KR101025358B1 - 히스타민-3 수용체 길항제 - Google Patents

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Abstract

본 발명은, 본원에서 정의된 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 화학식 I의 화합물을 포함하는 약학 조성물; 화학식 I의 화합물의 제조방법; 및 히스타민 H3 수용체를 길항시킴으로써 치료될 수 있는 장애 또는 병태의 치료 방법으로서, 이러한 치료가 요구되는 포유동물에게 상기 화학식 I의 화합물을 투여함을 포함하는 방법; 및 우울증, 기분 장애, 정신분열증, 불안 장애, 알츠하이머병, 주의력 결핍 과다활동 장애(ADHD), 정신병적 장애, 수면 장애, 비만, 현기증, 간질, 멀미, 호흡 질환, 알러지, 알러지-유도 기도 반응, 알러지성 비염, 비강 울혈, 알러지성 울혈, 울혈, 저혈압, 심혈관 질환, 위장관 질환, 운동과다증, 운동저하증 및 위장관의 산 분비로 이루어진 군으로부터 선택된 장애 또는 병태의 치료 방법으로서, 이러한 치료가 요구되는 포유동물에게 상기 화학식 I의 화합물을 투여함을 포함하는 방법에 관한 것이다:
화학식 I

Description

히스타민-3 수용체 길항제{HISTAMINE-3 RECEPTOR ANTAGONISTS}
본 발명은, 본원에 기재된 화학식 I의 화합물, 이러한 화합물들을 포함하는 약학 조성물, 이러한 화합물들의 제조방법, 및 이러한 화합물들을 사용하여 히스타민-3(H3) 수용체들을 길항시킴으로써 치료될 수 있는 장애 또는 병태를 치료하는 방법에 관한 것이다.
히스타민은 히스타민의 길항제 또는 "항히스타민제"로 통상 치료되는 과민 반응(예컨대 알러지, 건초열(hay fever) 및 천식)에서의 잘 알려진 매개자이다. 또한, 히스타민 수용체들은 H1 및 H2 수용체로서 지칭되는 2개 이상의 뚜렷한 유형으로 존재하는 것으로 확립되어 있다.
제 3 히스타민 수용체(H3 수용체)는 중추신경계에서 신경전달에서 역할을 담당하는 것으로 생각되며, 여기서 H3 수용체는 히스타민성 신경 종말 상에서 시냅스전(presynaptically) 배치되어 있는 것으로 생각된다(문헌 [Nature, 302, S32- 837(1983)]). H3 수용체의 존재는 선택적 H3 수용체 작용제 및 길항제의 개발에 의해 확인되었으며(문헌 [Nature, 327, 117-123(1987)]), 후속적으로 중추신경계 및 말초 기관들 모두, 특히 허파, 심혈관계 및 위장관에서 신경전달자의 방출을 조정하는 것으로 나타난다.
다수의 질환들 또는 병태들은, H3 리간드가 길항제, 작용제 또는 부분 작용제일 수 있는 히스타민-3 수용체 리간드로 치료될 수 있으며, 하기 문헌들을 참조한다: (이마무라(Imamura) 등의 문헌 "Circ. Res.,(1996) 78, 475-481"); (이마무라 등의 문헌 "Circ. Res.,(1996) 78, 863-869""); (린(Lin) 등의 문헌 "Brain Res.(1990) 523, 325-330"); (몬티(Monti) 등의 문헌 "Neuropsychopharmacology(1996) 15, 31 35"); (사카이(Sakai) 등의 문헌 "Life Sci.(1991) 48, 2397-2404"); (마주르키위즈-퀼레키(Mazurkiewiez-Kwilecki) 및 느손와(Nsonwah)의 문헌 "Can. J. Physiol. Pharmacol.(1989) 67, 75-78"); (파눌라(Panula, P.) 등의 문헌 "Neuroscience(1998) 44, 465-481"); (와다(Wada) 등의 문헌 "Trends in Neuroscience(1991) 14,415"); (몬티 등의 문헌 "Eur. J. Pharmacol.(1991) 205, 283"); (마주르키위즈-퀼레키 및 느손와의 문헌 "Can. J. Physiol. Pharmacol.(1989) 67, 75-78"); (하스(Haas) 등의 문헌 "Behav. Brain Res.(1995) 66, 41-44"); (드 알메이다(De Almeida) 및 이즈퀴에르도(Izquierdo)의 문헌 "Arch. Int. Pharmacodyn.(1986) 283, 193-198"); (카메이(Kamei) 등의 문헌 "Psychopharmacology(1990) 102, 312-318"); (카메이 및 사카타(Sakata)의 문헌 "Japan. J. Pharmacol.(199 1) 57, 437-482"); (슈와르츠(Schwartz) 등의 문헌 "Psychopharmacology; The fourth Generation of Progress, Bloom and Kupfer(eds.), Raven Press, New York,(1995) 3 97"); (셰이위츠(Shaywitz) 등의 문헌 "Psychopharmacology(1984) 82, 73-77"); (두메리(Dumery) 및 블로조브스키(Blozovski)의 문헌 "Exp. Brain Res. (1987) 67, 61-69"); (테드포드(Tedford) 등의 문헌 "J. Pharmacol. Exp. Ther.(1995) 275, 598-604"); (테드포드 등의 문헌 "Soc. Neurosci. Abstr.(1996) 22, 22"); (요코야마(Yokoyama) 등의 문헌 "Eur. J. Pharmacol.(1993) 234,129"); (요코야마 및 리누마(linuma)의 문헌 "CNS Drugs(1996) 5, 321"); (오노데라(Onodera) 등의 문헌 "Prog. Neurobiol.(1994) 42, 685"); (레우르스(Leurs) 및 티메르만(Timmerman)의 문헌 "Prog. Drug Res.(1992) 39,127"); (레우르스 및 티메르만의 편집문헌 "The Histamine H3 Receptor, Elsevier Science, Amsterdam, The Netherlands(1998"); (레우르스 등의 문헌 "Trends in Pharm. Sci.(1998) 19, 177-183"); (필립스(Phillips) 등의 문헌 "Annual Reports in Medicinal Chemistry(1998) 33, 31-40"); (마추바라(Matsubara) 등의 문헌 "Eur. J. Pharmacol.(1992) 224, 145"); (로울로(Rouleau) 등의 문헌 "J. Pharmacol. Exp. Ther.(1997) 281, 1085"); (아담 스제락(Adam Szelag)의 문헌 "Role of histamine H3-receptors in the proliferation of neoplastic cells in vitro", Med. Sci. Monit, 4(5): 747-755,(1998)"); (피츠시몬스(Fitzsimons), 두란(C, H. Duran), 라봄바다(F. Labombarda), 몰리나리(B. Molinari) 및 리베라(E. Rivera)의 문헌 [Histamine receptors signalling in epidermal tumor cell lines with H-ras gene alterations", Inflammation Res., 47(Suppl. 1): S50-S51,(1998)]); (레우르스(R. Leurs), 볼린가(R.C. Vollinga) 및 티메르만(H. Timmerman)의 문헌 "The medicinal chemistry and therapeutic potentials of ligand of the histamine H3 receptor", Progress in Drug Research 45: 170-165,(1995)"); (레비(R. Levi) 및 스미스(N.C.E. Smith)의 문헌 ["Histamine H3-receptors: A new frontier in myocardial ischemia", J. Pharm. Exp. Ther., 292: 825-830,(2000)]); (하타(Hatta, E.), 야수다(K Yasuda) 및 레비의 문헌 ["Activation of histamine H3 receptors inhibits carrier-mediated norepinephrine release in a human model of protracted myocardial ischemia", J. Pharm. Exp. Ther., 283: 494-500,(1997)]); (요코야마(H. Yokoyama) 및 리누마(K. linuma)의 문헌 ["Histamine and Seizures: Implications for the treatment of epilepsy", CNS Drugs, 5(5); 321-330,(1995)]); (후루카미(K. Hurukami), 요코야마, 오노데라(K. Onodera), 리누마 및 와타나베(T. Watanabe)의 문헌 [AQ-0 145, "A newly developed histamine H3 antagonist, decreased seizure susceptibility of electrically induced convulsions in mice", Meth. Find. Exp. Clin. Pharmacol., 17(C): 70-73,(1995)]); (델라우노이스(Delaunois A.), 구스틴(Gustin P.), 가박(Garbarg M.) 및 앤세이(Ansay M.)의 문헌 "Modulation of acetylcholine, capsaicin and substance P effects by histamine H3 receptors in isolated perfused rabbit lungs", European Journal of Pharmacology 277(2-3):243-50,(1995)]); 및 (디미트리아도우(Dimitriadou) 등의 문헌 ["Functional relationship between mast cells and C- sensitive nerve fibres evidenced by histamine H3-receptor modulation in rat lung and spleen", Clinical Science 87(2):151-63,(1994)]. 이러한 질환들 또는 병태들로는 심혈관 장애, 예컨대 급성 심근경색증; 기억 과정들(memory processes), 치매 및 인지 장애, 예컨대 알츠하이머병 및 주의력 결핍 과다활동 장애; 신경계 장애, 예컨대 파킨슨병, 정신분열증, 우울증, 간질, 및 발작 또는 경련; 암, 예컨대 피부 암종, 속질성 갑상선 암종(medullary thyroid carcinoma) 및 흑색종; 호흡 장애, 예컨대 천식; 수면 장애, 예컨대 기면증; 전정 기능장애, 예컨대 메니에르병(Meniere's disease); 위장관 장애, 염증, 편두통, 멀미, 비만, 통증 및 폐혈쇼크가 포함된다.
또한, H3 수용체 길항제는 종래 기술, 예컨대 WO 03/050099, WO 02/0769252, WO 02/12224, 및 미국 특허 공개공보 2005/0171181 A1에 기재되어 있다. 히스타민 H3 수용체(H3R)는 히스타민 및 다른 신경전달물질들, 예컨대 세로토닌 및 아세틸콜린의 방출을 규제한다. H3R은 비교적 신경세포 특이적이며, 특정 모노아민, 예컨대 히스타민의 방출을 억제한다. H3R 수용체들의 선택적 길항작용은 뇌 히스타민 수준을 상승시키고, 비특이적 말초 예후를 최소화하면서 음식물 소비와 같은 활동을 억제한다. 수용체의 길항제는 대뇌 히스타민 및 다른 모노아민의 합성과 방출을 증가시킨다. 이 메커니즘에 의해, 이들은 지속 각성, 개선된 인지 기능, 음식물 섭취 감소 및 전정 반사의 정상화를 유도한다. 따라서, 상기 수용체는 알츠하이머병, 기분 장애 및 인지 장애, 예를 들면 주의력 결핍 과다활동 장애(ADHD), 주의력 결핍 장애(ADD), 인지 결핍, 비만, 현기증, 정신분열증, 간질, 수면 장애, 기면증 및 멀미, 및 다양한 형태의 불안에서 신규 치료법을 위한 중요한 표적이다.
현재까지 대다수의 히스타민 H3 수용체 길항제는 예컨대 WO 96/38142에서 기재된 바와 같이 치환될 수 있는 이미다졸 고리를 갖는다는 점에서 히스타민을 닮아 있다. 비-이미다졸 신경활성 화합물들, 예컨대 베타 히스타민(문헌 "Arrang, Eur. J. Pharm. 1985, 111:72-84")은 일부 히스타민 H3 수용체 활성을 입증하지만 불량한 효능(potency)을 갖는다. EP 978512 및 EP 0982300A2는 히스타민 H3 수용체 길항제로서 비-이미다졸 알킬아민을 개시하고 있다. WO 02/12224(오르쏘 맥네일 파마슈티칼즈(Ortho McNeil Pharmaceuticals))는 히스타민 H3 수용체 리간드로서 비-이미다졸 바이사이클릭 유도체들을 기재하고 있다. 다른 수용체 길항제가 WO 02/32893 및 WO 02/06233에 기재되어 있다.
본 발명의 화합물들은 (다른 히스타민 수용체들에 비해) H3 수용체에 대해 매우 선택적이며, 현저한 약물 분해성(drug disposition property)을 갖는다(약물동력학). 특히, 본 발명의 화합물들은 H3R을 다른 수용체 아형들 H1R, H2R과 선택적으로 구별시킨다. 당해 분야에서, 히스타민 H3 수용체 작용제, 역작용제 및 길항제에서의 관심 수준으로의 증가에 견주어, 히스타민 H3 수용체와 상호 작용하는 신규 화합물들은 크게 바람직하게 기여할 것이다. 본 발명은, 이러한 당해 분야의 기여를, 신규 부류의 사이클로뷰틸 리버스(reverse) 아마이드가 히스타민 H3 수용체에 대해 크고 특이적인 친화성을 가지며 우수한 약물 프로파일을 갖는다는 발견에 기초하여 제공한다.
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
Figure 112008029834952-pct00001
상기 식에서,
R1 및 R2는
수소;
1 내지 4개의 할로겐으로 치환되거나 치환되지 않은 C1-C8 알킬;
OH, 1 내지 4개의 C1-C4 알킬, C3-C7 사이클로알킬, C1-C4 다이알킬아미노, 할로겐 및 C6-C10 아릴옥시(1 또는 2개의 할로겐으로 치환되거나 치환되지 않는다)로 치환되거나 치환되지 않은 C6-C14 아릴, 및 C6-C10 아릴 기 및 1 내지 3개의 C1-C4 알킬 기로 치환되거나 치환되지 않은 5원 내지 10원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기로 치환되거나 치환되지 않은 C1-C4 알킬;
C3-C7 사이클로알킬;
C6-C14 아릴;
(C1-C3)알킬로 치환되거나 치환되지 않은 -(C0-C3)알킬-O-(C1-C3)알킬;
-(C1-C3)알킬-C(=O)O-(C1-C3)알킬;
1개 이상의 C1-C4 알킬-카본일 기로 치환되거나 치환되지 않은 3원 내지 8원 헤테로사이클로알킬;
1개 이상의 C1-C2 알킬로 치환되거나 치환되지 않은 C6-C10 아릴설폰일;
5원 내지 10원 헤테로아릴; 및
C6-C14 아릴-C0-C4 알킬렌-O-C0-C4 알킬(여기서, C0-C4 알킬 및 C0-C4 알킬렌은 1 내지 4개의 C1-C4 알킬로 각각 치환되거나 치환되지 않는다)
로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되거나; 또는
선택적으로 R1 및 R2는 이들이 부착되는 질소와 함께 4원, 5원, 6원 또는 7원 포화 또는 불포화 지방족 고리를 형성하고, 여기서 상기 지방족 고리의 탄소들 중 1개의 탄소는 O, S, NR3 또는 CO로 치환되거나 치환되지 않고, 상기 고리는 C6-C10 아릴렌에 융합되거나 융합되지 않으며, -OH, 1개 이상의 할로겐 및 1개 이상의 C1-C2 알킬로 치환되거나 치환되지 않은 5원 내지 10원 헤테로아릴, 1개 이상의 C1-C2 알콕시 및 1개 이상의 C1-C4 다이알킬아미노카본일로 치환되거나 치환되지 않은 C1-C4 알콕시, 및 1개 이상의 C1-C2 알콕시로 독립적으로 치환되거나 치환되지 않은 1 또는 2개의 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기로 고리 탄소에서 치환되거나 치환되지 않고;
여기서, R3은
수소;
1 내지 4개의 할로겐으로 치환되거나 치환되지 않은 C1-C8 알킬;
할로겐, C1-C4 알킬, C1-C2 알콕시, C6-C10 아릴, C1-C4 알킬아미노카본일 및 사이아노로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기로 치환되거나 치환되지 않은 5원 내지 10원 헤테로아릴;
C1-C2 알콕시카본일, 1개 이상의 C1-C2 알킬로 치환되거나 치환되지 않은 5원 내지 10원 헤테로아릴, 1 내지 4개의 C1-C4 알킬, C3-C7 사이클로알킬 및 C6-C14 아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기로 치환되거나 치환되지 않은 C1-C4 알킬 기;
1 또는 2개의 C1-C2 알킬로 치환되거나 치환되지 않은 C6-C10 아릴;
C1-C4 알킬카본일; 또는
C6-C14 아릴-C0-C4 알킬렌-0-C0-C4 알킬(여기서, C0-C4 알킬 및 C0-C4 알킬렌은 1 내지 4개의 C1-C4 알킬로 각각 치환되거나 치환되지 않는다)이고;
R4는 수소, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕실, 할로겐, 나이트릴, -SO2C1-C4, -SO2NHC1-C4 및 -C(=O)NHC1-C4로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
n은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
R5는 OH, -O(C1-C3)알킬, 할로겐 또는 수소이고;
R6은 수소, 1 내지 4개의 할로겐으로 치환되거나 치환되지 않은 C1-C4 알킬, 또는 C3-C7 사이클로알킬-C0-C4 알킬이고;
R7은 수소, 1 내지 4개의 할로겐으로 치환되거나 치환되지 않은 C1-C8 알킬, 또는 C3-C7 사이클로알킬-C0-C4 알킬이며, 여기서 C0-C4는 1 내지 4개의 C1-C4 알킬로 각각 치환되거나 치환되지 않고;
R8은 수소, 1 내지 4개의 할로겐으로 치환되거나 치환되지 않은 C1-C8 알킬, 또는 C3-C7 사이클로알킬-C0-C4 알킬이거나; 또는
선택적으로 R7 및 R8은 이들이 부착되는 질소와 함께 4원, 5원, 6원 또는 7원 헤테로사이클릭 고리를 형성하고, 여기서 상기 헤테로사이클릭 고리는 1 또는 2개의 C1-C4 알킬로 치환되거나 치환되지 않고; 상기 헤테로사이클릭 고리의 상기 질소로부터 2개 이상의 원자들에 의해 분리되는 상기 헤테로사이클릭 고리의 탄소들 중 1개의 탄소는 O, S, NR9 또는 C=O로 치환되거나 치환되지 않으며, 여기서 R9는 수소, 1 내지 4개의 할로겐으로 치환되거나 치환되지 않은 C1-C8 알킬, 또는 C3-C7 사이클로알 킬-C0-C4 알킬(여기서, C0-C4 알킬은 1 내지 4개의 C1-C4 알킬로 각각 치환되거나 치환되지 않는다)이다.
본 발명의 바람직한 실시양태는 R7 및 R8이 이들이 부착되는 질소와 함께 4원, 5원, 6원 또는 7원 헤테로사이클릭 고리를 형성하고, 여기서 상기 헤테로사이클릭 고리가 1 또는 2개의 C1-C4 알킬로 치환되거나 치환되지 않고; 상기 헤테로사이클릭 고리의 질소로부터 2개 이상의 원자들에 의해 분리되는 상기 헤테로사이클릭 고리의 탄소들 중 1개의 탄소가 O, S, NR9 또는 C=O로 치환되거나 치환되지 않으며, R9가 수소, 1 내지 4개의 할로겐으로 치환되거나 치환되지 않은 C1-C8 알킬, 또는 C3-C7 사이클로알킬-C0-C4 알킬(여기서, C0-C4 알킬은 1 내지 4개의 C1-C4 알킬로 각각 치환되거나 치환되지 않는다)인 화학식 I의 화합물을 포함한다
본 발명의 더욱 바람직한 실시양태는, R7 및 R8이 이들이 부착되는 질소와 함께 5원 또는 6원 포화 헤테로사이클을 형성하는 화학식 I의 화합물을 포함한다.
본 발명의 가장 바람직한 실시양태는, R7 및 R8이 이들이 부착되는 질소와 함께 피롤리딘일 기를 형성하는 화학식 I의 화합물을 포함한다.
본 발명의 또 다른 실시양태는, R1이 수소이고, R4 및 R5가 독립적으로 수소 또는 F이고, R6이 수소 또는 C1-C6 알킬인 화학식 I의 화합물을 포함한다.
본 발명의 또 다른 실시양태는, R5가 H인 화학식 I의 화합물을 포함한다.
본 발명의 또 다른 실시양태는, R5가 F인 화학식 I의 화합물을 포함한다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 화학식 I의 화합물의 시스 사이클로뷰틸 이성질체들을 포함한다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 화학식 I의 화합물의 트랜스 사이클로뷰틸 이성질체들을 포함한다.
본 발명의 가장 바람직한 실시양태는 하기 화학식 I의 화합물의 시스 및 트랜스 화합물들을 모두 포함한다:
3-(3-플루오로-4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-사이클로뷰테인카복실산 다이메틸아마이드;
[3-(3-플루오로-4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-사이클로뷰틸]-피롤리딘-1-일-메탄온;
3-(3-플루오로-4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-사이클로뷰테인카복실산 에틸-메틸-아마이드;
3-(3-클로로-4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-사이클로뷰테인카복실산 메틸아마이드;
3-(3-플루오로-4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-사이클로뷰테인카복실산 메틸아마이드;
{3-[3-클로로-4-((R)-2-메틸-피롤리딘-1-일메틸)-페닐]-사이클로뷰틸}-피롤리딘-1-일-메탄온;
3-(2,3-다이클로로-4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-사이클로뷰테인카복실산 다이메틸아마이드;
3-(3-플루오로-4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-사이클로뷰테인카복실산 에틸아마이드;
3-(3-플루오로-4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-사이클로뷰테인카복실산 아이소뷰틸-아마이드; 및
(3-아자-바이사이클로[3.2.2]논-3-일)-[3-(3-플루오로-4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-사이클로뷰틸]-메탄온.
[3-플루오로-3-(3-플루오로-4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-사이클로뷰틸]-피롤리딘-1-일-메탄온;
3-(3-클로로-4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-3-플루오로-사이클로뷰테인카복실산 다이메틸아마이드;
[3-(3-클로로-4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-3-플루오로-사이클로뷰틸]-피페리딘-1-일-메탄온;
3-(3-클로로-4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-3-플루오로-사이클로뷰테인카복실산 아이소뷰틸-메틸-아마이드;
3-(3-클로로-4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-3-플루오로-사이클로뷰테인카복실산 사이클로프로필메틸-아마이드;
[3-(3,5-다이플루오로-4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-3-플루오로-사이클로뷰틸]-피롤리딘-1-일-메탄온;
3-(2,6-다이플루오로-4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-3-플루오로-사이클로뷰테인카복실산 메틸아마이드;
3-(5-클로로-2-플루오로-4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-3-플루오로-사이클로뷰테인카 복실산 아이소뷰틸-아마이드;
3-(3-클로로-4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-3-플루오로-사이클로뷰테인카복실산 에틸아마이드;
3-(3-클로로-4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-3-플루오로-사이클로뷰테인카복실산메틸-(테트라하이드로-피란-4-일메틸)-아마이드;
3-플루오로-3-(3-플루오로-4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-사이클로뷰테인카복실산 메틸아마이드;
{3-[3-클로로-4-((R)-2-메틸-피롤리딘-1-일메틸)-페닐]-3-플루오로-사이클로뷰틸} -피롤리딘-1-일-메탄온;
3-(3-클로로-4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-3-플루오로-사이클로뷰테인카복실산 사이클로프로필메틸-메틸-아마이드;
3-플루오로-3-(3-플루오로-4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-사이클로뷰테인카복실산 다이메틸아마이드;
3-플루오로-3-[3-플루오로-4-((S)-2-메틸-피롤리딘-1-일메틸)-페닐]-사이클로뷰테인카복실산 에틸아마이드;
[3-(3-클로로-4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-3-플루오로-사이클로뷰틸]-(2,3-다이하이드로-5H-벤조[f][1,4]옥사제핀-4-일)-메탄온;
3-플루오로-3-(3-플루오로-4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-사이클로뷰테인카복실산 에틸아마이드;
3-플루오로-3-(3-플루오로-4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-사이클로뷰테인카복실산 에 틸-메틸-아마이드;
3-(3-클로로-4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-3-플루오로-사이클로뷰테인카복실산 메틸-(3-메틸-피리딘-2-일메틸)-아마이드;
3-플루오로-3-[3-플루오로-4-((R)-2-메틸-피롤리딘-1-일메틸)-페닐]-사이클로뷰테인카복실산 에틸아마이드;
3-플루오로-3-(3-플루오로-4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-사이클로뷰테인카복실산 아이소뷰틸-아마이드;
[3-플루오로-3-(3-플루오로-4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-사이클로뷰틸]-피롤리딘-1-일-메탄온;
[3-플루오로-3-(3-플루오로-4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-사이클로뷰틸]-피롤리딘-1-일-메탄온; 및
3-(2,3-다이클로로-4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-3-플루오로-사이클로뷰테인카복실산 다이메틸아마이드.
또한, 본 발명은, 화학식 I의 화합물 및 선택적으로 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는, 히스타민-3 수용체를 길항시킴으로써 치료할 수 있는 장애 또는 병태를 치료하기 위한 약학 조성물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은, 히스타민-3 수용체를 길항시킴으로써 치료될 수 있는 장애 또는 병태의 치료 방법으로서, 이러한 치료가 요구되는 포유동물에게 화학식 I의 화합물을 투여함을 포함하는 방법에 관한 것이다.
또한, 본 발명은, 우울증, 기분 장애, 정신분열증, 불안 장애, 인지 장애, 알츠하이머병, 주의력 결핍 장애(ADD), 주의력 결핍 과다활동 장애(ADHD), 정신병적 장애, 수면 장애, 비만, 현기증, 간질, 멀미, 호흡 질환, 알러지, 알러지-유도 기도 반응, 알러지성 비염, 비강 울혈, 알러지성 울혈, 울혈, 저혈압, 심혈관 질환, 위장관 질환, 운동과다증(hyper motility), 운동저하증(hypo motility), 위장관의 산 분비로 이루어진 군으로부터 선택된 장애 또는 병태의 치료 방법으로서, 이러한 치료가 요구되는 포유동물에게 화학식 I의 화합물을 투여함을 포함하는 방법에 관한 것이다.
또한, 본 발명은, (a) 화학식 I의 H3 수용체 길항제 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; (b) H1 수용체 길항제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 및 (c) 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하되, 상기 활성 성분들 (a) 및 (b)는 알러지성 비염, 비강 울혈 또는 알러지성 울혈을 치료하는데 효과적인 양으로 존재하는, 알러지성 비염, 비강 울혈 또는 알러지성 울혈을 치료하기 위한 약학 조성물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은, (a) 화학식 I의 H3 수용체 길항제 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; (b) 신경전달물질 재흡수 차단제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 및 (c) 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하되, 상기 활성 성분들 (a) 및 (b)는 우울증, 기분 장애 및 인지 장애를 치료하는데 효과적인 양으로 존재하는, ADD, ADHD, 우울증, 기분 장애 또는 인지 장애를 치료하기 위한 약학 조성물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은, 하기 화학식 4의 화합물을 하기 화학식 2의 화합물로부터 유도된 유기금속 시약과 반응시킨 후, 직접적인 아마이드 형성을 실시하여 화학식 I의 화합물을 수득하는 단계를 포함하는, 화학식 I의 화합물의 제조방법에 관한 것이다:
Figure 112008029834952-pct00002
Figure 112008029834952-pct00003
.
본 발명에 따른 화학식 I에서, 라디칼이 일치환 또는 다치환되는 경우, 상기 치환기(들)는 달리 명시되지 않은 한 임의의 목적하는 위치(들)에 배치될 수 있다. 또한, 라디칼이 다치환되는 경우, 상기 치환기들은 달리 명시되지 않은 한 동일하거나 상이할 수 있다.
본 발명의 히스타민-3(H3) 수용체 길항제는 특히 ADD, ADHD, 비만, 불안 장애 및 호흡 질환을 치료하는데 유용하다. 본 발명에 의해 치료될 수 있는 호흡 질환으로는, 성인 호흡 곤란 증후군, 급성 호흡 곤란 증후군, 기관지염, 만성 기관지염, 만성 폐쇄성 폐질환, 낭성 섬유증, 천식, 폐기종, 비염 및 만성 부비강염이 포함된다.
본 발명의 약학 조성물과 방법은 또한 앞서 기재된 장애 또는 병태에서의 재 발을 예방하는데 사용될 수 있다. 이러한 재발 예방은 전술된 바와 같이 이러한 예방이 요구되는 포유동물에게 화학식 I의 화합물을 투여함으로써 달성된다.
개시된 화합물들은 또한 병용 치료의 일부로서 사용되거나, 예를 들면 별도 투여되거나, 또는 단일 전달 시스템에서 조합될 수 있으며, 알러지성 비염, 비강 울혈 및 알러지성 울혈을 치료하기 위해 유효량의 화학식 I의 히스타민 H3 길항제 화합물 및 유효량의 히스타민 H1 길항제, 예컨대 세티리자인(cetirizine)(지르텍(Zyrtec)(상표명)), 클로르페니라민(chlorpheniramine)(클로르트라이메톤(Chlortrimeton)(상표명)), 로라티다인(loratidine)(클라리틴(Claritin)(상표명)), 펙소페나다인(fexofenadine)(알레그라(Allegra)(상표명)) 또는 데슬로라타다인(desloratadine)(클라리넥스(Clarinex)(상표명))을 사용한다.
개시된 화합물들은 또한 병용 치료의 일부로서 사용되거나, 예를 들면 별도 투여되거나, 또는 단일 전달 시스템에서 조합될 수 있으며, 유효량의 화학식 I의 히스타민 H3 길항제 화합물 및 유효량의 신경전달물질 재흡수 차단제를 사용한다. 신경전달물질 재흡수 차단제의 예로는, ADD, ADHD, 우울증, 기분 장애 또는 인지 장애를 치료하기 위해 세로토닌-선택적 재흡수 억제제(SSRT), 예컨대 세르트랄라인(sertraline)(졸로프트(Zoloft)(상표명)), 플루옥세타인(fluoxetine)(프로작(Prozac)(상표명)), 및 파록세타인(paroxetine)(팍실(Paxil)(상표명)), 또는 비-선택적 세로토닌, 도파민 또는 노르에피네프린 재흡수 억제제가 포함될 것이다.
본 발명의 화합물은 광학 중심들을 가질 수 있으며, 이로 인해 여러 거울상이성질체가 생성될 수 있다. 전술된 바와 같은 화학식 I은, 화학식 I에서 표시된 화합물들의 모든 거울상이성질체, 부분입체이성질체 및 다른 입체이성질체들, 및 이들의 라세미체 및 다른 혼합물을 포함한다. 개별 이성질체들은 공지된 방법들, 예컨대 광학적 분해, 광학 선택적 반응, 또는 최종 생성물 또는 이의 중간체의 제조에서의 크로마토그래피 분리에 의해 수득하였다.
또한, 본 발명은, 화학식 I에 인용된 것들과 동일한 것들이지만, 1개 이상의 원자들이 자연에서 통상 발견되는 원자량 또는 질량수와 상이한 원자량 또는 질량수를 갖는 원자로 치환된 동위원소 표지된 화합물들을 포함한다. 본 발명의 화합물들 내에 혼입될 수 있는 동위원소들의 예는, 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 황, 불소 및 염소의 동위원소들, 예컨대 각각 2H, 3H, 13C, 11C, 14C, 15N, 18O, 17O, 15O, 31P, 32P, 35S, 18F, 36Cl 및 123I를 포함한다. 전술된 동위원소들 및/또는 다른 원자들의 다른 동위원소들을 함유하는 본 발명의 화합물들 및 상기 화합물들의 약학적으로 허용가능한 염들은 본 발명의 범위 내에 속한다. 특정의 동위원소 표지된 본 발명의 화합물들, 예를 들면 방사선활성 동위원소들, 예컨대 3H 및 14C가 혼입된 것들은, 약물 및/또는 기질 조직 분포 분석에 유용하다. 삼중수소화된, 즉 3H, 및 탄소-14, 즉 14C, 동위원소들이 이들의 제조 및 검출에 대한 용이성 때문에 특히 바람직하다. 또한, 더욱 무거운 동위원소들, 예컨대 중수소, 즉 2H로의 치환은, 더욱 큰 대사 안정성, 예를 들면 증가된 생체 내 반감기 또는 감소된 투여량 요구로부터 의 특정의 치료 장점을 허용하며, 따라서 일부 환경에서 바람직할 수 있다.
양전자 방출 동위원소들, 예컨대 11C, 18F, 15O 및 13N으로의 치환은, 기질 수용체 점유(occupancy)를 검사하기 위한 양전자 방출 형태(Positron Emission Topography)(PET) 연구에 유용할 수 있다.
불안 장애로는 예컨대 범불안 장애, 공황 장애, PTSD 및 사회 불안 장애가 포함된다. 기분 장애로는 예컨대 우울증(depressed mood), 불안과 우울증이 혼재된 장애, 행동 장애, 및 행동 장애와 우울증이 혼재된 장애가 포함된다. 인지 장애로는 예컨대 ADHD와 더불어 총체적 의학적 병태에 기인하는 주의력 결핍 장애(ADD) 또는 다른 주의력 적응 또는 인지 장애가 포함된다. 정신병적 장애로는 예컨대 정신분열정동 장애 및 정신분열증이 포함되며, 수면 장애로는 예컨대 기면증 및 유뇨증이 포함된다.
또한, 본 발명의 화합물, 조성물 및 방법에 의해 치료될 수 있는 장애 또는 병태의 예는 다음과 같다. 우울증, 예컨대 암 환자들에서의 우울증, 파킨슨병 환자들에서의 우울증, 심근경색증 후 우울증, 인간면역결핍바이러스(HIV)에 감염된 환자들에서의 우울증, 하위-증후군 증상(Subsyndromal Symptomatic) 우울증, 불임 여성에서의 우울증, 소아 우울증, 주요 우울증, 단일(single) 삽화 우울증, 재발 우울증, 어린이학대-유도 우울증, 분만 후 우울증, DSM-IV 주요 우울증, 치료-불응 주요 우울증, 중증 우울증, 정신병 우울증, 뇌중풍 후 우울증, 신경병증 통증, 조울병, 예를 들면 혼재 삽화를 갖는 조울증, 우울 삽화를 갖는 조울증, 계절 정동 장애, 양극성 우울증 BP I, 양극성 우울증 BP II, 또는 기분저하증을 갖는 주요 우울증; 기분저하증; 공포증, 예컨대 광장공포증, 사회 공포증 또는 단일 공포증; 식이 장애, 예컨대 신경성 식욕부진 또는 신경성 거식증; 화합물 의존(chemical dependency), 예컨대 알코올, 코카인, 암페타민 및 다른 정신자극제, 모르핀, 헤로인 및 다른 아편유사 작용제, 페노바르비탈 및 다른 바르비튜레이트, 니코틴, 다이아제팜, 벤조다이아제핀 및 다른 정신작용 물질에 대한 중독; 파킨슨병들, 예컨대 파킨슨병에서의 치매, 신경이완제-유도된 파킨슨증 또는 지연발생 운동이상증; 두통, 예컨대 혈관 장애와 관련된 두통; 금단 증후군; 연령-관련 학습 및 정신 장애; 무감동; 양극성 장애; 만성 피로 증후군; 만성 또는 급성 스트레스; 행동 장애; 순환성기분 장애; 신체형 장애, 예컨대 신체화 장애, 전환 장애, 통증 장애, 건강염려증, 신체 추형 장애, 미분화 장애, 및 신체형 NOS; 실금; 흡입 장애; 중독 장애; 조증; 적대적 반항 장애; 말초 신경병증; 외상후 스트레스 장애; 말기 황체기 불쾌 장애; 특정 발달 장애; SSRI "푸프 아웃(poop out)" 증후군, 또는 충분한 반응의 초기 기간 후 SSRI 치료에 대한 충분한 반응을 유지하는 환자의 기능상실; 및 틱 장애, 예를 들면 투렛(Tourette) 질환.
일례로서, 치료 또는 예방이 요구되는 포유동물은 인간일 수 있다. 또 다른 예로서, 치료 또는 예방이 요구되는 포유동물은 인간 이외의 포유동물일 수 있다.
화학식 I의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염들은 이의 산 부가 및 염기 염을 포함한다.
적합한 산 부가 염은 비-독성 염을 형성하는 산들로부터 형성된다. 그 예로 는, 아세테이트, 아스파테이트, 벤조에이트, 베실레이트, 바이카본에이트/카본에이트, 바이설페이트/설페이트, 보레이트, 캄실레이트, 시트레이트, 에디실레이트, 에실레이트, 폼에이트, 퓨마레이트, 글루셉테이트, 글루코네이트, 글루쿠로네이트, 헥사플루오로포스페이트, 히벤제이트, 하이드로클로라이드/클로라이드, 하이드로브로마이드/브로마이드, 하이드로요오다이드/요오다이드, 이세싸이온에이트, 락테이트, 말레이트, 말레에이트, 말론에이트, 메실레이트, 메틸설페이트, 나프틸레이트, 2-납실레이트, 니코틴에이트, 질산염, 오로테이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 포스페이트/수소 포스페이트/이수소 포스페이트, 사카레이트, 스테아레이트, 석신에이트, 타르트레이트, 토실레이트 및 트라이플루오로아세테이트 염이 포함된다.
적합한 염기 염은 비-독성 염을 형성하는 염기로부터 형성된다. 그 예로는 알루미늄, 아르기닌, 벤자틴, 칼슘, 콜린, 다이에틸아민, 다이올아민, 글라이신, 라이신, 마그네슘, 메글루민, 올라민, 칼륨, 나트륨, 트로메타민 및 아연 염이 포함된다.
헤미설페이트 및 헤미칼슘 염과 같은 산과 염기의 반염 또한 형성될 수 있다.
적합한 염에 대한 검토를 위해, 스탈(Stahl) 및 베르무트(Wermuth)(Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002)에 의한 문헌 "Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use" 참조한다.
본 발명의 화합물들은 비용매화된 및 용매화된 형태로 존재할 수 있다. 용어 "용매화물"은 본원에서 본 발명의 화합물 및 화학량론적 양의 1개 이상의 약학적으로 허용가능한 용매 분자들, 예컨대 에탄올을 포함하는 분자 착체를 설명하는데 사용된다. 용어 "하이드레이트"는 상기 용매가 물인 경우에 사용된다.
전술된 용매화물들과 대조적으로, 약물 및 호스트가 화학량론적 또는 비-화학량론적 양으로 존재하는 착체, 예컨대 포접화합물(clathrate), 약물-호스트 포함물 착체가 본 발명의 범위 내에 포함된다. 또한, 화학량론적 또는 비-화학량론적 양으로 존재할 수 있는 2개 이상의 유기 및/또는 무기 구성성분들을 함유하는 약물의 착체가 포함된다. 생성된 착체는 이온화, 부분적으로 이온화, 또는 비이온화될 수 있다. 이러한 착체의 검토를 위해, 문헌 "J Pharm Sci, 64(8), 1269-1288 by Haleblian(August 1975)"을 참조한다.
이후 본원에서 화학식 I의 화합물에 대한 모든 언급은 그의 염, 용매화물들 및 착체, 및 그의 염의 용매화물들 및 착체를 포함한다.
본 발명의 화합물들은 이전 본원에서 정의된 바와 같이 화학식 I의 화합물, 예를 들면 이의 모든 다형체 및 결정 해빗(habit), 및 이후 본원에서 정의되는 바와 같은 이의 이성질체들(예를 들면 광학적, 기하이성질체 및 호변이성질체) 및 화학식 I의 동위원소-표지된 화합물들을 포함한다.
1개 이상의 비대칭 탄소원자들을 함유하는 화학식 I의 화합물은 2개 이상의 입체이성질체들로서 존재할 수 있다. 구조 이성질체들이 저에너지 장벽을 통해 상호 전환 가능한 경우, 호변이성질체("호변이성체")가 발생할 수 있다. 이는 화학식 I의 화합물에서의 예를 들면 이미노, 케토 또는 옥심 기를 함유하는 것에서의 양성자 호변이성질체, 또는 방향족 잔기를 함유하는 화합물들에서의 소위 원자가 호변이성질체의 형태를 취할 수 있다. 단일 화합물은 1종 이상의 이성질체로 존재할 수 있다.
화학식 I의 화합물들의 모든 입체이성질체들, 기하이성질체 및 호변이성질체 형태, 예를 들면 1종 이상의 이성질체로 존재하는 화합물들 및 이들의 1종 이상의 혼합물은 본 발명의 범위 내에 속한다. 또한, 대이온이 광학적으로 활성인 산 부가 또는 염기 염, 예컨대 d-락테이트 또는 l-라이신, 또는 라세미체, 예컨대 dl-타르트레이트 또는 dl-아르기닌이 포함된다.
달리 명시되지 않은 한, 용어 "할로"는 본원에서 사용되는 바와 같이 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도를 포함한다.
달리 명시되지 않은 한, 용어 "(C1-C4)알킬"은 본원에서 사용되는 바와 같이 1 내지 4개의 탄소원자를 갖는 포화 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 기를 포함하며, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, n-뷰틸, i-뷰틸, s-뷰틸 및 t-뷰틸을 포함한다. 이는 또한 알킬 기가 치환기들을 갖거나 또는 다른 기에 대한 치환기인 경우 적용되며, 예컨대 -O-(C1-C4)알킬 및 -C(O)(C1-C4)알킬이 있다.
달리 명시되지 않은 한, 용어 "(C1-C4)알콕시"는 본원에서 사용되는 바와 같이 직쇄 및 분지된 알콕시 기를 포함하며, 예컨대 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, i-프로폭시, n-뷰톡시, i-뷰톡시, s-뷰톡시 및 t-뷰톡시를 포함한다.
달리 명시되지 않은 한, 용어 "(C2-C6)알킬렌"은 본원에서 사용되는 바와 같 이 2 내지 6개의 탄소원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알케인으로부터 유도된 이가 라디칼을 포함한다. (C2-C6)알킬렌 라디칼의 예로는 메틸렌, 에틸렌(1,2-에틸렌 또는 1,1-에틸렌), 트라이메틸렌(1,3-프로필렌), 테트라메틸렌(1,4-뷰틸렌), 펜타메틸렌 및 헥사메틸렌이 있다.
달리 명시되지 않은 한, 용어 "(C3-C6)사이클로알킬"은 본원에서 사용되는 바와 같이 3 내지 6 탄소원자를 갖는 포화 모노사이클릭 카보사이클릭 기를 포함하며, 예컨대 사이클로프로필, 사이클로뷰틸, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실이 있다.
달리 명시되지 않은 한, 용어 "포화 헤테로사이클"은 본원에서 사용되는 바와 같이 4 내지 7개의 고리 구성원을 갖는 포화 모노사이클릭 기를 포함하며, 이는 1개의 질소원자를 함유한다. 포화 헤테로사이클의 예로는 아제티딘일, 피롤리딘일 및 피페리딘일이 있다.
달리 명시되지 않은 한, 용어 "헤테로방향족"은 본원에서 사용되는 바와 같이 5 내지 9 및 5 내지 10개의 고리 멤버를 각각 갖는 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로방향족 기를 포함하며, 이들은 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자(들)를 함유한다. 헤테로방향족 기는 비치환, 일치환 또는 이치환될 수 있다. 헤테로아릴 기의 예로는 싸이오페닐, 퓨란일, 피롤일, 피라졸일, 이미다졸일, 옥사졸일, 아이속사졸일, 싸이아졸일, 아이소싸이아졸일, 트라이아졸일, 옥사다이아졸일, 싸이아다이아졸일, 테트라졸일, 피란일, 피리딘일, 피라진일, 피리미딘일, 피리다진일, 트라이아진일, 싸이아다이아진일, 아이소벤조퓨란일, 벤조퓨란일, 크로멘일, 인돌리진일, 아이소인돌일, 인돌일, 인다졸일, 퓨린일, 퀴놀린일, 아이소퀴놀린일, 신놀린일, 프탈라진일, 나프티리딘일, 퀴나졸린일, 퀴녹살린일, 벤족사졸일, 벤조싸이아졸일, 벤즈이미다졸일, 벤조퓨란일, 벤조싸이오페닐, 피롤로피라진일, 피롤로피리딘일 및 이미다조피리딘일이 포함되지만 이로 한정되지 않는다.
본 발명에 따른 화학식 I의 화합물은 반응식 1에 제시된 일반 절차에 의해 제조될 수 있다:
Figure 112008029834952-pct00004
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반응식 1에서, 화학식 I의 화합물은 다음과 같이 제조한다.
단계 A:
화학식 2의 아릴 브로마이드는 유기금속 시약, 예컨대 오르가노리튬, 오르가노마그네슘 할라이드, 오르가노세륨, 오르가노티타늄, 오르가노아연, 오르가노구리 또는 오르가노알루미늄 시약으로 전환된다. 오르가노마그네슘 할라이드(그리나드 시약) 또는 오르가노리튬 시약이 바람직하다. 예컨대 오르가노리튬 시약은 아릴 브로마이드(2)와 nBuLi의 반응에 의해 제조될 수 있다. 반응은 전형적으로 반응-불활성-용매, 예컨대 테트라하이드로퓨란 중에서 약 -78℃ 내지 대략 실온의 온도에서 실시된다. 이 오르가노리튬 시약에 약 -78℃에서 3-옥소사이클로뷰테인카복실산의 용액을 첨가하고(문헌 "J. Org. Chem. 1988, 53, 3841" 및 "J. Org. Chem. 1996, 61, 2174"), -78℃까지 예비 냉각시키며, 이때 바람직한 용매는 테트라하이드로퓨란이다. 첨가 완료 후, 반응은 서서히 실온까지 가온시켜 화학식 3의 화합물을 수득한다.
단계 B:
화학식 3의 중간체는, 커플링 시약, 예컨대 다이사이클로헥실 카보다이이미드, 카본일 다이이미다졸, 트라이프로필포스폰산 무수물, 알킬 클로로폼에이트, 비스(2-옥소-3-옥사졸리딘일)포스피닉 클로라이드, 벤조트라이아졸-1-일옥시-트리스(다이메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트, 또는 임의의 다른 표준 문헌 시약들의 존재 하에서 트라이알킬 아민 염기, 예컨대 트라이에틸 아민 또는 다이아이소프로필에틸 아민(여기서, 트라이프로필포스폰산 무수물 및 트라이에틸아민이 반응-불활성-용매 중의 바람직한 조합이고, 에틸 아세테이트가 바람직하다)의 존재 하에서 -78℃ 내지 40℃(여기서, 실온이 바람직하다)에서 화학식 HNR1R2(여기서, R1 및 R2는 명세서에서 정의된 바와 같다)의 1차 또는 2차 아민과 반응되어 화학식 4의 N-아실화된 화합물들, 화학식 I의 화합물을 수득할 수 있다.
단계 C:
벤질 알코올(4)의 제거는, 화합물(4)을 산, 바람직하게는 트라이플루오로아세트산과 순수하게 또는 반응-불활성-용매, 예컨대 메틸렌 클로라이드 또는 1,2-다이클로로에테인 중에서 대략 실온 내지 사용 용매의 환류 온도의 반응 온도(여기서, 약 75℃가 바람직한 반응 온도이다)에서 반응시킴으로써 달성되고, 이로써 화학식 5의 화합물을 수득한다.
단계 D:
사이클로뷰텐(5)의 환원은 반응-불활성-용매(여기서, 바람직한 용매는 에틸 알코올 및 에틸 아세테이트이다) 중에서 화합물(5)을 반응시킴으로써 달성될 수 있다. 환원은 약 45 psi에서의 수소 기체 및 촉매(여기서, 바람직한 수소화 촉매는 윌킨슨 촉매(Wilkinson's catalyst) [클로로트리스(트라이페닐포스파인)로듐(I)], 또는 활성화 탄소 상의 5 내지 10 중량% 팔라듐이다)를 사용함으로써 달성되고, 이로써 화학식 I의 화합물(6)을 수득할 수 있다.
단계 E:
화학식 6의 벤질 아민을 화학식 7의 벤질 클로라이드로 전환시키는 것은, 문헌, 예컨대 문헌(Nevill, C.R.; Fuchs, P.L.; SYNCAV; Synth. Commun.; EN; 20; 5; 1990; 761-772)에 기재된 조건을 사용하여 달성된다. 화합물(6)을 반응-불활성-용매(여기서, 1,2-다이클로로에테인, 또는 메틸렌 클로라이드가 바람직하다) 중에서 약 -78℃로부터 실온까지의 반응 온도에서(여기서, 실온이 바람직하다) 에틸 클로로폼에이트와 반응시켜 화학식 7의 벤질 클로라이드를 수득한다.
단계 F:
벤질 클로라이드(7)를, 반응-불활성-용매(여기서, 1,2-다이클로르에테인 또는 메틸렌 클로라이드가 바람직하다) 중에서 3차 아민 염기(여기서, 트라이에틸아민이 바람직하다)의 존재 하에서 대략 실온 내지 사용 용매의 환류 온도의 반응 온도(여기서, 약 55℃가 바람직하다)에서 화학식 HNR1R2(여기서, R1 및 R2는 명세서에서 정의된 바와 같이 아민이다)의 1차 또는 2차 아민과 반응시켜 화학식 I의 화합물(8)을 수득한다.
Figure 112008029834952-pct00005
반응식 2에서, 화학식 I의 화합물은 다음과 같이 제조한다.
단계 G:
피셔(Fisher) 에터화는 문헌에 있는 표준 조건들을 사용하여 달성될 수 있으며, 당해 분야의 숙련자에게 공지되어 있다. 예를 들면, 하이드록실(4)을, 염기(여기서, NaH가 바람직하다)의 존재 하에 및 NaI 또는 NaBr의 존재 하에 반응-불활성-용매(여기서, 다이메틸 폼아마이드가 바람직하다) 중에서 실온 내지 100℃의 반응 온도(여기서, 65℃가 바람직하다)에서 알킬 할라이드, 예컨대 알킬 클로라이드, 알킬 브로마이드 또는 알킬 요오다이드와 반응시켜 화학식 I의 화합물(8)을 수득한다.
단계 E:
(상기 단계 E 참조)
단계 F:
(상기 단계 F 참조)
Figure 112008029834952-pct00006
반응식 3에서, 화학식 I의 화합물은 다음과 같이 제조한다.
단계 H:
화학식 4의 화합물을 불소화 시약과 반응시켜 화학식 13의 화합물들을 수득한다. 알코올을 알킬 플루오라이드로 전환시키기 위해 일부 시약들이 사용 가능하며, 예컨대 칼드웰(Caldwell, Charles G) 등의 문헌 "Bioorg. Med. Chem. Lett.; EN; 14; 5; 2004; 1265-1268"에서는 BAST를 이용한다. 문헌에서의 다른 예에서는 알코올을 알킬 플루오라이드로 직접 전환시키기 위해 DAST를 이용한다. 하이드록실(3)을 반응-불활성-용매(여기서, 메틸렌 클로라이드 또는 테트라하이드로퓨란이 바람직하다) 중에서 약 -78℃ 내지 실온의 반응 온도에서 비스(2-메톡시에틸)아미노설퍼 트라이플루오라이드와 반응시켜 화학식 I의 화합물(11)을 수득한다.
단계 E:
(상기 단계 E 참조)
단계 F:
(상기 단계 F 참조)
본 발명에 따른 화학식 I의 화합물들의 예는 다음과 같다:
N-메틸-2-피리딘-3-일-N-[3-(4-피롤리딘-1-일메틸-페녹시)-사이클로뷰틸메틸]-아세트아마이드;
[3-하이드록시-3-(4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-사이클로뷰틸]-모폴린-4-일-메탄온;
3-(3-클로로-4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-3-하이드록시-사이클로뷰테인카복실산 메틸아마이드;
3-(3-클로로-4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-사이클로뷰테인카복실산 메틸아마이드;
3-(3-플루오로-4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-3-하이드록시-사이클로뷰테인카복실산 메틸아마이드;
3-(3-플루오로-4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-사이클로뷰테인카복실산 메틸아마이드;
3-(3-클로로-4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-3-하이드록시-사이클로뷰테인카복실산 다이메틸아마이드;
[3-(3-클로로-4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-3-하이드록시-사이클로뷰틸]-피페리딘-1-일-메탄온;
3-(3-클로로-4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-3-하이드록시-사이클로뷰테인카복실산 아이소뷰틸-메틸-아마이드;
3-(3-클로로-4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-3-하이드록시-사이클로뷰테인카복실산 사이클로프로필메틸-아마이드;
3-(3-클로로-4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-3-하이드록시-사이클로뷰테인카복실산 메틸-(테트라하이드로-피란-4-일메틸)-아마이드;
3-(3-클로로-4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-3-하이드록시-사이클로뷰테인카복실산 사이클로프로필메틸-메틸-아마이드;
[3-(3-클로로-4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-3-하이드록시-사이클로뷰틸]-(2,3-다이하이드로-5H-벤조[f][1,4]옥사제핀-4-일)-메탄온;
3-(3-클로로-4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-3-하이드록시-사이클로뷰테인카복실산 메틸-(3-메틸-피리딘-2-일메틸)-아마이드;
3-(3-플루오로-4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-3-하이드록시-사이클로뷰테인카복실산 다이메틸아마이드;
[3-(3-플루오로-4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-3-하이드록시-사이클로뷰틸]-피롤리딘-1-일-메탄온;
3-(3-플루오로-4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-3-하이드록시-사이클로뷰테인카복실산 아이소뷰틸-아마이드;
3-(3-플루오로-4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-3-하이드록시-사이클로뷰테인카복실산 에틸아마이드;
3-(3-플루오로-4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-3-하이드록시-사이클로뷰테인카복실산 에틸-메틸-아마이드;
3-(3-플루오로-4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-사이클로뷰테인카복실산 다이메틸아마이드;
3-(3-클로로-4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-3-플루오로-사이클로뷰테인카복실산 다이메틸아마이드;
[3-(3-플루오로-4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-사이클로뷰틸]-피롤리딘-1-일-메탄온;
3-(3-플루오로-4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-사이클로뷰테인카복실산 아이소뷰틸-아마이드;
3-(3-플루오로-4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-사이클로뷰테인카복실산 에틸아마이드;
3-(3-플루오로-4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-사이클로뷰테인카복실산 에틸-메틸-아마이드;
[3-(3-클로로-4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-3-플루오로-사이클로뷰틸]-피페리딘-1-일-메탄온;
3-(3-클로로-4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-3-플루오로-사이클로뷰테인카복실산 아이소뷰틸-메틸-아마이드;
3-(3-클로로-4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-3-플루오로-사이클로뷰테인카복실산 사이클로프로필메틸-아마이드;
3-(3-클로로-4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-사이클로뷰테인카복실산 메틸아마이드;
3-(3-플루오로-4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-사이클로뷰테인카복실산 메틸아마이드;
3-(2,6-다이플루오로-4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-3-플루오로-사이클로뷰테인카복실산 메틸아마이드;
3-(3-클로로-4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-3-플루오로-사이클로뷰테인카복실산 메틸-(테트라하이드로-피란-4-일메틸)-아마이드;
3-(3-클로로-4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-3-플루오로-사이클로뷰테인카복실산 사이클로프로필메틸-메틸-아마이드;
[3-(3-클로로-4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-3-플루오로-사이클로뷰틸]-(2,3-다이하이드로-5H-벤조[f][1,4]옥사제핀-4-일)-메탄온;
3-(3-클로로-4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-3-플루오로-사이클로뷰테인카복실산 메틸-(3-메틸-피리딘-2-일메틸)-아마이드;
[3-(3,5-다이플루오로-4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-3-하이드록시-사이클로뷰틸]-피롤리딘-1-일-메탄온;
[3-(3,5-다이플루오로-4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-3-플루오로-사이클로뷰틸]-피롤리딘-1-일-메탄온;
3-(5-클로로-2-플루오로-4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-3-하이드록시-사이클로뷰테인카복실산 아이소뷰틸-아마이드;
3-(5-클로로-2-플루오로-4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-3-플루오로-사이클로뷰테인카복실산 아이소뷰틸-아마이드;
3-플루오로-3-(3-플루오로-4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-사이클로뷰테인카복실산 메틸아마이드;
3-플루오로-3-(3-플루오로-4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-사이클로뷰테인카복실산 다이메틸아마이드;
3-플루오로-3-(3-플루오로-4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-사이클로뷰테인카복실산 에틸아마이드;
3-플루오로-3-(3-플루오로-4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-사이클로뷰테인카복실산 에틸-메틸-아마이드;
3-플루오로-3-(3-플루오로-4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-사이클로뷰테인카복실산 아이소뷰틸-아마이드;
3-(3-플루오로-4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-3-메톡시-사이클로뷰테인카복실산 에틸-메틸-아마이드;
[3-플루오로-3-(3-플루오로-4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-사이클로뷰틸]-피롤리딘-1-일-메탄온;
3-(2,3-다이클로로-4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-3-플루오로-사이클로뷰테인카복실산 다이메틸아마이드;
3-(2,3-다이클로로-4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-3-하이드록시-사이클로뷰테인카복실산 다이메틸아마이드;
{3-[3-클로로-4-((R)-2-메틸-피롤리딘-1-일메틸)-페닐]-3-하이드록시-사이클로뷰틸}-피롤리딘-1-일-메탄온;
3-(3-클로로-4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-3-하이드록시-사이클로뷰테인카복실산 에틸아마이드;
3-(3-클로로-4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-3-플루오로-사이클로뷰테인카복실산 에틸아마이드;
{3-[3-클로로-4-((R)-2-메틸-피롤리딘-1-일메틸)-페닐]-3-플루오로-사이클로뷰틸}-피롤리딘-1-일-메탄온;
{3-[3-클로로-4-((R)-2-메틸-피롤리딘-1-일메틸)-페닐]-사이클로뷰틸}-피롤리딘-1-일-메탄온;
3-(2,3-다이클로로-4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-사이클로뷰테인카복실산 다이메틸아마이드;
3-플루오로-3-[3-플루오로-4-((S)-2-메틸-피롤리딘-1-일메틸)-페닐]-사이클로뷰테인카복실산 에틸아마이드;
3-플루오로-3-[3-플루오로-4-((R)-2-메틸-피롤리딘-1-일메틸)-페닐]-사이클로뷰테인카복실산 에틸아마이드;
3-(3-플루오로-4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-사이클로뷰테인카복실산 에틸아마이드;
3-(3-플루오로-4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-사이클로뷰테인카복실산 아이소뷰틸-아마이드; 및
3-아자-바이사이클로[3.2.2]노난-3-일(3-(3-플루오로-4-(피롤리딘-1-일메틸)페닐)-3-하이드록시사이클로뷰틸)메탄온.
하기 실시예에서, 용어는 하기 의미를 갖는다:
BAST: [비스(2-메톡시에틸)아미노]설퍼 트라이플루오라이드
데옥소-플루오르(Deoxo-Fluor): [비스(2-메톡시에틸)아미노]설퍼 트라이플루오라이드
T3P: 2,4,6-트라이프로필-1,3,5,2,4,6-트라이옥사트라이포스포리난-2,4,6-트라이옥사이드
DIPEA: 다이아이소프로필에틸아민
DMF: 다이메티폼아마이드
MgSO4: 마그네슘 설페이트
DMA: 다이메틸 아세트아마이드
LRMS: 저해상 질량 분광법
℃: 섭씨 온도
calcd: 계산치
d: 일(기간); 이봉(doublet)(스펙트럼)
DCE: 1,2-다이클로로에테인
EtOAc: 에틸 아세테이트
g: 그램
hr: 시간
Hz: 헤르츠
J: 커플링 상수(NMR에서)
L: 리터
LAH: 리튬 알루미늄 하이드라이드
MHz: 메가헤르츠
m/z: 질량 대 전하 비율(질량 분광법)
Min: 분
obsd: 실측치
PPTs: 피리디늄 p-톨루엔설폰에이트
TsO: p-톨루엔설폰에이트
Rf: 체류 인자(크로마토그래피에서)
Rt: 체류 시간(크로마토그래피에서)
rt: 실온
s: 단봉(NMR); 초(시간)
t: 삼봉
TFA: 트라이플루오로아세트산
TFAA: 트라이플루오로아세트산 무수물
THF: 테트라하이드로퓨란
TLC: 박막 크로마토그래피
Ts: 토실, p-톨루엔설폰일
TsOH: p-톨루엔설폰산
apt: 겉보기 삼봉
용매를 구입하고 정제 없이 사용하였다. 박막 크로마토그래피 및 NMR에 의해 균질하다고 판명된 물질에 대해 수율을 계산하였다. 박막 크로마토그래피는, 지정 용매로 용출시키고 254 nm UV 램프에 의해 가시화되고 KMnO4 수용액 또는 12-몰리브도포스포르산의 에탄올 용액으로 염색하는 메르크 키에젤겔(Merck Kieselgel) 60 F 254 플레이트 상에서 실시하였다. 플래쉬 칼럼 크로마토그래피는, 달리 명시되지 않은 한, 지정 크기를 사용하는 예비-패킹된 바이오티지(Biotage)(상표명) 또는 ISCO(상표명) 칼럼을 사용하여 실시하였다. 유니티(Unity) 400 또는 500 상에서 각각 1H에 대해 400 MHz 또는 500 MHz에서, 및 각각 13C NMR에 대해 100 MHz 또는 125 MHz에서 핵자기 공명(NMR) 스펙트럼을 획득하였다. 양성자 1H NMR 스펙트럼에 대한 화학 이동은 7.24 ppm에서 CDCl3의 단봉에 기초해 ppm(parts per million)으로 기록된다. 13C NMR 스펙트럼에 대한 화학 이동은 77.0 ppm에서 CDCl3의 삼봉에 기초해 다운필드(downfield) ppm으로 기록된다. 질량 분광 분석을 APCI 길손(Gilson) 215, 마이크로매스(micromass) ZMD(50% 아세토나이트릴/50% 물) 분광계 상에서 실시하였다.
HPLC를 다음 방법들에 따라 실시하였다.
방법 A: 제조 조건(워터즈(Waters) 600 & 워터즈 2767 샘플 매니저(Sample Manager)); 칼럼: 워터즈 시메트리(Symmetry) C18, 5 μm, 30 x 150 mm 스틸 칼럼, 부분 # WAT248000, 시리얼 # M12921A01; 용매 A-0.1% 트라이플루오로아세트산/물; 용매 B-아세토나이트릴; 주입 부피: 850 ㎕; 시간 0.0, 100% 용매 A, 0% 용매 B, 유동 20; 시간 2.0, 100% 용매 A, 0% 용매 B, 유동 20; 시간 12.0, 0% 용매 A, 100% 용매 B, 유동 20; 시간 15.0, 0% 용매 A, 100% 용매 B, 유동 20; 시간 15.1, 100% 용매 A, 0% 용매 B, 유동 20; 시간 20.0, 100% 용매 A, 0% 용매 B, 유동 20.
질량 스펙트럼(마이크로매스ZO) 조건; 모세관(Capillary)(kV): 3.0; 콘(Cone)(V): 20; 추출기(V): 3.0; RF 렌즈(V): 0.5; 소오스 온도(℃): 120; 탈용매화(Desolvation) 온도(℃): 360; 탈용매화 기체 유동(L/hr): 450; 콘 기체 유동(L/hr): 150; LM 분해능: 15; HM 분해능: 15; 이온 에너지: 0.2; 증배기(Multiplier): 550.
분할기(Splitter); LC 패킹즈(LC Packings)에 의한 애큐리트(Acurate), 1/10,000; 업쳐치 니들 밸브 세팅(Upchurch needle valve setting): 14; 메이크 업 펌프(Make up pump)(워터즈 515) 유동(㎖/분): 1.
PDA(워터즈 996) 설정(Settings); 시작/종료 파장(nm): 200/600; 분해능: 1.2; 샘플 등급: 1; 채널: TIC, 254 nm 및 220 nm.
방법 B: 제조 조건(워터즈 600 & 워터즈 2767 샘플 매니저); 칼럼: 워터즈 Xterra PrepMS C18 칼럼, 5 μm, 30 x 150 mm 스틸 칼럼, 부분 # 186001120, 시리얼 # T22881T 09; 용매 A-0.1% 트라이플루오로아세트산/물; 용매 B-아세토나이트릴; 주입 부피: 1050 ㎕; 시간 0.0, 100% 용매 A, 0% 용매 B, 유동 20; 시간 2.0, 100% 용매 A, 0% 용매 B, 유동 20; 시간 12.0, 0% 용매 A, 100% 용매 B, 유동 20; 시간 14.0, 0% 용매 A, 100% 용매 B, 유동 20; 시간 14.1, 100% 용매 A, 0% 용매 B, 유 동 20; 시간 19.1, 100% 용매 A, 0% 용매 B, 유동 20.
질량 스펙트럼(마이크로매스ZO) 조건; 모세관(kV): 3.0; 콘(V): 20; 추출기(V): 3.0; RF 렌즈(V): 0.5; 소오스 온도(℃): 120; 탈용매화 온도(℃): 360; 탈용매화 기체 유동(L/hr): 450; 콘 기체 유동(L/hr): 150; LM 분해능: 15; HM 분해능: 15; 이온 에너지: 0.2; 증배기: 550.
분할기; LC 패킹즈에 의한 애큐리트, 1/10,000; 업쳐치 니들 밸브 세팅: 14; 메이크 업 펌프(워터즈 515) 유동(㎖/분): 1.
PDA(워터즈 996) 설정; 시작/종료 파장(nm): 200/600; 분해능: 1.2; 샘플 등급: 1; 채널: TIC, 254 nm 및 220 nm.
방법 C: 제조 조건(워터즈 600 & 워터즈 2767 샘플 매니저); 칼럼: 워터즈 시메트리 C18, 5 μm, 30 x 150 mm 스틸 칼럼, 부분 # WAT248000, 시리얼 # M12921A01; 용매 A-0.1% 트라이플루오로아세트산/물; 용매 B-아세토나이트릴; 주입 부피: 850 ㎕; 시간 0.0, 90% 용매 A, 10% 용매 B, 유동 20; 시간 10.0, 0% 용매 A, 100% 용매 B, 유동 20; 시간 12.0, 0% 용매 A, 100% 용매 B, 유동 20.
질량 스펙트럼(마이크로매스ZO) 조건; 모세관(kV): 3.0; 콘(V): 20; 추출기(V): 3.0; RF 렌즈(V): 0.5; 소오스 온도(℃): 120; 탈용매화 온도(℃): 360; 탈용매화 기체 유동(L/hr): 450; 콘 기체 유동(L/hr): 150; LM 분해능: 15; HM 분해능: 15; 이온 에너지: 0.2; 증배기: 550.
분할기; LC 패킹즈에 의한 애큐리트, 1/10,000; 업쳐치 니들 밸브 세팅: 14; 메이크 업 펌프(워터즈 515) 유동(㎖/분): 1.
PDA(워터즈 996) 설정; 시작/종료 파장(nm): 200/600; 분해능: 1.2; 샘플 등급: 1; 채널: TIC, 254 nm 및 220 nm.
다음 중간체들을 제시된 절차들에 의해 제조할 수 있다.
중간체 1
1-(2,3-다이클로로벤질)피롤리딘.
NaHB(OAc)3(15.1 g, 0.0714 밀리몰)을 격렬한 교반 하에서 CH2Cl2(200 ㎖) 중의 2,3-다이클로로벤즈알데하이드(10 g, 0.057 밀리몰)와 피롤리딘(5.97 ㎖, 0.0714 밀리몰)의 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 격렬하게 밤새도록 교반하였다. 그 다음, 5N NaOH(50 ㎖)를 첨가하고, 층들을 분리시켰다. 생성물을 수성 층으로부터 CH2Cl2(2x50 ㎖)로 추출하였다. 합쳐진 추출물들을 5N NaOH(50 ㎖), 물, 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물을 진공 하에서 증류시켜 표제 화합물(10.5 g, 90%)을 무색 액체로서 수득하였다(bp 80-84℃/0.5 mmHg)을 수득하였다. LCMS 데이터: 229.9, 230.9, 231.9(M+H) (C11H13Cl2N에 대한 계산치 230.14). 1H NMR 데이터(DMSO-d6): δ 7.52(dd, 1H, J1 = 1.5 Hz, J2 = 7.8 Hz), 7.46(dd, 1H, J1 = 1.5 Hz, J2 = 7.8 Hz), 7.33(t, 1H, J = 7.8 Hz), 3.70(s, 2H), 2.46-2.52(m, 4H), 1.66-1.75(m, 4H).
실시예 1
3-[2,3-다이클로로-4-(피롤리딘-1-일메틸)페닐]-3-하이드록시- N , N -다이메틸사이클로뷰테인카복스아마이드.
사이클로헥세인(3.7 ㎖, 4.8 밀리몰) 중의 s-BuLi의 1.3 M 용액을 5분에 걸쳐 무수 THF(10 ㎖) 중의 1-(2,3-다이클로로벤질)피롤리딘(중간체 1)(1.0 g, 4.4 밀리몰)과 TMEDA(0.73 ㎖, 4.8 밀리몰)의 용액에 아르곤의 유동 중에서 -90 내지 -100℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 -85 내지 -90℃에서 30분 동안 교반하였다. 그 다음, THF(2 ㎖) 중의 3-옥소사이클로뷰테인카복실산(250 mg, 2.2 밀리몰),(문헌 "J. Org. Chem. 1988, 53, 3841" 및 "J. Org. Chem. 1996, 61, 2174")의 용액을 2분에 걸쳐 -100℃에서 적가하였다. 그 다음, 혼합물을 0℃까지 30분 동안 가온하고, 증발 건조시켰다. 잔류물을 DMF(10 ㎖) 중에 용해시키고, 다이메틸아민 하이드로클로라이드(410 mg, 5.0 밀리몰)를 첨가하였다. 그 다음, BOP(1.3 g, 3.0 밀리몰)를 얼음 욕 내에서 냉각 하에 적가하였다. 반응 혼합물을 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 출발 하이드록시 산의 소진을 LCMS에 의해 모니터링하였다. 반응물 덩어리를 1 mmHg 하에서 증발 건조시켰다. 물(10 ㎖), Et2O(15 ㎖), 및 포화 K2CO3 용액(5 ㎖)을 첨가하였다. 층들을 분리시키고, 수성 층을 Et2O(2x20 ㎖)로 추출시켰다. 합쳐진 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물을 크로마토그래피에 의해 정제시켰다(30 ㎖의 실리카 겔 63/100 μm, CHCl3/MeOH 100:0→90:10). 생성물-함유 분획물들을 수거하고, 감압 하에서 농축시켜 표제 화합물(0.30 g, 37%)을 수득하였다. LCMS 데이터: 371.0, 372.0, 373.0(M+H)(C18H24Cl2N2O2에 대한 계산치 371.31); 1H NMR 데이터(DMSO-d6): δ 7.57(d, 1H, ArH, J = 8.0 Hz), 7.43(d, 1H, ArH, J = 8.0 Hz), 5.59(s, 1H, OH), 3.71(s, 2H, CH2Ar), 2.88-2.97(m, 2H), 2.86(s, 3H NMe), 2.82(s, 3H, NMe), 2.67-2.78(m, 1H), 2.50-2.57(m, 6H+DMSO), 1.67-1.77(m, 4H). HCl, 에터를 사용하여 HCl 염을 제조하였다. 8 ㎖ 스크류 캡 바이알(screw cap vial)을 3-[2,3-다이클로로-4-(피롤리딘-1-일메틸)페닐]-3-하이드록시-N,N-다이메틸사이클로뷰테인카복스아마이드(60 mg, 0.161 밀리몰) 및 0.5 ㎖의 MeOH로 충전하였다. 그 다음, 에터 중의 2M HCl 0.2 ㎖를 첨가하고, 증발시키고, 건조시켜 오일을 수득하였으며, 이를 DCM 1 ㎖ 중에 용해시키고, 증발시키고, 건조시켜 HCl 염 62 mg을 백색 흡수성 고체로서 수득하였다. LCMS(M+H): 371.1; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d6): δ 10.57(brs, 1H), 7.80(d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.73(d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.57(d, J = 5.64 Hz, 2H), 3.50-3.70(m, 3H), 3.40-3.50(m, 3H), 2.90-2.97(m, 2H), 2.86(s, 3H), 2.83(s, 3H), 2.69-2.75(m, 1H), 2.03-2.07(m, 2H), 1.80-1.94(m, 2H).
중간체 2
3-[2,3-다이클로로-4-(피롤리딘-1-일메틸)페닐]- N , N -다이메틸사이클로뷰트-2-엔-1-카복스아마이드, 트라이플루오로아세테이트.
DCE 5 ㎖ 중의 3-[2,3-다이클로로-4-(피롤리딘-1-일메틸)페닐]-3-하이드록시-N,N-다이메틸사이클로뷰테인카복스아마이드(250 mg, 0.673 밀리몰)와 TFA(1.04 ㎖, 13.5 밀리몰)의 용액을 아르곤 하에서 6시간 동안 환류시킨 후, 추가량의 TFA(1.04 ㎖, 13.5 밀리몰)를 첨가하고, 혼합물을 20시간 동안 환류시켰다. 혼합물을 증발 건조시켰다. LCMS 데이터에 따르면, 반응 혼합물은 표제 화합물의 70% 이하이었다(353, 354, 355(M+H)(C18H22Cl2N2O에 대한 계산치 353.29)). 혼합물을 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
실시예 2
트랜스 -3-[2,3-다이클로로-4-(피롤리딘-1-일메틸)페닐]- N , N -다이메틸사이클로뷰테인카복스아마이드, 하이드로클로라이드.
에탄올 5 ㎖ 중의 3-[2,3-다이클로로-4-(피롤리딘-1-일메틸)페닐]-N,N-다이메틸사이클로뷰트-2-엔-1-카복스아마이드(중간체 2), 트라이플루오로아세테이트(0.673 밀리몰)의 용액에 클로로트리스(트라이페닐포스파인)로듐(I)(63 mg, 0.0673 밀리몰)을 첨가하였다. 혼합물을 (40 psi H2, 50℃) 3시간 동안 수소화시키고, 반응물을 LCMS에 의해 모니터링하였다. 혼합물을 증발 건조시킨 후, 1 N HCl 5 ㎖를 잔류물에 첨가하고, 용액을 에틸 아세테이트(2x5 ㎖)로 추출하고, 유기 층들을 폐기시켰다. 10N NaOH(1 ㎖)를 수성 층에 첨가하고, 수용액을 에틸 아세테이트(3x5 ㎖)로 추출하였다. 유기 층들을 건조시키고, 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 크로마토그래피에 의해 정제시켰다(SiO2 63/100 μm, 10 g, CHCl3/헥세인 80:20→100:0, CHCl3/MeOH 100:0→90:10). 생성물-함유 분획물들을 증발시켰다. 잔류물을 에터 2 ㎖ 중에 용해시키고, 4N HCl/다이옥세인 0.1 ㎖를 교반 하에서 첨 가하였다. 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 진공 하에서 건조시켜 표제 화합물(74 mg, 28%)을 백색 고체로서 수득하였다. LCMS 데이터: 355, 356, 및 357(M+H)+(C18H24Cl2N2O에 대한 계산치 355.31). 1H NMR 데이터(CD3OD): δ 7.69(d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.58(d, 1H, J = 8.1 Hz), 4.62(s, 2H), 3.88-3.98(m, 1H), 3.54-3.63(m, 2H), 3.35-3.45(m, 1H), 3.25-3.34(m, 2H+MeOH), 2.99(s, 6H), 2.71-2.79(m, 2H), 2.42-2.52(m, 2H), 2.16-2.27(m, 2H), 1.98-2.12(m, 2H).
실시예 3
3-[2,3-다이클로로-4-(피롤리딘-1-일메틸)페닐]-3-플루오로-N,N-다이메틸사이클로뷰테인카복스아마이드 하이드로클로라이드.
자석 교반 막대 및 격벽 캡(septum cap)이 장착된 8 ㎖ 스크류 캡 바이알을, 데옥소-플루오르(알드리치(Aldrich), 85.5 mg, 0.387 밀리몰) 및 3 ㎖의 무수 DCM로 질소 하에서 충전하였다. 그 다음, 혼합물을 -75℃까지 냉각시키고, 무수 DCM 2 ㎖ 중의 실시예 1, 3-[2,3-다이클로로-4-(피롤리딘-1-일메틸)페닐]-3-하이드록시-N,N-다이메틸사이클로뷰테인카복스아마이드(130 mg, 0.350 밀리몰)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 -75℃에서 교반한 후, LCMS에 대해 샘플링하였으며, 이는 60% 전환을 나타냈다. 그 다음, 또 다른 데옥소-플루오르(알드리치, 85.5 mg, 0.387 밀리몰)를 첨가하고, -75℃에서 10분 동안 교반하고, 0℃까지 가온하고, 포화 Na2CO3(2 ㎖)으로 켄칭하였다. LCMS는 완전한 전환을 나타냈다. 그 다음, 2N NaOH 1 ㎖을 첨가하고, DCM 층을 분리시키고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시켰 다. 조질의 오일을 칼럼(DCM 99%, NH4OH 1%로부터 DCM 98%, MeOH 1%, NH4OH 1%까지, Rf = DCM 99%, NH4OH 1% 중의 0.51)에 의해 정제시켜 생성물 117 mg(90%)을 무색 오일로서 수득하였다. 이 물질을 MeOH 0.5 ㎖ 중에 용해시킨 후, 에터 중의 2M HCl 0.3 ㎖를 첨가하고, 증발시키고, 건조시켜 오일을 수득하였으며, 이를 DCM 1 ㎖ 중에 재용해시키고, 증발시키고, 건조시켜 표제 화합물(118 mg)의 HCl 염을 백색 흡수성 고체로서 수득하였다. LCMS(M+H): 373.3; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d6): δ 10.27(brs, 1H), 7.81(d, J = 7.71 Hz, 1H), 7.65(dd, J1 = 8.1 Hz, J2 = 2.07 Hz, 1H), 4.59(d, J = 5.64 Hz, 2H), 3.62-3.71(m, 6H), 3.45-3.50(m, 2H), 2.95(s, 3H), 2.85-2.88(m, 1H), 2.80(s, 3H), 2.00-2.10(m, 2H), 1.80-1.91(m, 2H).
중간체 3
4-브로모-1-(브로모메틸)-2-클로로벤젠.
4-브로모-2-클로로-1-메틸벤젠(CAS 89794-02-5, 30 g, 0.15 몰) 및 N-브로모석신이미드(26 g, 0.15 몰)를 CCl4(300 ㎖) 중에 혼합하였다. 아조비스(2-메틸프로피온나이트릴)(~0.3 g)을 격렬한 교반 및 환류 하에서 적가하였다. 혼합물을 30분 동안 환류시키고 냉각시켰다. 침전물을 여거하고, 폐기시켰다. 여액을 증발시켰다. 잔류물을 1 mmHg, bp 75℃에서 증류시켜 표제 화합물(28 g, 65%)을 수득하였다. 1H NMR 데이터(CDCl3): δ7.57(d, J=1.9 Hz, 1H ArH), 7.39(dd, 1H, J1=1.9 Hz, J2=8.1 Hz, ArH), 7.31(d, 1H, J=1.9 Hz, ArH), 4.53(s, 2H, ArCH 2).
중간체 4
(2 R )-1-(4-브로모-2-클로로벤질)-2-메틸피롤리딘.
4-브로모-1-(브로모메틸)-2-클로로벤젠(중간체 3)(15.4 g, 55 밀리몰)을 얼음 냉각 하에서 (2R)-2-메틸피롤리딘 HBr(9.0 g, 55 밀리몰), 탄산칼륨(18 g, 130 밀리몰) 및 다이메틸폼아마이드 150 ㎖의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 실온까지 조정하고, 밤새도록 계속적으로 교반하였다. 혼합물을 증발시켰다. 물(400 ㎖)을 첨가한 후, 5M NaHSO4를 첨가하여 pH ~2에 도달하였다. 유기 층을 분리시켰다. 수성 층을 Et2O(2x200 ㎖)로 추출하였다. 유기 층들을 폐기시켰다. 수성 분획물을 K2CO3으로 pH ~12까지 알칼리성화시키고, Et2O(2x300 ㎖)로 추출시켰다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4(100 g) 상에서 건조시키고, 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 1 mmHg, bp 95℃에서 증류시켜 표제 화합물(12.25 g, 79%)을 수득하였다. LCMS 데이터: 289.9 및 287.9(M)+(C12H15BrClN에 대한 계산치 288.6). 1H NMR 데이터(DMSO-d6): δ 7.66(d, 1H, J=1.9 Hz, Ar-H); 7.52(dd, 1H, J1=1.9 Hz, J2=8.0 Hz, Ar-H), 7.43(d, 1H, J=8.1 Hz, Ar-H), 3.91(d, 1H, J=14.4 Hz), 2.28(d, 2H, J=8.5 Hz); 2.78-2.85(m, 1H); 2.42-2.49(m, 1H); 2.11(dd, 1H, J1= 8.8 Hz, J2=17.6 Hz); 1.87-1.97(m, 1H); 1.57-1.67(m, 2H); 1.27-1.39(m, 1H); 1.08(d, 3H, J=5.9 Hz).
중간체 5
피롤리딘 하이드로클로라이드.
4N HCl/다이옥세인(70.5 ㎖)을 다이옥세인(20 ㎖) 중의 피롤리딘(20 g, 0.28 몰)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 증발시켰다. 잔류물을 Et2O로부터 재결정화시키고, 여과에 의해 분리시키고, 에터로 세척하고, 건조시켜 표제 화합물(28.5 g, 96%)을 백색 결정으로서 수득하였다. 1H NMR 데이터(DMSO-d6): δ 9.40(brs, 2H, NH+); 3.00-3.13(m, 4H); 1.77-1.85(m, 4H).
실시예 4
1-(3-클로로-4-{[(2 R )-2-메틸피롤리딘-1-일]메틸}페닐)-3-(피롤리딘-1-일카본일)사이클로뷰탄올.
헵테인(3.6 ㎖, 9.6 밀리몰) 중의 n-BuLi의 2.7 M 용액을 5분 동안 아르곤의 유동 중에서 -78 내지 -80℃에서 무수 THF(20 ㎖) 중의 (2R)-1-(4-브로모-2-클로로벤질)-2-메틸피롤리딘(중간체 4)(2.52 g, 8.8 밀리몰)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78 내지 -80℃에서 15분 동안 교반하였다. 그 다음, 무수 THF(4 ㎖) 중의 3-옥소사이클로뷰테인카복실산(500 mg, 4.4 밀리몰)의 용액을 5분에 걸쳐 -80℃에서 적가하였다. 혼합물을 1시간 동안 0℃까지 가온하고, 증발 건조시켰다. 잔류물을 DMF(10 ㎖) 중에 용해시키고, 피롤리딘 HCl(중간체 5)(520 mg, 4.8 밀리몰)을 첨가하였다. 그 다음, BOP(2.2 g, 4.8 밀리몰)를 16시간 동안 실온에서 얼음 욕 내에서 냉각 하에 적가하였다. 출발 하이드록시 산의 소진을 LCMS에 의해 모니터링하였다. 반응물 덩어리를 1 mmHg 하에서 증발 건조시켰다. 물(100 ㎖), EtOAc(50 ㎖), 및 포화 K2CO3(pH 10까지) 용액을 첨가하였다. 층들을 분리시키고, 수성 층을 EtOAc(2x50 ㎖)로 추출시켰다. 합쳐진 유기 층을 물(50 ㎖), 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물을 크로마토그래피에 의해 정제시켰다(60 ㎖의 실리카 겔 63/100 μm, 헥세인/CHCl3 20:80 → 0:100, 이어서 CHCl3/MeOH 100:0→90:10). 생성물-함유 분획물을 수거하고, 농축시켜 표제 화합물(1.03 g, 63%)을 수득하였다. LCMS 데이터: 377.2 및 379.2(M)+(C21H29ClN2O2에 대한 계산치 376.93). 1H NMR 데이터(DMSO-d6): δ 7.51(s, 1H, Ar-H); 7.42-7.49(m, 2H, Ar-H), 5.75(s, 1H, OH); 3.96(d, 1H, J=13.7 Hz), 3.25-3.35(m, ?H+H2O); 2.78-2.90(m, 2H); 2.53-2.60(m, 2H); 2.43-2.52(m, ?H+DMSO); 2.06-2.16(m, 1H); 1.88-1.97(m, 1H); 1.80-1.87(m, 2H); 1.72-1.79(m, 2H); 1.57-1.67(m, 2H); 1.29-1.40(m, 1H); 1.11(d, 3H, J=5.8 Hz, CH3).
중간체 6
(2 R )-1-{2-클로로-4-[3-(피롤리딘-1-일카본일)사이클로뷰트-1-엔-1-일]벤질}-2-메틸피롤리딘, 트라이플루오로아세테이트.
DCE 4 ㎖ 중의 실시예 4, 1-(3-클로로-4-{[(2R)-2-메틸피롤리딘-1-일]메틸}페닐)-3-(피롤리딘-1-일카본일)사이클로뷰탄올(400 mg, 1.06 밀리몰) 및 TFA(1.64 ㎖, 21.2 밀리몰)의 용액을 아르곤 하에서 6시간 동안 환류시킨 후, 추가량의 TFA(1.64 ㎖, 21.2 밀리몰)를 첨가하고, 혼합물을 24시간 동안 환류시켰다. 혼합물을 증발 건조시켰다. LCMS 데이터에 따르면, 반응 혼합물은 표제 화합물의 80% 이하이었다(359, 360, 361(M+H)(C21H27ClN2O에 대한 계산치 358.92)). 생성된 혼합물을 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
실시예 5
(2 R )-1-{2-클로로-4-[ 트랜스 -3-(피롤리딘-1-일카본일)사이클로뷰틸]벤질}-2-메틸피롤리딘 하이드로클로라이드.
에탄올 5 ㎖ 중의 (2R)-1-{2-클로로-4-[3-(피롤리딘-1-일카본일)사이클로뷰트-1-엔-1-일]벤질}-2-메틸피롤리딘(중간체 6), 트라이플루오로아세테이트(1.06 밀리몰)의 용액을 클로로트리스(트라이페닐포스파인)로듐(I)(100 mg, 0.106 밀리몰)에 첨가하였다. 혼합물을 (40 psi H2, 50℃) 3시간 동안 수소화시켰다. 반응물을 LCMS에 의해 모니터링하였다. 혼합물을 증발 건조시킨 후, 1 N HCl 5 ㎖을 잔류물에 첨가하고, 용액을 에틸 아세테이트(2x5 ㎖)로 추출하고, 유기 층들을 폐기시켰다. 10N NaOH(1 ㎖)를 수성 층에 첨가하고, 수용액을 에틸 아세테이트(3x5 ㎖)로 추출하였다. 유기 층들을 건조시키고, 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 크로마토그래피에 의해 정제시켰다(SiO2 63/100 μm, 10 g, CHCl3/헥세인 80:20→100:0, CHCl3/MeOH 100:0→90: 10). 생성물-함유 분획물들을 수거하고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 에터 2 ㎖ 중에 용해시키고, 4N HCl/다이옥세인 0.1 ㎖를 교반 하에서 첨가하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 진공 하에서 건조시켜 표제 화합물의 HCl 염(80 mg, 20%)을 어두운 황색 비정질 고체로서 수득하였다. LCMS 데이터: 361 및 363(M+H)+(C21H29ClN2O에 대한 계산치 360.93). 1H NMR 데이터(CD3OD): δ 7.63(d, 1H, J = 7.5 Hz), 7.50(s, 1H), 7.39(d, 1H, J = 7.5 Hz), 4.75(d, 1H, J = 13.3 Hz), 4.31(d, 1H, J = 13.3 Hz), 3.63-3.77(m, 2H), 3.34-3.52(m, 7H), 2.64-2.75(m, 2H), 2.33-2.49(m, 3H), 1.72-2.20(m, 7H), 1.51(d, 3H, J = 6.3 Hz).
실시예 6
(2 R )-1-{2-클로로-4-[ 시스 -1-플루오로-3-(피롤리딘-1-일카본일)사이클로뷰틸]벤질}-2-메틸피롤리딘 HCl.
CH2Cl2 2 ㎖ 중의 실시예 4, 1-(3-클로로-4-{[(2R)-2-메틸피롤리딘-1-일]메틸}페닐)-3-(피롤리딘-1-일카본일)사이클로뷰탄올(250 mg, 0.66 밀리몰)의 용액을 5분에 걸쳐 아르곤의 유동 중에서 -78 내지 -80℃에서 CH2Cl2(1 ㎖) 중의 데옥소-플루오르(282 mg, 1.27 밀리몰)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78 내지 -80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 0℃까지 가온하였다. 2시간 후, 물(50 ㎖)을 첨가한 후, 10 N NaOH, pH ~10을 첨가하였다. 층들을 분리시키고, 수성 층 을 CH2Cl2(2x30 ㎖)로 추출시켰다. 합쳐진 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물을 크로마토그래피에 의해 정제시켰다(10 ㎖의 실리카 겔 63/100 μm, 헥세인/CH2Cl2 20:80 → 0:100, 이어서 CH2Cl2/i-PrOH 100:0→95:5). 생성물-함유 분획물들을 수거하고, 농축시켰다. 잔류물을 에터(3 ㎖) 중에 용해시킨 후, 4N HCl/다이옥세인(0.125 ㎖)을 첨가하고, 증발시키고, 진공 하에 건조시켜 표제 화합물의 HCl 염(158 mg, 57%)을 황색 오일로서 수득하였다. LCMS 데이터: 379.2 및 381.2(M+H)+(C21H28ClFN2O에 대한 계산치 378.92). 1H NMR 데이터(DMSO-d6): δ 7.68-7.73(m, 2H, Ar-H); 7.55-7.60(m, 1H, Ar-H); 4.34(d, 1H, J=13.4 Hz), 3.63-3.75(m, 2H); 3.34-3.53(m, 7H); 2.77-2.92(m, 4H); 2.36-2.46(m, 1H); 2.10-2.19(m, 1H); 1.96-2.07(m, 3H); 1.87-1.94(m, 2H); 1.72-1.84(m, 1H); 1.52(d, 3H, J=6.3 Hz, CH3).
중간체 7
3-(모폴린-4-일카본일)사이클로뷰탄온.
CDI(8.1 g, 50 밀리몰)를 3-옥소-사이클로뷰테인카복실산(5 g, 44 밀리몰)의 용액에 격렬한 교반 하에서 첨가하고, 얼음 욕으로 0℃에서 5분 동안 냉각시켰다. 반응 혼합물을 25℃까지 가열하고, 이 온도에서 1시간 동안 교반하고, ℃까지 냉각시키고, 모폴린(4.5 ㎖, 50 밀리몰)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃까지 가열하고, 이 온도에서 3시간 동안 교반하고, 진공 하에 증발시켰다. 잔류물을 SiO2 상의 크로마토그래피(600 ㎖, 40-63 μm, CCl4→CHCl3→5% i-PrOH)에 가해 화합물 4(6.5 g, 81%)를 무색 오일로서 수득하였으며, 이를 냉장고 내에서 고형화시켰다. LCMS-데이터: M+ 184.1 및 185.1(C19H13NO4에 대한 계산치 183.21). 1H-NMR(400 MHz)-데이터(DMSO-d6): δ 3.54-3.60(m, 4H), 3.43-3.52(m, 5H), 3.16-3.32(m, 4H).
실시예 7
[3-하이드록시-3-(4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-사이클로뷰틸]-모폴린-4-일-메탄온.
THF(20 ㎖) 중의 1-(4-브로모-벤질)-피롤리딘(1.6 g, 6.5 밀리몰)의 교반 용액에 -78℃(아세톤/무수 얼음 욕)에서 서서히 플라스크의 측부 아래로 nBuLi(2.6 ㎖, 6.5 밀리몰, 2.5 M THF)의 용액을 첨가하였다. 15분 후, -78℃까지 미리 냉각된 3-(모폴린-4-일카본일)사이클로뷰탄온(중간체 7)(1.0 g, 5.4 밀리몰, THF 7 ㎖ 중)의 용액을 서서히 첨가하였다. 30분 후, 반응물을 1N HCl(20 ㎖)로 냉각 켄칭하였다. 이 혼합물을 EtOAc로 희석시킨 후, 층들을 분리시키고, 유기 층을 폐기시켰다. 수성 층을 1 N NaOH로 염기성화시키고, CHCl3/iPrOH(3:1)로 추출하였다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 황색 오일을 수득하였다. 이 물질을, 40 g ISCO(상표명) 칼럼을 사용하고 0.1% NH4OH를 함유한 3%, 5%, 10%, 20%, 30% MeOH/CHCl3의 구배로 용출시키는 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켰다. 생성물-함유 분획물들을 수거하고, 감압 하에서 농축시켜 표제 화합물(379 mg, 20% 수율)을 수득하였다: Rf = 0.3(30% MeOH/CH2Cl2); LRMS m/z C20H28N2O3에 대한 계산치, 344.4, 실측치, 345(M+1) APCI; 400 MHz 1H NMR(CDCl3) δ7.42(d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.29(d, J = 8.3 Hz, 2H), 4.58(brs, 1H), 3.62-3.55(m, 8H), 3.34-3.32(m, 2H), 2.87(dddd, J = 8.3, 8.3, 8.3, 8.3 Hz, 1H), 2.77-2.71(m, 2H), 2.64-2.59(m, 2H), 2.48-2.45(m, 4H), 1.75-1.70(m, 4H); 100 MHz 13C NMR(CDCl3) δ173.8, 144.4, 137.8, 129.3, 125.3, 72.9, 67.0, 66.9, 60.3, 54.2, 46.0, 42.6, 40.9, 28.1, 23.5.
중간체 8
1-(4-브로모-2-플루오로벤질)피롤리딘.
자석 교반 막대가 장착된 4-L RB 플라스크를 피롤리딘(363 g, 426 ㎖, 5.1 몰) 및 아세토나이트릴(2750 ㎖)로 충전하였다. 혼합물을 얼음 욕으로 10℃까지 냉각시킨 후, 고체 4-브로모-2-플루오로벤질브로마이드(MATRIX, Cat. #: 1707 , 375 g, 1.4 몰)를 20℃ 미만으로 유지시키면서 6회 나누어 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하였다. 그 다음, 포화 수성 Na2CO3 2L 및 물 500 ㎖를 첨가하고, 혼합물을 DCM(3x700 ㎖)으로 추출하였다. 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 생성된 밝은 황색 오일을 진공 하에(~1mm, bp. 125℃) 증류시켜 생성물 324.5 g(90%)을 무색 오일로서 수득하였 다. LCMS(M+H): 258.5.
1H NMR(300 MHz, CDCl3): δ7.19-7.31(m, 3H), 3.63(m, 2H), 2.53(m, 4H), 1.78(m, 4H).
중간체 9
3-[3-플루오로-4-(피롤리딘-1-일메틸)페닐]-3-하이드록시사이클로뷰테인카복실산.
기계적 교반기, 첨가용 깔때기, 온도계 및 질소 기체 유입구가 장착된 2-L 3목 RB 플라스크를, 1-(4-브로모-2-플루오로벤질)피롤리딘(중간체 8)(69.86 g, 0.27 몰) 및 700 ㎖의 무수 THF로 충전하였다. 시스템을 질소로 플러싱하고, 에터/MeOH(1:1) 욕을 사용하여 액체 질소로 -85℃까지 냉각시켰다. 그 다음, n-BuLi(헥세인 중의 10M, 30 ㎖, 0.298 몰)을 첨가용 깔때기를 통해 T< -80℃에서 적가하였다. 혼합물을 이 온도에서 15분 동안 더 교반한 후, 무수 THF 300 ㎖ 중의 3-옥소사이클로뷰테인카복실산(진공 하에 2일 동안 건조시킴, 15.4 g, 0.135 몰)의 용액을 T<-80℃를 유지하면서 첨가용 깔때기를 통해 적가하였다. 혼합물을 실온까지 가온하고, 증발시켰다. 잔류물을 물 500 ㎖와 혼합하고, 에터(2x300 ㎖)로 세척하였다. 그 다음, 수용액을 농축 HCl로 pH 1까지 산성화시키고, 에터(2x300 ㎖)로 세척하였다. 그 다음, 수용액을 NaOH로 pH 5-6까지 중성화시키고, iPrOH(각각 300 ㎖)로 3회 동시 증발시켰다(coevaporate). 그 다음, 혼합물을 THF(200 ㎖)로 동시 증발시키고, 건조시켜 검(gummy) 잔류물-함유 생성물을 무기 염과 함께 수득 하였다. LCMS(M+H): 294.4
이 물질을 다음 단계에서 직접 사용하였다.
실시예 8
N-{2-플루오로-4-[1-하이드록시-3-(피롤리딘-1-일카본일)사이클로뷰틸]벤질}-피롤리딘.
기계적 교반기, 첨가용 깔때기 및 질소 기체 유입구가 장착된 2-L 3목 RB 플라스크를, 3-[3-플루오로-4-(피롤리딘-1-일메틸)페닐]-3-하이드록시사이클로뷰테인카복실산(중간체 9)(0.135 몰, 상기 중간체로부터의 조질의 물질), 500 ㎖의 무수 THF 및 DIEA(34.8 g, 0.27 몰)로 충전하였다. 초기에 불용성을 나타내는 혼합물을 균일한 현탁액이 형성될 때까지 1.5시간 동안 교반하였다. 그 다음, 2,4,6-트라이프로필-1,3,5,2,4,6-트라이옥사트라이포스포리네인-2,4,6-트라이옥사이드(EtOAc 중의 50% 용액, 104.5 ㎖, 0.164 몰)를 첨가하고, 5분 동안 교반하였다. (주지사항: 발열반응이 관찰되었고, ~45 내지 50℃에 도달함). 그 다음, 피롤리딘(28.2 ㎖, 24.0 g, 0.337 몰)을 첨가하였다. (주지사항: 더욱 큰 발열반응이 관찰되었고, ~70 내지 80℃에 도달함). 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반한 후, 증발시켰다. 잔류물을 포화 Na2CO3 500 ㎖ 및 물 200 ㎖와 혼합하였다. 혼합물을 DCM(5x300 ㎖)으로 추출하고, 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시키고, 건조시켜 순수 표제 화합물 33.4 g(2개의 단계에 대해 71%)을 수득하였다(LCMS(M+H): 347.1. 1H NMR(300 MHz, CDCl3): δ7.37(t, J = 7.37 Hz, 1H), 7.17-7.26(m, 2H), 3.68(s, 2H), 3.53(t, J = 6.78 Hz, 2H), 3.44(t, J = 6.58 Hz, 2H), 3.03-3.14(m, 1H), 2.79-2.87(m, 2H), 2.5-2.6(m, 6H), 1.87-2.00(m, 4H), 1.75-1.80(m, 4H).
실시예 9
N-{2-플루오로-4-[1-플루오로-3-(피롤리딘-1-일카본일)사이클로뷰틸]벤질}-피롤리딘 하이드로클로라이드.
자석 교반 막대, 온도계, 첨가용 깔때기 및 질소 기체 유입구가 장착된 2-L 3목 RB 플라스크를, 실시예 8, N-{2-플루오로-4-[1-하이드록시-3-(피롤리딘-1-일카본일)사이클로뷰틸]벤질}-피롤리딘(43.0 g, 0.124 몰) 및 1 L의 무수 DCM으로 질소 하에서 충전하였다. 혼합물을 무수 얼음/아세톤 욕을 사용하여 -75℃까지 냉각시킨 후, 데옥소-플루오르(알드리치, 33.0 g, 27.5 ㎖, 0.149 몰)를 적가하였다. 혼합물을 0℃까지 가온하고, 30분 동안 이 온도에서 교반하였다. 그 다음, 혼합물을 포화 Na2CO3 350 ㎖로 켄칭하고, DCM(3x300 ㎖)으로 추출하였다. 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 생성된 조질의 오일을 칼럼에 의해 정제시켜(실리카 겔, 에터 60%, 헥세인 30%, MeOH 5%, Et3N 5%, Rf = 에터 60%, 헥세인 30%, MeOH 5%, NH4OH 5% 중의 0.37) 표제 화합물 29.0 g(67%)을 수득하였다. 1H NMR(300 MHz, CDCl3): δ7.39(t, J = 7.64 Hz, 1H), 7.21(d, J = 7.92 Hz, 1H), 7.14(d, J = 10.9 Hz, 1H), 3.67(s, 2H), 3.40-3.61(m, 5H), 2.66-3.00(m, 4H), 2.50-2.55(m, 4H), 1.80-2.00(m, 4H), 1.75-1.80(m, 4H).
생성물의 유리 염기(29.0 g)를 에터 500 ㎖ 중에 용해시킨 후, 2M HCl/에터 83 ㎖를 적가하고, 30분 동안 교반하고, 여과시키고, 진공 하에 건조시켜 HCl 염 32.5 g을 수득하였다(NMR: 약 4.5%의 시스 이성질체 함유). 그 다음, 이 물질을 물 200 ㎖ 중에 용해시키고, NaOH로 pH 10까지 염기성화시키고, DCM(3x300 ㎖)으로 추출하고, 증발시키고, 칼럼에 의해 다시 정제시켜 유리 염기 생성물 25.0 g을 수득하였다(NMR: 약 3.5%의 시스 이성질체 함유). 그 다음, 이 유리 염기 25 g을 상기한 바와 같이 HCl 염으로 전환시켰다. HCl 염을 60℃에서 EtOAc 250 ㎖/MeOH 50 ㎖ 중에 용해시킴으로써 재결정화시키고, 실온까지 냉각시키고, 2시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과에 의해 수거하고, 건조시켜 제 1 수확물 8.0 g을 수득하였다(NMR: 약 3%의 시스 이성질체 함유). 잔류 모액을 진공 하에 100 ㎖까지 농축시킨 후, EtOAc 100 ㎖를 첨가하고, 30분 동안 교반하였다. 침전물을 여과시키고, 제 1 수확물과 합하고, 진공 하에 2일 동안 건조시켜 HCl 염 18.86 g을 수득하였다(NMR: 약 3%의 시스 이성질체 함유). (LCMS(M+H): 349.5. 1H NMR(300 MHz, CDCl3): δ12.66(brs, 1H), 7.97(t, J = 7.81 Hz, 1H), 7.41(d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.32(d, J = 10.9 Hz, 1H), 4.29(d, J = 5.25 Hz, 2H), 3.55-3.70(m, 3H), 3.45-3.55(m, 4H), 2.70-3.05(m, 6H), 2.20-2.30(m, 2H), 2.03-2.13(m, 2H), 1.90-2.00(m, 4H).
중간체 10
1-(4-브로모-2-클로로-5-플루오로벤조일)피롤리딘.
EtOAc 200 ㎖ 중의 4-브로모-2-클로로-5-플루오로벤조산(50 g, 0.25 몰)의 교반 용액에 0℃(얼음/물 욕)에서 트라이에틸 아민(237 ㎖, 0.50 몰), 피롤리딘(41.2 ㎖, 0.5 몰), 이어서 2,4,6-트라이프로필-1,3,5,2,4,6-트라이옥사트라이포스포리네인-2,4,6-트라이옥사이드(CAS # 68957-94-8)(237 ㎖, 0.37 몰, 50 중량%, EtOAc)를 첨가하였다. 1시간 후, 반응물을 포화 NaHCO3 용액으로 켄칭하고, EtOAc 및 CH2Cl2로 추출하였다. 합쳐진 유기 층들을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 이 물질의 정제를, 바이오티지(상표명) 75 L 칼럼을 사용하고 2% 내지 50% EtOAc/헥세인의 구배로 용출시키는 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 달성하였다. 생성물-함유 분획물들을 수거하고, 농축시켜 표제 화합물(52 g, 68% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다: Rf = 0.23(40% EtOAc/헥세인); LRMS m/z C11H10BrClFNO에 대한 계산치, 306.6, 실측치, 306, 308, 310(M+1) APCI; 1H NMR(300 MHz, CDCl3): δ7.53(d, J = 6.2 Hz, 1H), 7.02(d, J = 7.9 Hz, 1H), 3.54(apt t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.13(apt t, J = 6.6 Hz, 2H), 1.92-1.83(m, 4H); 100 MHz 13C NMR(CDCl3): δ164.5, 158.1(d, JC-F = 249.5 Hz), 138.2, 134.3, 126.0, 115.5(d, JC-F = 25.5 Hz), 110.3(d, JC-F = 22.5 Hz), 47.0, 45.8, 26.0, 24.6.
중간체 11
1-(4-브로모-2-클로로-5-플루오로벤질)피롤리딘.
THF(200 ㎖) 중의 1-(4-브로모-2-클로로-5-플루오로벤조일)피롤리딘(중간체 10)(48.0 g, 156.5 밀리몰)에 실온에서 BH3THF 착체(400 ㎖, 400 밀리몰, 1M THF)의 용액을 서서히 첨가하였다. 생성된 반응물을 65℃까지(오일 욕) 16시간 동안 가열한 후, 반응물을 실온까지 냉각시키고, 서서히 MeOH(적가)로 켄칭하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 가열 환류시키고, 실온까지 냉각시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 이 물질을 EtOAc 중에 용해시키고, 6N HCl로 서서히 추가로 켄칭한 후, 수성 NaOH(15%)로 중화시켰다. 층들을 분리시키고, 수성 층을 역으로 EtOAc로 추출하였다. 합쳐진 유기 층들을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 이 물질의 정제를, 바이오티지(상표명) 75 L 칼럼을 사용하고 5%, 10% MeOH/CH2Cl2의 구배로 용출시키는 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 달성하였다. 생성물-함유 분획물들을 수거하고, 농축시켜 표제 화합물(43 g, 94% 수율)을 밝은 황색 오일로서 수득하였다:Rf = 0.6(10% MeOH/CH2Cl2); LRMS m/z C11H12BrClFN에 대한 계산치, 292.6, 실측치, 292, 294, 296(M+1) APCI; 1H NMR(300 MHz, CDCl3): δ7.51(d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.33(d, J = 9.5 Hz, 1H), 3.66(s, 2H), 2.59-2.55(m, 4H), 1.82-1.79(m, 4H); 100 MHz 13C NMR(CDCl3) δ158.3(d, JC-F = 247.2 Hz), 139.3, 133.3, 128.9, 117.8(d, JC-F = 24.9 Hz), 107.3(d, JC-F = 22.6 Hz), 56.7, 54.4, 23.9.
실시예 10
3-(5-클로로-2-플루오로-4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-3-하이드록시-사이클로뷰테인카복실산 아이소뷰틸-아마이드.
THF(34 ㎖) 중의 1-(4-브로모-2-클로로-5-플루오로벤질)피롤리딘(중간체 11)(4.0 g, 13.7 밀리몰)에 -78℃(아세톤/무수 얼음 욕)에서 nBuLi의 용액(5.5 ㎖, 13.7 밀리몰, 2.5 M THF)을 첨가하였다. 15분 후, 3-옥소사이클로뷰테인카복실산(0.78 g, 6.8 밀리몰, THF 5 ㎖ 중)의 예비 냉각된(-78℃) 용액을 삽입관을 통해 첨가하였다. 반응물을 서서히 밤새도록 실온까지 가온하였다. 약 16시간 후, 아이소뷰틸아민(1.4 ㎖, 13.7 밀리몰)을 첨가한 후, 2,4,6-트라이프로필-1,3,5,2,4,6-트라이옥사트라이포스포리네인-2,4,6-트라이옥사이드(EtOAc 중의 50% 용액, 6.6 ㎖, 10.2 밀리몰)를 첨가하였다. 1시간 후, 반응물을 EtOAc로 희석시킨 후, 1N NaOH로 켄칭하였다. 층들을 분리시키고, 수성 층을 역으로 EtOAc로 추출하였다. 합쳐진 유기 층들을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 이 물질의 정제를, 120 g ISCO(상표명) 칼럼을 사용하고 0.1% NH4OH와 함께 5% MeOH/CH2Cl2로 용출시키는 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 달성하였다. 생성물-함유 분획물들을 수거하고, 농축시켜 표제 화합물(400 mg, 15% 수율)을 황색 폼으로서 수득하였다:Rf = 0.23(10% MeOH/CH2Cl2); LRMS m/z C20H28ClFN2O2에 대한 계산치, 382.9, 실측치, 383, 385(M+H) APCI; 1H NMR(300 MHz, CDCl3): δ7.37(d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.20(d, J = 11.6 Hz, 1H), 6.25-6.22(bm, 2H), 3.68(s, 2H), 3.09-2.84(m, 5H), 2.57(apt bs, 4H), 2.46-2.43(m, 2H), 1.79-1.70(m, 5H); 0.88(d, J = 6.6 Hz, 6H); 100 MHz 13C NMR(CDCl3) δ177.5, 159.5(d, JC-F = 247.2), 138.3, 132.1, 128.2, 117.9(d, JC-F = 24.7 Hz), 73.2, 56.5, 54.3, 47.4, 40.1, 34.6, 28.7, 23.8, 20.3.
실시예 11
3-(5-클로로-2-플루오로-4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-3-플루오로-사이클로뷰테인카복실산 아이소뷰틸-아마이드.
CH2Cl2 3 ㎖에 -78℃(아세톤/무수 얼음 욕)에서 BAST(251 uL, 1.4 밀리몰)를 첨가한 후, 실시예 10, 3-(5-클로로-2-플루오로-4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-3-하이드록시-사이클로뷰테인카복실산 아이소뷰틸-아마이드의 용액(350 mg, CH2Cl2 2 ㎖ 중의 0.91 밀리몰)을 첨가하였다. 1시간 후, 반응물을 포화 중탄산나트륨 용액으로 켄칭한 후, EtOAc로 희석시켰다. 층들을 분리시키고, 수성 층을 역으로 EtOAc로 추출하였다. 합쳐진 유기 층들을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 이 물질의 정제를, 40 g ISCO(상표명) 칼럼을 사용하여 5% MeOH/CH2Cl2로 용출시키는 플래쉬 크로마토그래피에 의해 달성하였다. 생성물-함유 분획물들을 수거하고, 농축시켜 이성질체들의 혼합물로서의 표제 화합물(223 mg, 63% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다:Rf = 0.45(10% MeOH/CH2Cl2); 모노 HCl 염 을, 표제 화합물을 EtOAc 중에 용해시키고 2N HCl 에터 용액(1.2 eq)을 첨가하여 제조하였다. 생성된 고체를 2시간 동안 교반한 후, 여과시키고, 감압 하에서 건조시켜 표제 화합물의 HCl 염을 황색 고체로서 수득하였다: LRMS m/z C20H27ClF2N2O에 대한 계산치, 384.9, 실측치, 386, 388(M+H) APCI: 1H NMR 이성질체들의 혼합물, 진단 피크 주요 이성질체(300 MHz, CD3OD): δ 7.62(dd, J = 7.0, 1.6 Hz, 1H), 7.54(d, J = 11.2 Hz, 1H), 4.47(s, 2H), 3.59-3.47(m, 2H), 3.43(apt pent, J = 7.3 Hz, 1H), 3.31-3.02(m) MeOH 하, 3.01-2.77(m, 6H), 2.24-2.20(m, 2H), 2.06-2.00(m, 2H), 1.78-1.71(m, 1H), 0.89(d, J = 7.0 Hz, 6H).
실시예 12
3-(3-플루오로-4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-3-하이드록시-사이클로뷰테인카복실산 에틸아마이드.
n-뷰틸리튬(2.5M/헥세인, 251 ㎖, 0.628 몰)을 30분에 걸쳐 THF(1.8L) 중의 1-(4-브로모-2-플루오로벤질)피롤리딘(162.0 g, 0.63 몰)의 -78℃ 용액에 적가하였다. -78℃에서 2시간 동안 교반한 후, THF(400 ㎖) 중의 3-옥소사이클로뷰테인카복실산(35.8 g, 0.31 몰)의 -78℃ 용액을 25분에 걸쳐 반응 혼합물 중에 삽관하였다(cannulate). 생성된 어두운 주황색 용액을 서서히 16시간에 걸쳐 실온까지 가온하였다. 혼합물의 LCMS에서는 중간체 산 294.2(M+H)를 나타냈다. 에틸아민(THF 중의 2M, 315 ㎖, 0.630 몰) 및 T3P(EtOAc 중의 50중량%, 224 ㎖, 0.376 몰)를 린스(rinse) THF 200 ㎖와 함께 첨가하였다. 1시간 동안 실온에서 교반한 후, 포화 NaHCO3(1000 ㎖)을 첨가한 후, 물(~500 ㎖)을 첨가하였다. 상들을 분리시키고, 수성 층을 EtOAc(2 X 500 ㎖)로 추출하였다. 합쳐진 유기물들을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 농축시켜 주황색 오일 161.8 g을 수득하였으며, 이를 2개의 부분들로 분할시키고, SiO2 플래쉬 크로마토그래피(EtOAc로 패킹된 4"x5.5" 칼럼)에 의해 정제시켰다. 각각의 칼럼을 3L EtOAc로 플러싱시켜 더욱 높은 Rf 물질을 제거한 후, 다량의 목적하는 생성물을, 3L 25% MeOH/EtOAc로 용출시킴으로써 수득하였다. 모든 칼럼들로부터 생성물-함유 분획물들을 농축시켜 3-(3-플루오로-4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-3-하이드록시-사이클로뷰테인카복실산 에틸아마이드 48.8 g(49% 수율)을 짙은 밝은 주황색 오일로서 수득하였으며, 이를 서서히 진공 하에서 왁스성 고체로 결정화시켰다: 1H NMR(CDCl3) δ7.35(t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.20-7.14(m, 2H), 5.67(br s, 1H), 5.57(br s, 1H), 3.66(d, J = 1.3 Hz, 2H) 3.37-3.30(m, 2H), 2.84-2.70(m, 3H), 2.53-2.44(m, 6H), 1.83-1.70(물 중복(overlapping) m, 4H), 1.16(t, J = 7.3 Hz, 3H); LRMS m/z C18H25FN2O2에 대한 계산치, 320.4, 실측치, 321.3(M+H) APCI.
실시예 13
3-(3-플루오로-4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-사이클로뷰테인카복실산 에틸아마이드.
DCE 200 ㎖ 중의 실시예 12, 3-(3-플루오로-4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-3- 하이드록시-사이클로뷰테인카복실산 에틸아마이드(17 g, 53.1 밀리몰)에 실온에서 TFA(80.7 ㎖, 1.1 몰)를 첨가한 후, 반응물을 80℃까지 가열하였다(오일 욕). 15시간 후, 반응물을 약 45 g까지 농축시키고, 추가 정제 없이 사용하였다. 상기 반응물로부터의 조질의 TFA 염을 EtOH(500 ㎖)로 희석시키고, 파르 병(Parr bottle) 내에 위치시키고, N2로 퍼징시킨 후, 10% Pd/탄소(2.5 g, 14 중량%)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 H2(45psi)로 수소화시켰다. 1.5시간 후, 반응물을 N2로 퍼징시킨 후, 셀라이트(Celite)(상표명)를 통해 여과시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 생성된 오일을 EtOAc로 희석시킨 후, 서서히 포화 중탄산나트륨 용액으로 켄칭하였다. 층들을 분리시키고, 수성 층을 역으로 EtOAc로 추출하였다. 합쳐진 유기 층들을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 이 물질의 정제를, 재결정화에 의해 달성하였다. 조질의 표제 화합물을 최소량의 따뜻한 EtOAc 중에 용해시키고, 약 0℃까지 냉각시켰다(냉장고). 고체를 여과시키고, 감압 하에서 건조시켜 표제 화합물(4 g, 24% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다: Rf = 0.21(10% MeOH/CH2Cl2); LRMS m/z C18H25FN2O에 대한 계산치, 304.4, 실측치, 305.3; 1H NMR(300 MHz, CDCl3): δ7.30(apt t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.98(dd, J = 7.9, 1.6 Hz, 1H), 6.92(dd, J = 12.0, 1.6 Hz, 1H), 5.36(bs, 1H), 3.67(s, 2H), 3.42-3.26(m, 3H), 2.94-2.85(m, 1H), 2.57-2.50(m, 6H), 2.42-2.33(m, 2H), 1.82-1.74(m, 4H), 1.14(t, J = 7.5 Hz, 3H); 구조를 x-선 결정학에 의해 확인하였으며, 시스인 것으로 결정되었다.
실시예 14
3-(3-플루오로-4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-3-하이드록시-사이클로뷰테인카복실산 에틸-메틸-아마이드.
n-뷰틸리튬(2.5M/헥세인, 140 ㎖, 0.350 몰)을 25분에 걸쳐 반응 플라스크 벽 아래로 THF(1L) 중의 1-(4-브로모-2-플루오로벤질)피롤리딘(중간체 8)(90.0 g, 0.349 몰)의 -78℃ 용액에 첨가하였다. 2.5시간 동안 -78℃에서 교반한 후, THF(200 ㎖) 중의 3-옥소사이클로뷰테인카복실산(19.9 g, 174.5 밀리몰)의 -78℃ 용액을 15분에 걸쳐 반응 혼합물 중에 삽관하였다. 생성된 어두운 주황색 용액을 서서히 실온까지 16시간에 걸쳐 가온하였다. 혼합물의 LCMS에서는 중간체 산 294.2(M+H)를 나타냈다. 에틸메틸아민(30 ㎖, 0.349 몰) 및 T3P(EtOAc 중의 50중량%, 125 ㎖, 0.210 몰)를 린스 THF 200 ㎖와 함께 첨가하였다. 1.5시간 실온에서 교반한 후, 포화 NaHCO3(500 ㎖)을 첨가한 후, 물(500 ㎖)을 첨가하였다. 상들을 분리시키고, 수성 층을 EtOAc(700 ㎖)로 추출하였다. 합쳐진 유기물들을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 농축시켜 주황색 오일 89.0 g을 수득하였으며, 이를 SiO2 플래쉬 크로마토그래피(EtOAc로 패킹된 4"x7" 칼럼)에 의해 정제시켰다. 칼럼을 4L EtOAc로 플러싱시켜 더욱 높은 Rf 물질을 제거한 후, 다량의 목적하는 생성물을 4 L 25% MeOH/EtOAc로 용출시킴으로써 수득하였다. 생성물-함유 분획물들을 농축시켜 표제 화합물, 3-(3-플루오로-4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-3-하이 드록시-사이클로뷰테인카복실산 에틸-메틸-아마이드 35.15 g(60%)을 짙은 밝은 주황색 오일로서 수득하였으며, 이를 진공 하에서 왁스성 고체로 서서히 결정화시켰다: NMR(CDCl3) 로타머(rotamer)들의 ~1:1 혼합물, δ7.35(t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.23- 7.15(m, 2H), 5.08 및 4.84(광역 단봉, 1H 전체), 3.65(s, 2H), 3.45 및 3.30(사봉들, J = 7.2 Hz, 2H 전체), 3.21-3.10(m, 1H), 2.97 및 2.95(단봉, 3H 전체), 2.84-2.77(m, 2H), 2.57-2.52(m, 6H), 1.79-1.72(m, 4H), 1.18-1.04(m, 3H).
중간체 12
N-에틸-3-(3-플루오로-4-(피롤리딘-1-일메틸)페닐)-N-메틸사이클로뷰트-2-엔카복스아마이드 트라이플루오로아세테이트 염.
3-(3-플루오로-4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-3-하이드록시-사이클로뷰테인카복실산 에틸-메틸-아마이드(실시예 14, 35.15 g, 105.1 밀리몰)를 1,2-다이클로로에테인(1L)과 트라이플루오로아세트산(150 ㎖)의 혼합물 중에 용해시키고, 16시간 동안 환류시켰다. 생성된 어두운 갈색 용액을 냉각시키고 농축시켜 조질의 표제 화합물, N-에틸-3-(3-플루오로-4-(피롤리딘-1-일메틸)페닐)-N-메틸사이클로뷰트-2-엔카복스아마이드 트라이플루오로아세테이트 염을 잔류 TFA와 함께 갈색 오일(94.46)로서 수득하였으며, 이를 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
실시예 15
3-(3-플루오로-4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-사이클로뷰테인카복실산 에틸-메틸-아마이드.
수소화 용기를 에탄올로 린싱하고, 질소로 퍼징시키고, 50 ㎖ 에탄올, 탄소 상 10% 팔라듐(10 g), 및 에탄올(1.5L) 중의 조질의 N-에틸-3-(3-플루오로-4-(피롤리딘-1-일메틸)페닐)-N-메틸사이클로뷰트-2-엔카복스아마이드 트라이플루오로아세테이트 염(중간체 12)(182.0 g)의 용액으로 충전하였다. 그 다음, 이 혼합물을 수소 (~45 psi) 하에 실온에서 1.5시간 동안 진탕시키고, 규조토 2" 패드를 통해 여과시키고, 에탄올(500 ㎖)로 린싱하였다. 여액을 농축시켜 주황색 오일을 수득하였으며, 이를 EtOAc(500 ㎖) 중에 용해시키고, 물(400 ㎖), 이어서 염수(200 ㎖) 중의 K2CO3(60 g)의 용액으로 세척한 후, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 주황색 오일 66.26 g을 수득하였다. 이 물질을 4"X5.5" 실리카 겔 칼럼(CH2Cl2 패킹됨) 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제시키고, 우선 2.5 L CH2Cl2로 플러싱시킨 후, 3L 5% MeOH/CH2Cl2로 용출시켰다. 맑은 생성물 분획물들을 농축시켜 >95% 순수 표제 화합물 41.75 g(58%)을 수득하였다. 덜 순수한 분획물들을 농축시켜 또 다른 ~85 내지 90% 순수 물질 9.98 g을 수득하였다: Rf = 0.17(20% MeOH/EtOAc); 1H NMR(CDCl3) 로타머들의 ~1:1 혼합물, δ7.28-7.24(CHCl3에 의해 부분적으로 모호해진(obscured) m, 1H), 6.98-6.94(m, 1H), 6.92-6.88(m, 1H), 3.62(d, J = 0.8 Hz, 2H), 3.42-3.14(중복 다중봉들, 4H), 2.92 및 2.89(단봉들, 3H 전체), 2.58-2.35(m, 8H), 1.80-1.70(m, 4H), 1.14 및 1.08(삼봉들, J = 7.2 Hz, 3H 전체).
더욱 맑은 물질(41.75 g, 131.11 밀리몰)을 EtOAc(1L) 중에 용해시키고, 2N HCl/다이에틸에터(80 ㎖, 160 밀리몰)를 ~1분에 걸쳐 격렬하게 교반하면서 첨가하였다. 30분 후, 밝은 주황색이 가미된 침전물을 수거하고, EtOAc로 린싱하고, 질소 하에서 건조 퍼징시켜 상응하는 HCl 염(36.15 g)을 수득하였다. 이 물질을 다른 로트(lot)(39.72 g 총 중량)와 합하고, 보통으로 가열하면서 MeOH(30 ㎖)와 EtOAc(50 ㎖)의 혼합물 중에 용해시켰다. 그 다음, EtOAc(550 ㎖)를 ~15분에 걸쳐 교반 혼합물에 적가하였다. 15분 더 실온에서 교반한 후, 고체들을 여과시키고, EtOAc 200 ㎖로 린싱하고, 질소 하에서 건조시켜 표제 화합물의 HCl 염 32.98 g을 백색 결정 고체로서 수득하였다: mp 196-196.5℃; 1H NMR(CDCl3) 로타머들의 ~1:1 혼합물, δ12.69(br s, 1H), 7.79(t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.07-7.00(m, 2H), 4.20(d, J = 5.4 Hz, 2H), 3.64-3.57(m, 2H), 3.47-3.53(m, 2H), 3.30-3.16(m, 2H), 2.91 및 2.88(단봉들, 3H 전체), 2.85-2.79(m, 2H), 2.60-2.50(m, 2H), 2.46-2.34(m, 2H), 2.26-2.14(m, 2H), 2.06-1.95(m, 2H), 1.14 및 1.07(삼봉들, J = 7.1 Hz, 3H 전체); 13C NMR(CDCl3) (로타머들의 혼합물) δ173.29, 162.70, 160.24, 150.57, 150.49, 133.62, 133.59, 123.99, 123.97, 114.44, 114.30, 113.98, 113.77, 52.62, 49.92, 49.90, 44.07, 42.65, 35.33, 34.25, 33.45, 32.77, 32.40, 23.21, 14.07, 12.44; LRMS m/z C19H27FN2O에 대한 계산치, 318.4, 실측치, 319.4(M+H) APCI; C19H27FN2O.HCl에 대한 분석 계산치: C 64.30, H 7.95, N 7.89. 실측치 C 64.36, H 8.02, N 7.97.
실시예 16
3-플루오로-3-(3-플루오로-4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-사이클로뷰테인카복실산 에틸아마이드.
CH2Cl2(450 ㎖) 중의 실시예 12, 3-(3-플루오로-4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-3-하이드록시-사이클로뷰테인카복실산 에틸아마이드(48.7 g, 152.0 밀리몰)의 용액을 50분에 걸쳐 반응 플라스크 벽 아래로 CH2Cl2(375 ㎖) 중의 비스(2-메톡시에틸)아미노설퍼 트라이플루오라이드(42.0 ㎖, 227.8 밀리몰)의 -78℃ 용액에 첨가하였다. 2.5시간 동안 -78℃에서 교반한 후, 냉각 욕을 제거하고, 혼합물을 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 교반하면서, 수성 NaHCO3을 모든 거품이 가라앉을 때까지 조심스럽게 첨가하였다. 그 다음, pH가 >8이 되도록 고체 K2CO3을 첨가하였다. 상들을 분리시키고, 수성 층을 2개 부분의 추가 CH2Cl2 100 ㎖로 추출하였다. 유기 상들을 합치고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 어두운 주황색-갈색 오일(50.2 g)을 수득하였다. 이 조질의 물질을 100 g 실리카 겔 상에서 농축시킨 후, EtOAc로 패킹된 4"x6" 실리카 겔 칼럼 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제시켰다. 칼럼을 각각의 EtOAc 및 10% MeOH/EtOAc 3L로 용출시켰다. 가장 맑은 분획물들을 농축시켜 표제 화합물 20.82 g을 주황색이 가미된 고체로서 수득하였으며, 여기서 GC/MS는 순도가 ~94%이며 ~6%는 상응하는 트랜스 이성질체인 것으로 나타났다. 로트 및 덜 순수한 분획물의 재정제를, MeOH/EtOAc 칼럼 크로마토그래피를 반복 실시하거나, 또는 460 ㎖/분의 유량과 함께 93:7 헵테인:아이소프로필 알코올을 사용하는 키랄셀OD(ChiralcelOD) 칼럼(10cm x 50cm) 상의 크로마토그래피에 의해 달성하였다. 그 다음, 이들 재-크로마토그래피 물질들을 10% 에틸 에터/헥세인(~8 ㎖/g)으로 분쇄시켜 95+% 순수 표제 화합물 28.21 g(58%)을 수득하였다: Rf = 0.23(20% MeOH/EtOAc); 1H NMR(CDCl3) δ7.38(t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.20(d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.13(dd, J = 10.8, 1.6 Hz, 1H), 5.43(br s, 1H), 3.66(s, 2H), 3.33-3.18(m, 3H), 2.92-2.78(m, 2H), 2.76-2.64(m, 2H), 2.58-2.48(m, 4H), 1.81-1.70(m, 4H), 1.13(t, J = 7.3 Hz, 3H).
표제 화합물의 HCl 염을 53 ㎖ 2N HCl/에틸 에터를 EtOAc 650 ㎖ 중의 유리 염기의 교반 용액에 첨가하여 제조하였다. ~2시간 동안 교반한 후, 백색 침전물을 수거하고, EtOAc로 세척하고, 질소의 스트림 하에서 건조시켰다: mp 196.5-197.5℃; 1H NMR(MeOH-d4) δ 7.60(t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.46-7.40(m, 2H), 4.46(s, 2H), 3.56-3.50(m, 2H), 3.37(p, J = 8.5 Hz, 1H), 3.24-3.17(m, 4H), 2.86-2.67(m, 4H), 2.22-2.10(m, 2H), 2.08-1.95(m, 2H), 1.10(t, J = 7.3 Hz, 3H); 13C NMR(CDCl3) δ173.6, 161.3(d, JC-F = 248.0 Hz), 147.1(dd, JC-F = 24.0, 7.7Hz), 134.0(d, JC-F = 2.3 Hz), 121.9(dd, JC-F = 8.3, 2.7Hz), 116.4(d, JC-F = 13.2 Hz), 112.6(dd, JC-F = 24.1, 8.8 Hz), 96.7(d, JC-F = 197.3 Hz), 52.83, 49.9(d, JC-F = 3.0 Hz), 38.8(d, JC-F = 24.8 Hz), 34.8, 32.9, 23.3, 15.0; C18H24F2N2O.HCl에 대한 분석 계산치: C 60.25, H 7.02, N 7.81. 실측치 C 60.15, H 7.32, N 7.60.
중간체 13
1-(4-브로모-3,5-다이플루오로벤질)피롤리딘.
3,5-다이플루오로벤즈알데하이드(2.0 ㎖, 18.24 밀리몰), 피롤리딘(1.8 ㎖, 21.56 밀리몰) 및 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(5.8 g, 27.4 밀리몰)를 THF(50 ㎖) 중에서 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 포화 수성 NaHCO3(30 ㎖)을 첨가하고, 30분 동안 교반한 후, EtOAc(50 ㎖)를 첨가하였다. 유기 상을 분리시키고, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 1-(3,5-다이플루오로벤질)피롤리딘 2.65 g(74%)을 약간 흐린 오일로서 수득하였다: 1H NMR(CDCl3) δ6.88-6.83(m, 1H), 6.68-6.63(m, 2H), 3.59(s, 2H), 2.53-2.48(m, 4H), 1.80-1.77(m, 4H).
중간체 14
3-(2,6-다이플루오로-4-(피롤리딘-1-일메틸)페닐)-3-하이드록시-N-메틸사이클로뷰테인카복스아마이드.
2,2,6,6-테트라메틸피페리딘(1.86 ㎖, 11.0 밀리몰)을 헥세인(12 ㎖) 및 THF(25 ㎖) 중의 n-뷰틸리튬(헥세인 중의 2.5 M, 4.4 ㎖, 11.0 밀리몰)의 -78℃ 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 10분 동안 교반한 후, THF 3 ㎖ 중의 1-(3,5- 다이플루오로벤질)피롤리딘(중간체 13)(2.17 g, 11.0 밀리몰)을 1분에 걸쳐 플라스크 벽들 아래로 첨가하였다. 2.5시간 동안 교반한 후, THF(10 ㎖) 중의 3-옥소사이클로뷰테인카복실산(0.63 g, 5.5 밀리몰)의 -78℃ 용액을 반응 혼합물 중에 삽관하였다. 이 혼합물을 서서히 실온까지 가온하고, 16시간 동안 교반하였다. 그 다음, 메틸아민(THF 중의 2.0M, 5.5 ㎖, 11.0 밀리몰) 및 T3P(EtOAc 중의 50중량%, 3.9 ㎖, 6.55 밀리몰)를 첨가하였다. 2시간 동안 교반한 후, 포화 수성 NaHCO3을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc 내로 추출하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 황갈색 오일을 수득하였다. 3% 이어서 15% MeOH/CH2Cl2를 사용하는 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피에 의해 표제 화합물, 3-(2,6-다이플루오로-4-(피롤리딘-1-일메틸)페닐)-3-하이드록시-N-메틸사이클로뷰테인카복스아마이드 99 mg(5.5%)을 왁스성 백색 고체로서 수득하였다:Rf = 0.036(CH2Cl2); 1H NMR(CDCl3) δ6.84-6.78(m, 2H), 6.25-6.20(br m, 1H), 3.52(s, 2H), 3.01-2.95(m, 2H), 2.90-2.84(m, 1H), 2.79(d, J = 5.0 Hz, 3H), 2.58-.2.54(m, 2H), 2.48-2.44(m, 4H), 1.77-1.73(m, 4H); 13C NMR(CDCl3) δ222.6, 178.5, 161.2(d, JC-F = 240.5 Hz), 142.2, 111.9(dd, JC-F = 25.6, 6.8 Hz), 73.0, 59.7, 54.2, 40.8, 37.0, 26.8, 23.7.
실시예 17
3-(2,6-다이플루오로-4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-3-플루오로-사이클로뷰테인카복실산 메틸아마이드.
비스(2-메톡시에틸)아미노설퍼 트라이플루오라이드(0.070 ㎖, 0.380 밀리몰)를 CH2Cl2(2 ㎖) 중의 3-(2,6-다이플루오로-4-(피롤리딘-1-일메틸)페닐)-3-하이드록시-N-메틸사이클로뷰테인카복스아마이드(중간체 14)(0.099 g, 0.305 밀리몰)의 0℃ 용액에 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온까지 가온하고, 18시간 동안 가온하였다. 반응물을 포화 수성 NaHCO3 중에 붓고, CH2Cl2(2X15 ㎖)로 추출하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 밝은 황색 오일 92 mg을 수득하였다: Rf = 0.21(20% MeOH/EtOAc). 용출을 위해 EtOAc 및 이어서 5% 및 10% MeOH/EtOAc를 사용하는 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피를 실시하여 표제 화합물 66 mg(67% 수율)을 수득하였다: LRMS m/z C17H21F3N2O에 대한 계산치, 326.4, 실측치, 327.4(M+H), 307.4(M+H-HF) APCI; 1H NMR(CDCl3) δ6.87(d, J = 8.7 Hz, 2H), 5.42(br s, 1H), 3.56(m, 2H), 3.32(p, J = 8.5 Hz, 1H), 3.06-2.78(m, 7H), 2.50(br s, 4H), 1.79(br s, 4H).
중간체 15
3-(3-플루오로-4-(피롤리딘-1-일메틸)페닐)-3-하이드록시사이클로뷰테인카복실산.
n-뷰틸리튬(2.5M/헥세인, 78 ㎖, 0.195 몰)을 반응 플라스크 벽들 아래로 5분에 걸쳐 THF(500 ㎖) 중의 1-(4-브로모-2-플루오로벤질)피롤리딘(50.0 g, 0.194 몰)의 -78℃ 용액에 첨가하였다. -78℃에서 1시간 동안 교반한 후, THF(150 ㎖) 중의 3-옥소사이클로뷰테인카복실산(11.0 g, 96.4 밀리몰)의 -78℃ 용액을 10분에 걸쳐 반응 혼합물 중에 삽관하였다. 생성된 어두운 주황색 용액을 서서히 실온까지 16시간에 걸쳐 가온하였다. 혼합물의 LCMS는 표제 화합물 294.2(M+H)를 나타냈다. 이 물질을 표제 화합물의 ~ 0.12 M 농도로 가정하여 조질의 용액으로서 후처리 없이 사용하였다.
실시예 18
3-(3-플루오로-4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-3-하이드록시-사이클로뷰테인카복실산 메틸아마이드.
~0.12M 3-(3-플루오로-4-(피롤리딘-1-일메틸)페닐)-3-하이드록시사이클로뷰테인카복실산(중간체 15)(160 ㎖, 19.3 밀리몰)의 THF 용액을 메틸아민(THF 중의 2.0M, 20 ㎖, 40 밀리몰) 및 T3P(EtOAc 중의 50중량%, 13.8 ㎖, 23.2 밀리몰)와 합치고, 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 수성 NaHCO3으로 염기성화시키고, EtOAc(50 ㎖)를 첨가하였다. 상들을 분리시키고, 수성 층을 EtOAc로 다시 추출하였다. 합쳐진 유기물들을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 주황색 오일(8.6 g)을 수득하였다. EtOAc(1L) 및 10% MeOH/EtOAc(500 ㎖)로 우선 플러싱시켜 더욱 큰 Rf 불순물을 제거한 후 10% MeOH/EtOAc 500 ㎖ 및 20% MeOH/EtOAc 500 ㎖로 추가로 용출시키는 2"X4" 실리카 겔 칼럼 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의해 표제 화합물 3.14 g(53%)을 짙은 주황색 오일로서 수득하였으며, 이를 왁스성 고체로 서서히 고화시켰다:Rf = 0.30, 20% MeOH/EtOAc; 1H NMR(CDCl3) δ7.35(t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.21-71.3(m, 2H), 5.73(br s, 1H), 3.66(d, JH-F = 1.2 Hz, 2H), 2.86(d, J = 4.6 Hz, 3H), 2.85-2.73(m, 3H), 2.55-2.45(m, 6H), 1.79-1.60(m 물 중복, 4H); 13C NMR(CDCl3) δ177.5, 161.3(d, JC-F = 246.2 Hz), 147.3(d, JC-F = 7.1 Hz), 131.6(d, JC-F = 4.9 Hz), 124.2(d, JC-F = 15.0 Hz), 120.6(d, JC-F = 3.3 Hz), 112.3(d, JC-F = 23.3 Hz), 74.0(d, JC-F = 1.9 Hz), 54.04, 52.6(d, JC-F = 1.5 Hz), 41.2, 32.9, 26.8, 23.6 ; LRMS m/z C17H23FN2O2에 대한 계산치, 306.4, 실측치, 307.4(M+H) APCI.
실시예 19
3-(3-플루오로-4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-3-하이드록시-사이클로뷰테인카복실산 다이메틸아마이드.
~0.12M 3-(3-플루오로-4-(피롤리딘-1-일메틸)페닐)-3-하이드록시사이클로뷰테인카복실산(중간체 15)(160 ㎖, 19.3 밀리몰)의 THF 용액을 다이메틸아민(THF 중의 2.0M, 20 ㎖, 40 밀리몰) 및 T3P(EtOAc 중의 50중량%, 13.8 ㎖, 23.2 밀리몰)와 합치고, 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 수성 NaHCO3으로 염기성화시키고, EtOAc(50 ㎖)를 첨가하였다. 상들을 분리시키고, 수성 층을 EtOAc로 다시 추출하였다. 합쳐진 유기물들을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 주황색 오일(8.6 g)을 수득하였다. EtOAc(1L) 및 10% MeOH/EtOAc(500 ㎖) 로 우선 플러싱시켜 더 높은 Rf 불순물을 제거한 후 10% MeOH/EtOAc 500 ㎖ 및 20% MeOH/EtOAc 500 ㎖로 추가로 용출시키는 2"X4" 실리카 겔 칼럼 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의해 표제 화합물 3.58 g(58%)을 짙은 주황색 오일로서 수득하였으며, 이를 왁스성 고체로 서서히 고화시켰다:Rf = 0.17(20% MeOH/EtOAc); 1H NMR(CDCl3) δ7.36(t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.23-7.15(m, 2H), 4.70(br s, 1H), 3.66(s, 2H), 3.21-3.12(m, 1H), 3.00(3, 3H), 2.99(s, 3H), 2.84-2.78(m, 2H), 2.57-2.43(m, 6H), 1.80-1.74(m 물 중복, 4H); 13C NMR(CDCl3) δ175.8, 161.3(d, JC-F = 246.2 Hz), 147.4(d, JC-F = 7.1 Hz), 131.6(d, JC-F = 4.5 Hz), 124.3(d, JC-F = 15 Hz), 120.7(d, JC-F = 3.0 Hz), 112.4(d, JC-F = 23.3 Hz), 73.3(d, JC-F = 1.1Hz), 54.03, 52.6(d, JC-F = 1.1 Hz), 41.1, 37.4, 36.2, 28.5, 23.6; LRMS m/z C18H25FN2O2에 대한 계산치, 320.4, 실측치, 321.4(M+H) APCI.
실시예 20
3-(3-플루오로-4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-3-하이드록시-사이클로뷰테인카복실산 아이소뷰틸-아마이드.
조질의 ~0.12M 3-(3-플루오로-4-(피롤리딘-1-일메틸)페닐)-3-하이드록시사이클로뷰테인카복실산(중간체 15)(160 ㎖, 19.3 밀리몰)의 THF 용액을 아이소뷰틸아민(3.8 ㎖, 38.2 밀리몰) 및 T3P(EtOAc 중의 50중량%, 13.8 ㎖, 23.2 밀리몰)와 합 치고, 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 수성 NaHCO3으로 염기성화시키고, EtOAc(50 ㎖)를 첨가하였다. 상들을 분리시키고, 수성 층을 EtOAc로 다시 추출하였다. 합쳐진 유기물들을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 주황색 오일을 수득하였다. EtOAc(1L) 및 10% MeOH/EtOAc(500 ㎖)로 우선 플러싱시켜 더 높은 Rf 불순물을 제거한 후 10% MeOH/EtOAc 500 ㎖ 및 20% MeOH/EtOAc 500 ㎖로 추가로 용출시키는 2"X4" 실리카 겔 칼럼 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의해 표제 화합물 4.22 g(63%)을 왁스성 주황색 고체를 수득하였다:Rf = 0.3(30% MeOH/EtOAc); 1H NMR(CDCl3) δ7.34(t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.20-7.13(m, 2H), 5.84(br s, 1H), 3.66(d, JH-F = 1.3 Hz, 2H), 3.11(t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.84-2.76(m, 3H), 2.55-2.45(m, 6H), 1.81-1.72(m, 4H), 0.91-0.87(d @ 0.90( J = 6.6 Hz, 6H) 중복 m(1H)); LRMS m/z C20H29FN2O2에 대한 계산치, 348.5, 실측치, 349.4(M+H) APCI.
실시예 21
3-플루오로-3-(3-플루오로-4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-사이클로뷰테인카복실산 메틸아마이드.
비스(2-메톡시에틸)아미노설퍼 트라이플루오라이드(0.29 ㎖, 1.57 밀리몰)를 CH2Cl2(8 ㎖) 중의 실시예 18, 3-(3-플루오로-4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-3-하이드록시-사이클로뷰테인카복실산 메틸아마이드(0.40 g, 1.31 밀리몰)의 0℃ 용액에 첨 가하였다. 이 혼합물을 서서히 실온까지 가온하고, 18시간 동안 교반한 후, 포화 수성 NaHCO3 중에 부었다. 유기 상을 분리시키고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 주황색 오일(0.40 g)을 수득하였다. EtOAc, 2% 및 5% MeOH/EtOAc 각각 200 ㎖를 우선 플러싱시켜 더욱 높은 Rf 불순물을 제거한 후 10% MeOH/EtOAc 400 ㎖ 및 20% MeOH/EtOAc 200 ㎖로 용출시키는 1.5"X2" 실리카 겔 칼럼 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의해 표제 화합물 0.244 g(61%)을 주황색 오일로서 수득하였다:Rf = 0.11(20% MeOH/EtOAc).
표제 화합물의 HCl 염을 1.5 당량의 2N HCl/에틸 에터와 함께 EtOAc 중에서 제조하였다. 흡수성 백색 고체를 수거하고, 질소 하에서 건조시켰다: 1H NMR(MeOH-d4) δ 7.60(t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.45-7.40(m, 2H), 4.46(s, 2H), 3.60-3.45(m, 2H), 3.37(p, J = 8.7 Hz, 1H), 3.24-3.14(m, 2H), 2.87-2.67(s @ 2.72(3H) 중복 다중봉(4H)), 2.22-2.10(m, 2H), 2.02-1.97(m, 2H); 13C NMR(MeOH-d4) δ 175.6, 161.5(d, JC-F = 248.8 Hz), 147.4(dd, JC-F = 24.1, 7.1), 133.1(d, JC-F = 2.6 Hz), 121.4(d, JC-F =4.9 Hz), 117.6(d, JC-F = 15.8 Hz), 112.4(dd, JC-F = 23.3, 8.9 Hz), 96.4(d, JC-F = 195.4 Hz), 54.0, 51.0, 38.3(d, JC-F = 25.2 Hz), 32.2, 25.3, 22.7; LRMS m/z C17H22F2N2O에 대한 계산치, 308.4, 실측치, 309.4(M+H) APCI.
실시예 22
3-플루오로-3-(3-플루오로-4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-사이클로뷰테인카복실산 다이메틸아마이드.
CH2Cl2 (4 ㎖) 중의 실시예 19, 3-(3-플루오로-4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-3-하이드록시-사이클로뷰테인카복실산 다이메틸아마이드(0.40 g, 1.25 밀리몰)의 용액을 CH2Cl2(4 ㎖) 중의 비스(2-메톡시에틸)아미노설퍼 트라이플루오라이드(0.28 ㎖, 1.52 밀리몰)의 -78℃ 용액에 첨가하였다. 1시간 후, 추가 부분의 비스(2-메톡시에틸)아미노설퍼 트라이플루오라이드(0.050 ㎖)를 첨가하고, 용액을 15분 동안 더 교반한 후, 포화 수성 NaHCO3을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 상들을 분리시키고, 수성 층을 CH2Cl2로 추출하였다. 합쳐진 유기물들을 MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 밝은 주황색 오일 296 mg을 수득하였다. EtOAc 200 ㎖로 우선 플러싱시켜 더욱 높은 Rf 불순물을 제거한 후 20% MeOH/EtOAc 200 ㎖로 용출시키는 1.5"X1.5" 실리카 겔 칼럼 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의해 표제 화합물 0.244 g(61%)을 밝은 황색 오일로서 수득하였다:Rf = 0.10(20% MeOH/EtOAc).
표제 화합물의 HCl 염을 1.5 당량의 2N HCl/에틸 에터와 함께 EtOAc 중에서 제조하여 백색 고체를 수득하였다: 1H NMR(MeOH-d4) δ 7.59(t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.38-7.32(m, 2H), 4.44(s, 2H), 3.75(p, J = 8.7 Hz, 1H), 3.55-3.45(m, 2H), 3.22-3.15(m, 2H), 3.01(s, 3H), 2.92(s, 3H), 2.84-2.80(m, 2H), 2.76(d, J = 8.7 Hz, 2H), 2.21-2.09(m, 2H), 2.05-1.90(m, 2H); 13C NMR(MeOH-d4) δ 174.2, 161.5(d, JC-F = 248.8 Hz), 147.4(dd, JC-F = 24.1, 7.5 Hz), 133.1(d, JC-F = 3.0 Hz), 121.3(dd, JC-F = 7.9, 3.2 Hz), 117.6(d, JC-F = 15.4 Hz), 112.3(dd, JC-F = 23.3, 9.0 Hz), 95.9(dd, JC-F = 197.3, 2.1 Hz) 53.9, 50.7(d, JC-F = 3.0 Hz), 38.1(d, JC-F = 24.8 Hz), 36.0, 34,8, 29.8, 22.6; LRMS m/z C18H24F2N2O에 대한 계산치, 322.4, 실측치, 323.4(M+H) APCI.
실시예 23
3-플루오로-3-(3-플루오로-4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-사이클로뷰테인카복실산 에틸-메틸-아마이드.
CH2Cl2(4 ㎖) 중의 실시예 14, 3-(3-플루오로-4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-3-하이드록시-사이클로뷰테인카복실산 에틸-메틸-아마이드(0.40 g, 1.20 밀리몰)의 용액을 CH2Cl2(4 ㎖) 중의 비스(2-메톡시에틸)아미노설퍼 트라이플루오라이드(0.27 ㎖, 1.46 밀리몰)의 -78℃ 용액에 첨가하였다. 1시간 후, 포화 수성 NaHCO3(10 ㎖)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 상들을 분리시키고, 수성 층을 CH2Cl2로 추출하였다. 합쳐진 유기물들을 MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 밝은 주황색 오일 296 mg을 수득하였다. EtOAc 200 ㎖로 우선 플러싱시켜 더욱 높은 Rf 불순물을 제거한 후 10% 및 20% MeOH/EtOAc 각각 200 ㎖로 용출시키는 1.5"X1.5" 실리카 겔 칼럼 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의해 표제 화합물 0.242 g(61%)을 밝은 황색 오일로서 수득하였다:Rf = 0.24(20% MeOH/EtOAc); LRMS m/z C19H26F2N2O에 대한 계산치, 336.4, 실측치, 337.4(M+H), 317.4(M+H-HF) APCI.
표제 화합물의 HCl 염을 1.5 당량의 2N HCl/에틸 에터와 함께 EtOAc 중에서 제조하여 밝은 황색 고체를 수득하였다: 1H NMR(MeOH-d4) δ 로타머들의 ~1:1 혼합물, 7.58(t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.40-7.33(m, 2H), 4.44(s, 2H), 3.79-3.67(m, 1H), 3.49(br s, 2H), 3.42-3.34(m, 2H), 3.21(br s, 2H), 2.98 및 2.90(단봉들, 3H 전체), 2.86-2.74(m, 4H), 2.23-1.90(br m, 4H), 1.18 및 1.07(삼봉들, J = 7.1 Hz, 3H 전체); 13C NMR(MeOH-d4) δ (로타머들의 혼합물) 173.87, 173.65, 162.73, 160.26, 147.56, 147.49, 147.33, 147.25, 133.11, 133.08, 121.34, 121.31, 121.26, 121.23, 117.74, 117.59, 112.48, 112.39, 112.25, 112.16, 97.12, 96.89, 95.18, 94.93, 53.88, 50.75, 50.72, 44.12, 42.75, 38.55, 38.30, 38.19, 37.94, 33.66, 32.21, 29.97, 29.46, 22.62, 12.86, 11.25; LRMS m/z C19H26F2N2O에 대한 계산치, 336.4, 실측치, 337.4(M+H) APCI.
실시예 24
3-(3-플루오로-4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-3-메톡시-사이클로뷰테인카복실산 에틸-메틸-아마이드.
수소화나트륨(60중량%, 0.040 g, 1.00 밀리몰)을 THF(5 ㎖) 중의 실시예 14, 3-(3-플루오로-4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-3-하이드록시-사이클로뷰테인카복실산 에틸-메틸-아마이드(0.25 g, 0.748 밀리몰)의 용액에 첨가하였다. 15분 동안 교반한 후, 모든 기체 발생이 중단되었으며, 메틸요오다이드(0.06 ㎖, 0.96 밀리몰)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한 후, 물로 켄칭하고, EtOAc 내로 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 표제 화합물을 밝은 황색 오일로서 수득하였다(0.13 g):Rf = 0.16(20% MeOH/EtOAc); LRMS m/z C20H29FN2O2에 대한 계산치, 348.5, 실측치, 349.4(M+H) APCI.
표제 화합물의 HCl 염을 1.5 당량의 2N HCl/에틸 에터와 함께 EtOAc 중에서 제조하여 백색 고체를 수득하였다: 1H NMR(MeOH-d4) δ 로타머들의 ~1:1 혼합물, 7.67(t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.46(d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.42(dt, J = 11.2, 1.9 Hz, 1H), 4.48(s, 2H), 3.55(br s, 2H), 3.42-3.18(MeOH와 중복 다중봉들, 4H), 3.02-2.95(m, 1H), 2.94-2.90(중복 -OCH3 단봉 @2.94 및 눈계측 NCH3 단봉들 @ 2.94 및 2.90, 6H 전체), 2.67-2.54(m, 4H), 2.18(br s, 2H), 2.03(br s, 2H), 1.13 및 1.08(삼봉들, J = 7.3 Hz, 3H 전체); 13C NMR(MeOH-d4) δ (로타머들의 혼합물) 173.93, 173.84, 163.09, 160.61, 148.64, 148.57, 133.20, 133.18, 123.02, 117.39, 117.20, 114.13, 114.08, 113.91, 133.86, 76.72, 76.63, 53.88, 50.80, 50.77, 49.78, 43.97, 42.76, 36.58, 36.24, 33.64, 32.17, 27.87, 27.32, 22.67, 12.87, 11.28; LRMS m/z C20H29FN2O2에 대한 계산치, 348.5, 실측치, 349.4(M+H) APCI.
중간체 16
3-(3-플루오로-4-((피롤리딘-1-일)메틸)페닐)-N-아이소뷰틸사이클로뷰트-2-엔카복스아마이드.
트라이플루오로아세트산(20 ㎖) 및 1,2-다이클로로에테인(120 ㎖) 중의 실시예 20, 3-(3-플루오로-4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-3-하이드록시-사이클로뷰테인카복실산 아이소뷰틸-아마이드(3.71 g, 10.64 밀리몰)의 용액을 21시간 동안 환류시키고 농축시켜 조질의 3-(3-플루오로-4-(피롤리딘-1-일메틸)페닐)-N-아이소뷰틸사이클로뷰트-2-엔카복스아마이드 트라이플루오로아세테이트 염과 잔류 TFA 8.6 g을 어두운 적갈색 오일로서 수득하였다. 진단 1H NMR 신호들:(CDCl3) δ7.48(t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.23(d, CHCl3 신호에 의해 부분적으로 흐려짐, 1H), 7.09(dd, J =10.3, 1.5 Hz, 1H), 6.38(d, J = 0.8 Hz, 1H), 4.33(d, J = 5.0 Hz, 1H), 3.77(br s, 2H), 3.68(d, J = 4.6 Hz, 1H), 3.20-3.07(m, 3h), 2.98(br s, 2H), 2.83(dd, J = 13.3, 1.7 Hz, 1H), 2.19-2.07(m, 4H), 0.90(d, J = 7.1 H, 6H).
실시예 25
3-(3-플루오로-4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-사이클로뷰테인카복실산 아이소뷰틸-아마이드.
앞서 제조된 조질의 3-(3-플루오로-4-((피롤리딘-1-일)메틸)페닐)-N-아이소 뷰틸사이클로뷰트-2-엔카복스아마이드(중간체 16)를 EtOH(100 ㎖) 중에 용해시키고, EtOH(~5 ㎖) 중에 슬러리화된 탄소 상 10% 팔라듐을 함유하는 수소화 병에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 수소의 45 psi 하에서 2시간 동안 진탕시키고, EtOH 린스와 함께 규조토를 통해 여과시키고, 농축시켜 주황색 오일을 수득하였다. 이를 EtOAc(150 ㎖) 중에 용해시키고, 수성 K2CO3 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 왁스성 주황색 고체 3.29 g을 수득하였다. EtOAc 1000 ㎖ 및 10% MeOH/EtOAc 500 ㎖로 용출시키는 2.5"X4" 실리카 겔 칼럼 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의해 표제 화합물 1.90 g(54%)을 황색이 가미된 고체로서 수득하였다:Rf = 0.26(20% MeOH/EtOAc).
표제 화합물의 HCl 염을, ~1.2 당량의 2N HCl/에틸 에터를 EtOAc 용액 중의 유리 염기에 첨가하여 제조하였다. 생성된 흡수성, 유리질, 밝은 주황색 고체는 하기의 성질을 가졌다: 1H NMR(MeOH-d4) δ7.49(t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.20-7.17(m, 2H), 4.41(s, 2H), 3.55-3.45(m, 3H), 3.21-3.15(m, 2H), 3.09(p, 8.7 Hz, 1H), 2.98(d, J = 6.6 Hz, 2H), 2.57-2.50(sym. mult., 2H), 2.31(dq, J = 9.7, 2.5 Hz, 2H), 2.22-2.10(m, 2H), 2.05-1.95(m, 2H), 1.75(hept, J = 6.8 Hz, 1H), 0.88(d, J = 6.6 Hz, 6H); 13C NMR(CDCl3) δ176.1, 161.64(d, JC-F = 248.1 Hz), 150.7(d, JC-F = 7.9 Hz), 132.8(d, JC-F = 3.4 Hz), 123.2(d, JC-F = 3.0 Hz), 115.7(d, JC-F = 5.4 Hz), 113.8(d, JC-F = 21.8 Hz), 53.73, 50.9, 50.8, 35.2, 34.9, 32.5, 28.4, 22.6, 19.3; LRMS m/z C20H29FN2O에 대한 계산치, 332.5, 실측치, 333.5(M+H) APCI.
실시예 26
3-아자-바이사이클로[3.2.2]노난-3-일(3-(3-플루오로-4-(피롤리딘-1-일메틸)페닐)-3-하이드록시사이클로뷰틸)메탄온.
조질의 3-(3-플루오로-4-(피롤리딘-1-일메틸)페닐)-3-하이드록시사이클로뷰테인카복실산(중간체 15)(~5.3 밀리몰, ~0.12M THF)의 THF 용액을 3-아자-바이사이클로[3.2.2]노네인(1.00 g, 7.99 밀리몰) 및 T3P(EtOAc 중의 50중량%, 3.8 ㎖, 6.38 밀리몰)와 합치고, 실온에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 수성 NaHCO3로 염기성화시킨 후, EtOAc(50 ㎖)를 첨가하였다. 상들을 분리시키고, 수성 층을 EtOAc로 다시 추출하였다. 합쳐진 유기 층들을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 짙은 주황색 오일(1.86 g)을 수득하였다. EtOAc(500 ㎖)로 우선 플러싱시킨 후 25% MeOH/EtOAc 500 ㎖로 용출시키는 2"X5" 실리카 겔 칼럼 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의해 표제 화합물(0.59 g 28% 수율)을 왁스성 황색 고체로서 수득하였다: LRMS m/z C24H33FN2O2에 대한 계산치, 400.5, 실측치, 401.1(M+H) APCI; 1H NMR(CDCl3) δ7.40(t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.23-7.17(m, 2H), 3.75(d, J = 4.6 Hz, 2H), 3.69(s, 2H), 3.29(d, J = 3.7 Hz, 2H), 3.25-3.19(m, 1H), 2.84-2.78(m, 2H), 2.62-2.45(m, 6H), 2.10-2.08(m, 1H), 2.03-2.00(m, 1H), 1.93-1.40(m, 12H).
실시예 27
3-아자-바이사이클로[3.2.2]노난-3-일(3-(3-플루오로-4-(피롤리딘-1-일메틸)페닐)사이클로뷰틸)메탄온.
트라이플루오로아세트산(2.5 ㎖) 및 1,2-다이클로로에테인(16 ㎖) 중의 실시예 26, 3-아자-바이사이클로[3.2.2]노난-3-일(3-(3-플루오로-4-(피롤리딘-1-일메틸)페닐)-3-하이드록시사이클로뷰틸)메탄온(0.59 g, 1.48 밀리몰)의 용액을 20시간 동안 환류시키고, 농축시켜 조질의 3-아자-바이사이클로[3.2.2]노난-3-일(3-(3-플루오로-4-(피롤리딘-1-일메틸)페닐)사이클로뷰트-2-엔일)메탄온 트라이플루오로아세테이트 염을 어두운 자줏빛-갈색 오일로서 잔류 TFA와 함께 수득하였다. 이 물질을 EtOH(40 ㎖) 중에 용해시키고, EtOH(~3 ㎖) 중에 슬러리화된 탄소 상 10% 팔라듐(93 mg)을 함유하는 수소화 병에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 48 psi의 수소 하에서 2시간 동안 진탕시키고, EtOH 린스와 함께 규조토를 통해 여과시키고, 농축시켜 주황색 오일을 수득하였다. 이를 EtOAc 중에 용해시키고, 수성 K2CO3 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 밝은 주황색 오일 0.38 g을 수득하였다. 2% MeOH/EtOAc(500 ㎖)로 플러싱시킨 후 5% 및 10% MeOH/EtOAc 각각 500 ㎖로 용출시키는 2"X3.5" 실리카 겔 칼럼 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의해 표제 화합물 0.256 g(45%)을 밝은 주황색 오일로서 수득하였다:Rf = 0.21(20% MeOH/EtOAc).
HCl 염을, ~1.5 당량의 2N HCl/에틸 에터를 EtOAc 용액 중의 유리 염기에 첨 가하여 제조하였다. 생성된 백색 고체를 수거하고, 건조시켜 표제 화합물의 HCl 염을 수득하였다: 1H NMR(CDCl3) δ12.68(br s, 1H), 7.80(t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.19-6.97(m, 2H), 4.21(d, J= 4.2 Hz, 2H), 3.80-3.56(m, 4H), 3.55-3.37(m, 3H), 3.28(p, J = 8.9 Hz, 1H), 2.83(br s, 2H), 2.61-2.54(m, 2H), 2.47-2.38(m, 2H), 2.32-2.12(m, 2H), 2.12-1.92(m, 4H), 1.77-1.54(m, 8H); 13C NMR(CDCl3) δ173.4, 161.5(d, JC-F = 248.4 Hz), 150.6(d, JC-F = 7.5 Hz), 133.6(d, JC-F = 2.3 Hz), 124.0(d, JC-F = 3.0 Hz), 114.3(d, JC-F = 13.9 Hz), 113.8(d, JC-F = 21.8 Hz), 54.3, 52.7, 50.3, 50.03, 50.0, 35.2, 33.9, 33.0, 30.4, 30.0, 25.0, 24.7, 23.3; LRMS m/z C24H33FN2O에 대한 계산치, 384.5, 실측치, 385.5(M+H) APCI.
중간체 17
3-(3-클로로-4-((피롤리딘-1-일)메틸)페닐)-3-하이드록시사이클로뷰테인카복실산.
헥세인(101 ㎖, 254 밀리몰) 중의 n-BuLi의 2.5 M 용액을 15분에 걸쳐 질소 유동 하에서 -78℃에서 무수 THF(450 ㎖) 중의 1-(4-브로모-2-클로로벤질)피롤리딘(69.6 g, 254 밀리몰)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반하였다. 그 다음, 무수 THF(150 ㎖) 중의 3-옥소사이클로뷰테인카복실산(14.4 g, 126.7 밀리몰)의 -78℃ 냉각된 용액을 10분 동안 -78℃에서 적가하였다. 혼합물을 실온까지 서서히 가온하고, 18시간 동안 교반하고, 생성된 용액을 사용하였다. LRMS m/z C16H20NClO3에 대한 계산치, 309.8, 실측치, 308.1(M-H) APCI.
실시예 28
3-(3-클로로-4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-3-하이드록시-사이클로뷰테인카복실산 메틸아마이드.
3-(3-클로로-4-((피롤리딘-1-일)메틸)페닐)-3-하이드록시사이클로뷰테인카복실산(중간체 17)(~666 ㎖, ~121.5 밀리몰)의 조질의 용액에 2.0 M 메틸아민(95 ㎖, 190밀리몰, THF 중) 및 T3P(EtOAc 중의 50 중량% 용액, 96.6 ㎖, 152 밀리몰)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 1N NaOH 300 ㎖ 및 EtOAc 400 ㎖를 첨가하고, 층들을 분리시켰다. 수성 층을 다시 EtOAc 추출하고(2x 500 ㎖), 합쳐진 유기 층들을 MgSO4 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물을, 75L 바이오티지(상표명) 칼럼을 사용하고 0.25% NH4OH와 함께 5%, 8%, 10%, 15% MeOH/CH2Cl2의 구배로 용출시키는 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켰다. 생성물-함유 분획물들을 수거하고, 감압 하에서 농축시켜 표제 화합물(18.9 g, 48% 수율)을 수득하였다. Rf = 0.35(20% MeOH/CH2Cl2 + 0.2% NH4OH); LRMS m/z C17H23ClN2O2에 대한 계산치, 322.2, 실측치, 323.1(M+1) APCI; 400 MHz 1H NMR(CDCl3) δ7.47-7.45(m, 2H), 7.33(dd, J = 7.9, 1.7 Hz, 1H), 5.94(brs, 1H), 5.67(brs, 1H), 3.75(s, 3H), 2.85(d, J = 4.9 Hz, 3H), 2.86-2.73(m, 3H), 2.62-2.56(m, 4H), 2.54-2.47(m, 2H), 1.84-1.76(m 4H); 100 MHz 13C NMR(CDCl3) δ177.6, 146.0, 135.5, 134.0, 130.8, 126.3, 123.6, 74.3, 56.8, 54.3, 41.1, 33.3, 26.9, 23.7.
실시예 29 및 실시예 30
트랜스-3-(3-클로로-4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-사이클로뷰테인카복실산 메틸아마이드 및 시스-3-(3-클로로-4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-사이클로뷰테인카복실산 메틸아마이드.
TFA(48 ㎖, 627 밀리몰)를 실시예 28, 3-(3-클로로-4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-3-하이드록시-사이클로뷰테인카복실산 메틸아마이드(10 g, 31.4 밀리몰)의 DCE 용액(202 ㎖)에 첨가하고, 생성된 혼합물을 75℃까지 18시간 동안 가열하고, 농축시켜 3-(3-클로로-4-(피롤리딘-1-일)메틸)페닐)-N-메틸사이클로뷰트-2-엔카복스아마이드의 TFA 염을 수득하였다. 이를 무수 EtOH(130 ㎖) 중에 재용해시킨 후, 윌킨슨 촉매(1.5 g)를 첨가하고, 반응 혼합물을 60℃에서 45psi H2를 사용하여 수소화시켰다. 2시간 반응 시간 후, 이를 농축시키고, 잔류물을 1N HCl(100 ㎖) 내에 재용해시키고, EtOAc(2x100 ㎖)로 2회 추출하였다. 그 다음, 수성 층을 1N NaOH(100 ㎖)로 염기성화시키고, EtOAc(2x500 ㎖)로 추출하였다. 합쳐진 유기 상들을 MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 조질의 물질을 수득하였다. 이를, 120 g ISCO(상표 명) 칼럼을 사용하고 0.25% NH4OH와 함께 5%, 10% 및 15% MeOH/CH2Cl2의 구배로 용출시키는 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제시켰다. 생성물-함유 분획물들을 합치고, 감압 하에서 농축시켜 시스와 트랜스 이성질체들의 혼합물을 수득하였다(4.6 g, 48% 수율). 이성질체들을, 295 ㎖/분의 유량으로 헵테인/IPA(90/10)를 용출물로서 사용하는 키랄셀 OD(10cm x 50cm) 칼럼 상의 제조용 크로마토그래피에 의해 트랜스(3.6 g) 및 시스(0.52 g) 이성질체들을 회수하였다.
실시예 29
트랜스-3-(3-클로로-4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-사이클로뷰테인카복실산 메틸아마이드:Rf = 0.50(20% MeOH/CH2Cl2 + 0.2% NH4OH); LRMS m/z C17H23ClN2O에 대한 계산치, 306.8, 실측치, 307.4(M+1) APCI; 400 MHz 1H NMR(CDCl3) δ7.42(d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.20(d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.09(dd, J = 7.8, 1.2 Hz, 1H), 5.76(brs, 1H), 3.83(s, 2H), 3.76-3.67(m, 1H), 2.98-2.90(m, 1H), 2.82(d, J = 5.1 Hz, 3H), 2.80-2.62(m, 6H), 2.36-2.26(m, 2H), 1.87-1.78(m, 4H); 100 MHz 13C NMR(CDCl3) δ146.7, 134.2, 131.3,176.1 127.5, 125.3, 56.3, 54.3, 54.1, 36.5, 36.3, 32.1, 26.6, 23.6.
실시예 30
시스-3-(3-클로로-4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-사이클로뷰테인카복실산 메틸아마이드:Rf = 0.50(20% MeOH/CH2Cl2 + 0.2% NH4OH); LRMS m/z C17H23ClN2O에 대한 계 산치, 306.8, 실측치, 307.4(M+1) APCI; 400 MHz 1H NMR(CDCl3) δ7.30(d, J = 7.9Hz, 1H), 7.15(d, J = 1.2Hz, 1H), 7.03(dd, J = 7.8, 1.2 Hz, 1H), 6.48(brs, 1H), 3.63(s, 2H), 3.30-3.19(m, 1H), 2.94-2.84(m, 1H), 2.70(d, J = 5.0Hz, 3H), 2.52-2.26(m, 8H), 1.74-1.66(m, 4H).
실시예 31
3-(3-클로로-4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-3-하이드록시-사이클로뷰테인카복실산 다이메틸아마이드.
조질의 3-(3-클로로-4-((피롤리딘-1-일)메틸)페닐)-3-하이드록시사이클로뷰테인카복실산(중간체 17)(~4.3 ㎖, ~0.65 밀리몰)의 용액을 THF(0.65 ㎖, 1.29 밀리몰, 2.0M THF) 및 T3P(EtOAc 중의 50 중량% 용액, 0.62 ㎖, 0.97 밀리몰) 중의 다이메틸아민에 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 1N NaOH 25 ㎖ 및 EtOAc 100 ㎖를 첨가하고, 층들을 분리시켰다. 수성 층을 다시 EtOAc 추출시키고(2 x 60 ㎖), 합쳐진 유기 층들을 MgSO4 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물을, 40 g ISCO(상표명) 칼럼을 사용하고 0.25% NH4OH이 함유된 5% MeOH/CH2Cl2로 용출시키는 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켰다. 생성물-함유 분획물들을 수거하고, 감압 하에서 농축시켜 표제 화합물(112 mg, 52% 수율)을 수득하였다.Rf = 0.65(20% MeOH/CH2Cl2 + 0.2% NH4OH); LRMS m/z C18H25ClN2O2에 대 한 계산치, 336.8, 실측치, 337.1(M+1) APCI; 400 MHz 1H NMR(CDCl3) δ(d, J = 1.7 Hz, 1H),7.46 7.40(d, J = 7.9Hz, 1H), 7.33(dd, J = 7.9, 1.7 Hz, 1H), 3.68(s, 2H), 3.06-2.96(m, 1H), 2.92(s, 6H), 2.78-2.68(m, 2H), 2.62-2.46(m, 6H), 1.76-1.68(m, 4H); 100 MHz 13C NMR(CDCl3) δ175.5, 146.2, 135.5, 133.9, 130.7, 126.5, 123.7, 72.9, 56.8, 54.3, 40.9, 37.4, 36.1, 28.5, 23.7.
실시예 32
[3-(3-클로로-4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-3-하이드록시-사이클로뷰틸]-피페리딘-1-일-메탄온.
조질의 3-(3-클로로-4-((피롤리딘-1-일)메틸)페닐)-3-하이드록시사이클로뷰테인카복실산(중간체 17)(~4.3 ㎖, ~0.65 밀리몰)의 용액에 피페리딘(0.13 ㎖, 1.29 밀리몰) 및 T3P(EtOAc 중의 50 중량% 용액, 0.62 ㎖, 0.97 밀리몰)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 1N NaOH 25 ㎖ 및 EtOAc 100 ㎖을 첨가하고, 층들을 분리시켰다. 수성 층을 다시 EtOAc 추출하고(2x 60 ㎖), 합쳐진 유기 층들을 MgSO4 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물을, 40 g ISCO(상표명) 칼럼을 사용하고 0.25% NH4OH이 함유된 5% MeOH/CH2Cl2로 용출시키는 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켰다. 생성물-함유 분획물들을 수거하고, 감압 하에서 농축시켜 표제 화합물(113 mg, 46% 수율)을 수득하였다. Rf = 0.80(20% MeOH/CH2Cl2 + 0.2% NH4OH); LRMS m/z C21H29ClN2O2에 대한 계산치, 376.9, 실측치, 377.1(M+1) APCI; 400 MHz 1H NMR(CDCl3) δ7.47(d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.42(d, J = 7.9Hz, 1H), 7.34(dd, J = 7.9, 1.7 Hz, 1H), 3.70(s, 2H), 3.54-3.48(m, 2H), 3.32-3.26(m, 2H), 3.02-2.93(m, 1H), 2.75-2.67(m, 2H), 2.65-2.51(m, 6H), 1.78-1.71(m, 4H), 1.63-1.44(m, 6H); 100 MHz 13C NMR(CDCl3) δ173.5, 146.3, 135.4, 133.9, 130.8, 126.5, 123.7, 72.9, 56.7, 54.3, 46.8, 43.5, 41.0, 28.4, 26.8, 25.8, 24.7, 23.7.
실시예 33
3-(3-클로로-4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-3-하이드록시-사이클로뷰테인카복실산 아이소뷰틸-메틸-아마이드.
조질의 3-(3-클로로-4-((피롤리딘-1-일)메틸)페닐)-3-하이드록시사이클로뷰테인카복실산(중간체 17)(~4.3 ㎖, ~0.65 밀리몰)의 용액에 N-메틸아이소뷰틸아민(0.15 ㎖, 1.29 밀리몰) 및 T3P(EtOAc 중의 50 중량% 용액, 0.62 ㎖, 0.97 밀리몰)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 1N NaOH 25 ㎖ 및 EtOAc 100 ㎖를 첨가하고, 층들을 분리시켰다. 수성 층을 다시 EtOAc 추출하고(2x 60 ㎖), 합쳐진 유기 층들을 MgSO4 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물을, 40 g ISCO(상표명) 칼럼을 사용하고 0.25% NH4OH가 함유된 5% MeOH/CH2Cl2로 용출시키는 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켰다. 생성물-함유 분획물들을 수거하고, 감압 하에서 농축시켜 표제 화합물(108 mg, 44% 수율)을 수득하였다. Rf = 0.80(20% MeOH/CH2Cl2 + 0.2% NH4OH); LRMS m/z C21H31ClN2O2에 대한 계산치, 378.9, 실측치, 379.1(M+1) APCI; 400 MHz 1H NMR(CDCl3) 로토머(rotomer)들의 1:1 혼합물, δ7.47-7.45(m, 1H), 7.42(d, J = 7.9Hz, 1H), 7.36-7.30(m, 1H), 3.71(s, 2H), 3.20-3.02(m, 3H), 2.92 & 2.90(2s, 3H 전체), 2.80-2.70(m, 2H), 2.60-2.50(m, 6H), 1.95-1.80(m, 1H), 1.78-1.70(m, 4H), 0.76-0.58(m, 6H); 100 MHz 13C NMR(CDCl3) 로토머들의 1:1 혼합물, 라인 목록(line list) δ176.6, 175.8, 146.4, 135.2, 135.1, 134.0, 130.9, 130.8, 126.4, 123.7, 123.6, 73.5, 73.3, 57.9, 56.7, 55.6, 54.3, 41.4, 41.0, 36.1, 35.0, 29.0, 28.2, 27.9, 26.9, 23.7, 20.2, 20.1.
실시예 34
3-(3-클로로-4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-3-하이드록시-사이클로뷰테인카복실산 사이클로프로필메틸-아마이드.
조질의 3-(3-클로로-4-((피롤리딘-1-일)메틸)페닐)-3-하이드록시사이클로뷰테인카복실산(중간체 17)(~4.3 ㎖, ~0.65 밀리몰)의 용액에 아미노메틸사이클로프로페인(0.112 ㎖, 1.29 밀리몰) 및 T3P(EtOAc 중의 50% 용액, 0.62 ㎖, 0.97 밀리몰)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 1N NaOH 25 ㎖ 및 EtOAc 100 ㎖를 첨가하고, 층들을 분리시켰다. 수성 층을 다시 EtOAc 추출하고(2x 60 ㎖), 합쳐진 유기 층들을 MgSO4 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물을, 40 g ISCO(상표명) 칼럼을 사용하고 0.25% NH4OH가 함유된 5% MeOH/CH2Cl2로 용출시키는 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켰다. 생성물-함유 분획물들을 수거하고, 감압 하에서 농축시켜 표제 화합물(101 mg, 43% 수율)을 수득하였다. Rf = 0.80(20% MeOH/CH2Cl2 + 0.2% NH4OH); LRMS m/z C20H27ClN2O2에 대한 계산치, 362.9, 실측치, 363.2(M+1) APCI; 400 MHz 1H NMR(CDCl3) δ7.44-7.38(m, 2H), 7.28(dd, J = 7.9, 2.6 Hz, 1H), 6.40(br apt t, J = 5.4Hz, 1H), 3.69(s, 2H), 3.10-3.04(m, 2H), 2.76-2.68(m, 3H), 2.57-2.42(m, 6H), 1.78-1.69(m, 4H), 0.94-0.84(m, 1H), 0.48-0.40(m, 2H), 0.18-0.12(m, 2H); 100 MHz 13C NMR(CDCl3) δ176.7, 146.1, 135.3, 133.9, 130.8, 126.3, 123.6, 74.0, 56.7, 54.3, 44.9, 41.1, 40.7, 33.1, 23.7, 10.8, 3.7.
실시예 35
3-(3-클로로-4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-3-하이드록시-사이클로뷰테인카복실산 메틸-(테트라하이드로-피란-4-일메틸)-아마이드.
조질의 3-(3-클로로-4-((피롤리딘-1-일)메틸)페닐)-3-하이드록시사이클로뷰테인카복실산(중간체 17)(~4.3 ㎖, ~0.65 밀리몰)의 용액을 메틸-(테트라하이드로-피란-4-일메틸)-아민 하이드로클로라이드(200 mg, 1.21 밀리몰), 트라이에틸아민(0.108 ㎖, 0.78 밀리몰) 및 T3P(EtOAc 중의 50% 용액, 0.62 ㎖, 0.97 밀리몰)에 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 1N NaOH 25 ㎖ 및 EtOAc 100 ㎖를 첨가하고, 층들을 분리시켰다. 수성 층을 다시 EtOAc 추출하고(2x 60 ㎖), 합쳐진 유기 층들을 MgSO4 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물을, 40 g ISCO(상표명) 칼럼을 사용하고 0.25% NH4OH가 함유된 5% MeOH/CH2Cl2로 용출시키는 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켰다. 생성물-함유 분획물들을 수거하고, 감압 하에서 농축시켜 표제 화합물(87 mg, 32% 수율)을 수득하였다. Rf = 0.80(20% MeOH/CH2Cl2 + 0.2% NH4OH); LRMS m/z C23H33ClN2O에 대한 계산치, 420.9, 실측치, 421.3(M+1) APCI; 400 MHz 1H NMR(CDCl3) 로토머들의 혼합물, 진단 피크, δ3.98-3.88(m, 2H), 3.73(s, 2H), 2.95(s, 3H), 2.62-2.54(m, 6H), 1.70-1.46(m, 2H), 1.38-1.17(m, 2H).
실시예 36
3-(3-클로로-4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-3-하이드록시-사이클로뷰테인카복실산 사이클로프로필메틸-메틸-아마이드.
조질의 3-(3-클로로-4-((피롤리딘-1-일)메틸)페닐)-3-하이드록시사이클로뷰테인카복실산(중간체 17)(~4.3 ㎖, ~0.65 밀리몰)의 용액에 사이클로프로필메틸-메틸-아민 하이드로클로라이드(61 mg, 0.51 밀리몰), 트라이에틸아민(0.18 ㎖, 1.29 밀리몰) 및 T3P(EtOAc 중의 50% 용액, 0.62 ㎖, 0.97 밀리몰)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 1N NaOH 25 ㎖ 및 EtOAc 100 ㎖를 첨가하고, 층들을 분리시켰다. 수성 층을 다시 EtOAc 추출하고(2x 60 ㎖), 합쳐진 유기 층들을 MgSO4 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물을, 40 g ISCO(상표명) 칼럼을 사용하고 0.25% NH4OH가 함유된 5% MeOH/CH2Cl2로 용출시키는 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켰다. 생성물-함유 분획물들을 수거하고, 감압 하에서 농축시켜 표제 화합물(71 mg, 29% 수율)을 수득하였다. Rf = 0.50(15% MeOH/CH2Cl2 + 0.2% NH4OH); LRMS m/z C21H29ClN2O2에 대한 계산치, 376.9, 실측치, 377.2(M+1) APCI; 400 MHz 1H NMR(CDCl3) 로토머들의 1:1 혼합물, 진단 피크, δ3.75(s, 2H), 3.02 & 3.01(2 단봉들, 3H 전체), 2.62-2.54(m, 6H), 1.82-1.74(m, 4H); 100 MHz 13C NMR(CDCl3) 로토머들의 1:1 혼합물, 피크 목록 δ175.9, 175.7, 146.4, 146.3, 135.2, 134.0, 130.9, 130.8, 126.5, 126.4, 123.7, 73.7, 73.5, 56.7, 54.6, 54.3, 52.4, 41.3, 41.0, 35.5, 34.5, 29.0, 28.5, 23.7, 10.5, 9.5, 3.8, 3.6.
실시예 37
[3-(3-클로로-4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-3-하이드록시-사이클로뷰틸]-(2,3-다이하이드로-5H-벤조[f][1,4]옥사제핀-4-일)-메탄온.
조질의 3-(3-클로로-4-((피롤리딘-1-일)메틸)페닐)-3-하이드록시사이클로부테인카복실산(중간체 17)(~4.3 mL, ~0.65 mmol)의 용액에 2,3,4,5-테트라하이드로-벤조[f][1,4]옥사제핀 하이드로클로라이드(239 mg, 1.29 밀리몰), 트라이에틸아민(0.18 ㎖, 1.29 밀리몰) 및 T3P(EtOAc 중의 50% 용액, 0.62 ㎖, 0.97 밀리몰)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 1N NaOH 25 ㎖ 및 EtOAc 100 ㎖를 첨가하고, 층들을 분리시켰다. 수성 층을 다시 EtOAc 추출하고(2x 60 ㎖), 합쳐진 유기 층들을 MgSO4 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물을, 40 g ISCO(상표명) 칼럼을 사용하고 0.25% NH4OH가 함유된 5% MeOH/CH2Cl2로 용출시키는 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켰다. 생성물-함유 분획물들을 수거하고, 감압 하에서 농축시켜 표제 화합물 104 mg을 37% 수율로 수득하였다. Rf = 0.50(15% MeOH/CH2Cl2 + 0.2% NH4OH); LRMS m/z C25H29ClN2O3에 대한 계산치, 440.9, 실측치, 441.2(M+1) APCI; 100 MHz 13C NMR(CDCl3) 로토머들의 1:1 혼합물, 진단 피크, δ175.4, 173.9, 159.5, 159.3, 134.2, 134.1, 131.4, 131.3, 122.0, 121.3, 121.0, 74.9, 72.6, 72.2, 56.3, 54.1, 53.9, 49.3, 48.7, 41.2, 41.0, 28.8, 28.5, 23.7, 23.6.
실시예 38
3-(3-클로로-4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-3-하이드록시-사이클로뷰테인카복실산 메틸-(3-메틸-피리딘-2-일메틸)-아마이드.
조질의 3-(3-클로로-4-((피롤리딘-1-일)메틸)페닐)-3-하이드록시사이클로뷰 테인카복실산(중간체 17)(~4.3 ㎖, ~0.65 밀리몰)의 용액에 메틸-(3-메틸-피리딘-2-일메틸)-아민(176 mg, 1.29 밀리몰) 및 T3P(EtOAc 중의 50% 용액, 0.62 ㎖, 0.97 밀리몰)를 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 1N NaOH 25 ㎖ 및 EtOAc 100 ㎖를 첨가하고, 층들을 분리시켰다. 수성 층을 다시 EtOAc 추출하고(2x 60 ㎖), 합쳐진 유기 층들을 MgSO4 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물을, 40 g ISCO(상표명) 칼럼을 사용하고 0.25% NH4OH가 함유된 5% MeOH/CH2Cl2로 용출시키는 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켰다. 생성물-함유 분획물들을 수거하고, 감압 하에서 농축시켜 표제 화합물(127 mg 46% 수율)을 수득하였다. Rf = 0.30(15% MeOH/CH2Cl2 + 0.2% NH4OH); LRMS m/z C24H30ClN3O2에 대한 계산치, 427.9, 실측치, 428.2(M+1) APCI; 400 MHz 1H NMR(CDCl3) 로토머들의 2:1 혼합물, 진단 피크, δ4.72, 4.53(s, 2H), 3.72 & 3.70(s, 2H), 2.97, 2.93(s, 3H), 1.76-1.74(m, 4H); 100 MHz 13C NMR(CDCl3) 2:1 로토머들의 혼합물, 진단 피크 δ177.6, 175.7, 154.7, 153.6, 146.8, 146.6, 126.5, 126.4, 122.8, 122.7, 73.4, 73.2, 56.7, 56.6, 54.3, 54.2, 51.1, 41.4, 40.9, 35.6, 35.4, 28.9, 28.7, 23.7, 23.6, 18.3, 18.2.
실시예 39
3-(3-플루오로-4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-사이클로뷰테인카복실산 다이메틸 아마이드.
TFA(9.9 ㎖, 128 밀리몰)를 실시예 19, 3-(3-플루오로-4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-3-하이드록시-사이클로뷰테인카복실산 다이메틸아마이드(2.05 g, 6.4 밀리몰)의 DCE 용액(64 ㎖)에 첨가하고, 혼합물을 75℃까지 18시간 동안 가열하고, 농축시켜 중간체 3-(3-플루오로-4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-사이클로뷰트-2-엔카복실산 다이메틸아마이드의 TFA 염을 수득하였다. 이를 무수 EtOH(64 ㎖) 중에 재용해시킨 후, 윌킨슨 촉매(296 mg)를 첨가하고, 이 혼합물을 45psi H2를 사용하여 60℃에서 수소화시켰다. 1시간 45분의 반응 시간 후, 이를 농축시키고, 잔류물을 1N HCl(50 ㎖) 중에 재용해시키고, EtOAc(2x120 ㎖)로 2회 추출하였다. 그 다음, 수성 층을 15% 수성 NaOH(40 ㎖)로 염기성화시키고, EtOAc(3x200 ㎖)로 추출하였다. 합쳐진 유기 상들을 MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 조질의 물질을 수득하였다. 이를, 0.1% NH4OH와 함께 120 g ISCO(상표명) 칼럼 및 4% MeOH/CH2Cl2를 사용하는 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제시켰다. 생성물-함유 분획물들을 합치고, 감압 하에서 농축시켜 표제 화합물(1.0 g, 51% 수율)을 수득하였다. Rf = 0.40(10% MeOH/CH2Cl2 + 0.2% NH4OH); LRMS m/z C18H25FN2O에 대한 계산치, 304.4, 실측치, 305.4(M+1) APCI; 400 MHz 1H NMR(CDCl3) δ7.10(t, J = 7.8Hz, 1H), 6.78(dd, J = 1.2, 6.6Hz, 1H), 6.72(dd, J = 1.7, 11.2Hz, 1H), 3.4(s, 2H), 3.48-3.38(m, 1H), 3.13-3.04(m, 1H), 2.79(s, 3H), 2.70(s, 3H), 2.58-2.50(m, 2H), 2.37-2.30(m, 4H), 2.22-2.12(m, 2H), 1.60-1.52(m, 4H); 100 MHz 13C NMR(CDCl3) δ174.3, 161.2(d, JC-F = 245.7 Hz), 147.0, 131.4, 123.4(d, JC-F = 15.0 Hz), 121.9, 113.0(d, JC-F = 22.5 Hz), 54.0, 52.5, 36.7, 35.8, 35.5, 33.3, 31.6, 23.5.
실시예 40
[3-(3-플루오로-4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-사이클로뷰틸]-피롤리딘-1-일-메탄온.
TFA(10.2 ㎖, 133 밀리몰)를 실시예 8, N-{2-플루오로-4-[1-하이드록시-3-(피롤리딘-1-일카본일)사이클로뷰틸]벤질}-피롤리딘(2.3 g, 6.7 밀리몰)의 DCE 용액(66 ㎖)에 첨가하고, 혼합물을 75℃까지 18시간 동안 가열하고, 농축시켜 중간체 [3-(3-플루오로-4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-사이클로뷰트-2-엔일]-피롤리딘-1-일-메탄온의 TFA 염을 수득하였다. 이를 무수 EtOH(67 ㎖) 중에 재용해시킨 후, 윌킨슨 촉매(308 mg)를 첨가하고, 혼합물을 60℃에서 45psi H2를 사용하여 수소화시켰다. 1시간 45분의 반응 시간 후, 이를 농축시키고, 잔류물을 1N HCl(50 ㎖) 중에 재용해시키고, EtOAc(2x120 ㎖)로 2회 추출하였다. 그 다음, 수성 층을 15% 수성 NaOH(40 ㎖)로 염기성화시키고, EtOAc(3x200 ㎖)로 추출하였다. 합쳐진 유기 상들을 MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 조질의 물질을 수득하였다. 이를, 120 g ISCO(상표명) 칼럼 및 0.1% NH4OH가 함유된 4% MeOH/CH2Cl2를 사용하는 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제시켰다. 생성물-함유 분획물들을 합치고, 감압 하에서 농축시켜 표제 화합물(1.1 g, 50% 수율)을 수득하였다. Rf = 0.40(10% MeOH/CH2Cl2 + 0.2% NH4OH); LRMS m/z C20H27FN2O에 대한 계산치, 330.4, 실측치, 331.4(M+1) APCI; 400 MHz 1H NMR(CDCl3) δ7.30(t, J = 7.6Hz, 1H), 6.97(dd, J = 1.3, 7.9Hz, 1H), 6.91(dd, J = 1.3, 11.2Hz, 1H), 3.66(s, 2H), 3.73-3.63(m, 1H), 3.50(t, J = 6.7Hz, 2H), 3.31(t, J = 6.5Hz, 2H), 3.22-3.14(m, 1H), 2.77-2.69(m, 2H), 2.58-2.51(m, 4H), 2.38-2.28(m, 2H), 1.97-1.81(m, 4H), 1.80-1.74(m, 4H); 100 MHz 13C NMR(CDCl3) δ173.4, 161.4(d, JC-F = 246.5 Hz), 147.4, 131.6(d, JC-F = 4.50 Hz), 122.1, 113.2(d, JC-F = 22.6 Hz), 112.5, 54.1, 52.7, 46.2, 46.1, 36.1, 34.6, 31.5, 26.3, 24.5, 23.6.
실시예 41
3-(3-플루오로-4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-사이클로뷰테인카복실산 아이소뷰틸-아마이드.
TFA(14 ㎖, 184 밀리몰)를 실시예 20, 3-(3-플루오로-4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-3-하이드록시-사이클로뷰테인카복실산 아이소뷰틸-아마이드(3.2 g, 9.2 밀리몰)의 DCE 용액(80 ㎖)에 첨가하고, 혼합물을 75℃까지 18시간 동안 가열하고, 농축시켜 중간체 3-(3-플루오로-4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-사이클로뷰트-2-엔카복실산 아이소뷰틸-아마이드의 TFA 염을 수득하였다. 이를 무수 EtOH(90 ㎖) 중에 재용해시킨 후, 윌킨슨 촉매(424 mg)를 첨가하고, 혼합물을 60℃에서 45psi H2를 사용하여 수소화시켰다. 2시간의 반응 시간 후, 이를 농축시키고, 잔류물을 1N HCl(60 ㎖) 중에 재용해시키고, EtOAc(2x120 ㎖)로 2회 추출하였다. 그 다음, 수성 층을 15% NaOH(40 ㎖)로 염기성화시키고, EtOAc(3x250 ㎖)로 추출하였다. 합쳐진 유기 상들을 MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 조질의 물질을 수득하였다. 이를, 120 g ISCO(상표명) 칼럼 및 0.1% NH4OH가 함유된 4% 및 8% MeOH/CH2Cl2를 사용하는 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제시켰다. 생성물-함유 분획물들을 합치고, 감압 하에서 농축시켜 표제 화합물(885 mg, 26% 수율)을 수득하였다. Rf = 0.30(10% MeOH/CH2Cl2 + 0.2% NH4OH); LRMS m/z C20H29FN2O에 대한 계산치, 332.4, 실측치, 333.5(M+1) APCI; 400 MHz 1H NMR(CDCl3) δ7.22(t, J = 7.9Hz, 1H), 6.87(dd, J = 0.8, 8.7Hz, 1H), 6.82(dd, J = 1.2, 16.2Hz, 1H), 6.08(m) 3.72-3.61(m, 1H), 3.57(s, 2H), 3.04(t, J = 6.3Hz, 2H), 3.02-2.82(m, 1H), 2.65-2.56(m, 2H), 2.50-2.43(m, 4H), 2.32-2.22(m, 2H), 1.78-1.66(m, 5H), 0.86(s, 3H), 0.84(s, 3H); 100 MHz 13C NMR(CDCl3) δ175.5, 161.4(d, JC-F = 246.4 Hz), 147.1, 131.5, 123.4(d, JC-F = 14.3 Hz), 122.1, 113.1(d, JC-F = 22.5 Hz), 54.1, 52.7, 47.1, 36.6, 36.3, 32.3, 28.8, 23.6, 20.3.
실시예 42
3-(3-플루오로-4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-사이클로뷰테인카복실산 에틸아마이드.
TFA(13 ㎖, 169 밀리몰)를 실시예 12, 3-(3-플루오로-4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-3-하이드록시-사이클로뷰테인카복실산 에틸아마이드(2.7 g, 8.4 밀리몰)의 DCE 용액(71 ㎖)에 첨가하고, 혼합물을 75℃까지 18시간 동안 가열하고, 농축시켜 중간체 3-(3-플루오로-4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-사이클로뷰트-2-엔카복실산 에틸아마이드의 TFA 염을 수득하였다. 이를 무수 EtOH(84 ㎖) 중에 재용해시켰다. 그 다음, 윌킨슨 촉매(390 mg)를 첨가하고, 혼합물을 60℃에서 45psi H2를 사용하여 수소화시켰다. 2시간 반응 시간 후, 이를 농축시키고, 잔류물을 1N HCl(60 ㎖) 중에 재용해시키고, EtOAc(2x120 ㎖)로 2회 추출하였다. 그 다음, 수성 층을 15% NaOH(40 ㎖)로 염기성화시키고, EtOAc(3x250 ㎖)로 추출하였다. 합쳐진 유기 상들을 MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 조질의 물질을 수득하였다. 이를, 120 g ISCO(상표명) 칼럼 및 0.1% NH4OH가 함유된 4% 및 8% MeOH/CH2Cl2를 사용하는 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제시켰다. 생성물-함유 분획물들을 합치고, 감압 하에서 농축시켜 표제 화합물(1.0 g, 39% 수율)을 수득하였다. Rf = 0.30(10% MeOH/CH2Cl2 + 0.2% NH4OH); LRMS m/z C18H25FN2O에 대한 계산치, 304.4, 실측치, 305.5(M+1) APCI; 400 MHz 1H NMR(CDCl3) δ7.13(t, J = 7.9Hz, 1H), 6.79(dd, J = 1.2, 7.9Hz, 1H), 6.82(dd, J = 11.2, 0.8Hz, 1H), 6.68(m, 1H), 3.64-3.53(m, 1H), 3.48(s, 2H), 3.20-3.10(m, 2H), 2.94-2.84(1H), 2.58-2.50(m, 2H), 2.44--2.32(m, 4H), 2.22-2.12(m, 2H), 1.66-1.56(m, 4H), 1.00(t, J = 24.5Hz, 3H); 100 MHz 13C NMR(CDCl3) δ175.4, 161.2(d, JC-F = 246.5 Hz), 147.1, 131.4, 123.3(d, JC-F = 15.0 Hz), 121.9, 113.0(d, JC-F = 21.8 Hz), 54.0, 36.5, 36.1, 34.5, 34.2, 32.1, 23.6, 15.0.
실시예 43
3-(3-플루오로-4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-사이클로뷰테인카복실산 에틸-메틸-아마이드.
TFA(13.5 ㎖, 175 밀리몰)를 실시예 14, 3-(3-플루오로-4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-3-하이드록시-사이클로뷰테인카복실산 에틸-메틸-아마이드(2.9 g, 8.74 밀리몰)의 DCE 용액(87 ㎖)에 첨가하고, 혼합물을 75℃까지 18시간 동안 가열하고, 농축시켜 중간체 3-(3-플루오로-4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-사이클로뷰트-2-엔카복실산 에틸-메틸-아마이드의 TFA 염을 수득하였다. 이를 무수 EtOH(87 ㎖) 중에 재용해시킨 후, 윌킨슨 촉매(404 mg)를 첨가하고, 혼합물을 60℃에서 45psi H2를 사용하여 수소화시켰다. 2시간 반응 시간 후, 이를 농축시키고, 잔류물을 1N HCl(60 ㎖) 중에 재용해시키고, EtOAc(2x120 ㎖)로 2회 추출하였다. 그 다음, 수성 층을 15% NaOH(40 ㎖)로 염기성화시키고, EtOAc(3x250 ㎖)로 추출하였다. 합쳐진 유기 상들을 MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 조질의 물질을 수득하였다. 이를, 120 g ISCO(상표명) 칼럼 및 0.1% NH4OH가 함유된 4% 및 8% MeOH/CH2Cl2를 사용하는 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제시켰다. 생성물-함유 분획물들을 합치고, 감압 하에서 농축시켜 표제 화합물(1.4 g, 44% 수율)을 수득하였다. Rf = 0.30(10% MeOH/CH2Cl2 + 0.2% NH4OH); LRMS m/z C19H27FN2O에 대한 계산치, 318.4, 실측치, 319.5(M+1) APCI; 400 MHz 1H NMR(CDCl3) δ7.19(t, J = 7.9Hz, 1H), 6.85(dd, J = 1.3, 7.9Hz, 1H), 6.79(dd, J = 1.3, 11.2Hz, 1H), 3.58-3.44(m, 1H), 3.52(s, 2H), 3.33(q J = 2.9Hz, 1H), 3.20-3.07(m, 2H), 2.83(s, 3H), 2.76(s, 3H), 2.66-2.56(m, 2H), 2.45-2.36(m, 4H), 2.28-2.18(m, 2H), 1.68-1.58(m, 4H), 1.02(q, J = 7.1Hz, 3H); 100 MHz 13C NMR(CDCl3) 로토머들의 1:1 혼합물, δ174.2, 173.9, 161.2(d, JC-F = 246.5 Hz), 147.1, 131.4, 123.3(d, JC-F = 15.0 Hz), 121.9, 113.1(d, JC-F = 21.8 Hz), 54.0, 52.6, 43.9, 42.6, 36.0, 35.8, 34.1, 33.6, 33.0, 32.7, 31.8, 31.6, 23.6, 13.8, 12.4.
실시예 44
[3-(3-클로로-4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-3-플루오로-사이클로뷰틸]-피페리딘-1-일-메탄온.
다이클로로메테인(5 ㎖) 중의 실시예 32, [3-(3-클로로-4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-3-하이드록시-사이클로뷰틸]-피페리딘-1-일-메탄온(106 mg, 0.28 밀리몰)의 용액을 -78℃까지 냉각시키고, 질소 하에서 다이클로로메테인(5 ㎖) 중의 BAST(0.1 ㎖, 0.31 밀리몰)의 -78℃ 냉각된 용액에 적가하였다. 1시간 동안 -78℃에서 교반한 후, 반응 혼합물을 포화 수성 NaHC03(15 ㎖) 중에 붓고, 15분 동안 교반하였다. 층들을 분리시키고, 수성 층을 CH2Cl2(2x20 ㎖)로 2회 이상 추출한 후, 합쳐진 유기 추출물들을 MgSO4 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켜 잔유를 수득하였다. 이를, 12 g ISCO(상표명) 칼럼 및 2% MeOH/CH2Cl2를 사용하는 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 표제 화합물(28 mg, 26% 수율)을 회수하였다. Rf = 0.30(5% MeOH/CH2Cl2); LRMS m/z C21H28ClFN2O에 대한 계산치, 378.9, 실측치, 379.4, 359.4(M+1) &(M+1-HF) APCI; 400 MHz 1H NMR(CDCl3) δ7.50-7.46(m, 1H), 7.40(bs, 1H), 7.28(dd, J = 1.3, 7.9Hz, 1H), 3.74(s, 2H), 3.70-3.52(m, 3H), 3.38-3.32(m, 2H), 2.96-2.80(m, 2H), 2.78-2.66(m, 2H), 2.64-2.54(m, 4H), 1.84-1.74(m, 4H), 1.68-1.60(m, 2H), 1.58-1.50(m, 4H).
실시예 45
3-(3-클로로-4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-3-플루오로-사이클로뷰테인카복실산 아이소뷰틸-메틸-아마이드.
다이클로로메테인(5 ㎖) 중의 실시예 33, 3-(3-클로로-4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-3-하이드록시-사이클로뷰테인카복실산 아이소뷰틸-메틸-아마이드(102 mg, 0.27 밀리몰)의 용액을 -78℃까지 냉각시키고, 질소 하에서 다이클로로메테인(5 ㎖) 중의 BAST(0.06 ㎖, 0.30 밀리몰)의 -78℃ 냉각된 용액에 적가하였다. 1시간 동안 -78℃에서 교반한 후, 반응 혼합물을 포화 수성 NaHC03(15 ㎖) 중에 붓고, 15분 동안 교반하였다. 층들을 분리시키고, 수성 층을 CH2Cl2(2x20 ㎖)로 2회 이상 추출한 후, 합쳐진 유기 추출물들을 MgSO4 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켜 잔유를 수득하였다. 이를, 12 g ISCO(상표명) 칼럼 및 2% MeOH/CH2Cl2를 사용하는 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 표제 화합물(24 mg, 23% 수율)을 회수하였다.
Rf = 0.35(5% MeOH/CH2Cl2); LRMS m/z C21H30ClFN2O에 대한 계산치, 380.9, 실측치, 381.4, 361.4(M+1) &(M+1-HF) APCI; 400 MHz 1H NMR(CDCl3) 로토머들의 1:1 혼합물, 진단 피크, δ3.74(s, 2H), 3.56-3.51(m, 1H), 3.21(d, J = 7.9Hz, 1H), 3.07(d, J = 7.5Hz, 1H), 2.62-2.54(m, 4H), 2.00-1.88(m, 1H), 1.85-1.75(m, 4H); 100 MHz 13C NMR(CDCl3) 로토머들의 1:1 혼합물, δ173.7, 173.4, 136.8, 134.0, 130.8, 125.8, 125.8, 123.3, 123.2, 57.2, 56.8, 55.5, 54.4, 35.6, 34.2, 31.0, 39.2, 27.6, 26.9, 23.8, 20.2, 20.1.
실시예 46
3-(3-클로로-4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-3-플루오로-사이클로뷰테인카복실산 사이클로프로필메틸-아마이드.
다이클로로메테인(5 ㎖) 중의 실시예 34 3-(3-클로로-4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-3-하이드록시-사이클로뷰테인카복실산 사이클로프로필메틸-아마이드(92 mg, 0.25 밀리몰)의 용액을 -78℃까지 냉각시키고, 다이클로로메테인(5 ㎖) 중의 BAST(0.05 ㎖, 0.28 밀리몰)의 -78℃ 냉각된 용액에 질소 하에서 적가하였다. 1시간 동안 -78℃에서 교반한 후, 반응 혼합물을 포화 수성 NaHC03(15 ㎖) 중에 붓고, 15분 동안 교반하였다. 층들을 분리시키고, 수성 층을 CH2Cl2(2x20 ㎖)로 2회 이상 추출한 후, 합쳐진 유기 추출물들을 MgSO4 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켜 잔유를 수득하였다. 이를, 12 g ISCO(상표명) 칼럼 및 2% MeOH/CH2Cl2를 사용하는 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 표제 화합물(47 mg, 51% 수율)을 회수하였다. Rf = 0.35(5% MeOH/CH2Cl2); LRMS m/z C20H26ClFN2O에 대한 계산치, 364.9, 실측치, 365.4, 345.4(M+1) &(M+1-HF) APCI; 400 MHz 1H NMR(CDCl3) δ7.48(dd, J = 1.2, 7.9Hz, 1H), 7.43(bs, 1H), 7.33(dd, J = 1.3, 7.9Hz, 1H), 5.69(bs, 1H), 3.73(s, 2H), 3.32-3.22(m, 1H), 3.15-3.10(2H), 2.95-2.80(m, 2H), 2.78-2.63(m, 2H), 2.62-2.52(m, 4H), 1.85-1.75(m, 4H), 1.00-0.88(m, 1H), 0.54-0.46(m, 2H), 0.22-0.15(m, 2H); 100 MHz 13C NMR(CDCl3) 로토머들의 1:1 혼합물, 피크 목록 δ173.6, 142.0, 141.8, 134.0, 130.7, 125.8, 123.3, 56.9, 54.4, 44.8, 38.9, 38.6, 33.4, 23.8, 10.9, 3.6.
실시예 47 및 실시예 48
시스 3-(3-플루오로-4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-사이클로뷰테인카복실산 메틸아마이드 및 트랜스 3-(3-플루오로-4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-사이클로뷰테인카복실산 메틸아마이드.
TFA(34.7 ㎖, 450 밀리몰)를 실시예 18, 3-(3-플루오로-4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-3-하이드록시-사이클로뷰테인카복실산 메틸아마이드(10 g, 31.4 밀리몰)의 DCE 용액(150 ㎖)에 첨가하고, 혼합물을 75℃까지 18시간 동안 가열하고, 농축시켜 중간체 3-(3-플루오로-4-(피롤리딘-1-일) 메틸) 페닐)-사이클로뷰트-2-엔카복실산 메틸아마이드의 TFA 염을 수득하였다. 이를 무수 EtOH(79 ㎖) 중에 재용해시킨 후, 윌킨슨 촉매(1000 mg)를 첨가하고, 혼합물을 60℃에서 45psi H2를 사용하여 수소화시켰다. 2시간 반응 시간 후, 이를 농축시키고, 잔류물을 1N HCl(100 ㎖) 중에 재용해시키고, EtOAc(2x100 ㎖)로 2회 추출하였다. 그 다음, 수성 층을 1N NaOH(100 ㎖)로 염기성화시키고, EtOAc(2x500 ㎖)로 추출하였다. 합쳐진 유기 상들을 MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 조질의 물질을 수득하였다. 이를, 120 g ISCO(상표명) 칼럼 및 0.25% NH4OH가 함유된 5%, 10% 및 15% MeOH/CH2Cl2를 사용하는 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제시켰다. 생성물-함유 분획물들을 합치고, 감압 하에서 농축시켜 시스, 트랜스 이성질체들의 혼합물을 수득하였다(4.8 g, 74% 수율). 이성질체들을, 295 ㎖/분의 유량으로 헵테인/EtOH(95/5)를 용출물로서 사용하는 키랄셀 OD(10cm x 50cm) 칼럼 상의 제조용 크로마토그래피에 의해 분리시켜서 트랜스 3-(3-플루오로-4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-사이클로뷰테인카복실산 메틸아마이드(2.5 g) 및 시스 3-(3-플루오로-4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-사이클로뷰테인카복실산 메틸아마이드(0.23 g)를 회수하였다.
실시예 47
시스 3-(3-플루오로-4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-사이클로뷰테인카복실산 메틸아마이드: Rf = 0.50(25% MeOH/CH2Cl2 + 0.2% NH4OH); LRMS m/z C17H23FN2O에 대한 계산치, 290.4, 실측치, 291.1(M+1) APCI; 400 MHz 1H NMR(CDCl3) δ7.19(t, J = 7.8Hz, 1H), 6.89(dd, J = 1.3, 8.2Hz, 1H), 6.83(dd, J = 1.3, 10.9Hz, 1H), 3.54(s, 2H), 3.30-3.19(m, 1H), 2.94-2.84(m, 1H), 2.68(d, J = 4.7Hz, 3H), 2.48-2.36(m, 6H), 2.34-2.24(m, 2H), 1.72-1.64(m, 4H); 100 MHz 13C NMR(CDCl3) δ175.1, 161.2(d, JC-F = 245.5 Hz), 146.4, 146.2, 131.4, 122.1(d, JC-F = 15.0 Hz), 113.4(d, JC-F = 22.8 Hz), 54.0, 52.7, 35.7, 35.4, 32.9, 26.4, 23.5.
실시예 48
트랜스 3-(3-플루오로-4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-사이클로뷰테인카복실산 메틸아마이드: Rf = 0.50(25% MeOH/CH2Cl2 + 0.2% NH4OH); LRMS m/z C17H23FN2O에 대한 계산치, 290.4, 실측치, 291.1(M+1) APCI; 400 MHz 1H NMR(CDCl3) δ7.16(t, J = 7.8Hz, 1H), 6.85-6.74(m, 2H), 4.03(bs, 1H), 3.62-3.50(m, 1H), 3.55(s, 2H), 3.25(s, 3H), 2.68-2.40(m, 7H), 2.24-2.13(m, 2H), 1.70-1.62(m, 4H); 100 MHz 13C NMR(CDCl3) δ176.7, 161.2(d, JC-F = 245.5 Hz), 147.7, 147.6, 131.8, 122.1(d, JC-F = 15.0 Hz), 113.2(d, JC-F = 22.8 Hz), 53.7, 52.3, 50.0, 35.6, 32.0, 26.4, 23.3.
실시예 49
3-(3-클로로-4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-3-플루오로-사이클로뷰테인카복실산 메틸-(테트라하이드로-피란-4-일메틸)-아마이드.
다이클로로메테인(5 ㎖) 중의 실시예 35, 3-(3-클로로-4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-3-하이드록시-사이클로뷰테인카복실산 메틸-(테트라하이드로-피란-4-일메틸)-아마이드(70 mg, 0.17 밀리몰)의 용액을 -78℃까지 냉각시키고, 질소 하에서 다이클로로메테인(5 ㎖) 중의 BAST(0.034 ㎖, 0.18 밀리몰)의 -78℃ 냉각된 용액에 적가하였다. 1시간 동안 -78℃에서 교반한 후, 반응 혼합물을 포화 수성 NaHC03(15 ㎖) 중에 붓고, 15분 동안 교반하였다. 층들을 분리시키고, 수성 층을 CH2Cl2(2x20 ㎖)로 2회 이상 추출한 후, 합쳐진 유기 추출물들을 MgSO4 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켜 잔유를 수득하였다. 이를, 12 g ISCO(상표명) 칼럼 및 2% MeOH/CH2Cl2를 사용하는 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 표제 화합물의 시스/트랜스 이성질체들의 혼합물(40 mg, 57% 수율)을 회수하였다.
Rf = 0.30(10% MeOH/CH2Cl2); LRMS m/z C23H32ClFN2O2에 대한 계산치, 422.9, 실측치, 423.4(M+1) & 403.4(M+1-HF).
실시예 50
3-(3-클로로-4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-3-플루오로-사이클로뷰테인카복실산 사이클로프로필메틸-메틸-아마이드.
다이클로로메테인(5 ㎖) 중의 실시예 36, 3-(3-클로로-4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-3-하이드록시-사이클로뷰테인카복실산 사이클로프로필메틸-메틸-아마이드(75 mg, 0.20 밀리몰)의 용액을 -78℃까지 냉각시키고, 질소 하에서 다이클로로메테인(5 ㎖) 중의 BAST(0.074 ㎖, 0.4 밀리몰)의 -78℃ 냉각된 용액에 적가하였다. 1시간 동안 -78℃에서 교반한 후, 반응 혼합물을 포화 수성 NaHC03(15 ㎖) 중에 붓고, 15분 동안 교반하였다. 층들을 분리시키고, 수성 층을 CH2Cl2(2x20 ㎖)로 2회 이상 추출한 후, 합쳐진 유기 추출물들을 MgSO4 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켜 잔유를 수득하였다. 이를, 12 g ISCO(상표명) 칼럼 및 2% MeOH/CH2Cl2를 사용하는 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 표제 화합물의 시스/트랜스 이성질체들의 혼합물(75 mg, 99% 수율)을 회수하였다. Rf = 0.60(15% MeOH/CH2Cl2); LRMS m/z C21H28ClFN2O에 대한 계산치, 378.9, 실측치, 379.4(M+1) & 359.4(M+1-HF)
실시예 51
[3-(3-클로로-4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-3-플루오로-사이클로뷰틸]-(2,3-다이하이드로-5H-벤조[f][1,4]옥사제핀-4-일)-메탄온.
다이클로로메테인(5 ㎖) 중의 실시예 37, [3-(3-클로로-4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-3-하이드록시-사이클로뷰틸]-(2,3-다이하이드로-5H-벤조[f][1,4]옥사제핀-4-일)-메탄온(82 mg, 0.19 밀리몰)의 용액을 -78℃까지 냉각시키고, 질소 하에서 다이클로로메테인(5 ㎖) 중의 BAST(0.069 ㎖, 0.37 밀리몰)의 -78℃ 냉각된 용액에 적가하였다. 1시간 동안 -78℃에서 교반한 후, 반응 혼합물을 포화 수성 NaHC03(15 ㎖) 중에 붓고, 15분 동안 교반하였다. 층들을 분리시키고, 수성 층을 CH2Cl2(2x20 ㎖)로 2회 이상 추출한 후, 합쳐진 유기 추출물들을 MgSO4 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켜 잔유를 수득하였다. 이를, 12 g ISCO(상표명) 칼럼 및 2% MeOH/CH2Cl2를 사용하는 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 표제 화합물의 시스/트랜스 이성질체들의 혼합물(80 mg, 99% 수율)을 회수하였다. Rf = 0.65(15% MeOH/CH2Cl2); LRMS m/z C25H28ClFN2O2에 대한 계산치, 442.9, 실측치, 443.9(M+1) & 423.9(M+1-HF)
실시예 52
3-(3-클로로-4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-3-플루오로-사이클로뷰테인카복실산 메틸-(3-메틸-피리딘-2-일메틸)-아마이드.
다이클로로메테인(5 ㎖) 중의 실시예 38, 3-(3-클로로-4-피롤리딘-1-일메틸- 페닐)-3-하이드록시-사이클로뷰테인카복실산 메틸-(3-메틸-피리딘-2-일메틸)-아마이드(116 mg, 0.27 밀리몰)의 용액을 -78℃까지 냉각시키고, 질소 하에서 다이클로로메테인(5 ㎖) 중의 BAST(0.1 ㎖, 0.54 밀리몰)의 -78℃ 냉각된 용액에 적가하였다. 1시간 동안 -78℃에서 교반한 후, 반응 혼합물을 포화 수성 NaHC03(15 ㎖) 중에 붓고, 15분 동안 교반하였다. 층들을 분리시키고, 수성 층을 CH2Cl2(2x20 ㎖)로 2회 이상 추출한 후, 합쳐진 유기 추출물들을 MgSO4 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켜 잔유를 수득하였다. 이를, 12 g ISCO(상표명) 칼럼 및 2% MeOH/CH2Cl2를 사용하는 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 표제 화합물(88 mg, 76% 수율)을 회수하였다.
Rf = 0.45(15% MeOH/CH2Cl2); LRMS m/z C24H29ClFN3O에 대한 계산치, 429.96, 실측치, 430.4(M+H) APCI; 대표적 1H-NMR 피크:(CDCl3) δ4.70(s, 2H), 3.75(s, 2H), 1.78(s, 4H).
중간체 18a
4-브로모-2,6-다이플루오로벤즈알데하이드
n-BuLi(헵테인 중의 2.7M 용액, 134 ㎖, 0.36 몰)을 -75℃에서 THF(300 ㎖) 중의 (i-Pr)2NH(51 ㎖, 0.36 몰)의 용액에 적가하고, 혼합물을 동일 온도에서 5분 동안 교반하였다. THF(100 ㎖) 중의 1-브로모-3,5-다이플루오로벤젠(CAS 461-91-1)(70 g, 0.36 몰)을 -80℃에서 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 동일 온도에서 2시간 동안 교반하였다. DMF(28 ㎖, 0.36 몰)를 -80℃에서 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 동일 온도에서 15분 동안 교반하였다. Et2O(1:1, 100 ㎖) 중의 AcOH의 용액을 첨가하여 -80℃에서 pH ~4 내지 5를 획득하고, 반응 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하였다. 물(500 ㎖)을 첨가하고, 층들을 분리시켰다. 수성 층을 Et2O(300 ㎖)로 추출하였다. 합쳐진 유기 상들을 물, 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4(100 g)로 건조시키고, 증발시키고, 헥세인으로부터 재결정화시켜 표제 화합물(53.5 g, 67%, 0.24 몰)을 백색 결정으로서 수득하였다. GC/MS 데이터: 219 및 221(M-H)+; 220 및 222(M)+(C7H3BrF2O에 대한 계산치 221). 1H NMR 데이터(DMSO-d6): δ10.15(s, 1H, CHO), 7.71-7.65(m, 2H, Ar-H).
중간체 18
1-(4-브로모-2,6-다이플루오로벤질)피롤리딘.
피롤리딘(25 ㎖, 0.30 몰) 및 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드(64 g, 0.30 몰)를 얼음 욕 상에서 다이클로로메테인(500 ㎖) 중의 4-브로모-2,6-다이플루오로벤즈알데하이드(중간체 18a)(53.5 g, 0.24 몰)의 교반된 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 12시간 동안 실온에서 집중적으로 교반하였다. 물(400 ㎖)을 첨가한 후, 5M 수성 NaHSO4를 첨가하여 pH ~2를 획득하였다. 유기 층을 분리시켰다. 수성 층을 CH2Cl2(2x200 ㎖)로 추출하였다. 유기 층들을 폐기시켰다. 수성 분획물을 K2CO3으로 pH ~10까지 알칼리성화시키고, CHCl3(2x300 ㎖)로 추출하였다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4(100 g) 상에서 건조시키고, 진공 하에 증발시켜 표제 화합물(52.5 g, 79%, 0.19 몰)을 수득하였다. LCMS 데이터: 275.9 및 277.9(M+H)+(C11H12BrF2N에 대한 계산치, 276.13). 1H NMR 데이터(DMSO-d6): 7.40-7.48(m, 2H, Ar-H), 3.66(s, 2H, Ar-CH 2), 2.38 2.46(m, 4H 피롤리딘(CH 2)2N), 1.61 1.71(m, 4H, CH2CH 2CH 2CH2).
실시예 53
[3-(3,5-다이플루오로-4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-3-하이드록시-사이클로뷰틸]-피롤리딘-1-일-메탄온.
헥세인(4.34 ㎖, 10.9 밀리몰) 중의 n-BuLi의 2.5 M 용액을 15분에 걸쳐 질소 유동 하에서 -78℃에서 무수 THF(20 ㎖) 중의 1-(4-브로모-2,6-다이플루오로-벤질)-피롤리딘(중간체 18)(3.0 g, 10.9 밀리몰)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반하였다. 그 다음, 무수 THF(6 ㎖) 중의 3-옥소사이클로뷰테인카복실산(0.62 g, 5.43 밀리몰)의 -78℃ 냉각된 용액을 -78℃에서 적가하였다. 혼합물을 실온까지 서서히 가온하고, 18시간 동안 교반하였다. 피롤리딘(0.674 ㎖, 8.15 밀리몰) 및 T3P(3.8 ㎖, 5.97 밀리몰, EtOAc 중의 50% 용액)를 첨가하고, 30분 동안 교반한 후, 반응물을 1N NaOH(25 ㎖)로 켄칭하고, CH2Cl2(3x100 ㎖)로 추출하여 조질의 생성물 2.8 g을 회수하였다. 이를, 120 g ISCO(상표명) 칼럼 및 0.2% NH4OH가 함유된 5% 및 8% MeOH/CH2Cl2를 사용하는 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 표제 화합물(520 mg, 26% 수율)을 수득하였다. Rf = 0.75(20% MeOH/CH2Cl2+0.2% NH4OH); LRMS m/z C20H26F2N2O2에 대한 계산치, 364.2, 실측치, 365.4(M+H) APCI; 1H-NMR(CDCl3) δ7.03(ddd, J = 8.7, 3.7, 2.5 Hz, 2H), 3.76(s, 2H), 3.51(t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.47-3.40(m, 4H), 3.13-3.06(m, 1H), 2.80-2.73(m, 2H), 2.60-2.50(m, 5H), 2.00-1.90(m, 2H), 1.90-1.83(m, 2H), 1.76-1.72(m, 4H).
실시예 54
[3-(3,5-다이플루오로-4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-3-플루오로-사이클로뷰틸]-피롤리딘-1-일-메탄온.
다이클로로메테인(5 ㎖) 중의 실시예 53, [3-(3,5-다이플루오로-4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-3-하이드록시-사이클로뷰틸]-피롤리딘-1-일-메탄온(250 mg, 0.68 밀리몰)의 용액을 -78℃까지 냉각시키고, 질소 하에서 다이클로로메테인(5 ㎖) 중의 BAST(0.25 ㎖, 1.37 밀리몰)의 -78℃ 냉각된 용액에 적가하였다. 1시간 동안 -78℃에서 교반한 후, 반응 혼합물을 포화 수성 NaHC03(20 ㎖) 중에 붓고, 15분 동안 교반하였다. 층들을 분리시키고, 수성 층을 CH2Cl2(2x50 ㎖)로 2회 이상 추출한 후, 합쳐진 유기 추출물들을 MgSO4 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켜 잔유를 수득하였다. 이를, 12 g ISCO(상표명) 칼럼 및 2% MeOH/CH2Cl2를 사용하는 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 표제 화합물(130 mg, 52% 수율)을 수득하였다. Rf = 0.50(15% MeOH/CH2Cl2); LRMS m/z C20H25F3N2O에 대한 계산치, 366.2, 실측치, 367.4(M+H) APCI; 1H-NMR(CDCl3) δ6.94(ddd, J = 7.9, 4.6, 2.5 Hz, 2H), 3.68(s, 2H), 3.51-3.25(m, 5H), 2.84-2.59(m, 4H), 2.47(br s, 4H), 1.93-1.84(m, 2H), 1.83-1.75(m, 2H), 1.69-1.54(m, 4H); 13C-NMR(CDCl3) δ171.2, 161.9(dd, JC-F = 248.7, 9.0 Hz), 144.4-143.9(다중봉), 113.7-113.4(다중봉), 107.8(dd, JC-F = 27.8, 8.7 Hz), 96.7(d, JC-F = 196.1 Hz), 53.4, 46.3, 46.1, 38.4(d, JC-F = 24.8 Hz), 31.2, 26.2, 24.4, 23.6.
실시예 20 - 다른 제조
3-(3-플루오로-4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-3-하이드록시-사이클로뷰테인카복실산 아이소뷰틸-아마이드.
헥세인(155 ㎖, 388 밀리몰) 중의 n-BuLi의 2.5 M 용액을 30분에 걸쳐 2 L 환저 플라스크 내에서 질소 유동 하에서 -78℃에서 THF(600 ㎖) 중의 1-(4-브로모-2-플루오로-벤질)-피롤리딘(100 g, 388 밀리몰)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 60분 동안 교반하였다. 그 다음, THF(264 ㎖) 중의 3-옥소사이클로뷰테인카복실산(22 g, 194 밀리몰)의 -78℃ 냉각된 용액을 질소 하에서 및 -78℃에서 삽관하였다. 혼합물을 실온까지 서서히 가온하고, 18시간 동안 교반하였다. 아이소뷰틸아민(38.5 ㎖, 388 밀리몰) 및 T3P(148 ㎖, 233 밀리몰, EtOAc 중의 50 중량% 용액)를 첨가하였다. 혼합물을 60분 동안 교반한 후, 1N NaOH(800 ㎖)로 켄칭하고, 또 다른 800 ㎖의 EtOAc로 희석시켰다. 층들을 분리시키고, 수성 층을 EtOAc(2 x 1 L)로 추출하여 조질의 생성물을 회수하였다. 이를, 75L 바이오티지(상표명) 칼럼을 사용하고 100% EtOAc, 이어서 25%, 30%, 및 40% MeOH/EtOAc로 용출시키는 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켰다. 생성물-함유 분획물들을 합치고, 감압 하에서 농축시켜 반고체를 수득하였으며, 이를 Et2O 중에서 분쇄시키고, 여과시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(43 g, 61% 수율).
실시예 55
3-플루오로-3-(3-플루오로-4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-사이클로뷰테인카복실산 아이소뷰틸-아마이드.
무수 THF(1.2L) 중의 실시예 20, 3-(3-플루오로-4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-3-하이드록시-사이클로뷰테인카복실산 아이소뷰틸-아마이드(32.0 g, 91.8 밀리몰)의 슬러리를 -78℃까지 냉각시키고, 질소 하에서 무수 THF(500 ㎖) 중의 BAST(33.8 ㎖, 183.5 밀리몰)의 -78℃ 냉각된 용액이 함유된 2L 환저 플라스크 내에 삽관하였다. 생성된 반응 슬러리를 서서히 실온까지 가온하고, 18시간 동안 교반하였으며, 이때 맑게 변하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NaHC03(1L) 중에 붓고, EtOAc 1.5L로 희석시키고, 30분 동안 교반하였다. 층들을 분리시키고, 수성 층을 EtOAc(2x1L)로 2회 이상 추출한 후, 합쳐진 유기 추출물들을 MgSO4 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켜 잔유(35 g)를 수득하였다. 이를, 75L 바이오티지(상표명) 칼럼 및 CH2Cl2, 5% 및 10% MeOH/CH2Cl2를 사용하는 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 표제 화합물의 시스:트랜스 혼합물(32 g, 91% 수율)을 회수하였다. 키랄팍(Chiralpak)(상표명) AS 칼럼(10cm x 50cm) 및 용출물로서 0.2% 다이에틸아민이 함유된 90/10 헵테인/IPA를 사용하여 450 ㎖/분의 유량으로 시스:트랜스 이성질체들을 분리시켜 표제 화합물(27 g, 85% 수율)을 수득하였다: Rf = 0.25(10% MeOH/CH2Cl2); LRMS m/z C20H28F2N2O에 대한 계산치, 350.2, 실측치, 351.4(M+H) & 331.4(M+H-HF) APCI; 1H-NMR(CDCl3) δ7.35(t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.18(d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.11(d, J = 10.8 Hz, 1H), 5.96(br s, 1H), 3.63(s, 2H), 3.27(p, J = 8.5 Hz, 1H), 3.05(t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.90-2.77(m, 2H), 2.72-2.61(m, 2H), 2.49(br s, 4H), 1.80-1.67(m, 5H), 0.86(d, J = 6.6 Hz, 6H); 13C-NMR(CDCl3) δ173.9, 161.1,(d, JC-F = 246.5 Hz), 143.0(dd, JC-F = 24.1, 7.1 Hz), 131.5(d, J = 4.5 Hz), 125.9(d, JC-F = 14.3 Hz), 120.3(dd, JC-F = 7.5, 3.0 Hz), 111.9(dd, JC-F = 24.0, 9.0 Hz), 97.2(d, JC-F = 193.9 Hz), 54.1, 52.7, 47.22, 38.8(d, JC-F = 25.6 Hz), 33.24, 28.7, 23.6, 20.3.
실시예 9(다른 제조)
[3-플루오로-3-(3-플루오로-4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-사이클로뷰틸]-피롤리딘-1-일-메탄온.
실시예 56
[3-플루오로-3-(3-플루오로-4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-사이클로뷰틸]-피롤리딘-1-일-메탄온.
다이클로로메테인(10 ㎖) 중의 실시예 8, [3-(3-플루오로-4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-3-하이드록시-사이클로뷰틸]-피롤리딘-1-일-메탄온(1.2 g, 3.5 밀리몰)의 용액을 -78℃까지 냉각시키고, 질소 하에서 다이클로로메테인(7.5 ㎖) 중의 BAST(0.96 ㎖, 5.2 밀리몰)의 -78℃ 냉각된 용액에 적가하였다. 1시간 동안 -78℃에서 교반한 후, 반응 혼합물을 포화 수성 NaHC03(50 ㎖) 중에 붓고, 15분 동안 교반하였다. 층들을 분리시키고, 수성 층을 CH2Cl2(2x75 ㎖)로 2회 이상 추출한 후, 합쳐진 유기 추출물들을 MgSO4 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켜 잔유를 수득하였다. 이를, 220 g ISCO(상표명) 칼럼 및 20% MeOH/EtOAc를 사용하는 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 표제 화합물의 시스/트랜스 이성질체들의 혼합물(660 mg, 54% 수율)을 회수하였다. 이를, 20 ㎖/분의 유량에서 용출물로서 0.1% DEA를 함유한 95/5 헵테인/EtOH를 사용하는 키랄셀(상표명) OJ(2.1cm x 25cm) 칼럼 상의 크로마토그래피를 사용하여 정제시켜 실시예 9 370 mg 및 실시예 56 45 mg을 수득하였다.
실시예 56
[3-플루오로-3-(3-플루오로-4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-사이클로뷰틸]-피롤리딘-1-일-메탄온: Rf = 0.30(20% MeOH/EtOAc); LRMS m/z C20H26F2N2O에 대한 계산치, 348.2, 실측치, 349.4(M+H) & 329.4(M+H-HF) APCI; 1H-NMR(CDCl3) δ7.43(t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.20(d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.13(d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.68(s, 2H), 3.46(t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.32(t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.04-2.93(m, 2H), 2.79-2.65(m, 3H), 2.55(br s, 4H), 1.95-1.88(m, 2H), 1.86-1.80(m, 2H), 1.79-1.72(m, 4H); 13C-NMR(CDCl3) δ171.2, 161.26(d, JC-F = 247.2 Hz), 143.1-142.8(다중봉), 131.8(d, JC-F = 4.5 Hz), 126.06, 120.4, 112.2(dd, JC-F = 24.1, 6.8 Hz), 91.6(d, JC-F = 159.3 Hz), 54.19, 52.61, 46.2, 38.5, 38.3, 28.2(d, JC-F = 13.5 Hz), 26.2, 24.4, 23.7.
중간체 19
(4-브로모-2-클로로-페닐)-피롤리딘-1-일-메탄온.
4-브로모-2-클로로-벤조산(30 g, 127.4 밀리몰)을 3L 환저 플라스크 내에 위치시키고, EtOAc 1.5L를 그 안에 옮겼다. 그 다음, 트라이에틸아민(25.8 g, 255 밀리몰), 피롤리딘(18 g, 255 밀리몰), 및 T3P(48.6 g, 152.9 밀리몰, EtOAc 중의 50 중량%)를 첨가하였다. 1시간 후, 반응물을 1N NaOH 200 ㎖로 켄칭하고, 10분 동안 교반하였다. 층들을 분리시키고, 수성 층을 EtOAc로 2회 이상 추출한 후(2x500 ㎖), 합쳐진 유기 추출물들을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시켰다. 여액을 감압 하에서 농축시켜 점성 오일을 수득하였다. 330 g ISCO(상표명) 칼럼 및 50%, 80% EtOAc/헥세인을 사용하는 플래쉬 크로마토그래피에 의해 표제 화합물을 밝은 황색 착색된 점성 오일로서 수득하였다(35.4 g, 96% 수율). Rf = 0.25(50% EtOAc/헥세인), LRMS m/z C11H11BrClNO에 대한 계산치, 288.6, 실측치, 289.9(M+H) APCI; 1H-NMR(CDCl3) δ7.56(d, J = 1.7Hz, 1H), 7.43(dd, J = 1.7, 8.3Hz, 1H), 7.17(d, J = 8.3Hz, 1H), 3.63(b apt t, J = 6.6Hz, 2H), 3.17(B apt t, J = 6.6Hz, 2H), 2.00-1.84(m, 4H). 13C-NMR(CDCl3) δ166.0, 136.6, 132.6, 131.3, 130.7, 128.9, 123.3, 48.0, 45.8, 26.1, 24.7.
중간체 20
1-(4-브로모-2-클로로벤질) 피롤리딘.
4-브로모-2-클로로-페닐)-피롤리딘-1-일-메탄온(35.3 g, 122.3 밀리몰)의 무수 THF 용액(120 ㎖)을 질소 하에서 1.0M BH3/THF(367 ㎖, 376 밀리몰)에 적가하고, 생성된 반응 혼합물을 실온에서 21시간 동안 교반하였다. 반응물을 MeOH 120 ㎖로 켄칭하고, 80℃까지 18시간 동안 가열하였다. 그 다음, 이를 실온까지 냉각시키고, 감압 하에서 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 330 g ISCO(상표명) 칼럼 및 50% EtOAc/헥세인을 사용하는 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제시켜 표제 화합물을 무색 점성 오일로서 회수하였다(24.4 g, 74% 수율). Rf = 0.25(60% EtOAc/헥세인), LRMS m/z C11H13BrClN에 대한 계산치, 274.6, 실측치, 276.0(M+H) APCI; 1H-NMR(CDCl3) δ7.47(bs, 1H), 7.38-7.33(m, 2H), 3.66(s, 2H), 2.58-2.54(m, 4H), 1.80-1.76(m, 4H); 13C-NMR(CDCl3) δ136.4, 134.8, 132.0, 131.9, 130.0, 120.7, 56.6, 54.4, 23.8.
중간체 17
3-(3-클로로-4-((피롤리딘-1-일)메틸)페닐)-3-하이드록시사이클로뷰테인카복실산.
헥세인(60 ㎖, 150 밀리몰) 중의 n-BuLi의 2.5 M 용액을 질소 유동 하에서 -78℃에서 15분에 걸쳐 THF(350 ㎖) 중의 1-(4-브로모-2-클로로벤질) 피롤리딘(중간체 20)(41.2 g, 150 밀리몰)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반하였다. 그 다음, THF(100 ㎖) 중의 3-옥소사이클로뷰테인카복실산(8.6 g, 75 밀리몰)의 -78℃ 냉각된 용액을 10분 동안 -78℃에서 적가하였다. 혼합물을 실온까지 서서히 가온하고, 18시간 동안 교반하고, 생성된 용액을 중간체로서 사용하였다.
실시예 57
3-(3-클로로-4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-3-하이드록시-사이클로뷰테인카복실 산 에틸아마이드.
3-(3-클로로-4-((피롤리딘-1-일)메틸)페닐)-3-하이드록시사이클로뷰테인카복실산(중간체 17)(~30 ㎖, ~34.5 밀리몰)의 조질의 용액에 THF 중의 2.0M 에틸아민(34.5 ㎖, 69 밀리몰) 및 T3P(EtOAc 중의 50% 용액, 33 ㎖, 51.8 밀리몰)을 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 1N NaOH 300 ㎖ 및 EtOAc 400 ㎖를 첨가하고, 층들을 분리시켰다. 수성 층을 다시 EtOAc 추출하고(2x 500 ㎖), 합쳐진 유기 층들을 MgSO4 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물을, 75M 바이오티지(상표명) 칼럼을 사용하고 0.25% NH4OH가 함유된 5%, 8%, 10%, 15% MeOH/CH2Cl2의 구배로 용출시키는 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켰다. 생성물-함유 분획물들을 수거하고, 감압 하에서 농축시켜 표제 화합물(4.0 g, 35% 수율)을 수득하였다. Rf = 0.40(15% MeOH/CH2Cl2+0.2% NH4OH), LRMS m/z C18H25ClN2O2에 대한 계산치, 336.9, 실측치, 337.4(M+H) APCI; 1H-NMR(CDCl3) δ7.54(dd, J = 8.3, 2.7 Hz, 1H), 7.49-7.45(m, 1H), 7.33(d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.52-6.35(br m, 1H), 3.86(s, 2H), 3.29-3.22(m, 2H), 2.81-2.60(m, 7H), 2.48(d, J = 8.3 Hz, 2H), 1.83(br s, 4H), 1.11(dt, J = 7.3, 2.9 Hz, 3H); 13C-NMR(CDCl3) δ176.7, 147.0, 134.2, 133.3, 131.4, 126.5, 123.8, 73.8, 73.9, 56.1, 54.1, 41.2, 35.0, 33.0, 23.6, 14.9.
실시예 58
3-(3-클로로-4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-3-플루오로-사이클로뷰테인카복실산 에틸아마이드.
다이클로로메테인(400 ㎖) 중의 실시예 57, 3-(3-클로로-4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-3-하이드록시-사이클로뷰테인카복실산 에틸아마이드(52.2 g, 155 밀리몰)의 용액을 -78℃까지 냉각시키고, 질소 하에서 다이클로로메테인(150 ㎖) 중의 BAST(43 ㎖, 233 밀리몰)의 -78℃ 용액에 적가하였다. 이를 서서히 실온까지 가온하고, 18시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 포화 수성 NaHC03(1L) 중에 붓고, 15분 동안 교반하였다. 층들을 분리시키고, 수성 층을 CH2Cl2(2x1L)로 2회 이상 추출한 후, 합쳐진 유기 추출물들을 MgSO4 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켜 잔유를 수득하였다. 이를, 75L 바이오티지바이오티지(상표명) 칼럼 및 5%, 10%, 20% MeOH/EtOAc를 사용하는 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 표제 화합물의 시스/트랜스 이성질체들의 혼합물을 회수하였다. 이를, 용출물로서 93/7 헵테인/IPA와 함께 435 ㎖/분의 유량에서 키랄셀(상표명) OD(10cm x 50cm) 칼럼을 사용하는 크로마토그래피에 의해 추가로 정제시켜 표제 화합물(31.7 g, 60% 수율)을 수득하였다: Rf = 0.30,(15% MeOH/EtOAc), LRMS m/z C18H24ClFN2O에 대한 계산치, 338.9, 실측치, 339.4(M+H) APCI; 1H-NMR(CDCl3) δ7.46(d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.42 9s, 1H), 7.32(dd, J = 7.1, 1.5 Hz, 1H), 5.76(br s, 1H), 3.71(s, 2H), 3.32-3.20(m, 3H), 2.92-2.77(m, 2H), 2.73-2.62(m, 2H), 2.57-2.52(m, 4H), 1.80-1.73(m, 4H), 1.12(t, J = 7.3 Hz, 3H); 13C-NMR(CDCl3) δ173.7, 141.8(d, JC-F = 23.3 Hz), 137.0, 134.0, 130.7, 125.8(d, JC-F = 9.0 Hz), 123.2(d, JC-F = 7.5 Hz), 97.2(d, JC-F = 194.6 Hz), 56.9, 54.4, 38.7(d, JC-F = 24.8 Hz), 34.8, 33.4, 23.8, 15.1. 구조를 x-선 결정학에 의해 확인하였으며, (1S,3R)-N-에틸-3-플루오로-3-(3-플루오로-4-(((S)-2-메틸피롤리딘-1-일)메틸)페닐)사이클로뷰테인카복스아마이드인 것으로 결정되었다.
중간체 21
트랜스-3-[4-(클로로메틸)-3-플루오로페닐]-N-에틸-3-플루오로사이클로뷰테인카복스아마이드.
에틸클로로폼에이트(0.505 ㎖, 5.28 밀리몰)를 DCE(50 ㎖) 중의 실시예 16, 3-플루오로-3-(3-플루오로-4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-사이클로뷰테인카복실산 에틸아마이드(1.7 g, 5.28 밀리몰)의 용액에 첨가하였다. 1시간 동안 실온에서 교반한 후, 반응물을 포화 수성 NaHCO3(150 ㎖)로 켄칭하고, CH2Cl2(3x100 ㎖)로 추출하여 잔유를 회수하였다. 이를, 120 g ISCO(상표명) 카트리지 및 35% 및 40% EtOAc/헥세인을 사용하는 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 중간체 3-(4-클로로메틸-3-플루오로-페닐)-3-플루오로-사이클로뷰테인카복실산 에틸아마이드(1.1 g, 75% 수율)를 수득하였다.
Rf = 0.50,(EtOAc/헥세인), LRMS m/z C14H16ClF2NO에 대한 계산치, 287.7, 실측치, 288.3(M+H) APCI; 1H-NMR(CDCl3) δ7.30(t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.18(d, 1H), 7.12(dd, J = 10.8, 1.2 Hz, 1H), 6.85(br s, 1H), 4.49(s, 2H), 3.35-3.26(m, 1H), 3.25-3.15(m, 2H), 2.85-2.70(m, 2H), 2.68-2.52(m, 2H), 1.03(t, J = 10.9Hz, 3H); 13C-NMR(CDCl3) δ173.9, 160.2(d, JC-F = 241.2 Hz), 145.2(dd, JC-F = 24.0, 7.8 Hz),131.1, 124.5, 120.9, 112.4,(dd, JC-F = 23.3, 9.4 Hz), 96.2(d, JC-F = 196.0 Hz), 60.6, 38.8, 34.7, 32.8, 14.8.
실시예 59
3-플루오로-3-[3-플루오로-4-((S)-2-메틸-피롤리딘-1-일메틸)-페닐]-사이클로뷰테인카복실산 에틸아마이드.
DCE(16 ㎖) 중의 트랜스-3-[4-(클로로메틸)-3-플루오로페닐]-N-에틸-3-플루오로사이클로뷰테인카복스아마이드(중간체 21)(0.482 g, 1.67 밀리몰)에 트라이에틸아민(0.69 ㎖, 5.01 밀리몰) 및 2-S-메틸 피롤리딘 하이드로브로마이드(0.56 g, 3.35 밀리몰)를 첨가하였다. 이 혼합물을 50℃까지 3시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온까지 냉각시키고, 포화 수성 NaHCO3(200 ㎖)으로 켄칭하고, CH2Cl2(3x200 ㎖)로 추출하여 조질의 물질 600 mg을 회수하였다. 이를, 40 g ISCO(상표명) 칼럼 및 5% 및 10% MeOH/EtOAc를 사용하는 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 표제 화합물(400 mg, 71% 수율)을 수득하였다. Rf = 0.50(15% MeOH//EtOAc); LRMS m/z C19H26F2N2O에 대한 계산치, 336.4, 실측치, 337.2(M+H) APCI; 1H-NMR(CDCl3) δ7.29(t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.13(d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.06(d, J = 10.8 Hz, 1H), 6.46(br s, 1H), 3.86(d, J = 13.3 Hz, 1H), 3.29-3.15(m, 4H), 2.86-2.71(m, 3H), 2.66-2.54(m, 2H), 2.36-2.27(m, 1H), 2.06(q, J = 8.9 Hz, 1H), 1.87-1.78(m, 1H), 1.67-1.40(m, 2H), 1.39-1.29(m, 1H), 1.09-1.03(m, 6H); 13C-NMR(CDCl3) δ173.9, 161.2(d, JC-F = 246.5 Hz), 142.8(dd, JC-F = 24.0, 7.5 Hz), 131.7(d, JC-F = 4.5 Hz), 126.0(d, JC-F = 15.0 Hz), 120.2(dd, JC-F = 7.5, 3.0 Hz ), 111.8(dd, JC-F = 24.0, 9.0 Hz) 97.1(d, JC-F = 193.9 Hz), 59.4, 54.0, 50.2, 38.6(dd, JC-F = 24.9, 6.4 Hz), 34.7, 33.1, 32.9, 21.7, 19.3, 14.9.
실시예 60
3-플루오로-3-[3-플루오로-4-((R)-2-메틸-피롤리딘-1-일메틸)-페닐]-사이클로뷰테인카복실산 에틸아마이드.
DCE(16 ㎖) 중의 트랜스-3-[4-(클로로메틸)-3-플루오로페닐]-N-에틸-3-플루오로사이클로뷰테인카복스아마이드(중간체 21)(0.48 g, 1.67 밀리몰)에 트라이에틸아민(0.69 ㎖, 5.01 밀리몰) 및 2-R-메틸 피롤리딘 하이드로브로마이드(0.56 g, 3.35 밀리몰)를 첨가하였다. 이 혼합물을 50℃까지 3시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온까지 냉각시키고, 포화 수성 NaHCO3(200 ㎖)으로 켄칭하고, CH2Cl2(3x200 ㎖)로 추출하여 조질의 물질 610 mg을 회수하였다. 이를, 40 g ISCO(상표명) 칼럼 및 5% 및 10% MeOH/EtOAc를 사용하는 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 표제 화합물(406 mg, 72% 수율)을 수득하였다: Rf = 0.50(15% MeOH/EtOAc); LRMS m/z C19H26F2N2O에 대한 계산치, 336.4, 실측치, 337.2(M+H) APCI; 1H-NMR(CDCl3) δ7.29(t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.12(d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.05(dd, J = 10.8, 1.3 Hz, 1H), 6.49(br t, J= 5.0 Hz, 1H), 3.86(d, J= 13.2 Hz, 1H), 3.48-3.15(m, 4H), 2.86-2.71(m, 3H), 2.65-2.54(m, 2H), 2.36-2.27(m, 1H), 2.05(q, J = 8.7 Hz, 1H), 1.86-1.78(m, 1H), 1.67-1.40(m, 2H), 1.38-1.27(m, 1H), 1.10-1.00(m, 6H); 13C-NMR(CDCl3) δ173.9, 161.2(d, JC-F = 246.5 Hz), 142.8(dd, ,JC-F = 23.3, 7.5 Hz), 131.7(d, JC-F = 4.5 Hz), 126.0(d, JC-F = 15.0 Hz), 120.2(dd, JC-F = 7.5, 3.0 Hz ), 111.8(dd, JC-F = 24.0, 9.0 Hz) 97.1(d, JC-F = 194.6 Hz), 59.4, 54.0, 50.2, 38.6(dd, JC-F = 25.6, 6.4 Hz), 34.7, 33.0, 32.9, 21.7, 19.3, 14.9.
실시예 61
3-(3-클로로-4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-3-플루오로-사이클로뷰테인카복실산 다이메틸아마이드.
무수 CH2Cl2 (2 ㎖) 중의 BAST(0.072 g, 0.327 밀리몰)의 교반 용액에 -78℃에서 무수 CH2Cl2(5 ㎖) 중의 실시예 31, 3-(3-클로로-4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)- 3-하이드록시-사이클로뷰테인카복실산 다이메틸아마이드(0.1 g, 0.296 밀리몰)의 용액을 적가하였다. 1시간 후, 반응물을 포화 수성 NaHCO3(10 ㎖)으로 켄칭 냉각시키고, CH2Cl2로 희석시켰다. 층들을 분리시키고, 수성 층을 다시 한번 CH2Cl2(25 ㎖)로 추출하고, 합쳐진 유기 상들을 MgSO4 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축시켜 잔유를 수득하였다. 이를, 10 g ISCO(상표명) 칼럼 및 2.5% MeOH/CH2Cl2를 사용하는 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제시켜 표제 화합물(56 mg, 56% 수율)을 수득하였다. Rf = 0.30,(10% MeOH/CH2Cl2); LRMS m/z C18H24ClFN2O에 대한 계산치, 338.9, 실측치, 339.4(M+H), 319.4(M+H-HF) APCI; 1H-NMR(CDCl3) δ7.46(d, J = 7.9Hz, 1H), 7.39(bs, 1H), 7.28(m, 1H), 3.72(s, 2H), 3.68-3.57(m, 1H), 2.97(s, 3H), 2.95(s, 3H), 2.96-2.66(m, 4H), 2.60-2.52(m, 4H), 1.82-1.74(m, 4H); 13C-NMR(CDCl3) δ173.3, 141.8(d, JC-F = 23.5 Hz), 137.0, 134.0, 130.7, 125.8(d, JC-F = 8.3Hz), 123.2(d, JC-F = 8.0 Hz), 97.5(d, JC-F = 194.0 Hz), 56.9, 54.4, 38.6, 38.4 36.9, 35.8, 30.1 23.8.
시스 및 트랜스 이성질체들이 본 발명의 화학식 I의 화합물의 실시양태에 있어 가능한 경우, 시스 및 트랜스 이성질체들 모두는 본 발명의 범위 내에 속한다. 로토머들이 본 발명의 화학식 I의 화합물의 실시양태에 있어 가능하며, 본 발명의 범위 내에 속한다.
개별 거울상이성질체들의 제조/단리를 위한 통상의 기술들은 적합한 광학적 순수 전구체로부터의 키랄 합성, 또는 예컨대 키랄 고압 액체 크로마토그래피(HPLC)를 사용하는 라세메이트(또는 염 또는 유도체의 라세메이트)의 분해를 포함한다.
다르게는, 라세메이트(또는 라세미체 전구체)는 적합한 광학적 활성 화합물, 예컨대 알코올, 또는 화학식 I의 화합물이 산성 또는 염기성 잔기를 함유하는 경우, 산 또는 염기 예컨대 타르타르산 또는 1-페닐에틸아민과 반응할 수 있다. 생성된 부분입체이성질체 혼합물은 크로마토그래피 및/또는 분별 결정화에 의해 분리될 수 있고, 부분입체이성질체들 중 하나 또는 둘다는 당해 분야의 숙련자에게 공지된 방법들에 의해 상응하는 순수 거울상이성질체(들)로 전환될 수 있다.
본 발명의 키랄 화합물들(및 이들의 키랄 전구체)은, 크로마토그래피, 전형적으로 탄화수소, 전형적으로 0 내지 50부피%의 아이소프로판올, 전형적으로 2% 내지 20%, 및 0 내지 5부피%의 알킬아민, 전형적으로 0.1%의 다이에틸아민을 함유하는 헵테인 또는 헥세인으로 이루어진 이동 상을 갖는 비대칭성 수지 상의 HPLC를 사용함으로써 거울상이성질체-풍부화된 형태로 수득될 수 있다. 용출물의 농도에 의해 상기 풍부화된 혼합물이 수득된다.
입체이성질체 집괴(conglomerate)가 당해 분야의 숙련자에게 공지된 기술들에 의해 분리될 수 있다. 예컨대, 엘리엘(E. L. Eliel)의 문헌 ["Stereochemistry of Organic Compounds"(Wiley, New York, 1994)]을 참조한다.
본 발명의 조성물은 1종 이상의 약학적으로 허용가능한 담체들을 사용하는 통상의 방식으로 배합될 수 있다. 조성물은 경구, 볼, 코 내, 비경구(예컨대, 정맥 내, 근육 내, 복강 내, 또는 피하 또는 이식물을 통해), 코, 질, 혀밑, 직장 또는 국소 투여, 또는 흡입 또는 통기(insufflation)에 의한 투여에 적합한 형태로 배합될 수 있다.
화학식 I의 화합물들의 약학적으로 허용가능한 염은 하기 3종의 방법들 중 1종 이상의 방법에 의해 제조될 수 있다. (i) 화학식 I의 화합물을 목적하는 산 또는 염기와 반응시키는 방법; (ii) 산- 또는 염기-불안정 보호기를 화학식 I의 화합물의 적합한 전구체로부터 제거하는 방법, 또는 목적하는 산 또는 염기를 사용하여 적합한 사이클릭 전구체, 예컨대 락톤 또는 락탐을 개환 반응시키는 방법; 또는 (iii) 적절한 산 또는 염기와의 반응에 의해 또는 적합한 이온 교환 칼럼에 의해 화학식 I의 화합물의 한 염을 또 다른 염으로 전환시키는 방법.
3가지 모든 반응들은 전형적으로 용액 중에서 실시될 수 있다. 생성된 염은 침전 제거되고 여과에 의해 수거될 수 있거나, 또는 용매의 증발에 의해 회수될 수 있다. 생성된 염 중의 이온화도는 완전 이온화된 것으로부터 거의 비이온화된 것까지 변할 수 있다.
또한, 화학식 I의 화합물들의 대사물질들, 즉 약물의 투여에 따라 생체 내에 형성된 화합물들은 본 발명의 범위 내에 포함된다. 본 발명에 따른 대사물질들의 예들 중 일부로는 하기 물질들이 포함된다: (i) 화학식 I의 화합물이 메틸 기를 함유하는 경우, 이의 하이드록시메틸 유도체(-CH3 → -CH2OH); (ii) 화학식 I의 화합 물이 알콕시 기를 함유하는 경우, 이의 하이드록시 유도체(-OR → -OH); (iii) 화학식 I의 화합물이 3차 아미노 기를 함유하는 경우, 이의 2차 아미노 유도체(-NRaRb → -NHRa 또는 NHRb); (iv) 화학식 I의 화합물이 2차 아미노 기를 함유하는 경우, 이의 1차 유도체(-NHRa → -NH2); (v) 화학식 I의 화합물이 아마이드 기를 함유하는 경우, 이의 카복실산 유도체(-CONRcRd → COOH).
일반적으로 본 발명의 화학식 I의 동위원소-표지된 화합물들은, 용이하게 입수 가능한 동위원소-표지된 시약으로 비-동위원소-표지된 시약을 교체함으로써, 상기 반응식들 및/또는 실시예 및 제조예에서 개시된 절차들을 실시함으로써 제조될 수 있다.
경구 투여를 위해, 약학 조성물은 예컨대 약학적으로 허용가능한 부형제들, 예컨대 결합제, 예컨대 예비-젤라틴화된 옥수수 전분, 폴리바이닐피롤리돈 또는 하이드록시프로필 메틸셀룰로스; 충전제, 예컨대 락토스, 미세결정 셀룰로스 또는 인산칼슘; 윤활제 예컨대 마그네슘 스테아레이트, 활석 또는 실리카; 붕괴제, 예컨대 감자 전분 또는 소듐 전분 글라이콜레이트; 또는 습윤제, 예컨대 소듐 라우릴 설페이트와 함께 통상 수단들에 의해 제조된 정제 또는 캡슐의 형태를 취할 수 있다. 정제는 당해 분야의 숙련자에게 공지된 방법들에 의해 코팅될 수 있다. 경구 투여를 위한 액체 제제는 예컨대 용액, 시럽 또는 현탁액의 형태를 취할 수 있거나, 또는 이들은 사용 전 물 또는 다른 적합한 비히클로 구성하기 위한 무수 생성물로서 존재할 수 있다. 이러한 액체 제제는 약학적으로 허용가능한 첨가제, 예컨대 현탁제, 예컨대 소르비톨 시럽, 메틸 셀룰로스 또는 수소화된 식용 지방물질; 유화제, 예컨대 레시틴 또는 아카시아(acacia), 비수성 비히클, 예컨대 아몬드 오일, 오일성 에스터 또는 에틸 알코올; 및 보존제, 예컨대 메틸 또는 프로필 p-하이드록시벤조에이트 또는 소르브산과 함께 통상 수단들에 의해 제조될 수 있다.
볼 투여를 위해, 조성물은 통상 방식으로 배합되는 정제 또는 로젠지(lozenge)의 형태를 취할 수 있다.
본 발명의 조성물은 통상의 도관삽입술(catheterization technique) 또는 주입(infusion)을 사용함을 비롯한 주사에 의한 비경구 투여를 위해 배합될 수 있다. 주사를 위한 제형은 예컨대 보존제가 첨가되는 앰플 또는 다중-투여 콘테이너 내에 단일 투여 형태로 존재할 수 있다. 조성물은 유성 또는 수성 비히클 중에 현탁액, 용액 또는 유화액과 같은 형태를 취할 수 있으며, 제형화제(formulating agent), 예컨대 현탁제, 안정화제 및/또는 분산제를 함유할 수 있다. 다르게는, 조성물 중의 활성 성분 또는 성분들은 사용 전 적합한 비히클, 예컨대 발열원이 없는(pyrogen-free) 멸균수와 재구성하기 위한 분말 형태로 존재할 수 있다. 용어 "활성 성분"은 본원에서 사용되는 바와 같이 화학식 I의 화합물, 히스타민 H1 길항제, 또는 신경전달물질 재흡수 차단제를 지칭한다.
본 발명의 조성물은 또한 예컨대 통상의 좌제용 베이스, 예컨대 코코아 버터 또는 다른 글라이세라이드를 함유하는 좌제 또는 정체 관장제와 같은 직장 조성물 중에 배합될 수 있다. 질 투여를 위한 조성물은 활성 성분 또는 성분들과 더불어, 부형제들, 예컨대 코코아 버터 또는 좌제용 왁스를 함유할 수 있는 좌제인 것이 바람직하다. 코 또는 혀밑 투여를 위한 조성물은 또한 당해 분야에 잘 공지된 표준 부형제들로 제조된다.
코 내 투여 또는 흡입에 의한 투여를 위해, 조성물은, 환자에 의해 죄여지거나 펌핑되는 펌프 스프레이 콘테이너(pump spray container)로부터의 용액 또는 현탁액의 형태로, 또는 적합한 추진제, 예컨대 다이클로로다이플루오로메테인, 트라이클로로플루오로메테인, 다이클로로테트라플루오로에테인, 이산화탄소 또는 다른 적합한 기체를 사용하는 가압 콘테이너 또는 분무기로부터의 에어로졸 스프레이 전달(aerosol spray presentation)로서 간편하게 전달될 수 있다. 가압 에어로졸의 경우, 투여 단위는 측정된 양을 전달하기 위해 밸브를 제공함으로써 결정될 수 있다. 가압 콘테이너 또는 분무기는 활성 성분 또는 성분들의 용액 또는 현탁액을 함유할 수 있다. 흡입기 또는 통기기(insufflator) 내에 사용하기 위해 예컨대 젤라틴으로 제조된 캡슐 및 카트리지는, 활성 성분 또는 성분들과 적합한 분말 베이스, 예컨대 락토스 또는 전분의 분말 혼합물을 함유하여 배합될 수 있다. 조성물 중의 활성 성분 또는 성분들은 크기가 나노입자 내지 마이크로입자의 범위일 수 있다.
본원에 언급된 병태를 치료하기 위해 평균의 성인에게 경구, 비경구 또는 볼 투여를 위한 화학식 I의 화합물이 함유된 본 발명의 조성물의 예시적인 투여량은, 투여되는 단위 투여, 예컨대 1 내지 3회/일당 화학식 I의 화합물 약 0.01 내지 약 1000 mg이다.
본원에 언급된 병태를 치료하기 위해 평균의 성인에게 경구, 비경구 또는 볼 투여를 위한 화학식 I의 화합물 및 히스타민 H1 길항제 또는 신경전달물질 재흡수 차단제가 함유된 본 발명의 조성물의 예시적인 투여량은, 투여되는 단위 투여, 예컨대 1 내지 3회/일당 화학식 I의 화합물 약 0.01 내지 약 500 mg 및 히스타민 H1 길항제 또는 신경전달물질 재흡수 차단제 약 0.01 mg 내지 약 500 mg이다.
본원에 언급된 병태를 치료하기 위해 평균의 성인에서의 에어로졸 제형은, 에어로졸의 각 측정된 투여 또는 "퍼프(puff)"가 화학식 I의 화합물 약 20 내지 약 1000 μg을 함유하도록 배열되는 것이 바람직하다. 에어로졸의 총 일일 투여량은 약 100 μg 내지 약 10 mg이다. 투여는 일일 수회, 예컨대 2, 3, 4 또는 8회일 수 있으며, 이는 예컨대 각회 1, 2 또는 3회일 수 있다. 화학식 I의 화합물 및 히스타민 H1 길항제 또는 신경전달물질 재흡수 차단제를 함유하는 에어로졸 제형은, 에어로졸의 각 측정된 투여 또는 "퍼프"가 화학식 I의 화합물 약 100 내지 약 10,000 μg 및 히스타민 H1 길항제 또는 신경전달물질 재흡수 차단제 약 100 내지 약 30,000 μg을 함유하도록 배열되는 것이 바람직하다. 투여는 일일 수회, 예컨대 1, 3, 4 또는 8회일 수 있으며, 이는 예컨대 각회 1, 2 또는 3회일 수 있다. 화학식 I의 화합물 및 히스타민 H1 길항제 또는 신경전달물질 재흡수 차단제를 포함하는 본 발명의 조성물은, 선택적으로 약학적으로 허용가능한 담체를 함유할 수 있으며, 다양한 여러 투여 형태들, 예컨대 정제, 캡슐, 로젠지, 구내정(troche), 경질 캔디, 분말, 스프레이, 수성 현탁액, 주사용 용액, 엘릭시르제, 시럽 등으로서 단일 및 다중 투여로 투약될 수 있다. 약학적으로 허용가능한 담체들은 고체 희석제 또는 충전제, 멸균 수성 매질 및 다양한 무독성 유기 용매 등을 포함한다. 경구 약제는 해당 목적을 위해 통상적으로 사용되는 종류의 다양한 제제에 의해 적절하게 감미 및/또는 풍미화될 수 있다. 일반적으로, 화학식 I의 화합물은 이러한 투여 형태에서 총 조성물의 약 0.1 내지 약 99.9중량%의 농도 수준, 즉 목적하는 단위 투여량을 제공하는데 충분한 양으로 존재하고, 히스타민 H1 길항제 또는 신경전달물질 재흡수 차단제는 총 조성물의 약 0.1 내지 약 99.9중량%의 농도 수준, 즉 목적하는 단위 투여량을 제공하는데 충분한 양으로 존재한다.
화학식 I의 화합물 및 히스타민 H1 길항제는 함께 또는 별도로 투여될 수 있다. 별도로 투여되는 경우, 화학식 I의 화합물 및 히스타민 H1 길항제는 임의의 순서로 투여될 수 있되, 단 최초 2개의 활성 성분들이 투여된 후, 제 2 활성 성분은 24시간 이하, 바람직하게는 12시간 이하로 투여된다.
화학식 I의 화합물 및 신경전달물질 재흡수 차단제는 함께 또는 별도로 투여될 수 있다. 별도로 투여되는 경우, 화학식 I의 화합물 및 신경전달물질 재흡수 차단제는 임의의 순서로 투여될 수 있되, 단 최초 2개의 활성 성분들이 투여된 후, 제 2 활성 성분은 24시간 이하, 바람직하게는 12시간 이하로 투여된다.
본원에 언급된 병태를 치료하기 위해 평균의 성인에게 경구, 비경구 또는 볼 투여를 위한 화학식 I의 화합물 대 히스타민 H1 길항제 또는 신경전달물질 재흡수 차단제의 바람직한 투여 비율은 약 0.001 내지 약 1000, 바람직하게는 약 0.01 내지 약 100이다.
조성물은 균질할 수 있으며, 여기서 균질하다는 것은 활성 성분 또는 성분들이 조성물을 통해 고루 분산되어 조성물이 동일 효과 투여 형태, 예컨대 정제, 환제 및 캡슐로 용이하게 하위 분리될 수 있음을 의미한다. 그 다음, 이 고체 조성물은 활성 성분 또는 성분들 약 0.1 내지 약 1000 mg을 함유하는 본원에서 기재된 종류의 단위 투여 형태로 하위 분리된다. 전형적인 단위 투여 형태는 활성 성분 또는 성분들 약 1 내지 약 300 mg, 예컨대 약 1, 2, 5, 10, 25, 50 또는 100 mg을 함유한다. 신규 조성물의 정제 또는 환제는 코팅될 수 있거나, 또는 다르게는 지속 작용의 장점을 허용하는 단위 형태를 제공하도록 배합될 수 있다. 예를 들면, 정제 또는 환제는 내부 투여 및 외부 투여 성분을 포함할 수 있으며, 후자의 경우는 전자 상의 외피(envelope)의 형태로 존재한다. 2개의 성분들은 위 내에서의 붕괴를 저지하고 내부 성분이 십이지장 내로 그대로 통과하거나 또는 방출을 지연하도록 제공되는 창자용 층(enteric layer)에 의해 분리될 수 있다. 이러한 창자용 층 또는 코팅에 다양한 물질들이 사용될 수 있으며, 이러한 물질로는 쉘락(shellac), 세틸 알코올 및 셀룰로스 아세테이트와 같은 물질과의 중합체 산들의 혼합물, 및 여러 중합체 산들이 포함된다.
본 발명의 조성물 및 방법에서의 활성 성분 또는 성분들의 투여는 변할 수 있지만; 이러한 조성물 중의 활성 성분 또는 성분들은 적합한 투여 형태가 획득되는 양이어야 한다. 선택 투여는 목적하는 치료 효과, 투여 경로, 투여하는 특정 화합물들, 치료 기간 및 다른 인자들에 따라 달라진다. 본원에서 언급되는 모든 투여 범위 및 투여 수준은 본 발명의 약학 조성물 중에 존재하는 활성 성분, 뿐만 아니라 본 발명의 방법에 사용되는 것을 지칭한다. 일반적으로, 일일 체중의 약 0.01 및 약 100 mg/kg의 투여 수준이 인간 및 다른 포유동물들에 투여된다. 인간에서의 바람직한 투여 범위는 일일 체중의 약 0.1 내지 약 50 mg/kg이며, 이는 단일 투여 또는 다중회 투여로 분리되어 투여될 수 있다. 인간 이외의 포유동물들에서의 바람직한 투여 범위는 일일 체중의 약 0.01 내지 약 10.0 mg/kg이며, 이는 단일 투여 또는 다중회 투여로 분리되어 투여될 수 있다. 인간 이외의 포유동물들에서의 더욱 바람직한 투여 범위는 일일 체중의 약 0.1 내지 약 5.0 mg/kg이며, 이는 단일 투여 또는 다중회 투여로 분리되어 투여될 수 있다.
화학식 I의 화합물 및 히스타민 H1 길항제 또는 신경전달물질 재흡수 차단제를 포함하는 약학 조성물은 치료 효과량의 화학식 I의 화합물 및 제 2 활성 성분을 단일 또는 분리된 투여로 투약될 수 있다.
임의 특정 환자를 위한 특정 치료 효과 투여 수준은 치료되는 장애 및 상기 장애의 위중성; 사용되는 특정 화합물의 활성; 사용되는 특정 조성물; 연령을 비롯한 다양한 인자들에 따라 달라질 것이다. 그러나, 투여에서의 일부 변화는 치료되는 대상의 병태에 따라 필연적으로 달라질 것이다. 투여를 책임지는 사람은 임의 의 상황에서 개별 대상에 대한 적절한 투여량을 결정할 것이다.
명세서 및 청구의 범위에서 개시되는 투여량이 예컨대 약 65 kg 내지 약 70 kg의 체중을 갖는 평균의 인간을 위해 사용될 수 있다. 숙련된 의료인은 약 65 kg 내지 약 70 kg 범위 밖에 속하는 체중의 대상에게서 요구될 수 있는 투여량에서의 임의 변화를 상기 대상의 의료 이력에 기초하여 용이하게 결정할 것이다. 약학 조성물은 일일 6회 이하, 바람직하게는 1 내지 3회, 예컨대 일일 2회 또는 1회의 요법으로 투여될 수 있다.
생물 활성의 결정
래트 또는 인간 히스타민 H3 수용체들에서 본 발명에서의 화합물들의 시험관 내 친화도는 다음 절차에 따라 결정할 수 있다. 동결된 래트 전뇌 또는 동결된 인간 사후 전뇌를, 2 mM MgCl2(4℃에서 pH 7.4까지)가 함유된 차가운 50 mM 트리스 HCl 20부피 중에서 균질화시킨다. 그 다음, 균질화물을 45,000 G에서 10분 동안 원심분리시킨다. 상청액을 폐기하고, 막 펠렛을 2 mM MgCl2(4℃에서 pH 7.4까지)가 함유된 차가운 50 mM 트리스 HCl 중의 폴리트론(Polytron)에 의해 재현탁시키고, 다시 원심분리시킨다. 최종 펠렛을 12 mg/㎖의 농도에서 2 mM MgCl2(25℃에서 pH 7.4까지)가 함유된 50 mM 트리스 HCl 중에 재현탁시킨다. 화합물들의 희석액을 10% DMSO/50 mM 트리스 완충액(pH 7.4)(10 x 최종 농도에서, 최종 DMSO 농도가 1%이게 함) 중에서 제조한다. 약물 희석액 25 마이크로리터 및 방사성리간드(1 nM 최종 농도 3H-N-메틸-히스타민) 25 마이크로리터가 함유된 96 웰 V-바닥 폴리프로필렌 플레이트에 막(200 마이크로리터)을 첨가하여 항온처리를 개시한다. 1시간 항온처리 후, 분석 샘플들을 와트만(Whatman) GF/B 필터들을 통해 신속하게 여과시키고, 스카트론(Skatron) 세포 수확기를 사용하여 빙냉 50 mM 트리스 완충액(pH 7.4)으로 세정한다. 방사능은 베타플레이트(BetaPlate) 신틸레이션 계수기를 사용하여 정량화한다. 그 다음, 특이적 결합에 대한 억제도(%)를 계산할 수 있다.
당해 분야의 숙련자라면 상기 절차를 다른 분석들에 맞게 조정할 수 있다.
Figure 112008029834952-pct00007

Claims (15)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    화학식 I
    Figure 112010033641316-pct00012
    상기 식에서,
    R1 및 R2는
    수소;
    1 내지 4개의 할로겐으로 치환되거나 치환되지 않은 C1-C8 알킬;
    OH, 1 내지 4개의 C1-C4 알킬, C3-C7 사이클로알킬, C1-C4 다이알킬아미노, 할로겐 및 C6-C10 아릴옥시(1 또는 2개의 할로겐으로 치환되거나 치환되지 않는다)로 치환되거나 치환되지 않은 C6-C14 아릴, 및 C6-C10 아릴 기 및 1 내지 3개의 C1-C4 알킬 기로 치환되거나 치환되지 않은 5원 내지 10원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기로 치환되거나 치환되지 않은 C1-C4 알킬;
    C3-C7 사이클로알킬;
    C6-C14 아릴;
    (C1-C3)알킬로 치환되거나 치환되지 않은 -(C0-C3)알킬-O-(C1-C3)알킬;
    -(C1-C3)알킬-C(=O)O-(C1-C3)알킬;
    1개 이상의 C1-C4 알킬-카본일 기로 치환되거나 치환되지 않은 3원 내지 8원 헤테로사이클로알킬;
    1개 이상의 C1-C2 알킬로 치환되거나 치환되지 않은 C6-C10 아릴설폰일;
    5원 내지 10원 헤테로아릴; 및
    C6-C14 아릴-C0-C4 알킬렌-O-C0-C4 알킬(여기서, C0-C4 알킬 및 C0-C4 알킬렌은 1 내지 4개의 C1-C4 알킬로 각각 치환되거나 치환되지 않는다)
    로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되거나; 또는
    선택적으로 R1 및 R2는 이들이 부착되는 질소와 함께 4원, 5원, 6원 또는 7원 포화 또는 불포화 지방족 고리를 형성하고, 여기서 상기 지방족 고리의 탄소들 중 1개의 탄소는 O, S, NR3 또는 CO로 대체되거나 대체되지 않고, 상기 고리는 C6-C10 아릴렌에 융합되거나 융합되지 않으며, -OH, 1개 이상의 할로겐 및 1개 이상의 C1-C2 알킬로 치환되거나 치환되지 않은 5원 내지 10원 헤테로아릴, 1개 이상의 C1-C2 알콕시 및 1개 이상의 C1-C4 다이알킬아미노카본일로 치환되거나 치환되지 않은 C1-C4 알콕시, 및 1개 이상의 C1-C2 알콕시로 독립적으로 치환되거나 치환되지 않은 1 또는 2개의 C1-C4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기로 고리 탄소에서 치환되거나 치환되지 않고;
    여기서, R3은
    수소;
    1 내지 4개의 할로겐으로 치환되거나 치환되지 않은 C1-C8 알킬;
    할로겐, C1-C4 알킬, C1-C2 알콕시, C6-C10 아릴, C1-C4 알킬아미노카본일 및 사이아노로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기로 치환되거나 치환되지 않은 5원 내지 10원 헤테로아릴;
    C1-C2 알콕시카본일, 1개 이상의 C1-C2 알킬로 치환되거나 치환되지 않은 5원 내지 10원 헤테로아릴, 1 내지 4개의 C1-C4 알킬, C3-C7 사이클로알킬 및 C6-C14 아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기로 치환되거나 치환되지 않은 C1-C4 알킬 기;
    1 또는 2개의 C1-C2 알킬로 치환되거나 치환되지 않은 C6-C10 아릴;
    C1-C4 알킬카본일; 또는
    C6-C14 아릴-C0-C4 알킬렌-0-C0-C4 알킬(여기서, C0-C4 알킬 및 C0-C4 알킬렌은 1 내지 4개의 C1-C4 알킬로 각각 치환되거나 치환되지 않는다)이고;
    R4는 수소, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕실, 할로겐, 나이트릴, -SO2C1-C4, -SO2NHC1-C4 및 -C(=O)NHC1-C4로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    n은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
    R5는 OH, -O(C1-C3)알킬, 할로겐 또는 수소이고;
    R6은 수소, 1 내지 4개의 할로겐으로 치환되거나 치환되지 않은 C1-C4 알킬, 또는 C3-C7 사이클로알킬-C0-C4 알킬이고;
    R7은 수소, 1 내지 4개의 할로겐으로 치환되거나 치환되지 않은 C1-C8 알킬, 또는 C3-C7 사이클로알킬-C0-C4 알킬이며, 여기서 C0-C4는 1 내지 4개의 C1-C4 알킬로 각각 치환되거나 치환되지 않고;
    R8은 수소, 1 내지 4개의 할로겐으로 치환되거나 치환되지 않은 C1-C8 알킬, 또는 C3-C7 사이클로알킬-C0-C4 알킬이거나; 또는
    선택적으로 R7 및 R8은 이들이 부착되는 질소와 함께 4원, 5원, 6원 또는 7원 헤테로사이클릭 고리를 형성하고, 여기서 상기 헤테로사이클릭 고리는 1 또는 2개의 C1-C4 알킬로 치환되거나 치환되지 않고; 상기 헤테로사이클릭 고리의 상기 질소로부터 2개 이상의 원자들에 의해 분리되는 상기 헤테로사이클릭 고리의 탄소들 중 1개의 탄소는 O, S, NR9 또는 C=O로 대체되거나 대체되지 않으며, 여기서 R9는 수소, 1 내지 4개의 할로겐으로 치환되거나 치환되지 않은 C1-C8 알킬, 또는 C3-C7 사이클로알킬-C0-C4 알킬(여기서, C0-C4 알킬은 1 내지 4개의 C1-C4 알킬로 각각 치환되거나 치환되지 않는다)이다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    R7 및 R8이 이들이 부착되는 질소와 함께 4원, 5원, 6원 또는 7원 헤테로사이클릭 고리를 형성하고, 여기서 상기 헤테로사이클릭 고리가 1 또는 2개의 C1-C4 알킬로 치환되거나 치환되지 않고; 상기 헤테로사이클릭 고리의 상기 질소로부터 2개 이상의 원자들에 의해 분리되는 상기 헤테로사이클릭 고리의 탄소들 중 1개의 탄소가 O, S, NR9 또는 C=O로 대체되거나 대체되지 않으며, 여기서 R9가 수소, 1 내지 4개의 할로겐으로 치환되거나 치환되지 않은 C1-C8 알킬, 또는 C3-C7 사이클로알킬-C0-C4 알킬(여기서, C0-C4 알킬은 1 내지 4개의 C1-C4 알킬로 각각 치환되거나 치환되지 않는다)인 화학식 I의 화합물.
  3. 제 2 항에 있어서,
    R7 및 R8이 이들이 부착되는 질소와 함께 5원 또는 6원 포화 헤테로사이클을 형성하는 화학식 I의 화합물.
  4. 제 3 항에 있어서,
    상기 포화 헤테로사이클이 피롤리딘일 기인 화학식 I의 화합물.
  5. 제 2 항에 있어서,
    R1이 수소이고, R4 및 R5가 독립적으로 수소 또는 F이고, R6이 수소 또는 C1-C6 알킬인 화학식 I의 화합물.
  6. 제 1 항에 있어서,
    R5가 H 또는 F인 화학식 I의 화합물.
  7. 제 2 항에 있어서,
    R5가 H 또는 F인 화학식 I의 화합물.
  8. 제 1 항에 따른 화학식 I의 화합물의 시스 사이클로뷰틸 이성질체 또는 트랜스 사이클로뷰틸 이성질체.
  9. 제 2 항에 따른 화학식 I의 화합물의 시스 사이클로뷰틸 이성질체 또는 트랜스 사이클로뷰틸 이성질체.
  10. 제 1 항에 있어서,
    하기 화합물들로 이루어진 군으로부터 선택된 화학식 I의 화합물:
    시스-3-(3-플루오로-4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-사이클로뷰테인카복실산 다이메틸아마이드;
    시스-[3-(3-플루오로-4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-사이클로뷰틸]-피롤리딘-1-일-메탄온;
    시스-3-(3-플루오로-4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-사이클로뷰테인카복실산 에틸-메틸-아마이드;
    시스-3-(3-클로로-4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-사이클로뷰테인카복실산 메틸아마이드;
    시스-3-(3-플루오로-4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-사이클로뷰테인카복실산 메틸아마이드;
    시스-3-(2,3-다이클로로-4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-사이클로뷰테인카복실산 다이메틸아마이드;
    시스-3-(3-플루오로-4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-사이클로뷰테인카복실산 에틸아마이드;
    시스-3-(3-플루오로-4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-사이클로뷰테인카복실산 아이소뷰틸-아마이드;
    시스-(3-아자-바이사이클로[3.2.2]논-3-일)-[3-(3-플루오로-4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-사이클로뷰틸]-메탄온;
    트랜스-3-(3-플루오로-4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-사이클로뷰테인카복실산 다이메틸아마이드;
    트랜스-[3-(3-플루오로-4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-사이클로뷰틸]-피롤리딘-1-일-메탄온;
    트랜스-3-(3-플루오로-4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-사이클로뷰테인카복실산 에틸-메틸-아마이드;
    트랜스-3-(3-클로로-4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-사이클로뷰테인카복실산 메틸아마이드;
    트랜스-3-(3-플루오로-4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-사이클로뷰테인카복실산 메틸아마이드;
    트랜스-{3-[3-클로로-4-((R)-2-메틸-피롤리딘-1-일메틸)-페닐]-사이클로뷰틸}-피롤리딘-1-일-메탄온;
    트랜스-3-(2,3-다이클로로-4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-사이클로뷰테인카복실산 다이메틸아마이드;
    트랜스-3-(3-플루오로-4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-사이클로뷰테인카복실산 에틸아마이드;
    트랜스-3-(3-플루오로-4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-사이클로뷰테인카복실산 아이소뷰틸-아마이드;
    트랜스-(3-아자-바이사이클로[3.2.2]논-3-일)-[3-(3-플루오로-4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-사이클로뷰틸]-메탄온;
    시스-[3-플루오로-3-(3-플루오로-4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-사이클로뷰틸]-피롤리딘-1-일-메탄온;
    시스-3-(3-클로로-4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-3-플루오로-사이클로뷰테인카복실산 다이메틸아마이드;
    시스-[3-(3-클로로-4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-3-플루오로-사이클로뷰틸]-피페리딘-1-일-메탄온;
    시스-3-(3-클로로-4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-3-플루오로-사이클로뷰테인카복실산 아이소뷰틸-메틸-아마이드;
    시스-3-(3-클로로-4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-3-플루오로-사이클로뷰테인카복실산 사이클로프로필메틸-아마이드;
    시스-[3-(3,5-다이플루오로-4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-3-플루오로-사이클로뷰틸]-피롤리딘-1-일-메탄온;
    시스-3-(2,6-다이플루오로-4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-3-플루오로-사이클로뷰테인카복실산 메틸아마이드;
    시스-3-(5-클로로-2-플루오로-4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-3-플루오로-사이클로뷰테인카복실산 아이소뷰틸-아마이드;
    시스-3-(3-클로로-4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-3-플루오로-사이클로뷰테인카복실산 에틸아마이드;
    시스-3-(3-클로로-4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-3-플루오로-사이클로뷰테인카복실산 메틸-(테트라하이드로-피란-4-일메틸)-아마이드;
    시스-3-플루오로-3-(3-플루오로-4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-사이클로뷰테인카복실산 메틸아마이드;
    시스-{3-[3-클로로-4-((R)-2-메틸-피롤리딘-1-일메틸)-페닐]-3-플루오로-사이클로뷰틸}-피롤리딘-1-일-메탄온;
    시스-3-(3-클로로-4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-3-플루오로-사이클로뷰테인카복실산 사이클로프로필메틸-메틸-아마이드;
    시스-3-플루오로-3-(3-플루오로-4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-사이클로뷰테인카복실산 다이메틸아마이드;
    시스-3-플루오로-3-[3-플루오로-4-((S)-2-메틸-피롤리딘-1-일메틸)-페닐]-사이클로뷰테인카복실산 에틸아마이드;
    시스-[3-(3-클로로-4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-3-플루오로-사이클로뷰틸]-(2,3-다이하이드로-5H-벤조[f][1,4]옥사제핀-4-일)-메탄온;
    시스-3-플루오로-3-(3-플루오로-4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-사이클로뷰테인카복실산 에틸아마이드;
    시스-3-플루오로-3-(3-플루오로-4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-사이클로뷰테인카복실산 에틸-메틸-아마이드;
    시스-3-(3-클로로-4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-3-플루오로-사이클로뷰테인카복실산 메틸-(3-메틸-피리딘-2-일메틸)-아마이드;
    시스-3-플루오로-3-[3-플루오로-4-((R)-2-메틸-피롤리딘-1-일메틸)-페닐]-사이클로뷰테인카복실산 에틸아마이드;
    시스-3-플루오로-3-(3-플루오로-4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-사이클로뷰테인카복실산 아이소뷰틸-아마이드;
    시스-[3-플루오로-3-(3-플루오로-4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-사이클로뷰틸]-피롤리딘-1-일-메탄온;
    시스-[3-플루오로-3-(3-플루오로-4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-사이클로뷰틸]-피롤리딘-1-일-메탄온;
    시스-3-(2,3-다이클로로-4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-3-플루오로-사이클로뷰테인카복실산 다이메틸아마이드;
    트랜스-[3-플루오로-3-(3-플루오로-4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-사이클로뷰틸]-피롤리딘-1-일-메탄온;
    트랜스-3-(3-클로로-4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-3-플루오로-사이클로뷰테인카복실산 다이메틸아마이드;
    트랜스-[3-(3-클로로-4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-3-플루오로-사이클로뷰틸]-피페리딘-1-일-메탄온;
    트랜스-3-(3-클로로-4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-3-플루오로-사이클로뷰테인카복실산 아이소뷰틸-메틸-아마이드;
    트랜스-3-(3-클로로-4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-3-플루오로-사이클로뷰테인카복실산 사이클로프로필메틸-아마이드;
    트랜스-[3-(3,5-다이플루오로-4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-3-플루오로-사이클로뷰틸]-피롤리딘-1-일-메탄온;
    트랜스-3-(2,6-다이플루오로-4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-3-플루오로-사이클로뷰테인카복실산 메틸아마이드;
    트랜스-3-(5-클로로-2-플루오로-4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-3-플루오로-사이클로뷰테인카복실산 아이소뷰틸-아마이드;
    트랜스-3-(3-클로로-4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-3-플루오로-사이클로뷰테인카복실산 에틸아마이드;
    트랜스-3-(3-클로로-4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-3-플루오로-사이클로뷰테인카복실산 메틸-(테트라하이드로-피란-4-일메틸)-아마이드;
    트랜스-3-플루오로-3-(3-플루오로-4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-사이클로뷰테인카복실산 메틸아마이드;
    트랜스-{3-[3-클로로-4-((R)-2-메틸-피롤리딘-1-일메틸)-페닐]-3-플루오로-사이클로뷰틸}-피롤리딘-1-일-메탄온;
    트랜스-3-(3-클로로-4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-3-플루오로-사이클로뷰테인카복실산 사이클로프로필메틸-메틸-아마이드;
    트랜스-3-플루오로-3-(3-플루오로-4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-사이클로뷰테인카복실산 다이메틸아마이드;
    트랜스-3-플루오로-3-[3-플루오로-4-((S)-2-메틸-피롤리딘-1-일메틸)-페닐]-사이클로뷰테인카복실산 에틸아마이드;
    트랜스-[3-(3-클로로-4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-3-플루오로-사이클로뷰틸]-(2,3-다이하이드로-5H-벤조[f][1,4]옥사제핀-4-일)-메탄온;
    트랜스-3-플루오로-3-(3-플루오로-4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-사이클로뷰테인카복실산 에틸아마이드;
    트랜스-3-플루오로-3-(3-플루오로-4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-사이클로뷰테인카복실산 에틸-메틸-아마이드;
    트랜스-3-(3-클로로-4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-3-플루오로-사이클로뷰테인카복실산 메틸-(3-메틸-피리딘-2-일메틸)-아마이드;
    트랜스-3-플루오로-3-[3-플루오로-4-((R)-2-메틸-피롤리딘-1-일메틸)-페닐]-사이클로뷰테인카복실산 에틸아마이드;
    트랜스-3-플루오로-3-(3-플루오로-4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-사이클로뷰테인카복실산 아이소뷰틸-아마이드;
    트랜스-[3-플루오로-3-(3-플루오로-4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-사이클로뷰틸]-피롤리딘-1-일-메탄온;
    트랜스-[3-플루오로-3-(3-플루오로-4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-사이클로뷰틸]-피롤리딘-1-일-메탄온; 및
    트랜스-3-(2,3-다이클로로-4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-3-플루오로-사이클로뷰테인카복실산 다이메틸아마이드.
  11. 제 1 항에 따른 화학식 I의 화합물을 포함하는, 우울증, 기분 장애, 정신분열증, 불안 장애, 인지 장애, 알츠하이머병, 주의력 결핍 장애, 주의력 결핍 과다활동 장애, 정신병적 장애, 수면 장애, 비만, 현기증, 간질, 멀미, 호흡 질환, 알러지, 알러지-유도 기도 반응, 알러지성 비염, 비강 울혈, 알러지성 울혈, 울혈, 저혈압, 심혈관 질환, 위장관(GI tract) 질환, 운동과다증(hyper motility), 운동저하증(hypo motility) 및 위장관의 산 분비로 이루어진 군으로부터 선택되는 장애 또는 병태(condition)를 치료하기 위한 약학 조성물.
  12. 삭제
  13. 제 11 항에 있어서,
    장애 또는 병태가 불안 장애, 주의력 결핍 과다활동 장애, 주의력 결핍 장애, 호흡 질환, 비만, 인지 장애 및 정신병적 장애로 이루어진 군으로부터 선택되는 약학 조성물.
  14. 제 11 항에 있어서,
    장애 또는 병태가 성인 호흡 곤란 증후군, 급성 호흡 곤란 증후군, 기관지염, 만성 기관지염, 만성 폐쇄성 폐질환, 낭성 섬유증, 천식, 폐기종, 비염 및 만성 부비강염으로 이루어진 군으로부터 선택된 호흡 질환인 약학 조성물.
  15. 하기 화학식 4의 화합물을 하기 화학식 2의 화합물로부터 유도된 유기금속 시약과 반응시킨 후, 직접적인 아마이드 형성을 실시하여 화학식 I의 화합물을 수득하는 단계를 포함하는, 제 1 항에 따른 화학식 I의 화합물의 제조방법:
    화학식 4
    Figure 112010033641316-pct00013
    화학식 2
    Figure 112010033641316-pct00014
    상기 식에서,
    R4, n, R6, R7 및 R8은 제 1 항에서 정의된 바와 같다.
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