KR100477070B1 - 중수소화작용에의한의약품의효능강화법 - Google Patents
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Abstract
의약품 (예: 디히드로피리딘) 및 특히 니페티핀의 효능을 강화시키고, 그 작용 시간을 증대시키는 방법으로서, 하나 이상의 수소 원자를 중수소화시키고, 중수소화된 니페디핀이 중소소화되지 않은 니페디핀보다 더 낮은 농도로 사용되어도 예상 외로 고혈압 특성을 개선시킨다. 신규한 의약품의 동일성 및 생물 등가성을 측정하는 방법도 공개하며, 여기에서는 신규한 의약품의 분자 구조와 동위 원소 구조를 가스 크로마토그래피-동위 원소 질량 분석법에 의하여 측정하고, 공지된 의약품의 분자 구조 및 동위 원소 구조를 비교하였다.
Description
조제약의 합성 시, 탄소, 수소, 산소, 질소 등의 여러 가지 치환기를 갖는 탄소 골격(back-bone)이 조립된다. 제약들은 예를 들면 뜻밖의 발견 및 분자 변경을 포함하는 여러 가지 방식으로 고안 및 합성되어 왔다. 이러한 방법들에 의하여 오랜 세월에 걸쳐 수많은 의약품이 만들어졌다. 이와 같은 변경에 의하여 개별 회사들이 시장에서 치열한 경쟁을 하게 됨에 따라, 이 산업의 시간과 자원의 상당 부분이 특정한 약리학적 분류(예: 혈압 강하약) 내에서 신규한 약물을 찾는데 소비되고 있다. 이러한 신규한 약물들은 원래 화합물과 다른 활성을 갖는 경우가 많아서, 이를 개발하는데 소비된 자금의 정당성을 입증한다.
발명의 요약
사실상 현재 시판되고 있는 거의 모든 의약품에는 분자량이 1인 다수의 수소 원자가 포함되어 있다. 의약품의 수소 원자 중 하나 이상이 변경되어 그 분자량이 2가 되면, 이 의약품의 활성도가 크게 변경되고, 향상되기도 하는 것으로 나타났다. 따라서, 예컨대, 니페디핀과 같은 디히드로피리딘의 동위 원소 변형은 니페디핀 그 자체와 비교하여 포유 동물에서의 혈압 강하효과에 예기치 못한 변화를 가져왔고, 이러한 효과는 인간에게서도 달성될 수 있다.
니페디핀은 협심증과 고혈압의 치료에 사용되는 중요한 의약품으로서, 전 세계적으로 널리 시판되고 있다. 그 구조는 다음과 같다:
메틸기의 수소 중 하나 이상을 중수소로 치환하거나 하나 이상의 메틸기를 CD3로 치환하여 니페디핀을 변형시킴으로써, 니페디핀의 치료 특성을 변경시킬 수 있고, 크게 향상시킬 수도 있다. 예컨대, 고리 상의 2 및 6 위치에 있는 2 개의 메틸기를 2 개의 중수소화기 (CD3)로 치환하여, 즉 6 개의 수소 원자를 6 개의 중수소 원자로 치환하여 니페디핀을 변형시키면, 중수소화된 니페디핀의 구조는 다음과 같이 된다:
위의 분자들은 모두 니페디핀이고, 후자의 구조는 전자의 동위 원소형이다.
본 발명은 다음의 도면에 의하여 보다 잘 이해될 것이다.
도 1은 치료 대상 쥐에 대한 여러 농도의 중수소화된 니페디핀의 혈압강화효과를 중수소화되지 않은 니페디핀과 비교하여 도시한 것이다.
도 2 및 도 3 은 T 형 칼슘 채널 상에서의 대조 니페디핀 (Nifedipine B)과 중수소화된 니페디핀 (Nifedipine D)의 사용 의존 저해도를 도시한 것이다.
도 4는 대조 니페디핀과 중수소화된 니페디핀의 칼슘 전류 저해에 대한 효과를 펄스 주파수의 함수로서 도시한 것이다.
도 5는 대조 니페디핀과 중수소화된 니페디핀의 사용 의존성에 대한 효과를 도시한 것이다.
도 6(a) 및 도 6(b)는 대조 니페디핀과 중수소화된 니페디핀이 평균 동맥 혈압에 주는 영향을 도시한 것이다.
도 7(a) 및 도 7(b)는 비대칭적 도형 모델을 이용하여 적합화시킨 대조 니페디핀 (도7(a))과 중수소화된 니페디핀(도7(b))에 있어서의 농도-효과 관계를 도시한 것이다.
도 8(a) 및 도 8(b)는 로지스틱 용량 반응 모델을 이용하여 적합화시킨 대조 니페디핀 (도 8(a)) 및 중수소화된 니페디핀 (도 8(b))에 있어서의 농도-효과 관계를 도시한 것이다.
도 9(a) 및 도 9(b)는 대조 니페디핀 및 중수소화된 (시험) 니페디핀에 있어서의 용량-반응 효과를 도시한 것이다.
도 10은 중수소화된 니카르디핀의 효과 지속 시간이 대조 니카르디핀과 비교하여 더 크다는 것을 보여주는 것이다.
도 11은 치료 대상 쥐에 대한 여러 농도의 중수소화된 베라파밀의 혈압 강하효과를 중수소화되지 않은 베라파밀과 비교하여 도시한 것이다.
도 12는 중소소화된 베라파밀의 효과 지속 시간이 대조 베라파밀과 비교하여 더 크다는 것을 보여주는 것이다.
도 13은 7 가지 니페디핀 제제의 3 차원적 "핑거프린트(fingerprint)"를 도시한 것이다.
도 14는 9 가지 니페디핀 제제의 2 차원적 "핑거프린트"를 도시한 것이다.
도 15는 솔라톨 생 정제의 2 차원적 (산소 대 탄소) "핑거프린트"를 도시한 것이다.
도 16은 세 사람으로부터 채취한 서로 다른 3 개의 머리카락 샘플의 "핑거프린트"를 도시한 것이다.
도 17은 3 가지 액체의 2 차원적 탄소-산소 "핑거프린트"를 도시한 것이다.
니페디핀 (및 예를 들면, 니카르디핀, 니모디핀, 닐루디핀, 니솔리핀, 니트렌디핀, 펠로디핀, 이프라디핀 및 아몰디핀 등과 같은 디히드로피리딘)의 이와 같은 변형은 니페디핀을 중수소화 반응 튜브 속에서 듀테로클로로포름 및 산화중수소와의 혼합물에 용해시킨 후, 여기에 소량의 트리플루오로아세트산 무수물과 듀테로아세톤을 첨가하여 혼합시킴으로써 달성할 수 있다. 그 다음, 이 용액을 튜브 내에서 냉동시키되, 바람직하게는 튜브를 액체 질소 속에 침지시킨 후 튜브를 밀봉한다. 이어서 밀봉된 튜브를 약 50 ℃ 내지 65 ℃, 바람직하게는 55 ℃ 내지 60 ℃의 온도에서 가열하고, 이 온도에서 니페디핀 상의 2 및 6 위치에 있는 메틸기가 CD3로 중수소화되기에 충분한 시간동안 유지시킨다. 약 150 내지 180 시간 동안 반응시키는 것이 반응을 완결시키는데 효과적이며, 약 160 내지 170 시간이 보다 바람직하다.
중수소화 니페디핀을 실시예에 제시된 방법으로 합성하였다.
실시예 I
분말상 니페디핀 80 mg을 특수한 중수소화 반응 튜브에 넣고, 2 ml의 듀테로클로로포름 2 ml과 산화중수소 0.5 ml의 혼합물 속에서 용해시킨 다음, 트리플루오로아세트산 무수물 0.2 ml과 듀테로아세톤 2 ml를 첨가하여 혼합하였다. 얻어진 용액을 액체 질소 내에서 냉동시키고, 튜브를 질소 하에서 화염 밀봉하였다. 그 다음, 튜브를 57 ℃에서 168 시간 동안 가열한 다음, 냉각시켜 개방하였다. 튜브의 내용물을 둥근 바닥 플라스크에 옮겨 담고, 용매를 로토뱁 (rotovap) 상에서 진공속에서 제거하였다. 모든 작업은 빛의 세기를 줄여서 수행하였다. 통상적인 1H 원자핵 자기공명 (NMR)을 이용하여 계산한 결과 상기에 나타낸 C-2 및 C-6 메틸기의 95%에 달하는 중수소 치환을 얻었다.
쥐의 혈압에 대한 중수소화된 니페디핀의 효과를 다음과 같이 측정하였다.
실시예 II
자발적 고혈압 쥐 (Spontaneously Hypertensive Rat ; SHR)를 펜토바르비탈(pentobarbital; 65 mg/kg 복강내적으로)로 마취시키고, 경동맥 및 경정맥을 캐뉼레이팅(cannulated)시켰다. 혈압을 경동맥 캐뉼라를 경유하여 계속적으로 모니터링 하였다. 디메틸 술폭시화물 (DMSO) 내에서 용해된 중수소화된 니페디핀 샘플과 중수소화되지 아니한 니페디핀 샘플을 DMSO의 최종 주입 농도가 부피로 0.05 %보다 낮게 되도록 살린으로 희석하였다. 이어서 적당히 희석된 분취량을 SHR에 정맥내 주입하고, 주입 후 적어도 2 시간 이상 혈압 효과를 모니터링하였다. 사용된 용량은 대조군과 시험군 내의 쥐 1 마리 당 0.00001, 0.00002, 0.000025 및 0.00005 밀리몰이었다. 모든 쥐의 체중은 각각 25 g 이내였다.
결과를 도 1에 나타내었다. 3 가지의 낮은 농도에 있어서, 중수소화 니페디핀의 혈압 강하 효과는 정규 니페디핀 (Wilcoxon 순위합 검정 (rank-sum test)에 의하여 p-0.08)의 효과보다 더 컸다. 쥐의 50%의 유효 용량(ED50's)을 상기 용량에서 얻은 결과에 근거하여 산출하였고, 그 결과는 (1) 로그 ED50중수소화 니페디핀: -4.48 (-4.53 내지 -4.43, 95% 신뢰 구간), 및 (20) 로그 ED50 정규 니페디핀: -4.36 (-4.40 내지 -4.31, 95% 신뢰 구간)이었다. 신뢰 구간이 중복되지 아니하기 때문에, 2 가지 니페디핀 생성물의 역가에 통계학적 차이가 있으며, 중수소화된 니페디핀은 예상되는 가장 큰 역가를 가졌다.
중수소화된 니페디핀의 칼슘 채널 차단 활성도에 대한 영향을 연구하였고, 이러한 연구는 다음과 같이 패치 클램프 방법의 전체 셀 버전을 이용하여 실시하였다.
실시예 III
NIE-15 세포(뇌신경 세포 체계)를 사용하였고, 이러한 세포들을 종래의 조직배양법을 이용하여 배양하였다. 연구에 있어서, 세포를 트립신화 및 재이식 후 6 내지 8시간 후에 사용하였다. 이 상태에서 두드러지게 나타나는 칼슘 채널은 T 형 채널이었고, 이를 전류 연구용으로 사용하였다. 패치 클램핑을 다음의 외부 및 내부 용액을 이용하여 실시하였다. 외부 용액 (단위: m): BaCl2 2O, 트리스 105, KCl 5, CsCl 5, HEPES 20, 글루코스 20 및 테트로도톡신 0.0005, 내부용액 (단위: mM): CsCl 130, ATP-Na2 2, HEPES 20, 글루코스 5, MGCl2 5, cAMP 0.25 및 ECTA 10. 모든 용액의 삼투몰 농도를 310 내지 320 mOsm으로 조정하고 pH는 필요에 따라 HCI, NaOH, CsOH 또는 BA(OH)2를 이용하여 7.4로 조정하였다. 세포들이 들어 있는 유리접시를 역위상 대비 현미경의 단상에 올려 놓았다. 벽이 얇은 보로실리케이트 유리로 만들어지고, 내부 용액이 들어 있는 피펫을 미세 조작기 (micromanipulator)를 이용요하여 선택된 세포 표면 쪽으로 밀어 넣었다. 흡입에 의하여 20 내지 30 기가옴의 저항을 가진 박막 패치의 형성을 촉진시켰다. 10 mV로 증량되는 시험 펄스를 펄스 사이의 채널 회복을 위하여 적어도 5 초 동안 허용하면서, 200 msec 동안 적용하였다. 기초 채널 활동도는 피크 내향 전류를 근거로 측정하였다. 니페디핀 용액을 적당한 농도로 첨가한 후, 의약품이 평형 농도에 이르도록 3 분동안 놓아 두었다. 이 시간이 경과한 후, 전류-전압 관계를 다시 시험하고, 그 결과를 얻어진 대조 전류의 100 분율로 표시하였다 (즉, 100%는 채널 차단 활동이 없는 것을 의미한다).
1×106 및 1×105의 농도에서의 예비적 결과는 중수소화된 니페디핀과 중수소화되지 아니한 니페디핀의 채널 전도도 사이에 통계학적 차이가 없음을 보여주었다 (각각 70% 대 77%, 35% 대 43%, p는 중요하지 아니함). 그러나, 이 연구 중에, 2 가지 니페디핀 화합물의 채널 활성화 의존성 사이에 차이가 있음을 알게 되었다. 통상적으로와 같이, 정상 니페디핀은 채널의 활성화 상태에 따라 달라지는 차단 작용을 보였다 (정상적으로 채널이 더 "활성적"인 때 차단이 촉진된다). 이러한 효과는 중수소화된 니페디핀에서는 보이지 아니하고, 오히려, 채널의 상태와는 관계없이 지속적인 최대 효과를 보이는 듯 하였다. 이것은 역가상의 차이는 없을지라도, 칼슘 채널에 대한 중수소화 니페디핀의 결합을 강화시킨다는 것을 암시한다. 임상적으로는, 이것은, 중수소화된 니페디핀이 수용체가 더 긴 반감기를 가지거나, 및/ 또는 혈압 범위에 걸쳐 일정한 효과를 가진다 (통상적으로 혈압이 높으면 높을수록 칼슘 채널 차단제의 혈압 강하 효과는 그 만큼 더 크다)는 것을 의미한다. 이에 따라, 중수소화된 니페디핀은 고혈압이 있는 인간에서도 유사하게 작용할 것으로 기대된다.
공지된 약학적 화합물 내의 하나 이상의 수소 원자를 중수소화함으로써, 이러한 화합물의 활성도를 강화시키거나 변경시킬 수 있다는 것이 알려져 있는 한편, 이러한 화합물의 활성도는 이 화합물 내의 다른 원자들의 하나 이상을 다른 동위원소로 치환함으로서도 또한 변경시킬 수 있다고 생각된다. 원자량이 다른 탄소, 질소, 산소, 주석 등과 같은 다른 원자들의 몇 가지 변형이 존재하는 것은 이미 알려져 있다. 이와 같은 다른 종의 원자들은 동위 원소라 하여 핵내의 중성자의 수만이 다를 뿐이다.
실시예 IV
칼슘 채널의 칼슘 채널 억제 반복적 활성화의 이용 의존성은 점진적으로 피크 내향 전류를 감소시킨다. 이러한 전류 감소는 채널을 자극하는 주파수가 클수록 더 현저하게 일어난다. "사용 의존적 (use dependent)" 길항물질이 존재하면, 반복적인 자극에 의하여 전류 감소는 증대된다. 사용 의존성은 길항물질이 그 이후의 채널 활성화 기간 중 적은 증분으로 누적적으로 결합한다는 것을 암시한다. 칼슘 채널의 경우에는 2 또는 3 회의 채널 활성화 후 확고한 억제상태에 이르게 된다. 사용 의존성의 근거를 이루는 것은 주어진 길항물질 (의약품)이 더 강하게 활성 채널에 결합한다는 것이다. 더 큰 사용 의존적 채널 억제를 보이는 의약품은 활성 칼슘 채널에 대하여 더 큰 친화성을 가진다고 추정된다.
다음의 실시예들에서는 칼슘 채널들이 표시된 간격으로 전류의 반복적 펄스에 의하여 탈분극되었다. 이러한 연구들은 패치 클램프의 전체 셀 버전을 이용하여 실시하였다. 어떠한 의약품도 없을 때, 펄스 사이의 간격의 함수로서의 내향 전류감소를 대조로서 취하였다. 그 다음, 대조군 (즉, 중수소화되지 않은 니페디핀)과 중수소화 니페디핀을 5 마이크로몰의 농도로 세포에 적용하였다. 자극 주파수의 함수 (즉, 사용 의존성)로서의 내향 전류 감소를 2 가지 니페디핀 제제들 사이에서 비교하였다.
도 2는 NIE 115 세포 내의 T 형 칼슘 채널 상에서의 대조 니페디핀(Nifedipin B)과 중수소화된 니페디핀 (Nifedipin D)의 사용 의존적 억제를 도시한 것이다. 이 도면은 내향 전류의 흐름과 니페디핀에 의한 그 억제를 보여준다. 자극 주파수가 증가함에 따라 반복 자극에 대한 내향 전류는 감소된다 (사용 의존성).니페디핀은 내향 전류를 감소시키는 것으로 보이지만, 자극 주파수가 증가하는 경우, 중수소화된 니페디핀은 대조 니페디핀 (패널 C)보다 더 효과적이다. 도 3 내지 도 5는 이러한 차이를 도시한 것이다.
도 3은 반복적 1 초 펄스 동안 내향 칼슘 전류에 대한 2 가지 니페디핀의 억제 효과 (탈분극화)를 나타낸 것이다. 이러한 펄스 주파수에서는 중수소화된 니페디핀이 차단 칼슘 전류에서 대조 전류보다 더 효과적이다 (반복 측정 ANOVA에 의하여 P<05). 2 가지 경우에 있어서, 니페디핀의 농도는 5 마이크로몰이었다.
도 4는 펄스 주파수의 함수로서의 칼슘 전류 억제에 대한 2 가지 니페디핀의 효과를 도시한 것이다. 시간 간격의 1 및 0.3 초일 때, 중수소화된 니페디핀이 칼슘 채널을 차단함에 있어서 대조 니페디핀보다 더 효과적이었다.
도 5는 사용 의존에 대한 2 가지 니페디핀의 효과를 도시한 것이다. 모든 주파수에 있어서 중수소화된 니페디핀을 더 큰 사용 의존적 칼슘 채널 억제를 나타내었다. 이러한 억제는 자극 주파수가 증가함에 따라 더 현저하게 되었다.
상기 데이터에 근거하여 볼 때, 중수소화된 니페디핀은 칼슘 채널의 큰 사용 종속적 억제력을 갖는 것으로 보인다. 이것은, 중수소화된 니페디핀이 자극 주파수가 증가할 때 칼슘 채널을 차단하는데 있어서 정규 니페디핀 보다 더 효과적이라는 것을 의미한다. 중수소화된 니페디핀은 고혈압이나 협심증과 같은 병리 상태에 있어서 채널 활성화가 더 크기 때문에, 이러한 장애에 있어서는 정규 니페디핀보다 더 큰 효능 또는 효력을 가질 것으로 기대된다. 그러나 채널 활성화가 크지 아니한 비병리 상태에서는 중수소화된 니페디핀의 활성도는 정규 니페디핀의 활성도에 근접할 것이다. 이러한 특성은 의약품 (예: 중수소화된 니페디핀)의 상대 효능이 직접으로 상태의 피해도에 의하여 달라진다는 것을 의미하는 것으로 보인다. 따라서 예를 들면, 개별적인 혈압 목표를 달성하려면, 혈압을 얼마만큼 줄여야 되는가를 알고있는 것처럼 보인다. 일반적으로 상태 (예: 고혈압, 협심증)의 피해도가 증가됨에 따라 이러한 상태를 치료하는데 필요한 니페디핀의 용량도 증가된다. 중수소화된 니페디핀에 있어서는 그렇지 아니할 수 있다.
실시예 V
정상 혈압인 Sprague-Dawley 쥐의 혈압에 대한 중수소화된 니페디핀과 대조 니페디핀의 효과. 대조 니페디핀과 중수소화된 니페디핀을 최소량의 에탄올 내에서 용해시키고 에탄올 최종 농도가 0.05% 이하로 될 때까지 희석하였다. 상기 농도의 2 가지 니페디핀을 1 ml의 용량으로 300 내지 350 g의 무게를 갖는 펜토바르비탈로 마취시킨 Sprague-Dawley 쥐에 주사하였다. 평균 혈압과 혈압 강하 반응 시간의 최대 변화를 동맥내 카테터를 이용하여 직접적으로 측정하였다. 각 쥐에게는 1 회 분량의 약품만을 투여하고, 혈압이 기준선에 되돌아오는 최저 시간을 60 분으로 하였다. 그 결과를 하기하는 도면에 도시하였다. 각 시간 주기마다 효능의 지속 시간은, 중수소화된 니페디핀이 대조 니페디핀에 비하여 더 길었다. 그러나, 반응 시간이 혈압 감소의 정도에 따라 달리 질 수 있기 때문에, 2 개 화학식의 대등 용량을 비교하였다. 이 비교에 있어서는 농도 2 × 10-3몰의 대조 니페디핀과 농도 1 × 10-3몰의 중수소화된 니페디핀을 비교하였다. (대조 니페디핀 대 중수소화된 니페디핀의 상대역가는 -45.8 대 -40.3 mmHg, p=NS). 이러한 용량에서는 혈압 효과가 동등함에도 불구하고, 대조 니페디핀의 작용 시간은 46.5 분이었고, 중수소화된 니페디핀의 작용 시간은 62.2 분이었다 (P=.02). 따라서, 중수소화된 니페디핀의 작용 시간이 혈압 저하 효과와는 관계없이 대조 니페디핀의 작용 시간보다 더 길다 (즉, 2가지 니페디핀의 역가와 작용 시간이 서로 다르다).
도 6은 중수소화 니페디핀이 평균 동맥 혈압에 주는 영향을 도시한 것으로서, 도 6(a)는 실제로 플로팅된 값을 나타내고, 도 6(b)는 로지스틱 용량 반응 회귀에 의하여 데이터에 적합화시킨 곡선들을 나타낸 것이다. 6 마리의 쥐들을 모두 각 용량별로 시험하였다. 도면에 도시된 바와 같이, 모든 용량에 있어서, 중수소화된 니페디핀이 대조 니페디핀보다 더 효과적이었다 (반복 측정 ANOVA에 의하여 P <.05). MAP = 평균 동맥 혈압.
도 7은 비대칭적 S자형 모델을 이용하여 적합화시킨 대조 니페디핀 (도7(a)과 중수소화된 니페디핀 (도 7(b))의 농도-효과 관계를 도시한 것이다. 적합화된 값 + 95%의 신뢰 구간이 도시되어 있다. 이러한 2 개의 그래프로부터 신뢰 구간 사이의 중복의 결여에 근거하여, 2 가지 니페디핀의 농도-효과 관계가 다르다는 것이 명백해진다. 더 정확히 말하면, 곡선 적합을 y= a+b (1-(l+exp((x-dln(2l/e -1)-c)/d))-c)라는 방정식을 이용하여 실시하였다. 이에 근거하여 파라미터 a, b, c는 모두 p < .05에서 통계적으로 서로 달랐다.
도 8은 로지스틱 용량 반응 모델을 이용하여 적합화시킨 대조 니페디핀 (도 8(a)와 중수소화된 니페디핀 (도 8(b))의 농도-효과 관계를 도시한 것이다. 적합화된 값 + 95% 신뢰 구간이 도시되어 있다. 이 2 개의 그래프로부터 신뢰 구간 사이의 중복 결여에 근거하여 2 가지 니페디핀의 농도-효과 관계가 서로 다르다는 것이 명백해진다. 더 정확히 말하면, 곡선 적합은 방정식 y = a + b/ (l+(x/c)d)을 이용하여 실시했다. 이에 근거하여 파라미터 a와 b는 p<.05일 때 통계적으로 상이했다.
실시예 VI
중수소화된 대조 니카르디핀이 정상혈압의 Sprague-Dawley 쥐의 혈압에 주는 영향. 대조 니카르디핀과 중수소화된 니카르디핀 (아래에서 설명되는 바와 같이, 중수소화된 니페디핀의 조제와 유사한 방법으로 조제됨)을 최소량의 에탄올 속에 용해시키고, 에탄올의 최종 농도가 0.04% 이하로 될 때까지 희석하였다. 그 다음에 표시된 바와 같은 2 가지 니카르디핀의 용량을 중량이 300 내지 350 g이고, 펜토바르비탈로 마취시킨 Sprague-Dawley 쥐들에게 주사하였다. 혈압 강하 반응의 지속시간 뿐 아니라 평균 혈압의 최대 변화를 동맥내 카테터를 이용하여 직접적으로 측정하였다. 각 쥐에는 의약품의 1회 용량만을 투여하고, 최소 60 분에 혈압이 기준선에 복귀하게 하였다.
도 9(a) 및 도 9(b)는 대조 니카르디핀과 중수소화된 (시험) 니카르디핀의 용량-반응 효과를 도시한 것이다. 곡선들의 신뢰 구간들은 여러 영역에서 중복되어 있지만 ED16, ED50 및 ED84의 통계적 비교는 다음과 같은 차이를 보여주었다.
95% Cl. 95%신뢰 구간
위의 표에 의하면, 신뢰 구간들이 2 개의 ED16 및 ED84에 있어서 배타적임을 알 수 있다. 이것은 용량 반응 관계가 서로 다르다는 것을 의미한다. 이것은 경사함수가 대조 니카르디핀에 있어서 416이고, 중수소화 니카르디핀에 있어서는 46(Litchfield-Wilcoxon 법에 의하여 산출)의 다른 값을 갖는다는 것에 의하여 확인된다. 따라서, 2 가지 제형(formulation)의 역가도 서로 다르다.
용량과 제형을 독립 변수로 평균 혈압의 감소를 종속 함수로 이용한 가변도를 2 방향으로 분석한 결과 다음과 같은 ANOVA 표를 얻었다.
의약품 차이의 수준이 p < .05에서는 차이가 없지만 (그러나, .1 수준에서는 차이가 있다), 이러한 차이의 결여는 곡선이 다르지 않은 ED50 주변에 많은 용량들이 몰려있기 때문인 것으로 보인다. 그러나, 시판되는 의약품 x 용량의 상호 작용이 있고, 이는 용량-반응 곡선들의 성질에 차이가 있음을 암시한다.
작용 시간 - 대부분의 시간 주기에서는 효과의 지속 시간이 대조 니카르디핀에 비하여 중수소화된 니카르디핀에 있어서 더 길었다 (도 10). 그러나, 혈압 감소의 크기에 따라 반응 지속 시간이 달라질 수 있기 때문에, 2 가지 제형의 대등 용량을 비교하였다. 이 비교에서는 용량 1 × 10-9몰의 대조 니카르디핀과 농도 3 x10-9의 중수소화 니카르디핀을 비교하였다. (대조 니카르디핀 대 중수소화 니카르디핀의 상대 역가 -13.8 대 -13.8 mmHg, p = NS), 이러한 용량에서는 혈압 효과가 대등함에도 불구하고, 대조 니카르디핀의 작용 시간은 5.4 ± 3.8 (SD)분이었고, 중수소화 디카르디핀의 작용 시간은 15.0 ± 6.4 (SD)분 (Mann-Whitney U-테스트에 의하여 p = .049). 따라서, 중수소화된 니카르디핀의 작용 시간이 혈압 저하 효과와는 관계 없이 대조 니카르디핀의 작용 시간보다 더 길다.
용량과 제형을 독립 변수로, 작용 시간을 종속 변수로 이용하여 양방향ANOVA에 의하여 작용 시간을 비교한 결과 다음과 같은 ANOVA 표를 얻었다.
이 결과는 2 가지 의약품의 작용 시간에 있어서 큰 차이를 보여줄 뿐 아니라, 용량-작용 시간 관계의 성격상 차이도 암시하고 있다.
상기 데이터에 근거하여 볼 때, 중수소화된 니카르디핀은 작용 시간에서 뿐 아니라, 혈압 저하 용량-반응 효과의 성질에서도 대조 니카르디핀과 다르다.
실시예 VII
중수소화된 니카르디핀 제제. 니카르디핀 (및 다른 디히드로피리딘)의 이러한 변형은 니카르디핀을 중수소화 반응 튜브 속에서 용해시키고 듀테로클로로포름 및 산화 중수소와 혼합한 다음, 여기에 미량의 트리플루오로 아세트산 무수물과 듀테로 아세톤을 첨가하고, 혼합함으로써 달성할 수 있다. 이어서, 용액을 튜브 내에서 바람직하게는 튜브를 액체 질소 속에 집어넣어 냉동시킨 다음, 튜브를 밀봉한다. 그 다음 밀봉된 튜브를 약 50 ℃ 내지 65 ℃의 온도에서, 바람직하게는 약 55 ℃ 내지 6O ℃에서 가열하고, 니카르디핀 상의 2 및 6 위치에 있는 때릴기가 CD3으로 중수소화되기에 충분한 시간동안 이 온도에서 유지한다. 반응을 완성시키려면, 약 150 내지 180 시간이 효과적이며, 약 160 내지 170 시간이 바람직하다.
중수소화된 니카르디핀을 다음과 같은 방법으로 합성하였다. 분말상 니카르디핀 80 mg을 특수한 중수소화 반응 튜브 속에 집어넣고, 그 안에서 용해시켜서 듀테로클로로포름 2 ml 및 산화 중수소 0.5 ml와 혼합한 다음, 트리플루오로아세트산무수물 0.2 ml과 듀테로아세톤 2 ml을 첨가하여 혼합하였다. 용액을 액체 질소 속에서 냉동시키고, 질소 하에서 튜브를 밀봉하였다. 그 다음 튜브를 57 ℃에서 168시간 가열한 후, 냉각시켜서 개방하였다. 튜브에 들어있는 내용물을 둥근 바닥 플라스크에 옮겨 담고, 용매를 로토뱁 상에서 진공 속에서 제거하였다. 모든 작업을 빛의 세기를 감소시킨 가운데 실시하였다. 종래의 1H 핵자기공명 (NMR)을 이용하여 중수소 치환을 계산한 결과 상기에 나타낸 C-2및 C-6 메틸기의 95 %가 되었다.
디히드로피리딘 고리의 위치 2 및 6에 부착되어 있는 메틸기 내의 수소를 중수소로 치환하는 효과가 주어지고, 모든 디히드로피리딘 칼슘 채널 차단제들이 이러한 위치에 적어도 하나 이상의 메틸기를 가지고 있다는 사실 (사실상 모든 히드로피리딘들을 6 메틸만을 갖는 아믈로디핀을 제외하고 2 메틸을 가지며, 2 메틸의 CH2OCH2CH2NH2에 의한 치환은 이 디히드로피리딘의 작용 시간을 급격히 증가시킨다)이 주어지면, 다른 디히드로피리딘 내의 이러한 기들의 치환도 니페디핀에서와 동일한 효과를 가질 것으로 예상할 수 있다.
실시예 VIII
정상 혈압의 Sprague-Dawley 쥐에 있어서, 중수소화된 베라파밀과 대조 베라파밀의 혈압에 대한 영향
베라파밀(Verapamil)의 중수소화 반응 - 염산염 베라파밀을 중수소화된 물(v/v)과 중수소화된 메탄올에 용해된 25% 중수소화 황산 용액에 첨가하였다. 이 용액을 90 ℃에서 140 시간동안 교반하였다. pH를 12.0으로 조정하고, 혼합물을 아세트산 에틸로 추출하였다. 조합된 아세트산 에틸 추출물을 물로 세척하고, 황산마그네슘을 통하여 건조시킨 다음, 증발시켜서 점성 오일을 수득하였다. 이 오일을 에테르 속에 용해시키고 에테르성 염산염을 첨가하여 염산염을 침전시켰다. 여과하여 염을 수집하고 아세트산 에틸로부터 결정화시켜 중수소화된 베라파밀을 백색고 체로서 얻었다.
대조 베라파밀과 중수소화된 베라파밀 (여기에서는 베라파밀(페닐알킬아민)의 방향성 위치가 중수소화되었음)을 최소량의 에탄올 속에 용해시키고, 에탄올 속의 최종 농도가 0.04 % 이하로 될 때까지 희석하였다. 그 다음에는 2 가지 베라파밀의 표시된 용량을 펜토바르비탈로 마취시킨 300 내지 350 g 중량의 Sprague-Dawley 쥐들에 주사하였다. 혈압 강하 반응의 지속 시간 뿐 아니라, 평균 혈압의 최대 변화를 동맥내 카테터를 이용하여 직접적으로 측정하였다. 각 쥐에는 의약품의 1 회 용량만을 투여하고, 최소 60분 동안 혈액이 기준선에 되돌아오게 하였다.
결과는 다음과 같다.
각 용량에서 중수소화된 베라파밀의 효능(역가)는 대조 베라파밀의 효능(역가)보다 더 작았다 (도 11 참조). 이러한 용량 반응에 따라서, 대략 -90 mmHg를 최대 반응으로 사용하여 대조 베라파밀의 ED50은 2.89 × 10-4mM이고, 중수소화 베라파밀에 있어서, 2.16 × 10-3mM이었다. 전체 용량 반응 곡선 내의 차이들 중에서 이러한 차이는 Litchfield-Wilcoxon 분석에 의하여 달랐다. 사실상 이러한 방법에 의하여 측정한 역가비는 .133 중수소화된 베라파밀 대 대조 베라파밀 (95% 신뢰 구간.07 내지 .25, p < .001)이었다. 따라서, 중수소화된 베라파밀은 대조 베라파밀보다 역가가 작았다.
그러나, Litchfield-Wilcoxon 분석에 의한 작용 시간에 의하면, 중수소화된 베라파밀은 더 긴 작용 시간을 가졌다 (도 12 참조). 그 외에도, 용량-지속 시간 곡선들도 크게 달랐고, 중수소화된 베라파밀 대 대조 베라파밀의 역가비는 4.95(95% 신뢰구간 2.3 내지 10.7, p < .01)이었다. 또 다른 방법을 비교하기 위하여, 대등 용량 (대조 베라파밀에 있어서 0.3 × 10-4mM, 중수소화 베라파밀에 있어서는 0.3 × 10-3 mM, BP 감소는 각각 -52.8 및 -57.0 mmHg)에서의 중수소화된 베라파밀 대 대조 베라파밀에 있어서의 작용 시간은 12.5 대 6 분 (p<.01)이었다.
이러한 결과는 역가와 작용 시간이 중수소화 작용에 의하여 달라진다는 것을 의미한다. 디히드로피리딘과 마찬가지로 작용 시간은 중수소화 작용에 의하여 연장되었지만, 역가는 디히드로피리딘과는 달리 감소되었다. 그러나, 중수소화 작용에 자리에 따라 역가를 잠재적으로 증가시킬 수 있었다.
따라서, 전술한 바에 의하여, (1) 작용 시간은 중수소화 작용에 의하여 연장되고 (모든 피시험 약품에 있어서), (2) 역가도 중수소화 작용에 의하여 영향을 받아서, 디히드로피리딘에 있어서는 증가하고, 베라파밀(페닐알킬아민)에 있어서는 감소하며, (3) 용도 의존성은 디히드로피리딘에 있어서 변경된다 (베라파밀에 대해서는 시험하지 않았다).
동위 원소를 이용하는 의약품의 작용 시간의 연장.
개요: 제약 업자들은 긴 활성 시간을 갖는 의약품을 개발하기 위하여 수 백만 달러를 소비하는 경우가 많다. 보다 긴 작용 시간을 갖는 의약품의 탐색은 다음을 포함하는 여러 가지 이유에 기인하여 일어난다: 예컨대, 유익한 치료 효과의 연장, 새로운 의약품 투약 제형에 대하여 수여되는 새로운 특허에 의한 의약품의 시장 점거율의 보호, 환자 순응성의 증대 (1 일 3, 4 회 제형에 갈음하여 1 일 1 회용 제형을 복용하는 것이 보다 용이하다), 등.
세 가지 피시험 의약품 (니페디핀, 니카르디핀, 베라파밀)들은 현재 고혈압치료에 사용되고 있다. 심장 혈관계 질병이 북미에서는 사망의 주요 원인이 되어있고, 고혈압 또한 중대한 위험 요인이기 때문에, 이러한 의약품을 찾는 환자들이 하루 24 시간 동안 고혈압의 영향으로부터 보호되는 의약 농도를 유지하는 것이 중요하다. 일부 제약 업자들은 1 일 2 회, 3 회 또는 4 회 용량을 제공하지만, 일부는 투약 제형을 변경하여 더 긴 작용 시간 (더 긴 반감기)을 갖는 의약품을 제공하고 있다. 이러한 투약 제제 변경에는, 예컨대, 의약품의 방출을 느리게 하는 부형제를 포함, 제형의 코팅, 더 새로운 제형 (예: 삼투 펌프), 피복 과립제 등이 포함된다. 이와 같은 투약 제형 변경 중 대다수는 개발 및 제조 비용이 과다하게 소요된다.
본 발명자들은 여기 공개한 중수소화 의약품들을 사용하여, 서로 다른 등급의 의약품 (예: 1,4-디히드로피리딘 및 페닐알킬아민)을 변형할 수 있음을 보여주었고, 본 발명의 변형은 의약품에 관계없이 관련 원리가 동일하기 때문에 모든 의약품에 적용된다는 것을 믿는다. 본 발명자들은 이론에 얽매이지 않고, 의약품들을 중수소화함으로써 2 가지 효과, 즉, 분자의 친유성을 증대시키고, -H를 -D (중수소 원자)로 치환함으로써 C-H 결합을 열역학적으로 더욱 안정하게 하는 효과를 창출하였다. 전자에 의하여 의약이 더 깊은 축적 조직 (tissue depots; 예컨대, 지방세포)으로 분배될 수 있게 하고, 더 오래 동안 체내에 머물러 있게 할 수 있다. 그러나, 후자는 더 신중하게 고려해야 할 점이다. 수소를 중수소원자로 치환함으로써 생기는 탄소(C) 중수소(D) 결합은 더 강해진다. 따라서, 수소(H)의 질량을 1 원자량 단위만큼 증가시켜서, 하나의 D를 만들어내면, C-D 결합은 더 강해질 것이다. 이것은 D를 H의 비방사성 안정 동위 원소로서 이용하여 수행한다. C-D 결합이 C-H 결합보다 열역학적으로 더 안정되면 대사 (또는 분해) 과정에 의하여서는 쉽게 쪼개지지 않는다. 그러므로, 의약의 제거의 반감기가 길어지고, 그 치료 효과가 증대된다. 본 발명의 의약품의 역가에 변동이 있다는 것을 관찰한 바 있지만, 의약품의 효능 연장은 가장 현저하다.
요약하여 말하면, 본 발명자들은 이제까지 조사한 3 개의 분자 내에서 H를 D로 치환하는 것만으로 활성화시키는 방법에 의하여 새로운 "변형된 방출(modified release)" 의약품을 만들어 냈다. 그 외에도 이 방법의 명백한 장점은 현재 변형된 방출 제형 내에 포함되어 있는 몇 가지 잠재적 독성 부형제를 첨가할 필요를 배제할 수 있다는 점이다.
실시예 IX
화합물의 "핑거프린팅 (fingerprinting)"
약학적 화합물의 치환 원자들이 통상적으로 탄소, 수소, 질소, 산소 등이고, 이러한 원소들이 1 이상의 동위 원소 형태로 존재할 뿐 아니라, 특히, 의약품을 제조하는 장소에서는 통상적으로 그 합성 재료를 구하기 위하여 지방 화학 공급자들을 이용하기 때문에, 이러한 동위 원소 형태의 정확한 성질은 각 화학 약품이 어디에서 어떻게 만들어지느냐에 의하여 결정된다. 여기에서, 하나의 주어진 제제는 그안에 존재하는 동위 원소들의 매우 구별되는 패턴을 갖는 하나의 분자로서 개발될 수 있다. 어느 제조자에 의하여 시장에서 발견된 유사한 의약품의 분자를 이용하여 제조된 공지된 분자를 비교해 보면, 제 2 의약품을 동일한 제조자가 만들었는지, 아니면 다른 제조자가 만들었는지를 확인할 수 있다. 이것은 각 분자는 매우 명확한 패턴("핑거프린트")의 동위 원소들을 갖고 있기 때문에 가능하다. 어느 의약 제제 내에 현재하는 물질들을 확인하기 위하여 가스 크로마토그래피 동위 원소비 질량 분석법(GC-IRMS)을 이용할 수 있다.
어떠한 의약품이라도 시판용으로 인가받기 위하여 사전에 특정한 시험을 거쳐야 하지만, 환자가 소비하는 일반적인 의약품이 그 개발자에 의하여 제조된 것과 동일한 품질을 갖지 않을 수 있다는 것이 판명되었다. 품질의 차이는 불순물과 관련되거나, 의약품 분자의 화학적 구조의 차이와 관련될 수 있고, 이러한 차이는 표준 시험 절차를 이용하여 발견하지 못하고, 의약품 분자의 분자 구조를 측정하기 위한 GC-IRMS (이하에 설명됨)를 이용하여 발견할 수 있다.
상기한 바에 의하여, 동량의 약물이 함유되어 있는 약학적 제제는 생물 등가적일 수 없다는 것이 명백해진다. 이러한 비등가는 특정한 약제 내에 들어있는 원소들이 모두 동위 원소적으로 혼합되어 있기 때문일 것이다. 일반적인 생성 의약품과 공지된 제약 업자가 이 의약품 발명자의 권리하에서 만든 의약품 사이의 이와 같은 동위 원소적 차이도 어느 하나의 제형을 다른 것으로 치환하는 경우에는 부주의하게 과다 용량 또는 과소 용량으로 될 우려가 있다. 이것은, 예컨대, 전에는 잘 조절되던 협심증이나 고혈압이 제형을 바꾸었을 때 제대로 조절되지 아니하여, 의사로 하여금 의약품이 더 이상 기대한 바대로 그 성능을 발휘하지 못하는 이유에 대하여 당혹하게 만드는 것을 의미한다. 반대로 말하면, 전에는 의약품의 부작용을 경험하지 못하던 환자들에게 새로운 제형을 사용함으로써 부작용이 생기기 시작할 수 있다. 그 외에도, 2 가지 제형 사이에는 임상 효과의 지속 시간도 다를 수 있다. 본 발명의 일 실시예에 따라, 시장에 전시되고, 시판되고 있는 공지된 의약품과 등가물로서 판매되고, 한 제조업자에 의하여 만들어진 새로운 의약품은 공지된 의약품과의 생물 등가 여부를 바로 분석할 수 있다.
IRMS 방법의 근거
동위 원소비 질량 분석법 (IRMS)은 작은 샘플(저 나노그램)을 측정할 수 있는 고도의 정밀한 분석 방법이다. 예컨대, 13C/12C 비율은 단일 탄소 분자; CO2 가스상에서 측정된다. 따라서, 유기 탄소를 산화 제1구리 (CuO, 즉석 처리 연소로 오븐 또는 원소 분석기)에 의하여 연소시킴으로써 CO2로 전환시키고, 저온 또는 크로마토그래피 방식으로 정제하여야 한다. 그 다음에, CO2 가스를 연속 유동 IRMS (CF-IRMS라고도 함)에 의하여 즉시 분광계로 안내될 수 있다.
CO2분자를 만들기 위한 탄소 (12C 및 13C)와 산소 (16O, 17O, 18O)의 동위 원소들의 통계학적 조합은 분자량이 각각 44, 45 및 46인 여러 가지 이소토포머(isopotomer)를 형성하도록 한다. 따라서, 탄소 동위 원소비를 측정하려면, CO2의 여러 가지 이소토포머의 질량에 상응하여, 3 개의 이온빔이 발생하고, IRMS에 기록된다.
고도의 정밀성과 정확성을 얻기 위하여, 잘 알려진 동위 원소 조성의 기준가스를 사용하고, 이중 유입구 시스템에 의하여 샘플과 기준 가스가 가스 전환(gas-switching) 밸브를 거쳐 이온화 소스 내로 선택적으로 들어갈 수 있다. 여러가지 이온빔의 측정에 의하여 샘플의 13C 농축도를 산출할 수 있다. 산출된 값에는 δ 13C(‰)라는 기호를 붙인다. 13C존재비는 다음과 같이 δ 13C(‰)로서 표시한다.
δ 13C(‰) = ([(l3C/l2C) 샘플 / (l3C/l2C) PDB]-1) X 1000
이러한 δ 13C(‰) 값은 탄소 동위 원소비의 1000분율의 표준과 변분을 측정한다. 탄소에 있어서, PDB는 국제 기준으로서 선택하였다. PDB는 Pee Dee Belemnitella (사우스 캐롤라이나의 Pee Dee 지질층에서 나온 일종의 화석)이다.
이러한 화석의 탄산칼슘으로부터 측정한 13C/12C는 0.011237이다.
천연 화합물의 대부분은 PDB에 비하여 음의 델타값을 나타낸다. 상기 식에서,13C/12C는 이소토포머를 의미한다.
15N에 대한 여러 가지 이온빔의 측정에는 δ 15N(‰)의 기호를 붙인다. 15N의 존재비는 다음 방정식에 따라 δ 15N(‰)로 표시된다.
δ 15N(‰) = [(15N/14N샘플) - (15N/14N표준) / (15N/l4N표준)] x 1000
δ 15N(‰) 값에 의하여 표준에 대한 질소 동위 원소비 변분을 천분률로서 측정한다. 질소에 있어서는 공기를 국제 기준으로서 선택하였다.
18O에 대한 여러 가지 이온범의 측정에는 δ 18O(‰)의 기포를 붙인다. 18O의 존재비는 다음 방정식에 따라 δ 18O(‰)로서 표시된다.
δ 18O(‰) = [(18O/16O 샘플) - (18O/16O 표준) / (18O/16O표준)] x 1000
δ 18O(‰) 값에 의하여 표준에 대한 산소 동위 원소비 변분, 즉 CO2로부터 기원하는 산소를 천분률로서 측정한다. 질소에 있어서, 산소에 있어서, CO2를 국제 기준으로서 선택하였다.
IRMS 기기 및 세팅
동위 원소비 질량 분석계로서 비가스 샘플의 도입을 위한 이중 유입구 모드와 원소 분석기가 장착된 Finnigan Mat 252 (독일 브레멘 제품)을 사용하였다. 샘플을 대략 10 내지 20 μg이 되도록 칭량하고, 주석 캡슐에 옮겨 담았다. 폐쇄된 주석 캡슐을 자동 도입 시스템 (원소 분석기 모델 NA1500 NC, Fisons, UK) 내에 집어넣었다. 샘플을 1080℃에서 산소와 산화 촉매 (CrO + CuO)에 의하여 연소시켰다. 정제된 CO2를 연속 유동 IRMS에 의하여 분석하였다. CO2 표준을 Oztech 무역회사 (미국 텍사스 달라스 소재)로부터 얻은 l3C Oztech CO2 (dC(PDB) = 36.49 ‰, dO(PDB) = 25.56 ‰, dO(SMOW) = +15.06 ‰)이었다. 기타 표준들로서 아트로핀 (C, 70.56 %; H, 8.01 %; N, 4.84 %; 0, 16.59 %) 및 페난트렌 (C, 93.556 %; H, 5.615 %; N, 0.180 %: S, 0.456 %)을 사용하였다. 정제된 질소를 연속 유동 IRMS에 의하여 분석하였다. N 표준은 상기 Oztech무역회사 (미국 텍사스 달라스 소재)에서 입수한 15N Oztech질소 (dN(AIR) = -1.89 ‰)를 사용하였다.
기기 세팅은 다음과 같다: 고전압 (HV), 10 kV; 음극, 5,74 A; 방출, 1.473 mA; 트랩 방출, 0.937 mA; 전자 에너지, 75.0-V; 트랩, 50.1 V.
핑거프린팅(지문법)을 위한 동위 원소비 질양 분석법의 응용
니페디핀, 시프로플록사신, 케토프로펜, 조피클론 및 아세부톨롤 등을 포함하는 많은 제약들을 그 제조원의 결정을 위하여 동위 원소비 질량 분석계 (IRMS)를 이용하여 조사하였다. "핑거프린트(지문)"을 만들어내는 이 방법은, 예컨대, CO2 가스로부터 정해지는 13C/l2C 비율에 근거를 둔다. 산소와 질소의 동위 원소비도 "핑거프린팅(지문법)"에 이용할 수 있다. 제약 내의 유기 탄소를 산화 제1구리의 연소에 의하여 CO2로 전환시키고, 저온 또는 크로마토그래프 방식으로 정제하였다. 여기에서 생성되는 CO2는 RIMS로의 전달 라인을 경유하여 연속 유동으로 분석계에 직접적으로 전달된다.
CO2 동위 원소의 측정에 있어서, 고도의 정밀성을 유지하기 위하여, 잘 알려진 동위 원소 조성의 기준 가스를 샘플 가스 (약제에서 얻음)와 기준 가스가 선택적으로 장입될 수 있는 이중 유입구 시스템을 통하여 IRMS에 공급하였다. 분석 결과 13C/12C비 (δ ‰)를 얻었고, 이는 다음과 같이 나타낸다:
δ ‰ = ((R샘플-R표준)/R표준) x 1000
이러한 δ ‰ 값에 의하여 표준에 대한 탄소 동위 원소비의 변분을 천분율로서 측정한다. 제약의 핑거프린팅에서 이용되는 것은 바로 이 값이다.
원료 (활성 성분들)와 완제품 (예: 정제)을 분석하였다. 그 결과를 다음에 나타내었다:
원료 및 완제품 핑거프린팅을 위한 I.R.MS. 결과
** 2회 측정만 수행하였음. 따라서, 표준편차의 언급은 적절치 않음
이상의 정보는 IRMS가 여러 제조원으로부터 나오는 제약들을 "핑거프린트"하는데 이용될 수 있음을 확인한다. 이와 같은 정보는 원료 (활성 성분들) 또는 완제품으로서의 소스 의약품에도 이용할 수 있다.
도 13은 7 가지 니페디핀 제제의 3 차원적 "핑거프린트"를 도시한 것이다. 이러한 제제들은 서로 상당히 다르다. 이러한 유형의 3 차원적 "핑거프린트"도 전형적으로 약물 또는 모든 다른 물질의 가장 민감한 "핑거프린트"를 제공하기 위하여 행하여지는 것이다.
도 14는 9 가지 니페디핀 제제의 2 차원적 "핑거프린팅"을 도시한 것이다. 착오선 (error line)들은 95 % 신뢰 구간들이다. 따라서, 모든 제제들이 서로 크게 다르다. 3 차원적 "핑거프린팅"이 더 정확한 "핑거프린트"를 제공하지만, 실제로 물질을 구별하는 데에는 2차원적 "핑거프린팅"만으로도 통상적으로 충분하다.
도 15는 솔라톨 생 정제의 2차원적 (산소 대 탄소) "핑거 프린트"를 도시한 것이다. 대부분의 정제들은 탄소-산소 2 차원 "핑거프린팅"이 탄소-질소 "핑거프린팅"보다 정밀도가 낮지만, 2 차원과 비교하여 서로 구별될 수 있다.
도 16은 세 사람으로부터 채취한 3 개의 서로 다른 머리카락 샘플들의 "핑거프린트"를 도시한 것이다. 제 1 환자 (pt.1)의 경우에는 1 주일 후에 제 2 샘플을 채취하여 제 1 샘플과 비교하였다. 이 비교에 의하여 통계적으로 제 1 샘플과 동일한 값을 얻었고, 따라서, 이 방법은 재생 가능하며, 머리카락 샘플을 식별하는데 사용할 수 있음을 보여준다.
도 17은 3 가지 주류 (liquors)의 2 차원적 탄소-산소 "핑거프린트"를 도시한 것이다. 주류 중 2 가지는 동일한 종류의 것이지만, "핑거프린팅"은 원산국에 따라 양자를 구별할 수 있다.
이 기술분야의 숙련자들은 상기 내용을 여러 가지로 변경할 수 있음을 알고있으며, 이러한 변경들도 본 발명의 특허청구범위 안에 포함된다는 것도 알 것이다.
[대표도]
본 출원은 1994년 3월 25일 출원된 미국특허출원 제 08/2l7,897호의 일부 계속 출원으로서 상기 출원의 내용은 본 출원에 병합되어 있다.
본 발명은 공지된 의약품의 동위 원소 형태의 분자 구조를 변화시킴으로써 공지된 조제약 또는 의약품의 효능을 강화시키는 방법과 이와 같이 생성된 강화된 의약품에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 하나 이상의 수소 원자를 함유하고 있는 공지된 의약품의 수소 원자 중 하나 이상을 중수소 원자로 중수소화시킴으로써 그 분자 구조를 변경시키는 것에 관한 것이다. 그 결과로서 생성되는 의약품은 상당히 바뀌게 되고, 공지된 의약품에 비하여 활성도가 크게 향상되었다. 본 발명은 특히 디히드로피리딘(예: 니페디핀)을 중수소화시키는 방법에 관한 것으로서, 이 방법에 의하여 중수소화된 니페디핀의 증가된 혈압 강하 효과를 가지며, 니페디핀보다 더 낮은 농도에서 포유 동물에 대한 작용 시간도 길어진다.
Claims (11)
- - 니페디핀 또는 니카르디핀 중에서 선택된 디히드로피리딘을 듀테로클로로포름과 산화중수소의 혼합물 속에 용해시켜서 하나의 용액을 형성하는 단계,- 트리플루오로아세트산 무수물과 듀테로아세톤을 상기 용액에 첨가하는 단계,-상기 용액을 용기 내에서 냉동시킨 다음 밀봉하는 단계,- 상기 용액을 상기 디히드로피리딘상의 2,6 위치에 부착되어 있는 메틸기중의 모든 수소원자를 중수소화시키기에 충분한 온도와 시간으로 가열하는 단계, 및- 상기 중수소화된 디히드로피리딘을 회수하는 단계를 포함하는, 니페디핀 또는 니카르디핀으로부터 선택된 중수소화된 디히드로피리딘을 만드는 방법.
- 제 1항에 있어서, 상기 중수소화된 디히드로피리딘이 중수소화된 니페디핀이고,- 니페디핀을 듀테로클로로포름과 산화중수소의 혼합물 속에 용해시켜서 하나의 용액을 형성하고,-트리플루오로아세트산 무수물과 듀테로아세톤을 상기 용액에 첨가하고,- 상기 용액을 용기 내에 냉동시킨 다음 밀봉하고,- 상기 용액을 상기 니페디핀상의 2,6 위치에 부착되어 있는 메틸기 중의 모든 수소원자를 중수소화시키기에 충분한 온도와 시간으로 가열하고,-상기 중수소화된 니페디핀을 회수하는 단계를 포함하는 방법.
- 제 2항에 있어서,- 니페디핀 80 mg을 듀테로클로로포름 약 2 ml과 산화 중수소 약 0.5 ml과의 혼합물 속에 용해시켜서 하나의 용액을 형성하고,- 트리플루오로아세트산 무수물 약 0.2 ml과 듀테로아세톤 약 2 ml을 상기 용액에 첨가하여 혼합하고,- 상기 용액을 용기 내에 냉동시킨 다음 밀봉하고,- 상기 용액을 약 50 ℃ 내지 약 65 ℃의 온도에서 약 150 시간 내지 180 시간 동안 가열하고,- 상기 가열된 용액을 냉각시킨 후, 상기 중수소화된 니페디핀을 회수하는 단계를 포함하는 방법.
- 제 3항에 있어서, 상기 가열 온도가 약 55 ℃ 내지 60 ℃인 방법.
- 제 3항에 있어서, 상기 가열 시간이 약 160 시간 내지 170 시간인 방법.
- 제 3항에 있어서, 상기 가열 온도가 약 57 ℃이고, 가열 시간이 약 168 시간인 방법.
- 디히드로피리딘상의 2,6 위치에 부착되어 있는 메틸기의 수소원자 6 개 중 1~ 5 개의 수소원자를 중수소원자로 치환시킴으로써, 니페디핀 또는 니카르디핀 중에서 선택된 고혈압 치료에 유용한 중수소화되지 않은 칼슘 채널 차단 1,4-디히드로피리딘 화합물의 작용 시간을 연장시키고/또는 사용 의존성을 개선시키는 방법.
- 제 7항에 있어서, 상기 칼슘 채널 차단 1,4-디히드로피리딘 화합물이 니페디핀 화합물인 방법.
- 디히드로피리딘상의 2,6 위치에 부착되어 있는 메틸기의 수소원자 6 개 중 1 ~ 5 개의 수소원자를 중수소 원자로 치환시킴으로써, 중수소화되지 않은 니페디핀 및 니카르디핀과 비교하여, 고혈압 치료에 유용한 니페디핀 또는 니카르디핀 중에서 선택된 칼슘 채널 차단 1,4-디히드로피리딘 화합물의 효능을 개선시키는 방법.
- 제 9항에 있어서, 상기 칼슘 채널 차단 1,4-디히드로피리딘 화합물이 니페디핀 화합물인 방법.
- 인간을 제외한 동물에게 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 방법으로 제조된 중수소화된 화합물의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 인간을 제외한 동물의 고혈압 치료 방법.
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