JP5064427B2 - ヒスタミン−３受容体拮抗薬 - Google Patents

ヒスタミン−３受容体拮抗薬 Download PDF

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Description

本発明は、本明細書に記載されている式Ｉの化合物、そのような化合物を含む医薬組成物、そのような化合物を調製する方法、およびそのような化合物を用いてヒスタミン−３（Ｈ３）受容体に拮抗することにより治療することができる障害または状態を治療する方法を対象とする。
ヒスタミンは、ヒスタミンの拮抗薬すなわち「抗ヒスタミン剤」で一般的に治療される過敏性反応（例えば、アレルギー、枯草熱、および喘息）においてよく知られているメディエーターである。ヒスタミン受容体は、Ｈ１およびＨ２受容体と呼ばれる少なくとも２つの異なるタイプで存在することも明らかにされている。
３番目のヒスタミン受容体（Ｈ３受容体）は、中枢神経系における神経伝達で役割を果たしていると考えられており、Ｈ３受容体は、ヒスタミン作動性神経終末上にシナプス前に配置されていると考えられている（Ｎａｔｕｒｅ、３０２、Ｓ３２−８３７（１９８３））。Ｈ３受容体の存在は、選択的Ｈ３受容体作動薬および拮抗薬の開発により裏付けられており（Ｎａｔｕｒｅ、３２７、１１７−１２３（１９８７））、その後、中枢神経系と末梢器官、特に肺、心血管系および胃腸管との双方において神経伝達物質の放出を調節することが明らかにされている。
多くの疾患または状態は、ヒスタミン−３受容体リガンドで治療することができ、Ｈ３リガンドは、拮抗薬、作動薬または部分作動薬であってよい。（Ｉｍａｍｕｒａ他、Ｃｉｒｃ．Ｒｅｓ．、（１９９６）７８、４７５〜４８１）；（Ｉｍａｍｕｒａ他、Ｃｉｒｃ．Ｒｅｓ．、（１９９６）７８、８６３〜８６９）；（Ｌｉｎ他、Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．（１９９０）５２３、３２５〜３３０）；（Ｍｏｎｔｉ他、Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ（１９９６）１５、３１〜３５）；（Ｓａｋａｉ他、Ｌｉｆｅ Ｓｃｉ．（１９９１）４８、２３９７〜２４０４）；（Ｍａｚｕｒｋｉｅｗｉｅｚ−ＫｗｉｌｅｃｋｉおよびＮｓｏｎｗａｈ、Ｃａｎ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．（１９８９）６７、７５〜７８）；（Ｐａｎｕｌａ，Ｐ．他、Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ（１９９８）４４、４６５〜４８１）；（Ｗａｄａ他、Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ（１９９１）１４、４１５）；（Ｍｏｎｔｉ他、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．（１９９１）２０５、２８３）；（Ｍａｚｕｒｋｉｅｗｉｅｚ−ＫｗｉｌｅｃｋｉおよびＮｓｏｎｗａｈ、Ｃａｎ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．（１９８９）６７、７５〜７８）；（Ｈａａｓ他、Ｂｅｈａｖ．Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．（１９９５）６６、４１〜４４）；（Ｄｅ ＡｌｍｅｉｄａおよびＩｚｑｕｉｅｒｄｏ、Ａｒｃｈ．Ｉｎｔ．Ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎ．（１９８６）２８３、１９３〜１９８）；（Ｋａｍｅｉ他、Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ（１９９０）１０２、３１２〜３１８）；（ＫａｍｅｉおよびＳａｋａｔａ、Ｊａｐａｎ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．（１９９１）５７、４３７〜４８２）；（Ｓｃｈｗａｒｔｚ他、Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ；Ｔｈｅ ｆｏｕｒｔｈ Ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ ｏｆ Ｐｒｏｇｒｅｓｓ、ＢｌｏｏｍおよびＫｕｐｆｅｒ（編）、Ｒａｖｅｎ Ｐｒｅｓｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、（１９９５）３、９７）；（Ｓｈａｙｗｉｔｚ他、Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ（１９８４）８２、７３〜７７）；（ＤｕｍｅｒｙおよびＢｌｏｚｏｖｓｋｉ、Ｅｘｐ．Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．（１９８７）６７、６１〜６９）；（Ｔｅｄｆｏｒｄ他、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．（１９９５）２７５、５９８〜６０４）；（Ｔｅｄｆｏｒｄ他、Ｓｏｃ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ａｂｓｔｒ．（１９９６）２２、２２）；（Ｙｏｋｏｙａｍａ他、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．（１９９３）２３４、１２９）；（Ｙｏｋｏｙａｍａおよびｌｉｎｕｍａ、ＣＮＳ Ｄｒｕｇｓ（１９９６）５、３２１）；（Ｏｎｏｄｅｒａ他、Ｐｒｏｇ．Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．（１９９４）４２、６８５）；（ＬｅｕｒｓおよびＴｉｍｍｅｒｍａｎ、Ｐｒｏｇ．Ｄｒｕｇ Ｒｅｓ．（１９９２）３９、１２７）；（Ｔｈｅ Ｈｉｓｔａｍｉｎｅ Ｈ３ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ、ＬｕｅｒｓおよびＴｉｍｍｅｒｍａｎ（編）、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ Ｓｃｉｅｎｃｅ、Ａｍｓｔｅｒｄａｍ、Ｔｈｅ Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ（１９９８）；（Ｌｅｕｒｓ他、Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．（１９９８）１９、１７７〜１８３）；（Ｐｈｉｌｌｉｐｓ他、Ａｎｎｕａｌ Ｒｅｐｏｒｔｓ ｉｎ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９９８）３３、３１〜４０）；（Ｍａｔｓｕｂａｒａ他、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．（１９９２）２２４、１４５）；（Ｒｏｕｌｅａｕ他、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．（１９９７）２８１、１０８５）；（Ａｄａｍ Ｓｚｅｌａｇ、「Ｒｏｌｅ ｏｆ ｈｉｓｔａｍｉｎｅ Ｈ３−ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ｉｎ ｔｈｅ ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ ｏｆ ｎｅｏｐｌａｓｔｉｃ ｃｅｌｌｓ ｉｎ ｖｉｔｒｏ」、Ｍｅｄ．Ｓｃｉ．Ｍｏｎｉｔ．、４（５）：７４５〜７５５、（１９８８））；（Ｆｉｔｚｓｉｍｏｎｓ，Ｃ．、Ｈ．Ｄｕｒａｎ、Ｆ．Ｌａｂｏｍｂａｒｄａ、Ｂ．ＭｏｌｉｎａｒｉおよびＥ．Ｒｉｖｅｒａ、「Ｈｉｓｔａｍｉｎｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ｓｉｎｇｎａｌｌｉｎｇ ｉｎ ｅｐｉｄｅｒｍａｌ ｔｕｍｏｒ ｃｅｌｌ ｌｉｎｅｓ ｗｉｔｈ Ｈ−ｒａｓ ｇｅｎｅ ａｌｔｅｒａｔｉｏｎｓ」、Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ Ｒｅｓ．、４７（ＳｕｐｐＩ．１）：Ｓ５０〜Ｓ５１、（１９９８））；（Ｒ．Ｌｅｕｒｓ、Ｒ．Ｃ．ＶｏｌｌｉｎｇａおよびＨ．Ｔｉｍｍｅｒｍａｎ、「Ｔｈｅ ｍｅｄｉｃｉｎａｌ ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｐｏｔｅｎｔｉａｌｓ ｏｆ ｌｉｇａｎｄ ｏｆ ｔｈｅ ｈｉｓｔａｍｉｎｅ Ｈ３ ｒｅｃｅｐｔｏｒ」、Ｐｒｏｇｒｅｓｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ４５：１７０〜１６５、（１９９５））；（Ｒ．ＬｅｖｉおよびＮ．Ｃ．Ｅ．Ｓｍｉｔｈ、「Ｈｉｓｔａｍｉｎｅ Ｈ３−ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ：Ａ ｎｅｗ ｆｒｏｎｔｉｅｒ ｉｎ ｍｙｏｃａｒｄｉａｌ ｉｓｃｈｅｍｉａ」、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．、２９２：８２５〜８３０、（２０００））；（Ｈａｔｔａ，Ｅ．、Ｋ ＹａｓｕｄａおよびＲ．Ｌｅｖｉ、「Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｏｆ ｈｉｓｔａｍｉｎｅ Ｈ３ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ｉｎｈｉｂｉｔｓ ｃａｒｒｉｅｒ−ｍｅｄｉａｔｅｄ ｎｏｒｅｐｉｎｅｐｈｒｉｎｅ ｒｅｌｅａｓｅ ｉｎ ａ ｈｕｍａｎ ｍｏｄｅｌ ｏｆ ｐｒｏｔｒａｃｔｅｄ ｍｙｏｃａｒｄｉａｌ ｉｓｃｈｅｍｉａ」、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．、２８３：４９４〜５００、（１９９７）；（Ｈ．ＹｏｋｏｙａｍａおよびＫ．ｌｉｎｕｍａ、「Ｈｉｓｔａｍｉｎｅ ａｎｄ Ｓｅｉｚｕｒｅｓ：Ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｆｏｒ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｅｐｉｌｅｐｓｙ」、ＣＮＳ Ｄｒｕｇｓ、５（５）：３２１〜３３０、（１９９５））；（Ｋ．Ｈｕｒｕｋａｍｉ、Ｈ．Ｙｏｋｏｙａｍａ、Ｋ．Ｏｎｏｄｅｒａ、Ｋ．ｌｉｎｕｍａおよびＴ．Ｗａｔａｎａｂｅ、ＡＱ−０
１４５、「Ａ ｎｅｗｌｙ ｄｅｖｅｌｏｐｅｄ ｈｉｓｔａｍｉｎｅ Ｈ３ ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ，ｄｅｃｒｅａｓｅｄ ｓｅｉｚｕｒｅ ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ ｏｆ ｅｌｅｃｔｒｉｃａｌｌｙ ｉｎｄｕｃｅｄ ｃｏｎｖｕｌｓｉｏｎｓ ｉｎ ｍｉｃｅ」、Ｍｅｔｈ．Ｆｉｎｄ．Ｅｘｐ．Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、１７（Ｃ）：７０〜７３、（１９９５）；（Ｄｅｌａｕｎｏｉｓ Ａ．、Ｇｕｓｔｉｎ Ｐ．、Ｇａｒｂａｒｇ Ｍ．、およびＡｎｓａｙ Ｍ．、「Ｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ａｃｅｔｙｌｃｈｏｌｉｎｅ，ｃａｐｓａｉｃｉｎ ａｎｄ ｓｕｂｓｔａｎｃｅ Ｐ ｅｆｆｅｃｔｓ ｂｙ ｈｉｓｔａｍｉｎｅ Ｈ３ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ｉｎ ｉｓｏｌａｔｅｄ ｐｅｒｆｕｓｅｄ ｒａｂｂｉｔ ｌｕｎｇｓ」、Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ２７７（２〜３）：２４３〜５０、（１９９５））；および（Ｄｉｍｉｔｒｉａｄｏｕ、他、「Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ ｂｅｔｗｅｅｎ ｍａｓｔ ｃｅｌｌｓ ａｎｄ Ｃ−ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ ｎｅｒｖｅ ｆｉｂｒｅｓ ｅｖｉｄｅｎｃｅｄ ｂｙ ｈｉｓｔａｍｉｎｅ Ｈ３−ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ ｉｎ ｒａｔ ｌｕｎｇ ａｎｄ ｓｐｌｅｅｎ」、Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ ８７（２）：１５１〜６３、（１９９４）を参照されたい。そのような疾患または状態には、急性心筋梗塞などの心血管障害；アルツハイマー病および注意欠陥多動性障害などの記憶過程、認知症および認知障害；パーキンソン病、統合失調症、うつ病、てんかん、および発作または痙攣などの神経学的障害；皮膚癌、甲状腺髄様癌および黒色腫などの癌；喘息などの呼吸器障害；ナルコレプシーなどの睡眠障害；メニエール病などの前庭機能障害；胃腸障害、炎症、片頭痛、動揺病、肥満症、疼痛、および敗血症性ショックが含まれる。
また、Ｈ３受容体拮抗薬は、これまでに、例えば、ＷＯ０３／０５００９９、ＷＯ０２／０７６９２５２、ＷＯ０２／１２２２４、および米国特許公開第２００５／０１７１１８１Ａ１号に記載されている。ヒスタミンＨ３受容体（Ｈ３Ｒ）は、ヒスタミンならびにセロトニンおよびアセチルコリンを含む他の神経伝達物質の放出を調節する。Ｈ３Ｒは、相対的にニューロン特異的であり、ヒスタミンなどの特定のモノアミンの放出を阻害する。Ｈ３Ｒ受容体の選択的拮抗作用は、脳ヒスタミンレベルを上げ、非特異的な末梢への影響を最小限に抑えながら食物消費などの活動を阻害する。この受容体の拮抗薬は、脳のヒスタミンおよび他のモノアミンの合成および放出を増加させる。この機構により、この受容体の拮抗薬は、長時間の覚醒、認知機能の改善、食物摂取の減少および前庭反射の正常化を引き起こす。したがって、この受容体は、アルツハイマー病、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、注意欠陥障害（ＡＤＤ）、認知欠陥を含む気分障害および認知障害、肥満症、眩暈、統合失調症、てんかん、睡眠障害、ナルコレプシーおよび動揺病、ならびに様々な形態の不安症における新しい治療法の重要な標的である。
今日まで、ヒスタミンＨ３受容体拮抗薬の大部分は、例えば、ＷＯ９６／３８１４２に記載されているように、置換されていてもよいイミダゾール環を有する点でヒスタミンに似ている。ベータヒスタミンなどの非イミダゾール神経活性化合物（Ａｒｒａｎｇ、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．１９８５、１１１：７２−８４）は、ある程度のヒスタミンＨ３受容体活性を示したが、効力は不十分であった。ＥＰ９７８５１２およびＥＰ０９８２３００Ａ２は、ヒスタミンＨ３受容体拮抗薬として非イミダゾールアルキルアミンを開示している。ＷＯ０２／１２２２４（Ｏｒｔｈｏ ＭｃＮｅｉｌ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）は、ヒスタミンＨ３受容体リガンドとしての非イミダゾール二環式誘導体について記載している。他の受容体拮抗薬については、ＷＯ０２／３２８９３およびＷＯ０２／０６２３３に記載されている。
本発明の化合物は、Ｈ３受容体に対して極めて選択的であり（他のヒスタミン受容体に比べて）、注目すべきドラッグディスポジション特性（薬物動態）を有する。特に、本発明の化合物は、Ｈ３Ｒと他の受容体サブタイプＨ１Ｒ、Ｈ２Ｒを選択的に区別する。当技術分野におけるヒスタミンＨ３受容体作動薬、逆作動薬および拮抗薬に対する関心の度合いが高まっていることに鑑みて、ヒスタミンＨ３受容体と相互作用する新規化合物は、当技術分野への極めて望ましい貢献になるであろう。本発明は、新規な種類のシクロブチル逆アミドが、ヒスタミンＨ３受容体に対して高くかつ特異的な親和性を有し、優れた薬物プロファイルを有するという知見に基づく当技術分野へのそのような貢献を提供する。
本発明は、式Ｉの化合物、
Figure 0005064427
 または薬学的に許容できるその塩を対象とし、
式中、
Ｒ１およびＲ２は、各々独立して、
水素、
１〜４個のハロゲンで置換されていてもよいＣ１〜Ｃ８アルキル、
ＯＨ、１〜４個のＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４ジアルキルアミノ、ハロゲンで置換されていてもよく、Ｃ６〜Ｃ１０アリールオキシ（１〜２個のハロゲンで置換されていてもよい）で置換されていてもよいＣ６〜Ｃ１４アリール、およびＣ６〜Ｃ１０アリール基で置換されていてもよく、１〜３個のＣ１〜Ｃ４アルキル基で置換されていてもよい５〜１０員ヘテロアリールからなる群から選択される置換基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ４アルキル基、
Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、
Ｃ６〜Ｃ１４アリール、
（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルで置換されていてもよい−（Ｃ０〜Ｃ３）アルキル−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、
−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、
１個または複数のＣ１〜Ｃ４アルキル−カルボニル基で置換されていてもよい３〜８員ヘテロシクロアルキル、
１個または複数のＣ１〜Ｃ２アルキルで置換されていてもよいＣ６〜Ｃ１０アリールスルホニル、
５〜１０員ヘテロアリール、および
Ｃ６〜Ｃ１４アリール−Ｃ０〜Ｃ４アルキレン−Ｏ−Ｃ０〜Ｃ４アルキル（各Ｃ０〜Ｃ４アルキルおよび各Ｃ０〜Ｃ４アルキレンは、１〜４個のＣ１〜Ｃ４アルキルで置換されていてもよい）からなる群から選択され、
または、Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している窒素と一緒に、４、５、６、または７員の飽和または不飽和脂肪族環を形成していてもよく、前記脂肪族環における炭素のうちの１つは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ３、またはＣＯによって置き換えられていてもよく、前記環は、Ｃ６〜Ｃ１０アリーレンと縮合していてもよく、環炭素において、
−ＯＨ、１個または複数のハロゲンで置換されていてもよく、１個または複数のＣ１〜Ｃ２アルキルで置換されていてもよい５〜１０員ヘテロアリール、
１個または複数のＣ１〜Ｃ２アルコキシで置換されていてもよく、１個または複数のＣ１〜Ｃ４ジアルキルアミノカルボニルで置換されていてもよいＣ１〜Ｃ４アルコキシ、ならびに
独立して１個または複数のＣ１〜Ｃ２アルコキシで置換されていてもよい１または２個のＣ１〜Ｃ４アルキルからなる群から選択される置換基で置換されていてもよく、
Ｒ３は、
水素、
１〜４個のハロゲンで置換されていてもよいＣ１〜Ｃ８アルキル、
ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ２アルコキシ、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノカルボニル、およびシアノからなる群から選択される置換基で置換されていてもよい５〜１０員ヘテロアリール、
Ｃ１〜Ｃ２アルコキシカルボニル、１個または複数のＣ１〜Ｃ２アルキルで置換されていてもよい５〜１０員ヘテロアリール、１〜４個のＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、およびＣ６〜Ｃ１４アリールからなる群から選択される置換基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ４アルキル基、
１または２個のＣ１〜Ｃ２アルキルで置換されていてもよいＣ６〜Ｃ１０アリール、
Ｃ１〜Ｃ４アルキルカルボニル、
または、Ｃ６〜Ｃ１４アリール−Ｃ０〜Ｃ４アルキレン−Ｏ−Ｃ０〜Ｃ４アルキル（各Ｃ０〜Ｃ４アルキルおよび各Ｃ０〜Ｃ４アルキレンは、１〜４個のＣ１〜Ｃ４アルキルで置換されていてもよい）であり、
Ｒ４は、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロゲン、ニトリル、−ＳＯ２Ｃ１〜Ｃ４、−ＳＯ２ＮＨＣ１〜Ｃ４、および−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ１〜Ｃ４からなる群から選択され、
ｎは、０、１、２、３、または４であり、
Ｒ５は、ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ハロゲンまたは水素であり、
Ｒ６は、水素、１〜４個のハロゲンで置換されていてもよいＣ１〜Ｃ４アルキル、またはＣ３〜Ｃ７シクロアルキル−Ｃ０〜Ｃ４アルキルであり、
Ｒ７は、水素、１〜４個のハロゲンで置換されていてもよいＣ１〜Ｃ８アルキル、またはＣ３〜Ｃ７シクロアルキル−Ｃ０〜Ｃ４アルキルであり、各Ｃ０〜Ｃ４は、１〜４個のＣ１〜Ｃ４アルキルで置換されていてもよく、
Ｒ８は、水素、１〜４個のハロゲンで置換されていてもよいＣ１〜Ｃ８アルキル、またはＣ３〜Ｃ７シクロアルキル−Ｃ０〜Ｃ４アルキルであり、
または、Ｒ７およびＲ８は、それらが結合している窒素と一緒に、４、５、６、または７員の複素環を形成していてもよく、前記複素環は、１または２個のＣ１〜Ｃ４アルキルで置換されていてもよく、前記複素環における前記窒素から少なくとも２個の原子によって隔てられている前記複素環の炭素のうちの１つは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ９、またはＣ＝Ｏによって置き換えられていてもよく、Ｒ９は、水素、１〜４個のハロゲンで置換されていてもよいＣ１〜Ｃ８アルキル、またはＣ３〜Ｃ７シクロアルキル−Ｃ０〜Ｃ４アルキルであり、各Ｃ０〜Ｃ４アルキルは、１〜４個のＣ１〜Ｃ４アルキルで置換されていてもよい。
本発明の好ましい実施形態には、Ｒ７およびＲ８が、それらが結合している窒素と一緒に、４、５、６、または７員の複素環を形成し、前記複素環は、１または２個のＣ１〜Ｃ４アルキルで置換されていてもよく、前記複素環における前記窒素から少なくとも２個の原子によって隔てられている前記複素環の炭素のうちの１つは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ９、またはＣ＝Ｏによって置き換えられていてもよく、Ｒ９は、水素、１〜４個のハロゲンで置換されていてもよいＣ１〜Ｃ８アルキル、またはＣ３〜Ｃ７シクロアルキル−Ｃ０〜Ｃ４アルキルであり、各Ｃ０〜Ｃ４アルキルは、１〜４個のＣ１〜Ｃ４アルキルで置換されていてもよい式Ｉの化合物が含まれる。
本発明のより好ましい実施形態には、Ｒ７およびＲ８が、それらが結合している窒素と一緒に、５または６員飽和複素環を形成する式Ｉの化合物が含まれる。
本発明の最も好ましい実施形態には、Ｒ７およびＲ８が、それらが結合している窒素と一緒に、ピロリジニル基を形成する式Ｉの化合物が含まれる。
本発明の別の実施形態には、Ｒ１が、水素であり、Ｒ４およびＲ５が、独立して、水素またはＦであり、Ｒ６が、水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルである式Ｉの化合物が含まれる。
本発明の別の実施形態には、Ｒ５が、Ｈである式Ｉの化合物が含まれる。
本発明の別の実施形態には、Ｒ５が、Ｆである式Ｉの化合物が含まれる。
本発明の別の実施形態には、式Ｉのシスシクロブチル異性体が含まれる。
本発明の別の実施形態には、式Ｉのトランスシクロブチル異性体が含まれる。
本発明の最も好ましい実施形態には、以下の式Ｉのシス化合物とトランス化合物の両方が含まれる。
３−（３−フルオロ−４−ピロリジン−１−イルメチル−フェニル）−シクロブタンカルボン酸ジメチルアミド；
［３−（３−フルオロ−４−ピロリジン−１−イルメチル−フェニル）−シクロブチル］−ピロリジン−１−イル−メタノン；
３−（３−フルオロ−４−ピロリジン−１−イルメチル−フェニル）−シクロブタンカルボン酸エチル−メチル−アミド；
３−（３−クロロ−４−ピロリジン−１−イルメチル−フェニル）−シクロブタンカルボン酸メチルアミド；
３−（３−フルオロ−４−ピロリジン−１−イルメチル−フェニル）−シクロブタンカルボン酸メチルアミド；
｛３−［３−クロロ−４−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イルメチル）−フェニル］−シクロブチル｝−ピロリジン−１−イル−メタノン；
３−（２，３−ジクロロ−４−ピロリジン−１−イルメチル−フェニル）−シクロブタンカルボン酸ジメチルアミド；
３−（３−フルオロ−４−ピロリジン−１−イルメチル−フェニル）−シクロブタンカルボン酸エチルアミド；
３−（３−フルオロ−４−ピロリジン−１−イルメチル−フェニル）−シクロブタンカルボン酸イソブチル−アミド；および
（３−アザ−ビシクロ［３．２．２］ノン−３−イル）−［３−（３−フルオロ−４−ピロリジン−１−イルメチル−フェニル）−シクロブチル］−メタノン。
［３−フルオロ−３−（３−フルオロ−４−ピロリジン−１−イルメチル−フェニル）−シクロブチル］−ピロリジン−１−イル−メタノン；
３−（３−クロロ−４−ピロリジン−１−イルメチル−フェニル）−３−フルオロ−シクロブタンカルボン酸ジメチルアミド；
［３−（３−クロロ−４−ピロリジン−１−イルメチル−フェニル）−３−フルオロ−シクロブチル］−ピペリジン−１−イル−メタノン；
３−（３−クロロ−４−ピロリジン−１−イルメチル−フェニル）−３−フルオロ−シクロブタンカルボン酸イソブチル−メチル−アミド；
３−（３−クロロ−４−ピロリジン−１−イルメチル−フェニル）−３−フルオロ−シクロブタンカルボン酸シクロプロピルメチル−アミド；
［３−（３，５−ジフルオロ−４−ピロリジン−１−イルメチル−フェニル）−３−フルオロ−シクロブチル］−ピロリジン−１−イル−メタノン；
３−（２，６−ジフルオロ−４−ピロリジン−１−イルメチル−フェニル）−３−フルオロ−シクロブタンカルボン酸メチルアミド；
３−（５−クロロ−２−フルオロ−４−ピロリジン−１−イルメチル−フェニル）−３−フルオロ−シクロブタンカルボン酸イソブチル−アミド；
３−（３−クロロ−４−ピロリジン−１−イルメチル−フェニル）−３−フルオロ−シクロブタンカルボン酸エチルアミド；
３−（３−クロロ−４−ピロリジン−１−イルメチル−フェニル）−３−フルオロ−シクロブタンカルボン酸メチル−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−アミド；
３−フルオロ−３−（３−フルオロ−４−ピロリジン−１−イルメチル−フェニル）−シクロブタンカルボン酸メチルアミド；
｛３−［３−クロロ−４−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イルメチル）−フェニル］−３−フルオロ−シクロブチル｝−ピロリジン−１−イル−メタノン；
３−（３−クロロ−４−ピロリジン−１−イルメチル−フェニル）−３−フルオロ−シクロブタンカルボン酸シクロプロピルメチル−メチル−アミド；
３−フルオロ−３−（３−フルオロ−４−ピロリジン−１−イルメチル−フェニル）−シクロブタンカルボン酸ジメチルアミド；
３−フルオロ−３−［３−フルオロ−４−（（Ｓ）−２−メチル−ピロリジン−１−イルメチル）−フェニル］−シクロブタンカルボン酸エチルアミド；
［３−（３−クロロ−４−ピロリジン−１−イルメチル−フェニル）−３−フルオロ−シクロブチル］−（２，３−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４−イル）−メタノン；
３−フルオロ−３−（３−フルオロ−４−ピロリジン−１−イルメチル−フェニル）−シクロブタンカルボン酸エチルアミド；
３−フルオロ−３−（３−フルオロ−４−ピロリジン−１−イルメチル−フェニル）−シクロブタンカルボン酸エチル−メチル−アミド；
３−（３−クロロ−４−ピロリジン−１−イルメチル−フェニル）−３−フルオロ−シクロブタンカルボン酸メチル−（３−メチル−ピリジン−２−イルメチル）−アミド；
３−フルオロ−３−［３−フルオロ−４−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イルメチル）−フェニル］−シクロブタンカルボン酸エチルアミド；
３−フルオロ−３−（３−フルオロ−４−ピロリジン−１−イルメチル−フェニル）−シクロブタンカルボン酸イソブチル−アミド；
［３−フルオロ−３−（３−フルオロ−４−ピロリジン−１−イルメチル−フェニル）−シクロブチル］−ピロリジン−１−イル−メタノン；
［３−フルオロ−３−（３−フルオロ−４−ピロリジン−１−イルメチル−フェニル）−シクロブチル］−ピロリジン−１−イル−メタノン；および
３−（２，３−ジクロロ−４−ピロリジン−１−イルメチル−フェニル）−３−フルオロ−シクロブタンカルボン酸ジメチルアミド。
本発明は、ヒスタミン−３受容体に拮抗することにより治療することができる障害または状態を治療するための医薬組成物であって、式Ｉの化合物および場合により薬学的に許容できる担体を含む組成物も対象とする。
本発明は、ヒスタミン−３受容体に拮抗することにより治療することができる障害または状態を治療する方法であって、そのような治療を必要としている哺乳類に、式Ｉの化合物を投与することを含む方法も対象とする。
本発明は、うつ病、気分障害、統合失調症、不安障害、認知障害、アルツハイマー病、注意欠陥障害（ＡＤＤ）、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、精神病性障害、睡眠障害、肥満症、眩暈、てんかん、動揺病、呼吸器疾患、アレルギー、アレルギー誘発性気道応答、アレルギー性鼻炎、鼻詰まり、アレルギー性うっ血、うっ血、低血圧、心血管疾患、胃腸管の疾患、胃腸管の運動過剰および運動低下ならびに酸性分泌物からなる群から選択される障害または状態を治療する方法であって、そのような治療を必要としている哺乳類に、式Ｉの化合物を投与することを含む方法も対象とする。
本発明は、（ａ）式ＩのＨ３受容体拮抗薬化合物または薬学的に許容できるその塩、（ｂ）Ｈ１受容体拮抗薬または薬学的に許容できるその塩、および（ｃ）薬学的に許容できる担体を含むアレルギー性鼻炎、鼻詰まりまたはアレルギー性うっ血を治療するための医薬組成物であって、上記の活性成分（ａ）および（ｂ）が、組成物を、アレルギー性鼻炎、鼻詰まりまたはアレルギー性うっ血を治療するのに有効にする量で存在する医薬組成物も対象とする。
本発明は、（ａ）式ＩのＨ３受容体拮抗薬化合物または薬学的に許容できるその塩、（ｂ）神経伝達物質再取り込み遮断薬または薬学的に許容できるその塩、（ｃ）薬学的に許容できる担体を含むＡＤＤ、ＡＤＨＤ、うつ病、気分障害、または認知障害を治療するための医薬組成物であって、上記の活性成分（ａ）および（ｂ）が、組成物を、うつ病、気分障害、および認知障害を治療するのに有効にする量で存在する医薬組成物も対象とする。
本発明は、式Ｉによる化合物を調製するための方法であって、式４の化合物を、
Figure 0005064427
 式２の化合物から誘導される有機金属試薬と反応させ、
Figure 0005064427
 続いて、直接アミド形成により式Ｉの化合物を得るステップを含む方法も対象とする。
本発明による一般式Ｉにおいて、基が、一置換または多置換されている場合、前記１個または複数の置換基は、特に指定のない限り、任意の望ましい１個または複数の位置に位置することができる。また、基が、多置換されている場合、前記置換基は、特に指定のない限り、同一でも異なっていてもよい。
本発明のヒスタミン−３（Ｈ３）受容体拮抗薬は、特に、ＡＤＤ、ＡＤＨＤ、肥満症、不安障害および呼吸器疾患を治療するのに有用である。本発明によって治療することができる呼吸器疾患には、成人呼吸窮迫症候群、急性呼吸窮迫症候群、気管支炎、慢性気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、嚢胞性線維症、喘息、肺気腫、鼻炎および慢性副鼻腔炎が含まれる。
本発明の医薬組成物および方法は、前の段落に記載されている障害または状態の再発を予防するのにも使用することができる。そのような再発を予防することは、上記に記載の式Ｉの化合物をそのような予防を必要としている哺乳類に投与することにより達成される。
開示されている化合物は、アレルギー性鼻炎、鼻詰まり、およびアレルギー性うっ血を治療するための、有効投与量の一般式ＩのヒスタミンＨ３拮抗薬化合物および有効投与量のセチリジン（Ｚｙｒｔｅｃ（商標））、クロルフェニラミン（Ｃｈｌｏｒｔｒｉｍｅｔｏｎ（商標））、ロラチジン（ｌｏｒａｔｉｄｉｎｅ）（Ｃｌａｒｉｔｉｎ（商標））、フェキソフェナジン（Ａｌｌｅｇｒａ（商標））、またはデスロラタジン（Ｃｌａｒｉｎｅｘ（商標））などのヒスタミンＨ１拮抗薬を用いる、別個の実体としてのそれらの投与を含むか、または単一の送達系に一体化されている併用療法の一部としても使用することができる。
開示されている化合物は、有効投与量の一般式ＩのヒスタミンＨ３拮抗薬化合物および有効投与量の神経伝達物質再取り込み遮断薬を用いる、別個の実体としてのそれらの投与を含むか、または単一の送達系に一体化されている併用療法の一部としても使用することができる。神経伝達物質再取り込み遮断薬の例には、ＡＤＤ、ＡＤＨＤ、うつ病、気分障害、または認知障害を治療するためのセルトラリン（Ｚｏｌｏｆｔ（商標））、フルオキセチン（Ｐｒｏｚａｃ（商標））、およびパロキセチン（Ｐａｘｉｌ（商標））のようなセロトニン選択的再取り込み阻害薬（ＳＳＲＩ）、または非選択的セロトニン、ドーパミンもしくはノルエピネフリン再取り込み阻害薬が含まれるであろう。
本発明の化合物は、光学中心を有することがあるため、様々な鏡像異性立体配置で存在することがある。式Ｉには、上記で描かれているように、構造式Ｉで描かれている化合物のすべての鏡像異性体、ジアステレオマー、および他の立体異性体、ならびにそれらのラセミ混合物および他の混合物が含まれる。個々の異性体は、最終生成物またはその中間体の調製における光学分割、光学選択的反応、またはクロマトグラフ分離などの知られている方法によって得ることができる。
本発明には、１個または複数の原子が、天然において通常見いだされる原子量または質量数と異なる原子量または質量数を有する原子によって置き換えられているという事実を除いて、式Ｉに示される化合物と同一である同位体標識化合物も含まれる。本発明の化合物に組み入れることができる同位体の例には、それぞれ２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１１Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、１５Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、および３６Ｃｌ、１２３Ｉ、などの水素、炭素、窒素、酸素、リン、イオウ、フッ素および塩素の同位体が含まれる。上述の同位体および／または他の原子の他の同位体を含有する本発明の化合物および薬学的に許容できる前記化合物の塩は、本発明の範囲内にある。本発明の特定の同位体標識化合物、例えば、３Ｈおよび１４Ｃなどの放射性同位体が組み入れられている化合物は、薬物および／または基質の組織分布アッセイに有用である。トリチウム化、すなわち３Ｈ、および炭素−１４、すなわち１４Ｃ同位体は、それらの調製の容易さおよび検出能のため特に好ましい。さらに、重水素、すなわち２Ｈなどのより重い同位体による置換は、より高い代謝安定性、例えば、ｉｎ ｖｉｖｏ半減期の増加または用量所要量の低減による特定の治療上の利点を提供することがあるため、一部の環境において好ましいことがある。
１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏおよび１３Ｎなどのポジトロン放出同位体による置換は、基質受容体占有を調べるためのポジトロン放出断層撮影（ＰＥＴ）研究において有用なことがある。
不安障害には、例えば、全般性不安障害、パニック障害、ＰＴＳＤ、および社会不安障害が含まれる。気分障害には、例えば、抑うつ気分、混合型不安抑うつ気分、行為障害、および混合型行為障害抑うつ気分が含まれる。認知障害には、例えば、ＡＤＨＤの他に、注意欠陥障害（ＡＤＤ）または一般的な医学的状態による他の注意適応障害または認知障害が含まれる。精神病性障害には、例えば、統合失調性感情障害および統合失調症が含まれ、睡眠障害には、例えば、ナルコレプシーおよび遺尿症が含まれる。
また、本発明の化合物、組成物および方法によって治療することができる障害または状態の例は、以下の通りである。例えば、癌患者におけるうつ病、パーキンソン患者におけるうつ病、心筋梗塞後うつ病、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）患者におけるうつ病、亜症候群性症候性うつ病、不妊症女性におけるうつ病、小児うつ病、大うつ病、単一エピソードうつ病、反復性うつ病、児童虐待誘発性うつ病、分娩後うつ病、ＤＳＭ−ＩＶ大うつ病、治療抵抗性大うつ病、重度のうつ病、精神病性うつ病、脳卒中後のうつ病、神経障害性疼痛、混合エピソードを伴う躁うつ病およびうつ病性エピソードを伴う躁うつ病を含む躁うつ病、季節性感情障害、双極性うつ病ＢＰ Ｉ、双極性うつ病ＢＰ ＩＩ、または気分変調を伴う大うつ病を含むうつ病；気分変調；例えば、広場恐怖症、社会恐怖症または単純恐怖症を含む恐怖症；例えば、神経性食欲不振症および神経性過食症を含む摂食障害；例えば、アルコール、コカイン、アンフェタミンおよび他の神経刺激薬、モルヒネ、ヘロインおよび他のオピオイド作動薬、フェノバルビタールおよび他のバルビツール酸塩、ニコチン、ジアゼパム、ベンゾジアゼピンおよび他の精神活性物質の中毒を含む薬物依存；例えば、パーキンソン病における認知症、神経遮断薬誘発性パーキンソン症または遅発性ジスキネジアを含むパーキンソン病；例えば、血管障害に伴う頭痛を含む頭痛；禁断症候群；加齢に伴う学習および精神障害；感情鈍麻；双極性障害；慢性疲労症候群；慢性または急性ストレス；行為傷害；気分循環性障害；身体化障害、転換性障害、疼痛性障害、心気症、身体醜形障害、鑑別不能型障害、および身体表現性ＮＯＳなどの身体表現性障害；失禁；吸入障害；中毒障害；躁病；反抗的行為障害；末梢神経障害；心的外傷後ストレス障害；後期黄体期不機嫌性障害；特異的発達障害；ＳＳＲＩ「プープアウト（ｐｏｏｐ ｏｕｔ）」症候群、すなわち、患者が、ＳＳＲＩ療法に対して、初期の満足のいく応答後に満足のいく応答を維持できないこと；ならびに、トゥーレット病を含むチック障害。
一例として、治療または予防を必要としている哺乳類は、ヒトであってよい。別の例として、治療または予防を必要としている哺乳類は、ヒト以外の哺乳類であってよい。
薬学的に許容できる式Ｉの化合物の塩には、それらの酸付加塩および塩基塩が含まれる。
適当な酸付加塩は、無毒性塩を形成する酸から形成される。例には、酢酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、重炭酸塩／炭酸塩、重硫酸塩／硫酸塩、ホウ酸塩、カンシル酸塩、クエン酸塩、エジシル酸塩、エシル酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルセプテート、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、ヒベンズ酸塩、塩酸塩／塩化物、臭化水素塩／臭化物、ヨウ化水素塩／ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ナフチレート、２−ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オロチン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩／リン酸水素塩／リン酸二水素塩、糖酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩およびトリフルオロ酢酸塩が含まれる。
適当な塩基塩は、無毒性塩を形成する塩基から形成される。例には、アルミニウム、アルギニン、ベンザチン、カルシウム、コリン、ジエチルアミン、ジオラミン、グリシン、リシン、マグネシウム、メグルミン、オラミン、カリウム、ナトリウム、トロメタミンおよび亜鉛塩が含まれる。
酸および塩基のヘミ塩、例えば、ヘミ硫酸塩およびヘミカルシウム塩も形成することができる。
適当な塩の総説については、ＳｔａｈｌおよびＷｅｒｍｕｔｈによる「Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ Ｕｓｅ」（Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ、Ｗｅｉｎｈｅｉｍ、Ｇｅｒｍａｎｙ、２００２）を参照されたい。
本発明の化合物は、非溶媒和形態と溶媒和形態の双方で存在することがある。本明細書において、用語「溶媒和物」は、本発明の化合物および化学量論的量の１種または複数の薬学的に許容できる溶媒分子、例えばエタノールを含む分子錯体について記載するために使用される。用語「水和物」は、前記溶媒が水である場合に用いられる。
上述の溶媒和物と対照的に、薬物およびホストが化学量論的または非化学量論的な量で存在するクラスレート、薬物−ホスト包接錯体などの錯体も本発明の範囲内に含まれる。化学量論的または非化学量論的な量であってよい２種以上の有機および／または無機成分を含有する薬物の錯体も含まれる。得られる錯体は、イオン化、部分的イオン化、または非イオン化であってよい。そのような錯体の総説については、ＨａｌｅｂｌｉａｎによるＪ Ｐｈａｒｍ Ｓｃｉ、６４（８）、１２６９〜１２８８（１９７５年８月）を参照されたい。
本明細書では以後、式Ｉの化合物へのすべての言及には、それらの塩、溶媒和物および錯体、ならびにそれらの塩の溶媒和物および錯体への言及が含まれる。
本発明の化合物には、それらのすべての多形体および晶癖を含む本明細書で前に定義されたような式Ｉの化合物、本明細書で後に定義されるようなそれらの異性体（光学異性体、幾何異性体および互変異性体を含む）ならびに式Ｉの同位体標識化合物が含まれる。
１個または複数の不斉炭素原子を含む式Ｉの化合物は、２種以上の立体異性体として存在することがある。構造異性体が低いエネルギー障壁を介して相互変換可能である場合、互変異性の異性（「互変異性」）が生じることがある。これは、例えば、イミノ、ケトもしくはオキシム基を含有する式Ｉの化合物におけるプロトン互変異性、または芳香族部分を含有する化合物におけるいわゆる原子価互変異性の形をとることがある。その結果、単一の化合物が２種以上のタイプの異性を示すことがある。
２種以上のタイプの異性を示す化合物、およびそれらの１個または複数の混合物を含む式Ｉの化合物のすべての立体異性体、幾何異性体および互変異性体は、本発明の範囲内に含まれる。対イオンが光学活性である、例えば、ｄ−乳酸塩もしくはｌ−リシンであるか、またはラセミである、例えば、ｄｌ−酒石酸塩もしくはｄｌ−アルギニンである酸付加塩または塩基塩も含まれる。
特に指定のない限り、本明細書で使用する用語「ハロ」には、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードが含まれる。
特に指定のない限り、本明細書で使用する用語「（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル」には、１〜４個の炭素原子を有する飽和の直鎖または分岐炭化水素基が含まれ、例えば、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔ−ブチルが含まれる。このことは、アルキル基が、置換基を有するか、または、例えば、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルおよび−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルにおける別の基の置換基であっても当てはまる。
特に指定のない限り、本明細書で使用する用語「（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ」には、直鎖および分岐アルコキシ基が含まれ、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｉ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシおよびｔ−ブトキシが含まれる。
特に指定のない限り、本明細書で使用する用語「（Ｃ２〜Ｃ６）アルキレン」には、２〜６個の炭素原子を含有する直鎖または分岐アルカンから誘導される二価の基が含まれる。（Ｃ２〜Ｃ６）アルキレン基の例には、メチレン、エチレン（１，２−エチレンまたは１，１−エチレン）、トリメチレン（１，３−プロピレン）、テトラメチレン（１，４−ブチレン）、ペンタメチレンおよびヘキサメチレンが含まれる。
特に指定のない限り、本明細書で使用する用語「（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル」には、３〜６個の炭素原子を有する飽和単環式炭素環式基が含まれ、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが含まれる。
特に指定のない限り、本明細書で使用する用語「飽和複素環」には、１個の窒素原子を含有する、４〜７個の環メンバーを有する飽和単環式基が含まれる。飽和複素環の例は、アゼチジニル、ピロリジニルおよびピペリジニルである。
特に指定のない限り、本明細書で使用する用語「ヘテロ芳香族」には、窒素、酸素およびイオウから選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含有する、それぞれ５〜９個および５〜１０個の環メンバーを有する単環式または二環式ヘテロ芳香族基が含まれる。ヘテロ芳香族基は、非置換、一置換または二置換であってよい。ヘテロアリール基の例には、チオフェニル、フラニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピラニル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニル、チアジアジニル、イソベンゾフラニル、ベンゾフラニル、クロメニル、インドリジニル、イソインドリル、インドリル、インダゾリル、プリニル、キノリニル、イソキノリル、シンノリニル、フタラジニル、ナフチリジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ピロロピラジニル、ピロロピリジニル、およびイミダゾピリジニルが含まれるが、これらに限定されるものではない。
本発明による式Ｉの化合物は、スキーム１に示す一般手順により調製することができる。
Figure 0005064427
スキーム１において、式（Ｉ）の化合物は、以下の通り調製される。
ステップＡ：
一般構造２の臭化アリールを、有機リチウム、有機マグネシウムハロゲン化物、有機セリウム、有機チタン、有機亜鉛、有機銅、または有機アルミニウム試薬などの有機金属試薬に変換する。有機マグネシウムハロゲン化物（グリニャール試薬）または有機リチウム試薬が好ましい。例えば、有機リチウム試薬は、臭化アリール（２）とｎＢｕＬｉの反応によって調製することができる。反応は、通常、約−７８℃〜室温付近の温度にてテトラヒドロフランなどの反応不活性溶媒中で行われる。この有機リチウム試薬に、約−７８℃にて、−７８℃まで予冷した３−オキソシクロブタンカルボン酸（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８８、５３、３８４１およびＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９６、６１、２１７４）の溶液を加え、好ましい溶媒は、テトラヒドロフランである。添加終了後、反応物を室温までゆっくりと温めると、一般構造３の化合物が得られる。
ステップＢ：
一般構造３の中間体を、−７８℃〜４０℃（室温が好ましい）にて、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンなどのトリアルキルアミン塩基の存在下、ジシクロヘキシルカルボジイミド、カルボニルジイミダゾール、トリプロピルホスホン酸無水物、クロロギ酸アルキル、塩化ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィン酸、ヘキサフルオロリン酸ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム、またはその他のそのような標準的文献試薬などのカップリング試薬の存在下（トリプロピルホスホン酸無水物およびトリエチルアミンが、反応不活性溶媒（酢酸エチルが好ましい）における好ましい組合せである）、一般式ＨＮＲ１Ｒ２（Ｒ１およびＲ２は、明細書のアミンで定義されている通りである）の一級または二級アミンと反応させ、一般構造４のＮ−アシル化化合物、式Ｉの化合物を得ることができる。
ステップＣ：
ベンジルアルコール（４）の脱離は、（４）を、室温付近〜用いられる溶媒の還流温度の反応温度（約７５℃が、好ましい反応温度である）にて、ニート、または塩化メチレンもしくは１，２−ジクロロエタンなどの反応不活性溶媒中のどちらかで酸、好ましくはトリフルオロ酢酸と反応させることにより行われ、一般構造５の化合物が得られる。
ステップＤ：
シクロブテン（５）の還元は、反応不活性溶媒中の（５）の反応によって行うことができ、好ましい溶媒は、エチルアルコールおよび酢酸エチルである。還元は、約４５ｐｓｉ（約３４０ｋＰａ）の水素ガスおよび触媒（好ましい水素化触媒は、ウィルキンソン触媒［クロロトリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム（Ｉ）］、またはパラジウム、活性炭上５〜１０ｗｔ％である）を用いて行い、（６）、一般式Ｉの化合物を得ることができる。
ステップＥ：
一般構造（６）のベンジルアミンの一般構造（７）の塩化ベンジルへの変換は、文献、例えば（Ｎｅｖｉｌｌ，Ｃ．Ｒ．；Ｆｕｃｈｓ，Ｐ．Ｌ．；ＳＹＮＣＡＶ；Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．；ＥＮ；２０；５；１９９０；７６１〜７７２）中に記載されている条件を用いて行われる。（６）を、約−７８℃〜室温の反応温度（室温が好ましい）にて、反応不活性溶媒（１，２−ジクロロエタン、または塩化メチレンが好ましい）中、クロロギ酸エチルと反応させると、一般構造（７）の塩化ベンジルが得られる。
ステップＦ：
塩化ベンジル（７）を、室温付近〜用いられる溶媒の還流温度の反応温度（約５５℃が好ましい）にて、三級アミン塩基（トリエチルアミンが好ましい）の存在下、反応不活性溶媒（１，２−ジクロロエタン、または塩化メチレンが好ましい）中、一般式ＨＮＲ１Ｒ２（Ｒ１およびＲ２は、明細書のアミンで定義されている通りである）の一級または二級アミンと反応させると、（８）、一般式Ｉの化合物が得られる。
Figure 0005064427
スキーム２において、式（Ｉ）の化合物は、以下の通り調製される。
ステップＧ：
フィッシャーエーテル化は、文献に現れ当業者に知られている標準的条件を用いて行うことができる。例えば、ヒドロキシル（４）を、室温〜１００℃（６５℃が好ましい）の反応温度にて、反応不活性溶媒（ジメチルホルムアミドが好ましい）中、塩基（ＮａＨが好ましい）の存在下、およびＮａＩまたはＮａＢｒの存在下、塩化アルキル、臭化アルキル、またはヨウ化アルキルなどのハロゲン化アルキルと反応させると、（８）、式Ｉの化合物が得られる。
ステップＥ：
（上記のステップＥを参照）
ステップＦ：
（上記のステップＦを参照）
Figure 0005064427
スキーム３において、式（Ｉ）の化合物は、以下の通り調製される。
ステップＨ：
一般構造（４）の化合物をフッ素化試薬と反応させると、一般式１３の化合物が得られる。いくつかの試薬が、アルコールをフッ化アルキルへ変換するために使用可能であり、例えば、Ｃａｌｄｗｅｌｌ，Ｃｈａｒｌｅｓ Ｇ；他（Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．；ＥＮ；１４；５；２００４；１２６５〜１２６８）は、ＢＡＳＴを利用している。文献中の他の例は、アルコールをフッ化アルキルへ直接変換するためにＤＡＳＴを利用している。ヒドロキシル（３）を、約−７８℃〜室温の反応温度にて、反応不活性溶媒（塩化メチレンまたはテトラヒドロフランが好ましい）中、ビス（２−メトキシエチル）アミノ三フッ化イオウと反応させると、（１１）、式Ｉの化合物が得られる。
ステップＥ：
（上記のステップＥを参照）
ステップＦ：
（上記のステップＦを参照）
本発明による例示的な式Ｉの化合物は、以下である。
Ｎ−メチル−２−ピリジン−３−イル−Ｎ−［３−（４−ピロリジン−１−イルメチル−フェノキシ）−シクロブチルメチル］−アセトアミド；
［３−ヒドロキシ−３−（４−ピロリジン−１−イルメチル−フェニル）−シクロブチル］−モルホリン−４−イル−メタノン；
３−（３−クロロ−４−ピロリジン−１−イルメチル−フェニル）−３−ヒドロキシ−シクロブタンカルボン酸メチルアミド；
３−（３−クロロ−４−ピロリジン−１−イルメチル−フェニル）−シクロブタンカルボン酸メチルアミド；
３−（３−フルオロ−４−ピロリジン−１−イルメチル−フェニル）−３−ヒドロキシ−シクロブタンカルボン酸メチルアミド；
３−（３−フルオロ−４−ピロリジン−１−イルメチル−フェニル）−シクロブタンカルボン酸メチルアミド；
３−（３−クロロ−４−ピロリジン−１−イルメチル−フェニル）−３−ヒドロキシ−シクロブタンカルボン酸ジメチルアミド；
［３−（３−クロロ−４−ピロリジン−１−イルメチル−フェニル）−３−ヒドロキシ−シクロブチル］−ピペリジン−１−イル−メタノン；
３−（３−クロロ−４−ピロリジン−１−イルメチル−フェニル）−３−ヒドロキシ−シクロブタンカルボン酸イソブチル−メチル−アミド；
３−（３−クロロ−４−ピロリジン−１−イルメチル−フェニル）−３−ヒドロキシ−シクロブタンカルボン酸シクロプロピルメチル−アミド；
３−（３−クロロ−４−ピロリジン−１−イルメチル−フェニル）−３−ヒドロキシ−シクロブタンカルボン酸メチル−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−アミド；
３−（３−クロロ−４−ピロリジン−１−イルメチル−フェニル）−３−ヒドロキシ−シクロブタンカルボン酸シクロプロピルメチル−メチル−アミド；
［３−（３−クロロ−４−ピロリジン−１−イルメチル−フェニル）−３−ヒドロキシ−シクロブチル］−（２，３−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４−イル）−メタノン；
３−（３−クロロ−４−ピロリジン−１−イルメチル−フェニル）−３−ヒドロキシ−シクロブタンカルボン酸メチル−（３−メチル−ピリジン−２−イルメチル）−アミド；
３−（３−フルオロ−４−ピロリジン−１−イルメチル−フェニル）−３−ヒドロキシ−シクロブタンカルボン酸ジメチルアミド；
［３−（３−フルオロ−４−ピロリジン−１−イルメチル−フェニル）−３−ヒドロキシ−シクロブチル］−ピロリジン−１−イル−メタノン；
３−（３−フルオロ−４−ピロリジン−１−イルメチル−フェニル）−３−ヒドロキシ−シクロブタンカルボン酸イソブチル−アミド；
３−（３−フルオロ−４−ピロリジン−１−イルメチル−フェニル）−３−ヒドロキシ−シクロブタンカルボン酸エチルアミド；
３−（３−フルオロ−４−ピロリジン−１−イルメチル−フェニル）−３−ヒドロキシ−シクロブタンカルボン酸エチル−メチル−アミド；
３−（３−フルオロ−４−ピロリジン−１−イルメチル−フェニル）−シクロブタンカルボン酸ジメチルアミド；
３−（３−クロロ−４−ピロリジン−１−イルメチル−フェニル）−３−フルオロ−シクロブタンカルボン酸ジメチルアミド；
［３−（３−フルオロ−４−ピロリジン−１−イルメチル−フェニル）−シクロブチル］−ピロリジン−１−イル−メタノン；
３−（３−フルオロ−４−ピロリジン−１−イルメチル−フェニル）−シクロブタンカルボン酸イソブチル−アミド；
３−（３−フルオロ−４−ピロリジン−１−イルメチル−フェニル）−シクロブタンカルボン酸エチルアミド；
３−（３−フルオロ−４−ピロリジン−１−イルメチル−フェニル）−シクロブタンカルボン酸エチル−メチル−アミド；
［３−（３−クロロ−４−ピロリジン−１−イルメチル−フェニル）−３−フルオロ−シクロブチル］−ピペリジン−１−イル−メタノン；
３−（３−クロロ−４−ピロリジン−１−イルメチル−フェニル）−３−フルオロ−シクロブタンカルボン酸イソブチル−メチル−アミド；
３−（３−クロロ−４−ピロリジン−１−イルメチル−フェニル）−３−フルオロ−シクロブタンカルボン酸シクロプロピルメチル−アミド；
３−（３−クロロ−４−ピロリジン−１−イルメチル−フェニル）−シクロブタンカルボン酸メチルアミド；
３−（３−フルオロ−４−ピロリジン−１−イルメチル−フェニル）−シクロブタンカルボン酸メチルアミド；
３−（２，６−ジフルオロ−４−ピロリジン−１−イルメチル−フェニル）−３−フルオロ−シクロブタンカルボン酸メチルアミド；
３−（３−クロロ−４−ピロリジン−１−イルメチル−フェニル）−３−フルオロ−シクロブタンカルボン酸メチル−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−アミド；
３−（３−クロロ−４−ピロリジン−１−イルメチル−フェニル）−３−フルオロ−シクロブタンカルボン酸シクロプロピルメチル−メチル−アミド；
［３−（３−クロロ−４−ピロリジン−１−イルメチル−フェニル）−３−フルオロ−シクロブチル］−（２，３−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４−イル）−メタノン；
３−（３−クロロ−４−ピロリジン−１−イルメチル−フェニル）−３−フルオロ−シクロブタンカルボン酸メチル−（３−メチル−ピリジン−２−イルメチル）−アミド；
［３−（３，５−ジフルオロ−４−ピロリジン−１−イルメチル−フェニル）−３−ヒドロキシ−シクロブチル］−ピロリジン−１−イル−メタノン；
［３−（３，５−ジフルオロ−４−ピロリジン−１−イルメチル−フェニル）−３−フルオロ−シクロブチル］−ピロリジン−１−イル−メタノン；
３−（５−クロロ−２−フルオロ−４−ピロリジン−１−イルメチル−フェニル）−３−ヒドロキシ−シクロブタンカルボン酸イソブチル−アミド；
３−（５−クロロ−２−フルオロ−４−ピロリジン−１−イルメチル−フェニル）−３−フルオロ−シクロブタンカルボン酸イソブチル−アミド；
３−フルオロ−３−（３−フルオロ−４−ピロリジン−１−イルメチル−フェニル）−シクロブタンカルボン酸メチルアミド；
３−フルオロ−３−（３−フルオロ−４−ピロリジン−１−イルメチル−フェニル）−シクロブタンカルボン酸ジメチルアミド；
３−フルオロ−３−（３−フルオロ−４−ピロリジン−１−イルメチル−フェニル）−シクロブタンカルボン酸エチルアミド；
３−フルオロ−３−（３−フルオロ−４−ピロリジン−１−イルメチル−フェニル）−シクロブタンカルボン酸エチル−メチル−アミド；
３−フルオロ−３−（３−フルオロ−４−ピロリジン−１−イルメチル−フェニル）−シクロブタンカルボン酸イソブチル−アミド；
３−（３−フルオロ−４−ピロリジン−１−イルメチル−フェニル）−３−メトキシ−シクロブタンカルボン酸エチル−メチル−アミド；
［３−フルオロ−３−（３−フルオロ−４−ピロリジン−１−イルメチル−フェニル）−シクロブチル］−ピロリジン−１−イル−メタノン；
３−（２，３−ジクロロ−４−ピロリジン−１−イルメチル−フェニル）−３−フルオロ−シクロブタンカルボン酸ジメチルアミド；
３−（２，３−ジクロロ−４−ピロリジン−１−イルメチル−フェニル）−３−ヒドロキシ−シクロブタンカルボン酸ジメチルアミド；
｛３−［３−クロロ−４−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イルメチル）−フェニル］−３−ヒドロキシ−シクロブチル｝−ピロリジン−１−イル−メタノン；
３−（３−クロロ−４−ピロリジン−１−イルメチル−フェニル）−３−ヒドロキシ−シクロブタンカルボン酸エチルアミド；
３−（３−クロロ−４−ピロリジン−１−イルメチル−フェニル）−３−フルオロ−シクロブタンカルボン酸エチルアミド；
｛３−［３−クロロ−４−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イルメチル）−フェニル］−３−フルオロ−シクロブチル｝−ピロリジン−１−イル−メタノン；
｛３−［３−クロロ−４−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イルメチル）−フェニル］−シクロブチル｝−ピロリジン−１−イル−メタノン；
３−（２，３−ジクロロ−４−ピロリジン−１−イルメチル−フェニル）−シクロブタンカルボン酸ジメチルアミド；
３−フルオロ−３−［３−フルオロ−４−（（Ｓ）−２−メチル−ピロリジン−１−イルメチル）−フェニル］−シクロブタンカルボン酸エチルアミド；
３−フルオロ−３−［３−フルオロ−４−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イルメチル）−フェニル］−シクロブタンカルボン酸エチルアミド；
３−（３−フルオロ−４−ピロリジン−１−イルメチル−フェニル）−シクロブタンカルボン酸エチルアミド；
３−（３−フルオロ−４−ピロリジン−１−イルメチル−フェニル）−シクロブタンカルボン酸イソブチル−アミド；および
３−アザ−ビシクロ［３．２．２］ノナン−３−イル（３−（３−フルオロ−４−（ピロリジン−１−イルメチル）フェニル）−３−ヒドロキシシクロブチル）メタノン。
以下の実施例において、以下の用語は、以下の一般的意味を有することが意図されている。
ＢＡＳＴ：［ビス（２−メトキシエチル）アミノ］三フッ化イオウ
Ｄｅｏｘｏ−Ｆｌｕｏｒ：［ビス（２−メトキシエチル）アミノ］三フッ化イオウ
Ｔ３Ｐ：２，４，６−トリプロピル−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリホスホリナン−２，４，６−トリオキシド
ＤＩＰＥＡ：ジイソプロピルエチルアミン ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド
ＭｇＳＯ４：硫酸マグネシウム ＤＭＡ：ジメチルアセトアミド
ＬＲＭＳ：低分解能質量分析 ℃：セ氏温度
ｃａｌｃｄ：計算値 ｄ：日；二重線（スペクトル） ＤＣＥ：１，２−ジクロロエタン
ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル ｇ：グラム
ｈｒ：時間 Ｈｚ：ヘルツ
Ｊ：結合定数（ＮＭＲにおいて） Ｌ：リットル
ＬＡＨ：水素化リチウムアルミニウム ＭＨｚ：メガヘルツ
ｍ／ｚ：質量電荷比（質量分析） Ｍｉｎ：分
ｏｂｓｄ：実測値 ＰＰＴｓ：ｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム
ＴｓＯ：ｐ−トルエンスルホネート Ｒｆ：保持因子（クロマトグラフィーにおいて）
Ｒｔ：保持時間（クロマトグラフィーにおいて） ｒｔ：室温
ｓ：一重線（ＮＭＲ）；秒 ｔ：三重線
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸 ＴＦＡＡ：トリフルオロ酢酸無水物
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン ＴＬＣ：薄層クロマトグラフィー
Ｔｓ：トシル、ｐ−トルエンスルホニル ＴｓＯＨ：ｐ−トルエンスルホン酸
ａｐｔ：見掛けの三重線
溶媒は、購入し、精製することなく使用した。収率は、薄層クロマトグラフィーおよびＮＭＲにより均一と判断された材料について算出した。薄層クロマトグラフィーは、指示された溶媒で溶出するＭｅｒｃｋ Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ ６０Ｆ２５４プレートで行い、２５４ｎｍの紫外ランプで可視化し、水性ＫＭｎＯ４溶液か１２−モリブドリン酸のエタノール溶液のどちらかで染色した。フラッシュカラムクロマトグラフィーは、特に指定のない限り、指示されたサイズを用いるプレパックＢｉｏｔａｇｅ（商標）カラムかＩＳＣＯ（商標）カラムのどちらかを用いて行った。核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルは、それぞれ１Ｈについて４００ＭＨｚまたは５００ＭＨｚで、それぞれ１３Ｃ ＮＭＲについて１００ＭＨｚまたは１２５ＭＨｚで、Ｕｎｉｔｙ４００または５００で取得した。プロトン１Ｈ ＮＭＲスペクトルについての化学シフトは、７．２４ｐｐｍにおけるＣＤＣｌ３の一重線に対して百万分率で報告する。１３Ｃ ＮＭＲスペクトルについての化学シフトは、７７．０ｐｐｍにおけるＣＤＣｌ３の三重線の中心線に対して低磁場への百万分率で報告する。質量スペクトル分析は、ＡＰＣＩ Ｇｉｌｓｏｎ２１５、マイクロマスＺＭＤ（５０％アセトニトリル／５０％水）分光計で行った。
ＨＰＬＣは、以下の方法に従って行った。
方法Ａ：調製条件（Ｗａｔｅｒｓ６００およびＷａｔｅｒｓ２７６７サンプルマネージャー）；カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｓｙｍｍｅｔｒｙ Ｃ１８、５μｍ、３０×１５０ｍｍスチールカラム、部品番号ＷＡＴ２４８０００、製造番号Ｍ１２９２１Ａ０１；溶媒Ａ−０．１％トリフルオロ酢酸／水；溶媒Ｂ−アセトニトリル；注入量：８５０μＬ；時間０．０、１００％溶媒Ａ、０％溶媒Ｂ、流量２０；時間２．０、１００％溶媒Ａ、０％溶媒Ｂ、流量２０；時間１２．０、０％溶媒Ａ、１００％溶媒Ｂ、流量２０；時間１５．０、０％溶媒Ａ、１００％溶媒Ｂ、流量２０；時間１５．１、１００％溶媒Ａ、０％溶媒Ｂ、流量２０；時間２０．０、１００％溶媒Ａ、０％溶媒Ｂ、流量２０。
質量スペクトル（マイクロマスＺＯ）条件；キャピラリー（ｋＶ）：３．０；コーン（Ｖ）：２０；エクストラクター（Ｖ）：３．０；ＲＦレンズ（Ｖ）：０．５；ソース温度（℃）：１２０；脱溶媒温度（℃）：３６０；脱溶媒ガス流量（Ｌ／ｈｒ）：４５０；コーンガス流量（Ｌ／ｈｒ）：１５０；ＬＭ分解能：１５；ＨＭ分解能：１５；イオンエネルギー：０．２；マルチプライヤー：５５０。
スプリッター；ＬＣ Ｐａｃｋｉｎｇｓ社製Ａｃｕｒａｔｅ、１／１０，０００；Ｕｐｃｈｕｒｃｈニードルバルブ設定：１４；メイクアップポンプ（Ｗａｔｅｒｓ５１５）流量（ｍｌ／ｍｉｎ）：１。
ＰＤＡ（Ｗａｔｅｒｓ９９６）設定；開始／終了波長（ｎｍ）：２００／６００；分解能：１．２；サンプルレート：１；チャンネル：ＴＩＣ、２５４ｎｍおよび２２０ｎｍ。
方法Ｂ：調製条件（Ｗａｔｅｒｓ６００およびＷａｔｅｒｓ２７６７サンプルマネージャー）；カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｔｅｒｒａ ＰｒｅｐＭＳ Ｃ１８カラム、５μｍ、３０×１５０ｍｍスチールカラム、部品番号１８６００１１２０、製造番号Ｔ２２８８１Ｔ０９；溶媒Ａ−０．１％トリフルオロ酢酸／水；溶媒Ｂ−アセトニトリル；注入量：１０５０μＬ；時間０．０、１００％溶媒Ａ、０％溶媒Ｂ、流量２０；時間２．０、１００％溶媒Ａ、０％溶媒Ｂ、流量２０；時間１２．０、０％溶媒Ａ、１００％溶媒Ｂ、流量２０；時間１４．０、０％溶媒Ａ、１００％溶媒Ｂ、流量２０；時間１４．１、１００％溶媒Ａ、０％溶媒Ｂ、流量２０；時間１９．１、１００％溶媒Ａ、０％溶媒Ｂ、流量２０。
質量スペクトル（マイクロマスＺＯ）条件；キャピラリー（ｋＶ）：３．０；コーン（Ｖ）：２０；エクストラクター（Ｖ）：３．０；ＲＦレンズ（Ｖ）：０．５；ソース温度（℃）：１２０；脱溶媒温度（℃）：３６０；脱溶媒ガス流量（Ｌ／ｈｒ）：４５０；コーンガス流量（Ｌ／ｈｒ）：１５０；ＬＭ分解能：１５；ＨＭ分解能：１５；イオンエネルギー：０．２；マルチプライヤー：５５０。
スプリッター；ＬＣ Ｐａｃｋｉｎｇｓ社製Ａｃｕｒａｔｅ、１／１０，０００；Ｕｐｃｈｕｒｃｈニードルバルブ設定：１４；メイクアップポンプ（Ｗａｔｅｒｓ５１５）流量（ｍｌ／ｍｉｎ）：１。
ＰＤＡ（Ｗａｔｅｒｓ９９６）設定；開始／終了波長（ｎｍ）：２００／６００；分解能：１．２；サンプルレート：１；チャンネル：ＴＩＣ、２５４ｎｍおよび２２０ｎｍ。
方法Ｃ：調製条件（Ｗａｔｅｒｓ６００およびＷａｔｅｒｓ２７６７サンプルマネージャー）；カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｓｙｍｍｅｔｒｙ Ｃ１８、５μｍ、３０×１５０ｍｍスチールカラム、部品番号ＷＡＴ２４８０００、製造番号Ｍ１２９２１Ａ０１；溶媒Ａ−０．１％トリフルオロ酢酸／水；溶媒Ｂ−アセトニトリル；注入量：８５０μＬ；時間０．０、９０％溶媒Ａ、１０％溶媒Ｂ、流量２０；時間１０．０、０％溶媒Ａ、１００％溶媒Ｂ、流量２０；時間１２．０、０％溶媒Ａ、１００％溶媒Ｂ、流量２０。
質量スペクトル（マイクロマスＺＯ）条件；キャピラリー（ｋＶ）：３．０；コーン（Ｖ）：２０；エクストラクター（Ｖ）：３．０；ＲＦレンズ（Ｖ）：０．５；ソース温度（℃）：１２０；脱溶媒温度（℃）：３６０；脱溶媒ガス流量（Ｌ／ｈｒ）：４５０；コーンガス流量（Ｌ／ｈｒ）：１５０；ＬＭ分解能：１５；ＨＭ分解能：１５；イオンエネルギー：０．２；マルチプライヤー：５５０。
スプリッター；ＬＣ Ｐａｃｋｉｎｇｓ社製Ａｃｕｒａｔｅ、１／１０，０００；Ｕｐｃｈｕｒｃｈニードルバルブ設定：１４；メイクアップポンプ（Ｗａｔｅｒｓ５１５）流量（ｍｌ／ｍｉｎ）：１。
ＰＤＡ（Ｗａｔｅｒｓ９９６）設定；開始／終了波長（ｎｍ）：２００／６００；分解能：１．２；サンプルレート：１；チャンネル：ＴＩＣ、２５４ｎｍおよび２２０ｎｍ。
以下の中間体は、示される手順により調製することができる。
中間体１
１−（２，３−ジクロロベンジル）ピロリジン。
ＮａＨＢ（ＯＡｃ）３（１５．１ｇ、０．０７１４ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）中の２，３−ジクロロベンズアルデヒド（１０ｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）およびピロリジン（５．９７ｍＬ、０．０７１４ｍｍｏｌ）の溶液に、激しい撹拌下で少量ずつ加えた。反応混合物を一夜激しく撹拌した。次いで、５Ｎ ＮａＯＨ（５０ｍＬ）を加え、層を分離した。生成物を、ＣＨ２Ｃｌ２（２×５０ｍＬ）で水層から抽出した。合わせた抽出液を、５Ｎ ＮａＯＨ（５０ｍＬ）、水、食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させた。残渣を真空中で蒸留すると、無色の液体（ｂｐ ８０〜８４℃／０．５ｍｍＨｇ）として表題化合物（１０．５ｇ、９０％）が得られた。ＬＣ／ＭＳデータ：２２９．９、２３０．９、２３１．９（Ｍ＋Ｈ）（Ｃ１１Ｈ１３Ｃｌ２Ｎの計算値：２３０．１４）。１Ｈ ＮＭＲデータ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ７．５２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ１＝１．５Ｈｚ，Ｊ２＝７．８Ｈｚ）、７．４６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ１＝１．５Ｈｚ，Ｊ２＝７．８Ｈｚ）、７．３３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、３．７０（ｓ，２Ｈ）、２．４６〜２．５２（ｍ，４Ｈ）、１．６６〜１．７５（ｍ，４Ｈ）。
（実施例１）
３−［２，３−ジクロロ−４−（ピロリジン−１−イルメチル）フェニル］−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロブタンカルボキサミド。
シクロヘキサン中のｓ−ＢｕＬｉの１．３Ｍ溶液（３．７ｍＬ、４．８ｍｍｏｌ）を、−９０〜−１００℃にてアルゴンの流れの中で無水ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の中間体１、１−（２，３−ジクロロベンジル）ピロリジン（１．０ｇ、４．４ｍｍｏｌ）およびＴＭＥＤＡ（０．７３ｍｌ、４．８ｍｍｏｌ）の溶液に５分かけて加えた。反応混合物を−８５〜−９０℃にて３０分間撹拌した。次いで、ＴＨＦ（２ｍＬ）中の３−オキソシクロブタンカルボン酸（２５０ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８８、５３、３８４１およびＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９６、６１、２１７４）の溶液を、−１００℃にて２分かけて滴加した。次いで、混合物を、３０分間、０℃まで温め、蒸発乾固させた。残渣をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶かし、ジメチルアミン塩酸塩（４１０ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、ＢＯＰ（１．３ｇ、３．０ｍｍｏｌ）を、氷浴中の冷却下で少量ずつ加えた。反応混合物を室温にて１６時間撹拌した。出発ヒドロキシ酸の消失は、ＬＣ／ＭＳによりモニターした。反応塊を１ｍｍＨｇ下で蒸発乾固させた。水（１０ｍＬ）、Ｅｔ２Ｏ（１５ｍＬ）、およびＫ２ＣＯ３の飽和溶液（５ｍＬ）を加えた。層を分離し、水層に、Ｅｔ２Ｏ（２×２０ｍＬ）による抽出を行った。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させた。残渣を、クロマトグラフィー（シリカゲル６３／１００μｍ ３０ｍＬ、ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ １００：０→９０：１０）により精製した。生成物を含有する分画を集め、減圧下で濃縮すると、表題化合物（０．３０ｇ、３７％）が得られた。ＬＣ／ＭＳデータ：３７１．０、３７２．０、３７３．０（Ｍ＋Ｈ）（Ｃ１８Ｈ２４Ｃｌ２Ｎ２Ｏ２の計算値：３７１．３１）；１Ｈ ＮＭＲデータ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ７．５７（ｄ，１Ｈ，ＡｒＨ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．４３（ｄ，１Ｈ，ＡｒＨ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、５．５９（ｓ，１Ｈ，ＯＨ）、３．７１（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２Ａｒ）、２．８８〜２．９７（ｍ，２Ｈ）、２．８６（ｓ，３Ｈ ＮＭｅ）、２．８２（ｓ，３Ｈ，ＮＭｅ）、２．６７〜２．７８（ｍ，１Ｈ）、２．５０〜２．５７（ｍ，６Ｈ＋ＤＭＳＯ）、１．６７〜１．７７（ｍ，４Ｈ）。ＨＣｌ、エーテルを用い、ＨＣｌ塩を製造した。８ｍＬのスクリューキャップバイアルに、３−［２，３−ジクロロ−４−（ピロリジン−１−イルメチル）フェニル］−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロブタンカルボキサミド（６０ｍｇ、０．１６１ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ ０．５ｍＬを充填した。次いで、エーテル中の２Ｍ ＨＣｌ ０．２ｍＬを加え、蒸発させて乾燥すると、油が得られ、それをＤＣＭ １ｍＬに再び溶かし、蒸発させ、乾燥すると、ＨＣｌ塩の白色の吸湿性固体６２ｍｇが得られた。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：３７１．１；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １０．５７（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、７．８０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．７３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．５７（ｄ，Ｊ＝５．６４Ｈｚ，２Ｈ）、３．５０〜３．７０（ｍ，３Ｈ）、３．４０〜３．５０（ｍ，３Ｈ）、２．９０〜２．９７（ｍ，２Ｈ）、２．８６（ｓ，３Ｈ）、２．８３（ｓ，３Ｈ）、２．６９〜２．７５（ｍ，１Ｈ）、２．０３〜２．０７（ｍ，２Ｈ）、１．８０〜１．９４（ｍ，２Ｈ）。
中間体２
３−［２，３−ジクロロ−４−（ピロリジン−１−イルメチル）フェニル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロブト−２−エン−１−カルボキサミド、トリフルオロ酢酸塩。
ＤＣＥ ５ｍｌ中の３−［２，３−ジクロロ−４−（ピロリジン−１−イルメチル）フェニル］−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロブタンカルボキサミド（２５０ｍｇ、０．６７３ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（１．０４ｍｌ、１３．５ｍｍｏｌ）の溶液を、アルゴン下で６時間還流し、次いで、追加量のＴＦＡ（１．０４ｍｌ、１３．５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２０時間還流した。混合物を蒸発乾固させた。ＬＣＭＳデータにより、反応混合物は、７０％までの表題化合物（３５３、３５４、３５５（Ｍ＋Ｈ）（Ｃ１８Ｈ２２Ｃｌ２Ｎ２Ｏの計算値：３５３．２９））を含有していた。混合物は、追加精製なしに次のステップに使用した。
（実施例２）
トランス−３−［２，３−ジクロロ−４−（ピロリジン−１−イルメチル）フェニル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロブタンカルボキサミド、塩酸塩。
エタノール５ｍＬ中の中間体２、３−［２，３−ジクロロ−４−（ピロリジン−１−イルメチル）フェニル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロブト−２−エン−１−カルボキサミド、トリフルオロ酢酸塩（０．６７３ｍｍｏｌ）の溶液に、クロロトリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム（Ｉ）（６３ｍｇ、０．０６７３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を３時間水素化し（４０ｐｓｉ（約２７０ｋＰａ）Ｈ２、５０℃）、反応は、ＬＣＭＳによりモニターした。混合物を蒸発乾固させ、次いで、１Ｎ ＨＣｌ ５ｍｌを残渣に加え、溶液を、酢酸エチル（２×５ｍｌ）で抽出し、有機層を捨てた。１０Ｎ ＮａＯＨ（１ｍＬ）を水層に加え、水溶液を酢酸エチル（３×５ｍＬ）で抽出した。有機層を乾燥し、真空中で蒸発させた。残渣を、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２ ６３／１００μｍ、１０ｇ、ＣＨＣｌ３／ヘキサン ８０：２０→１００：０、ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ １００：０→９０：１０）により精製した。生成物を含有する分画を蒸発させた。残渣をエーテル２ｍｌに溶かし、４Ｎ ＨＣｌ／ジオキサン０．１ｍＬを撹拌下で加えた。混合物を蒸発させ、残渣を真空中で乾燥すると、白色の固体として表題化合物（７４ｍｇ、２８％）が得られた。ＬＣＭＳデータ：３５５、３５６、および３５７（Ｍ＋Ｈ）＋（Ｃ１８Ｈ２４Ｃｌ２Ｎ２Ｏの計算値：３５５．３１）。１Ｈ ＮＭＲデータ（ＣＤ３ＯＤ）：δ ７．６９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．５８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、４．６２（ｓ，２Ｈ）、３．８８〜３．９８（ｍ，１Ｈ）、３．５４〜３．６３（ｍ，２Ｈ）、３．３５〜３．４５（ｍ，１Ｈ）、３．２５〜３．３４（ｍ，２Ｈ＋ＭｅＯＨ）、２．９９（ｓ，６Ｈ）、２．７１〜２．７９（ｍ，２Ｈ）、２．４２〜２．５２（ｍ，２Ｈ）、２．１６〜２．２７（ｍ，２Ｈ）、１．９８〜２．１２（ｍ，２Ｈ）。
（実施例３）
３−［２，３−ジクロロ−４−（ピロリジン−１−イルメチル）フェニル］−３−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロブタンカルボキサミド塩酸塩。
磁気撹拌子およびセプタムキャップを備えた８ｍＬのスクリューキャップバイアルに、窒素下でＤｅｏｘｏ−Ｆｌｕｏｒ（Ａｌｄｒｉｃｈ、８５．５ｍｇ、０．３８７ｍｍｏｌ）および無水ＤＣＭ ３ｍＬを充填した。次いで、混合物を−７５℃まで冷却し、無水ＤＣＭ ２ｍＬ中の実施例１、３−［２，３−ジクロロ−４−（ピロリジン−１−イルメチル）フェニル］−３−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロブタンカルボキサミド（１３０ｍｇ、０．３５０ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。混合物を−７５℃にて１時間撹拌し、次いで、ＬＣＭＳのためにサンプリングすると、６０％の変換を示した。次いで、さらにＤｅｏｘｏ−Ｆｌｕｏｒ（Ａｌｄｒｉｃｈ、８５．５ｍｇ、０．３８７ｍｍｏｌ）を加え、−７５℃にて１０分間撹拌し、０℃まで温め、飽和Ｎａ２ＣＯ３（２ｍＬ）でクエンチした。ＬＣＭＳは、完全な変換を示した。次いで、２Ｎ ＮａＯＨ １ｍＬを加え、ＤＣＭ層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させた。粗製の油を、カラム（ＤＣＭ ９９％、ＮＨ４ＯＨ １％からＤＣＭ ９８％、ＭｅＯＨ １％、ＮＨ４ＯＨ １％まで、Ｒｆ＝ＤＣＭ ９９％、ＮＨ４ＯＨ １％において０．５１）により精製すると、無色の油として生成物１１７ｍｇ（９０％）が得られた。この材料をＭｅＯＨ ０．５ｍＬに溶かし、次いで、エーテル中の２Ｍ ＨＣｌ ０．３ｍＬを加え、蒸発させて乾燥すると、油が得られ、それをＤＣＭ １ｍＬに再び溶かし、蒸発させて乾燥すると、白色の吸湿性固体のＨＣｌ塩の表題化合物（１１８ｍｇ）が得られた。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：３７３．３；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １０．２７（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、７．８１（ｄ，Ｊ＝７．７１Ｈｚ，１Ｈ）、７．６５（ｄｄ，Ｊ１＝８．１Ｈｚ，Ｊ２＝２．０７Ｈｚ，１Ｈ）、４．５９（ｄ，Ｊ＝５．６４Ｈｚ，２Ｈ）、３．６２〜３．７１（ｍ，６Ｈ）、３．４５〜３．５０（ｍ，２Ｈ）、２．９５（ｓ，３Ｈ）、２．８５〜２．８８（ｍ，１Ｈ）、２．８０（ｓ，３Ｈ）、２．００〜２．１０（ｍ，２Ｈ）、１．８０〜１．９１（ｍ，２Ｈ）。
中間体３
４−ブロモ−１−（ブロモメチル）−２−クロロベンゼン。
４−ブロモ−２−クロロ−１−メチルベンゼン（ＣＡＳ ８９７９４−０２−５、３０ｇ、０．１５ｍｏｌ）およびＮ−ブロモスクシンイミド（２６ｇ、０．１５ｍｏｌ）を、ＣＣｌ４（３００ｍＬ）中で混ぜた。アゾビス（２−メチルプロピオニトリル）（約０．３ｇ）を、激しい撹拌および還流下で少量ずつ加えた。混合物を３０分間還流し、冷却した。沈殿を、濾去して捨てた。濾液を蒸発させた。残渣を、１ｍｍＨｇ、ｂｐ７５℃にて蒸留すると、表題化合物（２８ｇ、６５％）が得られた。１Ｈ ＮＭＲデータ（ＣＤＣｌ３）：δ ７．５７（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ ＡｒＨ）、７．３９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ１＝１．９Ｈｚ，Ｊ２＝８．１Ｈｚ，ＡｒＨ）、７．３１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，ＡｒＨ）、４．５３（ｓ，２Ｈ，ＡｒＣＨ ２）。
中間体４
（２Ｒ）−１−（４−ブロモ−２−クロロベンジル）−２−メチルピロリジン。
中間体３、４−ブロモ−１−（ブロモメチル）−２−クロロベンゼン（１５．４ｇ、５５ｍｍｏｌ）を、氷冷下で（２Ｒ）−２−メチルピロリジンＨＢｒ（９．０ｇ、５５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１８ｇ、１３０ｍｍｏｌ）、およびジメチルホルムアミド１５０ｍＬの混合物に加えた。混合物を室温まで到達させ、撹拌を一夜続けた。混合物を蒸発させた。水（４００ｍＬ）を加え、続いて５Ｍ ＮａＨＳＯ４を加えてｐＨ約２とした。有機層を分離した。水相をＥｔ２Ｏ（２×２００ｍＬ）で抽出した。有機層を捨てた。水性分画を、Ｋ２ＣＯ３でｐＨ約１２までアルカリ化し、Ｅｔ２Ｏ（２×３００ｍＬ）による抽出を行った。有機層を食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４（１００ｇ）で乾燥し、真空中で蒸発させた。残渣を、１ｍｍＨｇ、ｂｐ９５℃にて蒸留すると、表題化合物（１２．２５ｇ、７９％）が得られた。ＬＣ／ＭＳデータ：２８９．９および２８７．９（Μ）＋（Ｃ１２Ｈ１５ＢｒＣｌＮの計算値：２８８．６）。１Ｈ ＮＭＲデータ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ７．６６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ）；７．５２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ１＝１．９Ｈｚ，Ｊ２＝８．０Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ）、７．４３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，Ａｒ−Ｈ）、３．９１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ）、２．２８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）；２．７８〜２．８５（ｍ，１Ｈ）；２．４２〜２．４９（ｍ，１Ｈ）；２．１１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ１＝８．８Ｈｚ，Ｊ２＝１７．６Ｈｚ）；１．８７〜１．９７（ｍ，１Ｈ）；１．５７〜１．６７（ｍ，２Ｈ）；１．２７〜１．３９（ｍ，１Ｈ）；１．０８（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）。
中間体５
ピロリジン塩酸塩。
４Ｎ ＨＣｌ／ジオキサン（７０．５ｍＬ）を、ジオキサン（２０ｍｌ）中のピロリジン（２０ｇ、０．２８ｍｏｌ）の溶液に加えた。反応混合物を蒸発させた。残渣をＥｔ２Ｏから再結晶し、濾過により分離し、エーテルで洗浄し、乾燥すると、白色の結晶として表題化合物（２８．５ｇ、９６％）が得られた。１Ｈ ＮＭＲデータ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ９．４０（ｂｒ．ｓ，２Ｈ，ＮＨ＋）；３．００〜３．１３（ｍ，４Ｈ）；１．７７〜１．８５（ｍ，４Ｈ）。
（実施例４）
１−（３−クロロ−４−｛［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］メチル｝フェニル）−３−（ピロリジン−１−イルカルボニル）シクロブタノール。
ヘプタン中のｎ−ＢｕＬｉの２．７Ｍ溶液（３．６ｍＬ、９．６ｍｍｏｌ）を、−７８〜−８０℃にてアルゴンの流れの中で無水ＴＨＦ（２０ｍｌ）中の中間体４、（２Ｒ）−１−（４−ブロモ−２−クロロベンジル）−２−メチルピロリジン（２．５２ｇ、８．８ｍｍｏｌ）の溶液に５分かけて加えた。反応混合物を−７８〜−８０℃にて１５分間撹拌した。次いで、無水ＴＨＦ（４ｍＬ）中の３−オキソシクロブタンカルボン酸（５００ｍｇ、４．４ｍｍｏｌ）の溶液を、−８０℃にて５分かけて滴加した。混合物を、１時間、０℃まで温め、蒸発乾固させた。残渣をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶かし、中間体５、ピロリジンＨＣｌ（５２０ｍｇ、４．８ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、ＢＯＰ（２．２ｇ、４．８ｍｍｏｌ）を、氷浴中の冷却下で少量ずつ加えた。反応混合物を室温にて１６時間撹拌した。出発ヒドロキシ酸の消失は、ＬＣ／ＭＳによりモニターした。反応塊を１ｍｍＨｇ下で蒸発乾固させた。水（１００ｍＬ）、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）、およびＫ２ＣＯ３の飽和溶液（ｐＨ１０まで）を加えた。層を分離し、水層にＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）による抽出を行った。合わせた有機層を水（５０ｍＬ）、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させた。残渣を、クロマトグラフィー（シリカゲル６３／１００μｍ ６０ｍＬ、ヘキサン／ＣＨＣｌ３ ２０：８０→０：１００、次いで、ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ １００：０→９０：１０）により精製した。生成物を含有する分画を集め、濃縮すると、表題化合物（１．０３ｇ、６３％）が得られた。ＬＣ／ＭＳデータ：３７７．２および３７９．２（Μ）＋（Ｃ２１Ｈ２９ＣｌＮ２Ｏ２の計算値：３７６．９３）。１Ｈ ＮＭＲデータ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ７．５１（ｓ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ）；７．４２〜７．４９（ｍ，２Ｈ，Ａｒ−Ｈ）、５．７５（ｓ，１Ｈ，ＯＨ）；３．９６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ）、３．２５〜３．３５（ｍ，？Ｈ＋Ｈ２Ｏ）；２．７８〜２．９０（ｍ，２Ｈ）；２．５３〜２．６０（ｍ，２Ｈ）；２．４３〜２．５２（ｍ，？Ｈ＋ＤＭＳＯ）；２．０６〜２．１６（ｍ，１Ｈ）；１．８８〜１．９７（ｍ，１Ｈ）；１．８０〜１．８７（ｍ，２Ｈ）；１．７２〜１．７９（ｍ，２Ｈ）；１．５７〜１．６７（ｍ，２Ｈ）；１．２９〜１．４０（ｍ，１Ｈ）；１．１１（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，ＣＨ３）。
中間体６
（２Ｒ）−１−｛２−クロロ−４−［３−（ピロリジン−１−イルカルボニル）シクロブト−１−エン−１−イル］ベンジル｝−２−メチルピロリジン、トリフルオロ酢酸塩。
ＤＣＥ ４ｍｌ中の実施例４、１−（３−クロロ−４−｛［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］メチル｝フェニル）−３−（ピロリジン−１−イルカルボニル）シクロブタノール（４００ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（１．６４ｍｌ、２１．２ｍｍｏｌ）の溶液を、アルゴン下で６時間還流し、次いで、追加量のＴＦＡ（１．６４ｍｌ、２１．２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２４時間還流した。混合物を蒸発乾固させた。ＬＣＭＳデータにより、反応混合物は、８０％までの表題化合物（３５９、３６０、３６１（Ｍ＋Ｈ）（Ｃ２１Ｈ２７ＣｌＮ２Ｏの計算値：３５８．９２））を含有していた。得られた混合物は、追加精製なしに次のステップに使用した。
（実施例５）
（２Ｒ）−１−｛２−クロロ−４−［トランス−３−（ピロリジン−１−イルカルボニル）シクロブチル］ベンジル｝−２−メチルピロリジン塩酸塩。
エタノール５ｍＬ中の中間体６、（２Ｒ）−１−｛２−クロロ−４−［３−（ピロリジン−１−イルカルボニル）シクロブト−１−エン−１−イル］ベンジル｝−２−メチルピロリジン、トリフルオロ酢酸塩（１．０６ｍｍｏｌ）の溶液に、クロロトリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム（Ｉ）（１００ｍｇ、０．１０６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を３時間水素化した（４０ｐｓｉ（約２７０ｋＰａ）Ｈ２、５０℃）。反応は、ＬＣＭＳによりモニターした。混合物を蒸発乾固させ、次いで、１Ｎ ＨＣｌ ５ｍｌを残渣に加え、溶液を、酢酸エチル（２×５ｍｌ）で抽出し、有機層を捨てた。１０Ｎ ＮａＯＨ（１ｍＬ）を水層に加え、水溶液を酢酸エチル（３×５ｍＬ）で抽出した。有機層を乾燥し、真空中で蒸発させた。残渣を、クロマトグラフィー（ＳｉＯ２ ６３／１００μｍ、１０ｇ、ＣＨＣｌ３／ヘキサン ８０：２０→１００：０、ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ １００：０→９０：１０）により精製した。生成物を含有する分画を集め、減圧下で濃縮した。残渣をエーテル２ｍｌに溶かし、４Ｎ ＨＣｌ／ジオキサン０．１ｍＬを撹拌下で加えた。溶媒を蒸発させ、残渣を真空中で乾燥すると、暗い黄色の無定形固体として表題化合物のＨＣｌ塩（８０ｍｇ、２０％）が得られた。ＬＣＭＳデータ：３６１および３６３（Ｍ＋Ｈ）＋（Ｃ２１Ｈ２９ＣｌＮ２Ｏの計算値：３６０．９３）。１Ｈ ＮＭＲデータ（ＣＤ３ＯＤ）：δ ７．６３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、７．５０（ｓ，１Ｈ）、７．３９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、４．７５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ）、４．３１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ）、３．６３〜３．７７（ｍ，２Ｈ）、３．３４〜３．５２（ｍ，７Ｈ）、２．６４〜２．７５（ｍ，２Ｈ）、２．３３〜２．４９（ｍ，３Ｈ）、１．７２〜２．２０（ｍ，７Ｈ）、１．５１（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）。
（実施例６）
（２Ｒ）−１−｛２−クロロ−４−［シス−１−フルオロ−３−（ピロリジン−１−イルカルボニル）シクロブチル］ベンジル｝−２−メチルピロリジンＨＣｌ。
ＣＨ２Ｃｌ２ ２ｍｌ中の実施例４、１−（３−クロロ−４−｛［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］メチル｝フェニル）−３−（ピロリジン−１−イルカルボニル）シクロブタノール（２５０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）の溶液を、−７８〜−８０℃にてアルゴンの流れの中でＣＨ２Ｃｌ２（１ｍｌ）中のＤｅｏｘｏ−ｆｌｕｏｒ（２８２ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）の溶液に５分かけて加えた。反応混合物を−７８〜−８０℃にて１時間撹拌した。混合物を０℃まで温めた。２時間後、水（５０ｍＬ）を加え、続いて１０Ｎ ＮａＯＨ、ｐＨ約１０を加えた。層を分離し、水層に、ＣＨ２Ｃｌ２（２×３０ｍＬ）による抽出を行った。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させた。残渣を、クロマトグラフィー（シリカゲル６３／１００μｍ １０ｍＬ、ヘキサン／ＣＨ２Ｃｌ２ ２０：８０→０：１００、次いで、ＣＨ２Ｃｌ２／ｉ−ＰｒＯＨ １００：０→９５：５）により精製した。生成物を含有する分画を集め、濃縮した。残渣をエーテル（３ｍＬ）に溶かし、次いで、４Ｎ ＨＣｌ／ジオキサン（０．１２５ｍＬ）を加え、蒸発させ、真空中で乾燥すると、黄色の油として表題化合物のＨＣｌ塩（１５８ｍｇ、５７％）が得られた。ＬＣ／ＭＳデータ：３７９．２および３８１．２（Μ＋Ｈ）＋（Ｃ２１Ｈ２８ＣｌＦＮ２Ｏの計算値：３７８．９２）。１Ｈ ＮＭＲデータ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ７．６８〜７．７３（ｍ，２Ｈ，Ａｒ−Ｈ）；７．５５〜７．６０（ｍ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ）；４．３４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ）、３．６３〜３．７５（ｍ，２Ｈ）；３．３４〜３．５３（ｍ，７Ｈ）；２．７７〜２．９２（ｍ，４Ｈ）；２．３６〜２．４６（ｍ，１Ｈ）；２．１０〜２．１９（ｍ，１Ｈ）；１．９６〜２．０７（ｍ，３Ｈ）；１．８７〜１．９４（ｍ，２Ｈ）；１．７２〜１．８４（ｍ，１Ｈ）；１．５２（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，ＣＨ３）。
中間体７
３−（モルホリン−４−イルカルボニル）シクロブタノン。
ＣＤＩ（８．１ｇ、５０ｍｍｏｌ）を、０℃にて５分間、激しい撹拌および氷浴による冷却下で３−オキソ−シクロブタンカルボン酸（５ｇ、４４ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応混合物を２５℃まで加熱し、この温度にて１時間撹拌し、℃まで冷却し、モルホリン（４．５ｍＬ、５０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２５℃まで加熱し、この温度にて３時間撹拌し、真空中で蒸発させた。残渣に、ＳｉＯ２上のクロマトグラフィー（６００ｍＬ、４０〜６３μｍ、ＣＣｌ４→ＣＨＣｌ３→５％ ｉ−ＰｒＯＨ）を行うと、無色の油として化合物４（６．５ｇ、８１％）が得られ、これは、冷蔵庫中で固化した。ＬＣ ＭＳ−データ：Ｍ＋ １８４．１および１８５．１（Ｃ１９Ｈ１３ＮＯ４の計算値：１８３．２１）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）−データ（ｄｍｓｏ−ｄ６）：δ ３．５４〜３．６０（ｍ，４Ｈ）、３．４３〜３．５２（ｍ，５Ｈ）、３．１６〜３．３２（ｍ，４Ｈ）。
（実施例７）
［３−ヒドロキシ−３−（４−ピロリジン−１−イルメチル−フェニル）−シクロブチル］−モルホリン−４−イル−メタノン。
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の１−（４−ブロモ−ベンジル）−ピロリジン（１．６ｇ、６．５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、−７８℃（アセトン／ドライアイス浴）にて、ｎＢｕＬｉの溶液（２．６ｍＬ、６．５ｍｍｏｌ、２．５Ｍ ＴＨＦ）をフラスコの側面からゆっくりと滴下した。１５分後、−７８℃まで予冷した中間体７、３−（モルホリン−４−イルカルボニル）シクロブタノン（１．０ｇ、５．４ｍｍｏｌ、ＴＨＦ ７ｍＬ中）の溶液をゆっくりと加えた。３０分後、反応を１Ｎ ＨＣｌ（２０ｍＬ）でクエンチした。この混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、次いで、層を分離し、有機層を捨てた。水層を１Ｎ ＮａＯＨで塩基性化し、ＣＨＣｌ３／ｉＰｒＯＨ（３：１）で抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮すると、黄色の油が得られた。この材料を、４０ｇのＩＳＣＯ（商標）カラムを用い、０．１％ ＮＨ４ＯＨを添加した３％、５％、１０％、２０％、３０％ ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３のグラジエントで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物を含有する分画を集め、減圧下で濃縮すると、表題化合物（３７９ｍｇ、収率２０％）が得られた：Ｒｆ＝０．３（３０％ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）；ＬＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ２０Ｈ２８Ｎ２Ｏ３の計算値：３４４．４、実測値、３４５（Ｍ＋１）ＡＰＣＩ；４００ＭＨｚ １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ７．４２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）、７．２９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）、４．５８（ｂｒｓ，１Ｈ）、３．６２〜３．５５（ｍ，８Ｈ）、３．３４〜３．３２（ｍ，２Ｈ）、２．８７（ｄｄｄｄ，Ｊ＝８．３，８．３，８．３，８．３Ｈｚ，１Ｈ）、２．７７〜２．７１（ｍ，２Ｈ）、２．６４〜２．５９（ｍ，２Ｈ）、２．４８〜２．４５（ｍ，４Ｈ）、１．７５〜１．７０（ｍ，４Ｈ）；１００ＭＨｚ １３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ １７３．８、１４４．４、１３７．８、１２９．３、１２５．３、７２．９、６７．０、６６．９、６０．３、５４．２、４６．０、４２．６、４０．９、２８．１、２３．５。
中間体８
１−（４−ブロモ−２−フルオロベンジル）ピロリジン。
磁気撹拌子を備えた４ＬのＲＢフラスコに、ピロリジン（３６３ｇ、４２６ｍＬ、５．１ｍｏｌ）およびアセトニトリル（２７５０ｍＬ）を充填した。混合物を、氷浴で１０℃まで冷却し、次いで、温度を２０℃未満に保ちながら、固体の臭化４−ブロモ−２−フルオロベンジル（ＭＡＴＲＩＸ、カタログ番号：１７０７、３７５ｇ、１．４ｍｏｌ）を６回に分けて加えた。混合物を室温にて４時間撹拌した。溶媒を真空下で除去した。次いで、飽和水性Ｎａ２ＣＯ３ ２Ｌおよび水５００ｍＬを加え、混合物をＤＣＭ（３×７００ｍＬ）で抽出した。抽出液をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させた。得られた淡黄色の油を真空下（約１ｍｍ、ｂｐ．１２５℃）で蒸留すると、無色の油として生成物３２４．５（９０％）が得られた。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：２５８．５。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．１９〜７．３１（ｍ，３Ｈ）、３．６３（ｍ，２Ｈ）、２．５３（ｍ，４Ｈ）、１．７８（ｍ，４Ｈ）。
中間体９
３−［３−フルオロ−４−（ピロリジン−１−イルメチル）フェニル］−３−ヒドロキシシクロブタンカルボン酸。
機械的撹拌機、添加ロート、温度計および窒素ガス注入口を備えた２Ｌの３つ口ＲＢフラスコに、中間体８、１−（４−ブロモ−２−フルオロベンジル）ピロリジン（６９．８６ｇ、０．２７ｍｏｌ）および無水ＴＨＦ ７００ｍＬを充填した。システムに窒素を流し、エーテル／ＭｅＯＨ（１：１）浴と液体窒素で−８５℃まで冷却した。次いで、−８０℃未満の温度にて添加ロートを介してｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中１０Ｍ、３０ｍＬ、０．２９８ｍｏｌ）を滴加した。混合物をこの温度にてさらに１５分間撹拌し、次いで、−８０℃未満の温度を保ち、添加ロートを介して無水ＴＨＦ ３００ｍＬ中の３−オキソシクロブタンカルボン酸（真空下で２日間乾燥した、１５．４ｇ、０．１３５ｍｏｌ）の溶液を滴加した。混合物を室温まで温め、蒸発させた。残渣を水５００ｍＬと混ぜ、エーテル（２×３００ｍＬ）で洗浄した。次いで、水溶液を濃ＨＣｌでｐＨ１まで酸性化し、エーテル（２×３００ｍＬ）で洗浄した。次いで、水溶液をＮａＯＨでｐＨ６〜５まで中和し、ｉＰｒＯＨ（毎回３００ｍＬ）と共に３回共蒸発させた。次いで、混合物をＴＨＦ（２００ｍＬ）と共に共蒸発させ、乾燥すると、無機塩と一緒に生成物を含有するゴム状残渣が得られた。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：２９４．４
この材料を次のステップに直接使用した。
（実施例８）
Ｎ−｛２−フルオロ−４−［１−ヒドロキシ−３−（ピロリジン−１−イルカルボニル）シクロブチル］ベンジル｝−ピロリジン。
機械的撹拌機、添加ロートおよび窒素ガス注入口を備えた２Ｌの３つ口ＲＢフラスコに、中間体９、３−［３−フルオロ−４−（ピロリジン−１−イルメチル）フェニル］−３−ヒドロキシシクロブタンカルボン酸（０．１３５ｍｏｌ、上記中間体からの粗製材料）、無水ＴＨＦ ５００ｍＬおよびＤＩＥＡ（３４．８ｇ、０．２７ｍｏｌ）を充填した。当初は不溶の混合物を、均一な懸濁液が形成するまで１．５時間撹拌した。次いで、２，４，６−トリプロピル−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリホスホリナン−２，４，６−トリオキシド（ＥｔＯＡｃ中５０％溶液、１０４．５ｍＬ、０．１６４ｍｏｌ）を加え、５分間撹拌した。（注：発熱が観察され、約４５〜５０℃に達した）。次いで、ピロリジン（２８．２ｍＬ、２４．０ｇ、０．３３７ｍｏｌ）を加えた。（注：発熱が観察され、約７０〜８０℃に達した）。混合物を室温にて１２時間撹拌し、次いで蒸発させた。残渣を飽和Ｎａ２ＣＯ３ ５００ｍＬおよび水２００ｍＬと混ぜた。混合物をＤＣＭ（５×３００ｍＬ）で抽出し、抽出液をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させ、乾燥すると、純粋な表題化合物３３．４ｇ（２ステップで７１％）が得られた（ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：３４７．１。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．３７（ｔ，Ｊ＝７．３７Ｈｚ，１Ｈ）、７．１７〜７．２６（ｍ，２Ｈ）、３．６８（ｓ，２Ｈ）、３．５３（ｔ，Ｊ＝６．７８Ｈｚ，２Ｈ）、３．４４（ｔ，Ｊ＝６．５８Ｈｚ，２Ｈ）、３．０３〜３．１４（ｍ，１Ｈ）、２．７９〜２．８７（ｍ，２Ｈ）、２．５〜２．６（ｍ，６Ｈ）、１．８７〜２．００（ｍ，４Ｈ）、１．７５〜１．８０（ｍ，４Ｈ）。
（実施例９）
Ｎ−｛２−フルオロ−４−［１−フルオロ−３−（ピロリジン−１−イルカルボニル）シクロブチル］ベンジル｝−ピロリジン塩酸塩。
磁気撹拌子、温度計、添加ロートおよび窒素ガス注入口を備えた２Ｌの３つ口ＲＢフラスコに、窒素下で、実施例８、Ｎ−｛２−フルオロ−４−［１−ヒドロキシ−３−（ピロリジン−１−イルカルボニル）シクロブチル］ベンジル｝−ピロリジン（４３．０ｇ、０．１２４ｍｏｌ）および無水ＤＣＭ １Ｌを充填した。混合物をドライアイス／アセトン浴で−７５℃まで冷却し、次いで、Ｄｅｏｘｏ−Ｆｌｕｏｒ（Ａｌｄｒｉｃｈ、３３．０ｇ、２７．５ｍＬ、０．１４９ｍｏｌ）を滴加した。混合物を０℃まで温め、この温度にて３０分間撹拌した。次いで、混合物を飽和Ｎａ２ＣＯ３ ３５０ｍＬでクエンチし、ＤＣＭ（３×３００ｍＬ）で抽出した。抽出液をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させた。得られた粗製の油を、カラム（シリカゲル、エーテル６０％、ヘキサン３０％、ＭｅＯＨ ５％、Ｅｔ３Ｎ ５％、Ｒｆ＝エーテル６０％、ヘキサン３０％、ＭｅＯＨ ５％、ＮＨ４ＯＨ ５％中で０．３７）により精製すると、表題化合物２９．０ｇ（６７％）が得られた。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．３９（ｔ，Ｊ＝７．６４Ｈｚ，１Ｈ）、７．２１（ｄ，Ｊ＝７．９２Ｈｚ，１Ｈ）、７．１４（ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．６７（ｓ，２Ｈ）、３．４０〜３．６１（ｍ，５Ｈ）、２．６６〜３．００（ｍ，４Ｈ）、２．５０〜２．５５（ｍ，４Ｈ）、１．８０〜２．００（ｍ，４Ｈ）、１．７５〜１．８０（ｍ，４Ｈ）。
生成物の遊離塩基（２９．０ｇ）をエーテル５００ｍＬに溶かし、次いで、２Ｍ ＨＣｌ／エーテル８３ｍＬを滴加し、３０分間撹拌し、濾過し、真空下で乾燥すると、塩酸塩（ＮＭＲ：シス異性体約４．５％を含有する）３２．５ｇが得られた。次いで、この材料を水２００ｍＬに溶かし、ＮａＯＨでｐＨ１０まで塩基性化し、ＤＣＭ（３×３００ｍＬ）で抽出し、蒸発させ、カラムにより再び精製すると、遊離塩基生成物（ＮＭＲ：シス異性体約３．５％を含有する）２５．０ｇが得られた。次いで、この遊離塩基２５ｇを、上記のようにＨＣｌ塩に変換した。ＨＣｌ塩を、６０℃にてＥｔＯＡｃ ２５０ｍＬ／ＭｅＯＨ ５０ｍＬに溶かし、室温まで冷却し、２時間撹拌することにより再結晶した。沈殿を濾過により集め、乾燥すると、第１クロップ（ＮＭＲ：シス異性体約３％を含有する）８．０ｇが得られた。残りの母液を真空下で１００ｍＬまで濃縮し、次いで、ＥｔＯＡｃ １００ｍＬを加え、３０分間撹拌した。沈殿を濾過し、第１クロップと合わせ、真空下で２日乾燥すると、ＨＣｌ塩（ＮＭＲ：−シス異性体約３％を含有する）１８．８６ｇが得られた。（ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：３４９．５。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ １２．６６（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、７．９７（ｔ，Ｊ＝７．８１Ｈｚ，１Ｈ）、７．４１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．３２（ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，１Ｈ）、４．２９（ｄ，Ｊ＝５．２５Ｈｚ，２Ｈ）、３．５５〜３．７０（ｍ，３Ｈ）、３．４５〜３．５５（ｍ，４Ｈ）、２．７０〜３．０５（ｍ，６Ｈ）、２．２０〜２．３０（ｍ，２Ｈ）、２．０３〜２．１３（ｍ，２Ｈ）、１．９０〜２．００（ｍ，４Ｈ）。
中間体１０
１−（４−ブロモ−２−クロロ−５−フルオロベンゾイル）ピロリジン。
ＥｔＯＡｃ ２００ｍＬ中の４−ブロモ−２−クロロ−５−フルオロ安息香酸（５０ｇ、０．２５ｍｏｌ）の撹拌溶液に、０℃（氷／水浴）にて、トリエチルアミン（２３７ｍＬ、０．５０ｍｏｌ）、ピロリジン（４１．２ｍＬ、０．５ｍｏｌ）と、続いて２，４，６−トリプロピル−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリホスホリナン−２，４，６−トリオキシド（ＣＡＳ番号６８９５７−９４−８）（２３７ｍＬ、０．３７ｍｏｌ、５０ｗｔ％、ＥｔＯＡｃ）を加えた。１時間後、反応を、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃ、およびＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。この材料の精製は、Ｂｉｏｔａｇｅ（商標）７５Ｌカラムを用い、２％〜５０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンのグラジエントで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより行った。生成物を含有する分画を集め、濃縮すると、白色の固体として表題化合物（５２ｇ、収率６８％）が得られた：Ｒｆ＝０．２３（４０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）；ＬＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ１１Ｈ１０ＢｒＣｌＦＮＯの計算値：３０６．６、実測値、３０６，３０８，３１０（Ｍ＋１）ＡＰＣＩ；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．５３（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．０２（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．５４（ａｐｔ ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．１３（ａｐｔ ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）、１．９２〜１．８３（ｍ，４Ｈ）；１００ＭＨｚ １３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ １６４．５、１５８．１（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝２４９．５Ｈｚ）、１３８．２、１３４．３、１２６．０、１１５．５（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝２５．５Ｈｚ）、１１０．３（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝２２．５Ｈｚ）、４７．０、４５．８、２６．０、２４．６。
中間体１１
１−（４−ブロモ−２−クロロ−５−フルオロベンジル）ピロリジン。
ＴＨＦ（２００ｍＬ）中の中間体１０、１−（４−ブロモ−２−クロロ−５−フルオロベンゾイル）ピロリジン（４８．０ｇ、１５６．５ｍｍｏｌ）に、室温にて、ＢＨ３・ＴＨＦ錯体の溶液（４００ｍＬ、４００ｍｍｏｌ、１Ｍ ＴＨＦ）をゆっくりと加えた。得られた溶液を１６時間、６５℃（油浴）まで加熱し、次いで、反応物を室温まで冷却し、ＭｅＯＨ（滴加）でゆっくりとクエンチした。反応混合物を２時間加熱還流し、室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。この材料を、ＥｔＯＡｃに取り、６Ｎ ＨＣｌでゆっくりとさらにクエンチし、次いで、水性ＮａＯＨ（１５％）で中和した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで逆抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。この材料の精製は、Ｂｉｏｔａｇｅ（商標）７５Ｌカラムを用い、５％、１０％ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２のグラジエントで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより行った。生成物を含有する分画を集め、濃縮すると、淡黄色の油として表題化合物（４３ｇ、収率９４％）が得られた：Ｒｆ＝０．６（１０％ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）；ＬＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ１１Ｈ１２ＢｒＣｌＦＮの計算値：２９２．６、実測値、２９２ ２９４、２９６（Ｍ＋１）ＡＰＣＩ；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．５１（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．３３（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ）、３．６６（ｓ，２Ｈ）、２．５９〜２．５５（ｍ，４Ｈ）、１．８２〜１．７９（ｍ，４Ｈ）；１００ＭＨｚ １３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ １５８．３（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝２４７．２Ｈｚ）、１３９．３、１３３．３、１２８．９、１１７．８（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝２４．９Ｈｚ）、１０７．３（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝２２．６Ｈｚ）、５６．７、５４．４、２３．９。
（実施例１０）
３−（５−クロロ−２−フルオロ−４−ピロリジン−１−イルメチル−フェニル）−３−ヒドロキシ−シクロブタンカルボン酸イソブチル−アミド。
ＴＨＦ（３４ｍＬ）中の中間体１１、１−（４−ブロモ−２−クロロ−５−フルオロベンジル）ピロリジン（４．０ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）に、−７８℃（アセトン／ドライアイス浴）にて、ｎ−ＢｕＬｉの溶液（５．５ｍＬ、１３．７ｍｍｏｌ、２．５Ｍ ＴＨＦ）を加えた。１５分後、カニューレを介して３−オキソシクロブタンカルボン酸（０．７８ｇ、６．８ｍｍｏｌ、ＴＨＦ ５ｍＬ中）の予冷した（−７８℃）溶液を加えた。反応物を、一夜室温までゆっくりと温めた。約１６時間後、イソブチルアミン（１．４ｍＬ、１３．７ｍｍｏｌ）と、続いて２，４，６−トリプロピル−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリホスホリナン−２，４，６−トリオキシド（ＥｔＯＡｃ中５０％溶液、６．６ｍＬ、１０．２ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後、反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、次いで、１Ｎ ＮａＯＨでクエンチした。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで逆抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。この材料の精製は、１２０ｇのＩＳＣＯ（商標）カラムを用い、０．１％ ＮＨ４ＯＨを添加した５％ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより行った。生成物を含有する分画を集め、濃縮すると、黄色の泡として表題化合物（４００ｍｇ、収率１５％）が得られた：Ｒｆ＝０．２３（１０％ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）；ＬＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ２０Ｈ２８ＣｌＦＮ２Ｏ２の計算値：３８２．９、実測値、３８３、３８５（Ｍ＋Ｈ）ＡＰＣＩ；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．３７（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．２０（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．２５〜６．２２（ｂｍ，２Ｈ）、３．６８（ｓ，２Ｈ）、３．０９〜２．８４（ｍ，５Ｈ）、２．５７（ａｐｔ ｂｓ，４Ｈ）、２．４６〜２．４３（ｍ，２Ｈ）、１．７９〜１．７０（ｍ，５Ｈ）；０．８８（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）；１００ＭＨｚ １３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ １７７．５、１５９．５（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝２４７．２）、１３８．３、１３２．１、１２８．２、１１７．９（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝２４．７Ｈｚ）、７３．２、５６．５、５４．３、４７．４、４０．１、３４．６、２８．７、２３．８、２０．３。
（実施例１１）
３−（５−クロロ−２−フルオロ−４−ピロリジン−１−イルメチル−フェニル）−３−フルオロ−シクロブタンカルボン酸イソブチル−アミド。
ＣＨ２Ｃｌ２ ３ｍＬに、−７８℃（アセトン／ドライアイス浴）にて、ＢＡＳＴ（２５１ｕＬ、１．４ｍｍｏｌ）と、続いて、実施例１０、３−（５−クロロ−２−フルオロ−４−ピロリジン−１−イルメチル−フェニル）−３−ヒドロキシ−シクロブタンカルボン酸イソブチル−アミド（３５０ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ、ＣＨ２Ｃｌ２ ２ｍＬ中）の溶液を加えた。１時間後、反応を、重炭酸ナトリウムの飽和溶液でクエンチし、次いで、ＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで逆抽出した。合わせた有機層を、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。この材料の精製は、４０ｇのＩＳＣＯ（商標）カラムを用い、５％ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより行った。生成物を含有する分画を集め、濃縮すると、黄色の油として異性体の混合物としての表題化合物（２２３ｍｇ、収率６３％）が得られた：Ｒｆ＝０．４５（１０％ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）；一塩酸塩は、表題化合物をＥｔＯＡｃに溶かし、２Ｎ ＨＣｌエーテル溶液（１．２当量）を加えることにより製造した。得られた固体を２時間撹拌し、次いで、濾過し、減圧下で乾燥すると、黄色の固体として表題化合物のＨＣｌ塩が得られた：ＬＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ２０Ｈ２７ＣｌＦ２Ｎ２Ｏの計算値：３８４．９、実測値、３８６、３８８（Ｍ＋Ｈ）ＡＰＣＩ：１Ｈ ＮＭＲ 異性体混合物、主異性体の診断ピーク（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ ７．６２（ｄｄ，Ｊ＝７．０，１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．５４（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．４７（ｓ，２Ｈ）、３．５９〜３．４７（ｍ，２Ｈ）、３．４３（ａｐｔ ｐｅｎｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．３１〜３．０２（ｍ）ＭｅＯＨに帰属、３．０１〜２．７７（ｍ，６Ｈ）、２．２４〜２．２０（ｍ，２Ｈ）、２．０６〜２．００（ｍ，２Ｈ）、１．７８〜１．７１（ｍ，１Ｈ）、０．８９（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ）。
（実施例１２）
３−（３−フルオロ−４−ピロリジン−１−イルメチル−フェニル）−３−ヒドロキシ−シクロブタンカルボン酸エチルアミド。
ｎ−ブチルリチウム（２．５Ｍ／ヘキサン、２５１ｍＬ、０．６２８ｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１．８Ｌ）中の１−（４−ブロモ−２−フルオロベンジル）ピロリジン（１６２．０ｇ、０．６３ｍｏｌ）の−７８℃の溶液に３０分かけて滴加した。−７８℃にて２時間撹拌した後、ＴＨＦ（４００ｍＬ）中の３−オキソシクロブタンカルボン酸（３５．８ｇ、０．３１ｍｏｌ）の−７８℃の溶液を反応混合物中に２５分かけてカニューレで注入した。得られた濃いオレンジ色の溶液を、１６時間かけて室温までゆっくりと温めた。混合物のＬＣ／ＭＳは、中間体の酸２９４．２（Ｍ＋Ｈ）を示した。エチルアミン（ＴＨＦ中２Ｍ、３１５ｍＬ、０．６３０ｍｏｌ）およびＴ３Ｐ（ＥｔＯＡｃ中５０％ｗｔ、２２４ｍＬ、０．３７６ｍｏｌ）を洗浄ＴＨＦ ２００ｍＬと一緒に加えた。室温にて１時間撹拌した後、飽和ＮａＨＣＯ３（１０００ｍＬ）と、続いて水（約５００ｍＬ）を加えた。相を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（２×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。濃縮すると、オレンジ色の油１６１．８ｇが得られ、それを２つの部分に分け、ＳｉＯ２フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃでパックした４”×５．５”カラム）により精製した。各カラムに３Ｌ ＥｔＯＡｃを流し、高めのＲｆの材料を除去し、次いで、望ましい生成物の大部分は、３Ｌの２５％ ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃで溶出することにより得られた。両カラムからの生成物を含有する分画を濃縮すると、粘稠な淡いオレンジ色の油として３−（３−フルオロ−４−ピロリジン−１−イルメチル−フェニル）−３−ヒドロキシ−シクロブタンカルボン酸エチルアミド４８．８ｇ（収率４９％）が得られ、排気すると、ろう状の固体へゆっくりと結晶化した：１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ７．３５（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．２０〜７．１４（ｍ，２Ｈ）、５．６７（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、５．５７（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、３．６６（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，２Ｈ）３．３７〜３．３０（ｍ ２Ｈ）、２．８４〜２．７０（ｍ，３Ｈ）、２．５３〜２．４４（ｍ，６Ｈ）、１．８３〜１．７０（ｍ 水が重複，４Ｈ）、１．１６（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ１８Ｈ２５ＦＮ２Ｏ２の計算値：３２０．４、実測値、３２１．３（Ｍ＋Ｈ）ＡＰＣＩ。
（実施例１３）
３−（３−フルオロ−４−ピロリジン−１−イルメチル−フェニル）−シクロブタンカルボン酸エチルアミド。
ＤＣＥ ２００ｍＬ中の実施例１２、３−（３−フルオロ−４−ピロリジン−１−イルメチル−フェニル）−３−ヒドロキシ−シクロブタンカルボン酸エチルアミド（１７ｇ、５３．１ｍｍｏｌ）に、室温にて、ＴＦＡ（８０．７ｍＬ、１．１ｍｏｌ）を加え、次いで、反応物を８０℃（油浴）まで加熱した。１５時間後、反応物を約４５ｇまで濃縮し、さらに精製することなく使用した。上記反応からの粗製ＴＦＡ塩をＥｔＯＨ（５００ｍＬ）で希釈し、Ｐａｒｒ瓶に入れ、Ｎ２でパージし、次いで、１０％ Ｐｄ／炭素（２．５ｇ、１４ｗｔ％）を加えた。得られた反応混合物を、室温にてＨ２（４５ｐｓｉ（約３４０ｋＰａ））で水素化した。１．５時間後、反応物をＮ２でパージし、次いで、Ｃｅｌｉｔｅ（商標）に通して濾過し、減圧下で濃縮した。得られた油をＥｔＯＡｃで希釈し、次いで、重炭酸ナトリウムの飽和溶液でゆっくりとクエンチした。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで逆抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。この材料の精製は、再結晶により行った。粗製の表題化合物を最少量の温かいＥｔＯＡｃに取り、約０℃（冷蔵庫）まで冷却した。固体を濾過し、減圧下で乾燥すると、白色の固体として表題化合物（４ｇ、収率２４％）が得られた：Ｒｆ＝０．２１（１０％ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）；ＬＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ１８Ｈ２５ＦＮ２Ｏの計算値：３０４．４、実測値、３０５．３；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．３０（ａｐｔ ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、６．９８（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．９２（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，１．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．３６（ｂｓ，１Ｈ）、３．６７（ｓ，２Ｈ）、３．４２〜３．２６（ｍ，３Ｈ）、２．９４〜２．８５（ｍ，１Ｈ）、２．５７〜２．５０（ｍ，６Ｈ）、２．４２〜２．３３（ｍ，２Ｈ）、１．８２〜１．７４（ｍ，４Ｈ）、１．１４（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）；構造は、Ｘ線結晶解析により確認され、ｃｉｓであると決定された。
（実施例１４）
３−（３−フルオロ−４−ピロリジン−１−イルメチル−フェニル）−３−ヒドロキシ−シクロブタンカルボン酸エチル−メチル−アミド。
ｎ−ブチルリチウム（２．５Ｍ／ヘキサン、１４０ｍＬ、０．３５０ｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１Ｌ）中の中間体８、１−（４−ブロモ−２−フルオロベンジル）ピロリジン（９０．０ｇ、０．３４９ｍｏｌ）の−７８℃の溶液に２５分かけて反応フラスコ壁から滴下した。−７８℃にて２．５時間撹拌した後、ＴＨＦ（２００ｍＬ）中の３−オキソシクロブタンカルボン酸（１９．９ｇ、１７４．５ｍｍｏｌ）の−７８℃の溶液を反応混合物中に１５分かけてカニューレで注入した。得られた濃いオレンジ色の溶液を、１６時間かけて室温までゆっくりと温めた。混合物のＬＣ／ＭＳは、中間体の酸２９４．２（Ｍ＋Ｈ）を示した。エチルメチルアミン（３０ｍＬ、０．３４９ｍｏｌ）およびＴ３Ｐ（ＥｔＯＡｃ中５０％ｗｔ、１２５ｍＬ、０．２１０ｍｏｌ）を洗浄ＴＨＦ ２００ｍＬと一緒に加えた。室温にて１．５時間撹拌した後、飽和ＮａＨＣＯ３（５００ｍＬ）と、続いて水（約５００ｍＬ）を加えた。相を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（７００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。濃縮すると、オレンジ色の油８９．０ｇが得られ、それを、ＳｉＯ２フラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃでパックした４”×７”カラム）により精製した。カラムに４ＬのＥｔＯＡｃを流し、高めのＲｆの材料を除去し、次いで、望ましい生成物の大部分は、４Ｌの２５％ ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃで溶出することにより得られた。生成物を含有する分画を濃縮すると、粘稠な淡いオレンジ色の油として表題化合物、３−（３−フルオロ−４−ピロリジン−１−イルメチル−フェニル）−３−ヒドロキシ−シクロブタンカルボン酸エチル−メチル−アミド３５．１５ｇ（６０％）が得られ、排気すると、ろう状の固体へゆっくりと結晶化した：ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）回転異性体の約１：１混合物、δ ７．３５（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．２３〜７．１５（ｍ，２Ｈ）、５．０８および４．８４（広幅一重線，計１Ｈ）、３．６５（ｓ，２Ｈ）、３．４５および３．３０（四重線，Ｊ＝７．２Ｈｚ，計２Ｈ）、３．２１〜３．１０（ｍ，１Ｈ）、２．９７および２．９５（一重線，計３Ｈ）、２．８４〜２．７７（ｍ，２Ｈ）、２．５７〜２．５２（ｍ，６Ｈ）、１．７９〜１．７２（ｍ，４Ｈ）、１．１８〜１．０４（ｍ，３Ｈ）。
中間体１２
Ｎ−エチル−３−（３−フルオロ−４−（ピロリジン−１−イルメチル）フェニル）−Ｎ−メチルシクロブト−２−エンカルボキサミドトリフルオロ酢酸塩。
３−（３−フルオロ−４−ピロリジン−１−イルメチル−フェニル）−３−ヒドロキシ−シクロブタンカルボン酸エチル−メチル−アミド（実施例１４、３５．１５ｇ、１０５．１ｍｍｏｌ）を、１，２−ジクロロエタン（１Ｌ）とトリフルオロ酢酸（１５０ｍＬ）の混合物に溶かし、１６時間還流した。得られた暗褐色の溶液を冷却し、濃縮すると、残留ＴＦＡと共に、粗製の表題化合物、Ｎ−エチル−３−（３−フルオロ−４−（ピロリジン−１−イルメチル）フェニル）−Ｎ−メチルシクロブト−２−エンカルボキサミドトリフルオロ酢酸塩の褐色の油（９４．４６）が得られ、それを、精製することなく次のステップに使用した。
（実施例１５）
３−（３−フルオロ−４−ピロリジン−１−イルメチル−フェニル）−シクロブタンカルボン酸エチル−メチル−アミド。
水素化容器をエタノールで洗浄し、窒素でパージし、エタノール５０ｍＬ、１０％炭素上パラジウム（１０ｇ）およびエタノール（１．５Ｌ）中の粗製の中間体１２、Ｎ−エチル−３−（３−フルオロ−４−（ピロリジン−１−イルメチル）フェニル）−Ｎ−メチルシクロブト−２−エンカルボキサミドトリフルオロ酢酸塩（１８２．０ｇ）の溶液を充填した。次いで、この混合物を室温にて１．５時間、水素（約４５ｐｓｉ（約３４０ｋＰａ））下で振盪させ、珪藻土の２”パッドに通して濾過し、エタノール（５００ｍＬ）で洗浄した。濾液を濃縮すると、オレンジ色の油が得られ、それをＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）に溶かし、水（４００ｍＬ）中のＫ２ＣＯ３（６０ｇ）の溶液と、次いで食塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮すると、オレンジ色の油６６．２６ｇが得られた。この材料を、まず２．５ＬのＣＨ２Ｃｌ２を流し、次いで、３Ｌの５％ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出する４”×５．５”シリカゲルカラム（ＣＨ２Ｃｌ２パック）上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。きれいな生成物分画を濃縮すると、純度が９５％超の表題化合物４１．７５ｇ（５８％）が得られた。あまり純粋でない分画を濃縮すると、純度約８５〜９０％の材料が別に９．９８ｇ得られた：Ｒｆ＝０．１７（２０％ ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）回転異性体の約１：１混合物、δ ７．２８〜７．２４（ＣＨＣｌ３によって部分的に隠されているｍ，１Ｈ）、６．９８〜６．９４（ｍ，１Ｈ）、６．９２〜６．８８（ｍ，１Ｈ）、３．６２（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．４２〜３．１４（重なり合った多重線，４Ｈ）、２．９２および２．８９（一重線，計３Ｈ）、２．５８〜２．３５（ｍ，８Ｈ）、１．８０〜１．７０（ｍ，４Ｈ）、１．１４および１．０８（三重線，Ｊ＝７．２Ｈｚ，計３Ｈ）。
よりきれいな材料（４１．７５ｇ、１３１．１１ｍｍｏｌ）をＥｔＯＡｃ（１Ｌ）に溶かし、２Ｎ ＨＣｌ／ジエチルエーテル（８０ｍＬ、１６０ｍｍｏｌ）を、激しく撹拌しながら約１分かけて加えた。３０分後、淡いオレンジ色を帯びた沈殿を集め、ＥｔＯＡｃで洗浄し、窒素パージ下で乾燥すると、対応するＨＣｌ塩（３６．１５ｇ）が得られた。この材料を他のロット（総重量３９．７２ｇ）と合わせ、穏やかに加熱しながらＭｅＯＨ（３０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）の混合物に溶かした。次に、ＥｔＯＡｃ（５５０ｍＬ）を撹拌した混合物に約１５分かけて滴加した。室温にてさらに１５分間撹拌した後、固体を集め、２００ｍＬのＥｔＯＡｃで洗浄し、窒素下で乾燥すると、白色の結晶性の固体として表題化合物の塩酸塩３２．９８ｇが得られた：融点１９６〜１９６．５℃；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）回転異性体の約１：１混合物、δ １２．６９（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、７．７９（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．０７〜７．００（ｍ，２Ｈ）、４．２０（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．６４〜３．５７（ｍ，２Ｈ）、３．４７〜３．５３（ｍ，２Ｈ）、３．３０〜３．１６（ｍ，２Ｈ）、２．９１および２．８８（一重線，計３Ｈ）、２．８５〜２．７９（ｍ，２Ｈ）、２．６０〜２．５０（ｍ，２Ｈ）、２．４６〜２．３４（ｍ，２Ｈ）、２．２６〜２．１４（ｍ，２Ｈ）、２．０６〜１．９５（ｍ，２Ｈ）、１．１４および１．０７（三重線，Ｊ＝７．１Ｈｚ，計３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（回転異性体の混合物）１７３．２９、１６２．７０、１６０．２４、１５０．５７、１５０．４９、１３３．６２、１３３．５９、１２３．９９、１２３．９７、１１４．４４、１１４．３０、１１３．９８、１１３．７７、５２．６２、４９．９２、４９．９０、４４．０７、４２．６５、３５．３３、３４．２５、３３．４５、３２．７７、３２．４０、２３．２１、１４．０７、１２．４４；ＬＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ１９Ｈ２７ＦＮ２Ｏの計算値：３１８．４、実測値、３１９．４（Ｍ＋Ｈ）ＡＰＣＩ；元素分析Ｃ１９Ｈ２７ＦＮ２Ｏ．ＨＣｌの計算値：Ｃ ６４．３０、Ｈ ７．９５、Ｎ ７．８９。実測値 Ｃ ６４．３６、Ｈ ８．０２、Ｎ ７．９７。
（実施例１６）
３−フルオロ−３−（３−フルオロ−４−ピロリジン−１−イルメチル−フェニル）−シクロブタンカルボン酸エチルアミド。
ＣＨ２Ｃｌ２（４５０ｍＬ）中の実施例１２、３−（３−フルオロ−４−ピロリジン−１−イルメチル−フェニル）−３−ヒドロキシ−シクロブタンカルボン酸エチルアミド（４８．７ｇ、１５２．０ｍｍｏｌ）の溶液を、ＣＨ２Ｃｌ２（３７５ｍＬ）中のビス（２−メトキシエチル）アミノ三フッ化イオウ（４２．０ｍＬ、２２７．８ｍｍｏｌ）の−７８℃の溶液に、反応フラスコ壁から５０分かけて滴下した。−７８℃にて２．５時間撹拌した後、冷却浴を取り外し、混合物を室温にて１６時間撹拌した。撹拌しながら、水性ＮａＨＣＯ３を、すべての発泡が治まるまで少量ずつ注意深く加えた。次いで、固体Ｋ２ＣＯ３を加え、ｐＨが８を超えるようにした。相を分離し、水相をＣＨ２Ｃｌ２ １００ｍＬでさらに２回抽出した。有機相を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮すると、濃いオレンジ色〜褐色の油（５０．２ｇ）が得られた。この粗製材料を１００ｇのシリカゲル上で濃縮し、次いで、ＥｔＯＡｃでパックした４”×６”シリカゲルカラム上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。カラムをＥｔＯＡｃおよび１０％ ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ各３Ｌで溶出した。最もきれいな分画を濃縮すると、オレンジ色を帯びた固体として表題化合物２０．８２ｇが得られ、ＧＣ／ＭＳは、対応するトランス異性体約６％を含む約９４％の純度であることを示した。このロットおよびあまり純粋でない分画の再精製は、ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃカラムクロマトグラフィーを繰り返すこと、または４６０ｍＬ／ｍｉｎの流速で９３：７ヘプタン：イソプロピルアルコールを用いるＣｈｉｒａｌｃｅｌＯＤカラム（１０ｃｍ×５０ｃｍ）上のクロマトグラフィーのどちらかにより行った。次いで、これらの再びクロマトグラフにかけた材料を、１０％エチルエーテル／ヘキサン（約８ｍＬ／グラム）と共にトリチュレートすると、純度が９５＋％の表題化合物２８．２１ｇ（５８％）が得られた：Ｒｆ＝０．２３（２０％ ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ７．３８（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．２０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．１３（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，１．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．４３（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、３．６６（ｓ，２Ｈ）、３．３３〜３．１８（ｍ，３Ｈ）、２．９２〜２．７８（ｍ，２Ｈ）、２．７６〜２．６４（ｍ，２Ｈ）、２．５８〜２．４８（ｍ，４Ｈ）、１．８１〜１．７０（ｍ，４Ｈ）、１．１３（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。
表題化合物の塩酸塩は、ＥｔＯＡｃ ６５０ｍＬ中の遊離塩基の撹拌溶液に２Ｎ ＨＣｌ／エチルエーテル５３ｍＬを加えることにより調製した。約２時間撹拌した後、白色の沈殿を集め、ＥｔＯＡｃで洗浄し、窒素の流れの下で乾燥した：融点１９６．５〜１９７．５℃；１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ４）δ ７．６０（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．４６〜７．４０（ｍ，２Ｈ）、４．４６（ｓ，２Ｈ）、３．５６〜３．５０（ｍ，２Ｈ）、３．３７（ｐ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、３．２４〜３．１７（ｍ，４Ｈ）、２．８６〜２．６７（ｍ，４Ｈ）、２．２２〜２．１０（ｍ，２Ｈ）、２．０８〜１．９５（ｍ，２Ｈ）、１．１０（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ １７３．６、１６１．３（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝２４８．０Ｈｚ）、１４７．１（ｄｄ，ＪＣ−Ｆ＝２４．０，７．７Ｈｚ）、１３４．０（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝２．３Ｈｚ）、１２１．９（ｄｄ，ＪＣ−Ｆ＝８．３，２．７Ｈｚ）、１１６．４（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝１３．２Ｈｚ）、１１２．６（ｄｄ，ＪＣ−Ｆ＝２４．１，８．８Ｈｚ）、９６．７（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝１９７．３Ｈｚ）、５２．８３、４９．９（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝３．０Ｈｚ）、３８．８（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝２４．８Ｈｚ）、３４．８、３２．９、２３．３、１５．０；元素分析Ｃ１８Ｈ２４Ｆ２Ｎ２Ｏ．ＨＣｌの計算値：Ｃ ６０．２５、Ｈ ７．０２、Ｎ ７．８１。実測値 Ｃ ６０．１５、Ｈ ７．３２、Ｎ ７．６０。
中間体１３
１−（４−ブロモ−３，５−ジフルオロベンジル）ピロリジン。
３，５−ジフルオロベンズアルデヒド（２．０ｍＬ、１８．２４ｍｍｏｌ）、ピロリジン（１．８ｍＬ、２１．５６ｍｍｏｌ）、およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（５．８ｇ、２７．４ｍｍｏｌ）を、室温にて１６時間、ＴＨＦ（５０ｍＬ）中で撹拌した。飽和水性ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）を加え、３０分間撹拌した後、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を加えた。有機相を分離し、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮すると、わずかに濁った油として１−（３，５−ジフルオロベンジル）ピロリジン２．６５ｇ（７４％）が得られた：１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ６．８８〜６．８３（ｍ，１Ｈ）、６．６８〜６．６３（ｍ，２Ｈ）、３．５９（ｓ，２Ｈ）、２．５３〜２．４８（ｍ，４Ｈ）、１．８０〜１．７７（ｍ，４Ｈ）。
中間体１４
３−（２，６−ジフルオロ−４−（ピロリジン−１−イルメチル）フェニル）−３−ヒドロキシ−Ｎ−メチルシクロブタンカルボキサミド。
２，２，６，６−テトラメチルピペリジン（１．８６ｍＬ、１１．０ｍｍｏｌ）を、ヘキサン（１２ｍＬ）およびＴＨＦ（２５ｍＬ）中のｎ−ブチルリチウムの−７８℃の溶液（ヘキサン中２．５Ｍ、４．４ｍＬ、１１．０ｍｍｏｌ）に加えた。得られた混合物を１０分間撹拌し、次いで、ＴＨＦ ３ｍＬ中の中間体１３、１−（３，５−ジフルオロベンジル）ピロリジン（２．１７ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）を１分かけてフラスコ壁から滴下した。２．５時間撹拌した後、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の３−オキソシクロブタンカルボン酸（０．６３ｇ、５．５ｍｍｏｌ）の−７８℃の溶液を反応混合物中にカニューレで注入した。この混合物を室温までゆっくりと温め、１６時間撹拌した。次いで、メチルアミン（ＴＨＦ中２．０Ｍ、５．５ｍＬ、１１．０ｍｍｏｌ）およびＴ３Ｐ（ＥｔＯＡｃ中５０％ｗｔ、３．９ｍＬ、６．５５ｍｍｏｌ）を加えた。２時間撹拌した後、飽和水性ＮａＨＣＯ３を加え、混合物をＥｔＯＡｃ中に抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮すると、黄褐色の油が得られた。まず３％、次いで１５％のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより、ろう状の白色の固体として表題化合物、３−（２，６−ジフルオロ−４−（ピロリジン−１−イルメチル）フェニル）−３−ヒドロキシ−Ｎ−メチルシクロブタンカルボキサミド９９ｍｇ（５．５％）が得られた：Ｒｆ＝０．０３６（ＣＨ２Ｃｌ２）；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ６．８４〜６．７８（ｍ，２Ｈ）、６．２５〜６．２０（ｂｒ ｍ，１Ｈ）、３．５２（ｓ，２Ｈ）、３．０１〜２．９５（ｍ，２Ｈ）、２．９０〜２．８４（ｍ，１Ｈ）、２．７９（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，３Ｈ）、２．５８〜．２．５４（ｍ，２Ｈ）、２．４８〜２．４４（ｍ，４Ｈ）、１．７７〜１．７３（ｍ，４Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ２２２．６、１７８．５、１６１．２（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝２４０．５Ｈｚ）、１４２．２、１１１．９（ｄｄ，ＪＣ−Ｆ＝２５．６，６．８Ｈｚ）、７３．０、５９．７、５４．２、４０．８、３７．０、２６．８、２３．７。
（実施例１７）
３−（２，６−ジフルオロ−４−ピロリジン−１−イルメチル−フェニル）−３−フルオロ−シクロブタンカルボン酸メチルアミド。
ビス（２−メトキシエチル）アミノ三フッ化イオウ（０．０７０ｍＬ、０．３８０ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中の中間体１４、３−（２，６−ジフルオロ−４−（ピロリジン−１−イルメチル）フェニル）−３−ヒドロキシ−Ｎ−メチルシクロブタンカルボキサミド（０．０９９ｇ、０．３０５ｍｍｏｌ）の０℃の溶液に加え、得られた混合物を室温まで温め、１８時間撹拌した。反応物を飽和水性ＮａＨＣＯ３に注加し、ＣＨ２Ｃｌ２（２×１５ｍＬ）で抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮すると、淡黄色の油９２ｍｇが得られた：Ｒｆ＝０．２１（２０％ ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）。溶出にＥｔＯＡｃ、次いで５％および１０％ ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃを用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより、表題化合物６６ｍｇ（収率６７％）が得られた：ＬＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ１７Ｈ２１Ｆ３Ｎ２Ｏの計算値：３２６．４、実測値、３２７．４（Ｍ＋Ｈ）、３０７．４（Ｍ＋Ｈ−ＨＦ）ＡＰＣＩ；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ６．８７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）、５．４２（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、３．５６（ｍ，２Ｈ）、３．３２（ｐ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、３．０６〜２．７８（ｍ，７Ｈ）、２．５０（ｂｒ ｓ，４Ｈ）、１．７９（ｂｒ ｓ，４Ｈ）。
中間体１５
３−（３−フルオロ−４−（ピロリジン−１−イルメチル）フェニル）−３−ヒドロキシシクロブタンカルボン酸。
ｎ−ブチルリチウム（２．５Ｍ／ヘキサン、７８ｍＬ、０．１９５ｍｏｌ）を、ＴＨＦ（５００ｍＬ）中の１−（４−ブロモ−２−フルオロベンジル）ピロリジン（５０．０ｇ、０．１９４ｍｏｌ）の−７８℃の溶液に５分かけて反応フラスコ壁から滴下した。−７８℃にて１時間撹拌した後、ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中の３−オキソシクロブタンカルボン酸（１１．０ｇ、９６．４ｍｍｏｌ）の−７８℃の溶液を反応混合物中に１０分かけてカニューレで注入した。得られた濃いオレンジ色の溶液を１６時間かけて室温までゆっくりと温めた。混合物のＬＣ／ＭＳは、表題化合物２９４．２（Ｍ＋Ｈ）を示した。この材料は、表題化合物の約０．１２Ｍ濃度と仮定して、後処理することなく粗製の溶液として使用した。
（実施例１８）
３−（３−フルオロ−４−ピロリジン−１−イルメチル−フェニル）−３−ヒドロキシ−シクロブタンカルボン酸メチルアミド。
約０．１２Ｍの中間体１５、３−（３−フルオロ−４−（ピロリジン−１−イルメチル）フェニル）−３−ヒドロキシシクロブタンカルボン酸のＴＨＦ溶液（１６０ｍＬ、１９．３ｍｍｏｌ）を、メチルアミン（ＴＨＦ中２．０Ｍ、２０ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）およびＴ３Ｐ（ＥｔＯＡｃ中５０％ｗｔ、１３．８ｍＬ、２３．２ｍｍｏｌ）と合わせ、室温にて２０時間撹拌した。混合物を、飽和水性ＮａＨＣＯ３で塩基性とし、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を加えた。相を分離し、水相をＥｔＯＡｃで再び抽出した。合わせた有機物を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮すると、オレンジ色の油（８．６ｇ）が得られた。まずＥｔＯＡｃ（１Ｌ）および１０％ ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）を流して高めのＲｆの不純物を除去し、続いて、追加の１０％ ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ ５００ｍＬおよび２０％ ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ ５００ｍＬで溶出する２”×４”シリカゲルカラム上のフラッシュクロマトグラフィーにより、粘稠なオレンジ色の油として表題化合物３．１４ｇ（５３％）が得られ、ろう状の固体へゆっくりと固化した：Ｒｆ＝０．３０、２０％ ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ７．３５（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．２１〜７１．３（ｍ，２Ｈ）、５．７３（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、３．６６（ｄ，ＪＨ−Ｆ＝１．２Ｈｚ，２Ｈ）、２．８６（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，３Ｈ）、２．８５〜２．７３（ｍ，３Ｈ）、２．５５〜２．４５（ｍ，６Ｈ）、１．７９〜１．６０（ｍ 水が重複，４Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ １７７．５、１６１．３（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝２４６．２Ｈｚ）、１４７．３（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝７．１Ｈｚ）、１３１．６（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝４．９Ｈｚ）、１２４．２（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝１５．０Ｈｚ）、１２０．６（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝３．３Ｈｚ）、１１２．３（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝２３．３Ｈｚ）、７４．０（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝１．９Ｈｚ）、５４．０４、５２．６（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝１．５Ｈｚ）、４１．２、３２．９、２６．８、２３．６；ＬＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ１７Ｈ２３ＦＮ２Ｏ２の計算値：３０６．４、実測値、３０７．４（Ｍ＋Ｈ）ＡＰＣＩ。
（実施例１９）
３−（３−フルオロ−４−ピロリジン−１−イルメチル−フェニル）−３−ヒドロキシ−シクロブタンカルボン酸ジメチルアミド。
約０．１２Ｍの中間体１５、３−（３−フルオロ−４−（ピロリジン−１−イルメチル）フェニル）−３−ヒドロキシシクロブタンカルボン酸のＴＨＦ溶液（１６０ｍＬ、１９．３ｍｍｏｌ）を、ジメチルアミン（ＴＨＦ中２．０Ｍ、２０ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）およびＴ３Ｐ（ＥｔＯＡｃ中５０％ｗｔ、１３．８ｍＬ、２３．２ｍｍｏｌ）と合わせ、室温にて２０時間撹拌した。混合物を、飽和水性ＮａＨＣＯ３で塩基性とし、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を加えた。相を分離し、水相をＥｔＯＡｃで再び抽出した。合わせた有機物を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮すると、オレンジ色の油（８．６ｇ）が得られた。まずＥｔＯＡｃ（１Ｌ）および１０％ ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）を流して高めのＲｆの不純物を除去し、続いて、追加の１０％ ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ ５００ｍＬおよび２０％ ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ ５００ｍＬで溶出する２”×４”シリカゲルカラム上のフラッシュクロマトグラフィーにより、粘稠なオレンジ色の油として表題化合物３．５８ｇ（５８％）が得られ、ろう状の固体へゆっくりと固化した：Ｒｆ＝０．１７（２０％ ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ７．３６（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．２３〜７．１５（ｍ，２Ｈ）、４．７０（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、３．６６（ｓ，２Ｈ）、３．２１〜３．１２（ｍ，１Ｈ）、３．００（３，３Ｈ）、２．９９（ｓ，３Ｈ）、２．８４〜２．７８（ｍ，２Ｈ）、２．５７〜２．４３（ｍ，６Ｈ）、１．８０〜１．７４（ｍ 水が重複，４Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ １７５．８、１６１．３（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝２４６．２Ｈｚ）、１４７．４（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝７．１Ｈｚ）、１３１．６（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝４．５Ｈｚ）、１２４．３（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝１５Ｈｚ）、１２０．７（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝３．０Ｈｚ）、１１２．４（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝２３．３Ｈｚ）、７３．３（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝１．１Ｈｚ）、５４．０３、５２．６（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝１．１Ｈｚ）、４１．１、３７．４、３６．２、２８．５、２３．６；ＬＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ１８Ｈ２５ＦＮ２Ｏ２の計算値：３２０．４、実測値、３２１．４（Ｍ＋Ｈ）ＡＰＣＩ。
（実施例２０）
３−（３−フルオロ−４−ピロリジン−１−イルメチル−フェニル）−３−ヒドロキシ−シクロブタンカルボン酸イソブチル−アミド。
粗製の約０．１２Ｍの中間体１５、３−（３−フルオロ−４−（ピロリジン−１−イルメチル）フェニル）−３−ヒドロキシシクロブタンカルボン酸のＴＨＦ溶液（１６０ｍＬ、１９．３ｍｍｏｌ）を、イソブチルアミン（３．８ｍＬ、３８．２ｍｍｏｌ）およびＴ３Ｐ（ＥｔＯＡｃ中５０％ｗｔ、１３．８ｍＬ、２３．２ｍｍｏｌ）と合わせ、室温にて２０時間撹拌した。混合物を、飽和水性ＮａＨＣＯ３で塩基性とし、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を加えた。相を分離し、水相をＥｔＯＡｃで再び抽出した。合わせた有機物を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮すると、オレンジ色の油が得られた。まずＥｔＯＡｃ（１Ｌ）および１０％ ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）を流して高めのＲｆの不純物を除去し、続いて、追加の１０％ ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ ５００ｍＬおよび２０％ ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ ５００ｍＬで溶出する２”×４”シリカゲルカラム上のフラッシュクロマトグラフィーにより、ろう状のオレンジ色の固体として表題化合物４．２２ｇ（６３％）が得られた：Ｒｆ＝０．３（３０％ ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ７．３４（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．２０〜７．１３（ｍ，２Ｈ）、５．８４（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、３．６６（ｄ，ＪＨ−Ｆ＝１．３Ｈｚ，２Ｈ）、３．１１（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）、２．８４〜２．７６（ｍ，３Ｈ）、２．５５〜２．４５（ｍ，６Ｈ）、１．８１〜１．７２（ｍ，４Ｈ）、０．９１〜０．８７（ｄ，０．９０（Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）とｍ（１Ｈ）とが重複）；ＬＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ２０Ｈ２９ＦＮ２Ｏ２の計算値：３４８．５、実測値、３４９．４（Ｍ＋Ｈ）ＡＰＣＩ。
（実施例２１）
３−フルオロ−３−（３−フルオロ−４−ピロリジン−１−イルメチル−フェニル）−シクロブタンカルボン酸メチルアミド。
ビス（２−メトキシエチル）アミノ三フッ化イオウ（０．２９ｍＬ、１．５７ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（８ｍＬ）中の実施例１８、３−（３−フルオロ−４−ピロリジン−１−イルメチル−フェニル）−３−ヒドロキシ−シクロブタンカルボン酸メチルアミド（０．４０ｇ、１．３１ｍｍｏｌ）の０℃の溶液に加えた。この混合物を室温までゆっくりと温め、１８時間撹拌し、次いで、飽和水性ＮａＨＣＯ３に注加した。有機相を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮すると、オレンジ色の油（０．４０ｇ）が得られた。まずＥｔＯＡｃ、２％および５％ ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ各２００ｍＬを流して高めのＲｆの不純物を除去し、続いて、１０％ ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ ４００ｍＬおよび２０％ ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ ２００ｍＬで溶出する１．５”×２”シリカゲルカラム上のフラッシュクロマトグラフィーにより、オレンジ色の油として表題化合物０．２４４ｇ（６１％）が得られた：Ｒｆ＝０．１１（２０％ ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）。
表題化合物のＨＣｌ塩は、ＥｔＯＡｃ中で２Ｎ ＨＣｌ／エチルエーテル１．５当量により調製した。吸湿性の白色の固体を集め、窒素下で乾燥した：１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ４）δ ７．６０（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．４５〜７．４０（ｍ，２Ｈ）、４．４６（ｓ，２Ｈ）、３．６０〜３．４５（ｍ，２Ｈ）、３．３７（ｐ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．２４〜３．１４（ｍ，２Ｈ）、２．８７〜２．６７（ｓ，２．７２（３Ｈ）と多重線（４Ｈ）とが重複）、２．２２〜２．１０（ｍ，２Ｈ）、２．０２〜１．９７（ｍ，２Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ４）δ １７５．６、１６１．５（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝２４８．８Ｈｚ）、１４７．４（ｄｄ，ＪＣ−Ｆ＝２４．１，７．１）、１３３．１（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝２．６Ｈｚ）、１２１．４（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝４．９Ｈｚ）、１１７．６（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝１５．８Ｈｚ）、１１２．４（ｄｄ，ＪＣ−Ｆ＝２３．３，８．９Ｈｚ）、９６．４（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝１９５．４Ｈｚ）、５４．０、５１．０、３８．３（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝２５．２Ｈｚ）、３２．２、２５．３、２２．７；ＬＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ１７Ｈ２２Ｆ２Ｎ２Ｏの計算値：３０８．４、実測値、３０９．４（Ｍ＋Ｈ）ＡＰＣＩ。
（実施例２２）
３−フルオロ−３−（３−フルオロ−４−ピロリジン−１−イルメチル−フェニル）−シクロブタンカルボン酸ジメチルアミド。
ＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）中の実施例１９、３−（３−フルオロ−４−ピロリジン−１−イルメチル−フェニル）−３−ヒドロキシ−シクロブタンカルボン酸ジメチルアミド（０．４０ｇ、１．２５ｍｍｏｌ）の溶液を、ＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）中のビス（２−メトキシエチル）アミノ三フッ化イオウ（０．２８ｍＬ、１．５２ｍｍｏｌ）の−７８℃の溶液に加えた。１時間後、追加部分のビス（２−メトキシエチル）アミノ三フッ化イオウ（０．０５０ｍＬ）を加え、溶液をさらに１５分間撹拌し、次いで、飽和水性ＮａＨＣＯ３を加え、混合物を室温にて１６時間撹拌した。相を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮すると、淡いオレンジ色の油２９６ｍｇが得られた。まずＥｔＯＡｃ ２００ｍＬを流して高めのＲｆの不純物を除去し、続いて、２０％ ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ ２００ｍＬで溶出する１．５”×１．５”シリカゲルカラム上のフラッシュクロマトグラフィーにより、淡黄色の油として表題化合物０．２４４ｇ（６１％）が得られた：Ｒｆ＝０．１０（２０％ ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）。
表題化合物のＨＣｌ塩は、ＥｔＯＡｃ中で２Ｎ ＨＣｌ／エチルエーテル１．５当量により調製すると、白色の固体が得られた：１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ４）δ ７．５９（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．３８〜７．３２（ｍ，２Ｈ）、４．４４（ｓ，２Ｈ）、３．７５（ｐ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．５５〜３．４５（ｍ，２Ｈ）、３．２２〜３．１５（ｍ，２Ｈ）、３．０１（ｓ，３Ｈ）、２．９２（ｓ，３Ｈ）、２．８４〜２．８０（ｍ，２Ｈ）、２．７６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）、２．２１〜２．０９（ｍ，２Ｈ）、２．０５〜１．９０（ｍ，２Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ４）δ １７４．２、１６１．５（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝２４８．８Ｈｚ）、１４７．４（ｄｄ，ＪＣ−Ｆ＝２４．１，７．５Ｈｚ）、１３３．１（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝３．０Ｈｚ）、１２１．３（ｄｄ，ＪＣ−Ｆ＝７．９，３．２Ｈｚ）、１１７．６（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝１５．４Ｈｚ）、１１２．３（ｄｄ，ＪＣ−Ｆ＝２３．３，９．０Ｈｚ）、９５．９（ｄｄ，ＪＣ−Ｆ＝１９７．３，２．１Ｈｚ）５３．９、５０．７（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝３．０Ｈｚ）、３８．１（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝２４．８Ｈｚ）、３６．０、３４．８、２９．８、２２．６；ＬＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ１８Ｈ２４Ｆ２Ｎ２Ｏの計算値：３２２．４、実測値、３２３．４（Ｍ＋Ｈ）ＡＰＣＩ。
（実施例２３）
３−フルオロ−３−（３−フルオロ−４−ピロリジン−１−イルメチル−フェニル）−シクロブタンカルボン酸エチル−メチル−アミド。
ＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）中の実施例１４、３−（３−フルオロ−４−ピロリジン−１−イルメチル−フェニル）−３−ヒドロキシ−シクロブタンカルボン酸エチル−メチル−アミド（０．４０ｇ、１．２０ｍｍｏｌ）の溶液を、ＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）中のビス（２−メトキシエチル）アミノ三フッ化イオウ（０．２７ｍＬ、１．４６ｍｍｏｌ）の−７８℃の溶液に加えた。１時間後、飽和水性ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）を加え、混合物を室温にて１６時間撹拌した。相を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮すると、淡いオレンジ色の油２９６ｍｇが得られた。まずＥｔＯＡｃ ２００ｍＬを流して高めのＲｆの不純物を除去し、続いて、１０％および２０％ ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ各２００ｍＬで溶出する１．５”×１．５”シリカゲルカラム上のフラッシュクロマトグラフィーにより、淡黄色の油として表題化合物０．２４２ｇ（６１％）が得られた：Ｒｆ＝０．２４（２０％ ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）；ＬＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ１９Ｈ２６Ｆ２Ｎ２Ｏの計算値：３３６．４、実測値、３３７．４（Ｍ＋Ｈ）、３１７．４（Ｍ＋Ｈ−ＨＦ）ＡＰＣＩ。
表題化合物のＨＣｌ塩は、ＥｔＯＡｃ中で２Ｎ ＨＣｌ／エチルエーテル１．５当量により調製すると、淡黄色の固体が得られた：１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ４）δ 回転異性体の約１：１混合物、７．５８（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．４０〜７．３３（ｍ，２Ｈ）、４．４４（ｓ，２Ｈ）、３．７９〜３．６７（ｍ，１Ｈ）、３．４９（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、３．４２〜３．３４（ｍ，２Ｈ）、３．２１（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、２．９８および２．９０（一重線，計３Ｈ）、２．８６〜２．７４（ｍ，４Ｈ）、２．２３〜１．９０（ｂｒ ｍ，４Ｈ）、１．１８および１．０７（三重線，Ｊ＝７．１Ｈｚ，計３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ４）δ（回転異性体の混合物）１７３．８７、１７３．６５、１６２．７３、１６０．２６、１４７．５６、１４７．４９、１４７．３３、１４７．２５、１３３．１１、１３３．０８、１２１．３４、１２１．３１、１２１．２６、１２１．２３、１１７．７４、１１７．５９、１１２．４８、１１２．３９、１１２．２５、１１２．１６、９７．１２、９６．８９、９５．１８、９４．９３、５３．８８、５０．７５、５０．７２、４４．１２、４２．７５、３８．５５、３８．３０、３８．１９、３７．９４、３３．６６、３２．２１、２９．９７、２９．４６、２２．６２、１２．８６、１１．２５；ＬＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ１９Ｈ２６Ｆ２Ｎ２Ｏの計算値：３３６．４、実測値、３３７．４（Ｍ＋Ｈ）ＡＰＣＩ。
（実施例２４）
３−（３−フルオロ−４−ピロリジン−１−イルメチル−フェニル）−３−メトキシ−シクロブタンカルボン酸エチル−メチル−アミド。
水素化ナトリウム（６０％ｗｔ、０．０４０ｇ、１．００ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（５ｍＬ）中の実施例１４、３−（３−フルオロ−４−ピロリジン−１−イルメチル−フェニル）−３−ヒドロキシ−シクロブタンカルボン酸エチル−メチル−アミド（０．２５ｇ、０．７４８ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。１５分間撹拌した後、すべてのガス発生が止み、ヨウ化メチル（０．０６ｍＬ、０．９６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温にて１６時間撹拌し、次いで、水でクエンチし、ＥｔＯＡｃ中に抽出した。抽出液を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮すると、淡黄色の油として表題化合物（０．１３ｇ）が得られた：Ｒｆ＝０．１６（２０％ ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）；ＬＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ２０Ｈ２９ＦＮ２Ｏ２の計算値：３４８．５、実測値、３４９．４（Ｍ＋Ｈ）ＡＰＣＩ。
表題化合物のＨＣｌ塩は、ＥｔＯＡｃ中で２Ｎ ＨＣｌ／エチルエーテル１．５当量により調製すると、白色の固体が得られた：１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ４）δ 回転異性体の約１：１混合物、７．６７（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．４６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．４２（ｄｔ，Ｊ＝１１．２，１．９Ｈｚ，１Ｈ）、４．４８（ｓ，２Ｈ）、３．５５（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、３．４２〜３．１８（多重線がＭｅＯＨと重複，４Ｈ）、３．０２〜２．９５（ｍ，１Ｈ）、２．９４〜２．９０（−ＯＣＨ３一重線，２．９４と、−ＮＣＨ３見掛け一重線，２．９４および２．９０が重複，計６Ｈ）、２．６７〜２．５４（ｍ，４Ｈ）、２．１８（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、２．０３（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、１．１３および１．０８（三重線，Ｊ＝７．３Ｈｚ，計３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ４）δ（回転異性体の混合物）１７３．９３、１７３．８４、１６３．０９、１６０．６１、１４８．６４、１４８．５７、１３３．２０、１３３．１８、１２３．０２、１１７．３９、１１７．２０、１１４．１３、１１４．０８、１１３．９１、１３３．８６、７６．７２、７６．６３、５３．８８、５０．８０、５０．７７、４９．７８、４３．９７、４２．７６、３６．５８、３６．２４、３３．６４、３２．１７、２７．８７、２７．３２、２２．６７、１２．８７、１１．２８；ＬＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ２０Ｈ２９ＦＮ２Ｏ２の計算値：３４８．５、実測値、３４９．４（Ｍ＋Ｈ）ＡＰＣＩ。
中間体１６
３−（３−フルオロ−４−（（ピロリジン−１−イル）メチル）フェニル）−Ｎ−イソブチルシクロブト−２−エンカルボキサミド。
トリフルオロ酢酸（２０ｍＬ）および１，２−ジクロロエタン（１２０ｍＬ）中の実施例２０、３−（３−フルオロ−４−ピロリジン−１−イルメチル−フェニル）−３−ヒドロキシ−シクロブタンカルボン酸イソブチル−アミド（３．７１ｇ、１０．６４ｍｍｏｌ）の溶液を２１時間還流し、濃縮すると、暗赤色〜褐色の油として粗製３−（３−フルオロ−４−（（ピロリジン−１−イル）メチル）フェニル）−Ｎ−イソブチルシクロブト−２−エンカルボキサミドトリフルオロ酢酸塩および残留ＴＦＡ８．６ｇが得られた。診断１Ｈ ＮＭＲシグナル：（ＣＤＣｌ３）δ ７．４８（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．２３（ｄ，ＣＨＣｌ３シグナルで一部不明確，１Ｈ）、７．０９（ｄｄ，Ｊ＝１０．３，１．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．３８（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．３３（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．７７（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、３．６８（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．２０〜３．０７（ｍ，３ｈ）、２．９８（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、２．８３（ｄｄ，Ｊ＝１３．３，１．７Ｈｚ，１Ｈ）、２．１９〜２．０７（ｍ，４Ｈ）、０．９０（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈ，６Ｈ）。
（実施例２５）
３−（３−フルオロ−４−ピロリジン−１−イルメチル−フェニル）−シクロブタンカルボン酸イソブチル−アミド。
上記で調製した粗製の中間体１６、３−（３−フルオロ−４−（（ピロリジン−１−イル）メチル）フェニル）−Ｎ−イソブチルシクロブト−２−エンカルボキサミドをＥｔＯＨ（１００ｍＬ）に溶かし、ＥｔＯＨ（約５ｍＬ）中にスラリ化された１０％炭素上パラジウムを含有する水素化瓶に加えた。混合物を、室温にて２時間、４５ｐｓｉ（約３４０ｋＰａ）の水素下で振盪させ、ＥｔＯＨリンスと共に珪藻土に通して濾過し、濃縮すると、オレンジ色の油が得られた。これをＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）に溶かし、水性Ｋ２ＣＯ３および食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮すると、ろう状のオレンジ色の固体３．２９ｇが得られた。ＥｔＯＡｃ １０００ｍＬおよび１０％ ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ ５００ｍＬで溶出する２．５”×４”シリカゲルカラム上のフラッシュクロマトグラフィーにより、黄色を帯びた固体として表題化合物１．９０ｇ（５４％）が得られた：Ｒｆ＝０．２６（２０％ ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）。
表題化合物のＨＣｌ塩は、２Ｎ ＨＣｌ／エチルエーテル約１．２当量をＥｔＯＡｃ溶液中の遊離塩基に加えることにより調製した。得られた吸湿性でガラス状の淡いオレンジ色の固体は、１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＨ−ｄ４）δ ７．４９（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．２０〜７．１７（ｍ，２Ｈ）、４．４１（ｓ，２Ｈ）、３．５５〜３．４５（ｍ，３Ｈ）、３．２１〜３．１５（ｍ，２Ｈ）、３．０９（ｐ，８．７Ｈｚ，１Ｈ）、２．９８（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．５７〜２．５０（対称的多重線，２Ｈ）、２．３１（ｄｑ，Ｊ＝９．７，２．５Ｈｚ，２Ｈ）、２．２２〜２．１０（ｍ，２Ｈ）、２．０５〜１．９５（ｍ，２Ｈ）、１．７５（ｈｅｐｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）、０．８８（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ １７６．１、１６１．６４（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝２４８．１Ｈｚ）、１５０．７（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝７．９Ｈｚ）、１３２．８（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝３．４Ｈｚ）、１２３．２（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝３．０Ｈｚ）、１１５．７（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝５．４Ｈｚ）、１１３．８（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝２１．８Ｈｚ）、５３．７３、５０．９、５０．８、３５．２、３４．９、３２．５、２８．４、２２．６、１９．３；ＬＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ２０Ｈ２９ＦＮ２Ｏの計算値：３３２．５、実測値、３３３．５（Ｍ＋Ｈ）ＡＰＣＩを有していた。
（実施例２６）
３−アザ−ビシクロ［３．２．２］ノナン−３−イル（３−（３−フルオロ−４−（ピロリジン−１−イルメチル）フェニル）−３−ヒドロキシシクロブチル）メタノン。
粗製の中間体１５、３−（３−フルオロ−４−（ピロリジン−１−イルメチル）フェニル）−３−ヒドロキシシクロブタンカルボン酸のＴＨＦ溶液（約５．３ｍｍｏｌ、約０．１２Ｍ ＴＨＦ）を、３−アザ−ビシクロ［３．２．２］ノナン（１．００ｇ、７．９９ｍｍｏｌ）およびＴ３Ｐ（ＥｔＯＡｃ中５０％ｗｔ、３．８ｍＬ、６．３８ｍｍｏｌ）と合わせ、室温にて３０分間撹拌した。混合物を、飽和水性ＮａＨＣＯ３で塩基性とし、次いで、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を加えた。相を分離し、水相をＥｔＯＡｃで再び抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮すると、粘稠なオレンジ色の油（１．８６ｇ）が得られた。まずＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）を流し、続いて、２５％ ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ ５００ｍＬで溶出する２”×５”シリカゲルカラム上のフラッシュクロマトグラフィーにより、ろう状の黄色の固体として表題化合物（０．５９ｇ収率２８％）が得られた：ＬＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ２４Ｈ３３ＦＮ２Ｏ２の計算値：４００．５、実測値、４０１．１（Ｍ＋Ｈ）ＡＰＣＩ；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ７．４０（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．２３〜７．１７（ｍ，２Ｈ）、３．７５（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．６９（ｓ，２Ｈ）、３．２９（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，２Ｈ）、３．２５〜３．１９（ｍ，１Ｈ）、２．８４〜２．７８（ｍ，２Ｈ）、２．６２〜２．４５（ｍ，６Ｈ）、２．１０〜２．０８（ｍ，１Ｈ）、２．０３〜２．００（ｍ，１Ｈ）、１．９３〜１．４０（ｍ，１２Ｈ）。
（実施例２７）
３−アザ−ビシクロ［３．２．２］ノナン−３−イル（３−（３−フルオロ−４−（ピロリジン−１−イルメチル）フェニル）シクロブチル）メタノン。
トリフルオロ酢酸（２．５ｍＬ）および１，２−ジクロロエタン（１６ｍＬ）中の実施例２６、３−アザ−ビシクロ［３．２．２］ノナン−３−イル（３−（３−フルオロ−４−（ピロリジン−１−イルメチル）フェニル）−３−ヒドロキシシクロブチル）メタノン（０．５９ｇ、１．４８ｍｍｏｌ）の溶液を２０時間還流し、濃縮すると、残留ＴＦＡと共に、黒紫色〜褐色の油として粗製の３−アザ−ビシクロ［３．２．２］ノナン−３−イル（３−（３−フルオロ−４−（ピロリジン−１−イルメチル）フェニル）シクロブト−２−エニル）メタノントリフルオロ酢酸塩が得られた。この材料をＥｔＯＨ（４０ｍＬ）に溶かし、ＥｔＯＨ（約３ｍＬ）中にスラリ化された１０％炭素上パラジウム（９３ｍｇ）を含有する水素化瓶に加えた。混合物を、室温にて２時間、４８ｐｓｉ（約３３０ｋＰａ）の水素下で振盪させ、ＥｔＯＨリンスと共に珪藻土に通して濾過し、濃縮すると、オレンジ色の油が得られた。これをＥｔＯＡｃに溶かし、水性Ｋ２ＣＯ３および食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮すると、淡いオレンジ色の油０．３８ｇが得られた。２％ ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）を流し、次いで、５％および１０％ ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ 各５００ｍＬで溶出する２”×３．５”シリカゲルカラム上のフラッシュクロマトグラフィーにより、淡いオレンジ色の油として表題化合物０．２５６ｇ（４５％）が得られた：Ｒｆ＝０．２１（２０％ ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）。
ＨＣｌ塩は、２Ｎ ＨＣｌ／エチルエーテル約１．５当量をＥｔＯＡｃ溶液中の遊離塩基に加えることにより調製した。得られた白色の固体を集め、乾燥すると、表題化合物のＨＣｌ塩が得られた：１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ １２．６８（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、７．８０（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．１９〜６．９７（ｍ，２Ｈ）、４．２１（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．８０〜３．５６（ｍ，４Ｈ）、３．５５〜３．３７（ｍ，３Ｈ）、３．２８（ｐ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ）、２．８３（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、２．６１〜２．５４（ｍ，２Ｈ）、２．４７〜２．３８（ｍ，２Ｈ）、２．３２〜２．１２（ｍ，２Ｈ）、２．１２〜１．９２（ｍ，４Ｈ）、１．７７〜１．５４（ｍ，８Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ １７３．４、１６１．５（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝２４８．４Ｈｚ）、１５０．６（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝７．５Ｈｚ）、１３３．６（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝２．３Ｈｚ）、１２４．０（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝３．０Ｈｚ）、１１４．３（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝１３．９Ｈｚ）、１１３．８（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝２１．８Ｈｚ）、５４．３、５２．７、５０．３、５０．０３、５０．０、３５．２、３３．９、３３．０、３０．４、３０．０、２５．０、２４．７、２３．３；ＬＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ２４Ｈ３３ＦＮ２Ｏの計算値：３８４．５、実測値、３８５．５（Ｍ＋Ｈ）ＡＰＣＩ。
中間体１７
３−（３−クロロ−４−（（ピロリジン−１−イル）メチル）フェニル）−３−ヒドロキシシクロブタンカルボン酸。
ヘキサン中のｎ−ＢｕＬｉの２．５Ｍ溶液（１０１ｍＬ、２５４ｍｍｏｌ）を、−７８℃にて窒素の流れの下で無水ＴＨＦ（４５０ｍｌ）中の１−（４−ブロモ−２−クロロベンジル）ピロリジン（６９．６ｇ、２５４ｍｍｏｌ）の溶液に１５分かけて加えた。反応混合物を−７８℃にて３０分間撹拌した。次いで、無水ＴＨＦ（１５０ｍｌ）中の３−オキソシクロブタンカルボン酸（１４．４ｇ、１２６．７ｍｍｏｌ）の−７８℃に冷却した溶液を−７８℃にて１０分間滴加した。混合物を室温までゆっくりと温め、１８時間撹拌しておき、得られた溶液を使用した。ＬＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ１６Ｈ２０ＮＣｌＯ３の計算値：３０９．８、実測値、３０８．１（Ｍ−Ｈ）ＡＰＣＩ。
（実施例２８）
３−（３−クロロ−４−ピロリジン−１−イルメチル−フェニル）−３−ヒドロキシシクロブタンカルボン酸メチルアミド。
中間体１７、３−（３−クロロ−４−（（ピロリジン−１−イル）メチル）フェニル）−３−ヒドロキシシクロブタンカルボン酸の粗製溶液（約６６０ｍＬ、約１２１．５ｍｍｏｌ）に、２．０Ｍメチルアミン（９５ｍＬ、１９０ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中）およびＴ３Ｐ（ＥｔＯＡｃ中５０ｗｔ％溶液、９６．６ｍＬ、１５２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を室温にて１時間撹拌し、次いで、１Ｎ ＮａＯＨ ３００ｍｌおよびＥｔＯＡｃ ４００ｍＬを加え、層を分離した。水層にＥｔＯＡｃ抽出（２×５００ｍｌ）を再び行い、合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発させた。残渣を、７５Ｌ Ｂｉｏｔａｇｅ（商標）カラムを用い、０．２５％ ＮＨ４ＯＨを添加した５％、８％、１０％、１５％ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２のグラジエントで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物を含有する分画を集め、減圧下で濃縮すると、表題化合物（１８．９ｇ、収率４８％）が得られた。Ｒｆ＝０．３５（２０％ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２＋０．２％ ＮＨ４ＯＨ）；ＬＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ１７Ｈ２３ＣｌＮ２Ｏ２の計算値：３２２．２、実測値、３２３．１（Ｍ＋１）ＡＰＣＩ；４００ＭＨｚ １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ７．４７〜７．４５（ｍ，２Ｈ）、７．３３（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．７Ｈｚ，１Ｈ）、５．９４（ｂｒｓ，１Ｈ）、５．６７（ｂｒｓ，１Ｈ）、３．７５（ｓ，３Ｈ）、２．８５（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，３Ｈ）、２．８６〜２．７３（ｍ，３Ｈ）、２．６２〜２．５６（ｍ，４Ｈ）、２．５４〜２．４７（ｍ，２Ｈ）、１．８４〜１．７６（ｍ ４Ｈ）；１００ＭＨｚ １３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ １７７．６、１４６．０、１３５．５、１３４．０、１３０．８、１２６．３、１２３．６、７４．３、５６．８、５４．３、４１．１、３３．３、２６．９、２３．７。
（実施例２９および実施例３０）
トランス−３−（３−クロロ−４−ピロリジン−１−イルメチル−フェニル）−シクロブタンカルボン酸メチルアミドおよびシス−３−（３−クロロ−４−ピロリジン−１−イルメチル−フェニル）−シクロブタンカルボン酸メチルアミド。
ＴＦＡ（４８ｍｌ、６２７ｍｍｏｌ）を、実施例２８、３−（３−クロロ−４−ピロリジン−１−イルメチル−フェニル）−３−ヒドロキシ−シクロブタンカルボン酸メチルアミド（１０ｇ、３１．４ｍｍｏｌ）のＤＣＥ溶液（２０２ｍｌ）に加え、得られた混合物を１８時間、７５℃まで加熱し、濃縮すると、３−（３−クロロ−４−（ピロリジン−１−イル）メチル）フェニル）−Ｎ−メチルシクロブト−２−エンカルボキサミドのＴＦＡ塩が得られた。これを無水ＥｔＯＨ（１３０ｍｌ）に再び溶かし、次いで、ウィルキンソン触媒（１．５ｇ）を加え、反応混合物に、４５ｐｓｉ（約３４０ｋＰａ）のＨ２を用いて６０℃にて水素化を行った。２時間の反応時間後、それを濃縮し、残渣を１Ｎ ＨＣｌ（１００ｍｌ）に再び溶かし、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍｌ）で２回抽出した。次いで、水層を１Ｎ ＮａＯＨ（１００ｍｌ）で塩基性化し、ＥｔＯＡｃ（２×５００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮すると、粗製材料が得られた。これを、０．２５％ ＮＨ４ＯＨを添加した５％、１０％および１５％ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２のグラジエントで溶出する１２０ｇのＩＳＣＯ（商標）カラムを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。生成物を含有する分画を合わせ、減圧下で濃縮すると、シス異性体とトランス異性体の混合物（４．６ｇ、収率４８％）が得られた。異性体を、流速２９５ｍｌ／ｍｉｎにて溶出液としてヘプタン／ＩＰＡ（９０／１０）を用いるＣｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ（１０ｃｍ×５０ｃｍ）カラム上の調製用クロマトグラフィーにより分離し、トランス（３．６ｇ）およびシス（０．５２ｇ）異性体を回収した。
（実施例２９）
トランス−３−（３−クロロ−４−ピロリジン−１−イルメチル−フェニル）−シクロブタンカルボン酸メチルアミド：Ｒｆ＝０．５０（２０％ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２＋０．２％ ＮＨ４ＯＨ）；ＬＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ１７Ｈ２３ＣｌＮ２Ｏの計算値：３０６．８、実測値、３０７．４（Ｍ＋１）ＡＰＣＩ；４００ＭＨｚ １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ７．４２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．２０（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．０９（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．７６（ｂｒｓ，１Ｈ）、３．８３（ｓ，２Ｈ）、３．７６〜３．６７（ｍ，１Ｈ）、２．９８〜２．９０（ｍ，１Ｈ）、２．８２（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，３Ｈ）、２．８０〜２．６２（ｍ，６Ｈ）、２．３６〜２．２６（ｍ，２Ｈ）、１．８７〜１．７８（ｍ，４Ｈ）；１００ＭＨｚ １３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ １４６．７、１３４．２、１３１．３、１７６．１ １２７．５、１２５．３、５６．３、５４．３、５４．１、３６．５、３６．３、３２．１、２６．６、２３．６。
（実施例３０）
シス−３−（３−クロロ−４−ピロリジン−１−イルメチル−フェニル）−シクロブタンカルボン酸メチルアミド：Ｒｆ＝０．５０（２０％ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２＋０．２％ ＮＨ４ＯＨ）；ＬＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ１７Ｈ２３ＣｌＮ２Ｏの計算値：３０６．８、実測値、３０７．４（Ｍ＋１）ＡＰＣＩ；４００ＭＨｚ １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（７．３０（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．１５（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．０３（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．４８（ｂｒｓ，１Ｈ）、３．６３（ｓ，２Ｈ）、３．３０〜３．１９（ｍ，１Ｈ）、２．９４〜２．８４（ｍ，１Ｈ）、２．７０（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，３Ｈ）、２．５２〜２．２６（ｍ，８Ｈ）、１．７４〜１．６６（ｍ，４Ｈ）。
（実施例３１）
３−（３−クロロ−４−ピロリジン−１−イルメチル−フェニル）−３−ヒドロキシ−シクロブタンカルボン酸ジメチルアミド。
粗製の中間体１７、３−（３−クロロ−４−（（ピロリジン−１−イル）メチル）フェニル）−３−ヒドロキシシクロブタンカルボン酸の溶液（約４．３ｍＬ約０．６５ｍｍｏｌ）に、ＴＨＦ中のジメチルアミン（０．６５ｍｌ、１．２９ｍｍｏｌ、２．０Ｍ ＴＨＦ）およびＴ３Ｐ（ＥｔＯＡｃ中５０ｗｔ％溶液、０．６２ｍｌ、０．９７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を室温にて１時間撹拌し、次いで、１Ｎ ＮａＯＨ ２５ｍｌおよびＥｔＯＡｃ １００ｍｌを加え、層を分離した。水層にＥｔＯＡｃ抽出（２×６０ｍｌ）を再び行い、合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発させた。残渣を、４０ｇのＩＳＣＯ（商標）カラムを用い、０．２５％ ＮＨ４ＯＨを含有する５％ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物を含有する分画を集め、減圧下で濃縮すると、表題化合物（１１２ｍｇ、収率５２％）が得られた。Ｒｆ＝０．６５（２０％ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２＋０．２％ ＮＨ４ＯＨ）；ＬＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ１８Ｈ２５ＣｌＮ２Ｏ２の計算値：３３６．８、実測値、３３７．１（Ｍ＋１）ＡＰＣＩ；４００ＭＨｚ １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．４６ ７．４０（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．３３（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．６８（ｓ，２Ｈ）、３．０６〜２．９６（ｍ，１Ｈ）、２．９２（ｓ，６Ｈ）、２．７８〜２．６８（ｍ，２Ｈ）、２．６２〜２．４６（ｍ，６Ｈ）、１．７６〜１．６８（ｍ，４Ｈ）；１００ＭＨｚ １３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ １７５．５、１４６．２、１３５．５、１３３．９、１３０．７、１２６．５、１２３．７、７２．９、５６．８、５４．３、４０．９、３７．４、３６．１、２８．５、２３．７。
（実施例３２）
［３−（３−クロロ−４−ピロリジン−１−イルメチル−フェニル）−３−ヒドロキシ−シクロブチル］−ピペリジン−１−イル−メタノン。
粗製の中間体１７、３−（３−クロロ−４−（（ピロリジン−１−イル）メチル）フェニル）−３−ヒドロキシシクロブタンカルボン酸の溶液（約４．３ｍＬ約０．６５ｍｍｏｌ）に、ピペリジン（０．１３ｍｌ、１．２９ｍｍｏｌ）およびＴ３Ｐ（ＥｔＯＡｃ中５０ｗｔ％溶液、０．６２ｍｌ、０．９７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を室温にて１時間撹拌し、次いで、１Ｎ ＮａＯＨ ２５ｍｌおよびＥｔＯＡｃ １００ｍｌを加え、層を分離した。水層にＥｔＯＡｃ抽出（２×６０ｍｌ）を再び行い、合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発させた。残渣を、０．２５％ ＮＨ４ＯＨを含有する５％ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出する４０ｇのＩＳＣＯ（商標）カラムを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物を含有する分画を集め、減圧下で濃縮すると、表題化合物（１１３ｍｇ、収率４６％）が得られた。Ｒｆ＝０．８０（２０％ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２＋０．２％ ＮＨ４ＯＨ）；ＬＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ２１Ｈ２９ＣｌＮ２Ｏ２の計算値：３７６．９、実測値、３７７．１（Ｍ＋１）ＡＰＣＩ；４００ＭＨｚ １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ７．４７（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．４２（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．３４（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．７０（ｓ，２Ｈ）、３．５４〜３．４８（ｍ，２Ｈ）、３．３２〜３．２６（ｍ，２Ｈ）、３．０２〜２．９３（ｍ，１Ｈ）、２．７５〜２．６７（ｍ，２Ｈ）、２．６５〜２．５１（ｍ，６Ｈ）、１．７８〜１．７１（ｍ，４Ｈ）、１．６３〜１．４４（ｍ，６Ｈ）；１００ＭＨｚ １３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ １７３．５、１４６．３、１３５．４、１３３．９、１３０．８、１２６．５、１２３．７、７２．９、５６．７、５４．３、４６．８、４３．５、４１．０、２８．４、２６．８、２５．８、２４．７、２３．７。
（実施例３３）
３−（３−クロロ−４−ピロリジン−１−イルメチル−フェニル）−３−ヒドロキシ−シクロブタンカルボン酸イソブチル−メチル−アミド。
粗製の中間体１７、３−（３−クロロ−４−（（ピロリジン−１−イル）メチル）フェニル）−３−ヒドロキシシクロブタンカルボン酸の溶液（約４．３ｍＬ約０．６５ｍｍｏｌ）に、Ｎ−メチルイソブチルアミン（０．１５ｍｌ、１．２９ｍｍｏｌ）およびＴ３Ｐ（ＥｔＯＡｃ中５０ｗｔ％溶液、０．６２ｍｌ、０．９７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を室温にて１時間撹拌し、次いで、１Ｎ ＮａＯＨ ２５ｍｌおよびＥｔＯＡｃ １００ｍｌを加え、層を分離した。水層にＥｔＯＡｃ抽出（２×６０ｍｌ）を再び行い、合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発させた。残渣を、４０ｇのＩＳＣＯ（商標）カラムを用い、０．２５％ ＮＨ４ＯＨを含有する５％ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物を含有する分画を集め、減圧下で濃縮すると、表題化合物（１０８ｍｇ、収率４４％）が得られた。Ｒｆ＝０．８０（２０％ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２＋０．２％ ＮＨ４ＯＨ）；ＬＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ２１Ｈ３１ＣｌＮ２Ｏ２の計算値：３７８．９、実測値、３７９．１（Ｍ＋１）ＡＰＣＩ；４００ＭＨｚ １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）１：１回転異性体の混合物、δ ７．４７〜７．４５（ｍ，１Ｈ）、７．４２（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．３６〜７．３０（ｍ，１Ｈ）、３．７１（ｓ，２Ｈ）、３．２０〜３．０２（ｍ，３Ｈ）、２．９２＆２．９０（２ｓ，計３Ｈ）、２．８０〜２．７０（ｍ，２Ｈ）、２．６０〜２．５０（ｍ，６Ｈ）、１．９５〜１．８０（ｍ，１Ｈ）、１．７８〜１．７０（ｍ，４Ｈ）、０．７６〜０．５８（ｍ，６Ｈ）；１００ＭＨｚ １３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）１：１回転異性体の混合物、ラインリスト δ １７６．６、１７５．８、１４６．４、１３５．２、１３５．１、１３４．０、１３０．９、１３０．８、１２６．４、１２３．７、１２３．６、７３．５、７３．３、５７．９、５６．７、５５．６、５４．３、４１．４、４１．０、３６．１、３５．０、２９．０、２８．２、２７．９、２６．９、２３．７、２０．２、２０．１。
（実施例３４）
３−（３−クロロ−４−ピロリジン−１−イルメチル−フェニル）−３−ヒドロキシ−シクロブタンカルボン酸シクロプロピルメチル−アミド。
粗製の中間体１７、３−（３−クロロ−４−（（ピロリジン−１−イル）メチル）フェニル）−３−ヒドロキシシクロブタンカルボン酸の溶液（約４．３ｍＬ約０．６５ｍｍｏｌ）に、アミノメチルシクロプロパン（０．１１２ｍｌ、１．２９ｍｍｏｌ）およびＴ３Ｐ（ＥｔＯＡｃ中５０％溶液、０．６２ｍｌ、０．９７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を室温にて１時間撹拌し、次いで、１Ｎ ＮａＯＨ ２５ｍｌおよびＥｔＯＡｃ １００ｍｌを加え、層を分離した。水層にＥｔＯＡｃ抽出（２×６０ｍｌ）を再び行い、合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発させた。残渣を、４０ｇのＩＳＣＯ（商標）カラムを用い、０．２５％ ＮＨ４ＯＨを含有する５％ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物を含有する分画を集め、減圧下で濃縮すると、表題化合物（１０１ｍｇ、収率４３％）が得られた。Ｒｆ＝０．８０（２０％ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２＋０．２％ ＮＨ４ＯＨ）；ＬＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ２０Ｈ２７ＣｌＮ２Ｏ２の計算値：３６２．９、実測値、３６３．２（Ｍ＋１）ＡＰＣＩ；４００ＭＨｚ １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ７．４４〜７．３８（ｍ，２Ｈ）、７．２８（ｄｄ，Ｊ＝７．９，２．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．４０（ｂｒ ａｐｔ ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．６９（ｓ，２Ｈ）、３．１０〜３．０４（ｍ，２Ｈ）、２．７６〜２．６８（ｍ，３Ｈ）、２．５７〜２．４２（ｍ，６Ｈ）、１．７８〜１．６９（ｍ，４Ｈ）、０．９４〜０．８４（ｍ，１Ｈ）、０．４８〜０．４０（ｍ，２Ｈ）、０．１８〜０．１２（ｍ，２Ｈ）；１００ＭＨｚ １３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ １７６．７、１４６．１、１３５．３、１３３．９、１３０．８、１２６．３、１２３．６、７４．０、５６．７、５４．３、４４．９、４１．１、４０．７、３３．１、２３．７、１０．８、３．７。
（実施例３５）
３−（３−クロロ−４−ピロリジン−１−イルメチル−フェニル）−３−ヒドロキシ−シクロブタンカルボン酸メチル−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−アミド。
粗製の中間体１７、３−（３−クロロ−４−（（ピロリジン−１−イル）メチル）フェニル）−３−ヒドロキシシクロブタンカルボン酸の溶液（約４．３ｍＬ約０．６５ｍｍｏｌ）に、メチル−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−アミン塩酸塩（２００ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．１０８ｍｌ、０．７８ｍｍｏｌ）およびＴ３Ｐ（ＥｔＯＡｃ中５０％溶液、０．６２ｍｌ、０．９７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を室温にて１時間撹拌し、次いで、１Ｎ ＮａＯＨ ２５ｍｌおよびＥｔＯＡｃ １００ｍｌを加え、層を分離した。水層にＥｔＯＡｃ抽出（２×６０ｍｌ）を再び行い、合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発させた。残渣を、４０ｇのＩＳＣＯ（商標）カラムを用い、０．２５％ ＮＨ４ＯＨを含有する５％ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物を含有する分画を集め、減圧下で濃縮すると、表題化合物（８７ｍｇ、収率３２％）が得られた。Ｒｆ＝０．８０（２０％ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２＋０．２％ ＮＨ４ＯＨ）；ＬＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ２３Ｈ３３ＣｌＮ２Ｏの計算値：４２０．９、実測値、４２１．３（Ｍ＋１）ＡＰＣＩ；４００ＭＨｚ １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）回転異性体の混合物、診断ピーク、δ ３．９８〜３．８８（ｍ，２Ｈ）、３．７３（ｓ，２Ｈ）、２．９５（ｓ，３Ｈ）、２．６２〜２．５４（ｍ，６Ｈ）、１．７０〜１．４６（ｍ，２Ｈ）、１．３８〜１．１７（ｍ，２Ｈ）。
（実施例３６）
３−（３−クロロ−４−ピロリジン−１−イルメチル−フェニル）−３−ヒドロキシ−シクロブタンカルボン酸シクロプロピルメチル−メチル−アミド。
粗製の中間体１７、３−（３−クロロ−４−（（ピロリジン−１−イル）メチル）フェニル）−３−ヒドロキシシクロブタンカルボン酸の溶液（約４．３ｍＬ約０．６５ｍｍｏｌ）に、シクロプロピルメチル−メチル−アミン塩酸塩（６１ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．１８ｍｌ、１．２９ｍｍｏｌ）およびＴ３Ｐ（ＥｔＯＡｃ中５０％溶液、０．６２ｍｌ、０．９７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を室温にて１時間撹拌し、次いで、１Ｎ ＮａＯＨ ２５ｍｌおよびＥｔＯＡｃ １００ｍｌを加え、層を分離した。水層にＥｔＯＡｃ抽出（２×６０ｍｌ）を再び行い、合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発させた。残渣を、４０ｇのＩＳＣＯ（商標）カラムを用い、０．２５％ ＮＨ４ＯＨを含有する５％ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物を含有する分画を集め、減圧下で濃縮すると、表題化合物（７１ｍｇ、収率２９％）が得られた。Ｒｆ＝０．５０（１５％ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２＋０．２％ ＮＨ４ＯＨ）；ＬＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ２１Ｈ２９ＣｌＮ２Ｏ２の計算値：３７６．９、実測値、３７７．２（Ｍ＋１）ＡＰＣＩ；４００ＭＨｚ １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）１：１回転異性体の混合物、診断ピーク、δ ３．７５（ｓ，２Ｈ）、３．０２＆３．０１（２ 一重線，計３Ｈ）、２．６２〜２．５４（ｍ，６Ｈ）、１．８２〜１．７４（ｍ，４Ｈ）；１００ＭＨｚ １３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）１：１回転異性体の混合物、ピークリスト δ １７５．９、１７５．７、１４６．４、１４６．３、１３５．２、１３４．０、１３０．９、１３０．８、１２６．５、１２６．４、１２３．７、７３．７、７３．５、５６．７、５４．６、５４．３、５２．４、４１．３、４１．０、３５．５、３４．５、２９．０、２８．５、２３．７、１０．５、９．５、３．８、３．６。
（実施例３７）
［３−（３−クロロ−４−ピロリジン−１−イルメチル−フェニル）−３−ヒドロキシ−シクロブチル］−（２，３−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４−イル）−メタノン。
粗製の中間体１７、３−（３−クロロ−４−（（ピロリジン−１−イル）メチル）フェニル）−３−ヒドロキシシクロブタンカルボン酸の溶液（約４．３ｍＬ約０．６５ｍｍｏｌ）に、２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン塩酸塩（２３９ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．１８ｍｌ、１．２９ｍｍｏｌ）およびＴ３Ｐ（ＥｔＯＡｃ中５０％溶液、０．６２ｍｌ、０．９７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を室温にて１時間撹拌し、次いで、１Ｎ ＮａＯＨ ２５ｍｌおよびＥｔＯＡｃ １００ｍｌを加え、層を分離した。水層にＥｔＯＡｃ抽出（２×６０ｍｌ）を再び行い、合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発させた。残渣を、４０ｇのＩＳＣＯ（商標）カラムを用い、０．２５％ ＮＨ４ＯＨを含有する５％ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物を含有する分画を集め、減圧下で濃縮すると、表題化合物１０４ｍｇ、収率３７％が得られた。Ｒｆ＝０．５０（１５％ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２＋０．２％ ＮＨ４ＯＨ）；ＬＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ２５Ｈ２９ＣｌＮ２Ｏ３の計算値：４４０．９、実測値、４４１．２（Ｍ＋１）ＡＰＣＩ；１００ＭＨｚ １３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）１：１回転異性体の混合物、診断ピーク、δ １７５．４、１７３．９、１５９．５、１５９．３、１３４．２、１３４．１、１３１．４、１３１．３、１２２．０、１２１．３、１２１．０、７４．９、７２．６、７２．２、５６．３、５４．１、５３．９、４９．３、４８．７、４１．２、４１．０、２８．８、２８．５、２３．７、２３．６。
（実施例３８）
３−（３−クロロ−４−ピロリジン−１−イルメチル−フェニル）−３−ヒドロキシ−シクロブタンカルボン酸メチル−（３−メチル−ピリジン−２−イルメチル）−アミド。
粗製の中間体１７、３−（３−クロロ−４−（（ピロリジン−１−イル）メチル）フェニル）−３−ヒドロキシシクロブタンカルボン酸の溶液（約４．３ｍＬ約０．６５ｍｍｏｌ）に、メチル−（３−メチル−ピリジン−２−イルメチル）−アミン（１７６ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）およびＴ３Ｐ（ＥｔＯＡｃ中５０％溶液、０．６２ｍｌ、０．９７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を室温にて１時間撹拌し、次いで、１Ｎ ＮａＯＨ ２５ｍｌおよびＥｔＯＡｃ １００ｍｌを加え、層を分離した。水層にＥｔＯＡｃ抽出（２×６０ｍｌ）を再び行い、合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発させた。残渣を、４０ｇのＩＳＣＯ（商標）カラムを用い、０．２５％ ＮＨ４ＯＨを含有する５％ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物を含有する分画を集め、減圧下で濃縮すると、表題化合物１２７ｍｇ、収率４６％が得られた。Ｒｆ＝０．３０（１５％ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２＋０．２％ ＮＨ４ＯＨ）；ＬＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ２４Ｈ３０ＣｌＮ３Ｏ２の計算値：４２７．９、実測値、４２８．２（Ｍ＋１）ＡＰＣＩ；４００ＭＨｚ １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）２：１回転異性体の混合物、診断ピーク、δ ４．７２、４．５３（ｓ，２Ｈ）、３．７２＆３．７０（ｓ，２Ｈ）、２．９７、２．９３（ｓ，３Ｈ）、１．７６〜１．７４（ｍ，４Ｈ）；１００ＭＨｚ １３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）２：１回転異性体の混合物、診断ピーク δ １７７．６、１７５．７、１５４．７、１５３．６、１４６．８、１４６．６、１２６．５、１２６．４、１２２．８、１２２．７、７３．４、７３．２、５６．７、５６．６、５４．３、５４．２、５１．１、４１．４、４０．９、３５．６、３５．４、２８．９、２８．７、２３．７、２３．６、１８．３、１８．２。
（実施例３９）
３−（３−フルオロ−４−ピロリジン−１−イルメチル−フェニル）−シクロブタンカルボン酸ジメチルアミド。
ＴＦＡ（９．９ｍｌ、１２８ｍｍｏｌ）を、実施例１９、３−（３−フルオロ−４−ピロリジン−１−イルメチル−フェニル）−３−ヒドロキシ−シクロブタンカルボン酸ジメチルアミド（２．０５ｇ、６．４ｍｍｏｌ）のＤＣＥ溶液（６４ｍｌ）に加え、混合物を１８時間、７５℃まで加熱し、濃縮すると、中間体３−（３−フルオロ−４−ピロリジン−１−イルメチル−フェニル）−シクロブト−２−エンカルボン酸ジメチルアミドのＴＦＡ塩が得られた。これを無水ＥｔＯＨ（６４ｍｌ）に再び溶かし、次いで、ウィルキンソン触媒（２９６ｍｇ）を加え、この混合物に、４５ｐｓｉ（約３４０ｋＰａ）のＨ２を用いて６０℃にて水素化を行った。１時間４５分の反応時間後、それを濃縮し、残渣を１Ｎ ＨＣｌ（５０ｍｌ）に再び溶かし、ＥｔＯＡｃ（２×１２０ｍｌ）で２回抽出した。次いで、水層を１５％水性ＮａＯＨ（４０ｍｌ）で塩基性化し、ＥｔＯＡｃ（３×２００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮すると、粗製材料が得られた。これを、１２０ｇのＩＳＣＯ（商標）カラムおよび０．１％ ＮＨ４ＯＨを添加した４％ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。生成物を含有する分画を合わせ、減圧下で濃縮すると、表題化合物（１．０ｇ、収率５１％）が得られた。Ｒｆ＝０．４０（１０％ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２＋０．２％ ＮＨ４ＯＨ）；ＬＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ１８Ｈ２５ＦＮ２Ｏの計算値：３０４．４、実測値、３０５．４（Ｍ＋１）ＡＰＣＩ；４００ＭＨｚ １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ７．１０（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．７８（ｄｄ，Ｊ＝１．２，６．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．７２（ｄｄ，Ｊ＝１．７，１１．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．４（ｓ，２Ｈ）、３．４８〜３．３８（ｍ，１Ｈ）、３．１３〜３．０４（ｍ，１Ｈ）、２．７９（ｓ，３Ｈ）、２．７０（ｓ，３Ｈ）、２．５８〜２．５０（ｍ，２Ｈ）、２．３７〜２．３０（ｍ，４Ｈ）、２．２２〜２．１２（ｍ，２Ｈ）、１．６０〜１．５２（ｍ，４Ｈ）；１００ＭＨｚ １３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ １７４．３、１６１．２（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝２４５．７Ｈｚ）、１４７．０、１３１．４、１２３．４（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝１５．０Ｈｚ）、１２１．９、１１３．０（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝２２．５Ｈｚ）、５４．０、５２．５、３６．７、３５．８、３５．５、３３．３、３１．６、２３．５。
（実施例４０）
［３−（３−フルオロ−４−ピロリジン−１−イルメチル−フェニル）−シクロブチル］−ピロリジン−１−イル−メタノン。
ＴＦＡ（１０．２ｍｌ、１３３ｍｍｏｌ）を、実施例８、Ｎ−｛２−フルオロ−４−［１−ヒドロキシ−３−（ピロリジン−１−イルカルボニル）シクロブチル］ベンジル｝−ピロリジン、（２．３ｇ、６．７ｍｍｏｌ）のＤＣＥ溶液（６６ｍｌ）に加え、混合物を１８時間、７５℃まで加熱し、濃縮すると、［３−（３−フルオロ−４−ピロリジン−１−イルメチル−フェニル）−シクロブト−２−エニル］−ピロリジン−１−イル−メタノンのＴＦＡ塩が得られた。これを無水ＥｔＯＨ（６７ｍｌ）に再び溶かし、次いで、ウィルキンソン触媒（３０８ｍｇ）を加え、混合物に、４５ｐｓｉ（約３４０ｋＰａ）のＨ２を用いて６０℃にて水素化を行った。１時間４５分の反応時間後、それを濃縮し、残渣を１Ｎ ＨＣｌ（５０ｍｌ）に再び溶かし、ＥｔＯＡｃ（２×１２０ｍｌ）で２回抽出した。次いで、水層を１５％水性ＮａＯＨ（４０ｍｌ）で塩基性化し、ＥｔＯＡｃ（３×２００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮すると、粗製材料が得られた。これを、１２０ｇのＩＳＣＯ（商標）カラムおよび０．１％ ＮＨ４ＯＨを添加した４％ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。生成物を含有する分画を合わせ、減圧下で濃縮すると、表題化合物（１．１ｇ、収率５０％）が得られた。Ｒｆ＝０．４０（１０％ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２＋０．２％ ＮＨ４ＯＨ）；ＬＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ２０Ｈ２７ＦＮ２Ｏの計算値：３３０．４、実測値、３３１．４（Ｍ＋１）ＡＰＣＩ；４００ＭＨｚ １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ７．３０（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．９７（ｄｄ，Ｊ＝１．３，７．９Ｈｚ，１Ｈ）、６．９１（ｄｄ，Ｊ＝１．３，１１．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．６６（ｓ，２Ｈ）、３．７３〜３．６３（ｍ，１Ｈ）、３．５０（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ）、３．３１（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）、３．２２〜３．１４（ｍ，１Ｈ）、２．７７〜２．６９（ｍ，２Ｈ）、２．５８〜２．５１（ｍ，４Ｈ）、２．３８〜２．２８（ｍ，２Ｈ）、１．９７〜１．８１（ｍ，４Ｈ）、１．８０〜１．７４（ｍ，４Ｈ）；１００ＭＨｚ １３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ １７３．４、１６１．４（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝２４６．５Ｈｚ）、１４７．４、１３１．６（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝４．５０Ｈｚ）、１２２．１、１１３．２（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝２２．６Ｈｚ）、１１２．５、５４．１、５２．７、４６．２、４６．１、３６．１、３４．６、３１．５、２６．３、２４．５、２３．６。
（実施例４１）
３−（３−フルオロ−４−ピロリジン−１−イルメチル−フェニル）−シクロブタンカルボン酸イソブチル−アミド。
ＴＦＡ（１４ｍｌ、１８４ｍｍｏｌ）を、実施例２０、３−（３−フルオロ−４−ピロリジン−１−イルメチル−フェニル）−３−ヒドロキシ−シクロブタンカルボン酸イソブチル−アミド（３．２ｇ、９．２ｍｍｏｌ）のＤＣＥ溶液（８０ｍｌ）に加え、混合物を１８時間、７５℃まで加熱し、濃縮すると、中間体３−（３−フルオロ−４−ピロリジン−１−イルメチル−フェニル）−シクロブト−２−エンカルボン酸イソブチル−アミドのＴＦＡ塩が得られた。これを無水ＥｔＯＨ（９０ｍｌ）に再び溶かし、次いで、ウィルキンソン触媒（４２４ｍｇ）を加え、混合物に、４５ｐｓｉ（約３４０ｋＰａ）のＨ２を用いて６０℃にて水素化を行った。２時間の反応時間後、それを濃縮し、残渣を１Ｎ ＨＣｌ（６０ｍｌ）に再び溶かし、ＥｔＯＡｃ（２×１２０ｍｌ）で２回抽出した。次いで、水層を１５％ ＮａＯＨ（４０ｍｌ）で塩基性化し、ＥｔＯＡｃ（３×２５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮すると、粗製材料が得られた。これを、１２０ｇのＩＳＣＯ（商標）カラムならびに０．１％ ＮＨ４ＯＨを添加した４％および８％ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。生成物を含有する分画を合わせ、減圧下で濃縮すると、表題化合物（８８５ｍｇ、収率２６％）が得られた。Ｒｆ＝０．３０（１０％ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２＋０．２％ ＮＨ４ＯＨ）；ＬＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ２０Ｈ２９ＦＮ２Ｏの計算値：３３２．４、実測値、３３３．５（Ｍ＋１）ＡＰＣＩ；４００ＭＨｚ １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ７．２２（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、６．８７（ｄｄ，Ｊ＝０．８，８．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．８２（ｄｄ，Ｊ＝１．２，１６．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．０８（ｍ）３．７２〜３．６１（ｍ，１Ｈ）、３．５７（ｓ，２Ｈ）、３．０４（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ）、３．０２〜２．８２（ｍ，１Ｈ）、２．６５〜２．５６（ｍ，２Ｈ）、２．５０〜２．４３（ｍ，４Ｈ）、２．３２〜２．２２（ｍ，２Ｈ）、１．７８〜１．６６（ｍ，５Ｈ）、０．８６（ｓ，３Ｈ）、０．８４（ｓ，３Ｈ）；１００ＭＨｚ １３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ １７５．５、１６１．４（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝２４６．４Ｈｚ）、１４７．１、１３１．５、１２３．４（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝１４．３Ｈｚ）、１２２．１、１１３．１（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝２２．５Ｈｚ）、５４．１、５２．７、４７．１、３６．６、３６．３、３２．３、２８．８、２３．６、２０．３。
（実施例４２）
３−（３−フルオロ−４−ピロリジン−１−イルメチル−フェニル）−シクロブタンカルボン酸エチルアミド。
ＴＦＡ（１３ｍｌ、１６９ｍｍｏｌ）を、実施例１２、３−（３−フルオロ−４−ピロリジン−１−イルメチル−フェニル）−３−ヒドロキシ−シクロブタンカルボン酸エチルアミド（２．７ｇ、８．４ｍｍｏｌ）のＤＣＥ溶液（７１ｍｌ）に加え、混合物を１８時間、７５℃まで加熱し、濃縮すると、中間体３−（３−フルオロ−４−ピロリジン−１−イルメチル−フェニル）−シクロブト−２−エンカルボン酸エチルアミドのＴＦＡ塩が得られた。これを無水ＥｔＯＨ（８４ｍｌ）に再び溶かし、次いで、ウィルキンソン触媒（３９０ｍｇ）を加え、混合物に、４５ｐｓｉ（約３４０ｋＰａ）のＨ２を用いて６０℃にて水素化を行った。２時間の反応時間後、それを濃縮し、残渣を１Ｎ ＨＣｌ（６０ｍｌ）に再び溶かし、ＥｔＯＡｃ（２×１２０ｍｌ）で２回抽出した。次いで、水層を１５％ ＮａＯＨ（４０ｍｌ）で塩基性化し、ＥｔＯＡｃ（３×２５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮すると、粗製材料が得られた。これを、１２０ｇのＩＳＣＯ（商標）カラムならびに０．１％ ＮＨ４ＯＨを添加した４％および８％ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。生成物を含有する分画を合わせ、減圧下で濃縮すると、表題化合物（１．０ｇ、収率３９％）が得られた。Ｒｆ＝０．３０（１０％ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２＋０．２％ ＮＨ４ＯＨ）；ＬＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ１８Ｈ２５ＦＮ２Ｏの計算値：３０４．４、実測値、３０５．５（Ｍ＋１）ＡＰＣＩ；４００ＭＨｚ １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ７．１３（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、６．７９（ｄｄ，Ｊ＝１．２，７．９Ｈｚ，１Ｈ）、６．８２（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，０．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．６８（ｍ，１Ｈ）、３．６４〜３．５３（ｍ，１Ｈ）、３．４８（ｓ，２Ｈ）、３．２０〜３．１０（ｍ，２Ｈ）、２．９４〜２．８４（１Ｈ）、２．５８〜２．５０（ｍ，２Ｈ）、２．４４−−２．３２（ｍ，４Ｈ）、２．２２〜２．１２（ｍ，２Ｈ）、１．６６〜１．５６（ｍ，４Ｈ）、１．００（ｔ，Ｊ＝２４．５Ｈｚ，３Ｈ）；１００ＭＨｚ １３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ １７５．４、１６１．２（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝２４６．５Ｈｚ）、１４７．１、１３１．４、１２３．３（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝１５．０Ｈｚ）、１２１．９、１１３．０（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝２１．８Ｈｚ）、５４．０、３６．５、３６．１、３４．５、３４．２、３２．１、２３．６、１５．０。
（実施例４３）
３−（３−フルオロ−４−ピロリジン−１−イルメチル−フェニル）−シクロブタンカルボン酸エチル−メチル−アミド。
ＴＦＡ（１３．５ｍｌ、１７５ｍｍｏｌ）を、実施例１４、３−（３−フルオロ−４−ピロリジン−１−イルメチル−フェニル）−３−ヒドロキシ−シクロブタンカルボン酸エチル−メチル−アミド（２．９ｇ、８．７４ｍｍｏｌ）のＤＣＥ溶液（８７ｍｌ）に加え、混合物を１８時間、７５℃まで加熱し、濃縮すると、中間体３−（３−フルオロ−４−ピロリジン−１−イルメチル−フェニル）−シクロブト−２−エンカルボン酸エチル−メチル−アミドのＴＦＡ塩が得られた。これを無水ＥｔＯＨ（８７ｍｌ）に再び溶かし、次いで、ウィルキンソン触媒（４０４ｍｇ）を加え、混合物に、４５ｐｓｉ（約３４０ｋＰａ）のＨ２を用いて６０℃にて水素化を行った。２時間の反応時間後、それを濃縮し、残渣を１Ｎ ＨＣｌ（６０ｍｌ）に再び溶かし、ＥｔＯＡｃ（２×１２０ｍｌ）で２回抽出した。次いで、水層を１５％ ＮａＯＨ（４０ｍｌ）で塩基性化し、ＥｔＯＡｃ（３×２５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮すると、粗製材料が得られた。これを、１２０ｇのＩＳＣＯ（商標）カラムならびに０．１％ ＮＨ４ＯＨを添加した４％および８％ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。生成物を含有する分画を合わせ、減圧下で濃縮すると、表題化合物（１．４ｇ、収率４４％）が得られた。Ｒｆ＝０．３０（１０％ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２＋０．２％ ＮＨ４ＯＨ）；ＬＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ１９Ｈ２７ＦＮ２Ｏの計算値：３１８．４、実測値、３１９．５（Ｍ＋１）ＡＰＣＩ；４００ＭＨｚ １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ７．１９（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、６．８５（ｄｄ，Ｊ＝１．３，７．９Ｈｚ，１Ｈ）、６．７９（ｄｄ，Ｊ＝１．３，１１．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．５８〜３．４４（ｍ，１Ｈ）、３．５２（ｓ，２Ｈ）、３．３３（ｑ Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．２０〜３．０７（ｍ，２Ｈ）、２．８３（ｓ，３Ｈ）、２．７６（ｓ，３Ｈ）、２．６６〜２．５６（ｍ，２Ｈ）、２．４５〜２．３６（ｍ，４Ｈ）、２．２８〜２．１８（ｍ，２Ｈ）、１．６８〜１．５８（ｍ，４Ｈ）、１．０２（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）；１００ＭＨｚ １３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）１：１回転異性体の混合物、δ １７４．２、１７３．９、１６１．２（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝２４６．５Ｈｚ）、１４７．１、１３１．４、１２３．３（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝１５．０Ｈｚ）、１２１．９、１１３．１（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝２１．８Ｈｚ）、５４．０、５２．６、４３．９、４２．６、３６．０、３５．８、３４．１、３３．６、３３．０、３２．７、３１．８、３１．６、２３．６、１３．８、１２．４。
（実施例４４）
［３−（３−クロロ−４−ピロリジン−１−イルメチル−フェニル）−３−フルオロ−シクロブチル］−ピペリジン−１−イル−メタノン。
ジクロロメタン（５ｍｌ）中の実施例３２、［３−（３−クロロ−４−ピロリジン−１−イルメチル−フェニル）−３−ヒドロキシ−シクロブチル］−ピペリジン−１−イル−メタノン（１０６ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の溶液を−７８℃まで冷却し、窒素下で、ジクロロメタン（５ｍｌ）中のＢＡＳＴ（０．１ｍｌ、０．３１ｍｍｏｌ）の−７８℃に冷却した溶液に滴加した。−７８℃にて１時間撹拌した後、反応混合物を飽和水性ＮａＨＣＯ３（１５ｍｌ）に注加し、１５分間撹拌した。層を分離し、ＣＨ２Ｃｌ２（２×２０ｍｌ）で水相をさらに２回抽出した後、合わせた有機抽出液をＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮すると、残留油が得られた。これを、１２ｇのＩＳＣＯ（商標）カラムおよび２％ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物（２８ｍｇ、収率２６％）を回収した。Ｒｆ＝０．３０（５％ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）；ＬＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ２１Ｈ２８ＣｌＦＮ２Ｏの計算値：３７８．９、実測値、３７９．４、３５９．４（Ｍ＋１）＆（Ｍ＋１−ＨＦ）ＡＰＣＩ；４００ＭＨｚ １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ７．５０〜７．４６（ｍ，１Ｈ）、７．４０（ｂｓ，１Ｈ）、
７．２８（ｄｄ，Ｊ＝１．３，７．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．７４（ｓ，２Ｈ）、３．７０〜３．５２（ｍ，３Ｈ）、３．３８〜３．３２（ｍ，２Ｈ）、２．９６〜２．８０（ｍ，２Ｈ）、２．７８〜２．６６（ｍ，２Ｈ）、２．６４〜２．５４（ｍ，４Ｈ）、１．８４〜１．７４（ｍ，４Ｈ）、１．６８〜１．６０（ｍ，２Ｈ）、１．５８〜１．５０（ｍ，４Ｈ）。
（実施例４５）
３−（３−クロロ−４−ピロリジン−１−イルメチル−フェニル）−３−フルオロ−シクロブタンカルボン酸イソブチル−メチル−アミド。
ジクロロメタン（５ｍｌ）中の実施例３３、３−（３−クロロ−４−ピロリジン−１−イルメチル−フェニル）−３−ヒドロキシ−シクロブタンカルボン酸イソブチル−メチル−アミド（１０２ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の溶液を−７８℃まで冷却し、窒素下で、ジクロロメタン（５ｍｌ）中のＢＡＳＴ（０．０６ｍｌ、０．３０ｍｍｏｌ）の−７８℃に冷却した溶液に滴加した。−７８℃にて１時間撹拌した後、反応混合物を飽和水性ＮａＨＣＯ３（１５ｍｌ）に注加し、１５分間撹拌した。層を分離し、ＣＨ２Ｃｌ２（２×２０ｍｌ）で水相をさらに２回抽出した後、合わせた有機抽出液をＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮すると、残留油が得られた。これを、１２ｇのＩＳＣＯ（商標）カラムおよび２％ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物（２４ｍｇ、収率２３％）を回収した。
Ｒｆ＝０．３５（５％ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）；ＬＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ２１Ｈ３０ＣｌＦＮ２Ｏの計算値：３８０．９、実測値、３８１．４、３６１．４（Ｍ＋１）＆（Ｍ＋１−ＨＦ）ＡＰＣＩ；４００ＭＨｚ １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）１：１回転異性体の混合物、診断ピーク、δ ３．７４（ｓ，２Ｈ）、３．５６〜３．５１（ｍ，１Ｈ）、３．２１（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．０７（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、２．６２〜２．５４（ｍ，４Ｈ）、２．００〜１．８８（ｍ，１Ｈ）、１．８５〜１．７５（ｍ，４Ｈ）；１００ＭＨｚ １３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）１：１回転異性体の混合物、δ １７３．７、１７３．４、１３６．８、１３４．０、１３０．８、１２５．８、１２５．８、１２３．３、１２３．２、５７．２、５６．８、５５．５、５４．４、３５．６、３４．２、３１．０、３９．２、２７．６、２６．９、２３．８、２０．２、２０．１。
（実施例４６）
３−（３−クロロ−４−ピロリジン−１−イルメチル−フェニル）−３−フルオロ−シクロブタンカルボン酸シクロプロピルメチル−アミド。
ジクロロメタン（５ｍｌ）中の実施例３４ ３−（３−クロロ−４−ピロリジン−１−イルメチル−フェニル）−３−ヒドロキシ−シクロブタンカルボン酸シクロプロピルメチル−アミド（９２ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の溶液を−７８℃まで冷却し、窒素下で、ジクロロメタン（５ｍｌ）中のＢＡＳＴ（０．０５ｍｌ、０．２８ｍｍｏｌ）の−７８℃に冷却した溶液に滴加した。−７８℃にて１時間撹拌した後、反応混合物を飽和水性ＮａＨＣＯ３（１５ｍｌ）に注加し、１５分間撹拌した。層を分離し、ＣＨ２Ｃｌ２（２×２０ｍｌ）で水相をさらに２回抽出した後、合わせた有機抽出液をＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮すると、残留油が得られた。これを、１２ｇのＩＳＣＯ（商標）カラムおよび２％ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物（４７ｍｇ、収率５１％）を回収した。Ｒｆ＝０．３５（５％ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）；ＬＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ２０Ｈ２６ＣｌＦＮ２Ｏの計算値：３６４．９、実測値、３６５．４、３４５．４（Ｍ＋１）＆（Ｍ＋１−ＨＦ）ＡＰＣＩ；４００ＭＨｚ １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ７．４８（ｄｄ，Ｊ＝１．２，７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．４３（ｂｓ，１Ｈ）、７．３３（ｄｄ，Ｊ＝１．３，７．９Ｈｚ，１Ｈ）、５．６９（ｂｓ，１Ｈ）、３．７３（ｓ，２Ｈ）、３．３２〜３．２２（ｍ，１Ｈ）、３．１５〜３．１０（２Ｈ）、２．９５〜２．８０（ｍ，２Ｈ）、２．７８〜２．６３（ｍ，２Ｈ）、２．６２〜２．５２（ｍ，４Ｈ）、１．８５〜１．７５（ｍ，４Ｈ）、１．００〜０．８８（ｍ，１Ｈ）、０．５４〜０．４６（ｍ，２Ｈ）、０．２２〜０．１５（ｍ，２Ｈ）；１００ＭＨｚ １３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）１：１回転異性体の混合物、ピークリスト δ １７３．６、１４２．０、１４１．８、１３４．０、１３０．７、１２５．８、１２３．３、５６．９、５４．４、４４．８、３８．９、３８．６、３３．４、２３．８、１０．９、３．６。
（実施例４７および実施例４８）
シス−３−（３−フルオロ−４−ピロリジン−１−イルメチル−フェニル）−シクロブタンカルボン酸メチルアミドおよびトランス−３−（３−フルオロ−４−ピロリジン−１−イルメチル−フェニル）−シクロブタンカルボン酸メチルアミド。
ＴＦＡ（３４．７ｍｌ、４５０ｍｍｏｌ）を、実施例１８、３−（３−フルオロ−４−ピロリジン−１−イルメチル−フェニル）−３−ヒドロキシ−シクロブタンカルボン酸メチルアミド（１０ｇ、３１．４ｍｍｏｌ）のＤＣＥ溶液（１５０ｍｌ）に加え、混合物を１８時間、７５℃まで加熱し、濃縮すると、中間体３−（３−フルオロ−４−（ピロリジン−１−イル）メチル）フェニル）−シクロブト−２−エンカルボン酸メチルアミドのＴＦＡ塩が得られた。これを無水ＥｔＯＨ（７９ｍｌ）に再び溶かし、次いで、ウィルキンソン触媒（１０００ｍｇ）を加え、混合物に、４５ｐｓｉ（約３４０ｋＰａ）のＨ２を用いて６０℃にて水素化を行った。２時間の反応時間後、それを濃縮し、残渣を１Ｎ ＨＣｌ（１００ｍｌ）に再び溶かし、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍｌ）で２回抽出した。次いで、水層を１Ｎ ＮａＯＨ（１００ｍｌ）で塩基性化し、ＥｔＯＡｃ（２×５００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮すると、粗製材料が得られた。これを、１２０ｇのＩＳＣＯ（商標）カラムならびに０．２５％ ＮＨ４ＯＨを添加した５％、１０％および１５％ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。生成物を含有する分画を合わせ、減圧下で濃縮すると、シス異性体、トランス異性体の混合物（４．８ｇ、収率７４％）が得られた。異性体を、流速２９５ｍｌ／ｍｉｎにて溶出液としてヘプタン／ＩＰＡ（９５／５）を用いるＣｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ（１０ｃｍ×５０ｃｍ）カラム上の調製用クロマトグラフィーにより分離し、トランス−３−（３−フルオロ−４−ピロリジン−１−イルメチル−フェニル）−シクロブタンカルボン酸メチルアミド（２．５ｇ）およびシス−３−（３−フルオロ−４−ピロリジン−１−イルメチル−フェニル）−シクロブタンカルボン酸メチルアミド（０．２３ｇ）を回収した。
（実施例４７）
シス−３−（３−フルオロ−４−ピロリジン−１−イルメチル−フェニル）−シクロブタンカルボン酸メチルアミド：Ｒｆ＝０．５０（２５％ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２＋０．２％ ＮＨ４ＯＨ）；ＬＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ１７Ｈ２３ＦＮ２Ｏの計算値：２９０．４、実測値、２９１．１（Ｍ＋１）ＡＰＣＩ；４００ＭＨｚ １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ７．１９（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．８９（ｄｄ，Ｊ＝１．３，８．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．８３（ｄｄ，Ｊ＝１．３，１０．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．５４（ｓ，２Ｈ）、３．３０〜３．１９（ｍ，１Ｈ）、２．９４〜２．８４（ｍ，１Ｈ）、２．６８（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，３Ｈ）、２．４８〜２．３６（ｍ，６Ｈ）、２．３４〜２．２４（ｍ，２Ｈ）、１．７２〜１．６４（ｍ，４Ｈ）；１００ＭＨｚ １３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ １７５．１、１６１．２（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝２４５．５Ｈｚ）、１４６．４、１４６．２、１３１．４、１２２．１（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝１５．０Ｈｚ）、１１３．４（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝２２．８Ｈｚ）、５４．０、５２．７、３５．７、３５．４、３２．９、２６．４、２３．５。
（実施例４８）
トランス−３−（３−フルオロ−４−ピロリジン−１−イルメチル−フェニル）−シクロブタンカルボン酸メチルアミド：Ｒｆ＝０．５０（２５％ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２＋０．２％ ＮＨ４ＯＨ）；ＬＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ１７Ｈ２３ＦＮ２Ｏの計算値：２９０．４、実測値、２９１．１（Ｍ＋１）ＡＰＣＩ；４００ＭＨｚ １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ７．１６（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．８５〜６．７４（ｍ，２Ｈ）、４．０３（ｂｓ，１Ｈ）、３．６２〜３．５０（ｍ，１Ｈ）、３．５５（ｓ，２Ｈ）、３．２５（ｓ，３Ｈ）、２．６８〜２．４０（ｍ，７Ｈ）、２．２４〜２．１３（ｍ，２Ｈ）、１．７０〜１．６２（ｍ，４Ｈ）；１００ＭＨｚ １３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ １７６．７、１６１．２（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝２４５．５Ｈｚ）、１４７．７、１４７．６、１３１．８、１２２．１（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝１５．０Ｈｚ）、１１３．２（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝２２．８Ｈｚ）、５３．７、５２．３、５０．０、３５．６、３２．０、２６．４、２３．３。
（実施例４９）
３−（３−クロロ−４−ピロリジン−１−イルメチル−フェニル）−３−フルオロ−シクロブタンカルボン酸メチル−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−アミド。
ジクロロメタン（５ｍＬ）中の実施例３５、３−（３−クロロ−４−ピロリジン−１−イルメチル−フェニル）−３−ヒドロキシ−シクロブタンカルボン酸メチル−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−アミド（７０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の溶液を−７８℃まで冷却し、窒素下で、ジクロロメタン（５ｍｌ）中のＢＡＳＴ（０．０３４ｍｌ、０．１８ｍｍｏｌ）の−７８℃に冷却した溶液に滴加した。−７８℃にて１時間撹拌した後、反応混合物を飽和水性ＮａＨＣＯ３（１５ｍｌ）に注加し、１５分間撹拌した。層を分離し、ＣＨ２Ｃｌ２（２×２０ｍｌ）で水相をさらに２回抽出した後、合わせた有機抽出液をＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮すると、残留油が得られた。これを、１２ｇのＩＳＣＯ（商標）カラムおよび２％ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物のシス／トランス異性体の混合物（４０ｍｇ、収率５７％）を回収した。
Ｒｆ＝０．３０（１０％ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）；ＬＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ２３Ｈ３２ＣｌＦＮ２Ｏ２の計算値：４２２．９、実測値、４２３．４（Ｍ＋１）および４０３．４（Ｍ＋１−ＨＦ）。
（実施例５０）
３−（３−クロロ−４−ピロリジン−１−イルメチル−フェニル）−３−フルオロ−シクロブタンカルボン酸シクロプロピルメチル−メチル−アミド。
ジクロロメタン（５ｍｌ）中の実施例３６、３−（３−クロロ−４−ピロリジン−１−イルメチル−フェニル）−３−ヒドロキシ−シクロブタンカルボン酸シクロプロピルメチル−メチル−アミド（７５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の溶液を−７８℃まで冷却し、窒素下で、ジクロロメタン（５ｍｌ）中のＢＡＳＴ（０．０７４ｍｌ、０．４ｍｍｏｌ）の−７８℃に冷却した溶液に滴加した。−７８℃にて１時間撹拌した後、反応混合物を飽和水性ＮａＨＣＯ３（１５ｍｌ）に注加し、１５分間撹拌した。層を分離し、ＣＨ２Ｃｌ２（２×２０ｍｌ）で水相をさらに２回抽出した後、合わせた有機抽出液をＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮すると、残留油が得られた。これを、１２ｇのＩＳＣＯ（商標）カラムおよび２％ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物のシス／トランス異性体の混合物（７５ｍｇ、収率９９％）を回収した。Ｒｆ＝０．６０（１５％ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）；ＬＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ２１Ｈ２８ＣｌＦＮ２Ｏの計算値：３７８．９、実測値、３７９．４（Ｍ＋１）および３５９．４（Ｍ＋１−ＨＦ）。
（実施例５１）
［３−（３−クロロ−４−ピロリジン−１−イルメチル−フェニル）−３−フルオロ−シクロブチル］−（２，３−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４−イル）−メタノン。
ジクロロメタン（５ｍｌ）中の実施例３７、［３−（３−クロロ−４−ピロリジン−１−イルメチル−フェニル）−３−ヒドロキシ−シクロブチル］−（２，３−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピン−４−イル）−メタノン（８２ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の溶液を−７８℃まで冷却し、窒素下で、ジクロロメタン（５ｍｌ）中のＢＡＳＴ（０．０６９ｍｌ、０．３７ｍｍｏｌ）の−７８℃に冷却した溶液に滴加した。−７８℃にて１時間撹拌した後、反応混合物を飽和水性ＮａＨＣＯ３（１５ｍｌ）に注加し、１５分間撹拌した。層を分離し、ＣＨ２Ｃｌ２（２×２０ｍｌ）で水相をさらに２回抽出した後、合わせた有機抽出液をＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮すると、残留油が得られた。これを、１２ｇのＩＳＣＯ（商標）カラムおよび２％ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物のシス／トランス異性体の混合物（８０ｍｇ、収率９９％）を回収した。Ｒｆ＝０．６５（１５％ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）；ＬＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ２５Ｈ２８ＣｌＦＮ２Ｏ２の計算値：４４２．９、実測値、４４３．９（Ｍ＋１）および４２３．９（Ｍ＋１−ＨＦ）
（実施例５２）
３−（３−クロロ−４−ピロリジン−１−イルメチル−フェニル）−３−フルオロ−シクロブタンカルボン酸メチル−（３−メチル−ピリジン−２−イルメチル）−アミド。
ジクロロメタン（５ｍｌ）中の実施例３８、３−（３−クロロ−４−ピロリジン−１−イルメチル−フェニル）−３−ヒドロキシ−シクロブタンカルボン酸メチル−（３−メチル−ピリジン−２−イルメチル）−アミド（１１６ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の溶液を−７８℃まで冷却し、窒素下で、ジクロロメタン（５ｍｌ）中のＢＡＳＴ（０．１ｍｌ、０．５４ｍｍｏｌ）の−７８℃に冷却した溶液に滴加した。−７８℃にて１時間撹拌した後、反応混合物を飽和水性ＮａＨＣＯ３（１５ｍｌ）に注加し、１５分間撹拌した。層を分離し、ＣＨ２Ｃｌ２（２×２０ｍｌ）で水相をさらに２回抽出した後、合わせた有機抽出液をＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮すると、残留油が得られた。これを、１２ｇのＩＳＣＯ（商標）カラムおよび２％ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物（８８ｍｇ、収率７６％）を回収した。
Ｒｆ＝０．４５（１５％ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）；ＬＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ２４Ｈ２９ＣｌＦＮ３Ｏの計算値：４２９．９６、実測値、４３０．４（Ｍ＋Ｈ）ＡＰＣＩ；代表的１Ｈ−ＮＭＲピーク：（ＣＤＣｌ３）δ ４．７０（ｓ，２Ｈ）、３．７５（ｓ，２Ｈ）、１．７８（ｓ，４Ｈ）。
中間体１８ａ
４−ブロモ−２，６−ジフルオロベンズアルデヒド
ｎ−ＢｕＬｉ（ヘプタン中２．７Ｍ溶液、１３４ｍＬ、０．３６ｍｏｌ）を、−７５℃にてＴＨＦ（３００ｍＬ）中の（ｉ−Ｐｒ）２ＮＨ（５１ｍｌ、０．３６ｍｏｌ）の溶液に滴加し、混合物を同じ温度にて５分間撹拌した。ＴＨＦ（１００ｍｌ）中の１−ブロモ−３，５−ジフルオロベンゼン（ＣＡＳ ４６１−９１−１）（７０ｇ、０．３６ｍｏｌ）を−８０℃にて混合物に加え、混合物を同じ温度にて２時間撹拌した。ＤＭＦ（２８ｍＬ、０．３６ｍｏｌ）を−８０℃にて混合物に加え、混合物を同じ温度にて１５分間撹拌した。Ｅｔ２Ｏ中のＡｃＯＨの溶液（１：１、１００ｍｌ）を加え、−８０℃にてｐＨ約４〜５にし、反応混合物を室温にて１５分間撹拌した。水（５００ｍＬ）を加え、層を分離した。水層をＥｔ２Ｏ（３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を水、食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４（１００ｇ）で乾燥し、蒸発させ、ヘキサンから再結晶すると、白色の結晶として表題化合物（５３．５ｇ、６７％、０．２４ｍｏｌ）が得られた。ＧＣ／ＭＳデータ：２１９および２２１（Ｍ−Ｈ）＋；２２０および２２２（Ｍ）＋（Ｃ７Ｈ３ＢｒＦ２Ｏの計算値：２２１）。１Ｈ ＮＭＲデータ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １０．１５（ｓ，１Ｈ，ＣＨＯ）、７．７１〜７．６５（ｍ，２Ｈ，Ａｒ−Ｈ）。
中間体１８
１−（４−ブロモ−２，６−ジフルオロベンジル）ピロリジン。
ピロリジン（２５ｍＬ、０．３０ｍｏｌ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（６４ｇ、０．３０ｍｏｌ）を、氷浴上のジクロロメタン（５００ｍＬ）中の中間体１８ａ、４−ブロモ−２，６−ジフルオロベンズアルデヒド（５３．５ｇ、０．２４ｍｏｌ）の撹拌した溶液に少量ずつ加えた。反応混合物を室温にて１２時間、激しく撹拌した。水（４００ｍＬ）を加え、続いて、５Ｍ水性ＮａＨＳＯ４を加えてｐＨ約２とした。有機層を分離した。水層をＣＨ２Ｃｌ２（２×２００ｍＬ）で抽出した。有機層を捨てた。水性分画をＫ２ＣＯ３でｐＨ約１０までアルカリ化し、ＣＨＣｌ３（２×３００ｍＬ）で抽出した。有機抽出液を食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４（１００ｇ）で乾燥し、真空中で蒸発させると、表題化合物（５２．５ｇ、７９％、０．１９ｍｏｌ）が得られた。ＬＣ／ＭＳデータ：２７５．９および２７７．９（Ｍ＋Ｈ）＋（Ｃ１１Ｈ１２ＢｒＦ２Ｎの計算値：２７６．１３）。１Ｈ ＮＭＲデータ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．４０〜７．４８（ｍ，２Ｈ，Ａｒ−Ｈ）、３．６６（ｓ，２Ｈ，Ａｒ−ＣＨ ２）、２．３８〜２．４６（ｍ，４Ｈ ピロリジン（ＣＨ ２）２Ｎ）、１．６１〜１．７１（ｍ，４Ｈ，ＣＨ２ＣＨ ２ＣＨ ２ＣＨ２）。
（実施例５３）
［３−（３，５−ジフルオロ−４−ピロリジン−１−イルメチル−フェニル）−３−ヒドロキシ−シクロブチル］−ピロリジン−１−イル−メタノン。
ヘキサン中のｎ−ＢｕＬｉの２．５Ｍ溶液（４．３４ｍＬ、１０．９ｍｍｏｌ）を、−７８℃にて窒素の流れの下で無水ＴＨＦ（２０ｍｌ）中の中間体１８、１−（４−ブロモ−２，６−ジフルオロ−ベンジル）ピロリジン（３．０ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）の溶液に１５分かけて加えた。反応混合物を−７８℃にて３０分間撹拌した。次いで、無水ＴＨＦ（６ｍｌ）中の３−オキソシクロブタンカルボン酸（０．６２ｇ、５．４３ｍｍｏｌ）の−７８℃に冷却した溶液を−７８℃にて滴加した。混合物を室温までゆっくりと温め、１８時間撹拌しておいた。ピロリジン（０．６７４ｍｌ、８．１５ｍｍｏｌ）およびＴ３Ｐ（３．８ｍｌ、５．９７ｍｍｏｌ、ＥｔＯＡｃ中５０％溶液）を加え、３０分間撹拌し、次いで、反応を１Ｎ ＮａＯＨ（２５ｍｌ）でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２（３×１００ｍｌ）で抽出し、粗生成物２．８ｇを回収した。これを、１２０ｇのＩＳＣＯ（商標）カラムならびに０．２％ ＮＨ４ＯＨを添加した５％および８％ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製すると、表題化合物（５２０ｍｇ、収率２６％）が得られた。Ｒｆ＝０．７５（２０％ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２＋０．２％ ＮＨ４ＯＨ）；ＬＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ２０Ｈ２６Ｆ２Ｎ２Ｏ２の計算値：３６４．２、実測値、３６５．４（Ｍ＋Ｈ）ＡＰＣＩ；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ７．０３（ｄｄｄ，Ｊ＝８．７，３．７，２．５Ｈｚ，２Ｈ）、３．７６（ｓ，２Ｈ）、３．５１（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．４７〜３．４０（ｍ，４Ｈ）、３．１３〜３．０６（ｍ，１Ｈ）、２．８０〜２．７３（ｍ，２Ｈ）、２．６０〜２．５０（ｍ，５Ｈ）、２．００〜１．９０（ｍ，２Ｈ）、１．９０〜１．８３（ｍ，２Ｈ）、１．７６〜１．７２（ｍ，４Ｈ）。
（実施例５４）
［３−（３，５−ジフルオロ−４−ピロリジン−１−イルメチル−フェニル）−３−フルオロ−シクロブチル］−ピロリジン−１−イル−メタノン。
ジクロロメタン（５ｍｌ）中の実施例５３、［３−（３，５−ジフルオロ−４−ピロリジン−１−イルメチル−フェニル）−３−ヒドロキシ−シクロブチル］−ピロリジン−１−イル−メタノン（２５０ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）の溶液を−７８℃まで冷却し、窒素下で、ジクロロメタン（５ｍｌ）中のＢＡＳＴ（０．２５ｍｌ、１．３７ｍｍｏｌ）の−７８℃に冷却した溶液に滴加した。−７８℃にて１時間撹拌した後、反応混合物を飽和水性ＮａＨＣＯ３（２０ｍｌ）に注加し、１５分間撹拌した。層を分離し、ＣＨ２Ｃｌ２（２×５０ｍｌ）で水相をさらに２回抽出した後、合わせた有機抽出液をＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮すると、残留油が得られた。これを、１２ｇのＩＳＣＯ（商標）カラムおよび２％ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製すると、表題化合物（１３０ｍｇ、収率５２％）が得られた。Ｒｆ＝０．５０（１５％ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）；ＬＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ２０Ｈ２５Ｆ３Ｎ２Ｏの計算値：３６６．２、実測値、３６７．４（Ｍ＋Ｈ）ＡＰＣＩ；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ６．９４（ｄｄｄ，Ｊ＝７．９，４．６，２．５Ｈｚ，２Ｈ）、３．６８（ｓ，２Ｈ）、３．５１〜３．２５（ｍ，５Ｈ）、２．８４〜２．５９（ｍ，４Ｈ）、２．４７（ｂｒ ｓ，４Ｈ）、１．９３〜１．８４（ｍ，２Ｈ）、１．８３〜１．７５（ｍ，２Ｈ）、１．６９〜１．５４（ｍ，４Ｈ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ １７１．２、１６１．９（ｄｄ，ＪＣ−Ｆ＝２４８．７，９．０Ｈｚ）、１４４．４〜１４３．９（多重線）、１１３．７〜１１３．４（多重線）、１０７．８（ｄｄ，ＪＣ−Ｆ＝２７．８，８．７Ｈｚ）、９６．７（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝１９６．１Ｈｚ）、５３．４、４６．３、４６．１、３８．４（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝２４．８Ｈｚ）、３１．２、２６．２、２４．４、２３．６。
（実施例２０）−代替調製
３−（３−フルオロ−４−ピロリジン−１−イルメチル−フェニル）−３−ヒドロキシ−シクロブタンカルボン酸イソブチル−アミド。
ヘキサン中のｎ−ＢｕＬｉの２．５Ｍ溶液（１５５ｍｌ、３８８ｍｍｏｌ）を、−７８℃にて窒素の流れの下で、２Ｌの丸底フラスコ内のＴＨＦ（６００ｍｌ）中の１−（４−ブロモ−２−フルオロ−ベンジル）−ピロリジン（１００ｇ、３８８ｍｍｏｌ）の溶液に３０分かけて加えた。反応混合物を−７８℃にて６０分間撹拌した。次いで、ＴＨＦ（２６４ｍｌ）中の３−オキソシクロブタンカルボン酸（２２ｇ、１９４ｍｍｏｌ）の−７８℃に冷却した溶液を、窒素下および−７８℃にてカニューレで注入した。混合物を室温までゆっくりと温め、１８時間撹拌しておいた。イソブチルアミン（３８．５ｍＬ ３８８ｍｍｏｌ）およびＴ３Ｐ（１４８ｍｌ、２３３ｍｍｏｌ、ＥｔＯＡｃ中５０ｗｔ％溶液）を加えた。混合物を６０分間撹拌し、次いで、１Ｎ ＮａＯＨ（８００ｍｌ）でクエンチし、別のＥｔＯＡｃ ８００ｍｌで抽出した。層を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（２×１Ｌ）で抽出し、粗生成物を回収した。これを、１００％ ＥｔＯＡｃで、続いて、２５％、３０％、および４０％ ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃで溶出する７５Ｌ Ｂｉｏｔａｇｅ（商標）カラムを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物を含有する分画を合わせ、減圧下で濃縮すると、半固体が得られ、それをＥｔ２Ｏ中でトリチュレートし、濾過すると、白色の固体として表題化合物（４３ｇ、収率６１％）が得られた。
（実施例５５）
３−フルオロ−３−（３−フルオロ−４−ピロリジン−１−イルメチル−フェニル）−シクロブタンカルボン酸イソブチル−アミド。
無水ＴＨＦ（１．２Ｌ）中の実施例２０、３−（３−フルオロ−４−ピロリジン−１−イルメチル−フェニル）−３−ヒドロキシ−シクロブタンカルボン酸イソブチル−アミド（３２．０ｇ、９１．８ｍｍｏｌ）のスラリを−７８℃まで冷却し、窒素下で、無水ＴＨＦ（５００ｍＬ）中のＢＡＳＴ（３３．８ｍｌ、１８３．５ｍｍｏｌ）の−７８℃に冷却した溶液を含有する２Ｌの丸底フラスコ中にカニューレで注入した。得られた反応スラリを室温までゆっくりと温め、１８時間撹拌を続けると、透明になった。反応混合物を飽和水性ＮａＨＣＯ３（１Ｌ）に注加し、ＥｔＯＡｃ １．５Ｌで希釈し、３０分間撹拌した。層を分離し、ＥｔＯＡｃ（２×１Ｌ）で水相をさらに２回抽出した後、合わせた有機抽出液をＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮すると、残留油（３５ｇ）が得られた。これを、７５Ｌ Ｂｉｏｔａｇｅ（商標）カラムならびにＣＨ２Ｃｌ２、５％および１０％ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物のシス：トランス混合物（３２ｇ、収率９１％）を回収した。シス：トランス異性体は、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ（商標）ＡＳカラム（１０ｃｍ×５０ｃｍ）および溶出液としての０．２％ジエチルアミンを添加した９０／１０ヘプタン／ＩＰＡを用い、流速４５０ｍｌ／ｍｉｎにて分離すると、表題化合物（２７ｇ、収率８５％）が得られた：Ｒｆ＝０．２５（１０％ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）；ＬＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ２０Ｈ２８Ｆ２Ｎ２Ｏの計算値：３５０．２、実測値、３５１．４（Ｍ＋Ｈ）＆３３１．４（Ｍ＋Ｈ−ＨＦ）ＡＰＣＩ；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ７．３５（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．１８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．１１（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．９６（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、３．６３（ｓ，２Ｈ）、３．２７（ｐ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、３．０５（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）、２．９０〜２．７７（ｍ，２Ｈ）、２．７２〜２．６１（ｍ，２Ｈ）、２．４９（ｂｒ ｓ，４Ｈ）、１．８０〜１．６７（ｍ，５Ｈ）、０．８６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ １７３．９、１６１．１、（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝２４６．５Ｈｚ）、１４３．０（ｄｄ，ＪＣ−Ｆ＝２４．１，７．１Ｈｚ）、１３１．５（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ）、１２５．９（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝１４．３Ｈｚ）、１２０．３（ｄｄ，ＪＣ−Ｆ＝７．５，３．０Ｈｚ）、１１１．９（ｄｄ，ＪＣ−Ｆ＝２４．０，９．０Ｈｚ）、９７．２（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝１９３．９Ｈｚ）、５４．１、５２．７、４７．２２、３８．８（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝２５．６Ｈｚ）、３３．２４、２８．７、２３．６、２０．３。
（実施例９）（代替調製）
［３−フルオロ−３−（３−フルオロ−４−ピロリジン−１−イルメチル−フェニル）−シクロブチル］−ピロリジン−１−イル−メタノン。
（実施例５６）
［３−フルオロ−３−（３−フルオロ−４−ピロリジン−１−イルメチル−フェニル）−シクロブチル］−ピロリジン−１−イル−メタノン。
ジクロロメタン（１０ｍｌ）中の実施例８、［３−（３−フルオロ−４−ピロリジン−１−イルメチル−フェニル）−３−ヒドロキシ−シクロブチル］−ピロリジン−１−イル−メタノン（１．２ｇ、３．５ｍｍｏｌ）の溶液を−７８℃まで冷却し、窒素下で、ジクロロメタン（７．５ｍｌ）中のＢＡＳＴ（０．９６ｍｌ、５．２ｍｍｏｌ）の−７８℃に冷却した溶液に滴加した。−７８℃にて１時間撹拌した後、反応混合物を飽和水性ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）に注加し、１５分間撹拌した。層を分離し、ＣＨ２Ｃｌ２（２×７５ｍｌ）で水相をさらに２回抽出した後、合わせた有機抽出液をＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮すると、残留油が得られた。これを、２２０ｇのＩＳＣＯ（商標）カラムおよび２０％ ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物のシス／トランス異性体の混合物（６６０ｍｇ、収率５４％）を回収した。これを、流速２０ｍｌ／ｍｉｎにて溶出液として０．１％ ＤＥＡを添加した９５／５ヘプタン／ＥｔＯＨを用いるＣｈｉｒａｌｃｅｌ（商標）ＯＪ（２．１ｃｍ×２５ｃｍ）カラム上のクロマトグラフィーを用いて精製すると、実施例９ ３７０ｍｇおよび実施例５６ ４５ｍｇが得られた。
（実施例５６）
［３−フルオロ−３−（３−フルオロ−４−ピロリジン−１−イルメチル−フェニル）−シクロブチル］−ピロリジン−１−イル−メタノン：Ｒｆ＝０．３０（２０％ ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）；ＬＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ２０Ｈ２６Ｆ２Ｎ２Ｏの計算値：３４８．２、実測値、３４９．４（Ｍ＋Ｈ）＆３２９．４（Ｍ＋Ｈ−ＨＦ）ＡＰＣＩ；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ７．４３（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．２０（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．１３（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．６８（ｓ，２Ｈ）、３．４６（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．３２（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．０４〜２．９３（ｍ，２Ｈ）、２．７９〜２．６５（ｍ，３Ｈ）、２．５５（ｂｒ ｓ，４Ｈ）、１．９５〜１．８８（ｍ，２Ｈ）、１．８６〜１．８０（ｍ，２Ｈ）、１．７９〜１．７２（ｍ，４Ｈ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ １７１．２、１６１．２６（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝２４７．２Ｈｚ）、１４３．１〜１４２．８（多重線）、１３１．８（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝４．５Ｈｚ）、１２６．０６、１２０．４、１１２．２（ｄｄ，ＪＣ−Ｆ＝２４．１，６．８Ｈｚ）、９１．６（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝１５９．３Ｈｚ）、５４．１９、５２．６１、４６．２、３８．５、３８．３、２８．２（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝１３．５Ｈｚ）、２６．２、２４．４、２３．７。
中間体１９
（４−ブロモ−２−クロロ−フェニル）−ピロリジン−１−イル−メタノン。
４−ブロモ−２−クロロ−安息香酸（３０ｇ、１２７．４ｍｍｏｌ）を３Ｌの丸底フラスコに入れ、ＥｔＯＡｃ １．５Ｌをフラスコ中に移した。次いで、トリエチルアミン（２５．８ｇ、２５５ｍｍｏｌ）、ピロリジン（１８ｇ、２５５ｍｍｏｌ）、およびＴ３Ｐ（４８．６ｇ、１５２．９ｍｍｏｌ、ＥｔＯＡｃ中５０ｗｔ％）を加えた。１時間後、反応を１Ｎ ＮａＯＨ ２００ｍＬでクエンチし、１０分間撹拌した。層を分離し、ＥｔＯＡｃ（２×５００ｍｌ）で水相を２回抽出した後、合わせた有機抽出液をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮すると、粘稠な油が得られた。３３０ｇのＩＳＣＯ（商標）カラムおよび５０％、８０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより、淡黄色の粘稠な油として表題化合物（３５．４ｇ、収率９６％）が得られた。Ｒｆ＝０．２５（５０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、ＬＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ１１Ｈ１１ＢｒＣｌＮＯの計算値：２８８．６、実測値、２８９．９（Ｍ＋Ｈ）ＡＰＣＩ；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ７．５６（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．４３（ｄｄ，Ｊ＝１．７，８．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．１７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．６３（ｂ ａｐｔ ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．１７（Ｂ ａｐｔ ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．００〜１．８４（ｍ，４Ｈ）。１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ １６６．０、１３６．６、１３２．６、１３１．３、１３０．７、１２８．９、１２３．３、４８．０、４５．８、２６．１、２４．７。
中間体２０
１−（４−ブロモ−２−クロロベンジル）ピロリジン。
４−ブロモ−２−クロロ−フェニル）−ピロリジン−１−イル−メタノン（３５．３ｇ、１２２．３ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ溶液（１２０ｍｌ）に、窒素下で１．０Ｍ ＢＨ３／ＴＨＦ（３６７ｍｌ、３７６ｍｍｏｌ）を滴加し、得られた反応混合物を室温にて２１時間撹拌しておいた。反応をＭｅＯＨ １２０ｍｌでクエンチし、１８時間、８０℃まで加熱した。次いで、室温まで冷却し、減圧下で濃縮すると、残留が得られ、それを、３３０ｇのＩＳＣＯ（商標）カラムおよび５０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、無色の粘稠な油として表題化合物（２４．４ｇ、収率７４％）を回収した。Ｒｆ＝０．２５（６０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、ＬＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ１１Ｈ１３ＢｒＣｌＮの計算値：２７４．６、実測値、２７６．０（Ｍ＋Ｈ）ＡＰＣＩ；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ７．４７（ｂｓ，１Ｈ）、７．３８〜７．３３（ｍ，２Ｈ）、３．６６（ｓ，２Ｈ）、２．５８〜２．５４（ｍ，４Ｈ）、１．８０〜１．７６（ｍ，４Ｈ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ １３６．４、１３４．８、１３２．０、１３１．９、１３０．０、１２０．７、５６．６、５４．４、２３．８。
中間体１７
３−（３−クロロ−４−（（ピロリジン−１−イル）メチル）フェニル）−３−ヒドロキシシクロブタンカルボン酸。
ヘキサン中のｎ−ＢｕＬｉの２．５Ｍ溶液（６０ｍＬ、１５０ｍｍｏｌ）を、−７８℃にて窒素の流れの下で、ＴＨＦ（３５０ｍｌ）中の中間体２０、１−（４−ブロモ−２−クロロベンジル）ピロリジン（４１．２ｇ、１５０ｍｍｏｌ）の溶液に１５分かけて加えた。反応混合物を−７８℃にて３０分間撹拌した。次いで、ＴＨＦ（１００ｍｌ）中の３−オキソシクロブタンカルボン酸（８．６ｇ、７５ｍｍｏｌ）の−７８℃に冷却した溶液を、−７８℃にて１０分間滴加した。混合物を室温までゆっくりと温め、１８時間撹拌しておき、得られた溶液を中間体として使用した。
（実施例５７）
３−（３−クロロ−４−ピロリジン−１−イルメチル−フェニル）−３−ヒドロキシ−シクロブタンカルボン酸エチルアミド。
中間体１７、３−（３−クロロ−４−（（ピロリジン−１−イル）メチル）フェニル）−３−ヒドロキシシクロブタンカルボン酸の粗製溶液（約３０ｍＬ、約３４．５ｍｍｏｌ）に、ＴＨＦ中の２．０Ｍエチルアミン（３４．５ｍＬ、６９ｍｍｏｌ）およびＴ３Ｐ（ＥｔＯＡｃ中５０％溶液、３３ｍｌ、５１．８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を室温にて１時間撹拌し、次いで、１Ｎ ＮａＯＨ ３００ｍｌおよびＥｔＯＡｃ ４００ｍｌを加え、層を分離した。水層に、ＥｔＯＡｃ抽出（２×５００ｍｌ）を再び行い、合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発させた。残渣を、７５Ｍ Ｂｉｏｔａｇｅ（商標）カラムを用い、０．２５％ ＮＨ４ＯＨを添加した５％、８％、１０％、１５％ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２のグラジエントで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物を含有する分画を集め、減圧下で濃縮すると、表題化合物（４．０ｇ、収率３５％）が得られた。Ｒｆ＝０．４０（１５％ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２＋０．２％ＮＨ４ＯＨ）、ＬＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ１８Ｈ２５ＣｌＮ２Ｏ２の計算値：３３６．９、実測値、３３７．４（Ｍ＋Ｈ）ＡＰＣＩ；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ７．５４（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．４９〜７．４５（ｍ，１Ｈ）、７．３３（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、６．５２〜６．３５（ｂｒ ｍ，１Ｈ）、３．８６（ｓ，２Ｈ）、３．２９〜３．２２（ｍ，２Ｈ）、２．８１〜２．６０（ｍ，７Ｈ）、２．４８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）、１．８３（ｂｒ ｓ，４Ｈ）、１．１１（ｄｔ，Ｊ＝７．３，２．９Ｈｚ，３Ｈ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ １７６．７、１４７．０、１３４．２、１３３．３、１３１．４、１２６．５、１２３．８、７３．８、７３．９、５６．１、５４．１、４１．２、３５．０、３３．０、２３．６、１４．９。
（実施例５８）
３−（３−クロロ−４−ピロリジン−１−イルメチル−フェニル）−３−フルオロ−シクロブタンカルボン酸エチルアミド。
ジクロロメタン（４００ｍｌ）中の実施例５７、３−（３−クロロ−４−ピロリジン−１−イルメチル−フェニル）−３−ヒドロキシ−シクロブタンカルボン酸エチルアミド（５２．２ｇ、１５５ｍｍｏｌ）の溶液を−７８℃まで冷却し、窒素下で、ジクロロメタン（１５０ｍｌ）中のＢＡＳＴ（４３ｍｌ、２３３ｍｍｏｌ）の−７８℃に冷却した溶液に滴加した。これを室温までゆっくりと温め、１８時間撹拌しておいた後、反応混合物を飽和水性ＮａＨＣＯ３（１Ｌ）に注加し、１５分間撹拌した。層を分離し、ＣＨ２Ｃｌ２（２×１Ｌ）で水相をさらに２回抽出した後、合わせた有機抽出液をＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮すると、残留油が得られた。これを、７５Ｌ ＢｉｏｔａｇｅＢｉｏｔａｇｅ（商標）カラムおよび５％、１０％、２０％ ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物のシス／トランス異性体の混合物を回収した。これを、流速４３５ｍｌ／ｍｉｎにて溶出液としての９３／７ヘプタン／ＩＰＡによるＣｈｉｒａｌｃｅｌ（商標）ＯＤ（１０ｃｍ×５０ｃｍ）カラムを用いるクロマトグラフィーによりさらに精製すると、表題化合物（３１．７ｇ、収率６０％）が得られた：Ｒｆ＝０．３０、（１５％ ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）、ＬＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ１８Ｈ２４ＣｌＦＮ２Ｏの計算値：３３８．９、実測値、３３９．４（Ｍ＋Ｈ）ＡＰＣＩ；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ７．４６（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．４２ ９ｓ，１Ｈ）、７．３２（ｄｄ，Ｊ＝７．１，１．５Ｈｚ，１Ｈ）、５．７６（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、３．７１（ｓ，２Ｈ）、３．３２〜３．２０（ｍ，３Ｈ）、２．９２〜２．７７（ｍ，２Ｈ）、２．７３〜２．６２（ｍ，２Ｈ）、２．５７〜２．５２（ｍ，４Ｈ）、１．８０〜１．７３（ｍ，４Ｈ）、１．１２（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ １７３．７、１４１．８（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝２３．３Ｈｚ）、１３７．０、１３４．０、１３０．７、１２５．８（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝９．０Ｈｚ）、１２３．２（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝７．５Ｈｚ）、９７．２（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝１９４．６Ｈｚ）、５６．９、５４．４、３８．７（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝２４．８Ｈｚ）、３４．８、３３．４、２３．８、１５．１。構造は、Ｘ線結晶構造解析により確認され、（１Ｓ，３Ｒ）−Ｎ−エチル−３−フルオロ−３−（３−フルオロ−４−（（（Ｓ）−２−メチルピロリジン−１−イル）メチル）フェニル）シクロブタンカルボキサミドであると決定された。
中間体２１
トランス−３−［４−（クロロメチル）−３−フルオロフェニル］−Ｎ−エチル−３−フルオロシクロブタンカルボキサミド。
クロロギ酸エチル（０．５０５ｍｌ、５．２８ｍｍｏｌ）を、ＤＣＥ（５０ｍｌ）中の実施例１６、３−フルオロ−３−（３−フルオロ−４−ピロリジン−１−イルメチル−フェニル）−シクロブタンカルボン酸エチルアミド（１．７ｇ、５．２８ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。室温にて１時間撹拌した後、反応を飽和水性ＮａＨＣＯ３（１５０ｍｌ）でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２（３×１００ｍｌ）で抽出し、残留油を回収した。これを、１２０ｇのＩＳＣＯ（商標）カートリッジならびに３５％および４０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製すると、中間体３−（４−クロロメチル−３−フルオロ−フェニル）−３−フルオロ−シクロブタンカルボン酸エチルアミド（１．１ｇ、収率７５％）が得られた。
Ｒｆ＝０．５０、（ＥｔＯＡｃ／ ヘキサン）、ＬＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ１４Ｈ１６ＣｌＦ２ＮＯの計算値：２８７．７、実測値、２８８．３（Ｍ＋Ｈ）ＡＰＣＩ；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ７．３０（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．１８（ｄ，１Ｈ）、７．１２（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，１．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．８５（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、４．４９（ｓ，２Ｈ）、３．３５〜３．２６（ｍ，１Ｈ）、３．２５〜３．１５（ｍ，２Ｈ）、２．８５〜２．７０（ｍ，２Ｈ）、２．６８〜２．５２（ｍ，２Ｈ）、１．０３（ｔ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，３Ｈ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ １７３．９、１６０．２（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝２４１．２Ｈｚ）、１４５．２（ｄｄ，ＪＣ−Ｆ＝２４．０，７．８Ｈｚ）、１３１．１、１２４．５、１２０．９、１１２．４、（ｄｄ，ＪＣ−Ｆ＝２３．３，９．４Ｈｚ）、９６．２（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝１９６．０Ｈｚ）、６０．６、３８．８、３４．７、３２．８、１４．８。
（実施例５９）
３−フルオロ−３−［３−フルオロ−４−（（Ｓ）−２−メチル−ピロリジン−１−イルメチル）−フェニル］−シクロブタンカルボン酸エチルアミド。
ＤＣＥ（１６ｍｌ）中の中間体２１、トランス−３−［４−（クロロメチル）−３−フルオロフェニル］−Ｎ−エチル−３−フルオロシクロブタンカルボキサミド（０．４８２ｇ、１．６７ｍｍｏｌ）に、トリエチルアミン（０．６９ｍｌ、５．０１ｍｍｏｌ）および２−Ｓ−メチルピロリジン臭化水素塩（０．５６ｇ、３．３５ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を３時間、５０℃まで加熱した。反応物を室温まで冷却し、飽和水性ＮａＨＣＯ３（２００ｍｌ）でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２（３×１００ｍｌ）で抽出し、粗製材料６００ｍｇを回収した。これを、４０ｇのＩＳＣＯ（商標）カラムならびに５％および１０％ ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製すると、表題化合物（４００ｍｇ、収率７１％）が得られた。Ｒｆ＝０．５０（１５％ ＭｅＯＨ／／ＥｔＯＡｃ）；ＬＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ１９Ｈ２６Ｆ２Ｎ２Ｏの計算値：３３６．４、実測値、３３７．２（Ｍ＋Ｈ）ＡＰＣＩ；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ７．２９（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．１３（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．０６（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．４６（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、３．８６（ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．２９〜３．１５（ｍ，４Ｈ）、２．８６〜２．７１（ｍ，３Ｈ）、２．６６〜２．５４（ｍ，２Ｈ）、２．３６〜２．２７（ｍ，１Ｈ）、２．０６（ｑ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ）、１．８７〜１．７８（ｍ，１Ｈ）、１．６７〜１．４０（ｍ，２Ｈ）、１．３９〜１．２９（ｍ，１Ｈ）、１．０９〜１．０３（ｍ，６Ｈ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ １７３．９、１６１．２（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝２４６．５Ｈｚ）、１４２．８（ｄｄ，ＪＣ−Ｆ＝２４．０，７．５Ｈｚ）、１３１．７（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝４．５Ｈｚ）、１２６．０（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝１５．０Ｈｚ）、１２０．２（ｄｄ，ＪＣ−Ｆ＝７．５，３．０Ｈｚ）、１１１．８（ｄｄ，ＪＣ−Ｆ＝２４．０，９．０Ｈｚ）９７．１（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝１９３．９Ｈｚ）、５９．４、５４．０、５０．２、３８．６（ｄｄ，ＪＣ−Ｆ＝２４．９，６．４Ｈｚ）、３４．７、３３．１、３２．９、２１．７、１９．３、１４．９。
（実施例６０）
３−フルオロ−３−［３−フルオロ−４−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イルメチル）−フェニル］−シクロブタンカルボン酸エチルアミド。
ＤＣＥ（１６ｍｌ）中の中間体２１、トランス−３−［４−（クロロメチル）−３−フルオロフェニル］−Ｎ−エチル−３−フルオロシクロブタンカルボキサミド（０．４８ｇ、１．６７ｍｍｏｌ）に、トリエチルアミン（０．６９ｍｌ、５．０１ｍｍｏｌ）および２−Ｒ−メチルピロリジン臭化水素塩（０．５６ｇ、３．３５ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を３時間、５０℃まで加熱した。反応物を室温まで冷却し、飽和水性ＮａＨＣＯ３（２００ｍｌ）でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２（３×２００ｍｌ）で抽出し、粗製材料６１０ｍｇを回収した。これを、４０ｇのＩＳＣＯ（商標）カラムならびに５％および１０％ ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製すると、表題化合物（４０６ｍｇ、収率７２％）が得られた。Ｒｆ＝０．５０（１５％ ＭｅＯＨ／／ＥｔＯＡｃ）；ＬＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ１９Ｈ２６Ｆ２Ｎ２Ｏの計算値：３３６．４、実測値、３３７．２（Ｍ＋Ｈ）ＡＰＣＩ；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ７．２９（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．１２（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．０５（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，１．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．４９（ｂｒ ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．８６（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．４８〜３．１５（ｍ，４Ｈ）、２．８６〜２．７１（ｍ，３Ｈ）、２．６５〜２．５４（ｍ，２Ｈ）、２．３６〜２．２７（ｍ，１Ｈ）、２．０５（ｑ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、１．８６〜１．７８（ｍ，１Ｈ）、１．６７〜１．４０（ｍ，２Ｈ）、１．３８〜１．２７（ｍ，１Ｈ）、１．１０〜１．００（ｍ，６Ｈ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ １７３．９，１６１．２（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝２４６．５Ｈｚ）、１４２．８（ｄｄ，，ＪＣ−Ｆ＝２３．３，７．５Ｈｚ）、１３１．７（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝４．５Ｈｚ）、１２６．０（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝１５．０Ｈｚ）、１２０．２（ｄｄ，ＪＣ−Ｆ＝７．５，３．０Ｈｚ）、１１１．８（ｄｄ，ＪＣ−Ｆ＝２４．０，９．０Ｈｚ）９７．１（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝１９４．６Ｈｚ）、５９．４、５４．０、５０．２、３８．６（ｄｄ，ＪＣ−Ｆ＝２５．６，６．４Ｈｚ）、３４．７、３３．０、３２．９、２１．７、１９．３、１４．９。
（実施例６１）
３−（３−クロロ−４−ピロリジン−１−イルメチル−フェニル）−３−フルオロ−シシクロブタンカルボン酸ジメチルアミド。
乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍｌ）中のＢＡＳＴ（０．０７２ｇ、０．３２７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、−７８℃にて、乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍｌ）中の実施例３１、３−（３−クロロ−４−ピロリジン−１−イルメチル−フェニル）−３−ヒドロキシ−シクロブタンカルボン酸ジメチルアミド（０．１ｇ、０．２９６ｍｍｏｌ）の溶液を滴加した。１時間後、反応を冷たい飽和水性ＮａＨＣＯ３（１０ｍｌ）でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈した。層を分離し、水相をＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍｌ）でもう一度抽出し、合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮すると、残留油が得られた。これを、１０ｇのＩＳＣＯ（商標）カラムおよび２．５％ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、表題化合物（５６ｍｇ、収率５６％）が得られた。Ｒｆ＝０．３０、（１０％ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）；ＬＲＭＳ ｍ／ｚ Ｃ１８Ｈ２４ＣｌＦＮ２Ｏの計算値：３３８．９、実測値、３３９．４（Ｍ＋Ｈ）、３１９．４（Ｍ＋Ｈ−ＨＦ）ＡＰＣＩ；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ７．４６（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．３９（ｂｓ，１Ｈ）、７．２８（ｍ，１Ｈ）、３．７２（ｓ，２Ｈ）、３．６８〜３．５７（ｍ，１Ｈ）、２．９７（ｓ，３Ｈ）、２．９５（ｓ，３Ｈ）、２．９６〜２．６６（ｍ，４Ｈ）、２．６０〜２．５２（ｍ，４Ｈ）、１．８２〜１．７４（ｍ，４Ｈ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ １７３．３、１４１．８（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝２３．５Ｈｚ）、１３７．０、１３４．０、１３０．７、１２５．８（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝８．３Ｈｚ）、１２３．２（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝８．０Ｈｚ）、９７．５（ｄ，ＪＣ−Ｆ＝１９４．０Ｈｚ）、５６．９、５４．４、３８．６、３８．４ ３６．９、３５．８、３０．１ ２３．８。
シスおよびトランス異性体が、式Ｉの本発明の化合物のある実施形態について可能である場合、シス異性体とトランス異性体は共に、本発明の範囲内にある。回転異性体は、式Ｉの本発明の化合物のある実施形態について可能であり、本発明の範囲内にある。
個々の鏡像異性体を調製／単離するための従来技法には、適当な光学的に純粋な前駆体からのキラル合成、または、例えば、キラル高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を用いるラセミ化合物（または塩もしくは誘導体のラセミ化合物）の分割が含まれる。
代替方法として、ラセミ化合物（またはラセミ前駆体）を、適当な光学活性化合物、例えばアルコールと、または、式Ｉの化合物が酸性もしくは塩基性部分を含有する場合には、酒石酸もしくは１−フェニルエチルアミンなどの酸もしくは塩基と反応させることができる。得られるジアステレオマー混合物は、クロマトグラフィーおよび／または分別結晶によって分離することができ、ジアステレオ異性体の一方または双方は、当業者によく知られている手段によって対応する純粋な１個または複数の鏡像異性体に変換することができる。
本発明のキラル化合物（およびそのキラル前駆体）は、イソプロパノール０〜５０容量％、典型的には２％〜２０％、およびアルキルアミン０〜５容量％、典型的にはジエチルアミン０．１％を含有する炭化水素、典型的にはヘプタンまたはヘキサンからなる移動相による不斉樹脂上のクロマトグラフィー、典型的にはＨＰＬＣを用い、鏡像異性的に富化された形態で得ることができる。溶出液を濃縮すると、富化された混合物が得られる。
立体異性の集合体は、当業者に知られている従来技法によって分離することができる。例えば、Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌによる「Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ」（Ｗｉｌｅｙ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、１９９４）を参照されたい。
本発明の組成物は、１種または複数の薬学的に許容できる担体を用い、従来の方法で製剤化することができる。組成物は、経口、口腔、鼻腔内、非経口（例えば、静脈内、筋肉内、腹腔内、もしくは皮下のもしくはインプラントを介し）経鼻、膣内、舌下、直腸もしくは局所投与のためか、または吸入もしくは吹送による投与に適している形態で製剤化することができる。
薬学的に許容できる式Ｉの化合物の塩は、３つの方法のうち１つまたは複数により、すなわち、（ｉ）式Ｉの化合物を望ましい酸または塩基と反応させることにより、（ｉｉ）望ましい酸または塩基を用い、式Ｉの化合物の適当な前駆体から酸もしくは塩基に不安定な保護基を除去するか、または適当な環状前駆体、例えば、ラクトンもしくはラクタムを開環することにより、または（ｉｉｉ）適切な酸もしくは塩基との反応により、または適当なイオン交換カラムにより、式Ｉの化合物のある塩を別の塩に変換することにより調製することができる。
通常、３つの反応はすべて、溶液中で行われる。得られる塩は、沈殿させて濾過によって集めるか、または溶媒の蒸発によって回収することができる。得られる塩におけるイオン化の程度は、完全なイオン化からほぼ非イオン化までと様々であってよい。
式Ｉの化合物の代謝産物、すなわち、薬物の投与によってｉｎ ｖｉｖｏで形成される化合物も本発明の範囲内に含まれる。本発明による代謝産物のいくつかの例には、（ｉ）式（Ｉ）の化合物がメチル基を含有する場合はそのヒドロキシメチル誘導体（−ＣＨ３→−ＣＨ２ＯＨ）；（ｉｉ）式（Ｉ）の化合物がアルコキシ基を含有する場合はそのヒドロキシ誘導体（−ＯＲ→−ＯＨ）；（ｉｉｉ）式（Ｉ）の化合物が三級アミノ基を含有する場合はその二級アミノ誘導体（−ＮＲａＲｂ→−ＮＨＲａまたは−ＮＨＲｂ）；（ｉｖ）式（Ｉ）の化合物が二級アミノ基を含有する場合はその一級誘導体（−ＮＨＲａ→−ＮＨ２）；（ｖ）式（Ｉ）の化合物がアミド基を含有する場合はそのカルボン酸誘導体（−ＣＯＮＲｃＲｄ→ＣＯＯＨ）が含まれる。
一般的に、本発明の式Ｉの同位体標識化合物は、前述のスキームおよび／または実施例および調製に開示されている手順を行い、非同位体標識試薬の代わりに、容易に入手可能な同位体標識試薬を用いることにより調製することができる。
経口投与の場合、医薬組成物は、アルファ化トウモロコシデンプン、ポリビニルピロリドンもしくはヒドロキシプロピルメチルセルロースなどの結合剤；乳糖、微結晶性セルロースもしくはリン酸カルシウムなどの充填剤；ステアリン酸マグネシウム、タルクもしくはシリカなどの滑沢剤；ジャガイモデンプンもしくはデンプングリコール酸ナトリウムなどの崩壊剤；またはラウリル硫酸ナトリウムなどの湿潤剤などの薬学的に許容できる賦形剤と一緒に従来の手段により調製される、例えば、錠剤またはカプセル剤の形態をとることができる。錠剤は、当技術分野においてよく知られている方法によりコーティングすることができる。経口投与のための液状調製物は、例えば、液剤、シロップ剤もしくは懸濁剤の形態をとるか、または使用前の水または他の適当なビヒクルによる構成用の乾燥製品として提供することができる。そのような液状調製物は、ソルビトールシロップ、メチルセルロースまたは水素化食用脂肪などの懸濁化剤；レシチンまたはアカシアなどの乳化剤、アーモンド油、油状エステルまたはエチルアルコールなどの非水性ビヒクル；およびｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルもしくはプロピルまたはソルビン酸などの保存剤などの薬学的に許容できる添加剤と一緒に従来の手段により調製することができる。
口腔投与の場合、組成物は、従来の方法で製剤化された錠剤またはロゼンジ剤の形態をとることができる。
本発明の組成物は、従来のカテーテル処置技法または注入を用いることを含む注射による非経口投与のために製剤化することができる。注射用の製剤は、追加の保存剤と一緒に、単位剤形で、例えば、アンプルまたはマルチドーズ容器中に提供することができる。組成物は、油状または水性ビヒクル中の懸濁剤、液剤または乳剤などの形態をとることができ、懸濁化剤、安定剤および／または分散剤などの製剤化物質を含有することができる。代替方法として、組成物中の活性な１種または複数の成分は、使用前の適当なビヒクル、例えば、滅菌したパイロジェンフリーの水による再構成用の粉末形態であってよい。本明細書で使用する用語「活性成分」は、式Ｉの化合物、ヒスタミンＨ１拮抗薬、または神経伝達物質再取り込み遮断薬を指す。
本発明の組成物は、例えば、カカオ脂または他のグリセリドなどの従来の坐剤基剤を含有する坐剤または保留浣腸剤などの直腸組成物に製剤化することができる。膣内投与のための組成物は、活性な１種または複数の成分の他に、カカオ脂または坐剤用ワックスなどの賦形剤を含有することができる坐剤であることが好ましい。経鼻または舌下投与のための組成物も、当技術分野においてよく知られている標準的賦形剤と一緒に調製される。
鼻腔内投与または吸入による投与の場合、組成物は、患者によって圧搾または排出されるポンプスプレー容器からの溶液もしくは懸濁液の形態で、または適当な噴射剤、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素または他の適当なガスを用いる加圧容器またはネブライザーからのエアゾールスプレー提供物として好都合に送達することができる。加圧エアゾールの場合、用量単位は、一定量を送達するためのバルブを提供することにより決定することができる。加圧容器すなわちネブライザーは、活性な１種または複数の成分の溶液または懸濁液を含有することができる。インヘイラーまたはインサフレーターにおける使用のため、活性な１種または複数の成分と乳糖またはデンプンなどの適当な粉末基剤の粉末ミックスを含有する、例えばゼラチン製のカプセル剤およびカートリッジ剤を製剤化することができる。組成物中の活性な１種または複数の成分は、サイズがナノ粒子からマイクロ粒子まで及んでいてもよい。
本明細書において言及されている状態の治療のために平均的な成人したヒトに経口、非経口または口腔投与するための式Ｉの化合物を含む本発明の組成物の例示的投与量は、単位投与量当たり式Ｉの化合物約０．０１〜約１０００ｍｇであり、例えば、１日当たり１〜３回投与することができる。
本明細書において言及されている状態の治療のために平均的な成人したヒトに経口、非経口または口腔投与するための式Ｉの化合物およびヒスタミンＨ１拮抗薬または神経伝達物質再取り込み遮断薬を含む本発明の組成物の例示的投与量は、単位投与量当たり式Ｉの化合物約０．０１〜約５００ｍｇおよびヒスタミンＨ１拮抗薬または神経伝達物質再取り込み遮断薬約０．０１ｍｇ〜約５００ｍｇであり、例えば、１日当たり１〜３回投与することができる。
平均的な成人したヒトで本明細書において言及されている状態を治療するためのエアゾール製剤は、エアゾールの各一定量すなわち「パフ」が、式Ｉの化合物約２０μｇ〜約１０００μｇを含有するように構成されることが好ましい。エアゾールによる全１日投与量は、約１００μｇ〜約１０ｍｇの範囲内とする。投与は、１日数回、例えば、２、３、４または８回であってよく、例えば、毎回１、２または３ドーズが投与される。式Ｉの化合物およびヒスタミンＨ１拮抗薬または神経伝達物質再取り込み遮断薬を含有するエアゾール製剤は、エアゾールの各一定量すなわち「パフ」が、式Ｉの化合物約１００μｇ〜約１０，０００μｇおよびヒスタミンＨ１拮抗薬または神経伝達物質再取り込み遮断薬約１００μｇ〜約３０，０００μｇを含有するように構成されることが好ましい。投与は、１日数回、例えば、１、３、４または８回であってよく、例えば、毎回１、２または３ドーズが投与される。式Ｉの化合物およびヒスタミンＨ１拮抗薬または神経伝達物質再取り込み遮断薬を含む本発明の組成物は、薬学的に許容できる担体を含有していてもよく、錠剤、カプセル剤、ロゼンジ剤、トローチ剤、ハードキャンディー剤、散剤、スプレー剤、水性懸濁液、注射用液剤、エリキシール剤、シロップ剤などの様々な異なる剤形として単一用量と複数用量の両方で投与することができる。薬学的に許容できる担体には、固形の希釈剤または充填剤、滅菌した水性媒質および様々な非毒性有機溶媒などが含まれる。経口医薬製剤は、そのような目的で一般に用いられるタイプの様々な物質によって適当に甘くし、かつ／または味をつけることができる。一般に、式Ｉの化合物は、全組成物の約０．１重量％〜約９９．９重量％の濃度レベル、すなわち、望ましい単位用量を提供するのに十分な量でそのような剤形中に存在し、ヒスタミンＨ１拮抗薬または神経伝達物質再取り込み遮断薬は、全組成物の約０．１重量％〜約９９．９重量％の濃度レベル、すなわち、望ましい単位用量を提供するのに十分な量でそのような剤形中に存在する。
式Ｉの化合物およびヒスタミンＨ１拮抗薬は、一緒に、または別々に投与することができる。別々に投与する場合、式Ｉの化合物およびヒスタミンＨ１拮抗薬は、どのような順序でも投与することができるが、ただし、２つの活性成分のうちの第１の活性成分の投与後、第２の活性成分は、２４時間以下、好ましくは１２時間以下以内に投与される。
式Ｉの化合物および神経伝達物質再取り込み遮断薬は、一緒に、または別々に投与することができる。別々に投与する場合、式Ｉの化合物および神経伝達物質再取り込み遮断薬は、どのような順序でも投与することができるが、ただし、２つの活性成分のうちの第１の活性成分の投与後、第２の活性成分は、２４時間以下、好ましくは１２時間以下以内に投与される。
本明細書において言及されている状態を治療するための平均的な成人したヒトに経口、非経口、または口腔投与するためのヒスタミンＨ１拮抗薬または神経伝達物質再取り込み遮断薬に対する式Ｉの化合物の好ましい投与量比は、約０．００１〜約１０００、好ましくは約０．０１〜約１００である。
組成物は、均一であってよく、均一とは、組成物が、錠剤、丸剤およびカプセル剤などの等しく有効な単位剤形へ容易に再分割できるように、活性な１種または複数の成分が、組成物全体に均一に分散されていることを意味する。次いで、この固形組成物は、活性な１種または複数の成分約０．１〜約１０００ｍｇを含有する本明細書に記載されているタイプの単位剤形に再分割される。典型的な単位剤形は、活性な１種または複数の成分約１〜約３００ｍｇ、例えば、約１、２、５、１０、２５、５０または１００ｍｇを含有する。新規組成物の錠剤または丸剤は、コーティングするか、さもなければ混合し、持続性作用の利点を提供する剤形を提供することができる。例えば、錠剤または丸剤は、内部用量成分および外部用量成分を含むことができ、後者は、前者を覆う外層の形態である。２つの成分は、胃における崩壊に抵抗する役割を果たし、内部成分を無傷で十二指腸に移行させるか、または放出を遅延させる腸溶層により分離することができる。そのような腸溶層またはコーティングには様々な材料を使用することができ、そのような材料には、多くのポリマー酸ならびにポリマー酸とセラック、セチルアルコールおよび酢酸セルロースなどの材料との混合物が含まれる。
本発明の組成物および方法における活性な１種または複数の成分の用量は変動するが、そのような組成物中の活性な１種または複数の成分の量は、適当な剤形が得られるような量であることが必要である。選択される用量は、望ましい治療効果、投与経路、投与される特定の化合物、治療期間、および他の要素に左右される。本明細書に記述されているすべての用量範囲および用量レベルは、本発明の医薬組成物ならびに本発明の方法において使用される医薬組成物中に存在する各活性成分に触れる。一般的に、ヒトおよび他の哺乳類には、１日当たり体重１ｋｇにつき約０．０１〜約１００ｍｇの用量レベルが投与される。ヒトにおける好ましい用量範囲は、１日当たり体重１ｋｇにつき約０．１〜約５０ｍｇであり、単回投与として投与するか、または複数回投与に分割することができる。ヒト以外の哺乳類における好ましい用量範囲は、１日当たり体重１ｋｇにつき約０．０１〜約１０．０ｍｇであり、単回投与として投与するか、または複数回投与に分割することができる。ヒト以外の哺乳類におけるより好ましい用量範囲は、１日当たり体重１ｋｇにつき約０．１〜約５．０ｍｇであり、単回投与として投与するか、または複数回投与に分割することができる。
式Ｉの化合物およびヒスタミンＨ１拮抗薬または神経伝達物質再取り込み遮断薬を含む医薬組成物は、単回投与または分割投与における治療有効量の式Ｉの化合物および第２の活性成分の用量で投与することができる。
任意の特定の患者についての具体的な治療有効投与量レベルは、治療されている障害および障害の重症度；用いられる特定の化合物の活性；用いられる特定の組成物；年齢を含む様々な要素に左右されるはずである。しかしながら、用量の何らかの変更は、治療されている対象の状態に応じて必ず生じるはずである。いずれにしても、投与を担う人が、個々の対象に適している投与量を決定するものとする。
本説明および添付の特許請求の範囲に記載されている用量は、例えば、約６５ｋｇ〜約７０ｋｇの体重を有する平均的なヒト対象に使用することができる。熟練した開業医は、対象の病歴に基づき、体重が約６５ｋｇ〜約７０ｋｇの範囲に入らない対象に必要とされる用量のどのような変化も容易に決定することができるはずである。医薬組合せは、１日６回まで、好ましくは１日２回または１日１回などの１日１〜３回の投与計画で投与することができる。
生物学的活性の測定
ラットまたはヒトのヒスタミンＨ３受容体における本発明中の化合物のｉｎ ｖｉｔｒｏ親和性は、以下の手順に従って決定することができる。冷凍したラットの前脳または冷凍したヒトの死後前脳を、２ｍＭ ＭｇＣｌ２を含有する冷たい５０ｍＭ Ｔｒｉｓ ＨＣｌ（４℃にてｐＨを７．４に）２０倍量中でホモジナイズする。次いで、ホモジネートを、４５，０００Ｇにて１０分間遠心分離する。上清をデカントし、膜ペレットを、２ｍＭ ＭｇＣｌ２を含有する冷たい５０ｍＭ Ｔｒｉｓ ＨＣｌ（４℃にてｐＨを７．４に）中にＰｏｌｙｔｒｏｎにより再懸濁し、再び遠心分離する。最終ペレットを、１２ｍｇ／ｍＬの濃度で、２ｍＭ ＭｇＣｌ２を含有する５０ｍＭ Ｔｒｉｓ ＨＣｌ（２５℃にてｐＨを７．４に）中に再懸濁する。化合物の希釈は、１０％ＤＭＳＯ／５０ｍＭ Ｔｒｉｓ緩衝液（ｐＨ７．４）中で行う（最終ＤＭＳＯ濃度が１％となるように、１０×最終濃度にて）。インキュベーションは、薬物希釈液２５マイクロリットルおよび放射性リガンド（１ｎＭ最終濃度の３Ｈ−Ｎ−メチルヒスタミン）２５マイクロリットルを含有する９６ウエルのＶ底ポリプロピレンプレートに膜（２００マイクロリットル）を添加することにより開始させる。１時間のインキュベーション後、アッセイサンプルを、Ｗｈａｔｍａｎ ＧＦ／Ｂフィルターに通して素早く濾過し、Ｓｋａｔｒｏｎセルハーベスターを用い、氷冷した５０ｍＭ Ｔｒｉｓ緩衝液（ｐＨ７．４）で洗浄する。放射能は、ＢｅｔａＰｌａｔｅシンチレーションカウンターを用いて定量化する。次いで、特異的結合の阻害率を算出することができる。
当業者は、上記の手順を他のアッセイに適合することができる。
Figure 0005064427

Claims (5)

  1. 式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩を包含する、医薬組成物
    Figure 0005064427
    ［式中、
    Ｒ １ およびＲ ２ は、各々独立して、
    水素、および、
    Ｃ ３ 〜Ｃ ６ シクロアルキル、及び、１個のＣ １ 〜Ｃ ４ アルキル基で置換されていてもよい窒素、および酸素から選択される１、または２個のヘテロ原子を含有する、５〜１０個の環メンバーを有する単環式または二環式ヘテロ芳香族基からなる群から選択される置換基で置換されていてもよいＣ １ 〜Ｃ ４ アルキル基、からなる群から選択され、
    または、Ｒ １ およびＲ ２ は、それらが結合している窒素と一緒に、５、６、または７員の飽和脂肪族環を形成していてもよく、前記脂肪族環における炭素のうちの１つは、Ｏによって置き換えられていてもよく、前記環は、Ｃ ６ 〜Ｃ １０ アリーレンと縮合していてもよく、
    Ｒ ４ は、独立して、水素、およびハロゲンからなる群から選択され、
    ｎは、１、または２であり、
    Ｒ ５ は、ＯＨ、−Ｏ（Ｃ １ 〜Ｃ ３ ）アルキル、ハロゲンまたは水素であり、
    Ｒ ６ は、水素であり、
    Ｒ ７ およびＲ ８ は、それらが結合している窒素と一緒に、５員の複素環を形成し、前記複素環は、１個のＣ １ 〜Ｃ ４ アルキルで置換されていてもよい］。
  2. ヒスタミン−３受容体に拮抗することにより治療することができる障害または状態を治療するための請求項１に記載の医薬組成物。
  3. 障害または状態が、うつ病、気分障害、統合失調症、不安障害、認知障害、アルツハイマー病、注意欠陥障害、注意欠陥多動性障害、精神病性障害、睡眠障害、肥満症、眩暈、てんかん、動揺病、呼吸器疾患、アレルギー、アレルギー誘発性気道応答、アレルギー性鼻炎、鼻詰まり、アレルギー性うっ血、うっ血、低血圧、心血管疾患、胃腸管の疾患、胃腸管の運動過剰および運動低下ならびに酸性分泌物からなる群から選択される請求項２に記載の医薬組成物。
  4. 障害または状態が、不安障害、注意欠陥多動性障害、注意欠陥障害、呼吸器疾患、肥満症、認知障害、および精神病性障害からなる群から選択される請求項３に記載の医薬組成物。
  5. 障害または状態が、成人呼吸窮迫症候群、急性呼吸窮迫症候群、気管支炎、慢性気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、嚢胞性線維症、喘息、肺気腫、鼻炎および慢性副鼻腔炎からなる群から選択される呼吸器疾患である請求項３に記載の医薬組成物。
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