, 9, 26, 9, 23, 7, O A O í^'kj , Z / ^ w / — * Exemplo 34 Ciclopropilmetilamida de ácido 3- (3-cloro-4 -pirrolidin-1- ilmetil-fenil)-3-hidroxi-ciclobutanocarboxilico. A uma solução do intermediário 17 bruto, ácido 3 — (3-cloro-4-((pirrolidin-l-il)metil)fenil)-3~ hidroxiciclobutanocarboxílico (~4,3 ml, ~ 0,65 mmol) foi adicionado aminometilciclopropano (0,112 ml, 1,29 mmol) e T3P (solução a 50 % em peso em EtOAc, 0,62 ml, 0,97 mmol). A mistura de reação resultante foi agitada a TA durante 1 hora e depois foram adicionados 25 ml de NaOH a 1 N e 100 ml de EtOAc e as camadas foram separadas. A camada aquosa foi submetida a extração com EtOAc (2 x 60 ml) de novo e as camadas orgânicas combinadas foram secas com MgSCq e foram evaporadas. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia em coluna flash usando uma coluna de 40 g ISCO™, eluindo com 5 % de MeOH/CH2Cl2 que contém 0,25 % de NH4OH. As frações que contêm o produto foram recolhidas e foram concentradas a pressão reduzida, para dar o composto do titulo (101 mg, rendimento de 43 %). Fr = 0,80 (20 % de MeOH/CH2Cl? + 0,2 % de NH4OH) ; LRMS m/z Calcd para C20 H27
Cl N2 02, 362,9 , enco rvt r p (~\ L ± J~ 0. O. f 363, ,2 (M4-1) APCI ; 4 0 0 MHz RMN de JH (CDC.13) δ 7,44 - 7,38 (m, 2: H), 7,28 (dd, iJ = 7,9, 2,6 Hz, 1 H), 6,40 (, apt t a, J = 5, 4H: 2, 1H), 3 , 69 / 0 W, 2 H) , 3,10 - 3,0 4 (m, 2H), 2,76 - 2,68 (m, 3H) , 2,5' "7 _ 2,42 (m, 6H) , 1,78 - 1,69 (m, 4H) , 0, 94 - 0, 84 (m, 1H) , 0, 48 - 0,40 (m, 2H) , 0,18 - 0, 12 (m, - 2 H) ; 100 MHz RMN de -L (CDC.1 3) δ 176, 7 , 146,1, 135,3, 133, 9 , 13 0,8, 126 / 3, 123, 6, 74,0, d 6 / if 54,3, 44, 9, 41,; i 4 0 7 , 33, 1, 23,7, 10,E 3, Ή / ·
Exemplo 35
Metil-(tetrahidro-piran-4-ilmetil)-amida de ácido 3- (3-cloro-4-pirrolidin-l-ilmetil-fenil)-3-hidroxi-ciclobutanocarboxílico. A uma solução do intermediário 17 bruto, ácido 3-(3-cloro-4-((pirrolidin-l-il)metil)fenil)-3- hidroxiciclobutanocarboxílico (~4,3 ml, - 0,65 mmol) foi adicionado cloridrato de metil-(tetrahidropiran-4-ilmetil> -amina (200 mg, 1,21 mmol), trietilamina (0,108 ml, 0,78 mmol) e T3P (solução a 50 % em peso em EtOAc, 0,62 ml, 0,97 mmol) . A mistura de reação resultante foi agitada a TA durante 1 hora e depois foram adicionados 25 ml de NaOH a 1 N e 100 ml de EtOAc e as camadas foram separadas. A camada aquosa foi submetida a extração com EtOAc (2 x 60 ml) de novo e as camadas orgânicas combinadas foram secas com MgSCq e foram evaporadas. O residuo foi purificado por meio de cromatografia em coluna flash usando uma coluna de 40 g ISCO™, eluindo com 5 % de MeOH/CH2Cl2 que contém 0,25 % de NÍ-LOH. As frações que contêm o produto foram recolhidas e foram concentradas a pressão reduzida, para dar o composto do titulo (87 mg, rendimento de 32 %) . Fr = 0, 80 (20 %de 76
MeOH/C H2CI2 + 0,2 % de NH4OH); LRMS m/z Calcd para Cl N2 0, 420, 9, encontrado, 421,3 (M+l) APCI; 40 0 de ‘Ή (CDCI3) mistura de rotámeros, picos diagnós 3,98 - - 3, 88 (m, 2H) , 3, /3 (s, 2H) , 2,95 (s, 3H) , 2,54 ( m, 6H), 1,70 - 1 ,46 (m, 2H) , 1,38 - 1,17 (m, C23 Η33 pirrolidin-l-ilmetil-fenil)-3-hidroxi-ciclobutanocarboxilico. A uma solução do intermediário 17 bruto, ácido 3- (3-cloro-4-((pirrolidin-l-il)metil)fenil) - 3- hidroxiciclobutanocarboxílico (~4,3 ml, ~ 0,65 mmol) foi adicionado cloridrato de ciclopropilmetil-metil-amina (61 mg, 1,29 mmol), trietilamina (0,18 ml, 1,29 mmol) e T3P (solução a 50 % em peso em EtOAc, 0,62 ml, 0,97 mmol). A mistura de reação resultante foi agitada, a TA durante 1 hora e depois foram adicionados 25 ml de NaOH a 1 N e 100 ml de EtOAc e as camadas foram separadas. A camada aquosa foi submetida a extração com EtOAc (2 x 60 ml) de novo e as camadas orgânicas combinadas foram secas com MgSCq e foram evaporadas. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia em coluna flash usando uma coluna de 40 g ISCO™, eluindo com 5 % de MeOH/CH^Cl^ que contém 0,25 % de NH4OH. As frações que contêm o produto foram recolhidas e foram concentradas a pressão reduzida, para dar o composto do título (71 mg, rendimento de 2 9 %) . Fr - 0,5o (15 % <je
Me OH/ CH.2CI2 + 0,2 "C de NH4OH L, X N2 02, 376, 9, encon t JTcídO / de 1LT (CDCI3) 1:1 mi: 3 tu ra de δ 3,7 5 (s, 2H), 3 , 02 & 3, 01 2, 54 (m, 6H), 1. , 82 - 1,74 (CDC1 3) 1:1 mis tu ira de rotár 17 5,7 , 146,4, 14 6, 3 r 135,2, 12 6,4 , 123,7, 73 ,7, j 3,5, 41 f ^ / 35,5, 34,5, 29 n r V , 28,5 LRM.S m/z. Calcd para C21 H2 9 77,2 (M+l) APCI; 400 MHz RMN de rotámeros, picos diagnósticos, singletos, 3H total), 2,62 -,74 (m, 4H) ; 100 MHz rwqvj 13q :os, lista de picos δ 175,9, 134,0, 130, 9, 130,8, 126, 5, 56,/, 54, 6, o 4,3, 52,4, 41,3, '•3, /, -- 0, o, 9,5, 3,8, 3,6.
Exemplo 36 Ciclopropilmetil-metilamida_de ácido 3- (3-cloro-4- 77
Exemplo 37 [3-(3-Cloro-4-pirrolidin-l-ilmetil-fenil)-3-hidroxi-ciclobutil]-(2f3-dihidro-5H-benzo[f][1,4]oxazepin-4-il)-metanona. A uma solução do intermediário 17 bruto, ácido 3-(3-cloro-4-((pirrolidin-l-il)metil)fenil) -3- hidroxiciclobutanocarboxílico (~4,3 ml, - 0,65 mmol) foi adicionado cloridrato de ,3,4,5-tetrahidro- benzo[f] [1,4]oxazepina (239 mg, 1,29 mmol), trietilamina (0,18 ml, 1,29 mmol) e T3P (solução a 50 % em peso em
EtOAc, 0,62 ml, 0,97 mmol). A mistura de reação resultante foi agitada a TA durante 1 hora e depois foram adicionados 2 5 mi de No ah a i N e 100 ml de EtOAc e as camadas foram separadas. A camada aquosa foi submetida a extração com
EtOAc (2 x 60 ml) de novo e as camadas orgânicas combinadas foram secas com. MgS04 e foram evaporadas. O .resíduo foi purificado por meio de cromatografia em coluna flash usando uma coluna de 40 g ISCO™, eluindo com 5 % de MeOH/CH2Cl2 que contém 0,25 % de NHçOH. As frações que contêm o produto foram recolhidas e foram concentradas a pressão reduzida, para dar o composto do título (104 mg, rendimento de 37 %). Fr - 0,50 (15 % de MeOH/CH2Cl2 + 0,2 % de NH4OH) ; LRMS m/z
Calcd para C25 H29 Cl N2 03, 440,9, encontrado. 441,2 (M+l) APCI; 100 MHz RMN de 1JC (CDC13) 1:1 mistura de rotámeros, picos diagnósticos, δ 175,4, 173,9, 159,5, 159,3, 134,2, 134,1, 131, 4, 131,3, 122,0, 121,3, 121, 0, 74,9, 72, 6, 72,2, 56, 3, 54,1, 53, 9, 49, 3, 48,7, 41,2, 41,0, 28, 8, 28,5, 23, 7, 23, 6.
Exemplo 38
Metil-(3-metil-piridin-2-ilmetil)-amida de ácido 3-Ç3-cloro-4-pirrolidin-l-ilmetil-fenil)-3-hidroxiciclobutanocarboxílico . A uma solução do intermediário 17 bruto, ácido 3-(3- 1)metil)fenil)-3- cloro-4-((pirrolidin 0,6b mmol) foi hidroxiciclobutanocarboxí.1 ico (~4, 3 ml, 7 8 adicionado metil-(3-metil-piridin-2-iimetil)-amina (176 mg, 1,29 mmol) e T3P (solução a 50 % em peso em EtOAc, 0,62 ml, 0,97 mmo 1) . A · mistura de reaç. •_A. C-í J.. <_A nte 1 hora e depoi .s foram N e 100 ml de EtOAc e aí 3 camé
resultante foi agitada a TA foram adicionados 25 ml de NaOH a 1 s foram separadas. A camada aquosa foi submetida a extração com EtOAc (2 x 60 ml) de novo e as camadas orgânicas combinadas foram secas com MgS04 e foram evaporadas. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia em coluna flash usando uma coluna de 40 g ISCO™, eluindo com 5 % de MeOH/CH2Cl2 que contém 0,25 % de NH4OH. As frações que contêm o produto foram recolhidas e foram concentradas a pressão reduzida, para dar o composto do título (127 mg, rendimento de 46 %). Fr = 0,30 (15 % de MeOH/CH2Cl2 + 0,2 % de NH4OH) ; LRMS m/z Calcd para C24 H30 Cl N3 02,427,9, encontrado, 428,2 (M+l) APCI; 400 MHz RMN de 1H (CDCI3) 2:1 mistura de rotámeros, picos diagnósticos, 72, 4,o 3 (s, 2H) , 3,72 & 7 7 n (S / 2H) , 2, 97, 2, 93 t \ S, 1, 76 - 1,74 (m, 4 H) ; 1C )0 MHz RMN de : 1SC (CDC1 3 ! 2 : 1 ura de rotámeros, picc 3S diagnó sti cos δ X 17,6, 17 5, 7, 1 1 f 153, 6, 14 6,8, 146, 6, 12 6, 5 , 1 26,4, i; 22,8, 12 2, 7, —1 1 f · 3,2, 56,7, 56, 6 54 , ··> -, q '>, 54,2, 51, i 4i - f ^ ~ / 4, 40, 9, 3 5, 6, , 2 8,9, 28,7, 23,7 0 a , Z. ^ , 6, 18,3, 18, 2 .
Exemplo 39
Dimetilamida de ácido 3-(3-Fluoro-4-pirrolidin-l-ilmetil-fenil)-ciclobutanocarboxilico. A uma solução de DCE (64 ml) do exemplo 19, metilamida de ácido 3- (3-fluoro-4-pirrolidin-l-ilmetil-fenil)-3-hidroxi-ciclobutanocarboxílico (2,05 g, 6,4 mmol) foi adicionado TFA (9,9 ml, 128 mmol) e a mistura foi aquecida até 75 °C durante 18 horas e foi concentrada até obter o sal TFA do intermediário dimetilamida do ácido 3-(3-fluoro-4-(pirrolidin-l-ilmetil-fenil)-ciclobut-2-enocarboxílico. Isto foi dissolvido de novo em Et OH absoluto (64 ml), depois foi adicionado catalisador de Wilkinson (296 mg) e esta mistura foi submetida a hidrogenação a 60 °C usando / y 0,310 MPa de H2. Após um tempo de reaçao de i hora e 45 minutos, foi concentrada e o resíduo foi aissolviao de novo em HC1 a 1 N (50 ml) e foi extraído duas vezes com EtOAc (2 x 120 ml). a camada aquosa foi basificada depois com ro % α NaOH aquoso (40 ml) e foi extraída com EtOAc (3 x 2 0 0 rni) . A.s fases orgânicas combinadas foram secas sobre MgSCq e roram concentradas para obter o material bruno, isto ioi puriticado por meio de cromatograria flash usancto uma coluna de 120 g ISCO™ e 4 % de MeOH/CH2Cl2 com 0,1 % de NH^OH. Ais frações que contêm o produto foram combinadas e foram concentradas a pressão reduzida, para dar o composto do título (1,0 g, rendimento de 51 %)· Fr = 0,4u (10 0 de
MeOH/CH2C12 + 0,2 %de NH4OH) ; LRMS m/z Calcd para C18 H25 E N2 O, 304,4, encontrado, 305,4 (M+l) APCI; 400 MHz Rl-ih de XH (CDCI3) δ 7,10 (t, kj co M LH) , 6, 7 8 (dd, j = 1,2, 6, 6Hz, 1H), 6,72 (dd, J = 1,7, 11 ,2Hz f -L H) 3,4 (s, r “ ' 2H) , 3, 48 - 3,38 (m, 1H) , 3, 13 - 3,04 (m, 1H ) , 2,79 (s, 3H) , 2, 7 0 (s, 3H) , 2,58 - 2,50 (m, 2H) O / ^ r ^ · - 2,30 (m, 4H) , 2, 22 - 2,12 (m, 2H) , 1,60 - 1,52 (m, 4H) t ]_00 MHz RMN de 13C (CDCI3) δ 174,3, 161,2 (d, Jc = 245 f7 Hz), 147,0, 13 1,4, 123,4 (d, J C-F = 15, 0 Hz), 121 ,9, 113,0 (d, J 22 , 5 1-Iz) , 54 0 R9 R f Ό f O é- t 3 f 36,7, 35,8, 3 5,5, 33 ,3 , 31,6, 23, 5. Exemplo 40 J3 - (3-Fluoro- - 4-pirrolidin-1- ilmetil -fenil) -ciclobutílj- N~ {2-nuoro- pirrolidin-l-il-metanona. A uma solução de DCE (66 ml) do exemplo 8, 4-[l-hidroxi-3-(pirrolidin-l-ilcarbonil)ciclobutϋJbenzi1}-pirroiidina, (2,3 g, 6,7 irunol) foi adicionado TFA U0,2 mi, 133 mmo 1) e a mistura foi aquecida até 75 °C durante 18 horas e ioi concentrada até obter o sal TFA do intermediário 3- (3-f luoro-4-pirrolidin-l-ilmetil-feni.l) - 3to 101 depois foi a mistura ciclobut-2-enil]-pirrolidin-l-il-metanona. dissolvido de novo em Et OH absoluto (67 ml), adicionado catalisador de Wilhinson (308 mg') foi submetida a hidrogenacão a 60 3C usando 0,3x0 MPa de com 15 % de NaOH aquoso (3 x 200 ml) . As fases : sob re MgSCq e foram rial bru ito. Ist 0 foi :af ia fia sh usando uma de H2. Após um tempo de reação de 1 hora e 45 minutos, foi concentrada e o resíduo foi dissolvido de novo em HCl a 1 N (50 ml) e foi extraída duas vezes com EtOAc (2 x 120 ml). A camada aquosa foi basifiçada depoi: (40 ml) e foi extraída com EtOAc (3 x 20> orgânicas combinadas foram secas concentradas para obter o nu purificado por meio de cromab de MeOH/CH2Cl2 com 0, coluna de 120 g ISCO™ e NH4OH. As frações que contêm o produto foram combinadas e foram concentradas a pressão reduzida, para dar o composto do título (1,1 g rendimento de 50 %) . Fr: = 0,4 0 (10 % de MeOH/CH2CI2 . + 0,2 % de NH4OH); LRMS m/z Calcd para C20 H27 F N2 0, 330, 4, enc :ontrado, 331,4 (M+l) APCI; 400 MHz RMN de (CDCI3) δ 7,3 0 (t, kj = 7,6Hz, 1H) , 6,97 (dd, J = 1,3, 7,9Hz, 1H) f, Q1 f v j j. (dd, U = : 1,3, 11,2Hz, 1H), 3,66 (s, 2H) , 3,73 - 3,6 3 (m, 1H) , 3,50 (t, J = 6,7Hz, 2H) , 3,31 (t , J ~ 6,5Hz, 2H) , 3,22 - 3, 14 (m, 1H) , 2,77 - 2, 69 (m, 2H) , 2,58 - 2,51 (m, 4H) , 2,38 ^ r 28 (m, 2H), 1,97 - 1,81 (m, 4H) , 1,80 - 1,74 (m, 4H) ; 100 MHz RMN de i3C (CDC.L·) δ 1 73,4, 161,4 (d, Jc-F " - 24 6, 5 Hz) , 147,4, 131,6 (d, J>: = 4,50 U\ } r 122,1, 113,2 (d,
<->C~F 22,6 Hz), 112,5, 54,1, 4 6,2, 4 6, r, 3o, r, 34,o, 3-L,_', 2o, 3, 2 4ί, o, z 3, 6 . )Z, >,
Exemi
Isobutilamida de ácido 3-(3-Fluoro-4-pirrolidin-l-ilmetil-fenil)-ciclobutanocarboxílico. A uma solução em DCE (80 ml) do exemplo 20, isobutilamida de ácido 3- (3-fluoro-4-pirrolidin-l-ilmetil-fenil)-3-hidroxi-ciclobutanocarboxílico (3,2 g, 9,2 mmol) foi adicionado TFA (14 ml, 184 mmol) e a mistura foi aquecida até 7 5 °C durante 18 horas e foi concentrada até obter o sal TFA do intermediário isobutilamida do ácido 3-(3-fluoro-4-(pirrolidin-l-ilmetil-fenil)-ciclobut-2-enocarfoxilico. isto foi dissolvido de novo em EtOH absoluto (90 ml), depois foi adicionado catalisador de 8
Wilkinson (424 mg) e a mistura foi submetida a hidrogenação ’C U£ ido MPa de H?. )epc de mipo de reação de 2 horas, fo ~j O oncent: rada e 0 resíduo foi dissol vi do de novo em HC1 a i N (60 ml) e foi extraído duas vezes com EtOAc (2 x 120 ml) . Depo IS, a camacta aquosa foi basifi cada com NaOH 15 % ( Λ Π ml) e foi extraída com E tOAc (2 x 250 ml) . As fases orgânicas combinadas foram secas sobre MgSCq e foram concentradas para obter o material bruto. Isto foi purificado por meio de cromatografia flash usando uma coluna de 120 g ISCO™ e 4 % e 8 % de MeOH/CH2Cl2 com 0,1 % de NH4OH. As frações que contêm o produto foram combinadas e foram concentradas a pressão reduzida, para dar o composto do titulo (885 mg, rendimento de 26 %). Fr = (10 de Me OH /CH? Cl; 0,2 de NH4OH); LRMS m/z Calcd para C20 H29 F N2 O, 332,4, enc r~\ m 1— ado, 333,5 (M+1) AP( 400 MHz RMN de ΧΗ (CDC13) δ (dd, A uma solução em DCE (71 ml) de áicid 0 3 - (3 -fluoro-4-pirr< hidroxi-ci clobutano carboxílico ( adicionado TFA (13 mi, 169 mmol) até 75 °C durante 18 noras e fo: (2,7 concentraac g, mmo 1) foi até obter o (t, J = 7,9Hz, 1H), = 0,8, 8,7Hz, 1H) , 6,82 (dd, = 1,2, 16,2Hz, 1H), r O ! 08 ( m) 3,72 - 3, 61 (1 η 1H) , 3,57 ’ / \ s, 2H), 3, 04 (t, J — 6, 3Hz, 2H), 3,02 - 2, 82 (rr h 1 H) , 2, 65 ~ 2,56 (m, 2 :h) , 2, 50 - 2,43 (m, 4H) , 2,32 - 2,; 22 (m, 2H ), 1,78 - : 1, 66 (m, 5H ) , 0, 8 6 ( . s, 3 H) , u , 8 4 1 ;s, 31 Í) ; 100 MHz RMN de 13C < :CDC1 \ 3 / δ 17 5,5, 161,4 (d, J C - F = 24 6,4 H z) , 14" < f ± f ± 31} ' D r -L 23,4 ( d, Jc- -F = 14,3 Hz), 122 ,1, 1 13, 1 (d, -f - 22, 5 Hz ) , 5 4, 1, 52 ,Ί, 4 7, 1, 36, 6, Q £ .J O f f 32 , 3, 28,8, 2 3 ,6, 20,3 - Ex empl 0 42 ilam àcidc 3- (3-3 EfLuoro· -4- pirrolid. in-1- ilme ti 1- fenil)-Giclobutanocarboxilico. sal TFA do intermediário etilamida do ácido 3-(3-fluoro-4 (pirrolidin-l-ilmetil-fenil)-ciclobut~2~enocarboxílico. Isto foi dissolvido de novo em. EtOH absoluto (84 ml) 82
Depois foi adicionado catalisador de Wilkinson (390 mg) e a mistura foi submetida a hidrogenação a 60 °C usando 0,310 MPa de Rz. Depois de um tempo de reação de 2 horas, foi concentrada e o resíduo foi dissolvido de novo em HC1 a 1 N (60 ml) e foi extraído duas vezes com EtOAc (2 x 120 ml) , Depois, a camada aquosa foi basificada com NaOH 15 % (40 ml) e foi extraída com EtOAc (2 x 250 ml) . As fases orgânicas combinadas foram secas sobre MgSCç e foram concentradas para obter o material bruto. Isto foi purificado por meio de cromatografia flash usando uma coluna de 120 g ISCO™ e 4 % e 8 % de MeOH/CH2CI2 com 0,1 % de NH4OH. As frações que contêm o produto foram combinadas e foram concentradas a pressão reduzida, para dar o
compos' to do . L.U lo (O 0 g, rendi .mento de 3 9 O, \ O } » Fr — 0, 3 A U (10 O Ό Μθ C )H/ CH9CI 2 + 0, 2 % N Ή4ΟΗ) ; LRMS m/z Calcd P ara c 1 8 H2 5 T? N2 0, 0 4 , 4, encontrado, 305,5 (M+l) A PCI f 400 MH z RMN cie 1H (CDC I3) δ “Ί ) • ¥ 13 ( V \ / J = 7, 9Hz , 1H), 6,7 9 ( dd, J = 1,2, 7 , 9H z, 11 0 , 6, 82 ( od, u “ 13 A J- Jl f Δ. f 0,8Hz, 1H) , 6 , 68 (m ¥ 1H) , 3 , 64 3 r ^ ' 3 ( m, i: Η) , 3,48 (s, 2H) , 3, 20 - 3 , 10 (m r 2 H) , 2 , 94 - 2, 84 (1 Η) , 2,58 - 2, 50 (m, 2H) , 2,44- -2 , 32 (m ¥ 4H) , 2 ,22 - 2, 12 (m , 2H) , 1, 6 6 - 1,56 (m, 4 H) r — f >0 (t, J 2 4,5Hz, 3H) ; 100 MHz RMN de 13C (CDCI3) δ 175,4, 161,2 (d, Jc-F = 246, 5 Hz), 147, 1, 131,4, 123,3 (d, JC-F = 15,0 Hz), 121,9, 113,0 (d, Jc-f = 21,8 Hz), 54,0, 36, 5, 36, 1, 34,5, 34,2, 32,1,
Exemplo 43 ilmetil-fenil)-ciclobutanocarboxilico. A uma solução em DCE (87 ml) do exemplo 14, etil-metil-amida de ácido 3-(3-fluoro-4-pirrolidin-l-ilmetil-fenil) -3-hidroxi-ciclobutanocarboxilico (2,9 g, 8,74 mmol) foi adrcionado TFA (13,5 ml, 175 mmol) e a mistura foi aquecida até 7 5 °C durante 18 horas e foi concentrada até obter o sal TFA do intermediário etil-metil-amida do ácido 3-(3-fluoro-4-(pirrolidin-1-ilmetil-fenil)-ciclobut-2-
enocarboxilico. Isto foi dissolvido de novo em EtOH soluto (87 ml), depois foi adicionado catalisador de Ikinson (4 04 mg) e a mis ti ara foi submetida a hidrogenação 60 °C u sand0 0,310 Μ P a de H2. Depois c le um tempo de reação de 2 horas, ioi concentrada e o resíduo foi dissolvido de novo em í-ICl a 1 N (60 ml) e foi extraída duas vezes com EtOAc (2 x 120 ml). Depo is, a camada aquosa foi basifi cada com ' NaOH 15 % (4 0 ml) e foi extraída com EtOAc (2 x 250 ml), As fases orgânicas combinadas foram secas sobre MgSCu e foram con centradas para obter 0 material bruto. Isto foi purificado por meio de cromatografia flash usando uma coluna de 120 g ISCO™ e 4 % e 8 % de MeOH/CH2CI2 com 0,1 % de NH4OH. As frações que contêm o produto foram combinadas e foram concentradas a pressão reduzida, para dar 0 c ompos to do tit u lo (1, 4 g , ren dime nto de 44 %) . Fr - 0,30 i 1 V 1 0 % c le I leOH/CH 2CI2 + 0,2 % de NH4C Ή) ; LR MS m/z , Calcd para Cl 9 H2I ’ F N2 0, 318,4, encontr, 31 9,5 (M+l) A DPT * rt -L _L f 4 0 0 MH z RMN de Fí (CDC :i3) δ Ή 1 1 ΐ - 9 (t, J ^ = / , 9H z, 1H) η P ^ f \J f w S-» (dd, u - 1,: ^ f /,9Hz, .Η) . 6 , 7 9 (dd, kj f s r 11,2Hz , 1H) , 3,58 - 3,44 (m, 1H) , 3 ,52 (s, 2 H), 3 ,33 (C J = 2,9 H z , 1H), 3,2 0 - 5 , U / (m , 2H), 2,83 K s f 3H) , 2,76 ! !s, 3 H) , 2,66 - 2,56 (m, 2H) , 2,45 - 2,36 (m, 4 H) , z F 2 8 - Z f ,18 (m , 2H) , 1, 68 - 1,58 (m, 4 H) , 1 n? (n ~ f U zt '-J *7 ~ ! f 1Hz, 3H ) ; 1100 MHz RMN ΟΘ 3r (CDC1 3) 1 :1 mu -Stura de rotámeros , δ 174,2, 173,9, 161, r\ / z \ :-f : = 246,: Hz) , 147 f ϊ -* 3 Ί Δ -1- ! J • ΐ - 123, 3 (d, Uc-F = 1 £ D 1 vj , U Hz ò, 1 21, 9, 113 / 1 (d, Jc- -F = 9 Ί Q Z, _!_ j w Η 2 ò , 54,0, 52,6, 43, 9 , 42,6, 36, n 3 t s 3 i . 34,1 Q ' 5 r Ό / 3 J f U s .J z > 7 S > f 31, 8, 31, 6, 23,6, 13,8, 12,4. Exemplo 44
Uma solução do exemplo 32, [3-(3-cloro-4-pirrolidin-l- ilmetil-fenil)-3-hidroxi-ciclobutil]-piperidin-l-il-metanona (106 mg, 0,28 mmol) em diclorometano (5 ml) foi arrefecida até -78 °C e foi adicionado, gota a gota, a uma
solução refrigerada a -78 °C de BAST (0,1 ml, 0,31 mmol) em diclorometano (5 ml) em azoto. Depois de 1 hora de agitação a -78 °C, a mistura de reação foi deitada em NaHCCU aquoso (15 ml) e foi agitada durante 15 minutos. As camadas foram separadas e depois foram realizadas mais duas extrações da fase aquosa com CH2CI2 (2 x 20 ml), os extratos orgânicos combinados foram secos sobre MgS04 e foram concentrados a pressão reduzida para obter um. óleo residual. Isto foi purificado por meio de cromatografia em coluna flash usando uma coluna d e
.2 g ISCOT e de
MeOH/CH2CI2 parct recuperar o composto do titulo (28 mg, rendimento de 26 %) . Fr = 0,30 (5 % de MeOH/CH2Cl2) ; LRMS m/z Calcd para C21 H28 Cl F N2 O, 378,9, encontrado, 379,4, 359,4 (M+l) (M+l-HF) APCI; 400 MHz RMN dl (CDCI3) 7,50 - 7 ,46 (m, 1H) , 7, 4 0 (s 3. ; 1 H) ( 7,28 (dd, L· r 3 j 7, 9Hz,, 11 1) , 3,74 (s, 2.H) , 3,70 - 3, 52 (m, : 3m c 38 - 3,32 (m, 2H) , 2,96 - 2,80 (m, 2H) , 2,78 - 2, 66 (rn, 2H > , 2, 64 - 2,54 (m, 4H), 1,84 - 1, 7 4 (m, 4H) F 1, 68 - 1, 60 (n 1, 2H) , 1,58 - 1,50 (m, 4H) .
Exemplo 45
Isobutil-metilamida de ácido 3-(3-cloro-4-pirrolidin-l-ilmetil-fenil)-3-fluoro-ciclobutanocarboxilico.
Uma solução do exemplo 33, isobutil-metil-amida do ácido 3- (3 - c loro-4-ρ i r r o 1 i d i η -1 - i 1 me t i 1 - f e n i .1) -3-hidroxi- :oram concent SOO s ressão reduzida para obter um óleo ciclo butanocarboxílico (102 mg, 0,27 mmol) em diclorometano (5 ml .) foi arrefecida até - 7 8 0 C e foi adicionado, gota a gota, a uma s 01 u ç a. 0 r e f r i g e 2 :ada cL ”7 8 °C de BAST (0,06 ml, 0,30 mmol) em diclorometano (5 ml) em azoto. Depois de 1 hora de agitcição a -78 °C, a mistura de reação foi deitada em NaHCOs aquoso (15 ml) e foi agitada durante 15 minutos. As camadas foram separadas e depois foram, realizadas mais duas extrações da fase aquosa com CH2C12 (2 x 20 ml), os extratos orgânicos combinados foram secos sobre MgSCq e ia em residual. Isto foi purificado por meio de cromatogra.fi 85 coluna flash usando uma coluna de 12 q ISCO™ e 2 % de
MeOH/CH2Cl2 para recuperar o composto do título (24 mg, rendimento de 2 3 %) .
Fr = 0,35 (5 % de MeOH/CH2Cl2) ; LRMS m/z Calcd para C21 H30 Cl F N2 O, 380,9, encontrado, 381,4, 361,4 (M+l) e (M+l-HF) APCI; 400 MHz RMN de Xl (CDC13) 1:1 mistura de rotámeros, picos diagnósticos, δ : 5,74 (s, 2H), 3 ,56 - 3,51 (m, 1H), 3,21 (d , J = 7 , 9Hz, 1 H) , 3, 0 7 (d, J = 7 , 5 Η z, 1H) , 2, 62 - 2,54 (m, 4H), 2,00 - 1 ,88 (m, 1H) , 1,85 - 1,7 5 (m, 4H) ; 100 MHz RMN de C (CDCI3) 1: 1 mi stura de ro támeros, 8 173,7, 173, 4, 1; 36,8, 134,0, 130, 8, 125,8, 125, 8, 12 3,3, 123,2, 57,2, 56 / 8, 5 5,5, 54, 4, 35, 6 >, o4, 2, 31 CM CTi OO 0 s. 27, 6, 26, 9, 23, 8j r 2 \j f Z / 2 u, x . Exemplo 46 Ciclopropilmetilamida de ácido 3 -{3- cloro- - 4-pirrolidin-1- ilmetil-fenil)-3· -fluoro-ciclobutanocarboxilico.
Uma solução do exemplo 34, ciclopropil-metil-amida do ácido 3“ (3-cloro-4-pirrolidin-l-ilmetil-fenil) -3-hidroxi-crclobutanocarboxílico (92 mg, 0,25 mmol) em diclorometano (5 ml) foi arrefecida até -78 °C e foi adicionado, gota a gota, a uma solução refrigerada a -78 °C de BAST (0,05 ml, 0,28 mmol) em diclorometano (5 ml) em azoto. Depois de 1 hora de agitação a -78 °C, a mistura de reação foi deitada em NaHC03 aquoso (15 ml) e foi agitada durante 15 minutos. As camadas foram separadas e depois foram realizadas mais duas extrações da fase aquosa com CH2C12 (2 x 20 ml) , os extratos orgânicos combinados foram secos sobre MgSCg e foram concentradas a pressão reduzida para obter um óleo residual, isto foi purificado por meio de cromatografia em coluna flash usando uma coluna de 12 g ISCO™ e 2 % de
MeOH/CH2C12 para recuperar o composto do título (47 mg, rendimento de 51 %) . Fr = 0,35 (5 % de MeOH/CH2Cl2) ; LRMS m/z Calcd para C20 H26 Cl F N2 O, 364,9, encontrado, 365,4, 345,4 (M+l) e (M+l-HF) APCI; 400 MHz RMN de ]Ή (CDC13) δ 7,48 (dd, j = 1,2, 7,9Hz, 1H), 7,43 (s a, 1H) , 7,33 (dd, J 8 6 = 1- f ó / 7, , 9Hz / 1H) , 5,69 (s a, 1H) , 3,73 (s , 2H) , 3, 32 3, 22 (m, 1H) , ,15 - 3, 1( ) (2H), 2, 95 - 2,8 0 (: m, 2H) f A f ! 8 2, 63 (m, 2H) 2, 62 - 2, 52 (m, 4H) , Ί PR -L f - 1,75 (m, 4H) 1, 00 - o, 88 (m, 1H), 0,5 • λ a ) *4 U / 4 6 (m, 2H) , A U / 22 - 0,15 (m 2H ) ; 100 MHz RMN de 13C (cdci3 ) 1:1 mistura de ro támeros li sta de picos δ 173,6, 142,0, 141,8, 134 ,0, 130,7 , 125,8 12 3,3 , 56 , 9, 54 t 4, 44,8, 38,9, 38,6, : 33,4, 23 , 8, 10 ,9, 3,6 Exetnp' 1 o 47 e Ex emplo 48
Metilamida de ácido cis-3-(3-fluoro-4-pirrolidin-l-ilmetil- fenil) "Ciclobutanocarboxilico e metilamida de ácido trans- 3-(3-fluoro-4-pirrolidin-l"ilmetil-fenil)ciclobutanocarboxilico, A uma solução em DCE (150 ml) do exemplo 18, metilamida de ácido 3-(3-fluoro-4-pirrolidin-l-ilmetil-fenil)-3-hidroxi-ciclobutanocarboxílico (10 g, 31,4 mmol) foi adicionado TFA (34,7 ml, 450 mmol) e a mistura foi aquecida até 7 5 °C durante 18 horas e foi concentrada até obter o sal TFA do intermediário metilamida do ácido 3-(3-fluoro-4-(pirrolidin-l-il)metil-fenil)-ciclobut-2- enocarbox ilico. Isto foi dis solvido de novo em. Et OH absoluto (79 ml) , depois foi adicionado catalisador de Wilkinson ( 1, 000 mg) e a mistura fo i submetida a hidrogena çao a 60 °C usando A U f . 310 MPa de H 2. Depois de um tempo de reação de 2 horas, foi concentrada e 0 resíduo foi dissolvido de novo em í-ICl a 1 N (100 mi) e foi extraída duas vezes com EtOAc (2x100 ml) . Depois, a camada aquosa foi basificada com Na OH a 1 N (100 ml) e foi extraída com EtOAc (2x500 ml). As fases orgânicas combinadas foram secas sobre MgS04 e foram concentradas para obter o material bruto. Isto foi purificado por meio de cromatografia flash usando urna coluna de 120 g ISCO™ e 5 %, 10 % e 15 % de
MeOH/CH2Cl2 com 0,2 5 % de NH4OH. As frações que contêm o produto foram combinadas e foram concentradas a pressão reduzida, para dar uma mistura de isómeros cis e trans (4,8 g, rendimento de 74 %) . Os isómeros foram separadas por 8 7 meio de cromatografia preparativa numa coluna Chiralcel OD (10 cm x 50 cm) a uma taxa de fluxo de 295 ml/min e usando Heptano/EtOH (95/5) como eluente para recuperar os isómeros trans metilamida de ácido 3-(3-fluoro-4-pirrolidin-l-ilmetil-fenil)-ciclobutanocarboxílrco (2,5 g) e cis metilamida de ácido 3-(3-fluoro-4-pirrolidin-l-ilmetil-fenil)-ciclobutanocarboxílico(0,23 g),
Exemplo 47
Metilamida de ácido cis-3- (3-fluoro-4-pirrolidin-l-ilmetil-fenil)-ciclobutanocarboxílico: Fr = 0,50 (25 % de
MeOH/CH2Cl2 + 0,2 % de NH4OH) ; LRMS m/z Calcd para C17 H23 F N2 O, 290,4, encontrado, 291,1 (M+l) APCI; 400 MHz RMN de (CDC 13) δ 7,1 9 (t, _ 7 ' } . 8 H z, H) , 6,89 (dd, 1 J = 1, Ó f 8,2 Hz, 1H) r 6, 83 (dd, U — f 3, 1 A • U / 9Hz, 1H) , 3,5 4 (s, 2H \ ) , η o r — n ___ s ^, 19 (m, 1H) , 2, 94 - - 2, í 34 (m, 1H) , 2, 6 G G (d, J ----- 4,7 11 / 3 H) / 2,48 - 2, 3 6 (m, 6H) , 2, r A _ .j 2,24 (m, 2 ‘ ‘ ‘ / / 1, 72 - 1 Ο.Δ , W A (m, 4H) ; 100 MH z RMN de 13C (CDC13) δ 17 a i 1, 161 A f 22 (d, Jc-E , = 2 4 5,5 Hz) , i 4 6 , 4, 14 6, O 22 / 131, 4, 122,1 ( O-1 J c-F = 15, 0 Hz ) , 11 3,4 (d, Jí >F = 22, co Ή N ) , 54,0 , 52,7 1 q f — ;5, Ί ' f g rc G vJ ; 4, 32, 9, 26, 4, 23,5.
Exemplo 48
Metilamida de áLcido trans 3- (3-Fluoro-4-pirrolidin-l-ilmetil-fenil)-ciclobutanocarboxílico.Fr = 0,50 (25 % de
MeOH/CH2C12 + 0,2 % de NH4OH) ; LRMS m/z Calcd para C17 H23 F N2 0, A z 90, 4, encontrado. 29 (M+l) APCI ; 4 0 0 MH z RMN de 1H / r·*. (.v dc: Í3) δ -7 1 a (t τ = 7 , 8HZ; , 1H) f 6, 8 b - 6 ,74 (m f 21, Fí } f 4,0 (s â f 1 H) , 3, 62 - 3, . 50 (m, : LH) , 3 ,55 (s, 2F 0 , 3, 2 5 ( S / 3 H) 2, 68 - 2,40 (m, 7H) , 2, .24 - 2,1 3 (m, 2H) , 1,70 - 1 , 62 (m, 4 H) f -2 00 MH z RMN de 1 3C 1 (CDC1 3) δ 1 7 6, 7 , 161, 2 ( d. U ,;C- -F = 245 , 5 H z) , -j - 4 7,7 , 14 7, 6, 13 1 0 -2 ! ^ Ϊ 122, 1 (d, JC-F = 1 O f 0 H z) , 113 ,2 ( H V., f G ( 3-f = 22,8 Hz), 53,7 , 52 / 3, 5 A Γ1, '\J f \J f 35, 6, 32 f U f 2 6, 4, 2 -J f ^ - Exe mp _i_ O 49 il - ( ra hidro-piran-M l-il meti) L) -ara ti cid 3- (3- 8 8 ciclobutanocarboxilico.
Uma solução do exemplo 35, metil- (tetrahidro-piran-4-ilmetil)-amida do ácido 3- (3-cloro-4-pirrolidin-l-ilmetil-fenil)-3-hidroxi-ciclobutanocarboxílico (70 mg, 0,17 mmol) em diclorometano (5 ml) foi arrefecida até -7 8 °C e foi adicionado, gota a gota, a uma solução refrigerada a -78 °C de BAST (0,034 ml, 0,18 mmol) em diclorometano (5 ml) em azoto. Depois de 1 hora de agitação a -78 °C, a mistura de reação foi deitada em NaHC03 aquoso (15 ml) e foi agitada durante 15 minutos. As camadas foram separadas e depois foram realizadas mais duas extrações da fase aquosa com CH2CI2 (2x20 ml), os extratos orgânicos combinados foram secos sobre MgS04 e foram concentradas a pressão reduzida para obter um óleo residual. Isto foi purificado por meio de cromatografia em coluna flash usando uma coluna de 12 q mistura de rendimento IScO™ e 2 % de Me Oh/CH.2C.I2 para recuperar uma isómeros cis/trans do composto do título (40 mg, % de MeOH/CH,Cl2) ; 422,9, encontrado de 57 %) . Fr - 0,30 (10 C23 H32 Cl F N2 02, (M+l-HF). LRMS m/z Calcd para 423,4 (M+l) e 403,4
Exemp
Ciclopropilmetil-metilamida de ácido 3-(3-cloro-4-pirrolidin-l-ilmetil-fenil)-3-fluoro-ciclobutanocarboxílico.
Uma solução ao exemplo 36, ciclopropilmetil-metilamida do ácido 3- (3-cioro-4-pirrolidin-l-ilmetil-fenil)-3-
hidroxi-ciclobutanocarboxílico (75 mg, 0,20 mmol) em diclorometano (b ml) foi arrefecida até -78 °C e foi adicionada, gota a gota, a uma solução refrigerada a — 7fi °C orornetano (5 ml) em -78 °C, a mistura de .5 ml) e foi agitada separadas e depois de tsAST (0, 07 4 ml, 0,4 mmol) em d.icl azoto. Depois de 1 hora de agitação a reação foi deitada em NaHC03 aquoso (1 durante 15 minutos. As camadas foram :oram realizadas mais duas extrações da fase a σι osa com CH2CÍ2 (2 x 20 ml)r os extratos orgânicos combinados foram secos sobre Mgso4 e foram concentrados a pressão reduzida para obter um óleo residual. Isto foi purificado por meio de cromatografia em coluna flash usando uma coluna de 12 g ISCO- e 2 % de MeOH/CH2Cl2 para recuperar uma mistura de isomeros cis/trans do composto do titulo (75 mg, rendimento de 99 %) . Fr - q, 60 (15 % de MeOH/CH2Cl2) ; LRMS m/z Calcd para C21 H28 Cl ρ N2 O, 378,9, encontrado, 379,4 (M+l) e 359,4 (M+l-HF)
Exemplo 51 [3-(3-Cloro-4-pirroiidin-l-ilmetil-fenil)-3-fluoro-ciclobutil]-(2,3-dihidro-5H-benzo[f][1,4]oxazepin-4-il)-metanona.
Uma soruçao do exemplo 37, [3-(3-cloro-4-pirrolidin-l- irmetrl-fenrl)-3-hidroxi-ciclobutil]-(2,3-dihidro-5H-benzo[f][i,4]oxazepin-4-il)-metanona (82 mg, 0,19 mmol) em diclorometano (5 ml) foi arrefecida até -78 °C e foi adicionada, gota a gota, a uma solução refrigerada a -78 °C de BAST (0, 069 ml, 0,37 mmol) em diclorometano (5 ml) em azoto. Depois de 1 hora de agitação a -78 °C, a mistura de reaçao foi deitada em NaHCCn aquoso (15 ml) e foi agitada durante 15 minutos. As camadas foram separadas e depois foram realizadas mais duas extrações da fase aquosa com CH2C12 (2x20 ml), os extratos orgânicos combinados foram secos sobre MgS04 e foram concentrados a pressão reduzida para obter um óleo residual. Isto foi purificado por meio de cromatogra f i a. em coluna flash usando 1 ama coluna de 12 g ISCO™ e O 0. Z. '0 de MeOH/cH2Cl2 para recuper ar uma mistura de isómeros eis/ trans do composto do título (80 mg, rendimento cie 99 %) . Fr = 0, 65 (15 % de Me OH/CH2CI; >) ; LRMS m/z Calcd para C25 H2 8 Cl F N2 02, 442,9, encontr a do 443, 9 (M+l) e 423,9 (M+l-HF)
Exemplo 52
Metil-(3-metil-piridin-2-ilmetil)-amida de ácido 3- (3- cloro-4-pirrolidin-l-iimetil-fenil)-3-fluoro- ciclobutanocarboxílico. t cL 3 gota, a uma solução refrigera da a -78 O O ml, mmol) em diclorometano (5 ml) em de 1 Vi C\ v ti de agi tação a -78 °C, a mistura de
Uma solução do exemplo 38, metil-(3-metil-piridin-2-ilmetil)-amida do ácido 3-(3-cloro-4-pirrolidin-l-ilmetil-fenil) -3-hidroxi-ciclobutanocarboxílico (116 mg, 0,27 minol) em diclorometano (5 ml) foi arrefecida até -7 8 °C e foi adicionada, gc de BAST (0,1 azoto. Depois reação foi deitada em NaHCOs aquoso (15 ml) e foi agitada durante 15 minutos. As camadas foram separadas e depois foram realizadas ma is duas extrações da fase aquosa com CH2CI2 (2 x 20 ml), os extratos orgânicos combinados foram secos sobre MgS04 e foram concentrados a pressão reduzida para obter um óleo residual. Isto foi purificado por meio de cromatografia em coluna flash usando uma coluna de 12 g ISCO™ e 2 % de MeOH/CH2C.l2 para recuperar o composto do titulo (88 mg, rendimento de 76 %).
Fr = 0,45 (15 % de MeOI-I/CH2Cl2) ; LRMS m/z Calcd para C24H29CIFN3O, 429, 96, encontrado, 430,4 (M+H) APCI; picos representativos de RMN de \H: (CDCI3) δ 4,70 (s, 2H) , 3,75 (s, 2H) , 1,78 (s, 4H) .
Intermediário 18a 4-Bromo-2,6-ifluorobenzaldeido adicion ado, gota a gota, n-BuLi (sol ução 2,7 M 134 ml, 0,36 mol) e a mistura foi 3GíÍ"C.3CÍ3 3 iratura durante 5 minutos. à mistura foi L-bromo- 3, 5-dif luori obenzeno (n° CAS 461-91-1) mo1) em THF (100 m 1) a -80 °C e a mistura foi A uma solução de (i-Pr)2NH (51 ml, 0,36 mol) em THF (300 ml) foi em heptano, mesma tempe agitada à mesma temperatura durante 2 horas, à mistura fc adicionado DMF (28 ml, 0, 36 mol) a -80 °C e a mistura foi agitada à mesma temper atura durante 15 minutos. Foi cidicionado uma solução de AcOH ·; em Et20 (1:1, 10 0 ml) põira alcanzar um pH ~4 - 5 a _ c a 0 r* 0 \J e a mistura de reação foi agitada a T Ά durante 15 r rd nu tos . Foi adicionado água (500 91 91 rru camaaas -oram separadas, A camada aquosa foi extraxda com Et20 (30u ml) . As fases orgânicas combinadas rO-Lcjn j.dvaadS com água, salmoura, foram secas com Na2S04 auhxdro (j.0u g; , foram evaporadas e se recristalizaron em. hexano, para dar o composto do titulo (53,5 g, 67 %, 0,24 m°l) como cristais brancos. Dados de CG/EM: 219 e 221 (M~ Η}μ; 220 e 222 (M) + (calculado para C7H3BrF20 221), Dados de RMN de LH (DMSO-d6) : δ 10,15 (s, 1H, CHO) , 7,71 - 7,65 (m, 2H, Ar-H).
Intermediário 18 1-(4-bromo-2,6-difluorobenzil)pirrolidina. A uma solução agitada do intermediário 18a, 4-bromo-2,o—difluorobenzaldeido (53,5 g, 0,24 mol) em diclorometano (500 ml) num banno de gelo for adicionado, em porções, pirroliaina (25 ml, 0,30 mol) e triacetoxiborohidreto de sódio (64 g, 0,30 mol) . A mistura de reação foi agitada, intensamente durante 12 horas a TA. Foi adicionado água (400 ml), seguido da adição de NaHS04 5M aquoso para alcanzar um pfi -2. Foi separada a camada orgânica. A camada aquosa foi extraída com CH2C12 (2 x 200 ml) . As camadas orgânicas foram descartadas. A fração aquosa foi alcalinizada com K2C03 até um pH~10 e foi extraída com CHC13 (2 x 300 ml) . O extrato orgânico foi lavado com salmoura, foi seco sc )bre Na2S04 anhidro (100 g) e foi evaporado a vácuo, para dar 0 composto do título (52, 5 g, 79 %, 0,19 mol) . Dados de CL/EM: 275,9 e 277,9 (M+H)f (calculado para Cii.Hi2BrF2N, 276,13). Dados de RMN de 1H ( DMSO-de) : 7,4 0 - 7,48 (m, 2K , Ar-H), 3,66 (s, 2H, Ar-CH2) , 2,38 - 2, 4 6 (m, 4H pirrolidina (Cii/) , · ) , 1,61 - 1,71 (m, 4H, CH2CI-I2CH2CH2) .
Exemplo 53 [3-(3,5-difluoro-4-pirrolidin-l-ilmetilfenil)-3-hidroxi- ciclobutil] -pirrolidin-l-^l^^tanona.
Uma solução 2,5 M de n-BuLi em hexanos (4,34 ml, 10,9 mmol) foi adicionado durante 15 minutos a uma solução do intermediário 18, 1— (4~bromo-2,6-difluorobenzil)pirrolidina 18 92 (o,0 g, 10, 9 mmol) em THF absoluto (20 ml) num fluxo de azoto a -78 °C. A mistura de reação foi agitada a -78 °C durante 3 0 minutos. Depois, uma sol ução a ! -O co 0 o refrigerada de ácido 3-oxociclobutanocarboxílico (0,62 g, 5,43 ramo 1) em THE1 absoluto (6 ml) foi adicionado gota a gota a -78 °C. A mistura foi aquecida até a TA lentamente e foi deixado agitar durante 18 horas. Foi adicionado p 1 rro 1 idona. ( 0, 67 4 ml, 8,15 mino 1) e T3P (3,8 ml, 5,97 mrno 1, solução a 50 % em EtOAc) e foi agitada durante 30 minutos e, depois, a reação foi inativada com NaOI-I a 1 N (25 ml) e foi extraida com CH2C12 (3x100 ml) para recuperar 2,8 g do produto bruto. Isto foi purificado por meio de cromatografia em coluna flash usando uma coluna de 120 g ISCO™ e 5 % e 8 % de MeOH/CH2Cl2 com 0,2 % de NH4OH para >bter :omposto do titulo (520 mg, rendimento de %)
Fr = 0,75 (20 % de MeOH/CH2Cl2 + 0,2 % de NH4OH) ; LRMS m/z. Calcd para c20h26f2n2o2, 3 64, . 2, ei icontrado, 3 65,4 (M+H) APCI; RMN de x] i (CDCls) δ 7 , 0 3 (ddd, J = 8,7, 3, 7, 2 ,5 Hz, 2H) , 3,76 (s, 2H) , 3,51 (t , J = 6, : 8 Hz, 2H) , 3,47 - 3,4i 3 (m, 4H) , 3,13 - 3,0 6 (m, 1H) , 2,80 - 2,73 (m r 2H) , 2, 60 - 2,50 (m, 5H) , 2,00 - 1,90 (m, 2H) , 1,90 - 1,8 3 (m, 2H) , 1 ,76 - 1,72 (m, 4H).
Exemplo 54 [3-(3,5“difluoro-4-pirrolidin-l-ilmetil-fenil)-3-fluoro-eiclobutil] -pirrolid.in-1-il-metanona.
Uma solução do exemplo 53, [3-(3,5-difIuoro-4- pirroiidin-1-i1me ti1-fen i1)-3-hidroxi-ciclobutil]- aquosa com pirrolidin-l-il-metanona (250 mg, 0,68 mmol) em diclorometano (5 ml) foi arrefecida até ”78 °C e foi adicionado, gota a gota, a uma solução refrigerada a -78 °C de BAST (0,25 ml, 1,37 mmol) em diclorometano (5 ml) em azoto. Depois de ι hora de agitação a -7 8 °C, a mistura de reação foi deitada em Naí-ICCq aquoso (2 0 ml) e foi agitada durante 15 minutos. As camadas foram separadas e depois foram realizadas mais duas extrações da fase 93 CH2Ci2 (2 x 50 ml), os extratos orgânicos combinados foram secos sobre MgS04 e foram concentrados a pressão reduzida para obter um óleo residual. Isto foi purificado por meio de cromatografia em coluna flash usando uma coluna de 12 g ISCO™ e 2 % de MeOH/CH2Cl2, para dar o composto do titulo (130 mg r rendimento de 52 0, \ } . - 0,50 (15 "O de MeOH/CH2Cl2) ; LRMS m/z Calcd PE ira C2oH25F3N20, 366, 2, encontrado, 3 67,4 (M +H) APCI1 r RMN de "H (CDCI3) < 5 6, . 94 (ddd, J — ^ 9, 4,6, 2 , 5 H: z, 2H D , f 68 ( s, 2 H), 3,51 - 3, .25 (m, 5H) , 2, 84 - 2,59 (m, 4H) , 2 í 47 (s a, 4H), 1,93 - i, . 84 (m, 2H) , 1, 83 - 1,75 (m, 2H) , 1 , 69 - 1 ,54 (m, 4H); RMN de T"C (CDC1 3) δ 171,2, 1 61, 9 (dd, Oc-F = 24 18,7, 9,0 Hz), 144 1,4 - 143,9 (it íultipleto) , 11 ^ Ή 3 f ' - 113 Δ í (multipleto) , IO! 7,8 (dd, JC..F = 27,8, 8,7 Hz) , Çs 1 1 (d, <J C-F = 196,1 Hz), Δ j 4, 4 6,3, 4 6 ol, r 38,4 (d, JC-E , = ; 2 4 , 8 : Hz) , 31,2, 26,2, 24, 4, 23, 6. Exemplo : 20 - Preparaç. ão ai tem, at iva Isobutil -amida de ácido 3- (3-fluoro- 4-pirrolidin-1-ilmeti Ll- fenil)-3 -hidroxi-ciclobutanocarboxílico,
Uma. solução 2,5 M de n-BuLi em hexanos (155 ml, 388 irimoi) foi adicionado durante 30 minutos a uma solução de 1-(4-oromo-2-fluorobenzil)pirrolidina (100 g, 388 mmol) em TuF (600 ml) num balão de fundo redondo de 2 1 num fluxo de azoto a -7 8 °C. A mistura de reação foi agitada a -78 °C aurante 60 minutos. Depois, uma solução refrigerada a -78 °c de ácido 3-oxociclobutanocarboxílico (22 g, 194 mmol) em THF (264 ml) foi canulada em azoto e a -78 °C. A mistura foi aquecida até TA lentamente e foi deixado agitando aurante 18 horas. Foi adicionado isobutilamina (38,5 ml 388 mmor) e -jup (148 ml, 233 mmol, solução a 50 % em peso em EtOAc. a mistura foi agitada durante 60 minutos e depois j-οι xnativada com NaOH a 1 I 3 (800 ml) e 1 foi diluída com outros 800 ml de EtOAc. As camadas fo ram separadas e a camada aquosa ΐθί θ X tZ X 3. J_ da com EtOAc (2 x 1 1) para recuperar 0 pr oduto bruto. Isto foi puri ficado por mei 0 de 94 cromatografia em coluna flash usando uma coluna 75L Biotage™ aluindo com 100 % de EtOAc, seguido de 25 %, 30 % e 40 % de MeOH/EtOAc. As frações que contém o produto foram combinadas e foram concentradas a pressão reduzida para obter um semisólido que foi triturado em Et20 e foi filtrada para obter o composto do título como um sólido branco (43 g, rendimento de 61 %).
Exemplo 55
Isobutilamida de ácido 3-fluoro-3-(3-Fluoro-4-pirrolidin-l-ilmetil-fenil)-ciclobutanocarboxílico,
Uma pasta do exemplo 20, isobutil-metil-amida do ácido 3- (3-fluoro-4-ρirrolidin-1-i.1.meti 1 -feni 1) -3-hidroxi- ico (32,0 g, 91, 8 mmol) em THF anhidro :ida até - 7 8 °C e foi canulada num balão ! 2 1 que contém uma solução refrigerada de fundo redondo de 2 a -78 °C de BAST (33,8 ml, 183,5 mmol) em THE anhidro (500 ml) em azoto. A pasta de reação resultante foi aquecida lentamente até a TA e foi deixado agitar durante 18 horas A mistura de reação foi trado (1 - D e foi dil' uída com Lurante 30 m in utos . As camadas for am real 1. Z3CÍ3S ma is duas EtOAc (2 x 1 \ os extratos secos sobi '0 MgS o4 e foram - ----------— 'x' ' -J- '___L- V_A UOl J. quando pasó a ser transparente deitada em. NaHCOa aquoso satu 1,5 1 de EtOAc e foi agitada c foram separadas e depois extrações da fase aquosa com orgânicos combi 113. (j. os foram w0nCGn’CX'3CLQS 3 j_ ζϊ: (35 g) . Isto foi coluna flash usando uma coluna de 75L .Biotage™ e ΓΉ21 12 % e 10 % de MeOH/CH2Cl2 para recuperar uma mistura de isómeros cis/trans do composto do título (32 g, rendimento de 91 %). Os isómeros cis:trans foram separados usando uma coluna Chiralpak™ AS (10 cm x 50 cm) e 90/10 Heptano/IPA com 0,2 % de dietilamina como eluente e a uma taxa de fluxo )i purificado por meio de cromatografia em de 450 ml/min para obter o rendimento de m/ z Calcd. para 85 %): Fr - 0,25 C2oH23F2N20, 350,2 omposto do título (27 g, (10 % de MeOH/CH2Cl2) ; LRMS encontrado 351,4 (M+H.) e 331 ,4 (M+H-HF) APCI; RMN de 1H (CDC1 3) δ 7,35 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,18 (d, J ^ = 7,9 Hz, 1H) , 7,11 (d, J = 10,8 1-Iz, 1H) , 5,96 (s a, 1H), 3 ,63 (s, 2H) , 3,27 (p, J = 8,5 Hz, 1H) , 3, 05 (t, J = 6,4 Hz, 2 H), 2,90 - 2,7 7 (m, 2H), 2, 72 - 2, 6 1 (rn, 2H) , 2,4 9 (s a, 4H) , 1 ,80 - 1, 67 (m, 5H) , 0,86 (d, J - 6,6 Hz, 6H) ; RMN CI0 G (CD Cl3) δ 173, 9, 161,1, (d, T U Γ1—F - 246,5 Hz), 143,0 (d d, Oc-f - 24,1, 7, 1 H z), 131,5 (d, U ” 4,5 Hz), 125,9 (d, J( = 14,3 Hz) , 120,3 i (dd, J c - f = 7,5, 3,0 Hz), 111,9 (dd, | T0 f = 24, 0, 9,0 Hz) , 97,2 (d, J( :-f = 193 ,9 Hz), 54,1, 52, ’Ί ' f 47,22, 38,8 (d, Jc-f = 2 5,6 Hz) , 33, 24, 28,7, 23, 6, 20, ,3. Exe mplo 9 - (Preparação cl X Γ. Θ X' Π ci t a. V rx ) [3- Fluoro-3-(3-fluoro- -4. -pirrolidin-1- ilmetil-fenil)- ciclobutil]-pirrolidin-l-il-metanona.
Exemplo 56 [3-Fluoro-3~(3-fluoro-4-pirrolidin-l-ilmetil-fenil)- ciclobutil]-pirrolidin-l-il-metanona.
Uma solução do exemplo 8, [3-(3-fluoro-4-pirrolidin-l- ilmetil-fenil)-3-hidroxi-ciclobutil]-pirrolidin-l-il- metanona (1,2 g, 3,5 mmol) em diclorometano (10 ml) foi arrefecida até -78 °C e foi adicionada, gota a gota, a uma solução refrig· erada a -78 °C de BAST (0,96 ml, 5,2 mmol) em diclorometano (7,5 ml) em azoto. Depois de 1 hora de cLCf.]_ l. 3. Ç â O 3. ~ t 8 °C, a mistura de reação foi deitada em
NaHC0.3 aquoso saturado (50 ml) e foi agitada durante 15 minutos. As camadas foram separadas e depois foram realizadas mais duas extrações da fase aquosa com CH2CI2 (2 x 75 ml), os extratos orgânicos combinados foram secos sobre MgSCR e foram concentrados a pressão reduzida para obter um óleo residual. Isto foi purificado por meio de cromatografia em coluna flash usando uma coluna de 220 g ISCO™ e 20 % de MeOH/EtOAc para recuperar uma mistura de isómeros cis/trans do composto do título (660 mg, rendimento de 54 %). Isto foi purificado usando cromatografia numa coluna Chiralcel™ OJ (2,1 cm x 2 5 cm) usando 95/5 Heptano/EtOH com 0,1 % de DEA como eluente a uma tSLxa de fluxo de 20 ml/min para obter 370 mg do exemplo 9 e 45 mg do exemplo 56.
[3-Fluoro-3-(3 — fluoro-4-pirrolidin-l-ilmetil-fenil)-ciclobutil]-pirrolidin-l-il-metanona: Fr = 0,30 (20 % de
MeOH/EtOAc) ; LRMS m/z Calcd para C20H26F2N2O, 348,2, encontrado 349,4 (M+H) fc? 32 5 s 4 (M+F I-HF) APCI; RMN de 1H (CDCI3) õ 74η (t- J = 1 r 7 H z, 1H) , 7,20 (d ! ^ I = 7, 9 Hz, 1H), 7, 13 í d , U 10,8 Hz, 1H ) , 3, 68 (s, 2 H) , , 3 ,46 (t ., u 6,8 Hz, 2H ), 3,32 (t, J 6,8 Hz , 2H) , 3,04 2, 93 (m, . 2H) , 2,79 - 9 c Δ, f ^ >5 (m, 3 h I) , 2 / 55 (s Cl f 4H) , 1, 95 - 1, 8 8 (m, 2 H) , !—^ CO Oó 1 1 >< — / ^ 0 (m, 2F1 ) , 1, 79 - 1, (m, 4H); RMN de 13C (1 CDCI3) δ 171, ^1 f 161,26 i d, Jc- F ” 247,2 li Z ) , 1 4 3, 1 142,8 (multip let 0), 131,: 3 (d, Jc- -F “ 4, 5 Hz) , 12 6, n U Ό r 20,4, 112,2 (dd, Jc- -F = 24,1, 6 ,8 Hz), Q 1 — / 6 (d, J( /-En “ -i- 59 / 3 Hz), ; 54,19, 52,61, 4 6, 2, 38,5, 2R -D O f 3, 28, 2 (d, 0 jc„F = 13 / 5 Hz) , 26,2,
Intermediário 19 O ácido 4-bromo-2-cloro-benzoico (30 g, 127,4 mmol) foi introduzido num balão de fundo redondo de 3 1 e 1,5 1 de EtOAc foram traansferidos ao mesmo. Depois foram adicionados trietilamina (25,8 g 255 mmol), pirrolidona (18 g, 255 mmol), e T3P (48,6 g, 152,9 mmol, solução a 50 % em peso em EtOAc) . Depois de 1 nora, a reação foi inativada com 200 ml de NaOH a 1 N e foi agitada durante 10 minutos. As camadas foram separadas e depois foram realizadas mais duas extrações da fase aquosa com EtOAc s orgânicos combinados foram secc (2x500 sobre foram fili O filtrado foi concentrado mij, os MgS04 e pressão a obter um ó leo coluna de 33 0 s deu 0 composto usando uma coluna de 330 g ISCO™ e 50 %, 80 % de :> titulo como um óleo viscoso de cor amarelo claro (35,4 g, rendimento de 96 %) . Fr = 97 97 0,25 (50 % de EtOAc/Hexanos), LRMS m/z Calcd para CuHuBrCiNO, 288, 6, encontrado, 289, 9 (M+H) APCI; RMN de dg (CDCla) δ 7 ,56 (d, J = 1,7Hz), 1H) , 7,43 (dd, J — 1 n -L f / 8,3Hz, 1H) , 7,17 (d, J = 8,3Ηz, 1H) , 3, 63 (a apt t / kj 6,6Hz, 2H) , 3,17 (B apt t, J = 6,6Hz, 2H) , 2 ,00 - 1 / 84 (m 4H). RM :N de 13C (CDCls) δ 166, 0, 136, 6, 132,6, 131,3, 130,7 128,9, 123,3 , 4 8, 0, 45, 8, 26, 1, 24,7. Interme diári o 2 0 1-(4-bromo-2-clorobenzil)pirrolidina. A unia solução em TI-IF seco (120 ml) de 4-bromo-2-cloro-fenil)-pirrolidin-l-il-metanona (3.5,3 g, 122,3 mmol) foi adicionado, gota a gota, BH3/TBF .1,0 M (367 ml, 376 mmol) em azoto e a mistura de reação resultante foi deixado agitando a TA durante 2i horas. A reação for inativada com 530 g ISCO™ e 12 0 ml de Me OH e foi aquecida até 8 0 °C durante 18 horas. Depois foi arrefecida até a TA e foi concentrada a pressão reduzida para obter um resíduo que foi purificado por meio de cromatografia flash usando uma coluna d< 50 % de EtOAc/ hexanos para recuperar o composto do título como um óleo viscoso incolor (24,4 g, rendimento de 74 %) . Fr = 0,2 5 (60 % de EtOAc/Hexanos), LRMS m/z Calcd para
CnH13BrClN ', 274, 6, encontrado 2' 7 6,0 (M+H) APCI; RMN de U-I (CDCI3) δ 7,47 (s a, 1H) , 7,38 - 7,33 (m, 2H) , 3,6 6 (s, 2H), 2,58 - 2,54 (m, 4H), 1,80 - 1,76 (m, 4H); RMN < de 13C (CDC13) δ 136,4, 134,8, 132,0, 131,9, 130,0, 120,7, 56, 6, 54,4, 23, 8.
In t erme d i á r i o 17 Ácido 3~(3-cloro-4-((pirrolidin-l-il)metil)fenil)-3- hidroxiciclobutanocarboxilico.
Uma solução 2,5 M de n-BuLi em hexanos (60 ml, 150 mmol) foi adicionado durante 15 minutos a uma solução do intermediário 20, 1-(4-bromo-2-clorobenzil)pirrolidina (41,2 g, 150 mmol) em THF (350 ml) num fluxo de azoto a -78 °C. A mistura de reação foi agitada a -78 °C durante 30 minutos. Depois, uma solucrão a -78 °C refrigerada de ácido 3-oxociclobutanocarboxílico (8,6 g, 75 mrool) em THF (100 ml) :oi ciicionadcL gota a gotcL durante 10 minutos a — 7 í 'C. A mistura foi aquecida até a TA lentamente e foi deixada agitar durante 18 horas e foi usado a solução resultante como intermediário.
Exemplo 57
Etilamida de ácido 3-(3-cloro-4-pirrolidin-l-ilmetil-fenil)-3-hidroxi-ciclobutanocarboxilico, A uma solução bruta do intermediário 17, ácido 3-(3-cloro-4-((pirrolidin-l-il)metil)fenil)-3-
hidroxiciclobutanocarboxílico (~30 ml, -34,5 mmol) foi adicionado etilamina 2,0 M (34,5 ml, 69 mmol) em THF e T3P (solução a 50 % em peso de EtOAc, 33 ml, 51,8 mmol), A mistura de reação resultante foi agitada a TA durante 1 hora e depois foram adicionados 300 ml de Noah a 1 N e 400 ml de EtOAc e as camadas foram separadas. A camada aquosa foi submetida a extração com EtOAc (2 x 500 ml) de novo e as camadas orgânicas combinadas foram secas com MgS04 e foram evaporadas. O residuo foi purificado por meio de cromatografia em coluna flash usando uma coluna 75M Biotage™ eluindo com um gradiente de 5 %, 8 %, 10 %, 15 % ae MeOH/CH2Cl2 com 0,25 % de NH4OH. As frações que contêm o produto foram recolhidas e foram concentradas a pressão reduz. ida, para dar o compo: 3tO do título (4 , 0 g, rendimento de 35 %) . Fr = 0,40 (15 % de MeOH/CH2CI .2 + 0,2 % de NH4OH) , LRMS m/z Calcd para 1 8 bUSpCh, 336, 9, encontrado 337,4 (M+H) APCI ; RMN de 1l· 1 (CDC13) δ 7,54 (dd, t ' J = 8,3, 2 ,7 Hz, 1H) , 7,49 - 7,45 (m, 1H) , 7,33 (d, J = 7 Q f ^ Hz, 1H), 6,52 - 6, 35 (m a, 1H) , 3,8 6 (s, 2 H), 3,29 - 3,; 22 (m, 2H) , 2,81 - 2, 60 (m, 7H), 2,48 i (d, J = 8,3 Hz, 2H) ! 1,83 (s a , 4H) , 1, 11 (dt, J = 7,3, 2, Q H7 3H) ; RMN de 1: V1 (CDCI3) δ 176,7, 147,0 , 134 r2, 133,3, -1 i Ί Λ 12 6, 5, 123, 8, “Ί 1 g « 7 3 9 '> r ^ r ' r J r 56,1, 54,1, 41,2 , 35,0, 33, D O T> kj t Z ρ 6, 14,9.
Exemplo 58 3-(3-cloro-4-pirrolidin-l-ilmetil-
Etilamida de ácido fenil)-3-fluoro-ciclobutanocarboKÍlico. 2 g, 155 mmol) em dic lorome : -78 °C e foi adiciona do, g o °C de BAS T (43 ml, 23' 3 mmo 1 em a zoto Isto foi a que atura ambiente e f o i dei após o qual a mi st .ura de re
Uma solução do exemplo 57, etilamina de ácido 3-(3-cloro-4-pirrolidin-l-ilmetil-fenil)-3-hidroxi-cic1obu t anocarb o x í1i c o (: (400 ml) foi arrefecida í gota, a uma solução a -Ί diclorometano (150 ml) em azoto. Isto foi acruecidc lentamente até a temp< agitando durante 18 horas, após o qual a mistur foi deitada em NaHCCe aquoso saturado (1 1) e foi agitada durante 15 minutos. As camadas foram separadas e depois foram reali Z 3 G 3. S ma is U i-i -.C" Ί (2 x 1 D, os secos sobre MgS04 e f para < cbter um ó 1 e o re
duas extrações da fase aquosa com extratos orgânicos combinados foram ram concentrados a pressão reduzida idual. Isto foi purificado por meio de cromatografia em. coluna flash usando uma coluna de 7 51. Biotage™ e 5 %, 10 %, 20 % de MeOH/EtOAc para recuperar uma mistura de isómeros cis/trans do composto do título. Isto foi purificado além disso por meio de cromatografia usando uma coluna Chiralcel™ OD (10 cm x 50 cm) e 93/7 Heptano/IPA como el uen te a uma taxa de fluxo de 43! 5 ml -/min pa ,ra ob te rr o comp osto d. 0 tí tulo (31,7 g, rendimento de 60 %) ; Fr - 0, 30, (15 % de Me O H/Et1 OAc) , LRMS m / z Calcd para f*. 18H24C1FN20, 338, 9, enc :ontr :ado, 339,· 4 (M+H) APCI; RMI J de lu (CDC 13 ) δ 7,46 (d , 0 = 7 Q H t íj. z, 1H) , 7,42 9s, 1H) , 7 ,32 ( dd , J - 7 r f 1,5 Hz, 1H ) , 5 / 7 6 (s a, 1H), 3, 71 (s, 2H) r 3 f 3 2 -3,2 0 (m/ 3H) , 2, 92 " 2, 77 ( m, 2H) , 2 , / - 2, 62 v m, 2H) , 2 ,57 - Λ 52 (m, 4H) r ,80 - 1/ 7 3 (m, 4H), 1, 12 (t, J = : 7,3 Hz , 3H) / RMN de 1 3C (CDCls) δ 1 7 3 7 141,8 l d, Jc-E 23,3 R z) , 1 37 , / 134, 0, 130 f 1 r 125, 8 (d, Jc-F = 9 ,0 Hz), 12 3,2 ( H JC-F Ί 5 Hz) , 97 9 f ώ- (d, JC-F = 194 ,6 n. z) , 56,9, 54, - '-i r 38 f ' (d, U Ο -F ^ 24,8 H :z), 3l 1,8, 33,4 , 23,8, 15,1 A es h £· utura foi conf ΐ xtp ada por meio de crrs talografia em ν' aios Χ & de te rmi nou -se que era ( 1S,3R)-I tf-etil-. 3-fl .uoro- 3- (3-fl uc iro" 4- ( ( \ KS / -2-! meti lpir: rolidi n-1- 100 ii)metil)fenil)ciclobutanocarboxamida.
Int e rme di á r i o 21 trans-3-[4-{clorometil)-3-fluorofenil]-N-etil-3-f luorociclobutanocarboxaniida, A uma solução do exemplo 16, etilamida de ácido 3- fiuoro-3-(3-4-pirrolidin-l-ilmetil-fenil)~ cxciobutanocarboxílico (1,7 g, 5,28 mmol) em DCE (50 ml) -toi adicionado cloroformiato de etilo 0,505 ml, 5,28 mmol). Depois de agitar durante 1 hora a TA, a reação foi inativada com NaRCOs aquoso saturado (150 ml) e foi extraída com CH2CI2 (3 x 100 ml) para recuperar um óleo residual. Isto foi purificado por meio de cromatografia em. coluna flash usando um cartucho de 120 g ISCO™ e 35 % e 40 % de EtOAc/hexanos para obter um intermediário etilamina do ácido 3-(4-clorometil-3-fluoro-fenil)-3-fluoro- ciclobutanocarboxilico (1,] - 9 / r e n di me n 10 de 7 5 %) · O LO II M (EtOAc/ hexanos), LRMS m/z Calcd para C14Hi6C1F2NO, 2 87, 7, encontrado 288,3 (M+H) APCI ; RMN de 1H (CDC1 3) δ 7, 30 (t ., J - 7, 9 Hz, 1H) , 7 ,18 (d, . 1H) , 7,12 (dd, rH II 0,8, 1,2 Hz. , 1H), 6,8 5 (s a, 1H) , 4,49 (s, 2H) , 3 ,35 - 3,26 (m, 1H), 3, .25 - 3,15 (m, - 2H) , 2,85 - - 2,70 (m, 2H) , 2, 68 - 2,52 (m, 2H) , 1,03 (t, •J “ J. 0,9Hz, 3H) ; RMN de i3C (CDC1 3) δ 173,9, 160,2 (d, UC-F - 241 ,2 Hz), 145 , 2 (dd , JC-F = 24, 0, 7,8 Hz) , 1 3 i , i ; ± . 24,5 , 120, 9, 112 , 4, (dd, -!c-f ~ 23, 3, 9,4 Hz) , 9 6,2 (d, Jc- •F = 196, 0 Hz), ôí ), 6, Lo CD CD 34,7, 9 9 0 14,8.
Exemplo 59 _Etilamida de ácido 3-fluoro-3-[3-Fluoro-4-((S)-2- metil-pirrolidin-l-ilmetil)-fenil]-ciclobutanocarboxilico.
Ao intermediário 21, trans-3-[4-(clorometil)-3-fluorofenil] -N-etil-3-fluorocic.lobutanocarboxamida (0,482 g, 1,67 mmol) em DCE (16 ml) A foi adicionado trietilamina (0,69 ml, 5,01 mmol) e bromidrato de 2-S-metilpirrolidina (0,56 g, 3,35 mmol). Esta mistura foi aquecida até 50 °C durante 3 horas. A reação foi arrefecida até a temperatura. 101 ambiente e foi inativacla com NaHCCC aquoso saturado (20! ml) e foi extraída com CH2CI2 (3 x 200 ml) para recupera:
f do material br uto. Isto foi pu rifiçado por meio de ografia em colu na flash usando uma col una de 4 0 g e 5 % e 10 % de : MeOH/EtOA c para obter 0 composto do (400 mg, rendi mento de I ?1 %) . T71 ν' _ fi J_ j_ — w t 50 (15 % de EtOAc) ; LI IMS m/z Caicd para Ci9H26E: >N20, 33 6,4, rado 337,2 (M+H) APCI; RMN de Ή (CDCI3) δ 7,29 (t, J / / f 7 Hz, 1H) , 7 ,13 (d, J = 7, 9 Hz, 1H), 7 , 0 6 (d, J = 10, 8 F 1 IP -L 11 y j 6,46 (s a, 1H), 3,86 ( Ό. / cT = 13,3 Hz, ih; ) , 3,29 - 15 (m, 4H) , 2 ,86 - 2,7 1 (m, 3H) , 2, 66 " ^ r 54 (m , 2H) , 3 6 ~ S- f 2 7 (m ! 1H), 2,06 (c, J = 8, 9 Hz, 1H) , 1, í 3 7 - 1,78 F 1H) , 1, 67 1:40 (m, 2H), : L,39 - 1,29 (m, ih; 1,09 - 03 (m, 611) ; RMN de 13C (CDCls ) δ 17 3 Q _1_ < f - f 161, 2 1 ί o, Jc-F :rr: O / 5 Hz) , 142 ,8 (dd, Jc-F - 24, η ί \j r 1 f 5 Hz) , 1 3 Ί / 7 (d, Jc-F “ Hz) , 126, 0 (d, Jc-F = 15,0 Hz) , 12 0,2 (dd, Jc _F = 7 R 1 f f
Hz) , 111,8 i (dd, Jc-f = 24, ( ,9 Hz), o 9, 4 , 54,0, 50,2, 38, 7, 33,1 ^9 Q r 21,7, 19,3, 14 2 4,0, 9,0 Hz) 97,1 (d, Jc (dd, Jc-F = 2 4,9, 6,4
Exemplo 60
Etilamida de ácido 3-£luoro-3- [3-Fluoro-4-( ÇR) -2-nietil-
Ao intermediário 21, trans-3-[4-(clorometil)-3- fluorofenil]-N-etil-3-fluorociclobutanocarboxamida (0,48 g, 1,67 mmol) em DCE (16 ml) foi adicionado trietilamina (0,69 ml, 5,01 mmol) e bromidrato de 2-R-metilpirrolidina (0,56 g, 3,35 mmol). Esta mistura foi aquecida até 50 °C durante 3 horas. A reação foi arrefecida até a temperatura ambiente e foi inativada com NalICCp aquoso saturado (200 ml) e foi extraída com CH2CI2 (3 x 20 0 ml) para recuperar 610 mg do material bruto. Isto foi purificado por meio de cromatografia em coluna flash usando uma coluna de 40 g ISCO™ e 5 % e 10 % de MeOH/EtOAc para obter o composto do título (406 mg, rendimento de 72 %) . Fr = 0,50 (15 % de MeOH//EtOAc) ; LRMS m/z Caicd para C19H26F2N2O, 336, 4, 102 102 encontrado 337f2 (M+H) APCI; RMN de 9 (CDC13) ò 7,29 (t, J — ^ í ' ' Hz , 1H) í F ~ L2 (d, j - 7,9 Hz , 1H) ’-ι F ‘ F 05 (dd. J - 10, 8, 1,3 Hz, 1 H) , 6, 4 9 (t a, J = 5, 0 Hz, : 1H) , 3,86 (d, J - 13, 2 Hz, 1H) , 3,48 .J f 1 , 5 (m. , 4H) , 2,86 - 2, 71 (m, 3H) , 2, 6 5 “ 2 f 54 (m, 2 H) F 2,36 “ Δ f 2 7 (m, f 1H) , 9 n 7 — / ^ ^ (q, J = 8,7 Hz, 1 H) , 1,86 - 1/ 78 (m, 1H) , 1 £7 — F ^ - 1,4 0 (m, 2H), 1, 38 - 1,2 7 (m, 1H) , 1, 1C ) __ g n -L f \J 0 (n η, 6H) f RMN de 1 3C (CDC1 3) δ 173 9 ϊ , 16 ) L g Z. (d, d Z-F = 24 6,5 Hz) , Ί 42,8 (dd, Jc-f = 2 ,j f 3 / — / f 3 Hz) , 131,7 (d, Jc- fl — à 7 H f ^ Ll z), 126 , 0 (d, = 15, 0 Hz) , 12 0 / 2 (dd F ^C" F = 7 7 f ^ , 3 0 r ^ f KJ Hz) , 111, 8 (dd, JC-F q /1 r\ Z *4 r U r 9, 0 Hz) 9 7,1 (d, U r :-F ” i 94, 6 Hz) , 7 Q Δ F - F 54, 0, 50,2, 38,6 (dd, JC-F = 25, f, f. 4 Hz) / 7 4 7 F ' f 33, 0, 32, 9 , 21,' 7, 19 ,3, 14,9 • Exernp lo 6 1 Dim ilam ida — £ .ci - (3- cloro- -pirr« Dlidi n-l-ilme til- fenil)-3-fluoro-ciclobutanocarboxilico. A uma solução em agitação de BAST (0,072 g, 0,327 rnmol) A -78 °C em CH2C12 seco (2 ml) foi adicionado, gota a gota, uma solução do exemplo 31, dimetilamida do ácido 3-(3-cloro-4-pirrolidin-l-ilmetil-fenil)-3-hidroxi-
fn20, 338, 9, encontrad· MN de 9 ( :CDC13) δ 7,4 7,28 (m, 1H), 3,72 (s íq g m ? 9 6 V ° / Jii/ / j J \J ciclobutanocarboxílico (0,1 g, 0,296 rnmol) em CH2C12 seco (5 ml) . Após 1 hora, a reação foi inativada em frio com NaHCOs aquoso saturado (10 ml) e foi diluida com CH2C12. As camadas foram separadas e a fase aquosa foi extraida de novo com. CH2C12 (25 ml) e as fases orgânicas combinadas foram secas sobre MgSCg e foram concentradas a pressão reduzida para obter um óleo residual. Isto foi purificado por meio de crornatografia flash usando uma coluna de 10 g ISCO™ e 2,5 % de MeOH/CH2Cl2, para dar o composto do titulo (56 mg, rendimento de 5 6 %) . Fr = 0,30, (10 CH2C12) ; LRMS m/z Calcd para Ci8H24( 339,4 (M+H), 319,4 (M+H-HF) APCI; (d, J = 7, 9Hz, 1H) , 7,39 (s a, 1H)
2H RMN de
1 , 2,97 i :s, 3H), z f 95 (s, 2, 52 (m, 4H), 1, 82 - 1,7' 3, 141,8 (d, Jc-f = 2 3,5 H 197 n -L / f KJ f ι η ο -L w 134 ,0, 130,7, 125,8 (d, Jc-f = 8,3Hz ), 123,2 (d, Jof = 8,0 Hz) , 97,5 (d, Jc-F - 194, 0 Hz) , 5 6,9, 54,4, 38, 6, 38,4 36, 9, 35, 8, 30,1 23, 8 . Quando os isómeros cis e trans são possível s para uma ιΟΓ ma de realização do composto da invenção cie fórmula I, ambos os isómeros cis e trans estão dentro do âmbito da invenção. Os rotámeros são possíveis para uma forma de realização do composto da invenção de fórmula I e estão dentro do âmbito da invenção.
As técnicas convencionais para a preparação/isolamento dos enantiómeros individuais incluen síntese quiral a partir de um precursor puro opticamente adequado ou resolução do racemato (ou o racemato de um sal ou derivado) usando, por exemplo, cromatografia quiral de líquidos de alta pressão (HPLC). -
Como alternativa, o racemato (ou um precursor composto adequado ou, em o caso em racémico) pode ser feito reagir com uru opticamente ativo, por exemplo um álcool que o composto de fórmula I contém um resíduo ácido ou básico, um. ácido ou uma base tal como ácido tartárico ou 1-rentiletilamina. A mistura diaestereomérica resultante pode ser separada por meio de cromatografia e/ou cristalização rraccional e um ou os dois diaestereoisómeros podem ser convertidos nos correspondentes enantiómeros puros por meios bem conhecidos para um perito na especialidade.
Os compostos quirais da invenção (e os precursores quirais dos mesmos) podem ser obtidos em forma enantomericamente enriquecida usando cromatografia, normalmente HPLC, numa resina assimétrica com uma fase móvel que consiste num hidrocarboneto, normalmente heptano ou hexano, que contém de 0 a 50 % em volume de isopropanol, normalmente de 2 % a 20 % e de 0 a 5 % em volume de uma alquilamina, normalmente 0,1 % de dietilamina. A concenuração do eluato dá a mistura enriquecida.
Os conglomerados estereoisoméricos podem ser separados por meio de técnicas convencionais conocidas para exempio L. Eliel peritos na especialidade,. veja-se, por "Stereochemistry of Organic Compounds" de E. (Wiley, Nova Iorque, 1994). A composição da presente invenção pode ser formulada de um modo convencional usando um ou mais veículos farmaceuticamente aceitáveis. A composição pode ser formulada para administração oral, bucal, intranasal, ou p or meio de um implant o ^ — / ί tal ou tópi ca, ou numa fo rrrLa por me i o de i. Π d. .1 3 Ç 3. o ou parentérica (p. ej ., intravenosa, , intramuscular, intraperitoneal, ou subcutáne nasal, vaginal, sublingual, i adequada para administraçãi insuflação.
Os sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos de fórmula I podem ser preparados por meio de um ou mais de três métodos: (i) fazer reagir o composto de fórmula I com 0 ácido ou a t j3£ se desejados, pro tetor lábil ao á eido ou à base ade quado do comp 0 ^ t o de f ó rmu1a pre cursor cíclicc ί adequado, por lac tama, u sano o o ácido ou a b. converter um sal do composto de fó. da reação com um ác ido ou uma base i) eliminar um grupo partir de um precursor ou abrir o anel num u a base dese jados^ ou (rirj uma coluna de permuta iónica adequadí
As 1” v ês reações normalm ente são levadas a cabo em sol ução. o sal resultante pode pre cipitar e ser co Ihido por mei o de f il tração ou pode ser recuperado p< or meio de eva poraç ão c io solvent :e. 0 grau de ronizaç ão no sal res ultan te pode variar desde c ompl etamente ioniz : Cl d. o a qr iase não ionizado.
Para a administração oral, a composição farmacêutica pode tomar a forma de, por exemplo, comprimidos ou cápsulas preparadas por f a rmaceuticame n t e como amido de mi meios convenciona aceitáveis como agei . h o prege1a t i n i z ado, _s com excipientes tes aglutinantes, tal p o 1 i v i n i 1 p i r r o 1 i d o n a 105 ou hidroxipropilmetilcelulosa, cargas, tais como lactose, celulose microcristalina ou fosfato cálcico), lubricantes, tais como estearato de magnésio, talco ou sílica; desagregant.es, tais como amido de milho ou glicolato de amido de sódio; ou agentes humetantes, tais como laurilsulfato de sódio. Os comprimidos podem ser recobertos por meio de métodos bem conhecidos na técnica. As preparações liquidas para administração oral podem tomar a forma de, por exemplo, soluções, xaropes ou suspensões, ou podem ser apresentadas como um produto seco parsi reconstituir com água ou otro veículo adequado antes de usar. Ditas preparações líquidas podem ser preparadas por meio de meios convencionais com aditivos farmaceuticamente aceitáveis, tais como agentes de suspensão, tal como xarope de sorbitol, metilcelulose ou gorduras hidrogenadas comestíveis; agentes emulsionant.es, tais como lecitina ou goma arábica, veículos não aquosos, tais como óleo de amêndoas, ésteres oleosos ou álcool etílico, e conservantes, tais como p-hidroxibenzoatos de metilo ou de propilo ou ácido sórbico.
Para a administração bucal, a composição pode tomar a forma de comprimidos ou pastilhas formulados de forma convencional. ser formulada para injeção, incluindo A composição da invenção pode administração parentérica por meio d usar técnicas de f o r mu 1 a ç õ e s p a. r a em, por exemplo, cateterização ou infusão convencionais. As injeção poder ser apresentadas em monodose ampolas ou embalagens com múltiplas doses, A composição pode tomar com um conservante adicionado formas tais como suspensões, soluções ou emulsões em veículos oleosos ou. aquosos e podem conter agentes de formulação tais como agentes de suspensão, estabilizantes e/ou dispersantes. Como alternativa, o ingrediente ou ingredientes ativos numa composição podem estar em forma de pó para reconstituir com. um veiculo adequado, por exemplo água apirógena estéril, antes de usar. A expressão "ingrediente ativo" como é usado no presente documento refere-se a um composto da fórmula I, um antagonista cia histamina Hi ou um bloqueador da recaptação de neurotransmissores. A composição da invenção também pode ser rormuiada numa composição rectal tais como supositórios ou enemas de retenção, por exemplo, que contêm bases de supositório convencionais tais como manteiga de cacau ou outros glicéridos. Uma composiç preferentemente, um supo; ingrediente ou ingredient manteiga de cacau ou ão para administraçao vaginal é, sitório que pode conter, além do tes ativos, excipientes tais como uma cera para supositório. Uma composição para administração nasal ou sublingual também se prepara com os excipientes padrão bem conhecidos na especialidade.
Para a administração intranasal ou para a administração por meio de inalação, a composição pode ser libertada de forma conveniente em forma de uma solução ou suspensão a partir de ums embalagem pulverizadora em bomba que o paciente aperta ou bombeia como uma apresentação de pulverizador em aerossol a partir de uma embalagem ou um nebulizador pressurizados com o uso de um propelente adequado, por exemplo diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, dióxido de carbono ou outro gá adequado
Mo caso de um aerossol presurizado, a unidade de dosagem pode ser determinada proporcionando uma válvula a qual administra uma quantidade medida. 0 embalagem ou nebulizador pressurizado pode conter uma solução ou suspensão do inarediente ou ingredientes ativos. Podem ser exemplo, gelatina, formuladas cápsulas e cartucho* para usar num inalador ou insu de, por ador de modo que contenham uma mistura em pó de um ingrediente ou ingredientes ativos e uma base em pó adequada, tal como lactose ou amido. 0 tamanho do ingrediente ou ingredientes 107 ativos na composição pode variar desde nanopartículas a micropartículas.
Um exemplo ae dose da composição da invenção que compreende um. composto de fórmula I para administração oral, parentérica ou bucal do ser humano adulto médio para o tratamento das afeções às quais é feita referência no presente documento é de 0,01 a 1,000 mg do composto de rórmuia r por unidade de dose que pode ser administrada, por exemplo de 1 a 3 vezes ao dia.
Um exemplo de dose da composição da invenção que compreende um composto de fórmula I e um antagonista da hist.am.ina th ou um bloqueador da recaptac:ão de neurotransmisores para administração oral, parentérica ou bucal do ser humano adulto médio para o tratamento das afeções às quais é feita referência no presente documento é de 0,01 a 500 mg do composto de fórmula I e de 0,01 mg a 50 0 mg do antagonista da histamina Hi ou do bloqueador da recaptação de neurotransmisores por unidade de dose que pode ser administrada, por exemplo de 1 a 3 vezes ao dia. Aí formulaçõf em ierosso- para o tratamento afeções a às quais é feita referência no presente documento no ser humano adulto médio se organizan, preferentemente, de modo que cada dose medida ou "puff" de aerosol contenha
de 2 0 pg a, 1,000 pg do composto de fórmula I doS( íiari a. global com um aerossol estará dentro do intervalo de 100 pg a 10 mg. A administração pode ser várias vezes ao dia, por exemplo 2, 3, 4 ou 8 vezes, para dar, por exemplo, 1, 2 ou 3 dose cada vez. As formulações em aerossol que contêm um composto de fórmula I e um antagonista da histamina H:. ou um bloqueador da recaptação de neurotransmisores são dispostas, preferentemente, de um modo tal que cada. dose medida ou "puff" de aerossol contenha de 100 pg a 1 0,000 pg do composto de fórmula I e de 100 pg a 3 0,000 pg do um antagonista da histamina th ou do bloqueador da recaptação de neurotransm.iso.res. Pode ser administrad várias vezes ao 10 8 aia, por ixem ., 3, 4 ou 8 vezes, a ser administrada, por exemplo, 1, ou O.<d o se cada vez composicao da invenção que compreende um composto de fórmula I e um antagonista da histamina Hi ou um bloqueador da recaptação de neurotransmisores pode conter, opcionalmente, um veiculo farmaceuticamente aceitável e pode ser administrada numa ou várias doses como uma variedade de diferentes formas de dosagem, tais como comprimidos, cápsulas, pastilhas, trociscos, caramelos duros, pós, aerossois, suspensão aquosa, soluções injetáveis, elixires e xaropes. Os veiculos farmaceuticamente aceitáveis incluen diluentes ou cargas sólidas, meios aquosos estéreis e vários solventes orgânicos não tóxicos etc. As formulações farmacêuticas orais podem ser adoçadas e/ou aromatizadas adequadamente por meio de vários agentes do tipo de uso habitual para di t o s f i n s . Era ger Cl -i. f o Q :omp ost o de f ór :mu 1 a I está presen re em ditas formas de do c- gem 3 nive. 1. s de c oncentraç ão q ue va riam de n 1 9- 'J r -L 0 d 99 , 9 "6 em pe so da co mpo S 1 Ç3O tOL3i f ÍS to 3 em quantidades qu .e sã LO S uficientes para proporei onar a do S ti U Π 11 3 ria dese J d.da Θ 0 3 nta gonis ;ta da h.i .stamina I il ou Q bl oqueador da reca ptc iça o de neu rotransrr riso ppçp :s está presen te em ditas formas de do S o. gem a nive. -L S de c oncentraç 30 CJ ue V 3. r i am de η ί o — V r a. o d. 99 , 9 o. em pe so da 0 0 mpo si ção total ., is to 3 em quan/ tidades que são si j f i cient p> S par .'3 proporei onar a dose unitária desejada. 0 composto de fórmula I e o antagonista da histamina Hi podem ser adimistrados juntos ou por separado. Quando são administrados por separado, o composto de fórmula I e o antagonista da histamina Eh podem ser adimistrados em qualquer ordem, desde que após a administração do primeiro dos dois ingredientes ativos, e segundo ingrediente ativo é administrado em 24 horas ou menos, preferentemente 12 horas ou menos. a d i mi s trados ser 0 composto de fórmula I e o bloqueador da recaptação de neurotransmisores podem ser adimistrados juntos ou por separado. Quando são administrados por separado, o composto de fórmula I e o bloqueador da recaptação de neurotransmisores podem ser adimistrados em qualquer ordem, desde que após a administração do primeiro dos dois ingredientes ativos, e segundo ingrediente ativo é administrado em 24 horas ou menos, preferentemente 12 horas ou menos.
Uma proporção da dose preferida do composto de fórmula I e o antagonista da histamina Hi ou o bloqueador da recaptação de neurotransmissores para administração oral, parentérica ou bucal no ser humano adulto meio para o tratamento das afeções às quais é feita referência no presente documento é de 0,001 a 1,000, preferentemente de 0,01 a 100. contêm de 1 a 300 mg, por exemplo cerca de 25, 50 ou 10 0 mg do ingrediente ou vos. Os c ompr imi do s ou pílulas da nova ser recob· eitos ou, de otro modo, formar em sporcionar uma forma d* ϊ dosagem, para dar 3. A composição pode ser homogénea, na que com homogéneo se quiere decir que o ingrediente ou ingredientes ativos são dispersos de forma uniforme ao longo da composição de modo que a composição pode ser subdividida facilmente em formas de dosagem unitária igualmente eficazes, tais como comprimidos, pílulas e cápsulas. Esta composição sólida é subdividida depois em formas de dosagem unitária do tipo descrito no presente documento que contém de 0,1 a 1,000 mg do ingrediente ou ingredientes ativos. As formas de dosagem unitária típica; 1 2 ^ i n :ompos; vantagem de ação prolongada. Por exemplo, o comprimido ou a pílula pode comprender um componente de dosagem interna e uma dosagem externa, estando o último em forma de um envelope em cima do primeiro. Os dois componentes podem estar separados por uma camada entérica que serve nara aguentar a desaregação no estômago e permite que o componente interno passe intato ao duodeno ou atrasar a 110 libertação. Podem ser usados vários materiais para ditas camadas ou recobrimentos entéricos, de modo que ditos materiais incluen uma série de ácidos poliméricos e misturas de ácidos poliméricos com ditos materiais tais como goma shellac, álcool cetilico e acetato de celulose, A dosagem do ingrediente ou ingredientes ativos na composição e métodos da presente invenção pode variar, não obstante, é necesario que a quantidade de ingrediente ou ingredientes ativos em dita composição seja tal que se obtenha uma forma de dosagem adequada. A dosagem selecionada depende do efeito terapêutico desejado, da via de administração, dos compostos concretos administrados, da \JL U Cl cão do tratamento e outros fatores. Todos os intervalos de dose e níveis de dose mencionados no presente documento fazem referência a cada ingrediente ativo presente na composição farmacêutica da presente invenção, assim como os usados nos métodos da presente invenção. Em geral, os níveis de dose de entre 0,01 e 100 mg/kg de peso corporal 3.0 'dlâ Sâ Q admin i s t rado s a seres humanos e a out ros mamíferos. Um intervalo de dose prefe rido em seres huma ΤΊ Ο 0> é de 0,1 a 5 0 mg/kg de peso corporal ao dia, que podem ser adimistrado s como uma só dose ou do ses divididas em múltiplas do ses. Um intervalo de dose preferido em mamíferos além dos seres humanos é de 0,01 a 10,0 mg/kg de peso corporal ao dia, que podem ser adimistrados como uma só dose ou doses divididas em múltiplas doses. Um intervalo de do se r íais preferido em mamíferos a i Sijr· dos seres huma no s é de u / i a 5 ,0 mg/kg de pe so corporal 3.0 dia, que podem ser adimi s t r s. cio s como uma s ó dose ou do ses div ididas em mú 11 i pias do ses. A co mpo s ição f armacêu t i ca que coir ipre ende 0 c omposto de f órmu la I e o antagonista do receptor de hist ami na Hi o U 0 bloqueador da recaptação de neurotransmissores podem ser adimistrados a dose de uma quantidade terapeuticamente eficaz, do composto de fórmula I e do segundo ingrediente 111 ativo numa dose ou várias dose divididas. 0 nivel de dose terapeuticamente eficaz específico para um paciente concreto dependerá de vários fatores, incluindo o distúrbio que a ser tratado e a gravidade do distúrbio, a atividade do composto específico usado, a composição específica usada, a idade. Não obstante, necess ariamente será produzida alguma variação na dose em função da afeção do indivíduo a ser tratado. A pess oa respon sável de administrar determinará, em qualquer c aso, a dose adequada para o indivíduo.
As quantidades de dose expostas nesta descrição e nas reivindicações adjuntas podem ser usadas para, por: exemplo, um indivíduo humano médio com um peso de 65 kg a 7 0 kg. O clínico perito podrá determinar facilmente qualquer variação na quantidade de dose que pode ser necessária para um indivíduo cujo peso não esteja no intervalo de 65 kg a 70 kg, em base ao hitórico médico do indivíduo. As combinações farmacêuticas podem ser adimistradas num regime de até 6 vezes ao dia, preferentemente de 1 a 3 vezes ao dia, tal como 2 vezes ao dia ou uma vez ao dia.
Determinação da atividadjs biolôgica A afinidade in Vtro. dos compostos da presente invenção nos recetores de histamina Fh de rato ou humanos pode ser determinada de acordo com 0 método seguinte. Cérebro frontal de rato congelado ou cérebro frontal posmortem humano congelado é homogenei zado em 20 volumes de HCl Tris a 50 mM frio que contém MgCl2 a 2 mM (pH até 7,4 a 4 °C) . Depois, o homogeneizado é centrifugado a 45.000 g durante 10 minutos. O sobrenadante é decantado e o sedimento membranal é ressuspenso por meio de Polytron em Tris HC1 50 mM frio que contém MgCl2 2 mM (pH até 7,4 a 4 °C) 6 é centrifugado de novo. O sedimento final é ressusoenso hc: 50 mM que contém MgCl2 2 mM (] até 7,4 a 25 °C) a uma diluições dos compostos são oncentração de 12 mg/ml. As realizadas em 10 % de DMSO / 112 112 10 X concentra ção final DMSO final é de Ί íM d. 0 } » me i 0 da adição de membr ΆΞ moao que (200 microlitros) a placas de polipropileno de fundo em V de 96 poços que contêm 25 microlitros de diluições do fármaco e 25 microlitros de radioligando (concentração final 1 nM, de 3H-N-metilhistamina) . Depois de 1 hora de incubação, as amostras de ensaio são filtradas rapidamente por meio de filtros Whatman GF./B e são enxaguadas com tampão Tris 50 mM gelado (pH 7,4) usando um colhedor celular Skatron. A radioatividade é quantificada usando um contador de cintilação BetaPlate. A percentagem de inibição da união especifica pode ser calculada depois.
Um perito na especialidade poderia adaptar o método anterior a outros ensaios.
Quadro 1. União ao recetor de histamina H3 de rato. N° de exemplo Kx do rH3 (nM) 9 18, 9 11 24,1 13 10,1 15 44,1 Ί r 10 20,7 2 3 28,8 46 10, 9 50 32,3 55 10,1 5 9 21,4 113
DOCUMENTOS REFERIDOS NA DESCRIÇÃO
Esta lista de documentos referidos pelo autor do presente pedido de patente foi elaborada apenas para informação do leitor. Não é parte integrante do documento de patente europeia. Não obstante o cuidado na sua elaboração, ο IEP não assume qualquer responsabilidade por eventuais erros ou omissões.
Documentos de patente referidos na descrição * WO 03050099 A [0005] ® WO 020769252 A [0005] * WO 0212224 A [0005] [0006] ® US 20050171181 AI [0005] * WO 9638142 A [0006] * EP 978512 A [0006] ® EP 0982300 A2 [0006] * WO 0232893 A [0006] * WO 0206233 A [0006] * WO 2005080361 A [0006]
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Claims (2)

  1. REIVINDICAÇÕES 1. Um composto de fórmula I R7
    ou um. estereoisómero, isómero geométrico ou forma tautomérica do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável do composto de fórmula I ou estereoisómero, isómero geométrico ou forma tautomérica do mesmo, em que: Pt e R2 são cada um independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em hidrogénio; Ci-Cg alquilo opcionalmente substituído com de 1 a 4 nalogén.ios; grupo C1-C4 alquilo opcionalmente substituído com um substituinte selecionado a partir do grupo que consiste em OH, de um a quatro C]-C4 alquilo, C3-C7 cicloalquilo, C1-C4 dialquilamino, Cg-Ci.4 arilo opcionalmente substituído com um halogénio e opcionalmente substituído com Cg-Ci0 ariloxi opcionalmente substituído com de um a dois halogénios, e heteroarilo de 5 a 10 membros opcionalmente substituído com um grupo Cg-Cio arilo e opcionalmente substituído com de um a três grupos C1-C4 alquilo; C3-C7 cicloalquilo; Ce~Ci4 arilo; - (C0-C3) alquil-O- (í -C-;) alquilo opcionalmente substituído com (C1-C3)alquilo; - (Ci~ C3) alquil-c (=0) O-(C1-C3) alquilo; heterocicloalquilo de 3 a 8 membros opcionalmente substituído com um ou mais grupos C--C4 o p c1o na1mente heteroarilo alquil-carbonilo; Cg-Cuo arilsulfonilo substituído com um ou mais Ci~C2 alquilo; de 5 a 10 membros; e Cg-Ci4 aril-Co-C/. 2 alquiieno-O-Co-C/; alquilo, em que cada Cn-C 4 alquilo e cada Co~C4 alquileno é opcionalmente substituído com de um a quatro C1-C4 alquilo; ou opcionalmente R1 e R2, juntamente com. o azoto ao qual estão unidos, formam um. anel alif ático saturado ou insaturado de 4, 5, 6 ou 7 membros, em que um dos carbonos no dito anel alifático é opcionalmente substituído por 0, S, NRJ, ou CO, e em que o dito anel é opcionalmente condensado com um Cs-Ci0 ariíeno e é opcionalmente substituído num carbono do anel com um substituinte selecionado a partir do grupo que consiste em “OH, heteroarilo de 5 a 10 membros opcionalmente substituído com um ou ma is halogénios e opcionalmente substituído com um ou mais C1-C2 alquilo, C1-C4 alcoxi opcionalmente substituído com um ou mciis C;.-C2 alcoxi e opcionalmente substituído com um ou mais Ci-C4 dialquilaminocarbonilo, e um ou dois C3.-C4 alquilo opcionalmente e independentemente substituído com um ou mais C1-C2 alcoxi; em que hidrogén: alquilo opcionalmente substituído com de 1 a 4 halogénios; heteroarilo de 5 a i0 membros opcionalmente substituído com um substituinte seiecionaido ai partir do grupo que consiste em halogénio, C1-C4 alquilo, C1.-C2 alcoxi, Cg-Cio arilo, Ci~C4 alqui ia.minocarboni.lo, e ciano; grupo C1-C4 alquilo Opc 7 Ana] -b 0 i i d. _i_ ment e subst ituído co m um subs ti tui nte selecion ado a partir do grupo que cons iste em n* i O NO υ i—í fO oxica rbon i 1. 0, het eroarilo d> e 5 a 10 memb ros opc ional ment e Subst it1. sído com um ou mais C' al qui lo, de um a quat ro O ' 1 0 Iquilo, C3-C- 7 cicloalí quilo, C6- -C14 arno; Cg-Cio arilo opcionalmente substituído com um ou dois C1-C2 alquilo; C1-C4 al.quil.carboni.lo; ou. Cg-Ci4 ar.il- CG-C4 alquilo C0-C4 alquileno-O-C0-C4 alquilo, em que Q cada Co~C4 alquileno é opcionalmente substituído com de um a quatro C1-C4 alquilo; 3 R é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogénio, Ci~C4 alquilo, Ci-C4 alcoxilo, halogénio, nitrilo, -S02Ci-C4, -S02NHCi-C4, e -C(=0)NHCi-C4 ; n é 0, 1, 2, 3, ou 4; R é Ou, -o (Ci-C3)alquilo, halogénio ou hidrogénio; R e hidrogénio, Ci.-C4 alquilo opcionalmente substituído com de 1 a 4 halogénios, ou C3-C7 cicloalqui.1 -Co~C4 alquilo; R e hiarogénio, Ct-Cg alquilo opcionalmente substituído com de 1 a 4 halogénios, ou C3-C7 cicloalquil-Co~C4 alquilo, em que cada Co~C4 é opcionalmente substituído com de um a quatro C1-C4 alquilo e; R e hidrogénio, C1-C3 alquilo opcionalmente substituído com ae i a 4 halogénios, ou C3-C7 cicloalquil-Co~C4 alquilo; no osiituiao ou opcionalmente R7 e R8, juntamente com o azoto ao qual estão unidos, formam um anel heterocíclico de 4, 5, 6 ou 1 membros, em que o dito anel heterocíclico é opcionalmente substituído com um ou dois Ci~C4 alquilo; e em que um dos carbonos do dito anel heterocíclico que é separado por pelo menos dois átomos do dito azoto dito anel heterocíclico é opcionalmente sul 0, S, RR', ou C-0, em que R é hidrogénio, Ci-Cg alquii( C3-C7cicloalquil-Co~C4 alquilo, alquilo é opcionalmente subst! Cx-C4 alquilo. Um :omposto por de 1 a 4 ha logénios, ou Θ em que cada Cr 3-C4 tuído com de um a qua tro 1/ de aco rdo com a j un taniente co: m 0 azoto ao hete: rocíc :lic 0 de 4, 5 / 6 0u 7 membros, em que o dito anel heterocíclico °pcionalmente substituído com um ou dois C1-C4 alquilo em que um dos carbonos do dito anel heterocíclico qu e 4 sepa rado por pe lo menos dois átomos do dito azoto no dito 3.ΠΘ1 heterocícl ico é opcionalmente substitu .ido po r 0, 0, NR9, ou C—0, em que R9 é hidrogénio, Ci- C8 alquilo opcionalmente substituído com de 1 a 4 halogénios, ou C3-C7 cicloalquil-Co-C4 alquilo, e em que cada C0-C4 alquilo é opcionalmente substituído com de um a quatro C1-C4 alquilo.
    3. Um composto de fórmula I, de acordo com a reivindicação 2, em que Pb' e R8, juntamente com o azoto ao qual estão unidos, formam um heterociclo saturado de 5 ou 6 membros.
    4. Um composto de fórmula I, de acordo com a reivindicação 3, em que o dito heterociclo saturado é um grupo pirrolidinilo.
    5. Um composto de f : 6rmula 1, de acordo com a reivindicação 2, em que R1 é hidr ogénio; R4 e P. s a 0 i n dep e n de n t eme n t e hidrogé: lio ou F; R6 é hidrogénio ou Cl __ /-1 alquilo.
    6. Um composto de f ó rmu1a 1, de acordo com a reivindicação 1, em que R5 é H ou F. 7. Um composto de f ó rmu1a 1 -1- / de acordo com a reivindicação 2, em que R5 é H ou F.
    8. Um isómero cis ciclobutilo ou um isómero tr ir a ^ ^ ciclobutilo de fór: mu 1 a I, de acordo com a reivindicaç ão 1. 9. Um isómero c i s ciclobutilo ou um isómero trans ciclobutilo de fór: mula I, de acordo com a reivindicaç ã O 2 . 5
    10, Um composto de fórmula I, de acordo com reivindicação 1, em que o composto é selecionado a parti do grupo que consiste em: dimetilamida do ácido cis-3-(3-Fluoro-4-pirrolidin-l ilmetil-fenil)-ciclobutanocarboxilico; cis-[3-(3-Fluoro-4-pirrolidin-l-ilmetil-fenil)- ciclobutil]-pirrolidin-l-il-metanona; etil-metil-amida do ácido cis-3-(3-Fluoro-4-pirrolidin-l ilmetil-fenil)-ciclobutanocarboxilico; metilamida do ácido cis-3-(3-Cloro-4-pirrolidin-l ilmetil-fenil)-ciclobutanocarboxilico; metilamida do ácido cis-3-(3-Fluoro-4-pirrolidin-l ilmetil-fenil)-ciclobutanocarboxilico; cis-{3-[3-Cloro-4-((R)-2-metil-pirrolidin-l-ilmetil)-fenil]-ciclobutil}-pirrolidin-l-il-metanona; dimetilamida do ácido cis-3-(2,3-Dicloro-4-pirrolidin-l ilmetil-fenil)-ciclobutanocarboxilico; etilamida do ácido cis-3-(3-Fluoro-4-pirrolidin-l ilmetil-fenil)-ciclobutanocarboxilico; isobutil-amida do ácido cis-3-(3-Fluoro-4-pirrolidin-l ilmetil-fenil)-ciclobutanocarboxilico; cis-(3—Aza—biciclo[3,2.2]ηοη-3-il)-[3-(3-fluoro-4- pirrolidin-l-ilmetil-fenil)-ciclobutil]-metanona; dimetilamida do ácido trans-3-(3-Fluoro-4-pirrolidin-l ilmetil-fenil)-ciclobutanocarboxilico; trans-[3-(3-Fluoro-4-pirrolidin-l-ilmetil-fenil)- ciclobutil]-pirrolidin-l-i1-metanona; etil-metil-amida do ácido trans-3-(3-Fluoro-4-pirrolidin 1-ilmetil-fenil)-ciclobutanocarboxilico; metilamida do ácido trans-3-(3-Cloro-4-pirolidin-l ilmetil-feni. 1) -ciclobutanocarboxilico; metilamida do ácido trans-3-(3-Fluoro-4-pirrolidin-l ilmetil-fenil)-ciclobutanocarboxilico; trans-{3-[3-Cloro-4-((R)-2-metil-pirrolidin-l-ilmetil)-fenil]-ciclobutil}-pirrolidin-l-il-metanona; 6 dimetilamida do ácido trans-3-(2,3-Dicloro-4-pirrolidin 1-ilmetil-fenil)-ciclobutanocarboxílico; etilamida do ácido trans-3-(3-Fluoro-4-pirrolidin-l i1meti1-fenil)-cic1obutanocarboxílico; isobutil-amida do ácido trans-3- (3-Fluoro-4-pirrolidin-'l ilmetil-fenil)-ciclobutanocarboxílico; e trans-(3-Aza-bicilo[3,2,2]ηοη-3-il)-[3-(3-fluoro-4- p i r r o1i di η-1-i1me ti1-fe n i1)-c i c1obu t i1]-meta η o n a; cis-[3-FTuoro-3-(3 — fluoro-4-pirrolidin-1-ilmetil-fenil)- ciclobutil]-pirrolidin-1-il-metanona; i n rr> — cis-3- (~3-Clor< cis-3-(3-Cloro-4 dimetilamida do ácido cis-3-(3-Cloro-4-pirrolidin-l i.1 me t.il-fen.il)-3-f luor o- ciclobutanocarboxí lico; cis-[3-(3-Cloro-4-pirrolidin-l-ilmetil-fenil)-3-fli ciclobutil]-piperidin-l-il-metanona; isobutil-metil-amida do ácido p i r r o1idin-l-ilmetil-fenil)-3-fluoro-c i c1obutanocarboxílico; ciclopropilmetil-amida do ácido pirrolidin-1-ilmetil-fenil)-3-fluoro-c i c 1 o b u t a η o c a r b o x í 1 i c o ; Cis-[3-(3, 5-Difluoro-pirrolidin-1-ilmetil-fenil)-3-fluoro-ciclobutil]-pirrolidin-l-il-metanona; metilamida do ácido cis-3-(2,6-Difluoro-4-pirrolidin-l i1me t i1-feni1)-3-f1uoro-c i c1obu tanocarboxí1i c o; isobutil-amida do ácido cis-3-(5-Cloro-2-fluoro-4 Pirrolidin-l-ilmetil-fenil)-3-fluoro-ci c1obutanocarboxí1i c o; etilamida do ácido cis-3-(3-Cloro-4-pirrolidin-l-ilmetil fenil)-3-fluoro-ciclobutanocarboxílico; metil- (tetrahidro-piran-4-ilmetil) -amida do ácido cis-3 (3-c1o ro-4-p i rro1i di η-1-i1meti1-fe ni1)-3-f1u o r o-ciclobutanocarboxílico; metilamida do ácido cís-3-Fluoro-3-(3-fluoro-4 Pirrolidm-1-ilmetil-fenil)-ciclobutanocarboxílico; cis-{3-[3-Cloro-4-((R)-2-metil-pirrolidin-l-ilmetil)-fenil]-3-fluoro-ciclobutil} -pirrolidin-l-il-metanona; ciclopropilmetil-metil-amida do ácido cis-3-(3-Cloro-4 pirrolidin-l-ilmetil-fenil)-3-fluoro- ciclobutanocarboxilico; dimetilamida do ácido cis-3-Fluoro-3-(3-fluoro-4 pirrolidin-l-ilmetil-fenil)-ciclobutanocarboxilico; etilamida do ácido cís-3-Fluoro-3-[3-fluoro-4-((S) -2 metil-pirrolidin-l-ilmetil)-fenil]-ciclobutanocarboxilico; cis-[3-(3-Cloro-4-pirrolidin-l-ilmetil-fenil)-3-fluoro-ciclobutil]-(2,3-dihidro-5H-benzo[f][1,4]oxazepin-4-il)- ηο p t‘ pi Ti ο Π ri f etilamida do ácido cis-3-Fluoro-3-(3-fluoro-4-pirrolidin 1-ilmetil-fenil)-ciclobutanocarboxilico; etil-metil-amida do ácido cis-3-Fluoro-3-(3-fluoro-4 pirrolidin-l--ilmetil-fenil)-ciclobutanocarboxilico; metil-(3-metil-piridin-2-ilmetil)-amida do ácido cis-3 (3-Cloro-4-pirrolidin-l“ilmetil“fenil)-3-fluoro-ciclobutanocarboxilico; etilamida do ácido cis-3-Fluoro-3-[3-fluoro-4-((R)-2 metil-pirrolidin-l-ilmetil)-fenil]-ciclobutanocarboxilico; isobutil-amida do ácido cis-3-Fluoro-3-(3-fluoro-4 pirrolidin-l-ilmetil-fenil)-ciclobutanocarboxilico; cis-[3-Fluoro-3-(3-fluoro-4-pirrolidin-l-ilmetil“fenil)-ciclobutil]-pirrolidin-l-i1-metanona; cis-[3-Fluoro-3-(3-fluoro-4-pirrolidin-l-ilmetil-fenil)-ciclobutil]-pirrolidin-l-il-metanona; dimetilamida do ácido cis-3-(2,3-Dicloro-4-pirrolidin-l i 1 me t, i 1 -fen i 1) -3-f 1 u o r o - c i c 1 obu t a η o c a r b o x í 1 i c o; trans-[3-Fluoro-3-(3-fluoro-4-pirrolidin-l-ilmetil-fenil) -ciclobutil]-pirrolidin-l-il-metanona; dimetilamida do ácido trans-3-(3-Cloro-4-pirrolidin-l i1me t i1-fen i1)-3-f1u o ro-cic1obu tanocarboxí1i c o; 4 4 3- (3-Cloro- trans- [3- (3-Cloro-4-pirrolidin-l-ilmetil-fenil) -j-f ciclobutil]-piperidin-1-il-metanona; isobutil-metil-amida do ácido trans-pirro1idiη-1-i1metil-feni15 -3-f1uoro-ciclobutanocarboxilico; -cloro- •3- (3 c i c1oprop iIme t i1-ami da CIO cl CÍCÍ O tZ'd.nS- pirrolidin-l-ilmetil-fenil)-3-fluoro-c i c1obu t a ηo ca rbo x í1i c o; trans- [3- (3, 5-Difluoro-4-pirrolidin-l-ilmetil-fenÍJ-) J fluoro-ciclobutil]-pirrolidin-l-il-metanona; Ί " /"Η "ΐ i metilamida do ácido trans-3-(2,6-Difluoro-4-pirron -4 i 1 me t. i 1 - f e n i 1) - 3 - f 1 u o r o - c i c 1 obu t a η o c a r b o x í 1 i c o; isobutil-amida do ácido trans-3-(5-Cloro-2-f-LUU·1·0 pirrolidin-l-ilmetil-fenil)-3-fluoro- ciclobutanocarboxílico; etilamida do ácido trans-3- (3-Cloro-4-pirrolidi*j ilmetil-fenil)-3-fluoro-ciclobutanocarboxílico; metil-(tetrahidro-piran-4-ilmetil)-amida do ácido trans 3-(3-Cloro-4-pirrolidin-l-ilmetil-fenil)-3-fluoro-c i c 1 o b u t a η o c a r b o x i 1 i c o; metilamida do ácido trans-3-Fluoro-3-(3-fluoro-4 pirrolidin-1-ilmetil-fenil)-ciclobutanocarboxílico; trans-{3-[3-Cloro-4-((R)-2-metil-pirrolidin-1-ilmetil)-fenil] - 3 - f 1 u. oro-cic 1 obu t i 1} - p i r r o 1 i d i η -1 - i 1 - me tano n a ; ciclopropilmetil-metil-amida do ácido trans-3-(3-Cloro-4 pirrolidin-l-ilmetil-fenil)-3-fluoro-c i c 1 obu t a η o c a rb o x 1.1 i c o; dimetilamida do ácido trans-3-Fluoro-3-(3-fluoro-4 pirrolidin-1-ilmetil-fenil)-ciclobutanocarboxílico; etilamida do ácido trans-3-Fluoro-3-[3-fluoro-4-((S)-2 metil-pirrolidin-l-ilmetil)-fenil]-ciclobutanocarboxílico; trans-[3-(3-Cloro-4-pirrolidin-l-ilmetil-fenil)-3-fluoro ciclobutil]-(2,3-dihidro-5H-benzo[f][1,4]oxazepin-4-il)-me t. anona.; 9 etilarmda do ácido trarJs-3-Fluoro-3- (3-fluoro-4- pirrolidin-l-ilmetil-fenil)-ciclobutanocarboxílico; etil-metil-amida do ácido trans-3-Fluoro-3-(3-fluoro-4-pirrolidin-l-ilmetil-fenil)-ciclobutanocarboxílico; metil-(3-metil-piridin-2-ilmetil)-amida do ácido trans-3-(3-Cloro-4-pirrolidin-l-ilmetil-fenil)-3-fluoro-ciclobutanocarboxílico; etilainida do ácido trans-3-Fluoro-3-[3-fluoro-4-( (R) -2-metil-pirrolidin-l-ilmetil)-fenil]-ciclobutanocarboxílico; isobutil-amida do ácido trans-3-Fluoro-3-(3-fluoro-4-p ir r o1id iη-1-i1meti1-feni1)-c i c1obutaηo c a rb o x í1ic o; t r a n s - [ 3 - F1 u o r o - 3 - (3 - f 1 u o r o - 4 - p i r r o 1 i d i η -1 - i 1 me t i 1 -fenil) -ciclobutil]-pirrolidina-l-il-metanona; trans-[3-Fluoro-3-(3-fluoro-4-pirrolidin-l-ilmetil-f e η i1)-c i c1obut i1]-pirro1idi n-1-il-met aη ona; e dimetilamida do ácido trans-3-(2,3-Dicloro-4-pirrolidin-l-ilmetil-fenil)-3-fluoro-ciclobutanocarboxílico.
    11. Um composto oe rórmula (1), de acordo com qualquer uma das reivindicações i a ±0, para utilização no tratamento de um s e r distúrbio ou condição tratado pela antagoniz patológica num mamífero que pode ação de recetores de histamina-3.
    12. Um composto de fórmula (I) das reivindicações 1 a 10, para um distúrbio ou condição selecionado a partir do grupo de acordo com qualquer uma utilização no tratamento de patológica num mamífero que consiste em depressão, disi-úrbios ae humor, esquizofrenia, distúrbios de ansiedade, distúrbios cognitivos, doença de Alzheimer, Gistúj-bio de déx.xcit de atenção, distúrbio de déficit de atenção e hiperatividade, distúrbios psicóticos, distúrbios do sono, obesidade, >nturas, epilepsia, cinetose, doenças éreas induzida respiratórias, alergia, respostas das vi 1Q por alergia, rinite alérgica, congestão nasal, congestão alérgica, congestão, hipotensão, doença cardiovascular, doenças do trato GI, hiper e hipomotilidade e secreção ácida do trato gastrointestinal.
    13. Um com posto de ac :ordo com a reiv indicação 1 Z f em Q'1 -j e o (j±Q túrb ~j 0 0 u condição patológica é selecionado a p art ir do gru po q ue c onsiste em distú TO ] 0 s de a nsiedade, d li st úrb i o de déf de atenção e hiper 'ativi dade, distúrbio de dé fi c i t 0-0 ater 1 0. O f doenças respi ratór: L ο. ώ / obesidade. di S f ú rb ios cog niti vos, e distúrbi os ps icóticos,
    14, Um composto de acordo com a reivindicação 12, em que o distúrbio ou condição patológica é uma doença respiratória selecionado a partir do grupo que consiste em síndrome de dificuldade respiratória no adulto, síndrome de dificuldade respiratória aguda, bronquite, bronquite crónica, doença pulmonar obstrutiva crónica, fibrose cística, asma, enfisema, rinite e sinusite crónica.
    15, Um processo para a preparação de um composto de acordo com a fórmula I da reivindicação 1, em que o processo compreende a etapa de fazer reagir um composto da fórmula 4,
    com um reagente organometálico derivado de um composto de fórmula 2,
  2. 2 1 1 se obter um seguido pela formação direta de amida para composto da fórmula I.
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