MX2012009473A - Procesos para preparar derivados de ciclopropilamidas e intermedios asociados con estas. - Google Patents
Procesos para preparar derivados de ciclopropilamidas e intermedios asociados con estas.Info
- Publication number
- MX2012009473A MX2012009473A MX2012009473A MX2012009473A MX2012009473A MX 2012009473 A MX2012009473 A MX 2012009473A MX 2012009473 A MX2012009473 A MX 2012009473A MX 2012009473 A MX2012009473 A MX 2012009473A MX 2012009473 A MX2012009473 A MX 2012009473A
- Authority
- MX
- Mexico
- Prior art keywords
- formula
- compound
- process according
- reacting
- tcamisa
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
- C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
- C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
- C07D295/192—Radicals derived from carboxylic acids from aromatic carboxylic acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C233/00—Carboxylic acid amides
- C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
- C07C233/65—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
- A61P25/36—Opioid-abuse
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
- C07C231/06—Preparation of carboxylic acid amides from nitriles by transformation of cyano groups into carboxamide groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
- C07C231/14—Preparation of carboxylic acid amides by formation of carboxamide groups together with reactions not involving the carboxamide groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
- C07C235/70—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
- C07C235/84—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
- C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
- C07D241/04—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
- C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
- C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
- C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
- C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
- C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids
Abstract
En la presente se exponen procesos para preparar ciclopropilamidas de fórmula I y/o sales farmacéuticamente aceptables de estas e intermedios asociados con estas. Al menos una ciclopropilamida de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable de esta resulta útil para tratar al menos una enfermedad asociada con el receptor H3 de la histamina.
Description
PROCESOS PARA PREPARAR DERIVADOS DE CICLOPROPILAMIDAS E INTERMEDIOS ASOCIADOS CON ESTAS
Descripción de la Invención
En la presente se exponen procesos para preparar derivados de ciclopropilamidas de fórmula I y/o sales f rmacéuticamente aceptables de estas e intermedios asociados con estas . Al menos un derivado de ciclopropilamida de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable de esta resulta útil para tratar al menos una enfermedad asociada con el receptor H3 de la histamina .
Actualmente, el receptor H3 de la histamina es de interés en el desarrollo de nuevos fármacos. El receptor H3 es un autorreceptor presináptico localizado en los sistemas nerviosos periférico y central, la piel y los órganos, como por ejemplo los pulmones, el intestino y, probablemente, el bazo y el tracto gastrointestinal. Ciertos indicios recientes sugieren que el receptor H3 posee una actividad intrínseca constitutiva in vitro e in vivo (es decir, es activo en ausencia de un agonista) . Los compuestos que actúan como agonistas inversos pueden inhibir esta actividad. Se ha demostrado que el receptor H3 de la histamina regula la liberación de la histamina y también de otros neurotransmisores , como por ejemplo la serotonina y la acetilcolina . Algunos ligandos H3 de la histamina, como por
Ref.:233997 ejemplo el antihistamínico H3 o agonista inverso, pueden aumentar la liberación de neurotransmisores en el cerebro, mientras que otros ligandos H3 de la histamina, como por ejemplo los agonistas del receptor H3, pueden inhibir la biosíntesis de la histamina e inhibir la liberación de neurotransmisores. Esto sugiere que los agonistas, antagonistas y agonistas inversos del receptor H3 de la histamina podrían mediar en la actividad neuronal. Por consiguiente, se está trabajando para crear nuevos fármacos focalizados en el receptor H3 de la histamina.
La solicitud de patente de los EE. UU. N.° 2009/0076020 describe la síntesis de una serie de ciclopropilamidas, como por ejemplo la 4-{ (trans) -2- [ (4-ciclobutilpiperazinil)carbonil] ciclopropil}benzamida (enantiómero 1; Ejemplo 43) . .
Resultaría ventajoso disponer de mejores procesos para preparar estos compuestos, especialmente de procesos adecuados para síntesis a gran escala.
A continuación se describen procesos para preparar ciclopropilamidas de fórmula I y sales farmacéuticamente aceptables de estas :
(I)
donde Y es OH, -j-l N~^^ ° '
Además se describe en la presente un compuesto de fórmula la, o una sal farmacéuticamente aceptable de este:
(la).
En toda esta descripción se debe entender que, cuando sea apropiado, se pueden añadir grupos protectores adecuados a, y posteriormente se eliminarán de, los diferentes reactivos e intermedios de una forma que será fácilmente comprensible para un experto en el campo de la síntesis orgánica. Los procedimientos convencionales para utilizar tales grupos protectores, así como algunos ejemplos de grupos protectores adecuados, se describen, por ejemplo, en "Protective Groups in Organic Synthesis" , T.W. Green, P.G.M. Wuts, Wiley-Interscience, Nueva York, (1999) .
Se puede realizar una transformación de un grupo o sustituyente en otro grupo o sustituyente mediante manipulación química en cualquier producto intermedio o final en la ruta sintética hacia el producto final; el tipo de transformación está limitado solamente por la incompatibilidad inherente de otros grupos funcionales contenidos en la molécula a las condiciones o reactivos empleados en la transformación. Tales incompatibilidades inherentes y las formas de evitarlas llevando a cabo las transformaciones apropiadas y los pasos sintéticos en un orden adecuado, serán fácilmente comprensibles para un experto en el campo de la síntesis orgánica.
A continuación, se muestran algunos ejemplos de transformaciones y se sobrentiende que las transformaciones descritas no se limitan únicamente a los sustituyentes o grupos genéricos para los cuales se ejemplifican las transformaciones. Para consultar algunas referencias y descripciones de otras transformaciones adecuadas, remítase a "Comprehensive Organic Transformations - A Guide to Functional Group Preparations" R. C. Larock, Wiley VCH, 2.a edición (1999) .
A continuación se muestran algunas condiciones de reacción a modo de ejemplo y se sobrentiende que las condiciones de reacción descritas no se limitan únicamente a las condiciones de reacción descritas. Algunas referencias y descripciones de otras condiciones de reacción adecuadas están descritas en libros de texto de química orgánica, como por ejemplo "Advanced Organic Chemistry" , marzo 6.a edición, Wiley Interscience (2007) y "Organic Synthesis" , Smith, 2.a edición, McGraw Hill (2001) .
Las técnicas para la purificación de intermedios y productos finales incluyen, por ejemplo, cromatografía de fase normal e inversa en columna o placa rotatoria, recristalización, destilación y extracción líquido-líquido o sólido-líquido, cada una de las cuales será fácilmente comprensible para un experto en la materia.
El término "grupo protector de amino" se refiere a restos reconocidos en la materia capaces de unirse a un grupo amino para prevenir que el grupo amino participe en reacciones que tienen lugar en otras partes de la molécula que contiene el grupo amino. Los grupos protectores de amino aceptables incluyen sin carácter limitante, por ejemplo, los grupos protectores de amino descritos en "Protective Groups in Organic Synthesis" , 4.a edición, John Wiley Interscience , 2006. El grupo protector de amino puede ser, por ejemplo, un grupo protector de tipo uretano (también denominado grupo protector carbamato) , el cual incluye sin carácter limitante, por ejemplo, grupos arilalquiloxicarbonilo, como por ejemplo benciloxicarbonilo; y grupos alcoxicarbonilo, como por ejemplo metoxicarbonilo y tert-butoxicarbonilo . El grupo protector de amino suele ser tert-butoxicarbonilo.
En general, los compuestos de fórmula I se pueden preparar de acuerdo con los siguientes Esquemas de reacción y el conocimiento general de un. experto en la materia y/o de acuerdo con los métodos establecidos en los Ejemplos que se proporcionan a continuación. Un experto en la materia podrá seleccionar fácilmente los disolventes, temperaturas, presiones y otras condiciones de reacción. Los materiales de partida se pueden adquirir de proveedores comerciales o bien un experto en la materia puede prepararlos fácilmente.
El término "alquilo Ci-6" se refiere a un radical alcano (hidrocarburo) de cadena lineal o ramificada que contiene de 1 a 6 átomos de carbono. Algunos grupos "alquilo C±-6" a modo de ejemplo incluyen, sin carácter limitante, metilo, etilo, propilo, isopropilo, 1-metilpropilo, n-butilo, t-butilo, isobutilo, pentilo, hexilo e isohexilo.
Esquema de reacción 1
(II) (III) (IV)
Para los compuestos representados en el Esquema de reacción 1, PG es un grupo protector de amino y R es H o un alquilo C1-6.
En una modalidad, el alquilo Ci-e se selecciona entre metilo, etilo, propilo y isopropilo.
En otra modalidad, el grupo protector de amino es tert- butoxicarbonilo .
En una modalidad adicional, R es H.
En otra modalidad más, R es metilo.
En otra modalidad adicional más, los compuestos de fórmula II, III y IV son compuestos de fórmula lia, Ilb, Illa, Illb, IVa y IVb, respectivamente:
En otra modalidad adicional más, los compuestos de fórmula ??,' III y IV se seleccionan entre la fórmula lía, fórmula Ilb, fórmula Illa, fórmula Illb, fórmula IVa y fórmula IVb.
En otra modalidad adicional más, los compuestos de acuerdo con la fórmula II, III o IV pueden estar en forma de una sal adecuada, como por ejemplo el acetato o diclorhidrato. En ciertas modalidades, los compuestos de fórmula IVa y IVb pueden estar en forma de la sal de diclorhidrato.
Paso 1 :
Los compuestos de acuerdo con la fórmula III se pueden obtener tratando los compuestos de acuerdo con la fórmula II con ciclobutanona y un agente reductor adecuado, como por ejemplo triacetoxiborohidruro de sodio o cianoborohidruro de sodio, en un disolvente adecuado, como por ejemplo 1 , 2 - dicloroetano , tetrahidrofurano, etanol o ácido acético, o una mezcla de disolventes que comprenda dos o más disolventes, como por ejemplo una mezcla de disolventes que comprenda etanol y ácido acético. Los compuestos de acuerdo con la fórmula II se pueden adquirir de proveedores comerciales e incluyen, por ejemplo, { R ) -Boc-2-metilpiperazina, la cual se puede adquirir de Lanzhou Boc Chemical Co . , y 2V-Boc -piperaz ina , la cual se puede adquirir de Sigma-Aldrich . En ciertas modalidades, los compuestos de acuerdo con la fórmula III no se aislan, sino que se someten directamente al paso 2.
Paso 2 :
Los compuestos de acuerdo con la fórmula IV se pueden obtener tratando los compuestos de acuerdo con la fórmula III con un reactivo adecuado para desproteger el grupo amino, como por ejemplo un ácido, como por ejemplo ácido clorhídrico, ácido trif luoroacét ico o ácido sulfónico, en un disolvente adecuado, como por ejemplo dioxano, diclorometano , 2 -propanol, o una mezcla de disolventes que comprenda dos o más disolventes, como por ejemplo una mezcla de disolventes que comprenda 2-propanol y tolueno.
Esquema de reacción 2
Para los compuestos representados en el Esquema de reacción 2, X 'es F, Cl, Br o I; y LG es Cl, Br, I, tosilato, brosilato, nosilato o mesilato.
En otra modalidad, X es Cl, Br o I; y LG es Cl , Br, I, tosilato, brosilato, nosilato o mesilato. En una modalidad adicional, X es Br. En una modalidad adicional más, LG es Cl . En otra modalidad más, LG es Cl, Br, I o tosilato. En otra modalidad adicional más, X es Br y LG es Cl .
Pasos 1 y 2 :
Los compuestos de acuerdo con la fórmula VI (paso 1) y VII (pasos 1 y 2, en el último caso ya sea paso a paso o con un procedimiento en cadena) se pueden obtener, por ejemplo, a partir del compuesto V ya sea mediante una transformación enzimática, una hidrogenación de transferencia catalítica o una reducción utilizando una oxazaborolidina quiral junto con un agente reductor, seguida por un tratamiento básico en presencia o no de un catalizador de transferencia de fase en un disolvente adecuado. Se pueden encontrar descripciones de estas transformaciones, por ejemplo, en Speciality Chemicals Magazine, 27(8), 32-33(2007); WO2008064817 ; Faming Zhuanli Shenqing, 101747211; WO 2006036015; WO 2006028290; WO 2007011065; Organic Letters (2002), 4(24), 4373-4376; WO 2002051781; Tetrahedron (2004), 60(34), 7411-7417; Organic Letters (2007), 9(2), 255-257; y Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions 1 (2001), (10), 1204-1211.
En una modalidad, los compuestos de acuerdo con la fórmula VI se pueden obtener añadiendo un compuesto de acuerdo con la fórmula V, el cual se disuelve en un disolvente adecuado, como por ejemplo tetrahidrofurano , 2-metiltetrahidrofurano, tolueno, diclorometano o una mezcla de dos o más de estos, a una solución que comprende i) un agente reductor adecuado, como por ejemplo borano*THF o borano/sulfuro de dimetilo en un disolvente adecuado, como por ejemplo tetrahidrofurano, 2-metiltetrahidrofurano, tolueno, diclorometano o una mezcla de dos o más de estos, y ii) una oxazaborolidina quiral, como por ejemplo (£)-(+)-metil-CBS-oxazaborolidina (N.° de CAS 112022-83-0).
En otra modalidad, los compuestos de acuerdo con la fórmula VII se pueden obtener tratando un compuesto de fórmula VI en un primer disolvente adecuado, como por ejemplo diclorometano, tetrahidrofurano, 2-metiltetrahidrofurano o una mezcla de dos o más de estos, con un catalizador de transferencia de fase, como por ejemplo una sal de amonio (por ejemplo, cloruro de metiltributilamonio o cloruro de tetrabutilamonio) , una sal de amonio heterocíclico (por ejemplo, dicloruro de 1 , 1 ' -dibencil-4 , 4 ' -bipiridinio, metilsulfato de 1 , 2 , 3 -trimetilimidazolio) o una sal de fosfonio (por ejemplo, cloruro de tetrabutilfosfonio o cloruro de tetrafenilfosfonio) , con una base adecuada, como por ejemplo hidróxido de sodio diluido en un segundo disolvente adecuado, como por ejemplo agua. En una modalidad, el primer y el segundo disolvente forman dos fases cuando se mezclan .
En otra modalidad más, los compuestos de acuerdo con la fórmula VII se pueden obtener tratando un compuesto de fórmula VI con una base adecuada, como por ejemplo hidróxido de sodio o hidróxido de litio, en un disolvente adecuado, como por ejemplo metanol, etanol, tetrahidrofurano, dioxano, agua o una mezcla de dos o más de estos. En otra modalidad adicional más, la base es hidróxido de sodio cuando X es Br y LG es Cl .
Los compuestos de acuerdo con la fórmula V se pueden adquirir de proveedores comerciales e incluyen l-(4-bromofenil) -2 -cloroetanona, la cual se puede adquirir de, por ejemplo, Jiangyan Keyan Fine Chemical Co. Ltd. Los compuestos de acuerdo con la fórmula VII se pueden adquirir de proveedores comerciales e incluyen (i?) -2- (4-bromofenil ) oxirano , el cual se puede adquirir de, por ejemplo, American Custom Chemicals Corp.
En ciertas modalidades, los compuestos de acuerdo con la fórmula VI no se aislan, sino que se someten directamente al paso 2. En ciertas modalidades, los compuestos de acuerdo con la fórmula VII no se aislan, sino que se someten directamente al paso 3.
Paso 3 :
Los compuestos de acuerdo con la fórmula VIII se pueden obtener, por ejemplo, a partir de los compuestos de acuerdo con la fórmula VII mediante la metodología descrita, por ejemplo, en O 2006087169 y Org. Proc . Res. Dev. 2002, 6, 618.
En una modalidad, los compuestos de acuerdo con la fórmula VIII se pueden obtener preparando una solución de i) una primera base adecuada, como por ejemplo alquillitio (por ejemplo, n-hexillitio) en un disolvente adecuado, como por ejemplo hexano, y ii) un fosfonoacetato de trialquilo Ci_6 adecuado (por ejemplo, fosfonoacetato de trietilo, fos fonoacetato de trimetilo y dietilfosf onoacetato de metilo) en un disolvente adecuado, como por ejemplo tetrahidrofurano , 2 -met iltetrahidrofurano o una mezcla de estos, y combinando con esta un compuesto de acuerdo con la fórmula VII en un disolvente adecuado, como por ejemplo tetrahidrofurano , 2 -met iltetrahidrofurano o una mezcla de estos . La mezcla resultante se trata además con una segunda base adecuada, como por ejemplo hidróxido de sodio o hidróxido de litio. Antes de añadir la segunda base, se forma un intermedio no aislado que contiene un alquiléster, como por ejemplo etiléster, el cual contiene el grupo ácido carboxílico libre del compuesto de fórmula VIII. En una modalidad, el intermedio no aislado que se forma antes de añadir la segunda base se aisla.
En una modalidad adicional, el compuesto de acuerdo con la fórmula VIII se purifica mediante recristalización utilizando un disolvente adecuado, como por ejemplo etanol, agua, tolueno, isooctano o una mezcla de dos o más de estos.
En una modalidad donde X es Br, la primera base es n-hexi 11 i t io ; el f os f onoacetato de trialquilo C 1. 6 es fosf onoacetato de trietilo; y la segunda base es hidróxido de sodio.
Los compuestos de acuerdo con la fórmula V se pueden adquirir de proveedores comerciales e incluyen el ácido (1S, 2S) -2- (4-bromof enil) ciclopropanocarboxí 1 ico , el cual se puede adquirir de, por ejemplo, BOC Sciences.
Paso 4 :
Se puede obtener un compuesto de acuerdo con la fórmula IX tratando un compuesto de acuerdo con la fórmula VIII en un disolvente adecuado, como por ejemplo dime t i 1 f ormamida , con un metal adecuado, como el zinc (por ejemplo, zinc en polvo) ; un catalizador adecuado, como por ejemplo bis(tri-t-but i 1 f os f ina ) paladio ( 0 ) ; y un cianuro metálico adecuado, como por ejemplo cianuro de zinc (II) .
En ciertas modalidades, los compuestos de acuerdo con la fórmula IX no se aislan, sino que se someten directamente al paso 5.
Paso 5 :
Se puede obtener un compuesto de acuerdo con la fórmula la tratando un compuesto de acuerdo con la fórmula IX en un disolvente adecuado, como por ejemplo agua, con una base adecuada, como por ejemplo hidróxido de sodio, y un peróxido adecuado, como por ejemplo peróxido de hidrógeno, y a continuación haciendo un tratamiento con una solución acídica adecuada, como por ejemplo una solución acuosa de hidrogenosulfato de sodio.
Esquema de reacción 3
(le)
Paso 1.1
Se puede obtener un compuesto de acuerdo con la fórmula
Ib tratando un compuesto de acuerdo con la fórmula la con un agente activante adecuado, como por ejemplo 1,1'-carbonildiimidazol , en un disolvente adecuado, como por ejemplo tetrahidrofurano, cloroformo, dimetilformamida, 2-metiltetrahidro urano o mezclas de uno o más de estos, y añadiendo posteriormente un compuesto de acuerdo con la fórmula IV o una sal adecuada de este, como por ejemplo diclorhidrato, y una base adecuada, como por ejemplo trietilamina o diisopropiletilamina .
En una modalidad, se puede obtener un compuesto de acuerdo con la fórmula Ib tratando un compuesto de acuerdo con la fórmula la con un compuesto de fórmula IV o una sal adecuada de este, como por ejemplo el diclorhidrato, en presencia de una base adecuada, como por ejemplo N-metilmorfolina, diisopropiletilamina o trietilamina, y un agente activante adecuado, como por ejemplo hexafluorofosfato de 0- (7 -azabenzotriazol -1- il ) -?,?,?' , N' -tetrametiluronio, hexafluorofosfato de 0- (benzotriazol-1-il) -?,?, N' ,?' -tetrametiluronio, 1 , 1 " -carbonildiimidazol o una mezcla de 1-hidroxibenzotriazol y clorhidrato de l-etil-3-(3-dimetilaminopropil) carbodiimida, en un disolvente adecuado, como por ejemplo dimetilformamida, Me-THF, agua o mezclas de estos .
Paso 1.2
Se puede obtener un compuesto de acuerdo con la fórmula
Ic tratando un compuesto de acuerdo con la fórmula la con un compuesto de fórmula IV o una sal adecuada de este, como por ejemplo el diclorhidrato, en presencia de una base adecuada, como por ejemplo N-metilmorfolina o diisopropiletilamina, y un agente activante adecuado, como por ejemplo hexafluorofosfato de 0- ( 7 -azabenzotriazol- 1- il ) -N, N, N' , N' -tetrametiluronio, hexafluorofosfato de O- (benzotriazol-l-il) -N, N, N' , N' -tetrametiluronio o una mezcla de 1-hidroxibenzotriazol y clorhidrato de l-etil-3-(3-dimetilaminopropil) carbodiimida, en un disolvente adecuado,
como por ejemplo dimeti1-formamida, dimetilsulfóxido, agua o mezclas de estos.
En una modalidad, se puede obtener un compuesto de acuerdo con la fórmula Ic tratando un compuesto de acuerdo con la fórmula la con un agente activante adecuado, como por ejemplo 1 , 1 ' -carbonildiimidazol , en un disolvente adecuado, como por ejemplo tetrahidrofurano, cloroformo, dimetilformamid , 2-metiltetrahidrofurano o mezclas de uno o más de estos, y añadiendo posteriormente un compuesto de acuerdo con la fórmula IVb o una sal adecuada de este, como por ejemplo el diclorhidrato, y una base adecuada, como por ejemplo trietilamina o diisopropiletilamina .
Un aspecto de la invención es un compuesto de fórmula la o una sal farmacéuticamente aceptable de este,
(la)
para ser utilizado como intermedio en la preparación de los compuestos de fórmula Ib y Ic .
EJEMPLOS
La presente invención se define en mayor profundidad con los siguientes Ejemplos. Debe entenderse que los Ejemplos se proporcionan únicamente a modo ilustrativo. A partir de la discusión anterior y los Ejemplos, un experto en la materia puede establecer las características esenciales de la descripción y, sin alejarse de la naturaleza y el alcance de esta, puede realizar varios cambios y modificaciones para adaptar la descripción a diferentes usos y condiciones. Por consiguiente, la descripción no está limitada por los ejemplos ilustrativos que se exponen en la presente a continuación .
Todas las temperaturas están en grados Celsius (°C) y no están corregidas.
A menos que se indique lo contario, los reactivos comerciales utilizados en la preparación de los compuestos de los ejemplos se utilizaron tal como se recibieron, sin purificación adicional.
A menos que se indique lo contario, los disolventes utilizados en la preparación de los compuestos de los ejemplos eran de calidad anhidra comercial y se utilizaron sin secarlos o purificarlos de forma adicional.
Todos los materiales de partida se pueden adquirir de proveedores comerciales, a menos que se indique lo contario.
Se pueden emplear las siguientes abreviaturas en la presente: CBS: Corey-Bakshi-Shibata; 13C RMN: resonancia magnética nuclear de carbono; d: doblete; DMF: N,N-dimetilformamida; DMSO : dimetilsulfóxido; EDCI x HC1 : clorhidrato de l-etil-3- ( 3 -dimetilaminopropil ) carbodiimida; ES: electrospray; g: gramo; h: hora(s); RM : resonancia magnética nuclear de protón; HPLC : cromatografía líquida de alta resolución; kg : kilogramo; L: litro; m: multiplete; M: molar; mL : mililitro; MHz : megahertz; min: minuto(s); mmoles : milimoles; moles: moles; MS : espectrometría de masas; NMM : N-metilmorfolina ; ppm: partes por millón; s: singlete; 2-MeTHF: 2 -metiltetrahidrofurano ; a: ancho; Bu: butilo; caled: calculado; Celite®: marca registrada de un agente de filtración compuesto de tierras de diatomeas de Celite Corporation; d: doblete; dd: doble doblete; ddd: doble doble doblete; dddd: doble doble doble doblete; DABCO : 1,4-diazabiciclo [2.2.2] octano; DCE : dicloroetano ; DCM: diclorometano ; DIPEA: N-etil-iV- isopropilpropan-2 -amina ; DME : éter dimetílico; DMEA: dimetiletilamina ; de : doble cuartete; dt : doble triplete; EDC: clorhidrato de l-etil-3- (3-dimetilaminopropil ) carbodiimida ; ESI: fuente de ionización por electrospray; EtOAc : acetato de etilo; EtOH: etanol; g: gramo; h: hora(s); HBTU: hexafluorofosfato de O-benzotriazol-N, N, N' , N' -tetrametiluronio; HOBT: N-hidroxibenzotriazol ; HRMS : espectrometría de masas de alta resolución; iPrOH: isopropanol; MeOH: metanol ; mg: miligramo; MgS04 : sulfato de magnesio anhidro (agente desecador); MPLC: cromatografía líquida de media presión; MTBE : éter tert-butil metílico;
NaHC03 : bicarbonato de sodio; NH4C1 : cloruro de amonio; c: cuadruplete; q: quintuplete; ta: temperatura ambiente; sat : saturado/a; t: triplete; TEA: trietilamina; tBuOH: tert-butanol ; td: triple doblete; TFA: ácido trifluoroacético ; y THF : tetrahidrofurano .
Los espectros de masas se registraron en un MS Waters que consistía en un Alliance 2795 (LC (fase móvil: 5-90% B; A: H20 con el 0.1% de ácido fórmico, B: CH3CN, análisis de 8.6 min) con una columna Xbridge C18, 3.0 x 50 mm, tamaño de partícula de 2.5 µ?t?) y un detector Waters Micromass ZQ a 120 °C. El espectrómetro de masas estaba equipado con una fuente de ionización por electrospray (ESI) operada en modo de ión positivo o negativo. El espectrómetro de masas hizo un barrido de m/z entre 120 y 800.
Los espectros de RMN se registraron en un espectrómetro Bruker UltraShield Advance 400 MHz/ 54 mm y se procesaron con la versión 2.6 del software XWIN-NMR. Los desplazamientos químicos (d) se expresan en partes por millón a partir del disolvente deuterado utilizado.
Los espectros de 13C RMN se registraron en un espectrómetro Bruker UltraShield Advance 125 MHz / 54mm y se procesaron con la versión 2.6 del software XWIN-NMR. Los desplazamientos químicos (d) se expresan en partes por millón a partir del disolvente deuterado ut i 1 i zado .
Ejemplo 1
[R) -1- (4 -Bromofenil) - 2 -cloroetanol
Se mezcló borano/sulfuro de dimetilo (2.0 kg, 24.8 moles, 94% p/p) con tolueno (8 L) a una Tcamisa = 20 °C. Se añadió [R) - (+) -metil -CBS-oxazaborolidina (2.6 kg, 2.74 moles, 1M) como una disolución en tolueno. El reactor se lavó con tolueno (0.5 L) y se fijó una Tcaraisa de 45 °C. Se disolvió 1-(4 -bromofenil) -2 -cloroetanona (7.84 kg, 33.6 moles) , la cual se puede adquirir de Jiangyan Keyan Fine Chemical Co. Ltd, en 2-MeTHF (75 L) en un recipiente aparte y, cuando la Tin erna superó los 40 °C en el reactor, la solución de 2-MeTHF se añadió durante 3 h. Este último recipiente se lavó con 2-MeTHF (2 L) y se añadió a la mezcla de reacción, la cual se agitó a una Tcamisa = 45 °C durante 1 h. El análisis de una muestra por HPLC indicó una conversión completa en este punto utilizando el siguiente método de gradiente (fase móvil 20-90% de B; A: 5% de CH3CN en H20 con 0.1% de TFA, B: 95% de CH3CN en H20 con 0.085% de TFA, análisis de 10 min) con una columna Chromolith Performance RP-18e, 4.6 x 100 mm. La mezcla de reacción se enfrió hasta una Tcamisa = 10 °C antes de añadir lentamente MeOH (36 L) para desactivar la reacción. El primer litro de MeOH se añadió durante 30 min y el resto durante 30 min más. Se separó el MeOH por destilación al vacío a una TcamiSa = 50 °C . La solución orgánica restante se enfrió hasta una Tcamisa = 20 °C, se lavó con HC1 1 M en H20 (7 L HC1 conc + 73 L H20) y se concentró al vacío a una TcamÍGa = 50 °C hasta aproximadamente 40 L. El Ejemplo 1 obtenido en una solución de 2-MeTHF se puede almacenar a 10 °C durante 20 h o se puede utilizar directamente en el siguiente paso sintético .
Ej emplo 2
{ R) -2- (4 -Bromofenil) oxirano
Se añadió Aliquat ® 175 (cloruro de metiltributilamonio) (1.12 kg, 4.75 moles) al Ejemplo 1 como una solución en 2-MeTHF (33.6 moles, 40 L) a una Tcamisa = 20 °C. Se añadió NaOH (5.1 kg, 57.4 moles, 45% p/p) diluido en H20 (2 L) durante 20 min. La mezcla de reacción se agitó a una Tcamisa = 20 °C durante 2 h. El análisis de una muestra por HPLC indicó una conversión completa en este punto utilizando el siguiente método de gradiente (fase móvil 20-95% de B; A: 5% de CH3CN en H20 con 0.1% de TFA, B: 95% de CH3CN en H20 con 0.085% de TFA, análisis de 10 min) con una columna Chromolith Performance RP-18e, 4.6 x 100 mm. Se separó la fase acuosa y se lavó la fase orgánica con H20 (2 x 25 L) . Se añadió 2-MeTHF (25 L) y se concentró la fase orgánica al vacío a una Tcamisa = 50 °C hasta aproximadamente 30 L. El Ejemplo 2 obtenido en una solución de 2-MeTHF se puede almacenar a 5 °C durante 140 h o se puede utilizar directamente en el siguiente paso sintético.
Ejemplo 3
Ácido (1S, 2S) -2 - (4 -bromofenil) ciclopropanocarboxillco
Se disolvió fosfonoacetato de trietilo (10.5 L, 51.9 moles, 98% p/p) en 2-MeTHF (14 L) a una Tcamisa = -20 °C. Se añadió hexillitio en hexano (21 L, 48.3 moles, 2.3 M) a una velocidad que permitiera mantener la Tinterna por debajo de 0 °C. Se lavó el reactor con 2-MeTHF (3 L) y se agitó la solución de reacción a una Tcamisa = 10 °C. Se añadió el Ejemplo 2 como una disolución en 2-MeTHF (33.6 moles, 30 L) durante 20 min. El reactor se lavó con 2-MeTHF (2 L) y la solución de reacción se agitó a una Tcamisa = 65 °C durante al menos 16 h, manteniendo la Tcaraisa = 75 °C durante las últimas 3 h. El análisis de una muestra por HPLC utilizando el siguiente método de gradiente (fase móvil 2.0-95% de B; A: 5% de CH3CN en H20 con 0.1% de TFA, B: 95% de CH3CN en H20 con 0.085% de TFA, análisis de 10 min) con una columna Chromolith Performance RP-18e, 4.6 x 100 mm indicó una conversión completa al intermedio de tipo éster {1S, 2S)-2-(4-bromofenil) ciclopropanocarboxilato de etilo. La solución de reacción se enfrió hasta una Tcami3a = 20 °C. Se añadió NaOH (7.6 kg, 8.5.5 moles, 45% p/p) diluido con H20 (12 L) durante 20 min. La solución de reacción obtenida se agitó a una Tcamisa = 60 °C durante al menos 2 h. El análisis de una muestra por HPLC indicó una conversión completa en este punto utilizando el siguiente método de gradiente (fase móvil 20-95% de B; A: 5% de CH3CN en H20 con 0.1% de TFA, B: 95% de CH3CN en H20 con 0.085% de TFA, análisis de 10 min) con una columna Chromolith Performance RP-18e, 4.6 x 100 mm. La solución de reacción se enfrió hasta una Tcamisa = 20 °C, se separó la fase acuosa y la fase orgánica se extrajo con H20 (37 L) . Las fases acuosas combinadas se acidificaron hasta un pH <3.5 con H3P04 (9 L, 131 moles, 85% p/p) diluido en H20 (12.5 L) . Solamente se utilizaron 17 L de H3P04 <aC) diluido para alcanzar el pH <3.5. La fase acuosa acídica se extrajo con 2-MeTHF (2 x 15 L) . Las fases orgánicas combinadas, incluido el lavado con 2-MeTHF (2 L) , se concentraron al vacío a una Tcamisa = 50 °C hasta aproximadamente 11 L. La solución de 2-MeTHF se diluyó con EtOH (14.5 L) a una Tcamisa = 35 °C y se añadió H20 (16 L) durante 20 min. La solución de reacción se enfrió hasta una Tcamisa = 28 °C. Se añadió un núcleo de cristalización (16 g, 0.066 moles) y se agitó la solución durante 2 h a una Tcamisa = 28 °C. La mezcla de reacción se enfrió hasta una Tcamisa = O °C durante 6 h y se agitó durante al menos 1 h. Se añadió más H20 (8 L) durante 40 min y el producto se filtró y se lavó con H20 fría (10 L) . Tras secar al vacío a 40 °C se obtuvieron 6.18 kg del Ejemplo 3 (21.5 moles, 84% p/p) , rendimiento del 64% tras cuatro pasos a partir de 7.84 kg de 1- (4-bromofenil) -2 -cloroetanona (33.6 moles) .
Recristalización del Ejemplo 3: Se mezclaron dos lotes del Ejemplo 3 (6.18 + 7.04 kg) en EtOH (52 L) y se calentaron a una Tcamisa = 70 °C. Se añadió H20 (52 L) . La solución de reacción se enfrió hasta una Tcamisa = 30 °C durante 2.5 h. Se añadió H20 (16 L) durante 20 min y se enfrió la cristalización hasta una Tcamisa = 20 °C durante 3 h. El producto se filtró y se lavó con una mezcla de H20 (8 L) y EtOH (2 L) . Tras secar al vacío a 40 °C se obtuvieron 10.0 kg del Ejemplo 3 (41.5 moles, 88% p/p) , los cuales se redisolvieron en tolueno (39 L) e isooctano (57 L) a una Tcamisa = 60 °C. Se obtuvo una solución transparente. La solución de reacción se enfrió hasta una TcamiSa = 45 °C y se agitó durante 1 h, a continuación se enfrió hasta una Tcamisa = 20 °C durante 2 h. El producto se filtró y se lavó con una mezcla de tolueno (4 L) e isooctano (36 L) en dos porciones. Tras secar al vacío a 40 °C se obtuvieron 7.4 kg del Ejemplo 3 (29.8 moles, 97% p/p), rendimiento del 44% tras cuatro pasos a partir de 7.84 + 7.93 kg de 1- (4 -bromofenil ) -2- cloroetanona (67.5 moles) . XH-RMN (DMSO-d6) : d 12.36 (s, 1H) , 7.44 (d, 2H, J=8 Hz) , 7.13 (d, 2H, J=8 Hz), 2.39 (m, 1H) , 1.81 (m, 1H) , 1.43 (m, 1H) , 1.33 (m, 1H) ; 13C-RMN (DMSO-d6) : d 173.76, 139.88, 131.20, 128.24, 119.14, 24.73, 24.31, 16.78; LC-MS (ESI) : m/z 239 (M-l (Br79) ) y 241 (M-l (Br81) ) . Rt=5.03 min con el método analítico (fase móvil: 5-90% de B; A: H20 con 0.1% de ácido fórmico, B: CH3CN, análisis de 8.6 min) con una columna Xbridge C18, 3.0 x 50 mm, tamaño de partícula de 2.5 ym. El producto se analizó en una columna quiral con un detector de UV utilizando un método isocrático (fase móvil: EtOH/isohexano/TFA (15/85/0.1 v/v/v) ) con una columna Kromosil 3-Amycoat, 150 x 4.6 mm, tamaño de partícula de 3 µp\ y se obtuvo una pureza enantiomérica de 98.9% de ee, Rt = 5.29 min (isómero 1) y 5.97 min (isómero 2) .
Ej emplo 4
"Ácido [1S, 2S) -2 - (4 -cianofenil) ciclopropanocarboxílico
Se mezcló el Ejemplo 3 (3.7 kg, 14.9 moles, 97% p/p) con zinc en polvo (98%+, <10 m) (99 g, 1.51 moles) en DMF (13.5 L) y la suspensión se agitó a una TcamiSa = 20 °C. La mezcla se inertizó y se dejó con una presión de N2 de 0.1-0.2 bar. Se añadió bis (tri- -butilfosf ina) paladio (0) (27.5 g, 0.054 moles) a la suspensión, se inertizó el recipiente y se dejó con una presión de N2 de 0.1-0.2 bar. Se calentó la mezcla hasta una Tcamisa = 45 °C, se añadió Zn(CN)2 (1.0 kg, 8.52 moles) a la suspensión en una porción, el sistema se inertizó y se dejó con una presión de N2 de 0.1-0.2 bar (N.B. Las sales de cianuro son muy tóxicas) . La mezcla resultante se calentó hasta una Tcaií,isa = 75 °C y se agitó durante al menos 2 h. El análisis de una muestra por HPLC indicó una conversión completa en este punto utilizando el siguiente método de gradiente (fase móvil 20-95% de B; A: 5% de CH3CN en H20 con 0.05% de ácido fórmico, B: 95% de CH3CN en H20 con 0.05% de ácido fórmico, análisis de 8 min) con una columna Chromolith Performance RP-18e, 4.6 x 100 mm. La mezcla de reacción se enfrió hasta una Tcamisa = 20 °C. Se añadió gel de sílice funcional izado con grupos tiol (Silicycle, SiliaBond Thiol) (1.07 kg, 28% p/p) y se inertizó el recipiente. La mezcla de reacción se agitó¦ durante al menos 36 h a una Tcamisa = 20 °C. Se filtró el agente atrapador a través de un filtro con carbón activo o un equivalente (filtros Pall) . El recipiente y el sistema de filtrado se lavaron con 2-MeTHF (53 L) . El filtrado y los lavados se combinaron y se agitaron a una Tcamisa = 5 °C. Se obtuvo un líquido amarillo pálido. Se añadió NaCl (3.5 kg) en H20 (16.4 L) durante 15 min a una velocidad que permitiera mantener la temperatura interna por debajo de 15 °C. La mezcla de reacción resultante se calentó hasta una Tcamisa = 45 °C y se separó la fase acuosa. La fase orgánica se lavó con NaHS04 x H20 en H20 (2 x (2.87 kg + 16.4 L) ) y NaCl en H20 (3.5 kg + 16.4 L) . La fase orgánica se enfrió hasta una Tcamisa = 10 °C y se añadió NaOH (1.54 kg, 19.3 moles, 50% p/p) diluido en H20 (41 L) durante 45 min. La mezcla de reacción resultante se calentó hasta una Tcamisa = 30 °C y se separó la fase orgánica. Se agitó la fase acuosa a una Tcamisa = 20 °C y se ajustó el pH a 6.5 con H3P04 (0.90 kg, 7.81 moles, 85% p/p) diluido en H20 (5.3 L) a una velocidad que permitiera mantener la temperatura interna por debajo de 25 °C. El 2-MeTHF y el H20 se separaron por destilación al vacío hasta un volumen del 85-90% del volumen anterior a la destilación, aproximadamente 8 L. La mezcla de reacción se enfrió hasta una Tcamisa = 0 °C y se continuó añadiendo H3P04 (1.17 kg, 10.1 moles, 85% p/p) diluido en H20 (8.2 L) hasta un pH= . Se agitó la suspensión durante toda la noche a una Tcamisa = 10 °C. El producto se filtró y se lavó con H20 (2x4 L) . Tras secar al vacío a 40 °C se obtuvo el Ejemplo 4 (2.24 kg, 11.2 moles, 93.2% p/p), rendimiento del 75%. 1H-RMN (DMSO-d6) : d 12.45 (s, 1H) , 7.72 (d, 2H, J=8 Hz), 7.37 (d, 2H, J=8 Hz) , 2.50 (m, 1H) , 1.94 (m, 1H) , 1.50 (m, 1H) , 1.42 (m, 1H) ; 13C-RMN (DMSO-d6) : d 173.51, 146.68, 132.27, 126.93, 118.97, 108.85, 25.16, 25.04, 17.44; LC-MS (ESI): m/z 186 (M-1) . Rt = 3.63 min con el método analítico (fase móvil: 5-90% de B; A: H20 con 0.1% de ácido fórmico, B: CH3CN, análisis de 8.6 min) con una columna Xbridge C18, 3.0 x 50 mm, tamaño de partícula de 2.5 µt?.
Ejemplo 5
Ácido (1S, 2S) -2 - (4 -carbamoilfenil) ciclopropanocarboxílico
El Ejemplo 4 (4.46 kg, 22.0 moles, 92.5% p/p) se mezcló en H20 (40 L) a una TcamiSa = 30 °C. Se añadió NaOH (2.25 kg, 28.1 moles, 50% p/p) diluido en H20 (6 L) a una velocidad que permitiera mantener la Tinterna por debajo de 35 °C. Se lavó el reactor con H20 (1 L) . Si el pH no era =12, se añadió más NaOH con la misma concentración que anteriormente. Se añadió peróxido de hidrógeno (4.89 kg, 50.3 moles, 35% p/p) a una velocidad que permitiera mantener la Tinterna por debajo de 35 °C. Se lavó el reactor con H20 (1 L) y se agitó la suspensión de reacción durante 0.5-1.0 h. El análisis de una muestra por HPLC indicó una conversión completa en este punto utilizando el siguiente método de gradiente (fase móvil 20-95% de B; A: 5% de CH3CN en H20 con 0.05% de ácido fórmico, B: 95% de CH3CN en H20 con 0.05% de ácido fórmico, análisis de 8 min) con una columna Chromolith Performance RP-18e, 4.6 x 100 mm. La mezcla de reacción se enfrió hasta una Tcaraisa = 0 °C y se agitó durante al menos 0.5 h una vez se alcanzó la temperatura. La sal sódica del Ejemplo 5 se filtró y se lavó con H20 fría (2x7 L) . El sólido se lavó en suspensión sobre el filtro con NaHS04 x H20 (2.76 kg, 20.0 moles) diluido en H20 (35 L) . Se agitó la suspensión a una TcamiSa = 0 °C durante 1 h. Si el pH no era < 3.7, se ajustó con NaHS04 x H20 en H20. El producto se filtró y se lavó con H20 fría (3 xl4 L) . Tras secar al vacío a 40 °C se obtuvo el Ejemplo 5 (4.0 kg, 18.2 moles, 93.4% p/p) , rendimiento del 83%. 1H-RMN (DMS0-d6) : d 12.40 (s, 1H) , 7.94 (s, 1H) , 7.79 (d, 2H, J=8 Hz), 7.32 (s, 1H) , 7.23 (d, 2H, J=8 Hz) , 2.44 (m, 1H) , 1.88 (m, 1H) , 1.47 (m, 1H) , 1.39 (m, 1H) ; 13C-RMN (DMSO-d6) : d 173.83, 167.67, 143.94, 132.17, 127.68, 125.73, 25.21, 24.67, 17.11; LC-MS (ESI): m/z 206 (M+l). Rt = 2.13 min con el método analítico (fase móvil: 5-90% de B ; A: H20 con 0.1% de ácido fórmico, B: CH3CN, análisis de 8.6 min) con una columna Xbridge C18, 3.0 x 50 mm, tamaño de partícula de 2.5 pm . El producto se analizó en una columna quiral con un detector de UV utilizando un método isocrático (fase móvil: ' EtOH/isohexano/TFA (15/85/0.1 v/v/v) ) con una columna Kromosil 3-Amycoat, 150 x 4.6 mm, tamaño de partícula de 3 µp? y se obtuvo una pureza enant iomérica de >99% de ee, Rt = 13.40 min (isómero 1) y 22.22 min ( isómero 2 ) .
Ejemplo 6
-l-Ciclobutil-3-metilpiperazina x 2HC1
x2HCl
Se disolvió { R ) -Boc-2-metilpiperazina (350 g, 1.71 moles, 98% p/p) , la cual se puede adquirir de Lanzhou Boc Chemical Co . , en EtOH (2.75 L) a una Tcamisa = 20 °C. Se añadió ácido acético (1.37 L) en una porción y a continuación se añadió ciclobutanona (184 g, 2.57 moles) . Se lavó el reactor con EtOH (250 mL) y la solución de color amarillo pálido se agitó a una Tcamisa = 20 °C durante 1 h. Se añadió NaBH(0Ac)3 (497 g, 2.48 moles, 95% p/p) en 20 porciones durante 90 min. Sé utilizó EtOH (340 mL) para lavar. Se agitó la mezcla de reacción durante 2 h. Se analizó una muestra por GC utilizando una columna HP-5MS (longitud de 25 m, diámetro interno de 0.32 mm, película de 0.52 pm) con un método de gradiente (2 min a 60 °C, a continuación 25 °C/min durante 8 min y a continuación 2 min a 260 °C) . Se utilizó He como gas, una temperatura del inyector = 200 °C y una temperatura del detector = 300 °C. Se añadió más NaBH(0Ac)3 (30 g, 0.14 moles) para completar la reacción en 1 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta una TcamiSa 0 °C antes de desactivarla con NaOH 5M (5.5 L) . Se destiló el EtOH al vacío a una Tcamisa = 50 °C. Se extrajo la fase acuosa con tolueno (5.5 L) a una TcamiSa = 20 °C. La fase orgánica se combinó con un segundo lote, preparado a partir de (R) -Boc-2-met ilpiperazina (300 g, 1.47 moles, 98% p/p) . Las fases orgánicas combinadas se concentraron al vacío a una Tcaraisa = 50 °C hasta aproximadamente 2 L. La solución obtenida del intermedio en tolueno se puede almacenar a 5 CC durante varios días. La solución en tolueno se diluyó con 2-propanol (2L) a una Tcamisa = 10 °C y se añadió HCl en 2-propanol (1.06 L, 6.36 moles, 6M) diluido en 2-propanol (2 L) durante 30 min. La solución de reacción se calentó hasta una Tcamisa = 48 °C. Se añadió HCl en 2-propanol (2.12 L, 12.72 moles, 6M) diluido en 2-propanol (2 L) durante 2 h a una Tinterna = 46 °C. La solución de reacción se mantuvo a una Tcaraisa = 48 °C durante 3 h más antes de enfriarla hasta una Tcamisa = 0 °C durante 1 h. Se añadió una mezcla como núcleo de cristalización (0.4 L de solución de reacción con el Ejemplo 6 (0.2 g, 0.89 mmoles) ) . La mezcla de reacción se agitó a una Tcamisa = 0 °C durante toda la noche y se filtró el producto. Tras secar al vacío a 40 °C se obtuvo el Ejemplo 6 (620 g, 2.63 moles, 96.3% p/p) , rendimiento del 83%. ^-H-RM (D SO-d6) : d 12.46 (s, 1H) , 10.13 (s, 2H) , 3.35-3.74 (m, 6H) , 3.09 (m, 1H) , 2.92 (m, 1H) , 2.39 (m, 2H) , 2.16 (m, 2H) , 1.72 (m, 2H) , 1.32 (d, 3H, J=6.4 Hz) ; 13C-RMN (DMS0-d6) : d 58.50, 49.62, 48.13, 44.30, 24.48, 24.38, 15.25, 13.26.
Ejemplo 7
4-{ 2S) -2- [ ( {R) -4-Ciclobutil-2-metilpiperazin-l- il) carbonil] ciclopropil}benzainida
Se mezcló el Ejemplo 5 (10. Og, 48.7 mmoles) en 2-MeTHF (200 mL) a una Tcaraiga = 25 °C. Se añadió 1 , 1 ' -carbonildiimidazol (11.0 g, 53.6 mmoles, 82.1% p/p) en una porción. La suspensión de reacción se calentó lentamente hasta una Tcamisa = 85 °C y , después de aproximadamente 5 h, la suspensión de reacción se enfrió hasta una Tmezcia de reacción = 25 °C. Se añadieron el Ejemplo 6 (13.8 g, 58.5 mmoles) y TEA (7.55 mL, 53.6 mmoles) a la suspensión de reacción. La suspensión de reacción se calentó hasta una Tcaraisa = 70 °C durante 3 h. El análisis de una muestra por HPLC indicó una conversión completa en este punto utilizando el método de gradiente (fase móvil 20-95% de B; A: 5% de CH3CN en H20 con 0.1% de TFA, B: 95% de CH3CN en H20 con 0.085% de TFA, análisis de 10 min) con una columna Chromolith Performance RP-18e, 4.6 x 100 mm. La suspensión de reacción se enfrió hasta una Tcamisa = 40 °C. Se añadió Na2C03 1M en salmuera (90 mL) . Se separó la fase acuosa y se lavó la fase orgánica con salmuera (2 L) . La presencia del Ejemplo 7 se determinó en la fase orgánica mediante 1H RMN y el volumen de la fase orgánica se ajustó a 10 volúmenes relativos (15.4 g del Ejemplo 7) . La fase orgánica se enfrió hasta una TcamiSa = -15 °C y se extrajo con H3P04 al 10% en H20 (que se añadió hasta obtener un pH de 2.5, 110 mL) . Se recogió la fase acuosa inferior y la fase orgánica resultante se volvió a extraer con H3P04 al 10% en H20 (50 mL) . Las fases acuosas combinadas se basificaron hasta un pH > 12 con KOH 5M y se extrajeron con MeTHF dos veces (200 mL, 50 mL) . Las fases orgánicas combinadas se extrajeron con salmuera (50 mL) y se filtraron para eliminar las sales inorgánicas. La presencia del Ejemplo 7 se determinó en la fase orgánica mediante 1H RMN y el volumen de la fase orgánica se redujo a 6 volúmenes relativos (14.4 g del Ejemplo 7, 86 mL) . Se llevó a cabo una cristalización empezando con una Tcamisa = 55 °C. Tras enfriar hasta una Tcamisa = 40 °C, se añadieron heptano (21.6 mL) y un núcleo de cristalización (128 mg del Ejemplo 7) . Después de dejar reposar la mezcla, se enfrió hasta- una Tcamiga = 20 °C y a continuación se llevó a cabo una segunda adición de heptano (64.8 mL) .
Se filtró el producto y se lavó con MeTHF/heptano dos veces (2 x 30 mL) . Tras secar al vacío a 40 °C se obtuvieron 12.6 g del Ejemplo 7 (35.2 mmoles, 98.7% p/p, rendimiento del 75%) . 1H-RMN (DMSO-d6) : d 7.91 (sa, 1H) , 7.78 (d, J=8.4 Hz, 2H) , 7.30 (sa, 1H) , 7.25 (d, J=8.Q Hz, 2H) , 4.54 y 4.36 (sa, 1H) , 4.17 y 4.01 (d, J=12.2 Hz, 1H) , 3.20 y 2.80 (t, J=11.9 Hz, 1H) , 2.74 (d, .7=11.4 Hz, 1H) , 2.67-2.55 (m, 2H) , 2.33 (sa, 2H) , 1.99-1.88 (m, 2H) , 1.88 -1.53 (m, 6H) , 1.48-1.37 (m, 1H) , 1.27 (sa, 3H) , 1.12 (sa, 1H) ; LC-MS (ESI) : m/z 342 (M+l) . Rt = 1.68 min con el método analítico (fase móvil: 5-90% de B ; A: H20 con 0.1% de ácido fórmico, B: CH3CN, análisis de 8.6 min) con una columna Xbridge C18, 3.0 x 50 mm, tamaño de partícula de 2.5 µp?. La pureza de LC del producto se analizó en una columna Atlantis T3 (3.0 x 150 mm, tamaño de partícula de 3.0 µp?) con un detector de UV (250 nm) utilizando un método de gradiente (fase móvil 2-50% de B; A: H20 con 0.03% de TFA , B: CH3CN con 0.03% de TFA, análisis de 30 min) y se obtuvo una pureza representada por un área del 99.48% a 12.06 min. El producto se analizó por SFC quiral (detección UV) utilizando un método isocrático (fase móvil: 55% de EtOH con 0.1% de DMEA, C02 supercrítico) en una columna ChiralPak AD-H, 10 x 250 mm, tamaño de partícula de 5 µt? y se obtuvo una pureza enant iomérica de > 99% de ee, Rt = 1.98 min.
1-Ciclobutilpiperazina x 2HC1
Se disolvió N-Boc-piperazina (46 g, 0.25 moles) , la cual se puede adquirir de SAFC, en EtOH (415 mL) a una Tcamisa = 20 °C. Se añadió ácido acético (140 mL) en una porción y a continuación se añadió ciclobutanona (26.5 g, 0.37 moles) . Se lavó el reactor con EtOH (25 mL) y la solución de color amarillo pálido se agitó a una Tcamisa = 20 °C durante 1 h. Se añadió NaBH(OAc)3 (80 g, 0.36 moles, 95% p/p) en 20 porciones durante 2 h. Se utilizó EtOH (25 mL) para lavar. Se agitó la mezcla de reacción durante 2 h. La muestra analizada por GC indicó una conversión completa en este punto utilizando una columna HP-5MS (longitud de 25 m, diámetro interno de 0.32 mm, película de 0.52 \im) con un método de gradiente (2 min a 60 °C, a continuación 25 °C/min durante 8 min y a continuación 2 min a 260 °C) . Se utilizó He como gas, una temperatura del inyector = 200 °C y una temperatura del detector = 300 °C. Se añadió NaOH (296 g, 3.70 moles, 50% p/p) diluido en H20 (230 mL) a una velocidad que permitiera mantener la Tinterna por debajo de 35 °C.
Se destiló EtOH al vacío a una Tcamisa = 45 °C hasta aproximadamente 650 mL. La fase acuosa se extrajo con tolueno (550 mL) a una TcamiSa = 45 °C y la fase orgánica obtenida se concentró al vacío a una TcamiSa = 45 °C hasta aproximadamente 250 mL. La solución en tolueno se diluyó con 2 -propanol (140 mL) a una Tcamisa = 20 °C y se añadió H20 (2.2 mL, 0.12 moles) . Se añadió HCl en 2-propanol (82 mL, 0.49 moles, 6M) diluido en 2-propanol (140 mL) durante 30 min a una Tcamisa = 20 °C. La solución de reacción se calentó hasta una Tcamisa = 48 °C. Se añadió HCl en 2-propanol (164 mL, 0.99 moles, 6M) diluido in 2-propanol (276 mL) durante 2 h a una Tintema = 46 °C. La solución de reacción se mantuvo a una Tcamisa = 48 °C durante 4 h más antes de enfriarla hasta una Tcami3a = 10 °C durante 1 h. El producto se filtró y se lavó con 2-propanol frío (2 x 230 mL) . Tras secar al vacío a 40 °C se obtuvieron 44 g del Ejemplo 8 (0.20 mmoles, 95.9% p/p) , rendimiento del 80 %. 1H-RM (DMSO-dg) : d 12.46 (s, 1H) , 10.07 (s, 2H) , 3.73 (m, 1H) , 3.05-3.61 (m, 8 H) , 2.37 (m, 2H) , 2.14 (m, 2H) , 1.70 (m, 2H) ; 13C-RMN (DMSO-dg) : d 58.05, 44.67, 39.59, 24.38, 13.18.
Ejemplo 9
4-{ (1S, 2S) -2- [ (4-Ciclobutilpiperazin-l- 11) carbonll] ciclopropil}benzamlda
Se mezcló el Ejemplo 5 (5.52 g, 26.7 mmoles, 99.1% p/p)
con el Ejemplo 8 (6.07 g, 28.0 mmoles, 98.40% p/p) en DMSO (82 mL) a una TcamiSa = 22 °C. Se añadió N-met ilmorfolina (2.94 mL, 27.2 mmoles) durante 5 min. Se lavó el reactor con DMSO (2.8 mL) . Se añadió una solución de HOBt/NMM (1.80 g, 2.66 mmoles, 20% p/p) en una porción. Se lavó el reactor con DMSO (2.8 mL) . Se añadió EDCI x HCl (7.16 g, 38.0 mmoles) durante 10 min a una Tcamisa = 22 °C. La reacción finalizó después de 2 h. Para el análisis se utilizó el siguiente método de gradiente (fase móvil 20-95% de B; A: 5% de CH3CN en H20 con 0.05% de ácido fórmico, B: 95% de CH3CN en H20 con 0.05% de ácido fórmico, análisis de 8 min) con una columna Chromolith Performance RP-18e, 4.6 x 100 mm. La solución de reacción se calentó hasta 60 °C y se ajustó el pH con TEA (5.18g, 51.2 mmoles) hasta un pH de 8. La mezcla sólida se enfrió hasta 20 °C, a continuación se añadió H20 (69.8 mL) y se agitó durante 16 h. El producto se filtró y se lavó en suspensión con H20 fría (2 x33 L) . Tras secar al vacío a 40 °C se obtuvieron 7.53 g del Ejemplo 9 (22.8 mmoles, 99.0% p/p) , rendimiento del 85%. 1H-RMN (DMS0-d6) : d 7.91 (sa, 1H ) , 7.78 (d, J=8.0 Hz, 2H) , 7.29 (.sa, 1H) , 7.24 (d, J=8.0 Hz, 2H) , 3.68-3.39 (m, 4H) , 2.72-2.62 (m, 1H) , 2.40-2.29 (m, 2H) , 2.26-2.12 (m, 4H) , 1.99-1.88 (m, 2H) , 1.83-1.70 (m, 2H) , 1.67-1.56 (m, 2H) , 1.47-1.39 (m, 1H) , 1.28-1.20 (m, 1H) ; LC-MS (ESI) : m/z 328 (M+l) . Rt = 1.62 min con el método analítico (fase móvil: 5-90% de B; A: H20 con 0.1%" de ácido fórmico, B : CH3CN, análisis de 8.6 min) con una columna Xbridge C18, 3.0 x 50 mm, tamaño de partícula de 2.5 µ??. La pureza de LC del producto se analizó en una columna Atlantis T3 (3.0 x 150 mm, tamaño de partícula de 3.0 \im) con un detector de UV (250 nm) utilizando un método de gradiente (fase móvil 2-50% de B; A: H20 con 0.03% de TFA , B: CH3CN con 0.03% de TFA, análisis de 30 min) y se obtuvo una pureza representada por un área del 97.83% a 11.10 min. La pureza quiral del producto se analizó en una columna quiral con un detector de UV (250 nm) utilizando un método isocrático (fase móvil: heptano/EtOH (80/20) + 0.1% de dietilamina) en una columna Chiralpak AD-H, 4.6 x 150 mm y se obtuvo una pureza enantiomérica de > 99% de ee .
Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.
Claims (23)
1. Un compuesto de fórmula la o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo caracterizados porque son de la fórmula: (la) .
2. Un proceso para preparar un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula IX con (1) una base y un peróxido; y a continuación (2) una lución acídica.
3. El proceso de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque la base es hidróxido de sodio.
4. El proceso de conformidad con la reivindicación 2 ó 3, caracterizado porque el peróxido es peróxido de hidrógeno.
5. El proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 2-4, caracterizado porque la solución acídica es una solución acuosa de hidrogenosulfato de sodio.
6. El proceso de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque el compuesto de fórmula IX se prepara haciendo reaccionar un compuesto de fórmula VIII (VIII) en donde X es Cl, Br o I ; con un metal, un cianuro metálico y un catalizador.
7. El proceso de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque X es Br.
8. El proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 6 ó 7, caracterizado porque el metal es zinc.
9. El proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 6-8, caracterizado porque el cianuro metálico es cianuro de zinc (II) .
10. El proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 6-9, caracterizado porque el catalizador es bis (tri- t-butilfosfina) aladió ( 0 ) .
11. El proceso de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque el compuesto de fórmula VIII se prepara haciendo reaccionar un compuesto de fórmula VII en donde X es Cl, Br o I ; con (1) una mezcla de una primera base y un fosfonoacetato de trialquilo Ci-6; y a continuación (2) una segunda base.
12. El proceso de conformidad con la reivindicación 11, caracterizado porque el compuesto de fórmula VII se prepara haciendo reaccionar un compuesto de' fórmula VI "con una base; en donde X es Cl, Br o I y LG es Cl , Br, I, tosilato, brosilato, nosilato, mesilato o triflato.
13. El proceso de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque el compuesto de fórmula VI se prepara haciendo reaccionar un compuesto de fórmula V con un agente reductor y una oxazaborolidina quiral; en donde X es Cl, Br o I y LG es Cl, Br, I, tosilato, brosilato, nosilato, mesilato o triflato.
14. Un proceso para preparar un compuesto de fórmula Ib o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizados porque el proceso comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula la (la) con (1) un agente activante y (2) un compuesto de fórmula IVa o una sal adecuada del mismo (IVa) .
15. El proceso de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado porque el agente activante es 1,1'-carbonildiimidazol .
16. El proceso de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado porque el compuesto de fórmula IVa, o una sal adecuada de este, se prepara haciendo reaccionar un compuesto de fórmula Illa (Illa) con un ácido.
17. El proceso de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado porque el compuesto de fórmula Illa se prepara haciendo reaccionar un compuesto de fórmula lia con ciclobutanona y un agente reductor.
18. Un proceso para preparar un compuesto de fórmula Ic o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizados porque el proceso comprende hace reaccionar un compuesto de fórmula la (1) con un agente activante y un compuesto de fórmula una sal adecuada del mismo (IVb) y (2) una base.
19. El proceso de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado porque el agente activante es una mezcla de 1-hidroxibenzotriazol y clorhidrato de l-etil-3-(3-dimetilaminopropil) carbodiimida .
) 20. El proceso de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado porque el compuesto de fórmula IVb se prepara haciendo reaccionar un compuesto de fórmula Illb (Illb) con un ácido.
21. El proceso de conformidad con la reivindicación 16 ó 20, caracterizado porque el ácido es ácido clorhídrico.
22. El proceso de conformidad con la reivindicación 20, caracterizado porque el compuesto de fórmula Illb se prepara haciendo reaccionar un compuesto de fórmula Ilb (Ilb) con ciclobutanona y un agente reductor.
23. El proceso de conformidad con la reivindicación ó 22, caracterizado porque el agente reductor triacetoxiborohidruro de sodio.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US30558310P | 2010-02-18 | 2010-02-18 | |
PCT/SE2011/050171 WO2011102794A1 (en) | 2010-02-18 | 2011-02-17 | Processes for making cyclopropyl amide derivatives and intermediates associated therewith |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
MX2012009473A true MX2012009473A (es) | 2012-09-12 |
Family
ID=44370080
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
MX2012009473A MX2012009473A (es) | 2010-02-18 | 2011-02-17 | Procesos para preparar derivados de ciclopropilamidas e intermedios asociados con estas. |
MX2012009480A MX336333B (es) | 2010-02-18 | 2011-02-17 | Nueva forma cristalina de un derivado de ciclopropilbenzamida. |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
MX2012009480A MX336333B (es) | 2010-02-18 | 2011-02-17 | Nueva forma cristalina de un derivado de ciclopropilbenzamida. |
Country Status (20)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US9012452B2 (es) |
EP (2) | EP2536702A4 (es) |
JP (3) | JP2013520413A (es) |
KR (2) | KR20130004296A (es) |
CN (2) | CN103168027B (es) |
AR (2) | AR080205A1 (es) |
AU (2) | AU2011218492B2 (es) |
BR (2) | BR112012020782A2 (es) |
CA (2) | CA2790040A1 (es) |
CL (2) | CL2012002259A1 (es) |
CO (1) | CO6592109A2 (es) |
ES (1) | ES2541857T3 (es) |
HK (1) | HK1178142A1 (es) |
IL (1) | IL221431A (es) |
MX (2) | MX2012009473A (es) |
NZ (2) | NZ601920A (es) |
RU (2) | RU2012136148A (es) |
SG (3) | SG182732A1 (es) |
TW (2) | TWI520945B (es) |
WO (2) | WO2011102794A1 (es) |
Families Citing this family (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP4691669B2 (ja) | 2007-08-22 | 2011-06-01 | アストラゼネカ・アクチエボラーグ | シクロプロピルアミド誘導体 |
TW201039825A (en) | 2009-02-20 | 2010-11-16 | Astrazeneca Ab | Cyclopropyl amide derivatives 983 |
AU2011218490B9 (en) * | 2010-02-18 | 2014-12-18 | Astrazeneca Ab | Solid forms comprising a cyclopropyl amide derivative |
TWI520945B (zh) | 2010-02-18 | 2016-02-11 | 阿斯特捷利康公司 | 環丙基苯甲醯胺衍生物之新穎結晶形式 |
FR3003466B1 (fr) * | 2013-03-22 | 2015-08-07 | Servier Lab | Utilisation du 4-{3-[cis-hexahydrocyclopenta[c]pyrrol-2(1h)-yl]propoxy}benzamide pour le traitement des douleurs neuropathiques |
EP2976322B1 (de) * | 2013-03-22 | 2019-11-20 | Merck Patent GmbH | Synthesebausteine für die herstellung von materialien für organische elektrolumineszenzvorrichtungen |
CN103342655A (zh) * | 2013-07-02 | 2013-10-09 | 扬州大学 | 取代乙二酮双苯胺希夫碱合成取代酰胺的新方法 |
Family Cites Families (98)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
NL297170A (es) * | 1963-04-04 | 1900-01-01 | ||
NL128365C (es) | 1963-11-05 | |||
US3449427A (en) * | 1965-06-03 | 1969-06-10 | Smithkline Corp | Aminocyclopropane derivatives of 5h-dibenzo(a,d)cycloheptenes |
US3697506A (en) * | 1970-08-07 | 1972-10-10 | Pfizer | Crystalline alkali metal salts of {60 -carboxybenzylpenicillin and process therefor |
US3686335A (en) * | 1970-12-21 | 1972-08-22 | Smith Kline French Lab | 5-vinyl-5h-di benzo(a,d)cycloheptenes |
US4432987A (en) | 1982-04-23 | 1984-02-21 | Pfizer Inc. | Crystalline benzenesulfonate salts of sultamicillin |
US4547505A (en) | 1983-03-25 | 1985-10-15 | Degussa Aktiengesellschaft | N-Phenyl-N-'-cycloalkylalkanoylpiperazine useful as analgetics and process for its production |
CS244821B2 (en) | 1983-06-16 | 1986-08-14 | Boehringer Ingelheim Ltd | Production method of new substituted phenylalkyl(piperazinyl or homopiperazinyle)-prpylureas or thioureas |
DE3418167A1 (de) | 1984-05-16 | 1985-11-21 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Verwendung von amiden zur verbesserung der kulturpflanzen-vertraeglichkeit von herbizid wirksamen heteroaryloxyacetamiden |
DE3600288A1 (de) | 1986-01-08 | 1987-07-16 | Bayer Ag | Verwendung von amiden zur verbesserung der kulturpflanzen-vertraeglichkeit von herbizid wirksamen sulfonylharnstoff-derivaten |
DE3618004A1 (de) | 1986-05-28 | 1987-12-03 | Bayer Ag | Verwendung von amiden zur verbesserung der kulturpflanzen-vertraeglichkeit von herbizid wirksamen sulfonyliso(thio)-harnstoff-derivaten |
JPH05503517A (ja) | 1989-12-18 | 1993-06-10 | バージニア・コモンウェルス・ユニバーシティ | シグマレセプターリガンド及びその用途 |
US5112818A (en) * | 1989-12-29 | 1992-05-12 | Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. | 2-(2-cyclopropylpyrrolidin-4-ylthio)carbapenhem derivatives |
AU2505392A (en) | 1991-08-22 | 1993-03-16 | Monsanto Company | Safening herbicidal pyrazolylsulfonylureas |
DE4131139A1 (de) * | 1991-09-19 | 1993-03-25 | Bayer Ag | Verfahren zur herstellung von 1-fluor-cyclopropan-1-carbonsaeure |
JP3852946B2 (ja) | 1993-03-12 | 2006-12-06 | ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー | 結晶性セフチオフル遊離酸 |
BR9509760A (pt) | 1994-11-23 | 1998-06-30 | Neurogen Corp | Composto |
US5604253A (en) | 1995-05-22 | 1997-02-18 | Merck Frosst Canada, Inc. | N-benzylindol-3-yl propanoic acid derivatives as cyclooxygenase inhibitors |
US5859246A (en) | 1997-01-30 | 1999-01-12 | Neurogen Corporation | 1-phenyl-4-benzylpiperazines: dopamine receptor subtype specific ligands |
AU6179998A (en) | 1997-02-24 | 1998-09-09 | Zymogenetics Inc. | Calcitonin mimetics |
US6160134A (en) | 1997-12-24 | 2000-12-12 | Bristol-Myers Squibb Co. | Process for preparing chiral cyclopropane carboxylic acids and acyl guanidines |
KR20010034442A (ko) | 1998-01-27 | 2001-04-25 | 아벤티스 파마슈티칼즈 프로덕츠 인코포레이티드 | 치환된 옥소아자헤테로사이클릴 인자 Xa 억제제 |
US6268367B1 (en) | 1998-02-23 | 2001-07-31 | Zymogenetics, Inc. | Piperazine derivatives for treating bone deficit conditions |
WO2000000492A1 (fr) * | 1998-06-26 | 2000-01-06 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | DERIVE D'ACIDE L-α-AMINOADIPIQUE EN POUDRE FINE, PREPARATIONS SOLIDES ORALES CONTENANT LEDIT DERIVE ET PROCEDE DE TRAITEMENT DE POUDRES EN VRAC |
CN1167694C (zh) | 1999-01-08 | 2004-09-22 | 纽罗根公司 | 1-苯基-4-(1-[2-芳基]环丙基)甲基哌嗪:多巴胺受体配体 |
US6284761B1 (en) * | 1999-01-08 | 2001-09-04 | Neurogen Corporation | 1-phenyl-4-(1-[2-aryl]cyclopropyl)methylpiperazines: dopamine receptor ligands |
GB9913083D0 (en) * | 1999-06-04 | 1999-08-04 | Novartis Ag | Organic compounds |
EP1186604A4 (en) | 1999-06-16 | 2002-10-23 | Takeda Chemical Industries Ltd | BENZAZEPINE DERIVATIVES, PROCESS FOR THE PREPARATION THEREOF AND USE THEREOF |
WO2001022963A1 (en) | 1999-09-27 | 2001-04-05 | Merck & Co., Inc. | Method of preventing osteoporosis |
CA2396079A1 (en) | 2000-01-07 | 2001-07-19 | Transform Pharmaceuticals, Inc. | High-throughput formation, identification, and analysis of diverse solid-forms |
CA2414464A1 (en) | 2000-06-29 | 2002-01-10 | Abbott Laboratories | Aryl phenycyclopropyl sulfide derivatives and their use as cell adhesion-inhibiting anti-inflammatory and immune-suppressive agents |
US6521619B2 (en) | 2000-06-29 | 2003-02-18 | Icos Corporation | Aryl phenylcyclopropyl sulfide derivatives and their use as cell adhesion inhibiting anti-inflammatory and immune suppressive agents |
NZ523526A (en) | 2000-07-20 | 2004-10-29 | Neurogen Corp | Diaryl piperazines as capsaicin receptor ligands |
US6888012B2 (en) | 2000-12-25 | 2005-05-03 | Ajinomoto Co., Inc. | Process for producing optically active halohydrin compound |
KR100849839B1 (ko) | 2001-02-23 | 2008-08-01 | 머크 앤드 캄파니 인코포레이티드 | N-치환된 비-아릴-헤테로사이클릭 nmda/nr2b 길항제 및 이를 포함하는 약제학적 조성물 |
DE60234453D1 (de) | 2001-07-02 | 2009-12-31 | High Point Pharmaceuticals Llc | Substituierte piperazin- und diazepanderivate zur verwendung als histamin h3 rezeptormodulatoren |
WO2003014110A1 (fr) | 2001-08-08 | 2003-02-20 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Derive de benzazepine, son procede de preparation et d'utilisation |
AU2002331885B2 (en) | 2001-09-26 | 2007-07-26 | Merck & Co., Inc. | Crystalline forms of ertapenem sodium |
WO2003037271A2 (en) | 2001-10-30 | 2003-05-08 | Millennium Pharmaceuticals,Inc. | Compounds, pharmaceutical compositions and methods of use therefor |
US6861432B2 (en) | 2001-11-23 | 2005-03-01 | Schering Aktiengesellschaft | Piperazine derivatives that destabilize androgen receptors |
MXPA04009100A (es) * | 2002-03-22 | 2004-12-06 | Lg Life Sciences Ltd | Nuevas formas cristalinas de (2s)- n-5- [amino (imino) metil]-2 -tienilmetil -1-(2r)- 2-[(carboximetil) amino] -3, 3-difenilpropanoil -2- pirrolidincarboxamida nh2o. |
AU2003236686A1 (en) | 2002-06-07 | 2003-12-22 | Altana Pharma Ag | 4,5-dihydro-imidazo(4,5,1-j) quinolin-6-ones as parp inhibitors |
US20040209858A1 (en) * | 2002-10-22 | 2004-10-21 | Bennani Youssef L. | Cycloalkylamides and their therapeutic applications |
US20040077618A1 (en) * | 2002-10-22 | 2004-04-22 | Bennani Youssef L. | Cycloalkylamides and their therapeutic applications |
WO2004046110A1 (ja) | 2002-11-15 | 2004-06-03 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | メラニン凝集ホルモン受容体拮抗剤 |
JP2006514950A (ja) | 2002-12-13 | 2006-05-18 | スミスクライン ビーチャム コーポレーション | Ccr5拮抗薬としてのシクロプロピル化合物 |
CA2523431A1 (en) * | 2003-04-23 | 2004-11-25 | Glaxo Group Limited | Piperazine derivatives and their use for the treatment of neurological and psychiatric diseases |
CN1816529A (zh) | 2003-05-01 | 2006-08-09 | 布里斯托尔-迈尔斯.斯奎布公司 | 用作激酶抑制剂的芳基取代的吡唑-酰胺化合物 |
TWI339206B (en) * | 2003-09-04 | 2011-03-21 | Vertex Pharma | Compositions useful as inhibitors of protein kinases |
AU2004299455A1 (en) | 2003-12-15 | 2005-06-30 | Japan Tobacco Inc. | Cyclopropane compounds and pharmaceutical use thereof |
WO2006014168A1 (en) | 2004-07-06 | 2006-02-09 | Xenon Pharmaceuticals Inc. | Nicotinamide derivatives and their use as therapeutic agents |
TW200621760A (en) | 2004-09-09 | 2006-07-01 | Mitsubishi Pharma Corp | 2-morpholino-4-pyrimidone compound |
NZ554722A (en) | 2004-09-29 | 2010-07-30 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corp | 6-(Pyridinyl)-4-pyrimidone derivates as tau protein kinase 1 inhibitors |
PT1802307E (pt) | 2004-10-15 | 2008-06-06 | Glaxo Group Ltd | Derivados de pirrolidina como ligandos de receptores de histamina |
AU2005322173A1 (en) | 2004-12-27 | 2006-07-06 | Astrazeneca Ab | Pyrazolone compounds as metabotropic glutamate receptor agonists for the treatment of neurological and psychiatric disorders |
CA2595882A1 (en) * | 2005-01-26 | 2006-08-03 | Pharmacia & Upjohn Company Llc | Thieno [2,3-d] pyrimidine compounds as inhibitors of adp-mediated platelets aggregation |
EP1848695B1 (en) | 2005-02-15 | 2011-07-27 | Glaxo Group Limited | Compounds which potentiate glutamate receptor and uses thereof in medicine |
RU2408581C2 (ru) | 2005-02-17 | 2011-01-10 | Астеллас Фарма Инк. | Пиридильное неароматическое азотсодержащее гетероцикло-1-карбоксилатное производное |
CA2602358A1 (en) | 2005-03-25 | 2006-09-28 | Pharmacia & Upjohn Company Llc | 4-piperazinnylthieno [2,3-d] pyrimidine compounds as platelet aggregation inhibitors |
EP1866317A1 (en) | 2005-03-28 | 2007-12-19 | Pharmacia & Upjohn Company LLC | 4-piperazinothieno [2, 3-d] pyrimidine compounds as platelet aggregation inhibitors |
EP1869051A1 (en) | 2005-03-28 | 2007-12-26 | Pharmacia & Upjohn Company LLC | 4-piperazinylthieno ý2,3-d¨pyrimidine compounds as platelet aggregation inhibitors |
CA2603041A1 (en) | 2005-03-28 | 2006-10-05 | Pharmacia & Upjohn Company Llc | 4-piperazinylthieno [2, 3-d] pyrimidine compounds as platelet aggregation inhibitors |
CN101263125A (zh) | 2005-07-15 | 2008-09-10 | 先灵公司 | 用于癌症治疗的喹唑啉衍生物 |
TW200740779A (en) * | 2005-07-22 | 2007-11-01 | Mitsubishi Pharma Corp | Intermediate compound for synthesizing pharmaceutical agent and production method thereof |
CA2606004A1 (en) | 2005-08-02 | 2007-02-08 | Neurogen Corporation | Dipiperazinyl ketones and related analogues |
CA2622760C (en) | 2005-09-16 | 2012-12-04 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Cyclopropyl amines as modulators of the histamine h3 receptor |
US8158673B2 (en) | 2005-10-27 | 2012-04-17 | Pfizer Inc. | Histamine-3 receptor antagonists |
RS52569B (sr) | 2005-10-31 | 2013-04-30 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Proces pripreme derivata ciklopropilamina |
WO2007075895A2 (en) | 2005-12-21 | 2007-07-05 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Heterocyclic derivatives as modulators of ion channels |
WO2007076140A2 (en) | 2005-12-23 | 2007-07-05 | University Of Cincinnati | Treatment methods employing histamine h3 receptor antagonists, including betahistine |
KR20080085031A (ko) * | 2006-01-13 | 2008-09-22 | 에프. 호프만-라 로슈 아게 | 사이클로헥실 피페라지닐 메탄온 유도체 및 히스타민 h3수용체 조절제로서의 이의 용도 |
CN101384581B (zh) | 2006-02-17 | 2013-09-18 | 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 | 作为5ht2/d3调节剂的苯甲酰基-哌啶衍生物 |
AU2007219709B2 (en) | 2006-03-01 | 2012-08-16 | Cementech Pty Ltd | Matrix for masonry elements and method of manufacture thereof |
JP2009132621A (ja) | 2006-03-13 | 2009-06-18 | Ajinomoto Co Inc | シクロプロピルアミド化合物の製造方法 |
EP2004619A1 (en) | 2006-03-23 | 2008-12-24 | Amgen Inc. | 1-phenylsulfonyl-diaza heterocyclic amide compounds and their uses as modulators of hydroxsteroid dehydrogenases |
JP5301270B2 (ja) | 2006-05-26 | 2013-09-25 | 株式会社カネカ | 光学活性3−アミノ−2−ヒドロキシプロピオン酸シクロプロピルアミド誘導体およびその塩の製造方法 |
UA98772C2 (ru) * | 2006-06-23 | 2012-06-25 | Эбботт Леборетриз | Производные циклопропиламина как модуляторы н3-гистаминового рецептора |
US9108948B2 (en) * | 2006-06-23 | 2015-08-18 | Abbvie Inc. | Cyclopropyl amine derivatives |
AU2007271187A1 (en) | 2006-07-03 | 2008-01-10 | Vereniging Voor Christelijk Hoger Onderwijs, Wetenschappelijk Onderzoek En Patientenzorg | Fused bicyclic compounds interacting with the histamine H4 receptor |
GB0615620D0 (en) * | 2006-08-05 | 2006-09-13 | Astrazeneca Ab | A process for the preparation of optically active intermediates |
EP2056828A4 (en) * | 2006-08-21 | 2010-06-23 | Merck Sharp & Dohme | SULFONYLATED PIPERAZINES AS CANNABINOID-1 RECEPTOR MODULATORS |
TW200828371A (en) * | 2006-09-21 | 2008-07-01 | Matsushita Electric Ind Co Ltd | Chip-type filter |
DE102006056526A1 (de) * | 2006-11-30 | 2008-06-05 | Archimica Gmbh | Verfahren zur stereoselektiven Synthese von chiralen Epoxiden durch ADH-Reduktion von alpha-Abgangsgruppen-substituierten Ketonen und Cyclisierung |
US7737149B2 (en) * | 2006-12-21 | 2010-06-15 | Astrazeneca Ab | N-[5-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl]-2H-pyrazol-3-yl]-4-(3,5-dimethylpiperazin-1-yl)benzamide and salts thereof |
WO2008147864A2 (en) | 2007-05-22 | 2008-12-04 | Xenon Pharmaceuticals Inc. | Methods of using piperazine compounds in treating sodium channel-mediated diseases or conditions |
WO2008150364A1 (en) | 2007-05-23 | 2008-12-11 | Merck & Co., Inc. | Cyclopropyl pyrrolidine orexin receptor antagonists |
CN101679331A (zh) | 2007-06-11 | 2010-03-24 | 霍夫曼-拉罗奇有限公司 | 环己基衍生物 |
JP4691669B2 (ja) * | 2007-08-22 | 2011-06-01 | アストラゼネカ・アクチエボラーグ | シクロプロピルアミド誘導体 |
ES2460897T3 (es) * | 2007-10-04 | 2014-05-14 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Derivados de ciclopropil aril amida y usos de los mismos |
AR070107A1 (es) * | 2008-01-15 | 2010-03-17 | Lilly Co Eli | R-2-(4-ciclopropansulfonil-fenil)-n-pirazin-2-il-3-(tetrahidropiran-4-il)-propionamida en forma cristalina, composicion farmaceutica que la comprende y su uso para la manufactura de un medicamento util para la prevencion o tratamiento de hiperglicemia |
DE102008049371A1 (de) | 2008-03-06 | 2009-09-10 | Mühlbauer Ag | Einrichtung mit einem RFID-Transponder in einem elektrisch leitfähigen Gegenstand und Herstellungsverfahren hierfür |
MX2010010242A (es) * | 2008-03-20 | 2010-12-06 | Forest Lab Holdings Ltd | Derivados novedosos de piperazina como inhibidores de la estearoil-coa desaturasa. |
US8691804B2 (en) | 2008-05-08 | 2014-04-08 | Evotec Ag | Azetidines and cyclobutanes as histamine H3 receptor antagonists |
US8586607B2 (en) | 2008-07-28 | 2013-11-19 | Syddansk Universitet | Compounds for the treatment of metabolic diseases |
CN101462980B (zh) * | 2009-01-05 | 2013-01-09 | 扬州天辰精细化工有限公司 | 2,6—二氟苯甲酰胺的工业化生产方法 |
TW201039825A (en) * | 2009-02-20 | 2010-11-16 | Astrazeneca Ab | Cyclopropyl amide derivatives 983 |
AU2011218490B9 (en) | 2010-02-18 | 2014-12-18 | Astrazeneca Ab | Solid forms comprising a cyclopropyl amide derivative |
TWI520945B (zh) * | 2010-02-18 | 2016-02-11 | 阿斯特捷利康公司 | 環丙基苯甲醯胺衍生物之新穎結晶形式 |
-
2011
- 2011-02-17 TW TW100105296A patent/TWI520945B/zh not_active IP Right Cessation
- 2011-02-17 US US13/579,605 patent/US9012452B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2011-02-17 AR ARP110100486 patent/AR080205A1/es unknown
- 2011-02-17 SG SG2012055240A patent/SG182732A1/en unknown
- 2011-02-17 BR BR112012020782A patent/BR112012020782A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2011-02-17 NZ NZ60192011A patent/NZ601920A/en not_active IP Right Cessation
- 2011-02-17 MX MX2012009473A patent/MX2012009473A/es active IP Right Grant
- 2011-02-17 WO PCT/SE2011/050171 patent/WO2011102794A1/en active Application Filing
- 2011-02-17 JP JP2012553849A patent/JP2013520413A/ja not_active Ceased
- 2011-02-17 AU AU2011218492A patent/AU2011218492B2/en not_active Ceased
- 2011-02-17 EP EP11744975.1A patent/EP2536702A4/en not_active Withdrawn
- 2011-02-17 TW TW100105300A patent/TWI494301B/zh not_active IP Right Cessation
- 2011-02-17 ES ES11744974.4T patent/ES2541857T3/es active Active
- 2011-02-17 NZ NZ60211011A patent/NZ602110A/en not_active IP Right Cessation
- 2011-02-17 AR ARP110100485 patent/AR080204A1/es unknown
- 2011-02-17 CN CN201180019632.7A patent/CN103168027B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2011-02-17 BR BR112012020629A patent/BR112012020629A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2011-02-17 EP EP20110744974 patent/EP2536685B1/en not_active Not-in-force
- 2011-02-17 AU AU2011218491A patent/AU2011218491C1/en not_active Ceased
- 2011-02-17 RU RU2012136148/04A patent/RU2012136148A/ru not_active Application Discontinuation
- 2011-02-17 MX MX2012009480A patent/MX336333B/es unknown
- 2011-02-17 SG SG2012059473A patent/SG183274A1/en unknown
- 2011-02-17 CN CN2011800196365A patent/CN102869651A/zh active Pending
- 2011-02-17 CA CA 2790040 patent/CA2790040A1/en not_active Abandoned
- 2011-02-17 RU RU2012139082/04A patent/RU2012139082A/ru not_active Application Discontinuation
- 2011-02-17 KR KR20127024174A patent/KR20130004296A/ko not_active Application Discontinuation
- 2011-02-17 KR KR20127021548A patent/KR20130002316A/ko not_active Application Discontinuation
- 2011-02-17 WO PCT/SE2011/050172 patent/WO2011102795A1/en active Application Filing
- 2011-02-17 JP JP2012553850A patent/JP2013520414A/ja active Pending
- 2011-02-17 US US13/029,362 patent/US20110201623A1/en not_active Abandoned
- 2011-02-17 CA CA 2788444 patent/CA2788444A1/en not_active Abandoned
- 2011-02-17 SG SG10201501226VA patent/SG10201501226VA/en unknown
-
2012
- 2012-08-13 IL IL221431A patent/IL221431A/en not_active IP Right Cessation
- 2012-08-16 CL CL2012002259A patent/CL2012002259A1/es unknown
- 2012-08-17 CL CL2012002286A patent/CL2012002286A1/es unknown
- 2012-08-17 CO CO12140266A patent/CO6592109A2/es unknown
-
2013
- 2013-04-30 HK HK13105221.5A patent/HK1178142A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2015
- 2015-08-14 JP JP2015160029A patent/JP2016006103A/ja active Pending
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
MX2012009473A (es) | Procesos para preparar derivados de ciclopropilamidas e intermedios asociados con estas. | |
CA2776407C (en) | Method of preparing sitagliptin and intermediates used therein | |
WO2010085749A2 (en) | Potent and selective neuronal nitric oxide synthase inhibitors with improved membrane permeability | |
US20230227459A1 (en) | Method for producing 3,6-disubstituted-imidazo[1,2-b]pyridazine derivative | |
CN107810189B (zh) | 用于制备氮芥衍生物的方法 | |
KR20100109493A (ko) | 디펩티딜 펩티다아제-ⅳ 저해제 및 중간체의 개량된 제조방법 | |
EP2050735A1 (en) | Method for production of optically active 3-amino-nitrogenated compound | |
Chen et al. | An efficient reduction of N-substituted carbonylimidazolides into formamides by NaBH4 | |
KR100743617B1 (ko) | 고광학순도를 갖는 키랄 3-히드록시 피롤리딘 및 그유도체를 제조하는 방법 | |
TW200403222A (en) | Process for the preparation of amino-pyrrolidine derivatives | |
CN113549070B (zh) | 一种马拉维诺及其衍生物的制备方法 | |
CN109563019A (zh) | Nep抑制剂合成的新方法和中间体 | |
CN110494417B (zh) | N-取代的芳族羟胺的生产 | |
WO2008022961A1 (en) | N-heterocycles supported on polymers through triazole or tetrazole linkers for organocatalytic applications | |
WO2005000810A1 (ja) | 含窒素複素環化合物の製造方法 | |
JP5080050B2 (ja) | 光学活性なピペラジン化合物の製造方法 | |
WO2022229820A1 (en) | Method for producing pyrrolidine compound | |
Nordstrøm | Methods for Transition Metal Catalyzed CN Bond Formation and Organocatalytic Allylation of Aldehydes | |
JP2014185091A (ja) | 3−アミン−4−ピペリドン誘導体の製造方法 | |
JP2009256337A (ja) | ピペリジン−3−イルカーバメート化合物の製造方法 | |
EP2408763A2 (fr) | Derives de n-ý(2-aza-bicycloý2.1.1¨hex-1-yl)-aryl-methyl¨-heterobenzamide, leur preparation et leur application en therapeutique |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
FG | Grant or registration |