MX2010010242A - Derivados novedosos de piperazina como inhibidores de la estearoil-coa desaturasa. - Google Patents

Derivados novedosos de piperazina como inhibidores de la estearoil-coa desaturasa.

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MX2010010242A
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Kumar Sundaresan
Ganesh Prabhu
Hosahalli Subramanya
Sandeep N Raikar
Srinivasa Raju Sammeta
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Abstract

La presente invención se refiere a derivados de piperazina que actúan como inhibidores de la estaeroil-CoA desaturasa. La invención también se refiere a métodos para preparar los compuestos, a las composiciones que contienen los compuestos y a los métodos de tratamiento que utilizan los compuestos.

Description

DERIVADOS NOVEDOSOS DE PIPERAZINA COMO INHIBIDORES DE LA ESTEARÓIL-COA DESATURASA CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a derivados de piperazina que actúan como inhibidores de la estearoil-CoA desaturasa. La invención además se refiere a métodos para preparar los compuestos, composiciones que contienen a. los compuestos y a los métodos de tratamiento que utilizan los compuestos.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN El síndrome metabólico se ha convertido en uno de los problemas de salud más importantes del mundo. Como componente del síndrome metabólico, la obesidad además tiene funciones causales en otros componentes del síndrome, incluyendo la resistencia a la insulina, la dislipidemia y las enfermedades cardiovasculares. Los tratamientos efectivos para el síndrome metabólico en general y para la obesidad en particular, han estado ausentes. Se requieren, en forma urgente, terapias efectivas para el tratamiento de la obesidad, un elemento clave del síndrome metabólico.
Una cantidad de genes mamíferos de la estearoil-CoA desaturasa (SCD) han sido clonados. Por ejemplo, dos genes han sido clonados de ratas (SCD1, SCD2) y cuatro genes de la SCD han sido clonados de ratón (SCD1, 2, 3, y 4) . Aún cuando la REF: 214117 función bioquímica básica de la SCD en ratas y ratones es conocida desde la década de 1970 (véase, por ejemplo, Jeffcoat, R. et al., Elsevier Science, Vol . 4, págs . 85-112, 1984; de Antueno, R J, Lipids, Vol. 28, No. 4, págs. 285-290, 1993) , sólo recientemente ha sido directamente implicada en procesos de enfermedades humanas .
Un gen individual de la SCD, el estearoil-CoA desaturasa-1 (SCDl) ha sido caracterizado en humanos. El SCDl se describe, por ejemplo, en la Solicitud de Publicación Internacional No. O 01/62954. Una segunda isoforma de la SCD humana ha sido recientemente identificada y, dado que posee poca homología de secuencia con las isoformas alternas de ratón o rata, se la denominó SCD5 humano o hSCD5 (véase, por ejemplo, la Publicación Internacional No. WO 02/26944).
El SCDl cataliza la conversión de los ácidos grasos saturados, estearoil-CoA y pálmitoil-CoA, a ácidos grasos monoinsaturados , oleoil-CoA y pamitoleoil-CoA, respectivamente. Estos ácidos grasos son componentes de los fosfolípidos , los triglicéridos y los ásteres de colesterol de la membrana. Los cambios en la actividad de la SCD finalmente cambian la fluidez, el metabolismo lipoproteínico y la adiposidad de la membrana. La inhibición del SCDl puede llevar a una disminución de la adiposidad, y de esta manera, ser una terapia potencial para el síndrome metabólico.
Dado que, a nivel mundial, la obesidad se está tornando cada vez mas frecuente, se ha dedicado mucho esfuerzo en entender su patogénesis y su tratamiento. En años recientes, varios genes candidatos han sido propuestos como blancos terapéuticos. Sin embargo, el estearoil-CoA desaturasa 1 es de especial significancia, debido a que es el blanco génico principal de la leptina - un mediador central de la homeostasis de la energía. Existe evidencia de que una deficiencia del SCDl activa las vías metabólicas que promueven la b-oxidación y disminuyen la lipogénesis en el hígado y los músculos esqueléticos. Un mecanismo se produce a través de la activación aumentada de la proteína quinasa activada por AMP. Además, la mutación del SCDl da por resultado cambios globales en la expresión de los genes involucrados en el metabolismo lipídico. Los ratones deficientes en SCDl poseen un gasto de energía aumentado, una adiposidad corporal reducida y son resistentes a la obesidad inducida por dieta.
De este modo, la inhibición del SCDl representa un nuevo e importante blanco para el tratamiento de varios trastornos, tales como la obesidad y los trastornos metabólicos. En consecuencia, existe la necesidad en el arte, de desarrollar derivados que actúen como inhibidores de la estearoil-CoA desaturasa, tal como el SCD 1.
SUMARIO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a derivados de piperazina que actúan como inhibidores de la estearoil-CoA desaturasa. La invención también se refiere a métodos para preparar los compuestos, a las composiciones que contienen los compuestos y a los métodos de tratamiento que utilizan los compuestos DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN En un aspecto, la presente invención incluye compuestos de la fórmula: en donde n es 1 ó 2 ; R1 es arilo, heterocicloalcano, heteroarilo o heterociclo; R2 es arilo, heteroarilo o heterociclo; R3 y R4 son cada, de manera independiente, hidrógeno, halógeno o alquilo; o R3 y R4, juntos con el átomo de carbono al cual están unidos, forman un grupo cicloalquilo; R5 es hidrógeno o alquilo; donde cuando n es 1, entonces X es -C(0)-, -S(0)2- ó -S (0)- y cuando n es 2, entonces X es -C(0)-, -S(0)2-, -S(0)- ó -CR6R7- donde R6 y R7 son cada uno, de manera independiente, hidrógeno o alquilo; donde, el grupo arilo, heteroarilo o heterociclo, cuando está presente, puede estar opcionalmente sustituido con uno o más de halógeno, hidroxi, ciano, nitro, amino, alquilamino, dialquilamino, arilamino, diarilamino, amido, alquilamido, -0-C(0)-NH-, carboxilo, alquilo, alquilo halogenado, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclo, heterocicloalquilo, aroilo, acilo, alcoxi, ariloxi, heteroariloxi , · cicloalquiloxi , cicloalquilalquiloxi , arilalquiloxi , heteroarilalquiloxi , alquiltio, ariltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, arilsulfinilo, arilsulfonilo, heteroarilsulfinilo, heteroarilsulfonilo alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo o heteroariloxicarbonilo y combinaciones de los mismos; y sus sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables o los solvatos de sus sales, farmacéuticamente aceptables .
En otro aspecto, la presente invención incluye compuestos de la fórmula : en donde n es 1 ó 2 ; R1 es arilo, heteroarilo o heterociclo; R2 es arilo, heteroarilo o heterociclo; R3 y R4 son cada uno de ellos, de manera independiente, hidrógeno, halógeno o alquilo; o R3 y R4, juntos con el átomo de carbono al cual están unidos, forman un grupo cicloalquilo; R5 es hidrógeno o alquilo; X es -C(0)-, -S(0)2-, -S(0)- ó -CR6R7- en donde R6 y R7 son cada uno de ellos, de manera independiente, hidrógeno o alquilo; donde, el grupo arilo, heteroarilo o heterociclo, cuando está presente, puede estar opcionalmente sustituido con uno o más de halógeno, hidroxi, ciano, nitro, amino, alquilamino, dialquilamino, arilamino, diarilamino, amido, alquilamido, -0-C(0)-NH-, carboxilo, alquilo, alquilo halogenado, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclo, heterocicloalquilo, aroilo, acilo, alcoxi, ariloxi, heteroariloxi , cicloalquiloxi , cicloalquilalquiloxi , arilalquiloxi , heteroarilalquiloxi , alquiltio, ariltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, arilsulfinilo, arilsulfonilo, heteroarilsulfinilo, heteroarilsulfonil alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo o heteroariloxicarbonilo, y combinaciones de los mismos; y sus sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables o los solvatos de sus sales, farmacéuticamente aceptables . con la condición de que el compuesto no sea la N-[2,6-bis (1-metiletil) fenil] -ß-???-4- (fenilmetil) -1-piperazinpropanamida o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
En otro aspecto, la presente invención incluye a los compuestos de la fórmula: donde n es 1; R1 es arilo, heteroarilo o heterociclo; R2 es arilo, heteroarilo o heterociclo; R3 y R4 son cada uno, de manera independiente, hidrógeno, halógeno o alquilo; o R3 y R4, junto con el átomo de carbono al cual están unidos, forman un grupo cicloalquilo; R5 es hidrógeno o alquilo; X es -C(0)- -S(0)2- ó -S(0)-; en donde, el grupo arilo, heteroarilo o heterociclo, cuando está presente, puede estar opcionalmente sustituido con uno o más de halógeno, hidroxi , ciano, nitro, amino, alquilamino, dialquilamino, arilamino, diarilamino, amido, alquilamido, -0-C (O) - H- , carboxilo, alquilo, alquilo halogenado, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclo, heterocicloalquilo, aroilo, acilo, alcoxi, ariloxi, heteroariloxi , cicloalquiloxi , i cicloalquilalquiloxi , arilalquiloxi , heteroarilalqulloxi , i alquiltio, ariltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, arilsulfinilo, arilsulfonilo, heteroarilsulfinilo, heteroarilsulfonil alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo; o heteroariloxicarbonilo y combinaciones de los mismos; j y sus sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables o los solvatos de sus sales, farmacéuticamente aceptables. j En otro aspecto, la presente invención incluye a' los compuestos de la fórmula: ¡ donde n es 1 ; R1 es arilo, heteroarilo o heterociclo; R2 es arilo, heteroarilo o heterociclo; R3 y R4 son cada uno, de manera independiente, hidrógeno, halógeno o alquilo; o : R3 y R4, junto con el átomo de carbono al cual están unidos, forman un grupo cicloalquilo; R5 es hidrógeno o alquilo; X es -C(0)-, -S(0)2-, -S(0)- ó -CR6R7- en donde R6 y R7 son cada uno de ellos, de manera independiente, hidrógeno o alquilo; donde, el grupo arilo, heteroarilo o heterociclo, cuando está presente, puede estar opcionalmente sustituido con uno o más de halógeno, hidroxi, ciano, nitro, amino, alquilamino, dialquilamino, arilamino, diarilamino, amido, alquilamidp, -O-C(0)-NH-, carboxilo, alquilo, alquilo halogenado, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclo, heterocicloalquilo, aroilo, acilo, alcoxi, ariloxi, heteroariloxi , cicloalquiloxi , cicloalquilalquiloxi , arilalquiloxi , heteroarilalquiloxi , alquiltio, ariltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, arilsulfinilo, arilsulfonilo, heteroarilsulfinilo, heteroarilsulfonil alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo o heteroariloxicarbonilo y combinaciones de los mismos; y sus sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables o los solvatos de sus sales, farmacéuticamente aceptables; con la condición de que el compuesto no sea la N-[2,6-bis (1-metiletil) fenil] -ß-???-4- (fenilmetil) -1-piperazinpropanamida, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma. En otras realizaciones, se provee un compuesto que tiene la fórmula: donde n es 1 ó 2 ; R1 es arilo, heterocicloalcano, heteroarilo o heterociclo; R2 es arilo, heterocicloalquilo, heteroarilo o heterociclo; R5 es hidrógeno o alquilo; donde, el grupo arilo, heteroarilo o heterociclo, cuando está presente, puede estar opcionalmente sustituido con uno o más de halógeno, hidroxi, ciano, nitro, amino, alquilamino, dialquilamino, arilamino, diarilamino, amido, alquilamido, -O-C(0)-NH-, carboxilo, alquilo, alquilo halogenado, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclo, heterocicloalquilo, aroilo, acilo, alcoxi, ariloxi, heteroariloxi , cicloalquiloxi , cicloalquilalquiloxi, arilalquiloxi , heteroarilalquiloxi, alquiltio, ariltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, arilsulfinilo, arilsulfonilo, heteroarilsulfinilo, heteroarilsulfonil alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo o heteroariloxicarbonilo y combinaciones de los mismos; y sus sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables o los solvatos de sus sales, farmacéuticamente aceptables.
En algunas modalidades, R1 es arilo o heteroarilo, R2 es arilo, R5 es hidrógeno, R3 y R4 son cada uno de ellos hidrógeno o halógeno, o R3 y R4, junto con el átomo de carbono al cual están unidos, forman un grupo cicloalquilo (por ejemplo, cicloalquilo C3-C6) y X es -C(0)-, -S(0)2- ó -CR6R7- donde R6 y R7 son cada uno de ellos hidrógeno.
En algunas realizaciones, R1 es arilo o heteroarilo, R2 es arilo, R5 es hidrógeno, R3 y R4 son, cada uno de ellos, hidrógeno o halógeno, o R3 y R4, junto con el átomo .de carbono al cual están unidos, forman un grupo cicloalquilo (por ejemplo, cicloalquilo C3-C6) y X es -C(0)-, -S(0)2- ó -CR6R7-donde R6 y R7 son, cada uno de ellos, hidrógeno.
En algunas realizaciones, R1 es arilo opcionalmente sustituido (por ejemplo, fenilo) , heterocicloalcanilo (por ejemplo, pentilo, hexilo o heptilo) , o heteroarilo (por ejemplo piridinilo, tiazolilo) . Por ejemplo, R1 es arilo (por ejemplo fenilo) o heteroarilo (por ejemplo, piridinilo, tiazolilo) opcionalmente sustituido con uno o más arilos < (por ejemplo, fenilos) , heteroarilo (por ejemplo, oxadiazolilo, metiloxadiazolilo) , heterociclo (por ejemplo, piperidinilo) , arilalquiloxi (por ejemplo, benciloxi) , alquilamido (por ejemplo -C (0) H (CH3) ) , arilamino (por ejemplo, fenilamino) ó - 0-C(0)-NH-. Por ejemplo, Rl puede ser bifenilo (4-bifenilo, 3-bifenilo) , (fenil) piridinil (por ejemplo, 5-fenil-piridin-2-ilo, 6-fenil-piridin-3-ilo) , (oxadiazolil) fenilo (por ejemplo, [1 , 2 , 4] oxadiazol-3-il-fenilo) , (metiloxadiazolil) fenil (por ejemplo, 5-metil [1,3,4] oxadiazol-2-il-fenilo) , benciloxipiridinil (por ejemplo, 6-benciloxi-piridin-3-iló, 5-benciloxi-piridin-2-ilo) , oxodihidrobenzooxazolilo (por i ejemplo, 2-oxo-2 , 3-dihidro-benzooxazol-5-ilo) , metilamidofenilo, piperidinilfenilo (por ejemplo, 4-piperidin- 1-il-fenilo) , feniltiazolilo (por ejemplo, 4-fenil-tiazol-2-ilo) o (fenilamino) fenilo (por ejemplo, 5-fenilamino-fenilo) .
En realizaciones adicionales, R2 es arilo opcionalmente sustituido (por ejemplo, fenilo) . Por ejemplo, R2 es arilo (por ejemplo fenilo) opcionalmente sustituido con uno d más (tales como dos o más, o incluso tres o más) de halógeno1 (por i ejemplo, F, Cl, Br) , alquilo (por ejemplo, metilo) o alquilo halogenado (por ejemplo, CF3) . Por ejemplo, R es i trifluorometilfenilo (por " ejemplo, 2-trifluorometilfenilo) , diclorofenilo (por ejemplo, 2,5- diclorofenilo) , (trifluorometil ) fluorofenilo (por ejemplo, 5-fluoro-2-trifluorometilfenilo) , (cloro) difluorofenilo (por ejemplo, 4-cloro-2 , 5-difluorofenilo) , metilfenilo (por ejemplo,- 2-metilfenilo), difluorofenilo (por ejemplo, ¡2,5-difluorofenilo) , (bromo) fluorofenilo (por ejemplo, 2-bromo-5- fluorofenilo) , trifluorofenilo (por ejemplo, 3,4,5-trifluorofenilo) , (cloro) trifluorometilfenilo (por ejemplo, 2-cloro-5-trifluorometilfenilo) , bromofenilo (por ejemplo, 2-bromofenilo) , diclorofluorofenilo (por ejemplo, 2 , 4-dicloro-5-fluorofenilo) o fluorofenilo (por ejemplo, 2-fluorofenilo, 3-fluorofenilo, 4-fluorofenilo) .
En ciertas realizaciones, X es -C(0)-, -S(0)2- 6 -CRSR7-donde R6 y R7 son cada uno de ellos, de manera independiente, hidrógeno o alquilo. Por ejemplo, X es -C (O)-, -S(0)2- ó -CH2- . En otras realizaciones, X es -C (0)-, -S (0) - ó -S(0 2-- En ciertas realizaciones, R3 y R4 son- cada uno de ellos, de manera independiente, hidrógeno, halógeno (por ejemplo F, Cl, Br) o alquilo (por ejemplo, metilo) . En otras realizaciones, R3 y R4 son hidrógeno o alquilo (por ejemplo, metilo) . En otras realizaciones, R3 y R4 son hidrógeno o halógeno (por ejemplo, F) . En una modalidad, R3 y R4 son hidrógeno. En otras realizaciones, R3 y R4, junto con el átomo de carbono al cual están unidos, forman un grupo cicloalquilo, tal como un anillo cicloalquilo C3-C6 (por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo) , por ejemplo, R3 y R4, junto con el átomo de carbono al cual están unidos, forman un anillo ciclopropilo.
En otras realizaciones, R5 es hidrógeno o metilo.
En algunas realizaciones, n es 1 y R1 es arilo, heteroarilo o heterociclo.
En algunas realizaciones, n es 2 y R1 es arilo, heteroarilo o heterociclo.
En algunas realizaciones, R3 y R4 son hidrógeno.
En algunas realizaciones, X es -C(0)-.
En algunas realizaciones, R2 es arilo. En algunas realizaciones, R2 es arilo y está sustituido con uno o más grupos alquilo, halógeno, alquilo halogenado o ciano. En algunas realizaciones, R2 es arilo y está sustituido con uno o más grupos alquilo, halógeno y/o alquilo halogenado.
En algunas realizaciones, R1 es arilo. En algunas realizaciones, R1 es arilo y está sustituido con uno o más de arilo, heteroarilo o heterociclo.
En algunas realizaciones, X es -C(0)- y R2 es arilo. En algunas realizaciones, X es -C(0)- y R2 es arilo y está sustituido con uno o más halógenos o grupos alquilo halogenados .
En algunas realizaciones, X es -C(O)-, R2 es arilo y R3 y R4 son hidrógeno. En algunas realizaciones, X es -C(0)- y R2 es arilo y está sustituido con uno o más halógenos o grupos alquilo halogenados, y R3 y R4 son hidrógeno.
En algunas realizaciones, el compuesto se selecciona entre : a) N-bifenil-4-il-3-oxo-3- [4- ( 2-trifluorometil-benzoil) -piperazin-l-il] -propionamida, b) N-bifenil-4-il-3 [4- (2 , 5-dicloro-benzoil) -piperazin- 1-il] -3-oxo-propionamida, c) N-bifenil-4-il-3- [4- (5-fluoro-2-trifluorometil-benzoil) -piperazin-l-il] -3-oxo-propionamida, d) N-bifenil-4-il-3- [4- (4-cloro-2, 5-difluoro-benzoil ) -piperazin-l-il] -3-oxo-propionamida, e) N-bifenil-4-il-3- [4- (2-metil-benzoil) -piperazin-l-il] -3-oxo-propionamida, f) N-bifenil-4-il-3- [4- (2 , 5-difluoro-benzoil) - ' piperazin-l-il] -3-oxo-propionamida , g) N-bifenil-4-il-3- [4- (2-bromo-5-fluoro-benzoil ) -pipera-zin-l-il] -3-oxo-propionamida, h) N-bifenil-4-il-3-oxo-3- [4- (3 , 4, 5-trifluoro-benzoil ) -piperazin-l-il] -propionamida, i) N-bifenil-4-il-3- [4- (2-cloro-5-trifluorometil-benzoil) -piperazin-l-il] -3-oxo-propionamida, j ) N-bifenil-4-il-3- [4- (2-bromo-benzoil) -piperazin-l-il] -3-oxo-propionamida, las sales y los solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos y los solvatos de sus sales, farmacéuticamente aceptables.
En algunas realizaciones, el compuesto se selecciona entre : k) N-bifeni1-4-i1-3- [4- (2 , 4-dicloro-5-fluoro-benzoil ) -piperazin-l-il] -3-oxo-propionamida, 1) N-bifenil-4-il-3- [4- (2-fluoro-benzoil) -piperazin-1- il] -3-oxo-propionamida, m) Síntesis de la N-bifenil-4-il-3- [4- ( 3-fluoro-benzoil) -piperazin-l-il] -3-oxo-propionamida , n) N-bifenil-4-il-3- [4- (4-fluoro-benzoil ) -piperazin-l-il] -3-oxo-propionamida , o) N-bifenil-4-il-3-oxo-3- [4- (2-trifluorometil-bencil) -piperazin-l-il] -propionamida , p) N-bifenil-4-il-3- [4- (2-cloro-bencenosulfonil) -piperazin-l-il] -3-oxo-propionamida, q) N-bifenil-3-il-3-oxo- [4- (2-trifluorometil-benzoil) -piperazin-l-il] -propionamida, r) 3-oxo-N- (5-fenil-piridin-2-il) -3- [4- (2-trifluorometil-benzoil ) -piperazin-l-il] -propionamida, s) N- (4- [1, 2 , 4] oxadiazol-3-il-fenil) -3-oxo-3- [4- (2-trifluorometil-benzoil) -piperazin-l-il] -propionamida, t) N- (4- (5-metil- [1,3,4] oxadiazol-2-il ) -fenil] -3-oxo-3- [4- (2-trifluorometilbenzoil ) -piperazin-l-il] -propionamida, y sus sales y solvatos farmacéuticamente aceptables y los solvatos de sus sales, farmacéuticamente aceptables.
En algunas realizaciones, el compuesto se selecciona entre : u) N- (6-benciloxi-piridin-3-il) -3-oxo-3- [4- (2-trifluoro-metil-benzoil ) -piperazin-l-il] -propionamida, v) 3-oxo-N- (2-oxo-2 , 3-dihidro-benzooxazol-5-il ) -3-; [4- (2-trifluorometil-benzoil) -piperazin-l-il] -propionamida, w) N-metil-4- {3-OXO-3- [4- (2-trifluorometil-benzoil) -piperazin-l-il] -propionilamino} -benzamida, x) 3-oxo-N- (4-piperidin-l-il-fenil) -3- [4- ( 2-trifluóro-metil-benzoil) -piperazin-l-il] -propionamida, y) 3-oxo-N- (6-fenil-piridin-3-il) -3- [4- (2-trifluorometil-benzoil) -piperazin-l-il] -propionamida, z) 3-oxo-N- (4-fenil-tiazol-2-il) -3- [4- (2-trifluorometil-benzoil ) -piperazin-l-il] -propionamida, aa) 3-oxo-N- (6-fenil-piridin-3-il) -3- [4- (3 , 4 , 5- I trifluoro-benzoil) -piperazin-l-il] -propionamida, bb) N-(4-[l,2 y 4] oxadiazol-3-il-fenil) -3-oxo-3- [4- (3,4, 5-trifluoro-benzoil) -piperazin-l-il] -propionamida, ce) 3-oxo-N- (4-fenilamino-fenil ) -3- [4- (2-trifluorometil-benzoil) -piperazin-l-il] -propionamida, dd) 3- [4- (2-bromo-benzoil) -piperazin-l-il] -3-oxo-N- (6-fenil-piridin-3-il) -propionamida, ! las sales y los solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos y los solvatos de sus sales, farmacéuticamente aceptables .
En algunas realizaciones, el compuesto se selecciona entre : ee) 3- [4- (2-bromo-benzoil) -piperazin-l-il] -N- (4- [1 , 2 y 4] oxadiazol-3-il-fenil) - 3-oxo-propionamida, ff) 3- [4- (2-bromo-benzoil) -piperazin-l-il] -N- (4-morfolin-4-il-fenil) -3-oxo-propionamida, y gg) 3- [4- (2-bromo-benzoil) -piperazin-l-il] -3-oxo-N- (4-(2-oxo-2H-piridin-l-il) -fenil] -propionamida, hh) Bifenil-4-ilamida del ácido 1- [4- (2-bromo-benzoil) -piperazin-l-carbonil] -ciclopropanocarboxílico, ii) N-bifenil-4-il-3- [4- (2-bromo-benzoil) -piperazin-l-il] -2-fluoro-3-oxo-propionamida, j j ) N-bifenil-4-il-3- [4- (3-ciano-benzoil) -piperazin-il] -2-fluoro-3-oxo-propionamida, kk) N-bifenil-4-il-3- [4- (3-fluoro-benzoil ) -piperazin-1-il] -2-fluoro-3-oxo-propionamida, 11) N-bifenil-4-il-3- [4- (2-bromo-benzoil) -piperazin-l-il] -2-metil-3-oxo-propionamida, mm) N-bifenil-4-il-3- [4- (2-bromo-benzoil) -piperazin-1-il] -N-metil-3-oxo-propionamida, oo) 3- [4- (2-bromo-benzoil) -piperazin-l-il] -3-oxo-N- (3-fenil-isoxazol-5-il) -propionamida, las sales y los solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos y los solvatos de sus sales, farmacéuticamente aceptables.
En algunas realizaciones, el compuesto se selecciona entre : i pp) N-bifenil-4-il-3- (4-ciclohexanocarbonil-piperazin-l-il] -3-oxo-propionamida, j qq) N-bifenil-4-il-3- [4- (2-bromo-benzoil) -[1,4] diazepan-1-il] -3-oxo-propionamida, rr) 3- [4- (2-bromo-benzoil) -piperazin-l-il] -N- [5- (4-fluoro-fenil) -isoxazol-3-il] -3-oxo-propionamida , ss) 3- [4- (2-bromo-benzoil) -piperazin-l-il] -3-oxo-N- (4-piridin-3-il-fenil ) -propionamida, tt) 3- [4- (2-bromo-benzoil) -piperazin-l-il] -3-oxo-N- (1-fenil-lH-pirazol-4-il) -propionamida, uu) N-bifenil-4-il-3-oxo-3- [4- (3,4, 5-trifluoro-bencil) -piperazin-l-il] -propionamida, w) 3- [4- (2-bromo-benzoil) -piperazin-l-il] -3-oxo-N- (4-tiofen-3-il-fenil) -propionamida, w ) 3- [4- (2-bromo-benzoil) -piperazin-l-il] -3-oxo-N- (5-fenil-piridin-2-il) -propionamida, xx) 3-oxo-N- (5-fenil-piridin-2-il) -3- [4- (3,4,5-trifluoro-benzoil ) -piperazin-l-il] -propionamida, las sales y los solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos y los solvatos de sus sales, farmacéuticamente aceptables . donde las formas de bases libres mencionadas más arriba pueden estar también en forma de sales farmacéuticamente aceptables, donde un compuesto mencionado más arriba (ya sea en forma de base libre o en forma de . una sal farmacéuticamente aceptable) también puede estar en forma de un solvato (tal como un hidrato) . donde un compuesto mencionado más arriba (ya sea en forma de base libre o en forma de una sal farmacéuticamente aceptable) también puede estar en la forma de un N-óxido. donde un compuesto mencionado más arriba (en forma de base libre, como solvato o N-óxido del mismo, o en forma de una sal o de un solvato de la sal, farmacéuticamente aceptables), puede estar también en forma de polimorfo, y donde, si el compuesto exhibe quiralidad, puede estar en la forma de una mezcla de enantiómeros , tales como un racemato 0 una mezcla de diastereómeros , o puede estar en forma de un único enantiómero o un único diastereómero .
Tal como se utiliza en la presente, el término "halógeno" significa cualquier halógeno, tal como el F, el Cl, el ,Br y el I.
El término "alquilo" significa un radical de hidrocarburo saturado, sustituido o no sustituido, de cadena recta o de cadena ramificada, que puede comprender desde aproximadamente 1 hasta aproximadamente 20 átomos de carbono, por ejemplo 1 a 12 átomos de carbono, tales como 1 a 8 átomos de carbono, por ejemplo, 1 a 4 átomos de carbono. Entre los grupos de alquilo adecuados se incluyen, pero no están limitados por, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, sec-butilo, tertbutilo, pentilo, hexilo, heptilo, octilo, nonilo, decilo, undecilo y dodecilo. Entre otros ejemplos de grupos alquilo adecuados se incluyen, pero no están limitados por, 1-, 2- ó 3-metilbutilo, 1,1-, 1,2- ó 2,2- dimetilpropilo, 1-etilpropilo, 1-, 2-, 3- ó 4-metilpentilo, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- ó 3,3-dimetilbutilo, 1- ó 2-etilbutilo, etilmetilpropilo, trimetilpropilo, metilhexilo, dimetilpentilo, etilpentilo, e ilmetilbutilo, dimetilbutilo y grupos similares.
Los grupos alquilo sustituidos son .grupos . alquilo como se describieron anteriormente los cuales están sustituidos en una 0 más posiciones por, por ejemplo, halógeno, hidroxilo, amino, carboxi , alquilamino, dialquilamino, arilo, heteroarilo, alcoxi, nitro y ciano, y combinaciones de los mismos.
El término "alquilo halogenado" significa un radical de hidrocarburo saturado, el cual puede ser de cadena recta o de cadena ramificada, que puede comprender desde aproximadamente 1 hasta aproximadamente 20 átomos de carbono, por ejemplo 1 a 12 átomos de carbono, tales como 1 a 8 átomos de carbono por ejemplo, 1 a 4 átomos de carbono, que está sustituido con uno o más halógenos, tales como, pero sin estar limitados por, -CF3, -CF2CF3, -CHF2 -CH2F, y similares. El uso del término "alquilo halogenado" no debe ser considerado como que signifique que un grupo "alquilo sustituido" no pueda estar sustituido por uno o más halógenos.
El término "alquenilo" significa un radical de hidrocarburos, sustituido o no sustituido, de cadena recta o de cadena ramificada, que contiene uno o más enlaces dobles carbono-carbono y que puede comprender desde aproximadamente 1 hasta aproximadamente 20 átomos de carbono, tales como 1 a 12 átomos de carbono, por ejemplo 1 a 6 átomos de carbono. Entre los grupos alquenilo adecuados se incluyen el etenilo, el propenilo, el butenilo, etc.
Los grupos alquenilo sustituidos son grupos alquenilo como se describieron anteriormente, los cuales están sustituidos en una o más posiciones, mediante, por ejemplo, halógeno, hidroxilo, amino, carboxi , alquilamino, dialquilamino, arilo, heteroarilo, alcoxi, nitro y ciano, y combinaciones de los mismos.
A menos que se establezca lo contrario, el término "alquileno" significa un radical de hidrocarburo divalente saturado lineal, de uno a seis átomos de carbono o un radical de hidrocarburo divalente saturado ramificado de tres a seis átomos de carbono, por ejemplo, metileno, etileno, propileno, 1-metilpropileno, 2-metilpropileno, butileno, pentileno y similares.
El término "alquinilo" significa un radical de hidrocarburo alifático, sustituido o no sustituido, de cadena recta o de cadena ramificada, que contiene uno o más enlaces triples carbono-carbono . De preferencia, el grupo alquinilo contiene 2 a 15 átomos de carbono, tales como 2 a 12 átomos de carbono, por ejemplo, 2 a 8 átomos de carbono. Los grupos alquinilo adecuados incluyen el etinilo, el propinilo, el butinilo, etc.
Los grupos alquinilo sustituidos son grupos alquinilo como se describieron anteriormente, los cuales están sustituidos en una o más posiciones mediante, por ejemplo, halógeno, hidroxilo, amino, carboxi , alquilamino, dialquilamino, arilo, heteroarilo, alcoxi, nitro y ciano y combinaciones de los mismos. - El término "amino" significa -NH2.
El término "alquilamino" significa -NH (alquilo) , donde alquilo es como se describió anteriormente.
El término "dialquilamino" significa -N (alquilo) 2 ( donde alquilo es como se describió anteriormente.
El término "arilo" significa un sistema de anillos, monocíclico o bicíclico, aromático, sustituido o no sustituido, que comprende desde aproximadamente 5 hasta aproximadamente 14 átomos de carbono, por ejemplo, desde aproximadamente 6 hasta aproximadamente 10 átomos de carbono. Entre los grupos arilo adecuados se incluyen, pero no están limitados por, fenilo, naftilo y antracenilo.
Los grupos arilo sustituidos incluyen a los grupos arilo que se describieron anteriormente, los cuales están sustituidos una o más veces mediante, por ejemplo, pero sin estar limitados por, halógeno, hidroxilo, amino, carboxi, alquilamino, dialquilamino, arilo, heteroarilo, alcoxi, nitro y ciano, y combinaciones de los mismos.
El término "arilamino" significa -NH(arilo), donde arilo es como se describió anteriormente.
El término "diarilamino" significa -N (arilo) 2, donde arilo es como se describió anteriormente.
El término "amido" significa -CONH2.
El término "arilalquilo" se refiere a un grupo (alquileno) -arilo, en el cual las porciones arilo y alquileno están de acuerdo con las descripciones anteriores. Entre los ejemplos adecuados se incluyen, pero no están limitados por, bencilo, 1-fenetilo, 2-fenetilo, fenpropilo, fenbutilo, fenpentilo y naftilmetilo.
El término "carboxilo" significa -C(0)OH.
El término " cicloalquilo" . significa un radical de hidrocarburo saturado no aromático, monocíclico, bicíclico o tricíclico, que tiene de 3 a 10 átomos de carbono, tales como 3 a 8 átomos de carbono, por ejemplo, 3 a 6 átomos de carbono. Los grupos cicloalquilo adecuados incluyen, pero no están limitados por, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, norbornilo, 1-decalino, adamant-l-ilo y adamant-2-ilo . Entre otros grupos cicloalquilo adecuados se incluyen, pero no están limitados por, espiropentilo,. biciclo [2.1.0] pentilo, biciclo [3.1.0] hexilo, espiro [2.4] heptilo, espiro [2.5] octilo, biciclo [5.1.0] octilo, espiro [2.6] nonilo, biciclo [2.2.0] hexilo, espiro [3.3] heptilo, biciclo [4.2.0] octilo y espiro [3.5] nonilo . Los grupos cicloalquilo preferidos incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo. El grupo cicloalquilo puede estar sustituido, por ejemplo, con uno o más grupos halógeno y/o con uno o más grupos alquilo.
El término "cicloalquilalquilo" significa un (alquileno) -cicloalquilo en el cual el grupo cicloalquilo es como se describió previamente, por ejemplo, ciclopropilmetilo, ciclobutilmetilo, ciclopentiletilo o ciclohexilmetilo, y similares .
El término "heteroarilo" significa un sistema de anillos, monocíclico o multicíclico, aromático, sustituido . o no sustituido, que comprende de 5 a 14 átomos en el anillo, de preferencia desde aproximadamente 5 hasta aproximadamente 10 átomos en el anillo y con máxima preferencia 5 o 6 átomos en el anillo, donde al menos uno de los átomos del anillo es un átomo de N, 0 ó S. Entre los grupos heteroarilo adecuados incluyen, pero no están limitados por, furilo, tienilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, piridilo, pirimidinilo, bencimidazolilo, indazolilo, indolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, naftiridinilo y similares.
Los grupos heteroarilo sustituidos incluyen a los grupos heteroarilo que se describieron anteriormente, los cuales están sustituidos, una o más veces, mediante por ejemplo, pero sin estar limitados por, halógeno, hidroxilo, amino, carboxi, alquilamino, dialquilamino, arilo, heteroarilo, alcoxi, nitro y combinaciones de los mismos.
El término "heteroarilalquilo" se refiere a un grupo - (alquileno) -heteroarilo donde las porciones heteroarilo y alquileno están de acuerdo con las descripciones anteriores. Entre los ejemplos adecuados se incluyen, pero no están limitados por, piridilmetilo, tiazolilmetilo, tienilmetilo, pirimidinilmetilo, pirazinilmetilo e isoquinolinilmetilo y similares .
El término "heterociclo" significa un sistema de anillos, no aromático, mono o multicíclico, sustituido o no sustituido, que comprende de 3 a 10 átomos, con preferencia 5 ó 6, donde al menos uno de los átomos del anillo es un átomo de N, 0 ó S. Entre los grupos heterociclo adecuados se incluyen, pero no están limitados por, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotienilo, tetrahidropiranilo, dihidropiranilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, tiomorfolinilo, morfolinilo, isoxazolinilo y grupos similares.
Los grupos heterociclos sustituidos incluyen los grupos heterociclos antes descritos, los cuales pueden éstar sustituidos una o más veces, mediante por ejemplo, halógeno, amino, alquilo, hidroxi, carboxi y combinaciones de los mismos. Los grupos heterociclo, además, pueden estar sustituidos con, por ejemplo, arilo o heteroarilo.
El término "heterocicloalquilo" se refiere a un grupo - (alquileno) -heterociclo donde las porciones heterociclo y alquileno están de acuerdo con las descripciones anteriores.
El término "aroílo" significa un grupo aril-C(O)-, en el cual el grupo arilo es como se describió previamente. Entre los grupos aroílo adecuados se incluyen, pero no están limitados por, benzoílo y 1-naftoílo.
El término "acilo" significa un grupo HC(O)-, alquil-C(0)-, cicloalquil-C (0) -, aril-C(O)- o heteroalquil-C (0) - , en los cuales los diversos grupos son como se describieron previamente, por ejemplo, acetilo, propionilo, benzoílo, piridinilcarbonilo y grupos similares.
El término "alcoxi" significa grupos alquil-0- en el cual la porción alquilo es como se describió previamente. Entre los grupos alcoxi adecuados se incluyen, pero no están limitados por, metoxi, etoxi, n-propoxi , isopropoxi, n-butoxi, t-butoxi, pentoxi, hexoxi, heptoxi , octoxi y grupos similares. Por ejemplo, el alcoxi puede ser metoxi o etoxi.
El término "ariloxi" significa un grupo aril-0-, en el cual el grupo arilo es como se describió previamente.
El término "heteroariloxi " significa un grupo heteroaril- 0-, en el cual el grupo heteroarilo es como se describió previamente .
El término "cicloalquilalquiloxi " significa un grupó -0- (alquileno) -cicloalquilo, en el cual los grupos cicloalquilo y alquileno son como se describieron previamente.
El término "alquiltio" significa un grupo alquil-S-, en el cual el grupo alquilo es como se describió previamente.
El término "ariltio" significa un grupo aril-S-, en el cual el grupo arilo es como se describió previamente.
El término "alquilsulfinilo" significa un radical -SOR donde R es alquilo como se definió anteriormente, por ejemplo, metilsulfinilo, etilsulfinilo y similares.
El término "alquilsulfonilo" significa un radical -S02R donde R es alquilo como se definió anteriormente, por ejemplo, metilsulfonilo, etilsulfonilo, y similares.
El término "arilsulfinilo" significa un radical -SOR donde R es arilo como se definió anteriormente, por ejemplo, fenilsulfinilo, y similares.
El término '.'arilsulfonilo" significa un radical -S02R donde R es arilo como se definió anteriormente, por ejemplo, fenilsulfonilo y similares.
El término "heteroarilsulfinilo" significa un radical -SOR donde R es heteroarilo como se definió anteriormente.
El término "heteroarilsulfonilo" significa un radical -S02R donde R es heteroarilo como se definió anteriormente.
El término "alcoxicarbonilo" significa un grupo alquil-O-C(O)-, en el cual el grupo alquilo es como se describió previamente.
El término "ariloxicarbonilo" significa un grupo aril-O-C(0)-, en el cual el grupo arilo es como se describió previamente.
El término "heteroariloxicarbonilo" significa un grupo heteroaril-O-C (0) - , en el cual el grupo heteroarilo es como se describió previamente.
El término "cicloalquiloxi " significa un grupo -0-cicloalquilo en el cual el grupo cicloalquilo es como se describió previamente, por ejemplo, ciclopropiloxi , ciclobutiloxi , ciclopentiloxi , ciclohexiloxi y similares.
El término "arilalquilalquiloxi " significa un grupo -0-(alquileno) -arilo, en el cual los grupos arilo y alquileno son como se describieron previamente.
El término "heteroarilalquiloxi " significa un grupo -0- (alquileno) -heteroarilo, en el cual los grupos heteroarilo y alquileno son como se describieron previamente.
Un experto en la técnica reconocerá que los compuestos de la presente invención pueden existir en diferentes formas tautoméricas e isoméricas geométricas. Todos estos compuestos, incluyendo a los isómeros cis, a los isómeros trans, a las mezclas diastereoméricas , a los racematos, a las mezclas no racémicas de enantiómeros y a los enantiómeros puros y sustancialmente puros, se encuentran dentro del alcance de la presente invención. Los enantiómeros sustancialmente puros contienen no más del 5% p/p del enantiómero opuesto correspondiente, de preferencia no más del 2% y más preferentemente no más del 1%.
Los isómeros ópticos se pueden obtener mediante resolución de las mezclas racémicas de acuerdo a procedimientos convencionales, por ejemplo, mediante la formación de sales diastereoméricas utilizando un ácido o una base ópticamente activos, o mediante la formación de diastereómeros covalentes. Ejemplos de ácidos apropiados son el ácido tartárico, el ácido diacetiltartárico, el ácido dibenzoiltartárico, el ácido ditoluoiltartárico y el ácido alcanforsulfónico . Las mezclas de diastereoisómeros se pueden separar en sus diastereómeros individuales en base a sus diferencias químicas y/o físicas, mediante métodos bien conocidos por los expertos en la técnica como, por ejemplo, la cromatografía o la cristalización fraccionada. Las bases o ácidos ópticamente activos pueden ser liberadas, a continuación, a partir de las sales diastereoméricas separadas. Un proceso diferente para la separación de isómeros ópticos involucra el uso de la cromatografía quiral (por ejemplo columnas de HPCL quiral) , con o sin derivación convencional, óptimamente elegidas para maximizar1 la separación de los enantiomeros.
Las columnas de HPLC quiral adecuadas son producidas por Diacel, por ejemplo, Chiracel OD y Chiracel OJ, entre muchas otras, todas seleccionables en forma rutinaria. Las separaciones enzimáticas, con o sin derivatización, también son útiles. De igual manera, los compuestos ópticamente activos de la presente invención se pueden obtener mediante procedimientos de síntesis quiral, utilizando materiales de partida ópticamente activos y condiciones de reacción que no causen racemización .
Además, un experto en la técnica reconocerá que los compuestos se pueden utilizar en diferentes formas isotópicas enriquecidas, por ejemplo, enriquecidas en el contenido de 2H, 3H, 1:LC, 13C y/o 14C. En una modalidad particular, los compuestos se deuteraron. Estas formas deuteradas se pueden producir mediante el procedimiento que se describe en las Patentes Estadounidenses Nos. 5.846.514 y 6.334.997. Como se describe en las Patentes Estadounidenses Nos. 5.846.514 y 6.334.997, la deuteracion puede mejorar la eficacia y aumentar la duración de la acción de los fármacos.
Los compuestos -sustituidos por deuterio se pueden sintetizar utilizando varios métodos tales como los que se describen en: Dean, Dennis C. ; Editor. Recent Advances in the Synthesis and Applications of Radiolabeled Compounds for Drug Discovery and Development . [In: Curr., Pharm. Des., 2000; 6 (10) (2000), 110 pp.; Kabalka, George W. ; Varma, Rajender S. The synthesis of radiolabeled compounds via organometallic intermediates . Tetrahedron (1989), 45 (21), 6601-21, ; and Evans, E. Anthony. Synthesis of radiolabeled compounds,, J. Radioanal. Chem. (1981), 64 (1-2), 9-32.] Cuando sea aplicable, la presente invención se refiere, además, a las formas útiles de los compuestos que se divulgan en la presente, tales como las formas de bases libres y las sales o fármacos farmacéuticamente aceptables de todos los compuestos de la presente invención para los cuales se pueden preparar sales o fármacos. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen aquellas obtenidas haciendo reaccionar el compuesto principal, funcionando como base, con un ácido inorgánico u orgánico, para formar una sal, por ejemplo, sales del ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido metanosulfónico, ácido alcanforsulfónico, ácido oxálico, ácido maleico, ácido succínico, ácido cítrico, ácido fórmico-, ácido bromhídrico, ácido benzoico, ácido tartárico, ácido fumárico, ácido salícilico, ácido mandélico y ácido carbónico. Las sales farmacéuticamente aceptables además incluyen aquéllas en las cuales el compuesto principal funciona como un ácido y se lo hace reaccionar con una base apropiada para formar, por ejemplo, sales de sodio, potasio, calcio, magnesio, amonio y colina. Aquellos expertos en al técnica reconocerán, además, que las sales ácidas de adición de los compuestos reivindicados pueden ser preparadas mediante la reacción de los compuestos con un ácido orgánico o inorgánico apropiado, mediante cualquiera de los métodos conocidos. En forma alternativa, las sales de metales alcalinos y alcalinotérreos se pueden preparar haciendo reaccionar los compuestos de la invención con una base apropiada, mediante una variedad de métodos conocidos.
Los siguientes son otros ejemplos de sales de ácido que se pueden obtener mediante la reacción con ácido inorgánicos u orgánicos: acetatos, aDIPEAtos, alginatos, citratos, aspartatos, benzoatos, bencenosulfonatos , bisulfatos, butiratos, alcanforatos, digluconatos , ciclopentanopropionatos , dodecilsulfatos , etanosulfonatos , glucoheptanoatos , glicerofosfatos , hemisulfatos , heptanoatos, hexanoatos, fumaratos, bromhidratos , yodohidratos , 2-hidroxi-etánosulfonatos, lactatos, maleatos, metanosulfonatos , nicotinatos, 2-naftalenosulfonatos , oxalatos, palmoatos, pectinatos, persulf tos, 3-fenilpropionatos , picratos, pivalatos, propionatos, succinatos, tartratos, tiocianatos, tosilatos, mesilatos y undecanoatos .
Por ejemplo, una sal farmacéuticamente aceptable puede ser un clorhidrato, un bromhidrato, un hidroformiato o un maleato.
De preferencia, las sales formadas son farmacéuticamente aceptables para su administración mamíferos. Sin embargo, las sales de los compuestos que no son farmacéuticamente aceptables son adecuadas como intermediarios, por ejemplo, para aislar al compuesto en forma de una sal y a continuación convertir la sal en la base libre del compuesto mediante el tratamiento con un reactivo alcalino. La base libre se puede convertir, a continuación, si se desea, en una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable.
Un experto en la técnica reconocerá, además, que algunos de los compuestos de la presente invención pueden existir en diferentes formas polimórficas . Como se conoce en la técnica, el polimorfismo es una habilidad de un compuesto para cristalizar en más de una especie cristalina o "polimórfica" distinta. Un polimorfo es una fase cristalina sólida de un compuesto con al menos dos disposiciones o formas polimórficas diferentes de las moléculas del compuesto en el estado sólido. Las formas polimórficas de cualquier compuesto dado están definidas mediante la misma fórmula o composición química, y son tan distintas en la estructura química como las estructuras cristalinas de dos compuestos químicos diferentes.
Un experto en la técnica reconocerá, además, que los compuestos de la presente invención pueden existir en diferentes formas solvatadas. Los solvatos de los compuestos de la invención pueden, además, formarse cuando las moléculas de solvente se incorporan en la estructura reticular cristalina de la molécula del compuesto durante el proceso de cristalización.
La presente invención incluye, además, a las fármacos de los compuestos que se mencionan a continuación. El término fármaco representa los portadores unidos covaléntemente , los cuales son capaces de liberar el principio activo de los compuestos que se mencionan en la presente, cuando la fármaco se administra a un sujeto mamífero. La liberación del principio activo se produce in vivo. Las fármacos se pueden preparar mediante técnicas conocidas por el experto en la técnica. Estas técnicas, por lo general, modifican grupos funcionales apropiados en un compuesto dado. No obstante, estos grupos funcionales modificados regeneran los grupos funcionales originales ya sea mediante una manipulación de rutina o in vivo. Las fármacos de los compuestos de la presente invención incluyen a los compuestos donde un grupo hidroxi, amino, carboxílico o similar se modifica. Entre los ejemplos de fármacos se incluyen, pero no están limitados por, los ésteres (por ejemplo, derivados de acetato, formiato y benzoato), carbamatos (por ej , N, N-dimetilaminocarbonilo) o grup s funcionales hidroxi o amino, en los compuestos de la presente invención, amidas (por ejemplo, trifluoroacetilamino, acetilamino y similares) y similares. Las fármacos de los compuestos que se mencionan en la presente también están dentro del alcance de esta invención.
La presente invención provee, además, procedimientos para preparar los compuestos de la presente invención.. Esquemas de reacción adecuados generales se muestran a continuación.
Esquema de reacción- I El material de partida (A) para el esquema de reacción anterior (disponible en el comercio de Aldrich, St . Louis, MO) , primero es mono protegido con un grupo Boc, bencilo o Cbz mediante condiciones estándar conocidas por el experto en la técnica. Por ejemplo, a continuación, el compuesto protegido se hace reaccionar con un ácido carboxílico sustituido apropiado, en presencia de un reactivo de acoplamiento peptídico estándar (tal como EDC1), para obtener el producto de amida deseado (cuando X = -C(0)-) , el cual se desprotege para obtener el compuesto (B) . La amina (B) se puede hacer reaccionar con un ácido carboxílico sustituido apropiado (D) (donde Y = OH) en presencia de un reactivo de acoplamiento peptídico estándar tal como EDCl o, alternativamente, la amina (B) se puede hacer reaccionar con un cloruro de ácido carboxílico sustituido apropiado (D) (donde Y = Cl) para obtener el producto de amida deseado, el cual se somete a un procedimiento de hidrólisis estándar conocido para el experto en la técnica, para generar un ácido carboxílico que se puede, entonces, acoplar con el compuesto (C) en condiciones estándar, conocidas por el experto en la técnica, de formación del enlaces de amidas, para dar un compuesto de la presente invención.
Esquema de reacción II Formula I Los materiales de partida para el esquema de reacción anterior se encuentran disponibles en el comercio o se pueden preparar de acuerdo con métodos conocidos por el experto en la técnica o mediante los métodos que se divulgan en la presente .
El compuesto de amina (C) se puede hacer reaccionar con un ácido carboxílico sustituido apropiado (D) (donde Y = OH) , en presencia de un reactivo de acoplamiento peptídico estándar (tal como EDCI), o, de manera alternativa, una amina (C) se puede hacer reaccionar con un cloruro de ácido carboxílico sustituido apropiado (D) (donde Y = CI) para obtener el producto amida deseado, el cual se somete a procedimientos de hidrólisis estándar, conocidos por el experto en la técnica, de manera de generar el ácido carboxílico (E) . El acoplamiento entre los compuestos (B) y (E) en condiciones estándar conocidas por el experto en la técnica, de formación del enlace amida, proporciona el compuesto de la presente invención.
Esquema de Reacción (F) (J) ?=1·2 X=CH2,S02,CO,etc.
Formula I El compuesto (F) (el cual está disponible en el comercio, por ejemplo, de Aldrich, St Louis, MO) , se puede esterificar en t-BuOH y someterlo a procedimientos de hidrólisis estándar para obtener el compuesto (J) . El acoplamiento entre los compuestos (J) y (B) . en presencia de un reactivo de acoplamiento peptídico estándar (tal como EDC1) proporciona un producto de amida, el cual puede ser, además, hidrolizado en condiciones estándar y, a continuación, ser acoplado con el compuesto (C) en condiciones estándar de formación del enlace amida, para obtener un compuesto de la presente invención.
Los compuestos de la invención se pueden administrar solos o como ingredientes activos de una formulación. De este modo, la presente invención incluye, además, composiciones farmacéuticas de los compuestos de la presente invención, conteniendo, por ejemplo, uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables.
Se dispone de numerosas referencias estándares que describen procedimientos para preparar varias formulaciones adecuadas para administrar los compuestos de acuerdo con la invención. Ejemplos de formulaciones y de preparaciones potenciales están contenidos, por ejemplo, en el Handbook of Pharmaceutical Excipients, American Pharmaceu ical Association (edición actual); en Pharmaceutical Dosage Forms : Tablets (Lieberman, Lachman and Sch artz, editores) edición actual, publicada por Marcel Dekker, Inc., como así también en Remington's Pharmaceutical Sciences (Arthur Osol, editor), 1553-1593 (edición actual) .
La administración de los compuestos de la presente invención se puede alcanzar de acuerdo con las necesidades del paciente, por ejemplo, mediante la administración oral, nasal, parenteral (subcutánea, intravenosa, intramuscular, en el esternón y mediante infusión) , por inhalación, por las vía rectal, vaginal, tópica y mediante administración ocular.
Varias formas de dosificación oral sólidas pueden ser utilizadas para administrar los compuestos de la invención, entre las que se incluyen las formas sólidas tales como los comprimidos, las cápsulas de gelatina, las cápsulas, las cápsulas oblongas [caplets) , los gránulos, las pastillas y los polvos a granel. Los compuestos de la presente invención se pueden administrar solos o combinados con otros vehículos, diluyentes (tales como la sacarosa, el manitol, la lactosa y los almidones) y los excipientes, farmacéuticamente aceptables y conocidos en la técnica, entre los que se incluyen, pero no están limitados por, los agentes de suspensión, los solubilizantes , los agentes amortiguadores, los aglutinantes, los desintegrantes, los conservantes, los colorantes, los saborizantes , los lubricantes y similares. Las cápsulas de liberación por tiempos, los comprimidos y los geles también son ventajosos en la administración de los compuestos de la presente invención.
Varias formas de dosificación oral líquida pueden ser, además, utilizadas para administrar los compuestos de la invención. Entre ellas se incluyen las soluciones acuosas y no acuosas, las emulsiones, las suspensiones, los jarabes y los elixires. Estas formas de dosificación pueden contener, además, diluyentes inertes apropiados, conocidos en la técnica, tales como el agua y excipientes apropiados conocidos en la técnica, tales como los conservantes, los agentes humectantes, los endulzantes, y los saborizantes, como así también agentes para emulsionar y/o suspender a los compuestos de la invención.
Los compuestos de la presente invención se pueden inyectar, por ejemplo, por vía intravenosa, en la forma de una solución estéril isotónica. Otras preparaciones también son posibles .
Los supositorios para la administración de los compuestos de la presente invención por la vía rectal se pueden preparar mezclando al compuesto con un excipiente adecuado, tal como la manteca de cacao, los salicilatos y los polietilenglicoles . Las formulaciones para la administración vaginal pueden tener la forma de pesarios, tampones, cremas, geles, espuma o fórmula para pulverizar, y pueden contener, además del principio activo, vehículos adecuados conocidos en la técnica.
Para su administración tópica, la composición farmacéutica puede tener la forma de cremas, ungüentos, linimentos, lociones, emulsiones, suspensiones, geles, soluciones, pastas, polvos, pulverizadores y gotas, adecuados para la administración cutánea, ocular, ótica o nasal. La administración tópica puede, además, involucrar la administración transdérmica mediante medios tales como los parches transdérmicos .
Formulaciones en aerosol, adecuadas para administrar a los compuestos de la invención mediante inhalación, también se pueden elaborar. Por ejemplo, los compuestos de la presente invención pueden ser administrados mediante inhalación en forma de un polvo (por ejemplo, micronizado) o en forma de soluciones o suspensiones atomizadas. La formulación en aerosol se puede colocar en un propelente presurizado aceptable.
Los compuestos de la presente invención pueden ser útiles como inhibidores de las enzima estearoil-CoA desaturasa (SCD) , por ejemplo, como inhibidores de la enzima SCD1. Por lo tanto, los compuestos son útiles en el tratamiento de afecciones mediadas por las enzimas estearoil-CoA desaturasa (SCD) , por ejemplo, la enzima SCD1.
De acuerdo con otra modalidad, la presente invención se relaciona con un método para tratar una enfermedad o afección mediada por la estearoil-CoA desaturasa (por ejemplo, la SCD1) , mediante la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presente invención, a un paciente que lo necesite.
Una enfermedad o afección mediada por la SCD incluye, pero no está limitada por, una enfermedad o afección que es, o que está relacionada con, una enfermedad cardiovascular, una dislipidemia (entre las que se incluyen, pero no están limitadas por, los trastornos en los niveles de los triglicéridos en suero, la hipertrigliceridemia, de VLDL, de HDL y de LDL, el índice de desaturación de ácidos grasos (por ejemplo, una relación de 18:1/18:0 de ácidos grasos u otros ácidos grasos) , colesterol y colesterol total, hipercolesterolemia, como así también trastornos 1 del colesterol (entre los que se incluyen los trastornos caracterizados por el transporte inverso de colesterol defectuoso) , la hiperlipidemia combinada familiar, la enfermedad de la arteria coronaria, la aterosclerosis , la enfermedad cardiaca, la enfermedad cerebrovascular (entre las que se incluyen, pero no están limitadas por, la apoplejía, la apoplejía isquémica y el accidente isquémico transitorio (AIT) , la enfermedad vascular periférica y la retinopatía isquémica. En una modalidad, los compuestos de la invención aumentarán en un paciente, los niveles de HDL y/o disminuirán los niveles de triglicéridos y/o disminuirán los niveles de colesterol LDL o de colesterol no-LDL.
Una enfermedad o afección mediada por SCD incluye, además, el síndrome metabólico (incluyendo, pero sin estar limitado por, la dislipidemia , la obesidad y la resistencia a la insulina, la hipertensión, la microalbuminemia, la hiperuricemia y la hipercoagulabilidad) , el síndrome X, la diabetes, la resistencia a la insulina, la tolerancia reducida a la glucosa, la diabetes mellitus no insulino dependiente, la diabetes tipo II, la diabetes tipo I, las complicaciones diabéticas, los trastornos de peso corporal (entre los que se incluyen pero no están limitados por, la obesidad, el sobrepeso, la caquexia y la anorexia) , la pérdida de peso y las enfermedades relacionadas con la leptina y el índice de masa corporal. En una modalidad, los compuestos que se mencionan en la presente son útiles en el tratamiento de la diabetes mellitus y de la obesidad. En otra modalidad, los compuestos que se mencionan en la presente son útiles en el tratamiento de obesidad.
Tal como se utiliza en la presente, el término "síndrome metabólico" es un término clínico reconocido que se utiliza para describir una afección que comprende las combinaciones de la diabetes tipo II, la deficiencia en la tolerancia a la glucosa, la resistencia a la insulina, la hipertensión, la obesidad, el contorno abdominal aumentado, la hipertrigliceridemia, el HDL bajo, la hiperuricemia , la hipercoagulabilidad, y/o la microalbuminemia .
Una enfermedad o afección mediada por SCD incluye, además, el hígado graso, la esteatosis hepática, la hepatitis, la hepatitis no alcohólica, la esteatohepatitis no alcohólica (NASH) , la hepatitis alcohólica, el hígado graso agudo, el hígado graso del embarazo, la hepatitis inducida por fármacos, la protoporfiria eritrohepática, los trastornos por sobrecarga de hierro, la hemocromatosis hereditaria, la fibrosis hepática, la cirrosis hepática, el hepatoma y las afecciones relacionadas con estas.
Una enfermedad o afección mediada por la SCD incluye, pero no está limitada por, una enfermedad o afección que es, o que está relaciona con, . una hipertrigliceridemia primaria o una hipertrigliceridemia secundaria a otro trastorno o enfermedad, tales como la hiperlipoproteinemias , la reticulosis histiocítica familiar, la deficiencia de lipoproteína lipasa, la deficiencia de apolipoproteína (tal como la deficiencia de ApoClI o la deficiencia de ApoE) , y similares, o la hipertrigliceridemia de etiología desconocida o no especificada.
Una enfermedad o afección mediada por la SCD incluye, además, un trastorno de los ácidos grasos poliinsaturados (PUFA) o un trastorno en la piel, entre los que se incluyen, pero no están limitados por, el eczema, el acné, la soriasis, la formación o prevención de escaras queloides, las enfermedades relacionadas con la producción o las secreciones de las membranas mucosas, tales como los ácidos grasos monoinsaturados , ésteres de cera y similares.
Una enfermedad o afección mediada por una SCD incluye la inflamación, la sinusitis, el asma, la pancreatitis, la osteoartritis , la artritis reumatoide, la fibrosis quística y el síndrome premenstrual .
Una enfermedad o afección mediada por SCD incluye además, pero no está limitada por, una enfermedad o afección que es, o que está relacionada con, el cáncer, la neoplasia, la malignidad, la metástasis, los tumores (benignos o malignos), la carcinogénesis , los hepatomas y los similares.
Una enfermedad o una afección mediada por SCD incluye, además, una condición donde se desee un aumento de la masa corporal magra o de la masa muscular magra, tal como cuando se desea una mejora del rendimiento a través de la musculación. Las miopatías y las miopatías lipídicas, tales como la deficiencia de carnitina palmitoiltransferasa (CPTI o CPTII) , también se incluyen en la presente. Los tratamientos son útiles en los seres humanos y en la cría de animales, incluyendo la administración a animales bovinos, porcinos, domésticos aviares o a cualquier otro animal, para reducir la producción de triglicéridos y/o suministrar productos cárnicos más magros y/o animales más saludables.
Una enfermedad o afección mediada por SCD además incluye una enfermedad o afección que es, o que está relacionada con, las enfermedades neurológicas , los trastornos siquiátricos , la esclerosis múltiple, las enfermedades oculares y los trastornos inmunes.
Una enfermedad o afección mediada por SCD además incluye una enfermedad o afección que es, o que está relacionada con, las enfermedades virales o las infecciones, entre las que se incluyen, pero no están limitadas por, las causadas por todos los virus de ARN de hebra positiva, coronavirus, virus SARS, coronavirus asociado al SARS, togavirus, picornavirus , coxsackievirus , virus de la fiebre amarilla, flaviviridae , ALPHAVIRUS (TOGAVIRIDAE) incluyendo el virus Rubella, el virus de la encefalitis equina oriental, el virus de la encefalitis equina occidental, el virus de la encefalitis equina venezolana, el virus Sindbis, el virus Semliki forest, el virus Chikungunya, el virus 01 nyong ' nyong, el virus del río Ross, el virus Mayaro, el alfavirus; ASTROVIRIDAE incluyendo el asTróvirus, ~el astrovirus humano; CALICIVIRIDAE incluyendo el virus del exantema vesicular del cerdo, el virus Norwalk, el calicivirus, el calicivirus bovino, el calcivirus del cerdo, la hepatitis E; CORONAVIRIDAE incluyendo el coronavirus, el virus del SARS, el virus de la bronquitis infecciosa aviar, el coronavirus bovino, el coronavirus canino, el virus de la peritonitis infecciosa felina, el coronavirus humano 299E, el coronavirus humano OC43, el virus de la hepatitis murina, el virus de la diarrea epidémica porcina, el virus de la encefalomielitis porcina hemoglutinante, el virus de la encefalomielitis , el virus de la gastroenteritis transmisible por el porcino, el coronavirus de rata, el coronavirus del pavo, el coronavirus del conejo, el virus Berne, el virus Breda; FLAVIVIRIDAE, incluyendo el virus de la hepatitis C, el virus del Nilo occidental, el virus de la fiebre amarilla, el virus de la encefalitis St . Louis, el grupo del dengue, el virus de la hepatitis G, el virus de la encefalitis B japonesa, el virus de la encefalitis del Valle Murray, el virus de la encefalitis transmitida por la garrapata de Europa Central, el virus de la encefalitis transmitida por la garrapata del lejano oriente, el virus Kyasanur forest, el virus del Louping-ill o encefalomielitis ovina, el virus powassan, el virus de la fiebre hemorrágica de Omsk, el virus Kumilinge, el virus absetarov anzalova hypr, el virus ilhéus, el virus de la encefalitis Roció, el virus Langat, el pestivirus, la diarrea viral bovina, el virus del cólera porcino, el Grupo Rio Bravo, el Grupo Tyuleniy, el Grupo Ntaya, el Grupo Uganda S, el grupo Modoc; PICORNAVIRIDAE incluyendo el virus de Coxsackie A, el rhinovirus, el virus de la hepatitis A, el virus de la encefalomiocarditis , el mengovirus, el virus ME( el poliovirus humano 1, Coxsackie B; POTYVIRIDAE incluyendo el potyvirus, el rymovirus, y el bymovirus. Además, puede ser una enfermedad o afección causada por o asociada con los virus de la hepatitis, el virus de la hepatitis B, el virus de la hepatitis C, el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) y similares. Las infecciones virales que se pueden tratar incluyen a aquéllas donde el virus emplea un intermediario de ARN como parte del ciclo replicativo (hepatitis o VIH) ; además, puede ser , una enfermedad o una afección causada por, o asociada, con los virus del ARN de hebra negativa, tales como los virus de la influenza de la parainfluenza .
En una modalidad, los compuestos de la invención son útiles en el tratamiento de los niveles elevados de lípidos, las enfermedades cardiovasculares, la diabetes, la obesidad y el síndrome metabólico. < El término "tratar" significa aliviar, mitigar, retardar, reducir, revertir, mejorar o prevenir al menos un síntoma de una afección o condición en un sujeto. El término "tratar" puede significar, además, detener, retardar el inicio (es decir, el período previo a la manifestación clínica de una enfermedad) y/o reducir el riesgo de desarrollar o de empeorar una afección.
Una "cantidad efectiva" significa la cantidad de un compuesto de la presente invención que, cuando se administra a un paciente (por ejemplo, a un mamífero) para tratar una enfermedad, es suficiente como para que el tratamiento tenga efecto sobre la enfermedad, con el objeto de obtener los objetivos de la invención. La "cantidad efectiva 11 variará dependiendo del compuesto, la enfermedad y su severidad y de la edad, el peso, etc. del paciente a ser tratado.
Un sujeto o paciente para quien la administración del compuesto terapéutico resulta ser un régimen terapéutico eficiente para una enfermedad o trastorno es, de preferencia, un ser humano, pero puede ser cualquier animal, incluyendo un animal de laboratorio en el contexto de un ensayo clínico o de un experimento de actividad o de detección. Así, como será aparente para un experto en la técnica, los métodos, los compuestos y las composiciones de la presente invención son particularmente adecuadas para ser administradas a cualquier animal, en particular un mamífero, e incluyen, pero no están limitados por, los seres humanos, los animales domésticos, tales como los sujetos felinos o caninos, los animales de granja, tales como, pero sin estar limitados por, los equinos, los caprinos, los ovinos y los porcinos, los animales salvajes (ya sea en su estado salvaje o en un jardín zoológico), animales de investigación, tales como ratones, ratas, conejos, cabras, ovejas, cerdos, perros, gatos, etc. especies aviares, tales como pollos, pavos, pájaros cantores, etc., es decir para uso médico veterinario.
En algunas realizaciones, los compuestos de la presente invención se administran en forma de monoterapia. En otras realizaciones, los compuestos de la presente invención se administran como parte de una terapia de combinación. Por ejemplo, un compuesto de la presente invención se puede utilizar en combinación con otros fármacos o terapias que se utilizan en el tratamiento/prevención/supresión o alivio de las enfermedades o afecciones para las cuales los compuestos mencionados en la presente son útiles.
Este otro u otros fármaco/s se pueden administrar, mediante una vía y en una cantidad normalmente utilizada para la misma, en forma contemporánea o secuencial con un compuesto de la presente invención. Cuando un compuesto de la presente invención se utiliza en forma contemporánea con uno o más de otros fármacos, se puede emplear una forma de dosificación unitaria farmacéutica que contenga, además de al compuesto de la presente invención, a los otros fármacos. En consecuencia, las composiciones farmacéuticas de la presente invención incluyen a aquéllas que, además de contener a un compuesto de la presente invención, contienen a uno o más de otros principios activos.
EJEMPLOS La presente invención se describirá además mediante los siguientes ejemplos no limitantes. Al aplicar la divulgación de estos ejemplos, debe tenerse claramente en cuenta que, sin duda, a los expertos en la técnica, otras y diferentes realizaciones de los métodos de síntesis divulgados de acuerdo con la presente invención, les surgirán por si mismas.
En los ejemplos siguientes y en los anteriores, todas las temperaturas sin corregir se establecen en grados Celsius; y, a menos que se indique lo contrario, todas las partes y los porcentajes se expresan en peso.
Las siguientes abreviaturas se utilizan en la presente: Ac(CH3C0), BINAP (2 , 21 -bis (difenilfosfino) -1 , 11 -binaftil ) , Bn(bencilo), DCM (diclorometano) , DMF (dimetilformamida) , DIPEA/DIEA (N, N 1 -diisopr.opiletilamina) , DCC (diciclohexil carbodiimida) , EDCI (clorhidrato de l-etil-3 [3-dimetilaminopropil] carbodiimida) , DMAP (N, -dimetil aminopiridina) , Et (etilo) , HOBT ( 1-hidroxibenzotriazol ) , Me (metilo) , TFA (ácido- trifluoroacético) , THF (tetrahidrofurano) , EtOAc (acetato de etilo) , MeOH (metanol) , Pd(0Ac)2 (acetato de paladio) , K2C03 (carbonato de potasio), HC00NH4 (formiato de amonio) , Pd/C (paladio sobre carbono) , Boc (ter-butoxicarbonilo) , Na2S04 (sulfato de sodio) , NaHC03 (bicarbonato de sodio) , HCl (ácido clorhídrico) , HBr (bromuro de hidrógeno) , NaCl (cloruro de sodio) , salmuera (solución saturada de cloruro de sodio) , CHC13 (cloroformo) , Cs2C03 (carbonato de cesio) , NaCl02 (clorito de sodio) , NH3S03 [NH2.S03H] (ácido sulfámico) , NaOH (hidróxido de sodio), CBZ (benciloxi carbonilo) , Boc (butoxi carbonilo terciario) , DMAP (dimetilamino piridina) , LAH (hidruro de aluminio y litio) , LiOH (hidróxido de litio), KOH (hidróxido de potasio), conc . (concentrado) , celite (tierra de diatomea) , TLC (cromatografía de capa delgada) , RMN (resonancia magnética nuclear) , DMSO-d6 (dimetil sulfóxido deuterado) , CDC13 (cloroformo deuterado) . LC-MS (cromatografía liquida-espectrometría de masa) , HPLC (cromatografía líquida de alta resolución o de alta presión) . Síntesis del ter-butil éster del ácido piperazin-l-carboxílico A una solución agitada de piperazina (40 g, 464 mmoles) en ter-butanol (553 mi) y agua (556 mi) se le agregó, gota a gota, una solución de NaOH (73 mi, 2,5 N) a 0°C y, seguidamente, se le agregó dicarbonato de di-ter-butilo (40,5 g, 185,7 mmoles). La agitación se continuó a temperatura ambiente durante toda la noche. A continuación, la mezcla de reacción fue despojada del ter-butanol y fue filtrada. El filtrado se extrajo con diclorometano y la fase orgánica fue lavada con salmuera, secada sobre Na2S04 y concentrada a presión reducida para obtener 49 g (86,5%) del ter-butil éster del ácido piperazin-1-carboxílico. LCMS : 187,14 (M+l)+, 98,54%, ?? RM : (DMSO-d6) : d 3,2 (t, 4H) , 2,6 (t, 4H) , 1,38 (s, 9H) .
Síntesis del ter-butil éster del ácido 4- (2 , 5-dicloro-benzoil) -piperazin-l-carboxílico A una solución agitada del ácido 2 , 5-diclorobenzoico (250 mg, 1,3 mmoles) en DMF (2,5 mi) se le agregó HOBt (213 mg, 1,5 mmoles) y DIEA (508 mg, 3,9 mmoles). A continuación, la mezcla de reacción se enfrió hasta 10°C , se le agregó EDCl.HCl (302 mg, 1,5 mmoles) y, seguidamente, se le agregó el ter-butil éster del ácido piperazin-l-carboxílico (260 mg, 1,3 mmoles) . La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. A continuación, la mezcla de reacción se diluyó con agua y el producto se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con solución de salmuera, se secó sobre Na2S04 y se concentró a presión reducida, para obtener el residuo bruto, el cual fue purificado mediante cromatografía de columna utilizando sílica gel de malla 60-120 (30% de acetato de etilo en hexano) para obtener 396 mg (84%) del ter-butil éster del ácido 4- (2,5-dicloro-benzoil ) -piperazin-l-carboxílico . LCMS : 360,08 (M+l)+, 98,2%.
Síntesis del clorhidrato de la 4- (2 , 5-dicloro-fenil) piperazin-l-il-metanona Una solución de ter-butil éster del ácido 4- (2 , 5-dicloro-benzoil) -piperazin-l-carboxílico (390 mg, 1,08 mmoles) en 1,4-dioxano (1 mi) se enfrió hasta 0°C. A continuación sé le agregó dioxano.HCl (1 mi) y la mezcla resultante se agitó durante 15 minutos. A continuación, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida, para obtener un sólido, el cual fue lavado con éter y secado, para obtener 313 mg (97%) del clorhidrato de la 4- (2 , 5-dicloro-fenil) -piperazin-l-il-metanona. LCMS : 296,01 (M+l)+, 96,09%.
Síntesis del ter-butil éster del ácido 4- (5-fluoro-2-trifluorometil-benzoil) -piperazin-l-carboxílico A una solución agitada de ácido 5-fluofo-2-trifluorometil-benzoico (200 mg, 0,9 mmoles) en DMF (1,0 mi), se le agregó HOBt (163 mg, 1,2 mmoles) y DIEA (373 mg, 2,9 mmoles) y la mezcla resultante se enfrió hasta 10 °C. A continuación, se le agregó EDCl.HCl (231 mg, 1,2 mmoles), seguido del agregado del ter-butil éster del ácido piperazin-1-carboxílico (197 mg, 1,0 mmoles), agitándose la mezcla durante toda la noche, a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con agua y el producto se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con solución de salmuera, se secó sobre Na2S04 y se concentró bajo presión reducida para obtener el residuo bruto, el cual se purificó mediante cromatografía de columna, utilizando sílica gel de malla 60-120 (30% de acetato de etilo en hexano) para obtener 301 mg (83%) del ter-butil éster del ácido 4- (5-fluoro-2-trifluorometil-benzoil ) -piperazin-l-carboxílico, pureza LCMS : 99.5%.
Síntesis del clorhidrato de la (5-fluoro-2-trifluorometil-fenil) -piperazin-l-il metanona Una solución agitada de ter-butil éster del ácido 4- (5-fluoro-2-trifluorometil-benzoil) -piperazin-l-carboxílico 1 (295 mg, 0,78 mmoles) en dioxano se enfrió hasta 0°C y se le agregó dioxano.HCl (1 mi). La mezcla de reacción se agitó durante 15 minutos y luego fue concentrada. El sólido resultante se lavó con éter dietílico y se secó, para obtener 220mg (89%) del clorhidrato de la (5-fluoro-2-trifluorometil-fenil) -piperazin-1-il metanona. LCMS : 313,07 (M+l)+, 97,2%. Intermediario-3. Síntesis del ter-butil éster del ácido 4- (2-bromo-benzoil) -piperazin-l-carboxílico A una solución agitada del ácido 2-bromobenzoico (5,6 g, 28,3 mmoles) en DMF (50 mi) se le agregó HOBt (4 g, 29,6 inmoles) y DIEA (8,7 g, 67,7 mmoles). La mezcla de reacción se enfrió hasta 10°C y se le agregó EDCl.HCl (7,76 g, 40,48 mmoles), seguido del agregado del ter-butil éster del ácido piperazin-l-carboxílico (5 g, 26,9 mmoles) . A continuación, la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. Se agregó agua y el producto se extrajo con acetato de etilo. El acetato de etilo se lavó con una solución de salmuera, se secó sobre Na2S04 y se eliminó bajo presión reducida, para obtener 9g (90%) del ter-butil éster del ácido 4- (2-bromo-benzoil) -piperazin-l-carboxílico . 1H-RMN: (DMSO-d6) : d 7,58 (d, 1H) , 7,38 (t, 1H) , 7,29 (d, 1H) , 7,24 (d, 1H) , 3,85 (m, 1H) , 3,7 (m, 1H) , 3,55 (t, 2H) , 3,5 (m, 1H) , 3,3 (m, 3H) , 3,15 (m, 1?) , 1,45 (s, 9H) .
Síntesis de la sal de clorhidrato de la (2-bromo-fenil) -piperazin-l-il-metanona HCI Al ter-butil éster del ácido 4- (2-bromo-benzoi1) -piperazin-l-carboxílico (9 g, 24,4 mmoles) a 0°C, se le agregó dioxano.HCl (50 mi) . La mezcla resultante se agitó durante 4 horas, y luego fue concentrada. El residuo resultante fue lavado con MeOH en 1% en acetato de etilo y fue secas a presión reducida para obtener 7,1 g (95%) de la sal de clorhidrato de la (2-bromo-fenil) -piperazin-l-il-metanona. LCMS: 306,6 (M+l)+, 86,8%, XH RM : (DMSO-d6) : d 9,6 (s, 2H) , 7,7 (d, 1H) , 7,45 (m, 3H) , 4,0 (m, 1H) , 3,76 (m, 1H) , 3,18 (bs, 2H) , 3, 06 (bs, 2H) ." Síntesis de la (4-bencil-piperazin-l-il) - (2-trifluorometil-fenil) -metanona A una solución agitada del ácido 2-trifluorometilbenzoico (5 g, 26,3 mmoles) en DMF (20 mi) se le agregó HOBt (4,26 g, 31,5 mmoles) y DIEA (10,19 g, 78,89 mmoles). A continuación, la mezcla de reacción se enfrió hasta 10 °C y se le agregó EDC1.HC1 (12, 6g, 65,7 mmoles), seguido del agregado de 1-bencil-piperazina (5,56g, 31,55 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche, luego se diluyó con agua y el producto se extrajo con acetato de etilo. El acetato de etilo se lavó con solución de salmuera, se secó sobre Na2S04 y se evaporó. El residuo resultante se purificó por cromatografía de columna utilizando sílica gel malla 60-120 (30% de acetato de etilo en hexano) para obtener 8,6g (93%) de (4-bencil-piperazin-l-il) - (2-trifluorometil-fenil) -metanona. 1H-RMN : (DMSO-d6) : d 7,8 (m, 2H) , 7,6 (t, 1H) , 7,4 (d, 1H) , 7,3 (m, 5H) , 3,6 (m, 2H) , 3,5 (s, 2H) , 3,1 (m, 2H) , 2,4 (m, 1H) , 2,3 (m, 2H) , 2,2 (m, 1H) . : j Síntesis de piperazin-l-il- (2-trifluorometil-fenil) -metanona A una solución agitada de (4-bencil-piperazin-l-il) - (2-trifluorometil-fenil ) -metanona (8,6 g, 24,7 mmoles) en MeOH (40 mi), se le agregó NH4C00H (15,5 g, 247 mmoles) y 10% de Pd/C (1,8 g) en agua (2 mi) . La mezcla resultante se calentó con reflujo a 75 °C durante 4 horas. A continuación, la mezcla de reacción se filtró sobre celite y se evaporó el filtrado. El residuo resultante se disolvió en acetato de etilo, se : lavó con solución de NaOH 10%, luego se trató con solución de salmuera, se secó sobre Na2S04 y se concentró a présión reducida para obtener 5 , 5g (86%) de la piperazin-l-il- ( 2- i trifluorometil-fenil) -metanona. 1H-RM : (D S0-d6) : d 7,8; (d, 1H) , 7,7 (t, 1H) , 7,6 (t, 1H) , 7,4 (d, 114), 3,5 (m, 214) , 3,0 (m, 214) , 2,7 (m, 5H) .
Síntesis del clorhidrato de la piperazin-l-il- (2-trifluorometil-fenil) -metanona H Una solución de piperazin-l-il- (2-trifluorometil-fenil) -metanona (5,5 g, 21,4 mmoles) en éter dietílico . HCI se agitó a 0°C durante 30 minutos. A continuación, la mezcla se concentró y el residuo resultante se lavó con benceno y se secó i para I obtener 5,7g (91%) del clorhidrato de la piperazin-l-il- (2-trifluorometil-fenil) -metanona. 1H-RMN : (DMS0-d6) : d 9,6! (s, 2H) , 7,8 (m, 2H) , 7,6 (m, 2H) , 4,0 (m, 1H) , 3,8 (m, 1H) j 3,0 (m, 1H) , 3,4 (m, 2H) , 3,1 (m, 3H) , 2,9 (m, 1H) .
Síntesis de (4-bencil-piperazin-l-il) - (3 , 4 , 5-trifluorofenil) -metanona A una solución agitada de ácido 3 , 4 , 5-trifluorobenzoico (1,5 g, 8,5 mmoles) en THF (10 mi) , se le agregó, gota a gota, DIC (1,34 g, 10,2 mmoles) y la mezcla resultante se mantuvo durante 30 minutos a temperatura ambiente. A continuación, se le agregó mono bencil piperazina (1,64 g, 9,35 mmoles) y la mezcla se calentó con reflujo a 70 °C, durante toda la noche, bajo una atmósfera de nitrógeno. El precipitado sólido resultante fue filtrado, el filtrado fue lavado con agua y luego se evaporó. El residuo fue purificado mediante cromatografía de columna utilizando sílica gel de malla 60-120 (12% de acetato de etilo en hexano) para obtener l,7g (60%) de (4-bencil-piperazin-l-il) -(3,4, 5-trifluoro-fenil ) -metanona . Hí-RMN: (CDC13) : d 7,32 (m, 5H) , 7,06 (t, 2H) , 3,75 (bs, 2H), 3,54 (s, 2H) , 3,44 (bs, 2H) , 2,46 (bs, 4H) .
Síntesis de la piperazin-l-il- (3 , 4 , 5-trifluoro-fenil) -metanona A una solución agitada de (4-bencil-piperazin-l-il) - (3 , 4 , 5-trifluoro-fenil) -metanona (800 mg, 2,4 mmoles) en metanol (20 mi) , se le agregó 10% de Pd/C (80 mg) y la mezcla se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno durante 6 horas. A continuación, la mezcla se filtró sobre celite y el filtrado se concentró para obtener 600 mg (95%) de piperazin-l-il ) - (3, 4, 5-trifluoro-fenil) -metanona. LCMS : 245,09 (M+l)+, 92,4% Síntesis del etil éster del ácido N-bifenil-4-il-malonámico A una solución agitada de monoetil malanoato (173 mg, 1,3 mmoles) en DMF (5 mi), se le agregó HOBt (160 mg, 1,2 mmoles) y DMAP (295 mg, 2,4 mmoles) . La mezcla se enfrió hasta 10°C y, a continuación, se le agregó EDCl.HCl (345 mg, 1,2 mmoles) seguido del agregado de bifenil-4-ilamina (200 mg, 1,2 mmoles) . Después de agitar a temperatura ambiente durante toda la noche, se le agregó agua y el producto se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con solución de salmuera, se secó sobre Na2S04 y se concentró para dar un residuo que' se purificó por cromatografía en columna utilizando sílica gel malla 60-120 y acetato de etilo 16% en hexano como eluyente para obtener lOOmg (30%) del etil éster del ácido N-bifenil-4-il-malonámico . LCMS: 284,12 (M+l)+, 98,6%. ¾ RMN: (CDC13): d 9,3 (s, 1?) , 7,6 (m, 6H) , 7,44 (t, 2H) , 7,3 (t, 1H) , 4,3 (q, 2H) , 3,5 (s, 2H), 1,35 (t, 3H) .
Síntesis del ácido N-bifenil-4-il-malonámico A una solución del etil éster del ácido N-bifenil-4-il-malonámico (100 mg, 0,35 mmoles) en metanol (2,1 mi) , THF (2,5 mi) y H20 (2,5 mi), se le agregó LiOH.H20 (29 mg, 0,7 mmoles) . La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y luego se concentró. El residuo se diluyó con agua y se lavó con éter dietílico. La capa acuosa se acidificó con HCl concentrado y se filtró. El precipitado resultante se secó para obtener 80mg (89%) de ácido N-bifenil-4-il-malonámico . 1H-RMN : (DMS0-d6) : d 11,6 (s, 1H) , 7,64 (m, 6H) , 7,44 (t, 2H) , 7,32 (t, 1H) , 3,2 (s, 1H) .
EJEMPLO 1 Síntesis de la N-bifenil-4-il-3-oxo-3- [4- (2-trifluorometil-benzoíl) -piperazin-l-il] -propionamida A una solución agitada del ácido N-bifenil-4-il-malonámico (40 mg, 0,14 mmoles) en DMF (3 mi), se le agregó HOBt (19 mg, 0,14 mmoles) y DIPEA (0,017 mg, 0,14 mmoles). La mezcla se enfrió hasta 10°C y se le agregó EDC1.HC1 (40 mg, 0,2 mmoles) seguido del agregado del clorhidrato dé la piperazin-l-il- (2-trifluorometil-fenil) -metanona (45 mg, 0,15 mmoles) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche y luego se diluyó con agua. El precipitado sólido resultante se filtró y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna, utilizando sílica gel de malla 60-120 y acetato de etilo 90% en hexano como eluyente, para obtener 20 mg (30%) de N-bifenil-4-il-3-oxo-3- [4- ( 2-trifluorometil-benzoil) -piperazin-l-il] -propionamida . LCMS : 496,18 (M+l)+, 97,3%. 1H-RM : (CDC13) : d 9,6 (d, 1H) , 7,76 (d, 1H) , 7,6 (m, 7H) , 7,44 (t, 2H), 7,35 (t, 2H) , 4,0 (m, 2H) , 3,7 (m, 4H) , 3,5 (m, 4H) , 3,25 (m, 2H) .
EJEMPLO 2 Síntesis de la N-bifenil-4-il-3- [4- (2 , 5-dicloro-benzoil) -piperazin-l-il] -3-oxo-propionamida A una solución agitada del ácido N-bifenil-4-il- malonámico (50 mg, 0,175 mmoles) en DMF (3 mi) se le agregó HOBt (25 mg, 0,185 mmoles) y DIPEA (22 mg, 0,175 mmoles). La mezcla de reacción se enfrió hasta 10°C y se le agregó EDCl.HCl (50mg, 0,26 mmoles), seguido de la adición del clorhidrato de la (2 , 5-dicloro-fenil) -piperazin-l-il-metanona (55 mg, 0,187 mmoles). La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. Luego se agregó agua y el precipitado resultante se filtró y se purificó mediante cromatografía en columna utilizando sílica gel de malla 60-120 y acetato de etilo 50% en hexano como eluyente para obtener 35 mg (41%) de N-bifenil-4-il-3- [4- (2 , 5-dicloro-benzoil) -piperazin-l-il] -3-oxo-propionamida . LCMS : 497,11M+1) + , 95,5%. ^-RMN: (CDCl3) : d 9,6 (d, 1H) , 7,64 (m, 2H) , 7,58 (m, 4H) , 7,44 (m, 3H) , 7,38 (d, 2H) , 7,32 (m, 2H) , 3,95 (m, 2H) , 3,8 (m, 1H) , 3,75 (m, 4H) , 3,65 (m, 1H),3,52 (d, 3H) , 3 , 34 (m, 3H) .
EJEMPLO 3 Síntesis de la N-bifenil-4-il-3- [4- (5-fluoro-2-trifluoroinétil-benzoíl) -piperazin-l-il] -3-oxo-propionamida una solución agitada del ácido N-bifenil-4-il-malonámico tng, 0,175 mmoles) en DMF (3 ml) , se le agregó HOBt (25 mg, 0,185 mmoles) y DIPEA (22 mg, 0,175 mmoles). La mezcla de reacción se enfrió hasta 10°C y se le agregó EDCl.HCl (50 mg, 0,26 mmoles) seguido del agregado del clorhidrato la (2-trifluorometil-5-fluoro-fenil) -piperazin-l-il-metanona (60 mg, 0,193 mmoles. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. A continuación, se le agregó agua y el precipitado resultante se filtró. El sólido se purificó por cromatografía en columna utilizando sílica gel de malla 60-120 y de acetato de etilo 40% en hexano como eluyente, para obtener 34mg (38%) de la N-bifenil-4-il-3- [4- (5-fluoro-2-trifluorometil-benzoil ) -piperazin-l-il] -3-oxo-propionamida. LCMS : 514,17 M+l)+, 95,5%. 1H-RMM : (CDC13) : d 9,6 (d, 1H) , 7,75 (m, 1H) , 7,6 (m, 6H) , 7,44 (t, 2H) , 7,35 (t,lH), 7,2 (m,lH), 7,06 (m, 1H) , 4,0 (m, 2H) , 3,7 (m, 4H) , 3,56 (s, 2H) , 3,48 (s, 1H) , 3,26 (m, 3H) .
Síntesis del ter-butil éster del ácido 4- [2- (bifenil-4-ilcarbamoil) -acetil] -piperazin-l-carboxílico A una solución agitada del ácido N-bifenil-4-il-malonámico (1 g, 3,5 mmoles) en DMF (10 ml) , se le agregó HOBt (570 mg, 4,2 mmoles) y DIPEA (541 mg, 4,2 mmoles). La mezcla de reacción se enfrió hasta 10°C y se agregaron EDCl.HCl (810 mg, 4,2 mmoles) seguido del ter-butil éster del ácido piperazin-l-carboxílico (720 mg, 3,86 mmoles). La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. Luego se agregó agua y el precipitado resultante se filtró y se secó para dar l,4g (93%) dé ter-butil éster del ácido 4- [2- (bifenil-4-ilcarbamoil ) -acetil] piperazin-l-carboxílico. ^-RMN: (CDC13) : d 8,6 (s, 1H) , 7,9 (m, 2H) , 7,7 (m, 2H) , 7,65 (m, 1H) , 7,5 (m, 3H) , 7,4 (s, 1H) , 4,1 (m, 2H) , 3,6 (m, 4H) , 3,4 (m, 2H) , 3,1 (m, 2H) .
Síntesis del clorhidrato de la N-bifenil-4-il-3-oxo-3-piperazin-1-il-propionamida Se agregó dioxano.HCl (10 mi) al ter-butil éster! del ácido 4- [2- (bifenil-4-ilcarbamoil) -acetil] -piperazin-1-carboxílico (1,3 g, 3,1 mmoles), la mezcla resultante se ágitó durante 30 minutos y, a continuación, se concentró. El residuo se lavó con éter dietílico y se secó para obtener l,0g (90%) de clorhidrato de N-bifenil-4-il-3-oxo-3-piperazin-í-il-propionamida .
EJEMPLO 4 Síntesis de N-bifenil-4-il-3- [4- (4-cloro-2 , 5-difluoro-benzoil) -piperazin-l-il] -3-oxo-propionamida A una solución agitada del ácido 4-cloro-2 , 5-difluoro-benzoico (40 mg, 0,21 mmoles) en DMF (1 mi), se le agregó, HOBt (34 mg, 0,25 mmoles) y DIPEA (67,9 mg, 0,51 mmoles). La mezcla de reacción se enfrió hasta 10°C y se le agregó EDC1.HC1 (48 mg, 0,25 mmoles) seguido del agregado de clorhidrato de la N-bifenil-4-il-3-oxo-3-piperazin-l-il-propionamida (75 mg, 0,2 mmoles) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche y luego se diluyó con agua. El precipitado resultante se filtró y luego se purificó por cromatografía en columna utilizando sílica gel de malla 60-120 y acetato de etilo 60% en hexano para obtener 24mg (23%) de N-bifenil-4-il-3- [4- (4-cloro-2 , 5-difluoro-benzoil ) -piperazin-l-il] -3-oxo-propionamida. LCMS: 498,18 (M+l)+, 97,0%. ^-RMN: (CDCl3) : d 9,6 (d, 1H) , 7,52 (m, 6H) , 7,49 (t, 2H) , 7,35 (t, 1H) , 7,25 (t, 1H) , 3,7 (m, 3H) , 3,56 (d, 3H) , 3,55 (d, 2H) , 3,4 (m, 2H) .
EJEMPLO 5 Síntesis de la N-bifenil-4-il-3- [4- (2-metil-benzoil) -piperazin-l-il] -3-oxo-propionamida A una solución agitada del ácido 2-metil-benzoico (29 mg, 0,21 mmoles) en DMF (2 mi), se le agregó HOBt (34 mg, 0,25 mmoles) y DIPEA (67,9 mg, 0,51 mmoles). La mezcla de reacción se enfrió hasta 10°C y se le agregó EDCl.HCl (48 mg, 0,25 mmoles) seguido del agregado del clorhidrato de la N-bifenil-4-il-3-oxo-3-piperazin-l-il-propionamida (75 mg, 0,2 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche y luego se diluyó con agua. El precipitado resultante se filtró y luego se purificó por cromatografía en columna utilizando sílica gel de malla 60-120 (acetato de etilo 80% en hexano) para obtener 23mg (25%) de N-bifenil-4-il-3- [4- (2-metil-benzoil) -piperazin-l-il] -3-oxo-propionamida . LCMS: 442,21 (M+l)+, 95,7%. 1H-RMN : (CDCl3) : d 9,6 (d, 1H) , 7,6 (m, 6H) , 7,42 (t, 2H) , 7,32 (t, 2H) , 7,22 (m, 1H) , 7,16 (d, 1H) , 3,8 (m, 4H) , 3,5 (m, 4H) , 3,3 (m, 2H) .
EJEMPLO 6 Síntesis de la N-bifenil-4-il-3- [4- (2 , 5-difluoro-benzoil) -piperazin-l-il] -3-oxo- propionamida A una solución agitada del ácido 2 , 5-difluorobenzoico (34 mg, 0,21 mmoles) en DMF (2 mi), se le agregó HOBt (34 mg, 0,25 mmoles) y DIPEA (67,9 mg, 0,51 mmoles) . La mezcla de reacción se enfrió hasta 10°C y se le agregó EDCl.HCl (48 mg, 0,25 mmoles) , seguido del agregado del clorhidrato de la N-bifenil-4-il-3-oxo-3-piperazin-l-il-propionamida (75 mg, 0,2 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche y luego se diluyó con agua. El precipitado resultante se filtró y luego se purificó mediante cromatografía en columna, utilizando sílica gel de malla 60-120 (acetato de etilo 70% en hexano) para obtener 36 mg (37%) de N-bifenil-4-il-3- [4- (2 , 5-difluoro-benzoil ) -piperazin-l-il] -3-oxo-propionamida. LCMS : 464,17 (M+l)+, 97,6%, ?? RM : (CDC13) : d 9,6 (d, 1H) , 7,6 (m, 6H) , 7,42 (t, 2H) , 7,34 (t, 1H) , 7,12 (m, 3H) , 3,85 (d, 3H) , 3,7 (m, 3H) , 3,55 (d, 2H) , 3,4 (m, 2H) .
EJEMPLO 7 Síntesis de la N-bifenil-4-il-3- [4- (2-bromo-5-fluoro-benzoil) -piperazin-l-il] -3-oxo-propionamida A una solución agitada del ácido 2-bromo-5-fluorobenzoico (46 mg, 0,21 mmoles) en DMF (2 mi), se le agregó HOBt (34 mg, 0,25 mmoles) y DIPEA (67,9 mg, 0,51 mmoles). La mezcla de reacción se enfrió hasta 10°C y se agregó EDC1.HC1 (48 mg, 0,25 mmoles) seguido del agregado del clorhidrato de la N-bifenil-4-il-3-oxo-3-piperazin-l-il-propionamida (75 mg, 0,2 mmoles) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche y luego se diluyó con agua. El precipitado resultante se filtró y luego se purificó mediante cromatografía en columna utilizando sílica gel de malla 60-120 (acetato de etilo 80% en hexáno) para obtener 40 mg (37%) de N-bifenil-4-il-3- [4- ( 2-bromo-5-fluorobenzoil ) -piperazin-l-il] -3-oxo-propionamida. LCMS : 524,09 (M+l)+, 96%. 1H-RMN: (CDC13) : d 9,6 (d, 1H) , 7,6 (m, 7H) , 7,42 (t, 2H) , 7,34 (t, 1H) , 7,0 (m, 2H) , 3,96 (m, 2H) , 3,7 (m, 4H) , 3,5 (d( 2H) , 3,3 (m, 2H) .
EJEMPLO 8 Síntesis de la N-bifenil-4-il-3-oxo-3- [4- (3 , 4 , 5-trifluoro-benzoil) -piperazin-l-il] -propionamida A una solución agitada del ácido 3 , 4 , 5-trifluorobenzoico (37 mg, 0,21 mmoles) en DMF (2 mi), se le agregó HOBt (34 mg, 0,25mmoles) y DIPEA (67,9 mg, 0,51 mmoles). La mezcla de reacción se enfrió hasta 10°C y se le agregó EDCl.HCl (48 mg, 0,25 mmoles) seguido del agregado del clorhidrato de la N-bifenil-4-il-3-oxo-3-piperazin-l-il-propionamida (75 mg, 0,2 mmoles) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche y luego se diluyó con agua. El precipitado resultante se filtró y se purificó mediante cromatografía en columna utilizando sílica gel de malla 60-120 (acetato de etilo 40% en hexano) para obtener 42 mg (42%) de N-bifenil-4-il-3-oxo-3- [4- (3,4, 5-trifluoro-benzoil) -piperazin-l-il] -propionamida . LCMS: 482,16 ,(M+1)+, 94,2%, XH RMN : (CDC13) : d 9,5 (s, 1H) , 7,58 (m, 6H) , 7,43 (t, 2H) , 7,34 (m, 1H) , 7,08 (t, 2H) , 3,7 (bs, 8H) , 3,54 (s, 2H) .
EJEMPLO 9 Síntesis de la N-bifenil-4-il-3- [4- (2-cloro-5-trifluorometil-benzoil) -piperazin-l-il] -3-oxo-propionamida A una solución agitada del ácido 2-cloro-5-fluorometilbenzoico (48 mg, 0,21 mmoles) en DMF (3 mi), se le agregó HOBt (34 mg, 0,25 mmoles) y DIPEA (67,9 mg, 0,51 mmoles) . La mezcla de reacción se enfrió hasta 10 °C y se le agregó EDC1.HC1 (48 mg, 0,25 mmoles), seguido del agregado del clorhidrato del N-bifenil-4-il-3-oxo-3-piperazin-l-il-propionamida (75 mg, 0,2 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche, luego se la diluyó con agua y se la extrajo con acetato de etilo. El acetato de etilo se lavó con solución de salmuera, se secó sobre Na2S04 y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna utilizando sílica gel malla 60-120 (acetato de etilo 60% en hexano) para obtener 53 mg (48%) de N-bifenil-4-il-3- [4- (2-cloro-5-trifluorometil-benzoil) -piperazin-l-il] -3-oxo-propionamida . LCMS: 530,14 (M+l)+, 98,5%, ?? RMN : (CDC13) : 6 9,6 (d, 1H) , 7,6 (m, 8H) , 7,43 (t, 2H) , 7,33 (t, 1H) , 4,0 (m, 2H) , 3,7 (m, 4H) , 3,5 (d, 2H) , 3,3 (m, 2H) .
EJEMPLO 10 Síntesis de la N-bifenil-4-il-3- [4- (2-bromo-benzoí1) - piperazin-l-il] -3-oxo-propionamida A una solución agitada del ácido 2-bromobenzoico (42 mg, 10 0,21 turnóles) en DMF (2 mi), se le agregó HOBt (34 mg, 0,25 mmoles) .y DIPEA (67,9 mg, 0,51 mmoles) . La mezcla de reacción se enfrió hasta 10°C y se le agregó EDCl.HCl (48 mg, 0,25 mmoles) seguido del agregado del clorhidrato de la N-bifenil- 4-il-3-oxo-3-piperazin-l-il-propionamida (75 mg, 0,2 mmoles). - La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche, luego se diluyó con agua y el producto se extrajo con acetato de etilo. El acetato de etilo se lavo con solución de salmuera, se secó sobre Na2S04 y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna 2Q utilizando sílica gel malla 60-120 (acetato de etilo 80% en hexano) para obtener 35 mg (33%) de N-bifenil-4-il-3- [4- (2- bromo-benzoil ) -piperazin-l-il] -3-oxo-propionamida . LCMS : 506,10 (M+l) + , 96,5%, ¾ RMN: (CDC13) : d 9,6 (d, 1H) , 7,6 (m, 6H) , 7,35 (m, 5H) , 4,0 (m, 1H) , 3,74 (m, 4H) , 3,54 (d, 2H) , 25 3,3 (m, 2H) .
EJEMPLO 11 Síntesis de la N-bifenil-4-il-3- [4- (2 , 4-dicloro-5-fluorobenzoil) -piperazin-l-il] -3-oxo-propionamida A una solución agitada del ácido 2 , 4-dicloro-5-fluorobenzoico (29 mg, 0,14 mmoles) en DMF (1 mi), se le agregó HOBt (23 mg, 0,17. mmoles) y DIPEA (44,8 mg, 0,35 mmoles) La mezcla de reacción se enfrió hasta 10 °C y se le agregó EDC1.HC1 (33 mg, 0,17 mmoles) seguido del agregado del clorhidrato de la N-bifenil-4-il-3-oxo-3-piperazin-l-il-propionamida (50 mg, 0,14 mmoles) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche y luego se diluyó con agua. El precipitado resultante se filtró para dar 50 mg (70%) de N-bifenil-4-il-3- [4- (2 , 4-dicloro-5-fluorobenzoil) -piperazin-l-il] -3-oxo-propionamida. LCMS : 514,11 (M+l)+ 100%. ^-RMN: (CDCl3) : d 9,6 (d, 1H) , 7,6 (m, 7H) , 7,44 (t, 2H) , 7,34 (t, 1H) , 7,14 (d, 1H) , 3,96 (bs, ;2H), 3,72 (m, 4H) , 3,54 (d, 2H) , 3,34 (m, 2H) .
EJEMPLO 12 Síntesis de la N-bifenil-4-il-3- [4- (2-fluoro-benzoíl) -piperazin-l-il] -3-oxo-propionamida A una solución agitada del ácido 2-fluorobenzoicó (29 mg, 0,21 mmoles) en DMF (1,5 ral), se le agregó HOBt (34 mg, 0,25 mmoles) y DIPEA (67,9 mg, 0,51 mmoles). La mezcla de reacción se enfrió hasta 10°C se le agregó EDCl.HCl (48 mg, 0,25 mmoles) seguido del agregado del clorhidrato del N-bifenil-4-il-3-oxo-3-piperazin-l-il-propionamida (75 mg, 0,2 mmoles) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche y luego se diluyó con agua. El precipitado resultante se secó para obtener 87 mg (94%) de N-bifenil-4-il-3- [4- ( 2-fluoro-benzoil ) -piperazin-l-il] -3-oxopropionamida LCMS : 446,18 (M+l)+ 93,2%, 1H RM : (CDC13) : d 9,7 (d, 1H) , 7,6 (m, 6H) , 7,44 (t, 4H) , 7,34 (t, 1H) , 7,22 (m, 1H) , 7,14 (t, 1H) , 3,86 (m, 6H) , 3,54 (d, 2H) , 3,4 (bs, 2H) .
EJEMPLO 13 Síntesis de la N-bifenil-4-il-3- [4- (3-fluoro-benzoí1) -piperazin-l-il] -3-oxo-propionamida A una solución agitada del ácido 3-fluorobenzoico (29 mg, 0,21 mmoles) en DMF (1,5 mi), se le agregó HOBt (34 mg, 0,25 mmoles) y DIPEA (67,9 mg, 0,51 mmoles) . La mezcla de reacción se enfrió hasta 10°C y se le agregó EDC1.HC1 (48 mg, 0,25 mmoles) seguido del agregado del clorhidrato de la N-bifenil-4-il-3-oxo-3-piperazin-l-il-propionamida (75 mg, 0,2 mmoles) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche y luego se diluyó con agua. El precipitado resultante se filtró y se secó para obtener 91 mg (98%) de N-bifenil-4-il-3- [4- (3-fluoro-benzoil) -piperazin-l-il] -3-oxo-propionamida . L'CMS : 446,18 (M+l) + 98,1%, XH RMN: (CDC13): d 9,6 (s, 1H) , 7,6 (m, 6H) , 7,46 (m, 3H) , 7,34 (m, 1H) , 7,16 (m, 3H) , 3,7 (bs, 7H) , 3 , 5 (s, 3H) .
EJEMPLO 14 Síntesis de la N-bifenil-4-il-3- [4- (4-fluoro-benzoí1) -piperazin-l-il] -3-oxo-propionamida A una solución agitada del ácido 4-fluorobenzoico (29 mg, 0,21 mmoles) en DMF (1,5 mi), se le agregó HOBt (34 mg, 0,25 mmoles) y DIPEA (67,9 mg, 0,51 mmoles) . La mezcla de reacción se enfrió hasta 10 °C y se le agregó EDCl.HCl (48 mg, 0,25 mmoles) seguido del agregado del clorhidrato de la N-bifenil-4-il-3-oxo-3-piperazin-l-il-propionamida (75 mg, 0,2 mmoles) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche y luego se diluyó con agua. El precipitado resultante se filtró y se secó para obtener 90 mg (97%) de la N-bifenil-4-il-3- [4- (4-fluoro-benzoil ) -piperazin-l-il] -3-oxo-propionamida .
LCMS : 446,18 (M+l)+, 97,9%. 1H-RM : (CDC13): d 9,8 (s, 1H) , 7,6 (m, 6H) , 7,44 (m, 3H) , 7,34 (t, 1H) , 7,14 (t, 2H) , 3,7 (m, 10H) .
EJEMPLO 15 Síntesis de la N-bifenil-4-il-3-oxo-3- [4- (2-trifluorometil-bencll) -piperazin-l-il] -propionamida Una solución del clorhidrato de la N-bif enil-4-il-3-???-3-piperazin-l-il-propionamida (75 mg, 0,2mmoles) y K2C03 (58 mg, 0,42 mmoles) en DMF (2 mi) se agitó durante 15 minutos a temperatura ambiente, luego se enfrió hasta 0°C y se agregó l-bromometil-2-trif luoromet il-benceno (50 mg, 0,21 mmoles) . La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas y luego se diluyó con agua. El precipitado resultante se filtró para dar 85 mg de N-bifenil-4-il-3-oxo-3- [4- ( 2-tri f luoromet il-bencil ) -N piperazin-l-il] -propionamida (85%) . LCMS : 482,2 (M+l)+, 98,8%, XH RM : (CDC13) : d 10,0 (s, 1H) , 7,76 (d, 1H) , 7,66 (d, 3H) , 7,58 (m, 5H) , 7,44 (t, 2H) , 7,34 (m, 2H) , 3,7 (m, 4H) , 3,6 (t , 2H) , 3,48 (s, 2H) .
EJEMPLO 16 Síntesis de la N-bifenil-4-il-3- [4- (2-cloro-bencenosulfonil) -piperazin-l-il] -3-oxo-propionamida A una solución agitada del clorhidrato de la N-bifenil-4-il-3-oxo-3-piperazin-l-il-propionamida (60 mg, 0,17 mmoles) y DIEA (24,6 mg, 0,19 mmoles) en diclorometano (2 mi) se le agregó cloruro de 2-clorobencenosulfonil (35,4 mg, 0,17 mmoles) a 0°C. La mezcla resultante se agitó durante 2 horas y luego el producto se extrajo con diclorometano. Los orgánicos se separaron y se lavaron con solución de bicarbonato de sodio saturado, seguido de salmuera, se secaron sobre Na2S0 y se evaporaron hasta sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna utilizando sílica gel de malla 60-120 con acetato de etilo 60% en hexano como eluyente, para obtener 30 mg (36%) de la N-bifenil-4-il-3- [4- (2-clorobencenosulfonil ) -piperazin-l-il] -3-oxo-propionamida . LCMS : 498,12 (M+l)+ 96,7%. 1H-R N : (CDCl3) : d 9,6 (s, 1H) , 8,06 (d, 1H) , 7,56 (m, 8H) , 7,42 (t, 3H) , 7,34 (t, 1H) , 3,78 (t, 2H) , 3,7 (t, 2H) , 3,48 (s, 2H) , 3,38 (m, 4H) .
Síntesis del ter-butil éster del ácido 4- (2-etoxicarbonil-acetil) -piperazin-l-carboxílico A una solución agitada del éster de monoetilo del ácido malónico (2,84 g, 21,5 mmoles) en DMF (10 mi), se le agregó HOBt (3,48 g, 25,8 mmoles) y DIPEA (6,94 g, 53,8 mmoles) .j La mezcla de reacción se enfrió hasta 10 °C y se le agregó EDC1.HC1 (4,95 g, 25,8 mmoles) seguido del agregado del 'ter-butil éster del ácido piperazin-l-carboxílico (4 g, ;21,5 mmoles) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche y luego fue diluida con agua. El producto se extrajo con acetato de etilo y el acetato de etilo se lavó con solución de salmuera, secado sobre Na2S04 y concentrado para obtener 5,2 g del ter-butil éster del ácido 4- (2-etoxicarbonil-acetil) -piperazin-l-carboxílico (84%) .
LCMS: 301,17 ( +l)+ 84,5%. 1H-RM : (CDC13) : d 4,0 (q, 2H) , |3,45 (m, 2H) , 3,3 (m, 8H) , 1,25 (s, 9H) , 1,1 (t, 3H) .
Síntesis del clorhidrato del etil éster del ácido 3-oxo-3-piperazin-l-il-propiónico CIH.H A una solución agitada del ter-butil éster del ácido 4-(2-etoxicarbonil-acetil) -piperazin-l-carbóxílico (5 g, 17 mmoles) en dioxano (5,0 mi) a 0°C, se le agregó dioxano.HGl (8 mi) y la mezcla resultante se agitó durante 30 minutos. Luego, la mezcla se concentró y el residuo fue lavado con éter dietílico y secado, para obtener 4,1 g (82%) de clorhidrato del etil éster del ácido 3-oxo-3-piperazin-l-il-propiónico. LCMS: 237,1 (M+l)+ 82%.
Síntesis del etil éster del ácido 3-oxo-3- [4- (2-trifluorometil-benzoil) -piperazin-l-il] -propiónico A una solución agitada del ácido 2-trifluorometil-benzoico (1,62 g, 8,5 mmoles) en DMF (5 mi), se le agregó HOBt (1,38 g, 10,2 mmoles) y DIPEA (3,68 mi, 21,3 mmoles). La mezcla de reacción se enfrió hasta 10 °C y se le agregó EDC1.HC1 (1,96 g, 10,2 mmoles), seguido por el agregado del clorhidrato del etil éster del ácido 3-oxo-3-piperazin-l-il-propiónico (2 g, 8,5 mmoles) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche, luego fue diluida con agua y el producto se extrajo con acetato de etilo. El acetato de etilo se lavó con solución de salmuera, se secó sobre Na2S04 y se evaporó hasta sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna utilizando sílica gel de malla 60-120 (acetato de etilo 50% en hexano) ;para obtener 1,5 g del etil éster del ácido 3-oxo-3- [4- (2- trifluorometil-benzoil ) -piperazin-l-il] -propiónico (48%). LCMS: 373,13 (M+l)+, 90%.
Síntesis de etil éster del ácido 3-oxo-3- [4- (2-trifluorometil- benzoil) -piperazin-l-il] -propiónico A una solución del etil . éster del ácido 3-oxo-3- [4- (2- trifluorometilbenzoil) -piperazin-l-il] -propiónico (1,4 g, 3,8 mmoles) en metanol (10 mi) , THF (4 mi) y H20 (10 mi) , se le agregó LiOH.H20 (400 mg, 9,5 mmoles) y la mezcla resultante se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. La mezcla y el residuo se diluyeron con agua, se lavó con éter dietílico, se acidificó con HCl concentrado, se extrajo con acetato de etilo y se evaporó hasta sequedad. El residuo se recristalizó a partir de hexano para obtener 1,2 g del ácido 3-oxo-3- [4- (2- trifluorometil-benzoil ) -piperazin-l-il] -propiónico (92%) . LCMS: 345,1 (M+l)+, 96%.
EJEMPLO 17 Síntesis de la N-bifenil-3-il-3-oxo- [4- (2-trifluorometil-benzoil) -piperazin-l-il] -propionamida A una solución agitada del ácido 3-oxo-3- [4- (2-trifluorometil-benzoil) -piperazin-l-il] -propiónico (102 mg, 0,29 mmoles) en DMF (5 mi), se le agregó HOBt (44 mg, 0,3 mmoles) y DMAP (47 mg, 0,38 mmoles). La mezcla de reacción se enfrió hasta 10 °C y se le agregó EDGl.HCl (68 mg, 0,35 mmoles) seguido del agregado de bifenil-3-il-amina (55 mg, 0,32 mmoles) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche, luego fue diluida con agua y el producto se extrajo con acetato de etilo. El acetato de etilo se lavó con solución de salmuera, se secó sobre Na2S04 y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna utilizando sílica gel de malla 60-120 utilizando acetato de etilo 70% en hexano para obtener 64 mg de N-bifenil-3-il-3-oxo- [4- (2-trifluorometil-benzoil) -piperazin-l-il] -propionamida (44%). LCMS: 496,18 (M+l)+, 98,7%. 1H-RMN : (D S0-d6) : d 10,2 (d, 2H) , 7,94-7,8 (dd, 2H) , 7,8 (t, 1H) , 7,7-7,52 (m, 5H) , 7,52 (t, 2H) , 7,42-7,32 (bs, 3H) , 3,86-3,5 (m, 6H) , 3,5-3,38 (m, 2H) , 3,22 (d, 2H) .
Síntesis de 5-fenil-piridin-2-ilamina Una mezcla de tolueno (15 mi) y agua (5 mi) fue desgasificada con gas argón, durante 5 minutos. Se agregó carbonato de sodio (481mg, 4,5mmoles) y la mezcla resultante se desgasificó nuevamente con gas argón durante 5 minutos . Se agregó ácido fenil borónico (353 mg, 2,7 mmoles) y 5-yodo-piridin-2-ilamina (500 mg, 2,27 mmoles) y la mezcla se desgasificó nuevamente con gas argón durante 5 minutos. A continuación se agregó tetrakis (trifenilfosfina) -paladio (525 mg, 4,5 mmoles) y la mezcla se desgasificó nuevamente con gas argón durante 5 minutos. La mezcla de reacción se calentó con reflujo durante 3 horas. A continuación la mezcla se diluyó con acetato' de etilo y se lavó con agua y luego con solución de salmuera. La capa de acetato de etilo se recolectó, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna utilizando sílica gel malla 60-120 (acetato de etilo 35% en hexano) para dar 110 mg de 5-fenil-piridin-2-ilamina (28%) . LCMS: 171,09 (M+l)+, 60,5%.
EJEMPLO 18 Síntesis de 3-oxo-N- (5-fenil-piridin-2-il) -3- [4- (2-trifluorometil-benzoil) -piperazin-l-il] -propionamida A una solución agitada del ácido 3-oxo-3- [4- (2-trifluorometil-benzoil) -piperazin-l-il] -propiónico (60 mg, 0,35 mmoles) en DMF (2 mi) , se le agregó HOBt (57 mg, 0,42 mmoles) y DMAP (46mg, 0,38 mmoles) . La mezcla de reacción se enfrió hasta 10 °C y se le agrego EDC1.HC1 (81 mg, 0,42 mmoles) seguido del agregado de la 5-fenil-piridin-2-ilamina (120 mg, 0,35 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche, luego se diluyó con agua y el producto se extrajo con acetato de etilo. El acetato de etilo se lavó con solución de salmuera, se secó sobre Na2S0 y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna utilizando sílica gel de malla 60-120 y acetato de etilo 80% en hexano como eluyente, para obtener 65 mg de 3-oxo-N- ( 5-fenil-piridin-2-il) -3- [4- (2-trifluorometil-benzoil) -piperazin-l-il] -propionamida (38%). LCMS : 497,18 (M+l) + , 90,4%, 1H RMN: (CDC13) : d 9,6 (d, 1H) , 8,5 (s, 1H) , 8,2 (m, 1H) , 7,9 (m, 1H) , 7,75 (d, 1H) , 7,6 (m, 4H) , 7,45 (t, 2H) , 7,35 (m, 2H) , 4,0 (m, 2H) , 3,7 (m, 3H) , 3,55 (m, 4H) , 3,26 (m, 2H) .
Síntesis de N-hidroxi-4-nitro-benzamidina A una solución agitada de 4-nitro-benzonitrilo (lg, 6,8 mmoles) en etanol (20 mi) y agua (8 mi) , se le agregó clorhidrato de hidroxilamina (1,9 g, 27,2 mmoles) y, a continuación, se le agregó carbonato de sodio (2,2 g, 20,4 mmoles) . La mezcla resultante fue calentada con reflujo a 85 °C en una atmósfera de nitrógeno durante 2 horas. A continuación los volátiles se evaporaron y el residuo se extrajo con acetato de etilo. Los orgánicos se lavaron con solución de salmuera, se secaron sobre Na2S04 y se evaporaron obtener 1,2 g (98%) de N-hidroxi-4-nitro-benzamidina . 1H-RM : (DMS0-d6) : d 10,2 (s, 1H) , 8,24 (d, 214), 7,97 (d, 2H) , 6,03 (s, 2H) .
Síntesis de 3- (4-nitro-fenil) - [1, 2 , 4] oxadiazol A una solución agitada de N-hidroxi-4-nitro-benzamidina (1,2 g, 6,6 mmoles) en THF (15 mi), se le agregó ortoformiato de trietilo (2,93 g, 19,8 mmoles) . La mezcla se enfrió hasta 0°C y se le agregó, gota a gota, dimetil éter trifluoruro borónico (900 mg, 7,9 mmoles) . La mezcla se mantuvo a temperatura ambiente durante tres horas. Los volátiles se evaporaron y el residuo se lavó con éter y se secó, para obtener 650 mg de 3- (4-nitro-fenil) - [1 , 2 , 4] oxadiazol (55%). Síntesis de 4- [1, 2 , 4] -oxadiazol-3-il-fenilamina A una solución agitada de 3- (4-nitro-fenil) - [1 , 2 , 4] oxadiazol (200 mg, 1 mmol) en THF (15 mi) , se le agregó cloruro de amonio (214 mg, 4 mmoles) en agua (5 mi) . A i continuación se agregó polvo de zinc (262 mg, 4 mmoles) en porciones. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y, a continuación, y se colocó a reflujo, a 65°C, durante 5 horas. La mezcla se filtró sobre celite, el filtrado se evaporó y el residuo se extrajo con acetato de etilo. El acetato de etilo se lavó con solución de salmuera, se secó sobre Na2S04 y se evaporó para obtener 155 mg (92%) de 4- [1,2,4] -oxadiazol-3-il-fenilamina. XK RMN: (DMSO-d6) : d 9,5 (s, 1H) , 7,7 (d, 2H) , 6,7 (d, 2H) , 5,8 (s, 2H) .
EJEMPLO 19 Síntesis de N- (4- [1,2,4] oxadiazol-3-il-fenil) -3-oxo-3- [4- (2-trifluorometil-benzoil) -piperazin-l-il] -propionamida A una solución agitada del ácido 3-oxo-3- [4- (2-trifluorometil-benzoil ) -piperazin-l-il] -propiónico (325 mg, 9,45 mmoles) en DMF (2 mi), se le agregó HOBt (153 mg, 1,13 mmoles) y DMAP (172 mg, 1,4 mmoles) . La mezcla de reacción se enfrió hasta 10°C y se agregaron EDCl.HCl (217 mg, 1,13 mmoles) seguido de 4- [1 , 2 , 4] -oxadiazol-3-il-fenilamina-2-il-amina (152 mg, 9,4 mmoles) La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche, luego se diluyó con agua y el producto se extrajo con acetato de etilo. Los orgánicos se lavaron con solución de salmuera, se secaron sobre Na2S04 y se evaporaron. El residuo se lavó con éter y se secó para obtener 220 mg de N- (4- [1 , 2 , 4] oxadiazol-3-il-fenil) -3-OXO-3- [4- (2-trifluorometil-benzoil) -piperazin-l-il] -propionamida (48%). LCMS : 488,15 (M+l)+, 96,97%. XH RMN: (CDC13) : d 10,0 (d, 1H) , 8,74 (s, 1H) , 8,08 (d, 2H) , 7,7 (m, 3H) , 7,6 (m, 2H) , 7,34 (d, 1H) , 4,02 (m, 2H) , 3,7 (m, 3H) , 3,5 (m, 4H) , 3,26 (m, 2H) .
Síntesis de la N' -acetil-hidrazida del ácido 4-nitro-benzoico A una solución agitada del ácido 4-nitro-benzoico (1 g, 5,96 mmoles) en DMF (6 mi), se le agregó HOBt (972 rag,! 7,2 mmoles) y DIEA (1,14 g, 8,9 mmoles) . La mezcla de reacción se enfrió hasta 10°C y se le agregó EDC1.HC1 (1,38 g, 7,2 mmoles), seguido del agregado de la hidrazida del ácido acético (490 mg, 6,6 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche, luego se diluyó con agua y el producto se extrajo con acetato de etilo. Los orgánicos se lavaron con solución de bicarbonato de sodio saturado y luego con solución de salmuera, se secaron sobre Na2S0 y se evaporaron, para obtener 700mg de la N' -acetil-hidrazida del ácido 4-nitro-benzoico (55%). ^-RM : (DMSO-d6) : d 10,7 (s, 1H) , 10,0 (s, 1H) , 8,4 (d, 2H) , 8,1 (d, 2H) , 1,9 (s, 3H) .
Síntesis de 2-metil-5- (4-nitro-fenil) - [1, 3 , ] oxadiazol Una solución de la 1 -acetil-hidrazida del ácido' 4-nitro-benzoico (200 mg, 8,9 mmoles) en POCl3 (4 mi) se reflujo durante 6 horas, a 110°C, en nitrógeno. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se templó con una solución de NaOH 10%. El precipitado resultante se recolectó por filtración para obtener 160 mg de 2-metil-5- (4-nitro-fenil )- [1 , 3 , 4] -oxadiazol (89%). 'H-RMN: (CDC13) : d 8,38 (d, 2H) , 8,24 (d, 2H) , 2,7 (s, 3H) .
Síntesis de la 4- (5-metil- [1, 3 , 4] oxadiazol-2-il) -fenilamina A una solución agitada de 2-metil-5- (4-nitro-fenil )- [1 , 3 , 4] oxadiazol (530 mg, 2,6 mmoles) en THF (10 mi), se le agregó cloruro de amonio (1,12 g, 21 mmoles) en agua (5 mi) . Se agregó polvo de zinc (1,4 g, 21 mmoles) en porciones, la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y luego se calentó a 65 °C con reflujo durante 5 horas. La mezcla se filtró sobre celite y el filtrado se concentró. El residuo se extrajo con acetato de etilo y los orgánicos se lavaron con solución de salmuera, se secaron sobre a2S0 y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna utilizando alúmina básica (4% de metanol en cloroformo) para obtener 220mg de 4- (5-metil- [1 , 3 , 4] oxadiazol- 2-il) -fenilamina (48%) . ^-RM : (CDC13) : d 7,8 (d, 2H) , 6,7 (d, 2H) , 4,0 (s, 2H) , 2,6 (s, 3H) .
EJEMPLO 20 Síntesis de la N- [4- (5-Metil- [1,3,4] oxadiazol-2-il) -fenil] -3- oxo-3- [4- (2-trifluorometilbenzoil) -piperazin-l-il] -propionamida A una solución agitada del ácido 3-oxo-3- [4- (2- trifluorometil-benzoil) -piperazin-l-il] -propiónico (150 mg, 0,44 mmoles) en DMF (2 mi), se le agregó HOBt (72 mg, 0,53 mmoles) y DMAP (81 mg, 0,66 mmoles). La mezcla de reacción se enfrió hasta 10°C y se le agregó EDC1.HC1 (102 mg, 0,53 mmoles), seguido del agregado de 4- (5-metil- [1, 3 , 4] oxadiazol-2- il) -fenilamina . (77 mg, 0,44 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche, luego se diluyó con agua y el producto se extrajo con acetato de etilo. Los orgánicos se lavaron con solución de salmuera, se secaron sobre Na2S04 y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna utilizando alúmina básica (acetato de etilo 80% en hexano) para obtener 40 mg de N- [4- (5-metil- [1,3,4] -oxadiazol-2-il-fenil) -3-oxo-3- [4- (2-trifluorometil^- benzoil) -piperazin-l-il] -propionamida (20%). LCMS : 502,17 (M+l)+, 94,56%, ¾ RMN: (DMSO-d6) : d 10,5 (d, 1H) , 7,92 (m, 2H) , 7,8 (m, 4H) , 7,68 (t, 1H) , 7,56 (m, 1H) , 3,68 (m, 7H) , 3,44 (m, 2H) , 3,18 (m, 1H) , 3,08 (m, 1H) , 2,58 (s, 3H) .
Síntesis de 2-benciloxi-piridina A una solución agitada de alcohol bencílico (6,1 g, 57,2 mmoles) , KOH (2,9 g, 52,8 mmoles) y 18 corona [6] (50 mg) , en tolueno (20 mi) , se le agregó 2-cloro-piridina (5 g, 44 mmoles) y la mezcla resultante se calentó a 110 °C, con reflujo, durante 6 horas. A continuación la mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se concentró. El residuo se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con solución de salmuera, se secó sobre Na2S04 y se concentró, para obtener 1,85 g de 2-benciloxi-piridina (22%) .
Síntesis de 2-benciloxi-5-nitro-piridina A una solución de 2-cloro-5-nitro-piridina (1 g, 6,3 mmoles) en tolueno (15 mi) se le agregó alcohol bencílico (682 mg, 6,3 mmoles), 18 corona éter (2,5 g, 9,4 mmoles) y KOH (637 mg, 11,3 mmoles) . La mezcla de reacción se mantuvo a 80 °C durante 2 horas y luego se diluyó con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con solución de salmuera, se secó sobre Na2S04 y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía con columna utilizando alúmina neutra (acetato de etilo 2% en hexano) para obtener 410 mg (28%) de 2-benciloxi-5-nitro-piridina. LCMS : 231,07 (M+l)+, 98,4%.
Síntesis de 6-benciloxi-piridin-3-ilamina A una solución de 2-benciloxi-5-nitro-piridina (350 mg, 1,5 mmoles) en THF (15 mi) se le agregó cloruro de amonio (325 mg, 6,0 mmoles) en agua (10 mi) y la mezcla resultante se agitó a 75°C durante 30 minutos. A continuación se agregó polvo de hierro (340 mg, 6 mmoles) en porciones y la mezcla se agitó durante 5 horas a 75 °C. La mezcla de reacción se filtró sobre celite. El filtrado se basificó con solución de bicarbonato de sodio y el producto se extrajo con acetato de etilo. Los orgánicos se lavaron con solución de salmuera, se secaron sobre Na2S04 y se concentraron, para obtener 320 mg de 6-benciloxi-piridin-3-ilamina (100%) .
EJEMPLO 21 Síntesis de N- (6-benciloxi-piridin-3-il) -3-oxo-3- [4- (2-trifluorometil-benzoi-)*-piperazin-l-il] -propionamida A una solución agitada del ácido 3-oxo-3- [4- (2-trifluorométil-benzoil) -piperazin-l-il] -propiónico (lOOmg, 0,29 mmoles) en DMF (4 mi), se le agregó HOBt (43 mg, 0,32 mmoles) y DIEA (150 mg, 0,11 mmoles). La mezcla de reacción se enfrió hasta 10°C y se le agregó EDCl.HCl (111 mg, 0,58 mmoles) seguido del agregado de la 6-benciloxi-piridin-3-ilamina (81 mg, 0,4 mmoles) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche, luego se diluyó con agua y el producto se extrajo con acetato de etilo. Los orgánicos se lavaron con solución de salmuera, se secaron sobre Na2S04 y se concentraron, para obtener un residuo, el cual se purificó por cromatografía en columna utilizando sílica gel malla 60-120 (acetato de etilo 80% en hexano) para obtener 60mg de N-(5-benciloxi-piridin-3-il ) -3-oxo-3- [4- (2-trifluorometil-benzoil ) -piperazin-l-il] -propionamida (39%). LCMS : 527,19 (M+l)+, 98,6%, XU RMN: (DMSO-d6) : d 10,2 (td, 1H) , 8,4 (dd, 1H) , 8 (dt, 1H) , 7,8 (d, 1H) , 7,7 (t, 1H) , 7,6 (t, 1H) , 7,5 (d, 1H) , 7,4 (m, 5H) , 6,9 (m, 1H) , 5,4 (d, 2H) , 3,8 (m, 6H) , 3,5 (m, 2H) , 3,2 (m, 2H) .
Síntesis de 5-nitro-3H-benzooxazol-2-ona A una solución agitada de 2-amino-4-nitro-fenol (500 mg, 0,6 mmoles) en DMF (5 mi), se le agregó CDI (l,57g, 19,4 mmoles) a 0°C y el resultante se agitó durante 30 minutos. La mezcla se vertió en hielo y se agitó durante 10 minutos. El precipitado resultante se aisló mediante filtración para obtener 470mg (80%) de 5-nitro-3H-benzooxazol-2-ona . 1H- MN: (DMSO-de) : d 12,4 (b s, 1H) , 8,05 (dd, 1H) , 7,85 (d, 1H) , 7,54 (d, 1H) .
Síntesis de la 5-amino-3H-benzooxazol-2-ona A una solución agitada de 5-nitro-3H-benzooxazol-2-ona (450mg, 2,5 mmoles) en MeOH (5 mi) se le agregó Pd/C 10% (50 mg) bajo una atmósfera de nitrógeno y la mezcla se agitó durante 3 horas. Luego la mezcla se filtró sobre celite y el filtrado se evaporó para obtener 380 mg de 5-amino-3H-benzooxazol-2-ona (95%). 1H-RM : (DMS0-d6) : d 6,88 (d, 1H) , 6,3 (d, 1H) , 6,22 (dd, 1H) , 4,5 (s, 2H) .
EJEMPLO 22 Síntesis de 3-oxo-N- (2-oxo-2 , 3-dihidro-benzooxazol-5-il) -3- [4-(2-trifluorometilbenzoil) -piperazin-l-il] -propionamida A una solución agitada del ácido 3-oxo-3- [4- (2-trifluorometil-benzoil) -piperazin-l-il] -propiónico (150 mg, 0,44 mmoles) en DMF (2 mi), se le agregó HOBt (72 mg, 0,53 mmoles) y DMAP (81 mg, 0,66 mmoles) . La mezcla de reacción se enfrió hasta 10°C y se le agregó EDCl.HCl (102 mg, 0,53 mmoles) seguido del agregado de la 5-amino-3H-benzooxazol-2-ona (66 mg, 0,44 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche, luego se diluyó con agua y el producto se extrajo con acetato de etilo. El acetato de etilo se lavó con solución de salmuera, se secó sobre Na2S04 y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna utilizando sílica gel malla 60-120 (acetato de etilo 90% en hexano) para obtener 65 mg de 3-oxo-N- (2-oxo-2 , 3-dihidrobenzooxazol-5-il) -3- [4- (2-trifluorometil-benzoil) -piperazin-l-il] -propionamida (32%). LCMS : 477,12 (M+l)+, 96,35%, ¾ RMN: (DMSO-d6) : d 11,6 (s, 1H) , 10,2 (d, 1H) , 7,8 (q, 2H) , 7,6 (m, 3H) , 7,22 (m, 1H) , 7,08 (t, 1H) , 3,74 (ra, 1H) , 3,6 (s, 2H) , 3,52 (S, 1H) , 3,32 (s, 1H) , 3,16 (m, 1H) , 3,8 (m, 1H) .
Síntesis de cloruro de 4-nitro-benzoilo A una solución agitada de ácido 4-nitrobenzoico (4,2 g, 25 mmoles) , en cloroformo (50 mi) , se le agregó, gota a gota, cloruro de oxalilo (4,78 g, 37,6 mmoles) . Luego de 5 minutos, se le agregó DMF (2 gotas) y la mezcla resultante se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. El solvente se eliminó para obtener 4,7 g de cloruro de 4-nitro-benzoilo (98%), el cual se utilizó, sin purificar, en la siguiente etapa.
Síntesis de N-metil-4-nitro-benzamida A una mezcla de solución acuosa al 40% de clorhidrato de metilamina (2,175g, 33,2mmoles) y trietilamina (3,75g, 37,18 mmoles) a 0°C, se le agregó el cloruro de 4-nitro-benzoilo (4,6g, 24,78mmoles) y se agitó durante 30 minutos. La reacción se monitoreó por TLC (acetato de etilo 50% en hexano) . Se filtró el precipitado sólido obtenido, se lavó con agua helada y se secó para obtener 4 g de N-metil-4-nitro-benzamida (89%) . ""¦H-RMN : (DMSO-d6) : d 8,78 (s, 1H) , 8,32 (d, 2H) , 8,06 (d, 2H) , 2, 8 (s, 3H) .
Síntesis de la 4-amino-N-metil-benzamida A una solución de N-metil-4-nitro-benzamida (10 g, 55,4 mmoles) en THF (160 mi), se le agregó cloruro de amonio (29,6 g, 55,4 mmoles) en agua (200 mi) y metanol (200 mi) . Se agregó, en porciones, polvo de zinc (29 g, 44,4 mmoles) y la mezcla se agitó durante 15 minutos. La mezcla de reacción se filtró sobre celite, luego se evaporó el filtrado y se extrajo con acetato de etilo. Los orgánicos se lavaron con solución de salmuera, se secaron sobre Na2S04 y se concentraron para obtener 7,2 g de 4-amino-N-metil-benzamida (86%). ^-RMN: (DMSO-d6) : d 7,9 (s, 1H) , 7,6 (d, 2H) , 6,5 (d, 2H) , 5,6 (s, 2H) , 2,7 (s, 3H) .
EJEMPLO 23 Síntesis de N-metil-4-{3-oxo-3- [4- (2-trifluorometil-benzoil) -piperazin-l-il] -propionilamino}-benzamida A una solución agitada de ácido 3-oxo-3- [4- (2-trifluorometil-benzoil) -piperazin-l-il] propiónico (100 mg,' 0,3 mmoles) y DIC (50. mg, 0,4 mmoles) en THF (2 mi), se le agregó 4-amino-N-metil-benzamida (40 g, 0,3 moles), y la mezcla se agitó durante toda la noche. El precipitado resultante se filtró y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con solución de salmuera, se secó sobre Na2S04 y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna, utilizando alúmina básica (metanol en cloroformo) para obtener 56 mg de N-metil-4- { 3-oxo-3- [4- (2-trifluorometil-benzoil) -piperazin-l-il] -propionil-amino}-benzamida (40%) . LCMS: 477,17 (M+l)+, 94,5%, ¾ RM : (DMS0-d6) : d 7,8 (m, 2H) , 7,6 (m, 4H) , 7,4 (m, 1H) , 4,0 (m, 2H) , 3,8 (m, 4H) , 3,6 (m, 3H) , 3,2 (m, 2H) , 3,0 (d, 3H) .
Síntesis de 1- (4-nitro-fenil) -piperidina A una solución de 1-fluoro-4-nitro-benceno (200 mg, 1,4 mmoles) en DMSO (10 mi), se le agregó piperidina (362 mg, 0,2 mmoles) y la mezcla se agitó a 80 °C durante 20 horas. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con solución de salmuera, se secó sobre Na2S04 y se concentró, para obtener 220 mg (75%) de 1- (4-nitrofenil) -piperidina.
Síntesis de 4-piperidin-l-il-fenilamina A una solución de 1- (4-nitro-fenil ) -piperidina (220 mg, 1,0 mmoles) en THF (6 mi), se le agregó cloruro de amonio (228 mg , 4,2 mmoles) en agua (4 mi) y la mezcla resultante se agitó a 75°C durante 30 minutos. Luego se agregó polvo de hierro (238 mg, 4,2 mmoles) en porciones y la mezcla se agitó durante 5 horas a 75°C. La mezcla de reacción se filtró sobre celite, el filtrado se basificó con solución de bicarbonato de sodio y el producto se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con solución de salmuera, se secó sobre Na2S04 y se concentró obtener 180 mg de 4-piperidin-l-il-fenilamina (96%) . LCMS: 177,13 (M+l)+, 80,6%, XH R : (DMS0-d6) : d 6,67 (m, 2H) , 6,47 (m, 2H) , 4,51 (s, 2H) , 2,57 (t, 4H) , 1,6 (q, 4H) , 1,49 (m, 2H) .
EJEMPLO 24 Síntesis de la 3-oxo-N- (4-piperidin-l-il-fenil) -3- [4- (2-trifluorometil-benzoil) -piperazin-l-il] -propionamida A una solución agitada de ácido 3-oxo-3- [4- (2-trifluorometil-benzoil) -piperazin-l-il] -propiónico (100 mg, 0,29 mmoles) en DMF, se le agregó HOBt (43 mg, 0,31 mmoles) y DIPEA (150 mg, 1,1 mmoles). La mezcla de reacción se enfrió hasta 10°C y se agregaron EDC1.HC1 (111 mg, 0,58 mmoles) seguido del agregado de 4-piperidin-l-il-fenilamina (61,4 mg, 0,34 mmoles) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche, luego se diluyó con agua y el producto se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con solución de salmuera, se secó sobre Na2S04 y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna utilizando sílica gel de malla 60-120 (acetato de etilo 80% en hexano) para obtener 69 mg (47%) de compuesto. LCMS: 503,22 (M+l)+, 94,4%, 1H RMN: (CDCl3) : d 9,3 (d, 1H) , 7,8 (d, 1H) , 7,7 (m, 2H) , 7,5 (m, 3H) , 7,0 (d, 2H) , 4,5 (s, 1H) , 4,1- 3,8 (m, 2H) , 3,8-3,6 (m, 3H) , 3,6-3,4 (m, 3H) , 3,3-3,2 (m, 2H) , 3,1 (t, 4H) , 1,9-1,7 (m, 7H) , 1,6 (q, 2H) .
Síntesis de 5-nitro-2-fenil-piridina Una mezcla de tolueno (15 mi) y agua (5 mi) se desgasificó con argón durante 5 minutos. Se agregó carbonato de sodio (0,80 g, 4,54 mmoles) y la mezcla se desgasificó con gas de argón durante 5 minutos. Se agregó ácido fenil borónico (0,59 g, 4,54 mmoles) y 2-cloro-5-nitro-piridina (0,6 g, 3,78 mmoles) y la mezcla se desgasificó nuevamente con gas de argón durante 5 minutos. A continuación se agregó tetrakis (trifenilfosfina) -paladio (0,88 g, 0,76 mmoles) y la mezcla se desgasificó con gas de argón durante 5 minutos. La mezcla de reacción se calentó, con reflujo, durante 3 horas. A continuación la mezcla se diluyó con acetato de etilo, se1 lavó con agua seguido de solución de salmuera. La capa se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida, para obtener un residuo que se purificó por cromatografía de columna utilizando sílica gel malla 60-120 (acetato de etilo 5% en hexano) para obtener 0,5g (66%) de 5-nitro-2-fenil-piridina. Pureza LCMS : 201 (M+l)+, 98,2%, ?? RMN (DMS0-d6) : d 9,5 (s, 1H) , 8,55 (dd, 1H) , 8,1 (m, 2H) , 7,9 (d, 1H) , 7,55 (m, 3H) .
Síntesis de 6-fenil-piridin-3-ilamina A una solución agitada de 5-nitro-2-fenil-piridina . (0,5g, 2,5 mmoles) en THF (10 mi), se le agregó cloruro de amonio (1,1 g, 0,020 moles) disuelto en agua (15 mi). Luego se agregó metanol para obtener una solución transparente. Luego se agregó polvo de zinc (1,3 g, 0,020 moles), en porciones y a temperatura ambiente, luego la mezcla resultante se mantuvo durante 1 hora y a continuación se filtró sobre celite. El filtrado se concentró y el residuo se extrajo con acetato de etilo. Los orgánicos se lavaron con solución de salmuera, se secaron sobre Na2S04 y se concentraron bajo presión reducida para dar 0,35 g de 6-fenil-piridin-3-ilamina (82%). Pureza LC S: 171,08 (M+l)+, 87,9%, ¾ RMN (DMSO-dg) : d 8,12 (d, 1H) , 8,0 (d, 2H) , 7,72 (d, 1H) , 7,48 (t, 2H) , 7,36 (t, 1H) , 7,1 (dd, 1H) , 5,6 (s,2).
EJEMPLO 25 Síntesis de 3-oxo-N- (6-fenil-piridin-3-il) -3- [4- (2-trifluorometil-benzoil) -piperazin-l-il] -propionamida A una solución agitada del ácido 3-oxo-3- [4- (2-trifluorometil-benzoil) -piperazin-l-il] -propiónico (100 mg, 0,29 mmoles) en DMF (2 mi), se le agregó HOBt (48 mg, 0,35 mmoles) y DMAP (54 mg, 0,44 mmoles) . La mezcla de reacción se enfrió hasta 10 °C y se agregó EDC1.HC1 (67 mg, 0,35 mmoles) seguido del agregado de la 6-fenil-piridin-3-ilamina (50 mg, 0,29 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche, luego se diluyó con agua y el producto se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con solución de salmuera, se secó sobre Na2S04 y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna utilizando sílica gel malla 60-120 (acetato de etilo 60% en hexano) para obtener 36 mg (25%) de 3-oxo-N- (6-fenil-piridin-3-il) -3- [4- (2-trifluorometil-benzoil) -piperazin-l-il] -propionamida. LCMS : 497,16 (M+l)+, 97,8%, XH R : (CDC13) : d 10,0 (d, 1H) , 8,7 (d, 1H) , 8,2 (dd, 1H) , 8,0 (d, 2H) , 7,7 (m, 4H) , 7,4 (m, 4H) , 4,03 (m, 2H) , 3,7 (m, 3H) , 3,54 (m, ¡ 3H) , 3, 23 (m, 2H) .
Síntesis del etil áster del ácido N- (4-fenil-tiazol-2-il) -malonámico A una solución agitada de 4-fenil-tiazol-2-ilamina (400 mg, 2,26 mmoles) y DIEA (733 mg, 5,67 mmoles) en CHC13 ;(4 ml) a 0°C, se le agregó, gota a gota, cloruro de mono etil malonilo (375 mg, 2,49 mmoles) . La mezcla resultante se agitó durante 20 minutos a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con agua (5 ml) y se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se lavó con solución de bicarbonato de sodio saturado y con salmuera, se secó sobre Na2S04 y se concentró para obtener 302 mg del etil éster del ácido N- (4-fenil-tiazol-2-il ) -malonámico (46%) .
Síntesis del ácido N- (4-fenil-tiazol-2-il) -malonámico A una solución del etil éster del ácido N- (4-fenil-tiazol-2-il) -malonámico (292mg, 1,0 mmoles) en metanol; (1,0 ml) , THF ,(1,5 ml ) y H20 ( 1 ml ) , se le agregó LiOH.H20 (85 mg, 2,0 mmoles) . La mezcla resultante se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente y luego se concentró,. El residuo se diluyó con agua, se acidificó con HCl concentrado y se extrajo con acetato de etilo. Los orgánicos se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04 y se concentraron para dar 230 mg del ácido N- (4-fenil-tiazol-2-il ) -malonámico (87%) .
EJEMPLO 26 Síntesis de 3-oxo-N- (4-fenil-tiazol-2-il) -3- [4- (2-trifluorometil-benzoil) -piperazin-l-il] -propionamida A una solución agitada del ácido N- (4-fenil-tiazol-2-il ) -malonámico (75 mg, 0,29 mmoles) en DMF (1,5 mi) , se le agregó HOBt (38 mg, 0,29 mmoles) y DIEA (111 mmoles, 0,85 mmoles). La mezcla de reacción se enfrió hasta 10°C y se le agregó EDCl.HCl (66 mg, 0,34 mmoles) seguido del agregado del clorhidrato de la piperazin-l-il- (2-trifluorometil-fenil ) -metanona (92 mg, 0,3 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche, luego se diluyó con agua y el producto se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con solución de bicarbonato de sodio y salmuera, se secó sobre Na2S0 y se concentró para obtener 21 mg de 3-oxo-N- (4-feniltiazol-2-il) -3- [4- (2-trifluorometil-benzoil) -piperazin-l-il] -propionamida (13%). LCMS : 503,13 (M+l)+, 97,4%, XH RMN: (CDC13) : d 7,85 (d, 2H) , 7,74 (d, 1H) , 7,6 (m, 2H) , 7,4 (td, 2H) , 7,33 (m, 2H) , 7,15 (d, 1H) , 4,02 (m, 2H) , 3,7 (m, 4H) , 3,52 (m, 2H) , 3,24 (m, 2H) .
Síntesis del etil éster del ácido 3-oxo-3- [4- (3 , 4 , 5-trifluoro-benzoil) -piperazin-l-il) -propiónico A una solución agitada de piperazin-l-il- (3 , 4 , 5-trifluoro-f nil) -metanona (380 mg, 1,56 mmoles) en diclorometano (10 mi), a 0°C, se le agregó, gota a gota, cloruro de mono etil malonilo (235 mg, 1,56 mmoles). La mezcla resultante se reflujo durante 30 minutos. La mezcla se diluyó a continuación con agua y el producto se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se lavó con solución de bicarbonato de sodio saturado y luego con salmuera, se secó sobre Na2S04 y se concentró para dar 450 mg del etil éster del ácido 3-OXO-3- [4- (3,4, 5-trifluoro-benzoil ) -piperazin-l-il) -propiónico (81%). LCMS : 359,12 (M+l)+, 98,9%, ?? RMN: (CDC13) : d 7,0 (t, 2H) , 4,2 (q, 2H) , 3,5 (m, 10H) , 1,4 (t, 3H) .
Síntesis del ácido 3-oxo-3- [4- (3 , 4 , 5-trifluoro-benzoil) -piperazin-l-il] -propiónico A una solución del etil éster del ácido 3-oxo-3- [4-(3 , 4 , 5-trifluoro-benzoil) -piperazin-l-il] -propiónico (400 mg, 1,1 mmoles) en una mezcla de metanol (2 mi), THF (5 mi) y H20 (2 mi) se le agregó LiOH.H20 (93 mg', 2,2 mmoles). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Luego la mezcla se concentró y el residuo se diluyó con agua, se lavó con éter dietílico y se acidificó con HC1 concentrado. El residuo se extrajo con acetato de etilo y se concentró para obtener 230 mg del ácido 3-oxo-3- [4- (3 , 4 , 5—triflúoro-benzoil) -piperazin-l-il] -propiónico (62%). LCMS : 331,09 (M+l)+, 90,2%, ^RMN: (CDCI3) : d 7,0 (t, 2H) , 3,7 (s, 4H) , 3,5 (m, 6H) .
EJEMPLO 27 Síntesis de 3-oxo-N- (6-fenil-piridin-3-il) -3- [4- (3 , 4 , 5-trifluoro-benzoil) -piperazin-l-il] -propionamida A una solución agitada del ácido 3-oxo-3- [4- ( 3, 4 , 5-trifluoro-benzoil) -piperazin-l-il] -propiónico (83 mg, 0,25 mmoles) en DMF (2 mi), se le agregó HOBt (40 mg, 0,3 mmoles) y DMAP (46 mg, 0,37 mmoles) . La mezcla de reacción se enfrió hasta 10° y se le agregó EDCl.HCl (58 mg, 0,3 mmoles) seguido del agregado de la 6-fenil-piridin-3-ilamina (51 mg, 0,3 mmoles) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche, se diluyó con agua y el producto se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con solución de salmuera, se secó sobré Na2S04 y se concentró para obtener 44 mg de 3-oxo-N- (6-fenil-piridin-3-il) -3- [4- (3 , 4, 5-trifluoro-benzoil) -piperazin—1-il] -propionamida (36%) . LCMS : 483,16 (M+l)+, 97,0%, XH RIVLN : (D S0-d6) : d 10,5 (s, 1H) , 8,8 (d, 1H) , 8,2-8,1 (m, 1H) , 8,1 (d, 2H) , 8,0 (d, 1H) , 7,6-7,4 (m, 5H) , 3 , 4-3 , 2 (m, 10H) .
EJEMPLO 28 Síntesis de N-(4-[l,2, y 4] oxadiazol-3-il-fenil) -3-oxo-3- [4- (3,4, 5-trifluoro-benzoil) -piperazin-l-il] -propionamida A una solución agitada del ácido 3-oxo-3- [4- (3 , 4 , 5--trifluoro-benzoil) -piperazin-l-il] -propiónico (lOOmg, 0,3 mmoles) en DMF (2 mi), se le agregó HOBt (49 mg, 0,36 mmoles), y D AP (55 mg, 0,45 mmoles) . La mezcla de reacción se enfrió hasta 10°C y se agregó EDCl.HCl (69 mg, 0,36 mmoles), seguido del agregad de la 4- [1 , 2 , 4 ] -oxadiazol-3-il-fenilamina (53 mg, 0,33 mmoles) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche, luego se diluyó con agua y el producto se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con solución de salmuera, se secó sobre Na2S0 y se concentró. El precipitado se purificó mediante cromatografía en columna utilizando sílica gel de malla 60-120 (acetato de etilo 30% en hexano) para obtener 15 mg de N-(4-[l,2, y 4] oxadiazol-3-il-fenil) -3-oxo-3- [4- (3 , 4 , 5-trifluoro-benzoil ) -piperazin-l-il] -propionamida (11%). LCMS : 474,13 (M+l)+, 98,2%, XH RMN: (DMS0-d6) : d 10,5 (s, 1H) , 9,7 (s, 1H) , 8,0 (d, 2H) , 7,8 (d, 2H) , 7,5 (t, 21-1), 3,6 (m, 10H) .
Síntesis de la N-fenil-benceno-1, 4-diamina A una solución agitada de (4-nitro-fenil ) -fenil-amina (200 mg, 0,9 mmoles) en THF (4 mi), se le agregó cloruro de amonio (48 mg, 9 mmoles) en agua (1 mi) . A continuación se agregó polvo de zinc (48 mg, 7,4 mmoles) en porciones y la mezcla resultante se mantuvo a temperatura ambiente durante 2 hora, a continuación se filtró sobre celite. El filtrado se extrajo con acetato de etilo, y el acetato de etilo se lavó con solución de salmuera, se secó sobre Na2S04 y se concentró hasta 160 mg 896%) de N-fenil-benceno-1 , 4-diamina . LCMS: 185,1 (M+l) + , 93,9%, XK RMN: (DMSO-d6) : d 7,2 (t, 2H) , 7,0 (d, 2H) , 6,8 (m, 2H) , 6,7 (d, 2H) .
EJEMPLO 29 Síntesis de 3-oxo-N- (4-fenilamino-fenil) -3- [4- (2-trifluorometil-benzoil) -piperazin-l-il] -propionamida A una solución agitada del ácido 3-oxo-3- [4- (2-trifluorometil-benzoil ) -piperazin-l-il] -propiónico (50 mg, 0,3 mmoles) en DMF (3 mi) , se le agregó HOBt (70 mg, 0,5 mmoles) y DIEA (11 mg, 0,9 mmoles) . La mezcla de reacción se enfrió hasta 10°C y se le agregó EDC1.HC1 (80 mg, 0,5 mmoles), seguido del agregado de la N-fenil-benceno-1 , 4-diamina (100 mg, 0,3 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche, a continuación se diluyó con agua y el producto se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se layó con solución de salmuera, se secó sobre Na2S04 y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna utilizando alúmina básica (metanol 10 % en cloroformo) para obtener 15 mg de 3-oxo-N- (4-fenilamino-fenil) -3- [4- (2-trifluorometil-benzoil) -piperazin-l-il] -propionamida (10%). LCMS : 511,19 (M+l)+, 96,55%, ¾ '¦ RMN: (CDC13) : d 7,4 (m, 4H) , 7,1 (m, 1H) , 7,0 (m, 3H) , 6,8 (m, 1H) , 4,0 (m, 2H) , 3,8 (m, 2H) .
Síntesis de etil éster del ácido N- (6-fenil-piridin-3^il) -malonámico A una solución agitada de la 6-fenil-piridin-3-ilamina (100 mg, 0,58 mmoles) en diclorometano (1 mi) a 0°C, se le agregó gota a gota cloruro de mono etil malonilo (132 mg, 0,88 mmoles) y la mezcla resultante se agitó durante 1 hora. A continuación, la mezcla se diluyó con agua y el producto se extrajo con diclorometano. La capa orgánica se lavó con solución de bicarbonato de sodio saturado, seguido de salmuera, se secó sobre Na2S04 y se concentró para obtener 150 mg de etil éster del ácido N- ( 6-fenil-piridin-3-il) -malonámico (90%) . 1H-RMN : (CDC13) : d 9,5 (s, 1H) , 9,3 (s, 1H) , 8,7 (d, 1H) , 8,3 (dd, 1H) , 8,0-7,9 (m, 2H) , 7,7 (d, 1H) , 7,54-7,38 (m, 3H) , 4,3 (q, 2H) , 3,5 (s, 2H) ; 1,4 (t, 3H) .
Síntesis del ácido N- (6-fenil-piridin-3-il) malonámico A una solución del etil éster del ácido N-(6-fenil-piridin-3-il) -malonámico (50 mg, 0,17 mmoles) en una mezcla de metanol (0,5 mi), THF (1 mi) y H20 (0,3 mi) se le agregó LiOH.H20 (11 mg, 0,26 mmoles) . La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente y luego se concentró. El residuo se diluyó con agua, se acidificó con HCl concentrado y el precipitado resultante se filtró para dar 25 mg del ácido N- (6-fenil-piridin-3-il) -malonámico (44%) . LCMS : 257,09 (M+l) + , 96%, XH RMN: (DMSO-d6) : d 10,5 (s, 1H) , 8,8 (d, 1H) , 8,2 (dd, 1H) , 8,0 (d, 2H) , 7,9 (d, 1H) , 7,5-7,3 (m, 3H) , 3,4 (s, 2H) .
EJEMPLO 30 Síntesis de la 3- [4- (2-bromo-benzoil) -piperazin-l-il] -3-oxo-N- (6-fenil-piridin-3-il) -propionamida.
A una solución agitada del ácido N- (6-fenil-piridin-3-il) -malonámico (65 mg, 0,25 mmoles) en DMF (2 mi), se le agregó HOBt (41 mg, 0,3 mmoles) y DIEA (98 mg, 0,76 mmoles). La mezcla de reacción se enfrió hasta 10 °C y se le agregó EDCl.HCl (58 mg, 0,3 mmoles) seguido del agregado del clorhidrato de la (2-bromo-fenil ) -piperazin-l-il-metanona (93 mg, 0,3 mmoles) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche, luego se diluyó con agua y el producto se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con solución de salmuera, se secó sobre Na2S04 y se concentró para obtener 58,5 mg (46%) de la 3- [4- (2-bromo-benzoil) -piperazin-l-il] -3-oxo-N- (6-fenil-piridin-3-il) -propionamida. LCMS : 507,1 (M+l) + , 98,54%, ¾ R N: (DMSO:d6) : d 10,5 (d, 1H) , 8,8 (dd, 1H) , 8,2-7,86 (m, 4H) , 7,5 (d, 1H) , 7,34 (m, 6H) , 3,8-3,4 (m, 8H) , 3,2-3,1 (m, 2H) .
Síntesis del ter-butil éster etil áster del ácido malónico A una solución agitada del monoetil éster del ácido malónico (5 g, 37,8 mmoles) en acetonitrilo (45 mi), se le agregó ter-butanol (2,8 mi, 37,8 mmoles) . Se agregó gota a gota DCC (8,58 g, 41,6 mmoles) disuelto en acetonitrilo (5 mi), con agitación, durante un período de 2 horas. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró para obtener 4,72 g (66%) del ter-butil éster etil éster del ácido malónico. LCMS : 189,11 (M+l)+, 93,4%, XH RMN: (CDC13) : d 4,2 (q, 2H) , 3,3 (s, 2H) , 1,4 (s, 9H) , 1,3 (t, 3H) .
Síntesis del acetato de ter-butoxicarbonil litio A una solución de ter-butil éster etil éster del ácido malónico (4,7 g, 25 mmoles) en una mezcla de metanol (23 mi), THF (47 mi) y H20 (14 mi), se le agregó LiOH.H20 (1,57 g, 37 mmoles) . La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente y luego se concentró, para obtener 4,0 g del acetato de ter-butoxicarbonil-litio (96%) . 1H RMN: (DMSO-ds) : d 2,8 (s, 2H) , 1,4 (s, 9H) .
Síntesis del ter-butil éster del ácido 3- [4- (2-bromo-benzoil) -piperazin-l-il] -3-oxo-propiónico A una solución agitada del acetato de ter-butoxicarbonil litio (600 mg, 3,6 mmoles) en DMF (6 mi) se le agregó HOBt (585 mg, 4,3 mmoles) y DIEA (933 mg, 7,2 mmoles) . La mezcla de reacción se enfrió hasta 10°C y se le agregó EDCl.HCl (830 mg, 4,3 mmoles) seguido del agregado del clorhidrato de la (2-bromo-fenil) -piperazin-l-il-metanona (1,3 g, 4,3 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche, luego se diluyó con agua y el producto se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con solución de salmuera, se secó sobre Na2S0 y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna utilizando alúmina neutra (metanol 3% en cloroformo) para obtener 530 mg del ter-butil éster del ácido 3- [4- (2-bromo-benzóil) -piperazin-l-il] -3-oxo-propiónico . LCMS : 412,08 (M+l)+, 52,6%, 2H RMN: (DMSO-dg) : d 7,7 (d, 1H) , 7,5 (m, 1H) , 7,4 (m, 2H) , 3,7-3,4 (m, 8H) , 3,2-3,1 (m, 2H) , 1,4 (s, 9H) .
Síntesis del ácido 3- [4- (2-bromo-benzoil) -piperazin-l-il] -3-oxo-propiónico Una solución de ter-butil éster del ácido 3- [4- (2-bromo-benzoil) -piperazin-l-il] -3-oxo-propiónico (400 mg, 0,97 mmoles) en dioxano.HCl (4 mi) se agitó durante 30 minutos, a 0°C. La mezcla de reacción se concentró para dar 300 mg del ácido 3- [4- (2-bromo-benzoil) -piperazin-l-il] -3-oxopropiónico . LCMS: 356,02 (M+l)+, 96,9%, XH RMN: (DMSO-d6) : d 12,6 (s, 1H) , 7,7 (d, 1H) , 7,54-7,32 (m, 3H) , 3,7-3,4 (m, 8H) , 3,2-3,06 (m, 2H) .
EJEMPLO 31 Síntesis de la 3- [4- (2-bromo-benzoil) -piperazin-l-il] -N- (4-[1,2 y 4] oxadiazol-3-il-fenll) -3-oxo-propionamida A una solución agitada del ácido 3- [4- (2-bromo-benzoil) -piperazin-l-il] -3-oxo-propiónico (80 mg, 0,2 mmoles) en DMF (1 mi), se le agregó HOBt (36 mg, 0,27 mmoles) y DMAP (41 mg, 0,3 mmoles) . La mezcla de reacción se enfrió hasta 10 °C y se agregó EDC1.HC1 (52 mg, 0,27 mmoles) seguido del agregado de la 4- [1 , 2 , 4] -oxadiazol-3-il-fenilamina (43 mg, 0,27 mmoles) La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche, luego se diluyó con agua y el producto se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con solución de salmuera, se secó sobre Na2S04 y se concentró para dar 41,7 mg de 3- [4- (2-bromo-benzoil) -piperazin-l-il] -N- (4- [1 , 2, y 4] oxadiazol-3-il-fenil) - 3-oxo-propionamida (37%). LCMS : 499,07 (M+l) + , 97,3%, ?? RMN : (DMS0-d6) : d 10,5 (s, 1H) , 8,8 (d, 1H) , 8,2 (d, 1H) , 8,1 (d, 2H) , 8,0 (d, 1H) , 7,5-7,3 (m, 3H) , 3,8-3,7 (m, 1H) , 3,7-3,5 (m, 7H) , 3,2-3,1 (m, 2H) .
Síntesis de la 4- (4-nitro-fenil) -morfolina Una mezcla de 1-fluoro-4-nitrc—benceno (500 mg, 3,54 mmoles) , morfolina (620 mg, 7,08 mmoles) y K2C03 (733 mg, 5,3 mmoles) en DMSO (5 mi) se irradió en un microondas (16¡0 W) i durante 30 segundos (3 x 10 segundos) . La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se vertió en hielo. El precipitado resultante se filtró para dar 490 mg de 4- (4-nitrofenil) -morfolina (66%). Hí-R N: (DMSO-d6) : d 8,1 (m, 2H) , 7,1 (m, 2H) , 3,42 (t, 4H) , 3,4 (t, 4H) .
Síntesis de la 4-morfolin-4-il-fenilamina A una solución de 4- (4-nitro-fenil) -morfolina (480 mg, 2,3 mmoles) en THF (9 mi)', se le agregó cloruro de amonio (1,2 g, 23,0 mmoles) en agua (4,5 mi) y luego se agregó MeOH. A continuación, se agregó polvo de zinc (1,2 g, 18,4 moles), en porciones, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos. La mezcla de reacción se filtró sobre celite y el filtrado se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04 y se concentró para dar 316 mg (77%) de 4-morfolin-4-il-fenilamina . 1H-RMN : (DMSO-d6) : d 6,7 (m, 2H) , 6,5 (m, 2H) , 4,6 (s, 2H) , 3,7 (t, 4H) , 2,8 (t, 4H) . ¡ i EJEMPLO 32 Síntesis de la 3- [4- (2-bromo-benzoil) -piperazin-l-il] -N- (4-morfolin-4-il-fenil) -3-oxopropionamida A una solución agitada del ácido 3- [4- (2-bromo-benzóil) -piperazin-l-il] -3-oxo-propiónico (75 mg, 0,2 mmoles) en DMF (1 mi) , se le agregó HOBt (31 mg, 0,23 mmoles) y DMAP (42 mg, 0,34 mmoles) . La mezcla de reacción se enfrió hasta 0°C y se le agregó EDC1.HC1 (48 mg, 0,25 mmoles) seguido del agregado de la 4-morfolin-4-il-fenilamina (41 mg, 0,23 mmoles) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche y a continuación se diluyó con agua. El precipitado resultante se filtró y se lavó con hexano para obtener 45 mg de 3- [4- ( 2-bromo-benzoil ) -piperazin-l-il] -N- (4- morfolin-4-il) -fenil] -3-oxo-propionamida (41%). LCMS : 516,12 (M+l) + , 97,57%, LH R N: (DMSO-d6) : d 7,7 (m, 1H) , 7,5-7,32 (m, 5H) , 6,9-6,8 (m, 2H) , 3,8-3,7 (bs, 5H) , 3,6-3,4 (m, 7H) , 3,2-3,08 (m, 2), 3,04-2,98 (m, 3H) .
Síntesis de lH-piridin-2-ona A una solución agitada de 2-benciloxi-piridina (3, ¡5 g, 18,9 mmoles) en MeOH, se le agregó 10% de Pd/C (700 mg) y la mezcla de reacción se mantuvo en una atmósfera de hidrógeno durante 30 minutos. A continuación, la mezcla se filtró sobre celite y el filtrado se concentró para dar 1,73 g (95%) de 1H-piridin-2-ona. ^-RM : (DMSO-d6) : d 11,8 (bs, 1H) , 7,4 (m, 2H) , 6,3 (m, 1H) , 6,2 (m, 1H) .
Síntesis de 1- (4-nitro-fenil) -lH-piridin-2-ona Una solución de lH-piridin-2-ona (950 mg, 10 mmoles), 1-bromo-4-nitro-benceno (2,4 g, 12 mmoles) y Cul (400 mg, 2 mmoles) en dioxano (15 mi) se agitó durante 15 minutos. A continuación, se agregó N, N 1 -dimetil etilendiamina (36,3,níg, 4 mmoles) , seguido de la adición de K3P04 (4,25 g, 20 mmoles) . La mezcla resultante se calentó con reflujo a 110°C durante 2 horas en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se vertió en hielo:. El precipitado resultante se filtró y se purificó mediante cromatografía en columna utilizando sílica gel de malla 60-120 (acetato de etilo 50-100% en hexano) para obtener 1,86 g (89%) de 1- (4-nitro-fenil) -lH-piridin-2-ona. 1H-RM : (DMS0-d6) : d 8,46 (d, 2H) , 7,8 (m, 3H) , 7,6 (t, 1H) , 6,6 (d, 1H) .
Síntesis de 1- (4-amino-fenll) -lH-piridin-2-ona A una solución de 1- (4-nitro-fenil) -lH-piridin-2-ona (1,8 g, 8,3 mmoles) en THF (20 mi) se le agregó cloruro de amonio (4,45 g, 83,26 mmoles) en agua (10 mi) y metanol (20 mi) . A continuación, se agregó polvo de zinc (4,3 g, 66,6 moles) en porciones y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla se filtró sobre celite y el filtrado se concentró y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con solución de salmuera, se secó sobre Na2S04 y se concentró, para obtener 1,23 g de 1- (4-amino-fenil) -1H-piridin-2-ona (79%). ^-R N: (DMSO-d6) : d 7,6-7,4 (m, 2H) , 7,0 (d, 2H) , 6,7 (d, 2H) , 6,45 (d, 1H) , 6,3 (t, 1H) , 5', 4 (s, 2H) .
Síntesis de etil éster del ácido N- [4- (2-oxo-2H-piridin-l-il) fenil] -malonámico A una solución agitada de 1- (4-amino-fenil) -lH-piridin-2-ona (200 mg, 1,1 mmoles) en CHC13 (10 mi) a 0°C, se le agregó, gota a gota, cloruro de mono etil malonilo (182 mg, 1,2 mmoles) y la mezcla resultante se agitó durante 1 hora. La mezcla se diluyó a continuación con agua y el producto se extrajo con CHC13. La capa orgánica se lavó con solución de bicarbonato de sodio saturado y luego con salmuera, se secó sobre Na2S04 y se concentró, para obtener 226 mg del etil éster del ácido N- [4- (2-oxo-2H-piridin-l-il) -fenil] -malonámico (68%). ""n-RM : (DMSO-d6) : d 10,4 (s, 1H) , 7,8-7,6 (m, 3H) , 7,5 (t, 1H) , 7,4 (d, 2H) , 6,5 (d, 1H) , 6,3 (t, 1H) , 4,2 (q, 2H) , 1,3 (t, 3H) .
Síntesis del ácido N- [4- (2-oxo-2H-piridin-l-il) -fenil] -malonámico A una solución del etil éster del ácido N- [4- (2-oxo-2H-piridin-l-il) -fenil] -malonámico (200 mg, 0,6 mmoles) en metanol (0,5 mi), THF (1 mi) y H20 (0,5 mi), se le agregó LiOH.H20 (56 mg, 1,3 mmoles) . La mezcla resultante se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente y luego se concentró . El residuo se diluyó con agua y se acidificó con HCl concentrado. El precipitado resultante se aisló por filtración para obtener 156 mg de ácido N- [4- (2-oxo-2H-piridin-l-il) -fenil] -malonámico (86%) . 1H-RM : (DMSO-d6) : d 12,8 (s, 1H) , 10,3 (s, 1H) , 7,78-7,6 (m, 3H) , 7,5 (t, 1H) , 7,4-7,3 (m, 2H) , 6,5 (d, 1H), 6,38 (t, 1H) , 3,4 (d, 2H) .
EJEMPLO 33 Síntesis de la 3- [4- (2-bromo-benzoil) -piperazin-l-il] -3-oxo-N- [4- (2-oxo-2H-piridin-l-il) -fenil] -propionamida A una solución agitada del ácido N- [4- (2-oxo-2H-piridin-1-il) -fenil] -malonámico (150 mg, 0,55 mmoles) en DMF (2,0 mi), se le agregó HOBt (75 mg, 0,55 mmoles) y DIPEA (213 mg, 1,65 mmoles) . La mezcla de reacción se enfrió hasta 0°C y se le agregó EDC1.HC1 (126 mg, 0,66 mmoles) seguido del agregado del clorhidrato de la (2-bromo-fenil) -piperazin-l-il-metanona (185 mg, 0,6 mmoles) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche y luego se diluyó con agua. El precipitado resultante se recristalizó a partir de acetato de etilo: hexano (1: 1) para obtener 180 mg de 3- [4- (2-bromo-benzoil) -piperazin-l-il] -3-oxo-N- [4- (2-oxo-2H-piridin-l-il) -fenil] -propionamida (21%). LCMS : 524,09 (M+l)+, 89,7%, XH RMN: (DMS0-d6) : d 7,7-7,2 (m, 8H) , 6,5 (m, 1H) , 6,3 (m, 1H) , 3,8-3,6 (m, 5H) , 3,6-3,34 (m, 3H) , 3,2 (m, 2H) .
Síntesis del ter-butil éster del ácido 4- (3-fluoro-benzoil) -piperazin-l-carboxílico A una solución agitada del ácido 3-fluorobenzoico (250 mg, 1,78 mmoles) en DMF (3 mi) se le agregó HOBt (290 mg, 2,14 mmoles), DIEA (461 mg, 3,5 mmoles) y EDC1.HC1 (410 mg, 2,14 mmoles) seguido del agregado del ter-butil éster del ácido piperazin-l-carboxílico (398 mg, 2,14 mmoles). La mezcla de reacción se agitó durante toda la noche y a continuación se diluyó con agua fría. El producto se extrajo con acetato de etilo y la capa orgánica se lavó con solución de salmuera., se secó sobre Na2S04, y se concentró a presión reducida para dar 590 mg del ter-butil éster del ácido 4- (3-fluoro-benzoil) -piperazin-l-carboxílico (92%) .
Síntesis del clorhidrato de la (3-fluoro-fenil) -piperazin-1-i1-metanona Una solución fría del ter-butil éster del ácido 4- (3-fluoro-benzoil) -piperazin-l-carboxílico (400 mg, 1,29 mmoles) en 1, 4-dioxano.HCl (1 mi), se agitó a 0°C durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró a continuación bajo presión reducida y el residuo bruto resultante se lavó con éter y se secó para dar 280mg de clorhidrato (3-fluoro-fenil) -piperazin-1-il-metanona (89%) .
Síntesis del ter-butil éster del ácido 4- (3-ciano-benzoil) -piperazin-l-carboxílico A una solución agitada del ácido 3-ciano-benzoico (300 mg, 2,03 mmoles) en DMF (3 mi), se le agregó DIEA (527 mg, 4,07 mmoles) , HOBt (322 mg, 2,45 mmoles) , EDC1.HC1 (302 m, 1,5 mmoles) y el ter-butil éster del ácido piperazin-l-carboxílico (456 mg, 2,45 mmoles). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla de reacción se diluyó a continuación con agua y el producto se extrajo con acetato de etilo. El acetato de etilo se lavó con solución de salmuera, se secó sobre Na2S04 y se concentró a presión reducida para obtener 590 mg' del ter-butil éster del ácido 4- ( 3-ciano-benzoil ) -piperazin-l-carboxílico (92%).
Síntesis del clorhidrato de la 3- (3-ciano-fenil) -piperazin-1-i1-me anona Una solución del ter-butil éster del ácido 4- (3-ciano-benzoil ) -piperazin- 1-carboxílico (590 mg, 1,87 mmoles) en 1,4-dioxano.HCl (3 mi) se agitó, durante 1 hora, a 0°C. A continuación, la mezcla de reacción, se concentró a presión reducida y el residuo resultante se lavó con éter y se secó, para obtener 350 mg de clorhidrato (3-ciano-fenil) -piperazin-1-il-metanona (75%) .
Síntesis del metil éster del ácido ciclopropano-1, 1-dicarboxílico A una solución del dimetil éster del ácido ciclopropano-1 , 1-dicarboxílico (100 mg, 0,63 mmoles) en metanol, se le agregó KOH (42 mg, 0,75 mmoles). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas y luego se concentró. El residuo se diluyó con agua, se acidificó con HC1 concentrado y el producto se extrajo con diclorometano . La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró bajo presión reducida, para -obtener 65 mg del metil éster del ácido ciclopropano-1 , 1-dicarboxílico (71%).
Síntesis del metil éster del ácido 1- (bifenil-4-ilcarbamoil) -ciclopropanocarboxílico A una solución agitada del metil éster del ácido ciclopropano-1 , 1-dicarboxílico (65 mg, .0,45 mmoles) en DMF (2 mi), se le agregó HOBt (70 mg, 0,54 mmoles), DMAP (110 mg, 0,9 mmoles), EDCl.HCl (104 mg, 0,54 mmoles) y luego bifenil-4-ilamina (92 mg, 0,54 mmoles). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. A continuación, la mezcla de reacción se diluyó con agua. El precipitado resultante se aisló por filtración y se secó para dar 100 mg del metil éster del ácido 1- (bifenil-4-ilcarbamoil) -ciclopropanocarboxílico (75%) .
Síntesis del ácido 1- (bifenil-4-ilcarbamoil) ^ ciclopropanocarboxílico A una solución del metil éster del ácido 1- (bifenil-4-ilcarbamoil) -ciclopropanocarboxílico (100 mg, 0,33 mmoles) en metanol (0,5 mi), THF (1 mi) y H20 (0,3 mi), se le agregó LiOH.H20 (21 mg, 0,5 mmoles). Luego, la mezcla resultante se agitó, durante 2 horas, a temperatura ambiente. A continuación, la mezcla de reacción se concentró y el residuo se diluyó con agua y se acidificó con HCl concentrado. El precipitado resultante se aisló por filtración y se secó para obtener 55 mg del ácido 1- (bifenil-4-ilcarbamoil) -ciclopropanocarboxílico (58%) .
EJEMPLO 34 Síntesis de la bifenil-4-ilamina del ácido 1- [4- (2-bromo-benzoil) -piperazin-l-carbonil] -ciclopropanocarboxílico A una solución agitada del ácido N-bifenil-4-il-malonámico (55 mg, 0,19 mmoles) en DMF (2,0 mi), se le agregó HOBt (32 mg, 0,23 mmoles), DIPEA (91 mg, 0,7 mmoles) y EDCl.HCl (45 mg, 0,23 mmoles) . A continuación, se le agregó el clorhidrato de la 2-bromo-fenil ) -piperazin-l-il-metanona (72 mg, 0,23 mmoles) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. Luego, la mezcla se diluyó con agua y el producto se extrajo con acetato de etilo.. Los orgánicos se lavaron con salmuera y se concentraron para obtener 32 mg de la bifenil-4-ilamida del ácido 1- [4- (2-bromo-benzoil ) -piperazin-l-carbonil] -ciclopropanocarboxílico (31%) . LCMS: 532,12 (M+l) + , 94,09%, ¾ R N (DMSO-d6) : d 9,8 (s, 1H) , 7,8-7,2 (m, 13H) , 3,8-3,4 (m, 6H) , 3,2-3,1 (m, 2H) , 1,5-1,2 (m, 4H) .
Síntesis del monometil éster del ácido 2-fluoro-malónico A una solución de dietil éster del ácido 2-fluoro-malónico (100 mg, 0,563 mmoles) en metanol (0,7 mi), se le agregó KOH (38 mg, 0,67 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas y luego se concentró. El residuo se diluyó con agua, se acidificó con HCl concentrado, y el producto se extrajo con diclorometano . La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró bajo presión reducida, para obtener 70 mg (77%) del monometil éster del ácido 2-fluoro-malónico .
Síntesis del metil éster del ácido N-bifenil-4-il-2-fluoro-malonámico A una solución agitada del monometil éster del ácido 2-fluoro-malónico (70 mg, 0,514 mmoles) en DMF (2 mi), s;e la i agregó HOBt (83 mg, 0,61 mmoles), DMAP (125 mg, 1,02 mmolés) y EDC1.HC1 (118 mg, 0,61 mmoles). A continuación, se agregó bifenil-4-ilamina (100 mg, 0,61 mmoles) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. Luego, la mezcla se diluyó con agua y el producto se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con solución de salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró bajo presión reducida para obtener 114 mg del metil éster del ácido N-bifenil-4-il-2-fluoro-malonámico (80%) .
Síntesis del ácido N-bifenil-4-il-2-fluoro-malonámico A una solución del metil éster del ácido N-bifenil-4-il-2-fluoro-malonámico (114 mg, 0,39 mmoles) en una mezcla de metanol (0,5 mi), THF (1 mi) y H20 (0,3 mi),, se le agregó LiOH.H20 (25 mg, 0,59 mmoles) . La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y luego se concentró^ El residuo resultante se diluyó con agua y se acidificó con HC1 concentrado. El precipitado resultante se aisló por filtración -y se secó para obtener 35mg del ácido N-bifenil-4-il-2-fluoromalonámico (32%) .
EJEMPLO 35 Síntesis de la N-bifenil-4-il-3- [4- (2-bromo-benzoil) -piperazin-l-il] -2-fluoro-3-oxopropionamida A una solución agitada del ácido N-bifenil-4-il-2-fluoromalonámico (35mg, 0,12 mmoles) en DMF (1 mi), se le agregó HOBt (21 mg, 0,15 mmoles), DIPEA (49,6 mg, 0,384 mmoles) y EDCl.HCl (29 mg, 0,15 mmoles), seguido del agregado del clorhidrato de la (2-bromo-fenil) -piperazin-l-il-metanona (47 mg, 0,15 mmoles). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. A continuación, la mezcla se diluyó a con agua y el producto se extrajo con acetato de etilo. Los orgánicos se lavaron con salmuera y se concentraron, para obtener 25 mg de N-bifenil-4-il-3- [4- (2-bromo-benzoil) -piperazin-l-il] -2-fluoro-3-oxo-propionamida (37%). LCMS: 524,09 (M+l)+, 94,45%, XH RMN (DMSO-d6) : d 8,2 (s, 1H) , 7,7-7,2 (m, 13H) , 6,0-5,6 (m, 1H) , 4,4-3,9 (m, 3H) , 3,8-3,3 (m, 5H) .
EJEMPLO 36 Síntesis de la N-bifenil-4-il-3- [4- (3-ciano-benzoil) -piperazin-l-il] -2-fluoro-3-oxopropionamida A una solución agitada del ácido N-bifenil-4-il-2-fluoro-malonámico (100 mg, 0,36 mmoles) en DMF (2,0 mi), se le agregó HOBt (60 mg, 0,43 mmoles), DIPEA (141 mg, 1,09 mmoles) , EDCl . HCl (84 mg, 0,43 mmoles) y el clorhidrato de la 3- (ciano-fenil) -piperazin-l-ilmetanona (110 mg, 0,439 mmoles). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. Luego, la mezcla se diluyó con agua y el producto se extrajo con acetato de etilo. Los orgánicos se lavaron con salmuera y se concentraron para obtener 51mg de N-bifenil-4-il-3- [4- (3-cianobenzoil) -piperazin-l-il] -2-fluoro-3-oxo-propionamida (29,65%). LCMS: 471,18 (M+l)+, 95,1%, ? RMN (DMS0-d6) : d 8,3 (s, 1H) , 7,8-7,3 (m, 13H) , 4,3-3,7 (m, 3H) , 3,7-3,3 (m, 5H) .
EJEMPLO 37 Síntesis de la N-bifenil-4-il-3- [4- (3-fluoro-benzoil) -piperazin-l-il] -2-fluoro-3-oxopropionamida A una solución agitada del ácido N-bifenil-4-il-2-fluoro-malonámico (50 mg, 0,18 mmoles) en DMF (1 mi), se le agregó HOBt (29 mg, 0,219 mmoles), DIPEA (71 mg, 0,54 mmoles) y EDC1.HC1 (42 mg, 0,219 mmoles), seguido del agregado del clorhidrato de la ( 3-fluoro-fenil) -piperazin-l-ilmetanona (53 mg, 0,219 mmoles) . La mezcla resultantes se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. Luego, la mezcla se diluyó con agua y el producto se extrajo con acetato de etilo. Los orgánicos se lavaron con salmuera y se concentraron para obtener 25 mg de N-bifenil-4-il-3- [4- ( 3-fluorobenzoil ) -piperazin-l-il] -2-fluoro-3-oxo-propionamida (29%) . LCMS : 464,17 (M+l)+,. 90,15%, ¾ RMN (CDCl3) : d 8,2 (bs, 1H) , 7,7-7,3 (m, 10H) , 7,2-7,0 (m, 3H) , 6,0-5,6 (m, 1H) , 4,3 (m, 2H) , 3,8-3,5 (m, 6H) .
Síntesis del monometil éster del ácido 2-metil-malónico A una solución del dietil éster del ácido 2-metil-malónico (lg, 5,74 mmoles) en metanol (7 mi), se le agregó KOH (386 mg, 0,88 mmoles) . La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche y, a continuación, se concentró. El residuo resultante se diluyó con agua, se acidificó con HCl concentrado y el producto se extrajo con diclorometano . La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró bajo presión reducida para obtener 360 mg del monometil éster del ácido 2-metilmalónico (47%) .
Síntesis del metil éster del ácido N-bifenil-4-il-2-metil-malonámico A una solución agitada del monometil éster del ácido 2-metil malónico (200 mg, 1,5 mmoles) en DMF (3 mi), se le agregó HOBt (245 mg, 1,8 mmoles), DMAP (370 mg, 3,0 mmoles) y EDC1.HC1 (348 mg, 1,8 mmoles), seguido del agregado de la bifenil-4-ilamina (307 mg, 1,8 mmoles) . La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. Luego, la mezcla de reacción se diluyó con agua y el producto se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con solución de salmuera y se concentró bajo presión reducida para dar 330 mg del metil éster del ácido N-bifenil- 4-il-2-metil-malonámico (77%) .
Síntesis del ácido N-bifenil-4-il-2-metil-malonámico A una solución del metil éster del ácido N-bifenil-4-il-2-metil-malonámico (330 mg, 1,16 mmoles) en una mezcla de metanol (1,75 mi), THF (10 mi) y H20 (1 mi), se le agregó LiOH.H20 (73 mg, 1,7 mmoles) . La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, y luego se concentró. El residuo se diluyó con agua y se acidificó con HCl concentrado. El precipitado resultante se aisló por filtración y se secó, para obtener 260mg del ácido N-bifenil-4-il-2-metil-malonámico (83%) .
EJEMPLO 38 Síntesis de N-bifenil-4-il-3- [4- (2-bromo-benzoil) -piperazin-1-il] -2-metil-3-oxo-propionamida A una solución agitada del ácido N-bifenil-4-il-2-metil-malonámico (100 mg, 0,37 mmoles) en DMF (2,0 mi), se le agregó HOBt (60 mg, 0,44 mmoles), DIPEA (140 mg, 1,1 mmoles) y EDC1.HC1 (85 mg, 0,44 mmoles) , seguido del agregado del clorhidrato de la (2-bromo-fenil) -piperazin-l-il-metánona (136 mg, 0,44 mmoles) . La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche y luego se diluyó con agua. El producto se extrajo con acetato de etilo. L capa de acetato de etilo se lavó con salmuera y se concentró bajo presión reducida para obtener 140 mg de N-bifenil-4-il-3- [4-(2-bromo-benzoil) -piperazin-l-il] -2-metil-3-oxo-propionamida (73%). LCMS: 520,12 (M+l)+, 97,32%, LH RM (DMSO-d6) : d 10,2 (d, 1H) , 7,8-7,3 (m, 13H) , 4,0-3,4 (m, 7H) , 3,2-3,0 (m 2H) , 1,3 (m, 3H) .
Síntesis de N-bifenil-4-il-formamida Una mezcla de bifenil-4-ilamina (100 mg, 0,59 mmoles) y etilformiato (1 mi) se agitó a temperatura de reflujo durante 1 hora. Después que la reacción se completó, la mezcla de reacción se templó con agua fría. El precipitado se filtró para obtener lOOmg (86,2% de rendimiento) de N-bifenil-4-il-formamida como el producto requerido.
Síntesis de la bifenil-4-il-metil-amina Se agregó en porciones LAH (96mg, 2,5 mmoles) a una solución fría (a 0°C) de N-bifenil-4-il-formamida (lOOmg, 0,5 mmoles) en THF (2 mi) y se continuó con la agitación a esa misma temperatura durante 30 minutos. Después de la terminación de la reacción, la mezcla de reacción se templó con una solución de NaOH acuoso al 3%, el precipitado obtenido se filtró y el filtrado se recolectó y se concentró bajo presión reducida, para obtener un residuo. El residuo se diluyó con acetato de etilo, la capa orgánica se lavó con solución de salmuera y se secó sobre sulfato de sodio. La capa orgánica se concentró a presión reducida para dar 85 mg (91,39% de rendimiento) de bifenil-4-il-metil-amina .
Síntesis del etil éster del ácido N-bifenil-4-il-N-metil-malonámico Una solución de (400mg, 2,26mmoles) y cloruro de mono etilmalonilo (375mg, 2,49 mmoles) se agitó, a temperatura ambiente, durante 1 hora. La mezcla se diluyó con agua (5 mi) y se extrajo con DCM. La capa orgánica se lavó con solución de salmuera, se secó sobre Na2S04 y se concentró para obtener 116 mg (85,29% de rendimiento) del etil éster del ácido N-bifenil-4-il-N-metil-malonámico .
Síntesis del ácido N-bifenil-4-il-N-metil-malonámico A una solución de etil éster del ácido N-bifenil-4-il-N-metil-malonámico (116mg, 0,39 mmoles) en una mezcla de metanol (0,6 mi), THF (1,5 mi) y H20 (0,4 mi), se le agregó LiOH.H20 (25mg, 0,58 mmoles). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentró para obtener un residuo. El residuo se diluyó con agua y se acidificó con HC1 concentrado. El precipitado se recolectó y se secó para obtener 100 mg (95,24%) del ácido N-bifenil-4-il-N-metil-malonámico EJEMPLO 39 Síntesis de la N-bifenil-4-il-3- [4- (2-bromo-benzoil) -piperazin-l-il] -N-metil-3-oxo-propionamida Se agregó DIPEA (140mg, 1,1 mmoles) a una solución agitada del ácido N-bifenil-4-il-N-metil-malonámico (lOOmg, 0,37mmoles) en DMF (2,0 mi) seguido de HOBt (60 mg, 0,44 mmoles) y EDCl.HCl (85 mg, 0,44 mmoles) . Después de 2 minutos de agitación, se agregó clorhidrato de (2-bromo-fenil) -piperazin-l-il- metanona (136 mg, 0,44 mmoles) y se continuó la agitación a temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla de reacción se diluyó con agua, se extrajo con acetato de etilo, se lavó con salmuera y se concentró bajo presión reducida para obtener el residuo. Se llevó a cabo la purificación por cromatografía en columna, (utilizando sílica gel 60-120, EtOAc 100% como eluyente) para obtener 14,8 mg de la bifenil-4-ilamida del ácido 1- [4- (2-bromo-benzoil) -piperazin-l-carbonil] -ciclopropanocarboxílico (12,95%) LC/ S[M+1] + : 520,12, 89,73%. XH RM (300MHz, CDC13) : d 7,7-7,3 (m, 2H) , 7,3-7,2 (m, 2H) , 4,0-3,6 (m, 5H) , 3,58-3,4 (m, 5H) , 3,4-3,2 (m, 3H) .
Síntesis del etil éster del ácido N- (3-fenil-isoxazol-5-il) -malonámico Una solución de 3-fenil-isoxazol-5-ilamina (500mg, 0,31 mmoles) y cloruro de mono-etil malonilo (56 mg, 0,37mmoles) en diclorometano (2 mi) se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla se diluyó con agua y se extrajo con diclorometano. La capa de diclorometano se lavó con una solución saturada de bicarbonato de sodio y luego con salmuera, se secó sobre Na2S04 y se concentró, para obtener mg (92,85% de rendimiento) del etil éster del ácido N-fenil-isoxazol-5-il ) -malonámico .
Síntesis del ácido N- (3-fenil-isoxazol-5-il) -malonámico A una solución agitada del etil éster del ácido N-(3-fenil-isoxazol-5-il) -malonámico (78mg, 0,28 mmoles) en una mezcla de THF (12 mi) y H20 (12 mi) , se le agregó NaOH (57mg, l,4mmoles) y se continuó la agitación a temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla de reacción se concentró. El residuo se diluyó con agua, se lavó con éter dietílico y se acidificó con HCl concentrado. El precipitado se filtró para obtener 45 mg (64,28% de rendimiento) del ácido N- (3-fenil-isoxazol-5-il) -malonámico.
EJEMPLO 40 Síntesis de la 3- [4- (2-bromo-benzoil) -piperazin-l-il] -3-oxo-N- (3-fenil-isoxazol-5-il) -propionamida A una solución agitada del ácido N- (3-fenil-isoxazol-5-il) -malonámico (45mg, 0,18 mmoles) en D F (2 mi), se le agregó DIPEA (69,2 mg, 0,55 mmoles) , seguido del agregado de HOBt (29 mg, 0,22 mmoles). Después de 2 minutos de agitación, se agregó el clorhidrato de la (2-bromo-fenil) -piperazin-l-ilmetanona (67 mg, 0,22 mmoles) y se continuó la agitación a temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con solución de salmuera, se secó sobre Na2S04 y se concentró para dar 38,9mg (43,22% de rendimiento) de la 3- [4- (2-bromo-benzoil) -piperazin-l-il] -3-oxo-N- (3-fenil-isoxazol-5-il)-propionamida. LC/MS [M+l] + : 497,07, 97,0%. XH RM : (300MHz, DMSO-d6) : d 11,8 (bs, 1H) , 7,92-7,8 (m, 2H) , 7,5 (d, 1H) , 7,6-7,3 (m, 6H) , 6,8-6,7 (d, 1H) , 3,8-3,4 (m, 8H) , 3, 24-3, 04 (m, 2H) .
EJEMPLO 41 Síntesis de la N-bifenil-4-il-3- (4-ciclohexanocarbonil-piperazin-l-il) -3-oxo-propionamida A una solución agitada del ácido ciclohexano carbpxílico (60 mg, 0,46 mmoles) en DMF (2 mi) se le agregó DIPEA (182 mg, 1,4 mmoles) seguido del agregado de HOBt (76 mg, 0,56 mmoles) y EDCl.HCl (107 mg, 0,56 mmoles). Después de 2 minutos de agitación, se agregó el clorhidrato de la N-bifenil-4-il-3-???-3-piperazin-l-il-propionamida (53mg, 0,219 mmoles) y se continuó con la agitación, a temperatura ambiente, durante toda la noche. La mezcla de reacción se diluyó con agua, se extrajo con acetato de etilo, se lavó con salmuera y se concentró bajo presión reducida para obtener 48 mg de N-bifenil-4-il-3- [4- (3-fluoro-benzoil ) -piperazin-l-il] -2-fluoro-3-oxo-propionamida (23,76%). LC/MS [M+H] + : 434,24, 90,15%. ?.
RMN (300MHz, DMS0-d6) : d 10,2 (s, 1H) , 7,74-7,58 (m, 6H) , 7,5- i 7,4 (m, 2H) , 7,4-7,3 (m, 1H) , 3,6-3,5 (m, 9H) , 2,6 (m, 1H) , 1,7-1,6 (m, 5H) , 1,4-1,2 (m, 6H) .
Síntesis del ter-butil éster del ácido 4- (2-bromo-benzoil) -[1,4] diazepan-l-carboxílico Se agregó DIPEA (460mg, 0,63 mi, 3,68 mmoles), gota a gota , al ácido 2-bromo-benzoico (370 mg, 1,84 mmoles) en DMF (4 mi) . Esto fue seguido de la adición de EDCl (423 mg, 2,2 mmoles) y HOBt (298 mg, 2,2 mmoles) . Después de 2 minutos de agitación, se agregó ter-butil éster del ácido [1 , 4] diazepan-l-carboxílico (150 mg, 0,47 mmoles). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. A continuación sé agregó agua fría y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre j Na2S04, y se concentró a presión reducida, para obtener 500 mg del ter-butil éster del ácido 4- (3-bromo-benzoil) - [1, 4] diazepan-l-carboxílico (71,12% de rendimiento) . '¦. ! Síntesis del clorhidrato de la (2-bromo-feiiil) - [1 , 4].diazepan-l-il-metanona Una solución del ter-butil éster del ácido 4- (2-bromo-benzoil) - [1, 4] diazepan-l-carboxílico (500mg, 1,3 mmoles) en 1 , 4-dioxano . HCl (3 mi) se agitó a 0°C durante 30 minutos. La reacción se monitoreó mediante TLC (10% de MeOH en CHCl3) . La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida ¡para obtener un sólido, el cual se lavó con éter y se secó ' para obtener 400 mg (95,69% de rendimiento) del clorhidrato de la (2-bromo-fenil) - [1, ] diazepan-l-il-metanona. | EJEMPLO 42 Síntesis de la N-bifenil-4-il-3- [4- (2-bromo-benzoil) - [1, 4] diazepan-l-il] -3-oxo-propionamida Se le agregó DIPEA (146 mg, 0,2 mi, 1,17 mmoles), gota a gota, al ácido N-bifenil-4-il-malonámico (100 mg, 0,39 mmbles) en DMF (2 mi), seguido del agregado de EDC1 (90 mg, 0,47 mmoles) y HOBt (63 mg, 0,47 mmoles) . Después de 2 minutos, se agregó el clorhidrato de la ( 2-bromo-fenil) - [1, 4] diazepan-1-il-metanona (150mg, 0,47 mmoles) y se continuó la agitación a temperatura ambiente durante toda la noche. A continuación, se agregó agua fría y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04 y se concentró bajo presión reducida, para obtener 110 mg (54,18% de rendimiento) de N-bifenil-4-il-3- [4- (2-bromo-benzoil) - [1, 4] diazepan-l-il] -3-oxo-propionamida . LC/MS [M+H] + : 520,12, 96,67%. XH RMN (300MHz, DMS0-d6) : d 10,3-10,2 (m, 1H) , 7,8-6,7 (m, 1H) , 4,1-3,4 (m, 9H) , 3,3-3,0 (m, 2H) , 2,0-1,8 (m, 1H) , 1,7-1,5 (m, 1H) .
Síntesis del etil éster del ácido N- [5- (4-fluoro-fenil) -isoxazol-3-il] -malonámico A una solución agitada de monoetil éster del ácido malónico (50 mg, 0,37 mmoles) en THF (1 mi), se le agregó diisopropil carbodiimida- (0,07 mi, 0,45 mmoles) y 5-(4-fluoro-fenil ) -isoxazol-3-ilamina (67 mg, 0,037 mmoles) y la agitación se continuó a temperatura de reflujo durante 4 horas. La solución se concentró bajo presión reducida. El residuo obtenido se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua y mediante solución de salmuera. La capa orgánica recolectada se secó sobre Na2S04 y se concentró a presión reducida para obtener 90 mg (81,8% de rendimiento) del 'etil éster del ácido N- [5- (4-fluoro-fenil) -isoxazol-3-il] -malonámico .
Síntesis del etil éster del ácido N- [5- (4-fluoro-fenil) -isoxazol-3-il] -malonámico A una solución del etil éster del ácido N- [5- (4-fluoro-fenil) -isoxazol-3-il] -malonámico (292 mg, 1,0 mmoles) en una mezcla de THF (13 mi) y H20 (13 mi) , se le agregó NaOH (34mg, 8,5mmoles) a una solución de etil éster del ácido N- [5- (4-fluoro-fenil) -isoxazol-3-il] -malonámico (292 mg, 1,0 mmoles) en la .mezcla de THF (13 mi) y H20 (13 mi) y se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró y el residuo obtenido se diluyó con agua, se acidificó con HC1 concentrado y se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04 y se concentró para obtener 40 mg (90,9% de rendimiento) del ácido N- [5- (4-fluoro-fenil) -isoxazol-3-il] -malonámico .
EJEMPLO 43 Síntesis de la 3- [4- (2-bromo-benzpil) -piperazin-l-il] -N- [5-(4-fluoro-fenil) -isoxazol-3-il] -3-oxo-propionamida Se agregó DIPEA (57mg, 0,078 mi, 0,45 mmoles) , gota a gota, al ácido N- [5- (4-fluoro-fenil) -isoxazol-3-il] -malonámico (40 mg, 0,15 mmoles) en DMF (2 mi), seguido del agregado de EDCl (35mg, 0,18 mmoles) y HOBt (24mg, 0,18 mmoles). Después de 2 minutos, se agregó el clorhidrato de la (2-bromo-fenil) -piperazin-l-il-metanona (55mg, 0,18 mmoles) y se continuó la agitación a temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla de reacción se templó con agua fría y a continuación se extrajo con acetato de etilo, se lavó con salmuera, se ¡ secó sobre Na2S04 y se concentró a presión reducida.; La purificación se llevó a cabo mediante HPLC preparativa, j para obtener 22mg (28,27% de rendimiento) de 3- [4- (2-bromo-benzoil) -piperazin-l-il] -N- [5- (4-fluoro-fenil) -isoxazol-3-il] -3-oxo-propionamida. LC/MS [M+H] + : 515,07, 96,02%. XH ] RMN (300MHz, DMSO-d6) : d 11,4-11,2 (m, 1H) , 7,8 (m, 2H) , 7,6 (d, 1H) , 7,4-7,2 (m, 5H),~ 7,1. (t, 2H) , 6,6 (d, 1H) , 4,1-3,9 (m, 2H) , 3,8-3,2 (m, 10H) .
EJEMPLO 44 Síntesis de 3- [4- (2-bromo-benzoil) -piperazin-l-il] -3-oxo-N-(4-piridin-3-il-fenil) -propionamida Se agregó DMAP (68 mg, 0,56 mmoles) al ácido 3- [4- (2-bromo-benzoil) -piperazin-l-il] -3-oxo-propiónico (lOOmg, 0,28 mmoles) en DMF (2 mi), seguido de EDC1 (64 mg, 0,33 mmoles) y HOBt (45 mg, 0,33 mmoles) . Después de 2 minutos, se agregó 4-piridin-3-il-fenilamina (55mg, 0,18 mmoles) y se continuó con a agitación, a temperatura ambiente, dµrante toda la noche. A continuación se agregó agua fría y la mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04 y se concentró bajo presión reducida para obtener 55mg (38,73% de rendimiento) de la 3- [4- (2-bromo-benzoil) -piperazin-l-il] -3-oxo-N- (4-piridin-3-il-fenil) -propionamida. LC/MS[M+H]+: 507,1, 90,55%. ?? RMN (300MHz, DMSO-dg) : d 10,25 (d, 1H) , 8,9 (bt, 1H) , 8,5 (d, 1H) , 8,1-8,0 (m, 1H) , 7,7 (d, 5H) , 7,52-7,3 (m, 4H) , 3,8-3,46 (m, 8H) , 3,2 (bt, 1H) , 3,1 (bt, 1H) .
Síntesis de 4-nitro- 1-fenil-lH-pirazol Se agregó 1-fenil-lH-pirazol (500 mg, 3,4 mmoles) a una > mezcla enfriada (-10 °C) de anhídrido acético (2,6 mi) y HN03 conc . (0,3 mi), y se continuó la agitación durante 4 horas. La mezcla de reacción se templó con agua fría y se filtró. El aislamiento de la torta filtrada dio 240 mg (36,58% de rendimiento) de 4-nitro-l-fenil-lH-pirazol .
Síntesis de 4-amino-l-fenil-lH-pirazol Se agregó 10% de Pd/C (25 mg) a una solución agitada de 4-nitro-l-fenil-lH-pirazol (240 mg, 1,2 mmoles) en una mezcla de MeOH (2,5 mi) y EtOAc (2,5 mi) y se agitó bajo atmósfera de H2 durante toda la noche. La mezcla de reacción se filtró a través de celite y el filtrado obtenido de este modo se concentró a presión reducida para obtener 140 mg (69365% de rendimiento) de 4-amino-l-fenil-lH-pirazol .
EJEMPLO 45 Síntesis de la 3- [4- (2-bromo-benzoil) -piperazin-l-il] -3-oxo-N-(1-fenil-lH-pirazol-4-il) -propionamida Se agregó DMAP (68 mg, 0,56 inmoles) al ácido 3- [4- (2-bromo-benzoil ) -piperazin-l-il] -3 -oxo-propiónico (lOOmg, 0,28 mmoles) en DMF (2 mi) seguido del agregado de 'EDCl (64 mg, 0,33 mmoles) y HOBt (45 mg, 0,33 mmoles). Después de 2 minutos, se agregó l-fenil-lH-pirazol-4-ilamina (54mg, 0,33 mmoles) y se continuó la agitación a temperatura ambiente durante toda la noche. A continuación se agregó agua fría y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04 y se concentró a' presión reducida para obtener 50mg (35,97% de rendimiento) de 3- [4- ( 2-bromo-benzoil) -piperazin-l-il] -3-oxo-N- ( l-fenil-lH-pirazol-4-il-fenil) -propionamida. LC/MS [M+H] + : 596 , 09 , 87,79%. ?? RMN (300MHz, DMSO-d6) : d 10,4 (d, 1H) , 8,5 (d, 1H) , 7,84-7,64 (m, 4H) , 7,54-7,2 (m, 5H) , 4,0-3,8 (ra, 7H) , 3,2-3,1 (m, 2H) .
EJEMPLO 46 Síntesis de la N-bifenil-4-il-3-oxo-3- [4- (3 , 4 , 5-trifluoro-bencil) -piperazin-l-il] -propionamida Se agregó DIPEA (140mg( 0,193 mi, 1,1 mmoles) al ácido N-bi enil-4-il-malonámico (95mg, 0,37 mmoles) en DMF (2 mi), seguido del agregado de EDC1 (86mg, 0,44 mmoles) y HOBt (50 mg, 0,44 mmoles). Después de 2 minutos, se agregó el clorhidrato de la 1- (3 , 4 , 5-trifluoro-bencil ) -piperaziria (119 mg, 0,44 mmoles), el cual se preparó de acuerdo con el método I, utilizando 2 , 3 , 4-trifluorometil bromuro comercial y la agitación se continuó a temperatura ambiente durante toda la noche. A continuación se agregó agua fría y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04 y se concentró bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna (utilizando sílica gel malla 60-120 y MeOH 1% en CHC13 como eluyente) para obtener 40 mg (23,12% de rendimiento) de N-bifenil-4-il-3-oxo-3- [4- (3 , 4 , 5-trifluoro-bencil ) -piperazin-l-il] -propionamida . LC/MS [M+H] + : 568,18, 98,56%. XH RM (300MHz, DMSO-d6) : d 10,2 (s, 1H) , 7,7-7,6 (m, 6H) , 7,5-7,4 (m, 2H) , 7,38-7,2 (m, 3H) , 3,6-3,4 (m, 8H) , 2,5-2,3 (m, 4H) .
Síntesis de N- (4-bromo-fenil) -acetamida A una solución fría (a 0°C) de 4-bromo-fenilamina (lg, 5,8 mmoles) en DCM (10 mi), se le agregó piridina (551 mg, 5,8 mmoles) y anhídrido acético (650 mg, 0,6 mi, 6,4 mmoles) y se continuó la agitación a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se diluyó con DCM y se lavó la capa orgánica con agua seguido de solución de salmuera. La capa orgánica se¦ recolectó y se secó sobre sulfato de sodio y se concentró bajo presión reducida para obtener 900mg (69,5% de rendimiento) de N- (4-bromo-fenil) -acetamida .
Síntesis de N-(4-tiofen 3-il-fenil) -acetamida Una . mezcla de tolueno (7,5 mi) y agua (3 mlj se desgasificó con argón durante 10 min. , se agregó carbonato de sodio (297mg, 2,8 mmoles) y, seguidamente, lá mezcla se desgasificó con argón durante 5 min. Se agregaron ácido tiofeno-3-borónico (215 mg, 1,68 mmoles) y N- (4-bromo-fenil ) -acetamida (300 mg, 2,27 mmoles) y la mezcla se desgasificó con argón durante otros 10 min. A la mezcla resultante anterior se le agregó tetrakis (trifenilfosfina) -paladio (161 mg, 0,14 mmoles) y la mezcla se desgasificó con árgón durante" otros 10 min. La mezcla de reacción resultante se calentó con reflujo durante 3 horas. Después de completada la reacción, la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua y luego con solución de salmuera. La capa de acetato de etilo recolectada se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida. La purificación mediante cromatografía en columna, (utilizando sílica gel 60-120 y acetato de etilo 35% en hexano como eluyente) para obtener 193 mg (63,44% de rendimiento) de N- (4-tiofen-3-il-fénil) -acetamida .
Síntesis de 4-tiofen-3-il-f nilamina Una mezcla de N- (4-tiofen-3-il-fenil) -acetamida (90 mg, 0,41 mmoles), NaOH (133 mg, 3,3 mmoles), MeOH (2 mi) y agua (7 mi) se calentó con reflujo durante 12 horas. Después de completada la reacción, la mezcla de reacción se diluyó con agua, se extrajo con acetato de etilo, se lavó con solución de salmuera y se secó sobre sulfato de sodio. La capa orgánica recolectada se concentró a presión reducida para dar 83 mg (bruto) de 4-tiofen-3-il-fenilamina .
EJEMPLO 47 Síntesis de 3- [4- (2-bromo-benzoil) -piperazin-l-il] -3-oxo-N- (4-tiofen-3-il) -fenil] -propionamida Se agregó DMAP (104mg, 0,85 mmoles) al ácido 3- [4- (2-bromo-benzoil ) -piperazin-l-il] -3-oxo-propiónico (167mg, 0,47 mmoles) en DMF (2 mi) seguido del agregado de EDC1 (90 mg, 0,47 mmoles) y HOBt (63 mg, 0,47 mmoles) . Luego de 2 minutos, se agregó 4-tiofen-3-il-fenilamina (75 mg, 0,43 mmoles) y se continuó la agitación a temperatura ambiente durante toda la noche. Se agregó agua fría y el precipitado formado se recolectó. La purificación mediante HPLC preparativa dio 42 mg (19,2% de rendimiento) de 3- [4- (2-bromo-benzoil) -piperazin-l-il] -3-oxo-N- (4-tiofen-3-il) -fenil] -propiona-mida LC/MS [M+H] +: 512,06, 93,02%. XH RMN (300MHz, CDC13) : d 9,6 (d, 1H) , 7,8-7,5 (m, 5H) , 7,46-7,34 (m, 4H) , 7,34-7,26 (m, 2H) , 4,09-3,9 (m,2H), 3,82-3,64 (m, 4H) , 3,58-3,52 (s, 1H) , 3,5-3,44 (s, 1H) , 3,42-3,32 (m, 1H) , 3,3-3,18 (m, 1H) .
EJEMPLO 48 Síntesis de 3- [4- (2-bromo-benzoil) -piperazin-l-il] -3-oxo-N-(5-fenil-piridin-2-il) -propionamida Se le agregó DMAP (137 mg, 1,1 inmoles) al ácido 3- [4-(2-bromo-benzoil) -piperazin-l-il] -3 -oxo-propiónico (200mg, 0,56 mmoles) en DMF (2 mi) seguido de EDCl (129 mg, 0,67 mmoles) y HOBt (91 mg, 0,67 mmoles) . Luego de 2 minutos, se agregó 5-fenil-piridin-2-ilamina (115 mg, 0,67 mmoles) y se continuó la agitación a temperatura ambiente durante toda la noche. A continuación se agregó agua fría y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se layó con salmuera, se secó sobre Na2S04 y se concentró a presión reducida para obtener 77mg (27% de rendimiento) de 3- [4- (2-bromo-benzoil) -piperazin-l-il] -3-oxo-N- (5-fenil-piridin-2-il) -propionamida . LC/MS [M+H] + : 507,1, 97,03%. XH RMN (300MHz, DMSO-d6) : d 10,8 (d, 1H) , 8,7-8,6 (bs, 1H) , 8,2-8,06 (m, 2H) , 7,76-7,64 (m, 3H) , 7,54-7,34 (m, 6H) , 3,8-3,4 (m, 8H) , 3,24-3,1 (ra, 2H) .
EJEMPLO 49 Síntesis y purificación de 3-oxo-N- (5-fenil-piridin-2-il) -3-[4- (3 , 4 , 5-trifluoro-benzoil) -piperazin-l-il] -propionamida Se agregó DIPEA (453 mg, 3,51 mmoles) al ácido N-(5-fenil-piridin-2-il) -malonámico (300 mg, 1,17 mmoles), el cual fue preparado siguiendo la vía de síntesis que se describe en el método II, en DMF (3 mi) , seguido del agregado de EDCl (336 mg, 1,75^ mmoles) y HOBt (189 mg, 1,4 mmoles) . Luego de 2 minutos, se agregó el clorhidrato de la piperazin-l-il- (3 , 4 , 5-trifluoro-fenil) -metanona (328 mg, 1,17 mmoles) y se continuó la agitación, a temperatura ambiente, durante toda la noche. A continuación se agregó agua fría y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04 y se concentró a presión reducida. Mediante purificación por HPLC preparativa se obtuvo 85 mg (15% de rendimiento) de 3-oxo-N- ( 5-fenil-piridin-2-il ) -3- [4- ( 3 , 4 , 5-trifluoro-benzoil) -piperazin-l-il] -propionamida LC/MS [M+H] + : 483,16, 97,03%. ? RMN (300MHz, DMSO-d6) : d 10,7 (s, 1H) , 8,7 (s, 1H) , 8,1 (s, 2H) , 7,7 (d, 2H) , 7,5 (m, 4H) , 7,4 (m, 1H) , 3,7-3,1 (bs, 2H) , 3,6-3,2 (m, 8H) .
Las divulgaciones completas de todas las solicitudes, patentes y publicaciones, que se mencionaron anteriormente y se mencionaran a continuación, se incorporan aquí ¡ como referencia.
Aunque la invención ha sido representada y descripta con referencia a las realizaciones que sirven de ejemplo de la invención, estas referencias no deben ser interpretadas como una limitación de la invención, ni limitación alguna debe ser inferida. La invención es capaz de sufrir modificaciones y alteraciones considerables, en forma y función, y tanto estas, como las realizaciones equivalentes en forma y función, surgirán a partir de la revelación de la presente, a los expertos en el arte de la técnica. Las realizaciones reveladas y descriptas de la invención se presentan a modo de ejemplo y no son exhaustivas del alcance de la invención.
En consecuencia, se pretende que la invención sólo esté limitada por el espíritu y el alcance de las reivindicaciones adjuntas, tomando total conocimiento de las equivalencias en todo respecto.
Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro, de la presente descripción de la invención.

Claims (31)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones:
1. Un compuesto de la fórmula: caracterizado porque n es 1 ó 2 ; R1 es arilo, heterocicloalquilo, heteroariló o heterociclo; R2 es arilo; R3 y R4 son, cada uno, de manera independiente, hidrógeno, halógeno o alquilo; o R3 y R4, junto con el átomo de carbono al cual están unidos, forman un grupo cicloalquilo; R5 es hidrógeno o alquilo; en donde, cuando n es 1, entonces X es -C(O)-; donde, el grupo arilo, heteroariló o heterociclo, cuando está presente, puede estar opcionalmente sustituido con uno o más de halógeno, hidroxi, arilamino, amido, alquilamido, alquilo, alquilo halogenado, arilo, heteroariló, heterociclo, alcoxi o ariloxi, y combinaciones de los mismos; o sus sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables o los solvatos de sus sales, farmacéuticamente aceptables.
2. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque n es 1 y 1 es arilo, heteroarilo o heterociclo .
3. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R2 está sustituido por uno o más grupos alquilo, halógeno o alquilo halogenado.
4. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R1 es arilo.
5. El compuesto de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque R1 está sustituido por uno o más de arilo, heteroarilo o heterociclo.
6. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es: la N-Bifenil-4-il-3-oxo-3- [4- (2-trifluorometil-benzoil) -piperazin- 1- il] -propionamida, o las sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
7. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es: la N-Bifenil-4-il-3- [4- (5-fluoro-2-trifluorométil-benzoil) -piperazin-l-il] -3-oxo-propionamida, o las sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
8. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es: > í la N-Bifenil-4-il-3- [4- (2-metil-benzoil) -piperazin-l-il] -3-oxo-propionamida, o las sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
9. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es: la N-Bifenil-4-il-3- [4- (2 , 5-difluoro-benzoil) -piperazin-l-il] -3-oxo-propionamida, o las sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
10. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es: la N-Bifenil-4-il-3- [4- (2-cloro-5-trifluorometil-benzoil) -piperazin-l-il] -3-oxo-propionamida, o las sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
11. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es: la N-Bifenil-4-il-3- [4- (2-bromo-benzoil) -piperazin-l-il] -3-oxo-propionamida, o las sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
12. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es: la N-Bifenil-4-il-3- [4- (2-fluoro-benzoil) -piperazin-l-il] -3-oxo-propionamida, o las sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
13. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es: la N-Bifenil-4-il-3-oxo- [4- (2-trifluorometil-bencil) -piperazin-l-il] -propionamida , o las sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
14. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es: la 3-0xo-N- (5-fenil-piridin-2-il) -3-[4- (2-trifluorometil-benzoil) -piperazin-l-il] -propionamida, o las sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
15. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es: la N- [4- (5- etil- [1, 3 ,' 4] oxadiazol-2-il) -fenil] -3-oxo-3- [4- (2-trifluorometil-benzoil) -piperazin-1- il] -propionamida, o las sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
16. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es: la N- (6-Benciloxi-piridin-3-il) -3-oxo-3- [4- (2-trifluorometil-benzoil) -piperazin-l-il] -propionamida, o : las sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
17. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es: la 3-Oxo-N- (4-piperidin-l-il-fenil) -3- [4- (2-trifluorometil-benzoil) -piperazin-l-il] -propionamida, o las sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
18. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es: la 3 -Oxo-N- (6 -fenil-piridin-3 - il) -3- [4- (2-trifluorometil-benzoyl) -piperazin-l-il] -propionamida, o las sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
19. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es: la 3-Oxo-N- (6-fenil-piridin-3-il) -3- [4- (3,4, 5 -trifluoro-benzoil) -piperazin-l-il] -propionamida, o las sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
20. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es: la 3- [4- (2 -Bromo-benzoil) -piperazin-l-il] -3-oxo-N- (6-fenil-piridin-3-il) -propionamida, o las sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
21. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es: la 3- [4- (2 -Bromo-benzoil) -piperazin-l-il] -3-oxo-N- [4- (2-oxo-2H-piridin-l-il) -fenil] -propionamida, o las sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
22. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es: la bifenil-4-ilamida del ácido 1- [4- (2 -Bromo-benzoil) -piperazina-l-carbonil] -ciclopropanocarboxílico, o las sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
23. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es: la N-Bifenil-4-il-3- [4- (3-ciano-benzoil) -piperazin-l-il] -2-fluoro-3-oxo-propionamida, o las sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
24. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es: la N-Bifenil-4-il-3- [4- (2-bromo-benzoil) -piperazin-l-il] -N-metil-3-oxo-propionamida, o las sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
25. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es: la 3- [4- (2-Bromo-benzoil) -piperazin-l-il] -3-oxo-N- (3-fenil-isoxazol-5-il) -propionamida , o las sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
26. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es: la N-Bifenil-4-il-3- [4- (2-bromo-, benzoil) - [1, 4] diazepan-l -il] -3 -oxo-propionamida , o las sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
27. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es: la 3- [4- (2-Bromo-benzoil) -piperazin-l-il] -3-oxo-N- (1-fenil-lH-pirazol-4-il) -propionamida, o las sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
28 Composición farmacéutica caracterizada porque comprende un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 y un soporte farmacéuticamente aceptable.
29. Método para tratar un trastorno caracterizado porque responde a un inhibidor de la estearoil-CoA desaturasa, que comprende administrar una cantidad efectiva de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, a un paciente que lo necesite.
30. El método de conformidad con la reivindicación 29, caracterizado porque el inhibidor de la estearoil-CoA desaturasa es un inhibidor de la estearoil-CoA desaturasa I (SCD1) .
31. El método de conformidad con la reivindicación 29, caracterizado porque el trastorno es la obesidad.
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