KR101976218B1

KR101976218B1 - 4-히드록시부티르산 중수소화 유사체

Info

Publication number: KR101976218B1
Application number: KR1020137024419A
Authority: KR
Inventors: 로저 디. 퉁; 아담 모르간; 아이. 로버트 실버맨
Original assignee: 콘서트 파마슈티컬즈, 인크.
Priority date: 2011-02-14
Filing date: 2012-02-14
Publication date: 2019-05-07
Also published as: BR112013020620A2; JP2014513046A; US20210403407A1; KR20140008391A; MX355742B; US8759394B2; EP2675771A1; IL227754B; JP2017165747A; US20160326086A1; US20130012565A1; WO2012112492A1; ES2804540T3; US9309182B2; US20140343119A1; MX2013009368A; US10040748B2; JP6692319B2; IL227754A0; CN103370289B

Abstract

본 발명은 4-히드록시부티르산 및 이의 전구체의 신규한 유도체, 및 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다. 본 발명은 또한 본 발명의 화합물을 포함하는 약학 조성물, 및 기면증, 섬유근육통, 야간 수면의 향상 또는 옥시베이트산나트륨의 투여에 의해 이롭게 치료되는 다른 질병 또는 장애의 치료 방법에서의 상기 조성물의 용도를 제공한다.

Description

4-히드록시부티르산 중수소화 유사체{4-HYDROXYBUTYRIC ACID DEUTERATED ANALOGS}

본 발명은 2011년 2월 14일자로 출원된 미국 특허 가출원 61/442,451호, 및 2011년 5월 10일자로 출원된 미국 특허 가출원 61/484,296을 우선권으로 주장하며, 이의 전체 내용은 본 원에서 참조 인용된다.

4-히드록시부티르산은 잘 알려진 수면제이다. 이의 작용 메커니즘은 잘 이해되어 있진 않지만, 4-히드록시부티레이트는 단시냅스 반사(monosynaptic reflex)를 유지하면서 다시냅스 반사(polysynaptic reflex)를 억제하는 것을 특징으로 하여 왔다. 이는 전형적으로 양호한 호흡을 유지하면서 수면을 유도하고(문헌[Basil, B. et al., Br J Pharmacol Chemother, 1964, 22:318]), 선잠 또는 단계 1 수면을 감소시키고 델타 수면(단계 3 및 단계 4)을 증가시킨다(문헌[Scrima, L. et al., Sleep, 1990, 13:479; Pardi, D. and Black, J., CNS Drugs, 2006, 20:993]).

일반적으로 옥시베이트산나트륨이라 알려져 있고 Xyrem^®으로 시판되고 있는 4-히드록시부티르산의 나트륨 염은 기면증을 앓고 있는 환자의 과다 주간림증 및 탈력발작의 치료에 허용되어 있다. 이는 섬유근육통 증후군을 앓고 있는 환자의 고통을 완화시키고 기능을 향상시키는 데 효과적인 것으로 보고되어 있다(문헌[Scharf , MB et al., J Rheumatol, 2003, 30:1070]; 문헌[Russell, IJ et al., Arthritis Rheum 2009, 60:299]). 옥시베이트산나트륨은 또한 파킨슨병을 앓고 있는 환자의 과다 주간 졸림증 및 피로를 완화시키는 것, 간대성 근경련(myoclonus) 및 본태성 진전(essential tremor)을 개선시키는 것, 및 지발성 안면마비(tardive dyskinesia)와 양극성 장애를 감소시키는 것에 효과적인 것으로 보고되어 왔다(Ondo, WG et al., Arch Neurol, 2008, 65:1337; Frucht, SJ et al, Neurology, 2005, 65:1967; Berner, JE, J Clin Psychiatry, 2008, 69:862). 옥시베이트산나트륨은 섬유근육통, 파킨슨병, 폐쇄성 수면 무호흡 증후군, 불면증으로서 정신분열증, 수면 개시 및 유지 장애(만성 불면증)와 연관된 불면증, 만성 피로 증후군, 본태성 진전, 편측 마비(hemiplegia), 진정제 남용 및 거식증을 치료하기 위한 임상 시험 중에 있거나 있어 왔다(http://clinicaltrials.gov/ct2/results?term=sodium+oxybate 참조).

인간 내에서의 옥시베이트산나트륨의 매우 짧은 반감기(0.5 ~ 1 시간)는 이의 사용에 있어서의 주된 제약이다. 4-히드록시부티르산의 권장 투여 스케줄은 매일밤 2회로서, 침실에 들어갈 때 제1 투여, 그리고 2.5 내지 4 시간 후에 제2 투여이다(예를 들어, NDA 번호 021196에 대한 2006년 11년 13일자 FDA 생산물 라벨 참조). 이러한 스케쥴은 환자에게 매우 불편할 수 있다. 결과적으로, 4-히드록시부티르산의 바람직하고 유익한 효과에도 불구하고, 앞서 언급한 질병 및 병태를 치료하기 위한 새로운 화합물에 대한 계속적인 요구가 있다.

본 발명은 4-히드록시부티르산 및 이의 전구체의 신규한 유도체, 및 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다. 본 발명은 또한 본 발명의 화합물을 포함하는 약학 조성물, 및 단시냅스 반사에 유의적인 영향을 미치지 않고 다시냅스 반사를 선택적으로 억제하는 방법과, 기면증, 섬유근육증, 및 야간 수면을 향상시키거나 옥시베이트산나트륨을 투여하여 이롭게 치료되는 기타 장애 및 병태를 치료하는 방법에서의 상기 조성물의 용도를 제공한다.

본 원에서 사용되는 바와 같은 용어 '치료'는 질병(예를 들어, 본 원에서 기술된 질병 또는 장애)의 발전 또는 진전의 감소, 억제, 약화, 줄임, 저지(arrest) 또는 안정화, 질병의 중증도의 축소 또는 상기 질병과 관련된 증상의 개선을 의미한다.

'질병'은 세포, 조직 또는 기관의 정상적인 기능을 손상시키거나 방해하는 임의의 병태 또는 장애를 의미한다.

합성된 화합물에서 그 합성에 사용된 화학 물질의 기원에 따라 자연 동위원소 존재비의 일부 변경이 발생한다는 것이 인정되게 된다. 따라서, 옥시베이트산나트륨의 제조는 본질적으로 소량의 중수소화 동위원소군(isotopologue)을 함유하게 된다. 자연적으로 풍부하고 안정한 수소 및 탄소 동위원소의 농도는 이러한 변경에도 불구하고 본 발명의 화합물의 안정한 동위원소 치환 정도와 비교하여 적거나 유의하지 않다. 예를 들어, 문헌[Wada, E et al., Seikagaku, 1994, 66:15; Gannes, LZ et al., Comp Biochem Physiol Mol Integr Physiol, 1998, 119:725] 참조.

본 발명의 화합물에서, 구체적으로 특정 동위원소로 명시되지 않은 임의의 원소는 그 원소의 임의의 안정한 동위원소를 나타내는 것으로 의도된다. 달리 언급되지 않는 한, 위치가 구체적으로 'H' 또는 '수소'로 명시되는 경우, 그 위치는 이의 자연 동위원소 존재비 조성으로 수소를 갖는 것으로 이해된다. 또한, 달리 언급되지 않는 한, 위치가 구체적으로 'D' 또는 '중수소'로 명시되는 경우, 상기 위치는 0.015%인 중수소 자연 존재비의 적어도 3340배 이상(즉, 중수소 50.1% 이상 함입)인 존재비로 중수소를 갖는 것으로 이해된다.

본 원에서 사용되는 바와 같은 용어 '동위원소 농축 인자'는 상기 동이원소 존재비 및 특정 동위원소의 자연 존재비 사이의 비율을 의미한다.

다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 각각의 명시된 중수소 원자에 대한 동위원소 농축 인자가 적어도 3500(각각의 명시된 중수소 원자에서 중수소 52.5% 함입), 적어도 4000(중수소 60% 함입), 적어도 4500(중수소 67.5% 함입), 적어도 5000(중수소 75% 함입), 적어도 5500(중수소 82.5% 함입), 적어도 6000(중수소 90% 함입), 적어도 6333.3(중수소 95% 함입), 적어도 6466.7(중수소 97% 함입), 적어도 6600(중수소 99% 함입) 또는 적어도 6633.3(중수소 99.5% 함입)이다.

용어 '동위원소군'은 본 발명의 특정 화합물과 이의 동이원소 조성에서만 다른 화학종을 의미한다.

본 발명의 화합물을 언급하는 경우, 용어 '화합물'은 동일한 화학 구조를 갖는 분자의 집합을 의미하며, 단, 분자의 구성 원자 중에 동위원소 변경이 있을 수 있다. 따라서, 명시된 중수소 원자를 함유하는 특정 화학 구조로 표시되는 화합물은, 그 구조 내 1 이상의 명시된 중수소 위치에 수소 원자를 갖는 소량의 동위원소군을 또한 함유하게 된다는 것이 당업자에게 명백하게 된다. 본 발명의 화합물 중 이러한 동위원소군의 상대량은 그 화합물을 제조하는 데 사용되는 중수소화된 시약의 동위원소 순도 및 그 화합물을 제조하는 데 적용된 다양한 합성 단계에서의 중수소 함입 효율을 포함하는 수많은 인자에 따라 다르게 된다. 그러나, 앞서 언급된 바와 같이, 전체적으로 상기 동위원소군의 상대량은 상기 화합물의 49.9% 미만이게 된다. 다른 실시양태에서, 전체적으로 상기 동위원소군의 상대량은 상기 화합물의 47.5% 미만, 40% 미만, 32.5% 미만, 25% 미만, 17.5% 미만, 10% 미만, 5% 미만, 3% 미만, 1% 미만 또는 0.5% 미만이게 된다.

본 발명은 또한 본 발명의 화합물의 염을 제공한다.

본 발명의 화합물의 염은 상기 화합물의 산성 및 염기성 기, 예컨대 아미노 작용기 사이, 또는 상기 화합물의 염기 및 산성 기, 예컨대 카르복실 작용기 사이에 형성된다. 또다른 실시양태에 따라서, 상기 화합물은 약학적으로 허용가능한 산부가 염이다.

본 원에서 사용되는 바와 같이 용어 '약학적으로 허용가능한'은 타당한 의료적 판단 범위 내에서 과도한 독성, 염증, 알레르기 반응 등 없이 인간 및 다른 포유동물 조직에 접촉하여 사용하는 데 적합하고 합리적인 이익/위험 비율에 타당한 성분을 의미한다. '약학적으로 허용가능한 염'은 수취자에게 투여 시 본 발명의 화합물을 직접 또는 간접적으로 제공할 수 있는 임의의 비독성 염을 의미한다. '약학적으로 허용가능한 반대이온'은 수취자에게 투여 시 염으로부터 방출되는 경우에 독성이 아닌 염의 이온성 부위이다.

약학적으로 허용가능한 염을 형성하는 데 일반적으로 사용되는 산으로는 이황화수소, 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산 및 인산과 같은 무기산뿐만 아니라, 파라-톨루엔설폰산, 살리실산, 타르타르산, 바이타르타르산, 아스코르브산, 말레산, 베실산, 푸마르산, 글루콘산, 글루쿠론산, 포름산, 글루탐산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, 락트산, 옥살산, 파라-브로모페닐설폰산, 카르본산, 숙신산, 시트르산, 벤조산 및 아세트산과 같은 유기산, 또한 관련 무기산 및 유기산을 포함한다. 따라서, 상기 약학적으로 허용가능한 염으로는 설페이트, 피로설페이트, 비설페이트, 설파이트, 비설파이트, 포스페이트, 모노히드로겐포스페이트, 디히드로겐포스페이트, 메타포스페이트, 피로포스페이트, 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 아세테이트, 프로피오네이트, 데카노에이트, 카프릴레이트, 아크릴레이트, 포르메이트, 이소부티레이트, 카프레이트, 헵타노에이트, 프로피오레이트, 옥살레이트, 말로네이트, 숙시네이트, 수베레이트, 세바케이트, 푸마레이트, 말레에이트, 부틴-1,4-디오에이트, 헥신-1,6-디오에이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 디니트로벤조에이트, 히드록시벤조에이트, 메톡시벤조에이트, 프탈레이트, 테레프탈레이트, 설포네이트, 크실렌 설포네이트, 페닐아세테이트, 페닐프로피오네이트, 페닐부티레이트, 시트레이트, 락테이트, β-히드록시부티레이트, 글리콜레이트, 말레에이트, 타르트레이트, 메탄설포네이트, 프로판설포네이트, 나프탈렌-1-설포네이트, 나프탈렌-2-설포네이트, 만델레이트 및 기타 염을 들 수 있다. 한 실시양태에서, 약학적으로 허용가능한 산 부가 염으로는 무기산, 예컨대 염산 및 브롬화수소산에 의해 형성된 것 및 특히 유기산, 예컨대 말레산에 의해 형성된 것을 들 수 있다.

상기 약학적으로 허용가능한 염은 또한 산성 작용기, 예컨대 카르복실산 작용기 및 염기를 갖는 본 발명의 화합물의 염일 수 있다. 예시적인 염기로는 비한정적으로 알칼리 금속, 예컨대 나트륨, 칼륨 및 리튬의 수산화물; 알칼리성 토금속, 예컨대 칼슘 및 마그네슘의 수산화물; 기타 금속, 예컨대 알루미늄 및 아연의 수산화물; 암모니아, 유기 아민, 예컨대 비치환된 또는 히드록실-치환된 모노-, 디- 또는 트리-알킬아민, 디시클로헥실아민; 트리부틸 아민; 피리딘; N-메틸, N-에틸아민; 디에틸아민; 트리에틸아민; 모노-, 비스- 또는 트리스-(2-OH-(C₁-C₆)-알킬아민), 예컨대 N,N-디메틸-N-(2-히드록시에틸)아민 또는 트리-(2-히드록시에틸)아민; N-메틸-D-글루카민; 모르폴린; 티오모르폴린; 피페리딘; 피롤리딘; 및 아미노산, 예컨대 아르기닌, 리신 등을 들 수 있다.

본 발명의 화합물(예를 들어, 화학식 (I)의 화합물)은, 예를 들어 중수소 치환 또는 그 반대의 결과로서 비대칭 탄소 원자를 함유할 수 있다. 이와 같이 본 발명의 화합물은 개별 거울상이성질체 또는 2개의 거울상이성질체의 혼합물로서 존재할 수 있다. 따라서, 본 발명의 화합물은 라세미 혼합물 또는 스칼레믹 혼합물, 또는 다른 가능한 입체이성질체가 실질적으로 없는 각각의 개별 입체이성질체로서 존재할 수 있다. 본 원에서 사용되는 바와 같은 용어 '다른 입체이성질체가 실질적으로 없는'이란 다른 입체이성질체가 25% 미만, 바람직하게는 10% 미만, 더욱 바람직하게는 5% 미만, 가장 바람직하게는 2% 미만 또는 'X'% 미만(여기서, X는 0 이상 100 이하의 수임)으로 존재함을 나타낸다. 소정의 화합물에 대한 개별 거울상이성질체를 수득하거나 합성하는 방법은 당업계에 알려져 있으며, 최종 화합물 또는 출발 물질 또는 중간생성물로 구현가능하도록 적용할 수 있다.

달리 명시되지 않는 한, 입체 화학을 명시함 없이, 개시된 화합물이 구조에 의해 명명되거나 기술되고 1 이상의 키랄 중심을 갖는 경우에, 그 화합물의 모든 가능한 입체이성질체를 나타내는 것으로 이해된다.

본 발명에서 사용되는 바와 같이, 용어 '안정한 화합물'은 이를 제조하기에 충분한 안정성을 보유하고, 본 발명에서 상술되는 목적(예를 들어, 치료제에 반응하는 질병 또는 병태는 치료하는, 치료 생산물, 치료 화합물 생산에 사용하기 위한 중간생성물, 격리가능하거나 보관가능한 중간생성물 화합물의 제조)에 유용하기에 충분한 시간 동안 그 화합물의 일체성을 유지하는 화합물을 의미한다.

'D' 및 'd' 모두는 중수소를 나타낸다. 달리 언급되지 않는 한, '입체이성질체'는 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 둘 모두를 의미한다.

용어 '중수소에 의해 임의로 치환된'이란 참조된 부분 중 1 이상의 수소 원자가 상응하는 수의 중수소 원자로 치환될 수 있음을 의미한다.

용어 'C_2-10알콕시알킬'은 화학식 -(CH₂)_a-O-(CH₂)_b의 부분을 의미하며, 여기서 a 및 b 각각은 1 내지 9 사이의 정수이고; a+b의 합은 2 내지 10 사이의 정수이다.

본 명세서 전반에 걸쳐, 변수는 일반적으로 언급될 수 있거나(예를 들어, '각각의 R'), 특정하게 언급될 수 있다(예를 들어, R¹, R², R³ 등). 달리 명시되지 않는 한, 변수가 일반적으로 언급되는 경우, 이는 그 특정 변수의 모든 특정 실시양태를 포함하는 것을 의미한다.

치료 화합물

본 발명은 화학식 (B)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:

(B)

여기서,

A¹은 수소, 중수소, -CH₂-C(O)OR^2' 또는 -CH(R^1')-C(O)OR^2'이고;

R^1'은 C_1-6알킬, C_2-10알콕시알킬, 페닐, -(C_1-3알킬)-(C_3-6시클로알킬) 또는 C_3-6시클로알킬이고, 여기서 R^1'은 C_1-3알킬, C_1-3알콕시, 페닐 또는 -O-(CH₂CH₂O)_n-CH₃(여기서, n은 1, 2 또는 3임)에 의해 임의로 치환되며;

R^2'는 수소; 중수소; 페닐에 의해 임의로 치환된 -C_1-4알킬; 페닐 또는 메틸에 의해 임의로 치환된 -(C_3-6시클로알킬); -CH₂-(C_3-6시클로알킬)(여기서, C_3-6시클로알킬은 페닐에 의해 임의로 치환됨); 페닐; 또는 비페닐이고;

X¹은 C_3-6시클로알킬에 의해 임의로 치환되는 수소, 중수소, -C(O)-인다닐, -C(O)-인데닐, -C(O)-테트라히드로나프틸, -C(O)-C_1-6알킬, -C(O)-C_1-6알케닐, -C(O)-C_1-6알키닐, -C(O)-C_1-3알킬, 또는 C_1-6알킬, 페닐 또는 나프틸에 의해 임의로 치환된 -C(O)-C_3-6시클로알킬이며;

각각의 Y는 수소 및 중수소로부터 독립적으로 선택되나, 하기 조건을 따른다:

(i) A¹이 수소 또는 중수소인 경우, 1 이상의 Y가 중수소이며;

(ⅱ) X¹이 수소 또는 중수소이고 각각의 Y²가 중수소이고 각각의 Y³가 중수소인 경우, A¹은 수소 또는 중수소가 아니다.

화학식 (B)의 한 실시양태에서, 1 이상의 Y가 중수소이다. 이러한 실시양태 중 한 양태에서, X¹은 수소 또는 중수소 이외의 것이다.

화학식 (B)의 한 실시양태에서, R^2'는 수소, -C_1-4알킬, -C_3-6시클로알킬, -CH₂-(C_3-6시클로알킬), 페닐 또는 벤질이고, 1 이상의 Y가 중수소이다.

화학식 (B)의 화합물의 더욱 구체적인 실시양태에서, A¹은 -CH₂-C(O)OR^2' 또는 -CH(R^1')-C(O)OR^2'이고; R^1'은 C₁ _- ₄알킬이며; 각각의 Y¹은 동일하고; 각각의 Y²는 동일하며; 각각의 Y³는 수소이고; X¹은 수소, -C(O)CH₃ 또는 -C(O)CH₂Ph이며, 단, Y¹ 및 Y² 중 1 이상은 중수소이다. 이러한 실시양태 중 한 양태에서, R^2'는 -CH₃, -CH₂CH₃ 또는 벤질이다.

화학식 (B)의 또다른 실시양태에서, A¹은 수소이고;각각의 Y¹은 동일하며; 각각의 Y²는 동일하고; 각각의 Y³는 수소이며; X¹은 아세틸 및 벤조일로부터 선택되나, 단, Y¹ 및 Y² 중 1 이상이 중수소이다. 이러한 실시양태 중 한 양태에서, 각각의 Y¹은 중수소이다.

화학식 (B)의 또다른 실시양태에서, 각각의 Y는 수소 및 중수소로부터 독립적으로 선택되고; 여기서 각각의 Y¹은 동일하며, 각각의 Y²는 동일하고, 각각의 Y³는 동일하며, 여기서 Y의 1 이상의 쌍이 중수소이고; 여기서 각각의 Y³가 중수소이나, 단, X¹이 수소 또는 중수소이고 각각의 Y²가 중수소이고 각각의 Y³가 중수소인 경우, A¹은 수소 또는 중수소가 아니다. 상기 변수들 중 나머지는 25 문단에서 정의한 바와 같다.

화학식 (B)의 한 실시양태에서, A¹은 -CH(R^1')-C(O)OR^2'이고, 하기 화학식 (B-Ⅱ)의 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 제공된다:

(B-Ⅱ)

상기 식 중, X¹, Y, R^1' 및 R^2'은 화학식 (B)에 대해서 상기 기술한 바와 같다.

화학식 (B-Ⅱ)의 화합물에서, R^1'을 갖는 탄소 원자를 키랄 중심을 가진다. 한 실시양태에서, 화학식 (B-Ⅱ)의 화합물은 하기 화학식 ((S)-B-Ⅱ)에서 도시된 바와 같이 그 키랄 중심에서 (S) 배열을 가진다.

((S)-B-Ⅱ)

화학식 (B), (B-Ⅱ) 및 ((S)-B-Ⅱ)의 화합물의 특정 실시양태에서, 각각의 Y¹은 동일하며; 각각의 Y²는 동일하고; 각각의 Y³는 동일하며, 1 이상의 Y 쌍(예를 들어, 각각의 Y¹; 각각의 Y²; 또는 각각의 Y³)은 중수소이다. 한 특정 양태에서, 각각의 Y³는 수소이다.

화학식 (B)의 또다른 실시양태는 하기 화학식 (B-Ⅲ)에 도시된 구조를 갖고, 각각의 Y³가 수소이고 A¹이 -CH₂-C(O)OR^2'인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:

(B-Ⅲ)

상기 식 중, 변수 X¹, Y 및 R^2'은 화학식 (B)에 대해서 상기 기술된 바와 같다.

화학식 (B-Ⅲ)의 특정 실시양태에서, 각각의 Y¹은 동일하며; 각각의 Y²는 동일하고; 각각의 Y³는 동일하며, 1 이상의 Y 쌍(예를 들어, 각각의 Y¹; 각각의 Y²; 또는 각각의 Y³)은 중수소이다. 한 특정 양태에서, 각각의 Y³는 수소이다.

본 발명은 또한 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:

(I)

상기 식 중,

A는 수소, 중수소, -CH₂-C(O)OR² 또는 -CH(R¹)-C(O)OR²이고;

R¹은 R³ 기에 의해 임의로 치환되는 C_1-6알킬, C_2-10알콕시알킬 또는 C_3-6시클로알킬이며;

R³는 C_1-3알킬, C_1-3알콕시, 페닐, -O-(CH₂CH₂O)_n-CH₃ 또는 -(헤테로시클릴)-C_1-3알킬이고, 여기서 상기 헤테로시클릴 부분은 산소 고리 원자를 갖는 4∼6원 고리이며;

n은 1, 2 또는 3이고;

R²는 수소, 중수소, -C_1-4알킬, -C_1-4알킬-페닐, -C_3-6시클로알킬, -C_3-6시클로알킬-페닐, -CH₂-(C_3-6시클로알킬), -CH₂-(C_3-6시클로알킬)-페닐, 페닐 또는 비페닐이며;

X는 수소, 중수소, -C(O)-인다닐, -C(O)-인데닐, -C(O)-테트라히드로나프틸, -C(O)-C_1-6알킬, -C(O)-C_1-6알케닐, -C(O)-C_1-6알키닐, -C(O)-C_1-3알킬-(C_3-6시클로알킬) 또는 -C(O)-C_3-6시클로알킬이고, C_1-6알킬, 페닐 또는 나프틸에 의해 임의로 치환되며;

각각의 Y는 수소 및 중수소로부터 독립적으로 선택되고,

단, A가 수소인 경우, 1 이상의 Y가 중수소이다.

화학식 (I)의 한 실시양태에서, A가 중수소인 경우, 1 이상의 Y가 중수소이다.

화학식 (I)의 한 실시양태에서, 각각의 Y는 수소 및 중수소로부터 독립적으로 선택되나, 단, A가 수소인 경우에는 1 이상의 Y는 중수소이고, X는 수소가 아니다.

화학식 (I)의 R³ 헤테로시클릴 부분의 예로는 옥세탄, 테트라히드로푸란, 푸란, 테트라히드로피란 및 피란을 들 수 있다.

화학식 (I)의 한 실시양태에서, R²는 수소, -C_1-4알킬, -C_3-6시클로알킬, -CH₂-(C_3-6시클로알킬), 페닐 또는 벤질이다.

화학식 (I)의 화합물의 더욱 특정한 실시양태에서, A는 -CH₂-C(O)OR² 또는 -CH(R¹)-C(O)OR²이고; R¹은 C_1-4알킬이며; 각각의 Y¹은 동일하고; 각각의 Y²는 동일하며; 각각의 Y³는 수소이고; X는 수소, -C(O)CH₃ 또는 -C(O)CH₂Ph이다. 본 실시양태의 한 양태에서, R²는 -CH₃, -CH₂CH₃ 또는 벤질이다.

화학식 (I)의 또다른 실시양태에서, A는 수소이고; 각각의 Y¹은 동일하며; 각각의 Y²는 동일하고; 각각의 Y³는 수소이며; X는 아세틸 및 벤조일로부터 선택된다. 본 실시양태의 한 양태에서, 각각의 Y¹은 중수소이다.

화학식 (I)의 한 실시양태에서, A는 -CH(R¹)-C(O)OR²이며, 본 발명은 하기 화학식 (Ⅱ)의 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:

(Ⅱ)

상기 식 중, X, Y, R¹ 및 R²는 화학식 (I)에 대해서 상기 기술한 바와 같다.

화학식 (Ⅱ)의 화합물에서, R¹을 갖는 탄소 원자는 키랄 중심을 가진다. 한 실시양태에서, 화학식 (Ⅱ)의 화합물은 하기 화학식 ((S)-Ⅱ)에 도시된 바와 같이 그 키랄 중심에서 (S) 배열을 가진다.

((S)-Ⅱ)

화학식 (I), (Ⅱ) 및 ((S)-Ⅱ)의 특정 실시양태에서, 각각의 Y¹은 동일하며; 각각의 Y²는 동일하고; 각각의 Y³는 동일하다. 한 특정 양태에서, 각각의 Y³는 수소이다.

화학식 (Ⅱ)의 또다른 실시양태는 각각의 Y³가 수소이고, R¹이 수소이며, 하기 화학식 (Ⅲ)에 도시된 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:

(Ⅲ)

상기 식 중, 변수 X, Y 및 R²는 화학식 (I)에 대해서 상기 기술한 바와 같다.

표 1은 화학식 (Ⅲ)의 특정 화합물의 예를 나타낸다.

화학식 (Ⅲ)의 특정 화합물의 예
화합물 #	X	각각의 Y¹	각각의 Y²	R²
100	H	H	H	CH₃
101	H	H	H	C₂H₅
102	H	H	H	CH₂C₆H₅
103	H	D	H	CH₃
104	H	D	H	C₂H₅
105	H	D	H	CH₂C₆H₅
106	H	H	D	CH₃
107	H	H	D	C₂H₅
108	H	H	D	CH₂C₆H₅
109	Ac	H	H	CH₃
110	Ac	H	H	C₂H₅
111	Ac	H	H	CH₂C₆H₅
112	Ac	D	H	CH₃
113	Ac	D	H	C₂H₅
114	Ac	D	H	CH₂C₆H₅
115	Ac	H	D	CH₃
116	Ac	H	D	C₂H₅
117	Ac	H	D	CH₂C₆H₅
118	H	H	H	H

특정 실시양태에서, 화학식 (Ⅲ)의 화합물은 표 1에서 언급한 화합물 중 임의의 것의 약학적으로 허용가능한 염이다.

화학식 (I)의 또다른 실시양태에서, 상기 화합물은 하기 화학식 (Ⅳ)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다:

(Ⅳ)

상기 식 중, 변수 X, Y 및 A는 화학식 (I)에 대해서 상기 기술한 바와 같다.

한 실시양태에서, 상기 화합물은 하기 화학식 (Ⅳ')의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다:

(Ⅳ')

화학식 (Ⅳ')의 특정예로는 하기 화합물, 또는 (Ⅳ-a), (Ⅳ-b), (Ⅳ-c) 또는 (Ⅳ-d) 중 하나의 약학적으로 허용가능한 염을 들 수 있다:

(Ⅳ-a),

(Ⅳ-b),

(Ⅳ-c), 및

(Ⅳ-d).

특정 합성 조건 하에서, 화학식 (Ⅳ')의 화합물은 'D'로 명시된 각각의 위치에서의 동위원소 존재비 약 75% 이상으로 제조될 수 있다. 다른 합성 조건 하에서, 화학식 (Ⅳ')의 화합물은 'D'로 명시된 각각의 위치에서의 동위원소 존재비 약 95% 초과로 제조될 수 있다.

특정 합성 조건 하에서, 화학식 (Ⅳ-a), (Ⅳ-b), (Ⅳ-c) 및 (Ⅳ-d)의 화합물은 'D'로 명시된 각각의 위치에서의 동위원소 존재비 약 75% 이상으로 제조될 수 있다. 다른 합성 조건 하에서, 화학식 (Ⅳ-a), (Ⅳ-b), (Ⅳ-c) 및 (Ⅳ-d)의 화합물은 'D'로 명시된 각각의 위치에서의 동위원소 존재비 약 95% 초과로 제조될 수 있다.

본 원에서 개시되는 합성 조건 하에서, 화학식 (Ⅳ-b)의 화합물은 'D'로 명시되는 각각의 위치에서의 동위원소 존재비 약 95% 이상으로 제조될 수 있다.

화학식 (Ⅳ)의 한 실시양태에서, 상기 화합물은 하기 화학식 (Ⅳ")의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다:

(Ⅳ")

상기 식 중,

A는 -CH₂-C(O)OR² 또는 -CH(R¹)-C(O)OR²이고;

R¹은 -C_1-6알킬이며;

R²는 -C_1-4알킬이고;

X는 수소, 중수소 또는 -C(O)-C_1-6알킬이다.

화학식 (Ⅳ")의 한 실시양태에서, 상기 화합물은 하기 화학식 (Ⅳ"-a)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다:

(Ⅳ"-a)

화학식 (Ⅳ")의 한 실시양태에서, 상기 화합물은 하기 화학식 (Ⅳ"-b)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다:

(Ⅳ"-a)

특정 합성 조건 하에서, 화학식 (4")의 화합물은 'D'로 명시되는 각각의 위치에서의 동위원소 존재비 약 75% 이상으로 제조될 수 있다. 다른 합성 조건 하에서, 화학식 (Ⅳ')의 화합물은 'D'로 명시되는 각각의 위치에서의 동위원소 존재비 약 95% 초과로 제조될 수 있다.

특정 합성 조건 하에서, 화학식 (Ⅳ"-a) 및 (Ⅳ"-b)는 'D'로 명시되는 각각의 위치에서의 동위원소 존재비 약 75% 이상으로 제조될 수 있다. 다른 합성 조건 하에서, 화학식 (Ⅳ"-a) 및 (Ⅳ"-b)의 화합물은 'D'로 명시되는 각각의 위치에서의 동위원소 존재비 약 95% 초과로 제조될 수 있다.

화학식 (Ⅳ)의 한 실시양태에서, 상기 화합물은 하기 화학식 (Ⅳ"')의 화합물이다:

(Ⅳ"')

상기 식 중, X는 수소, 중수소 또는 -C(O)-C_1-6알킬이다.

한 실시양태에서, X는 -C(O)-C_1-6알킬이다.

화학식 (Ⅳ"')의 화합물의 특정예로는 하기 화합물 또는 이들 중 하나의 약학적으로 허용가능한 염을 들 수 있다:

(Ⅳ"'-a),

(Ⅳ"'-c), 및

(Ⅳ"'-d).

한 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 (V)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:

(V)

상기 식 중,

각각의 Y는 수소 및 중수소로부터 독립적으로 선택되고,

R⁴는 -C_1-6알킬 또는 C₆-C₁₀아릴로부터 선택되며;

X는 수소, 중수소 또는 -C(O)-C_1-6알킬이다.

화학식 (V)의 한 실시양태에서, X가 수소인 경우, 1 이상의 Y가 중수소이다.

화학식 (V)의 한 실시양태에서, 상기 화합물은 하기 화학식 (V-a)의 화합물이다:

(V-a)

화학식 (V-a)의 한 실시양태에서, R⁴는 메틸이다.

화학식 (V)의 한 실시양태에서, 상기 화합물은 하기 화학식 (V-b)의 화합물이다:

(V-b)

화학식 (V-b)의 한 양태에서, R⁴는 메틸이다.

화학식 (V)의 한 실시양태에서, 상기 화합물은 하기 화학식 (V-c)의 화합물이다:

(V-c)

화학식 (V-c)의 한 양태에서, R⁴는 메틸이다.

화학식 (V)의 한 실시양태에서, 상기 화합물은 하기 화학식 (V-d)의 화합물이다:

(V-d)

화학식 (V-d)의 한 양태에서, R⁴는 메틸이다.

화학식 (V)의 한 양태에서, 상기 화합물은 하기 화학식 (V-e)의 화합물이다:

(V-e)

화학식 (V-e)의 한 양태에서, R⁴는 메틸이다.

또다른 실시양태에서, 본 발명은

및

중 임의의 하나로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.

또다른 실시양태에서, 본 발명은 화합물

또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.

또다른 실시양태에서, 본 발명은 HO-CH₂-CH₂-CD₂-C(O)-O^-Na⁺, HO-CH₂-CD₂-CD₂-C(O)-O^-Na⁺ 및 HO-CH₂-CD₂-CH₂-C(O)-O^-Na⁺ 중 임의의 것으로부터 선택되는 화합물을 제공한다.

또다른 실시양태에서, 본 발명은 HO-CD₂-CH₂-CH₂-C(O)-O^-Na⁺, HO-CD₂-CH₂-CD₂-C(O)-O^-Na⁺, HO-CD₂-CD₂-CH₂-C(O)-O^-Na⁺ 및 HO-CD₂-CD₂-CD₂-C(O)-O^-Na⁺ 중 임의의 것으로부터 선택되는 화합물을 제공한다. 또다른 실시양태에서, 본 발명은 상기 화합물을 포함하는 조성물을 제공한다. 또다른 실시양태에서, 본 발명은, 유효량의 상기 화합물을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 본 발명에 개시된 징후의 치료 방법을 제공한다.

또다른 실시양태에서, 전술한 임의의 실시양태에서 중수소로 지명되지 않은 임의의 원자는 이의 자연 동위원소 존재비로 존재한다.

한 실시양태에서, 본 발명은 하기 화합물(여기서, 중수소로 지명되지 않은 임의의 원자는 이의 자연 존재비로 존재함) 또는 이들 중 임의의 약학적으로 허용가능한 염으로 존재한다:

및

.

한 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 (32)의 화합물을 제공한다:

상기 식 중, 각각의 Y는 수소 및 중수소로부터 독립적으로 선택된다. 본 실시양태의 한 양태에서, 각각의 Y²는 동일하고, 각각의 Y¹은 동일하다.

화학식 (32)의 한 실시양태는 각각의 Y¹이 수소인 화합물을 제공한다. 화학식 (32)의 또다른 실시양태는 각각의 Y¹이 중수소인 화합물을 제공한다.

한 실시양태에서, 화학식 (32)의 화합물은 하기 화학식 (3)의 화합물이다:

(3)

한 실시양태에서, 화학식 (32)의 화합물은 하기 화학식 (4)의 화합물이다:

(4)

한 실시양태에서, 화학식 (32)의 화합물은 하기 화학식 (32-a)의 화합물이다:

(32-a)

한 실시양태에서, 화학식 (32)의 화합물은 하기 화학식 (32-b)의 화합물이다:

(32-b)

특정 합성 조건 하에서, 화학식 (32)의 화합물(화학식 (31), (3), (4), (32-a) 및 (32-b)의 화합물)은 ¹H NMR로 측정한 'D'로 지명된 각각의 위치에서의 동위원소 존재비 약 90% 이상, 예컨대 약 95% 이상으로 제조될 수 있다.

한 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 (Ⅵa)의 화합물을 제공한다:

(Ⅵa)

상기 식 중,

R⁶는 C_1-6알킬, C_2-6알케닐 또는 C_3-8시클로알킬이고, 여기서 R⁶는 C_3-8시클로알킬, C_6-10아릴, NR²R³ 또는 -X-P(=O)(OR⁴)(OR⁵)에 의해 임의로 치환되며(여기서,

X는 O 또는 직접 결합이고;

R⁴ 및 R⁵는 각각 독립적으로 C_1-6알킬, C_3-8시클로알킬 또는 C_6-10아릴이며;

R² 및 R³는 각각 독립적으로 수소, C_1-6알킬, C_3-8시클로알킬 또는 C_6-10아릴이거나;

R² 및 R³는 이에 결합되는 질소와 함께 할로겐에 의해 임의로 치환되고 하나의 질소 원자 및 임의의 산소 원자 또는 추가의 질소 원자를 함유하는 3∼7원 헤테로시클릴을 형성함);

각각의 Y²는 수소 또는 중수소이다.

화학식 (Ⅵa)의 화합물의 한 실시양태에서, 각각의 Y²는 수소이다. 또다른 실시양태에서, Y²는 중수소이다.

한 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 (Ⅵb)의 화합물을 제공한다:

(Ⅵb)

상기 식 중,

X는 O 또는 직접 결합이고;

각각의 Y²는 수소 또는 중수소이고;

각각의 Y¹은 수소 또는 중수소이다.

화학식 (Ⅵ)의 화합물의 한 실시양태에서, Y¹ 및 Y²는 동일하다. 본 실시양태의 한 양태에서, 각각의 Y¹ 및 각각의 Y²는 수소이다. 본 실시양태의 또다른 양태에서, 각각의 Y¹ 및 각각의 Y²는 중수소이다.

화학식 (Ⅵb)의 화합물의 한 실시양태에서, 각각의 Y¹은 중수소이다. 본 실시양태의 한 양태에서, 각각의 Y²는 수소이다.

한 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 (Ⅶ)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:

(Ⅶ)

상기 식 중,

X는 O 또는 직접 결합이고;

R⁷은 C_1-6알킬, C_2-6알케닐 또는 C_3-8시클로알킬이고, 여기서 R⁶는 C_6-10아릴에 의해 임의로 치환되는, C_3-8시클로알킬, C_6-10아릴, -C(O)OC_1-6알킬, NR²R³ 또는 수소에 의해 임의로 치환되며;

각각의 Y²는 수소 또는 중수소이고;

각각의 Y¹은 수소 또는 중수소이다.

화학식 (Ⅶ)의 화합물의 한 실시양태에서, Y¹ 및 Y²는 동일하다. 본 실시양태의 한 양태에서, 각각의 Y¹ 및 각각의 Y²는 수소이다. 본 실시양태의 또다른 양태에서, 각각의 Y¹ 및 각각의 Y²는 중수소이다.

화학식 (Ⅵb)의 화합물의 한 실시양태에서, 각각의 Y¹는 중수소이다. 본 실시양태의 한 양태에서, 각각의 Y²는 수소이다.

화학식 (Ⅶ)의 화합물의 한 실시양태에서, R⁷은 수소이고, 상기 화합물은 카르복실산이다. 화학식 (Ⅶ)의 화합물의 한 실시양태에서, 상기 화합물은 상기 산의 나트륨 염이다.

상기 방법은, 상응하는 중수소화 및 임의의 다른 동위원소 함유 시약 및/또는 중간생성물을 이용하여 본 원에서 기술된 화합물을 합성하거나, 동위원소 원자를 화학적 구조에 도입하기 위해 당업계에 공지된 표준 합성 프로토콜을 적용하여 실시할 수 있다.

합성예

화학식 (I)의 화합물을 합성하기 위한 용이한 방법이 반응식 1에 도시되어 있다.

본 발명의 화합물은 유기 합성 업계에 공지된 방법에 의해 용이하게 제조할 수 있다.

반응식 1. 화학식 (I)의 화합물의 일반적인 제조 방법

반응식 1은 화학식 (I)의 화합물의 일반적인 제조 방법을 도시한다. 4-히드록시부티르산(10)의 적절하게 중수소화된 tert-부틸 에스테르의 알콜기 알킬화는 당업계에 공지된 방법, 예를 들어 비양성자성 용매 중에 알킬화제로서 브롬화벤질을 염기로서 탄산칼륨과 함께 사용하여 벤질 에스테르(11)를 생성하는 방법에 의해 달성된다. Tert-부틸기를, 예를 들어 비활성 용매 중에 용해된 과량의 무수 염화수소를 사용하여 산가수분해로 제거함으로써 상응하는 산(12)을 생성한다. 상기 생성된 산(12)은 촉매 4-디메틸아민피리딘('4-DMAP')과 함께 디시클로헥실카르보디이미드('DCC')를 사용하여 적절한 에스테르(13)에 의해 에스테르화시켜 상응하는 디에스테르(14)를 생성한다. 이어서, 상기 벤질기는 촉매로서 수산화팔라듐을 이용한 촉매 수소화에 의해 제거하여 화학식 (I)의 화합물(여기서 X는 수소임)을 생성한다. 이러한 화학식 (I)의 화합물은 무수물 및 3차 아민 염기, 예컨대 디이소프로필에틸아민('DIPEA')을 사용하여 아세틸화시킴으로써 화학식 (I)의 화합물(여기서, X는 -C(O)-C₁-C₆알킬임)을 생성한다.

반응식 2. 4-히드록시부티르산의 중수소화된 tert-부틸 에스테르(여기서, 각각의 Y ¹ 은 중수소임)(10-2,2-d2)의 합성

반응식 2는 시판되고 있는 4-히드록시부티르산 tert-부틸 에스테르(10)의 2번 위치에서 위치선택적으로 중수소화시켜 2,2-디듀테로 화학종(10-d2)을 산출하는 방법을 나타낸다. 조용매, 예컨대 THF 및 염기, 예컨대 K₂CO₃를 임의로 이용한, 중수소 기여체, 예컨대 D₂0와의 반응은 각각의 Y¹이 중수소인 4-히드록시부티레이트를 제공한다. 소정 수준의 중수소 치환을 달성하기 위해서 몇몇 상기 교환 반응이 순차적으로 수행될 수 있다. 이러한 순서는 각각의 Y¹ 위치에서의 90% 이상, 전형적으로 95% 초과의 중수소 포함을 제공할 수 있다. 그 결과로서 선택적으로 중수소화된 화합물은 반응식 1에 명시된 반응 순서를 거쳐 화학식 (I)의 화합물(여기서, 각각의 Y¹은 중수소임)을 산출할 수 있다.

반응식 3. 4-히드록시부티르산의 중수소화된 Tert-부틸 에스테르(각각의 Y ² 는 중수소임)(10-3,3-d2)의 합성

반응식 3은 3번 위치(Y²)에서의 선택적인 중수소 치환 방법을 나타낸다. 중수소 기여체로서 소량의 C₆H₅CH₂OD 및 (CH₃)₃OD, 및 염기, 예컨대 K₂CO₃를 이용하여 시판되고 있는 벤질 4-히드록시부티레이트(20)를 중수소 치환시킴으로써 2,2-디듀테로 알콜 화학종(21)을 산출한다. 중성 조건 하에서 사산화루테늄을 이용하여 알콜(21)을 산화시킴으로써 카르복실산(22)을 산출한다. DCC를 이용하여 촉매량의 4-디메틸아민피리딘 및 tert-부틸 알콜에 의해 카르복실산(22)을 Tert-부틸 에스테르화시킨 후, 벤질 에스테르를 수산화팔라듐을 이용한 촉매 수소화에 의해 분열시켜 t-부톡시 카르복실산(23)을 산출한다. THF 착물 중에 보란을 이용하여 카르복실산(23)을 선택적으로 감소시킴으로써 3,3-디듀테로-4-히드록시부티르산 tert-부틸 에스테르(10-3,3-d2)를 산출하며, 이는 반응식 1에서 사용되어 화학식 (I)의 화합물(여기서, Y³는 중수소임)을 산출할 수 있다.

반응식 4. 화학식 (Ⅳ')의 화합물 및 이의 염의 일반적인 제조 방법

반응식 4에 도시된 바와 같이, 문헌[Keay, B. A., et al., J. Org. Chem. 2007, 72, 7253-7259]과 유사한 방식으로 적절하게 중수소화된 숙신 무수물(30)을 리튬 알루미늄 중수소화물로 처리한 후, 메탄올 또는 중수소화 메탄올 중 나트륨에 의한 처리 시의 감마-디듀테로락톤 개환 및 교환, 및 산 또는 중수소화된 산, 예컨대 H₂O 중 HCl 또는 D₂O 중 DCl에 의한 재락톤화(re-lactonization)는 적절히 중수소화된 락톤(31)을 제공한다. 화학식 (Ⅳ')의 화합물의 나트륨 염을 산출하는 개환은, 문헌[Goto, G., et al, Chem. Pharm. Bull. 1985, 33, 4422-4431]과 유사한 방식으로, 수산화나트륨 또는 중수소화나트륨 및 적절히 중수소화된 메탄으로 처리하여 실시한다.

화학식 (Ⅳ")의 화합물(여기서, A는 -CH₂-C(O)OR² 또는 -CH(R¹)-C(O)OR²이고, X는 -C(O)-C_1-6알킬임)은 하기 도시된 바와 같이 화학식 (Ⅳ')의 화합물로부터 제조할 수 있다:

반응식 5. 화학식 (Ⅳ")의 화합물(여기서, A는 -CH ₂ -C(O)OR ² 또는 -CH(R ¹ )-C(O)OR ₂ 이고, X는 -C(O)-C _1-6 알킬임)의 제조 방법

반응식 5에 도시된 바와 같이, 참고 문헌[Goto, G. et al. Chem. Pharm. Bull. 1985, 33, 4422-4431]과 유사한 방식으로 화학식 (Ⅳ')의 화합물의 나트륨 염을 아세트산 무수물로 처리하여 아세틸화된 나트륨 염을 산출하며, 이는 참고 문헌[Bettolo, R. M. et al., Helv. Chim. Acta 2005, 88, 154-159]과 유사한 방식으로 α-히드록시 에스테르로 처리하여 화학식 (Ⅳ")의 화합물을 제공한다. 당업자가 용이하게 인식하게 되는 바와 같이, 제1 단계에서 -C(O)-C_1-6알킬의 적합한 무수물 또는 다른 공급원을 아세트산 무수물 대신에 사용할 수 있고/있거나, 제2 단계에서 화학식 HO-CH₂-C(O)OR²의 에스테르를 반응식 5에 도시된 α-히드록시 에스테르 대신에 사용할 수 있다.

반응식 4 및 5와 유사한 절차에 의해, 화학식 (Ⅳ")를 비롯한 화학식 (Ⅳ)의 화합물을 또한 수득할 수 있다.

반응식 6. 화학식 (Ⅴ)의 화합물 또는 이의 염의 일반적인 제조 방법

반응식 6(a)에 도시된 바와 같이, 화학식 (Ⅳ')의 화합물(예를 들어, 반응식 5에서 수득된 화학식 (Ⅳ')의 화합물의 나트륨 염을 묽은 산으로 처리하여 수득함)을 설폰아미드 R⁴SO₂NH₂ 및 카르보디이미다졸(CDI)로 처리하여 화학식 (Ⅴ)의 화합물(여기서, X는 아세틸임)을 제공한다. 대안적으로, 반응식 6(b)에 도시된 바와 같이, 화학식 (Ⅳ')의 화합물의 나트륨 염(예를 들어, 반응식 5에 도시된 바와 같이 수득함)을 설폰아미드 R⁴SO₂NH₂ 및 CDI으로 처리하여 화학식 (Ⅴ)의 화합물(여기서, X는 수소임)을 제공한다.

반응식 7. 화학식 (Ⅵa) 또는 (Ⅵb)의 화합물 또는 이의 염의 예시적 제조 방법

(a) 화학식 (Ⅵa)의 화합물 또는 이의 염

(A) 4-아실옥시 부티르산(41)의 합성

특허 공보 WO 2011019839에 개시된 것과 유사한 방식으로 임의로 중수소화된 숙신산 무수물을 개환시켜 상기 반응식에 도시된 임의로 중수소화된 숙신산 t-부틸 모노에스테르를 산출한다. i-부틸 클로로포르메이트로 처리한 후, 나트륨 붕소중수소화물로 환원시켜 무수물을 형성함으로써, 중수소화된 4-히드록시부티르산 t-부틸 에스테르를 산출한다. 상기 알콜을 적합한 아실화제 R⁶C(O)X로 에스테르화시킨 후, t-부틸기로 가수분해시켜 4-아실옥시 부티르산(41)을 산출한다.

(B) 중수소화된 부탄디올(42)의 합성

임의로 중수소화된 숙신산 무수물을 일본 특허 공보 07082190 (1995)에 개시된 것과 유사한 방식으로 Pd/C 상에서 중수소에 의해 환원 개환시켜 중수소화된 부탄디올(42)을 산출한다.

(C) 화학식 (Ⅵa)의 화합물의 합성

2:1 몰비의 화합물 (41) 및 (42)를 EDC의 존재 하에 커플링시켜 화학식 (Ⅵa)의 화합물을 산출한다.

(b) 화학식 (Ⅵb)의 화합물 또는 이의 염

(A) 4-아실옥시 부티르산(43)의 합성

임의로 중수소화된 숙신산 무수물을 특허 공보 WO 2011019839에 개시된 것과 유사한 방식으로 개환시켜 상기 반응식에 도시된 임의로 중수소화된 숙신산 t-부틸 모노에스테르를 제공한다. 상기 모노에스테르를 칼륨 t-부톡시드의 존재 하에 t-BuOY¹로 처리하여 상기 에스테르 카르보닐에 인접한 탄소의 교환을 달성한다. i-부틸 클로로포르메이트로 처리한 후, 나트륨 붕소중수소화물로 환원시켜 무수물을 형성함으로써 상기 중수소화된 4-히드록시부티르산 t-부틸 에스테르를 산출한다. 상기 알콜을 적합한 아실화제 R⁶C(O)X로 에스테르화시킨 후, t-부틸기로 가수분해시켜 4-아실옥시 부티르산(43)을 산출한다.

(A) 중수소화된 부탄디올(44)의 합성

(43)을 리튬 알루미늄 수소화물로 환원시켜 중수소화된 부탄디올(42)을 제공한다.

(B) 화학식 (Ⅵb)의 화합물의 합성:

2:1 몰비의 화합물 (43) 및 (44)를 EDC의 존재 하에 커플링시켜 화학식 (Ⅵb)의 화합물을 산출한다.

반응식 8. 화학식 (Ⅶ)의 화합물 또는 이의 염의 예시적 제조 방법

화합물 (43) 및 (44)를 EDC의 존재 하에 커플링시켜 화합물 (45)를 산출한다. (45)의 t-부틸기를 가수분해시켜 (46)을 산출하고, 이를 EDC의 존재 하에 (44)와 커플링시켜 화합물 (47)을 산출한다. (47)의 t-부틸기를 가수분해시켜 (48)을 산출하고, 이를 R⁷OH로 처리하여 화합물 (Ⅲ)의 화합물을 제공한다.

상기 도시한 특정 방법 및 화합물은 한정되는 것으로 의도하지 않는다. 본 원에서 상기 반응식에서의 화학 구조는, 동일한 변수명(즉, R¹,R²,R³ 등)으로 확인되거나 확인되지 않든 간에, 상기 화학식 중 상응하는 위치의 화학기 정의(부분, 원자 등)에 의해 적합하게 정의되는 변수를 나타낸다. 다른 화합물의 합성에 사용하는 데에 대한 화합물 구조에서의 화학기의 적합성은 당업자의 지식 내에 있다.

화학식 (I)의 화합물에 대해 반응식 1∼3에 도시된 방법과 유사한 방법이 화학식 (B)의 화합물을 합성시키는 데 사용될 수 있다.

적용가능한 화합물을 합성하는 데 유용한 합성 화학 변형 및 보호기 방법론(보호 및 탈보호)이 당업계에 공지되어 있으며, 예를 들어 문헌[Larock R, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers (1989)]; 문헌[Greene TW et al., Protective Groups in Organic Synthesis, 3^rd Ed., John Wiley and Sons (1999)]; 문헌[Fieser L et al., Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1994); 및 문헌[Paquette L, ed., Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1995)] 및 이의 후속판에 기술된 방법을 포함한다.

본 원에 의해 고안된 치환기 및 변수의 조합은 단지 안정한 화합물의 형성을 산출하는 것이다.

조성물

본 발명은 또한 화학식 (I)의 화합물(예를 들어, 화학식 (Ⅱ), ((S)-Ⅱ), (Ⅲ), (IV)(본 원에서 (Ⅳ'), (Ⅳ-a), (Ⅳ-b), (Ⅳ-c) 및 (Ⅳ-d), (Ⅳ"), (Ⅳ"-a), (Ⅳ"-b), (Ⅳ"'), (Ⅳ"'-a), (Ⅳ"'-c) 및 (Ⅳ"'-d) 포함) 또는 화학식 (B), (B-Ⅱ), ((S)-B-Ⅱ) 또는 (B-Ⅲ) 또는 (V)((Va-e) 포함), 또는 (Ⅵa), (Ⅵb), 또는 (Ⅶ)의 임의의 화합물 포함) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 유효량; 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 무발열성(pyrogen-free) 약학 조성물을 제공한다. 상기 담체는 제형의 다른 성분과 호환가능하다는 관점에서, 및 약제에 사용되는 양으로 수취자에게 유해하지 않은 약학적으로 허용가능한 담체의 경우에서, '허용가능'하다.

본 발명의 약학적으로 허용가능한 조성물에 사용될 수 있는 약학적으로 허용가능한 담체, 어쥬반트 및 비히클로는 비한정적으로 이온 교환체, 알루미나, 스테아르산알루미늄, 레시틴, 혈청 단백질, 예컨대 인간 혈청 알부민, 완충제 물질, 예컨대 인산염, 글리신, 소르브산, 소르브산칼륨, 포화 식물성 지방산, 물, 염 또는 전해질의 부분 글리세리드 혼합물, 예컨대 프로타민 설페이트, 인산수소이나트륨, 인산수소칼륨, 나트륨 클로라이드 아연 염, 콜로이드성 실리카, 삼규산마그네슘, 폴리비닐 피롤리돈, 셀룰로스계 물질, 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 카르복시메틸셀룰로스, 폴리아크릴레이트, 왁스, 폴리에틸렌-폴리옥시프로필렌-블록 중합체, 폴리에틸렌 글리콜 및 양모지를 들 수 있다.

필요한 경우, 약학 조성물 중 본 발명의 화합물의 용해도 및 생물학적 이용도는 당업계에 공지된 방법에 의해 증대될 수 있다. 임의의 방법이 상기 제형에 지질 부형제를 사용하는 것을 포함한다. 문헌["Oral Lipid-Based Formulations: Enhancing the Bioavailability of Poorly Water-Soluble Drugs (Drugs and the Pharmaceutical Sciences)," David J. Hauss, ed. Informa Healthcare, 2007]; 및 문헌["Role of Lipid Excipients in Modifying Oral and Parenteral Drug Delivery: Basic Principles and Biological Examples," Kishor M. Wasan, ed. Wiley-Interscience, 2006] 참조.

생물학적 이용도를 증대시키는 또 다른 공지된 방법은 폴록사머, 예컨대 LUTROL^TM 및 PLURONIC^TM(BASF사)에 의해 임의로 제형화된 본 발명의 무정질형 화합물, 또는 산화에틸렌 및 산화프로필렌의 블록 공중합체를 사용하는 것이다. 미국 특허 7,014,866호; 및 미국 특허 공보 20060094744호 및 20060079502호 참조.

본 발명의 약학 조성물은 경구, 직장, 경비, 국부(구강 및 설하 포함), 경질 또는 비경구(피하, 근육 내, 정맥 내 및 피내) 투여에 적합한 조성물을 포함한다. 특정 실시양태에서, 본 원의 화학식의 화합물은 경피적으로(예를 들어, 경피 패치 또는 이온영동 기술을 적용하여) 투여한다. 다른 제형이 단위 제형, 예를 들어 정제, 서방형 캡슐 및 리포좀으로 용이하게 존재할 수 있으며, 약학 업계에 공지된 임의의 방법으로 제조할 수 있다. 예를 들어, 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Philadelphia, PA (17th ed. 1985)] 참조.

상기 제조 방법은 성분, 예컨대 1 이상의 부수적인 성분을 구성하는 담체를 투여해야 할 분자와 연관시키는 단계를 포함한다. 일반적으로, 상기 조성물은 상기 활성 성분을 액상 담체, 리포좀 또는 미세분할된 고상 담체, 또는 둘 모두와 균일하고 직접적이게 연관시키는 단계, 또는 필요한 경우 제품을 성형하는 단계에 의해 제조한다.

특정 실시양태에서, 양성자성 용매, 예컨대 물 또는 알콜을 약학 조성물에 본 발명의 화합물을 용해 또는 현탁시키는 데 사용하는 경우, 상기 용매는 바람직하게는 중수소화된다(예를 들어, D₂O,CH₃CH₂OD,CH₃CH₂OD). 이러한 경우에, 상기 화학식 (I) 또는 (B)의 화합물의 히드록시기 상의 양성자는 부분적으로 또는 대부분 중수소로 대체될 수 있다. -OH 대신에 중수소화된 히드록시기를 포함하는 화학식 (I) 또는 (B)의 화합물은 또한 본 발명의 일부이다.

특정 실시양태에서, 상기 화합물은 경구 투여된다. 경구 투여에 적합한 본 발명의 조성물은 이미 정해진 양의 활성 물질을 각각 함유하는 개별 단위, 예컨대 캡슐, 샤세이(sachet) 또는 정제; 분말 또는 과립; 수용성 액체 또는 비수용성 액체 중 용액 또는 현탁액; 수중유 액체 에멀젼; 유중수 액체 에멀젼; 리포좀 내 포장체(packed in liposome); 또는 볼루스 등으로 존재할 수 있다. 연질 젤라틴 캡슐이 상기 현탁액을 함유하는 데 유용할 수 있으며, 이는 화합물의 흡수율을 이롭게 증가시킬 수 있다.

경구 용도의 정제의 경우, 일반적으로 사용되는 담체는 락토스 및 옥수수 전분을 포함한다. 윤활제, 예컨대 스테아르산마그네슘은 또한 전형적으로 추가된다. 캡슐 형태로 경구 투여하기 위해서, 유용한 희석제로는 락토스 및 건조된 옥수수 전분을 들 수 있다. 수성 현탁액을 경구 투여하는 경우, 활성 성분은 유화제 및 현탁제와 배합된다. 원하는 경우, 특정 감미제 및/또는 향미제 및/또는 착색제를 첨가할 수 있다.

경구 투여에 적합한 조성물로는 향미된 베이스, 보통 수크로스 및 아카시아 또는 트래거캔스 중에 성분을 포함하는 로젠지; 및 비활성 베이스, 예컨대 젤라틴 및 글리세린, 또는 수크로스 및 아카시아 중에 활성 성분을 포함하는 파스틸(pastille)을 들 수 있다.

비경구 투여에 적합한 조성물로는 상기 제형을 의도된 수취자 혈액과 등장성이 되게 하는 용질, 항산화제, 완충액 및 세균 발육 억제제를 함유할 수 있는 수성 및 비수성 살균 주사 용액; 및 현탁제 및 증점제를 포함할 수 있는 수성 및 비수성 살균 현탁제를 들 수 있다. 상기 제형은 단위 용량 또는 다중 용량 용기, 예를 들어 기밀된 앰플 및 바이알로 존재할 수 있고, 살균액 담체, 예를 들어 주사용 물을 사용 직전에 첨가하는 것만을 필요로 하는 냉동 건조(동결 건조) 조건으로 저장될 수 있다. 즉석 주사액 및 현탁액을 살균 분말, 과립 및 정제로부터 제조할 수 있다.

상기 주사액은, 예를 들어 살균의 주사가능한 수성 및 또는 유지성 현탁액의 형태로 존재할 수 있다. 이러한 현탁액은 적합한 분산제 또는 습윤제(예컨대, Tween 80) 및 현탁제를 이용하여 당업계에 공지된 기술에 따라 제형화할 수 있다. 상기 살균의 주사가능한 제제는 또한 비독성의 비경구 허용가능한 희석제 또는 용매 중 살균의 주사가능한 용액 또는 현탁액, 예를 들어 1,3-부탄디올 중의 용액일 수 있다. 적용될 수 있는 허용가능한 비히클 및 용매 중에는 만니톨, 물, 링거액 및 등장성의 염화나트륨 용액이 있다. 추가로, 살균의 고정유가 용매 또는 현탁 매질로서 적용된다. 이러한 목적으로, 임의의 완하성 지방유, 예컨대 합성 모노- 또는 디-글리세라이드를 적용할 수 있다. 지방산, 예컨대 올레산 및 이의 글리세라이드 유도체가 주사가능 물질의 제제에 유용하며, 이는, 특히 폴리옥시에틸화된 형태의 약학적으로 허용가능한 천연 오일, 예컨대 올리브유 또는 피마자유이다. 이러한 오일 용액 또는 현탁액은 또한 장쇄 알콜 희석제 또는 분산제를 함유할 수 있다.

본 발명의 약학 조성물은 직장 투여용 좌약 형태로 투여될 수 있다. 이러한 조성물은 실온에서 고체이나 직장 온도에서 액체여서 직장에서 용해되어 활성 성분을 방출하게 되는 무자극성의 적합한 부형제와 본 발명의 화합물을 혼합시켜 제조할 수 있다. 이러한 물질로는, 비한정적으로 코코아 버터, 밀랍 및 폴리에틸렌 글리콜을 들 수 있다.

본 발명의 약학 조성물은 비강 에어로졸 또는 흡입으로 투여될 수 있다. 이러한 조성물은 약학 제형 업계에 공지된 기술에 따라 제조되며, 벤질 알콜 또는 기타 적합한 보존제, 생물학적 이용도를 증대시키는 흡수 촉진제, 불화탄소 및/또는 당업계에 공지된 기타 가용화제 또는 분산제를 적용한 염수 중 용액으로서 제조할 수 있다. 예를 들어, 문헌[Rabinowitz JD and Zaffaroni AC, US 특허 6,803,031, Alexza Molecular Delivery Corporation에 양도됨] 참조.

본 발명의 약학 조성물의 국부 투여는, 소정의 치료가 국부 적용에 의해 용이하게 접근가능한 부위 또는 기관과 관련되는 경우에 특히 유용하다. 피부에 국부적으로 적용하기 위해서, 상기 약학 조성물은 담체에 현탁 또는 용해된 활성 성분을 함유하는 적합한 연고와 함께 제형화되어야 한다. 본 발명의 화합물의 국부 투여를 위한 담체로는, 비한정적으로 미네랄 오일, 액체 석유, 백색 석유(white petroleum), 프로필렌 글리콜, 폴리옥시에틸렌 폴리옥시프로필렌 화합물, 유화 왁스 및 물을 들 수 있다. 대안적으로, 상기 약학 조성물은 담체에 현탁 또는 용해된 활성 화합물을 함유하는 적합한 로션 또는 크림과 함께 제형화될 수 있다. 적합한 부형제로는 비한정적으로 미네랄 오일, 소르비탄 모노스테아레이트, 폴리소르베이트 60, 세틸 에스테르 왁스, 세테아릴 알콜, 2-옥틸도데칸올, 벤질 알콜 및 물을 들 수 있다. 본 발명의 약학 조성물은 또한 직장 좌약 제형 또는 적합한 관장 제형에 의해 하부 장관에 국부적으로 적용될 수 있다. 국부적 경피 패치 및 이온영동 투여가 또한 본 발명에 포함된다.

해당 부위에 투여하기 위해, 본 발명의 치료법은 지역적으로 적용될 수 있다. 해당 부위에 본 발명의 조성물을 제공하기 위해 다양한 기법, 예컨대 주사, 카테터 사용, 투관침, 프로젝타일(projectile), 플루론 겔, 스텐트, 약물 지연 방출 중합체 또는 내부 접속을 위해 제공하는 기타 장치를 적용할 수 있다.

따라서, 또다른 실시양태에 따라, 본 발명의 화합물은 이식가능한 의료 장치, 예컨대 인공 기관, 인공 밸브, 혈관 이식편, 스텐트 또는 카테터를 코팅하기 위한 조성물에 포함될 수 있다. 적합한 코팅, 및 코팅된 이식가능한 장치의 일반적인 제조가 당업계에 공지되어 있으며, 미국 특허 6,099,562호; 5,886,026호; 및 5,304,121호에 예시되어 있다. 상기 코팅은 전형적으로 생체적합성 중합체 물질, 예컨대 히드로겔 중합체, 폴리메틸디실록산, 폴리카프로락톤, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리락트산, 에틸렌 비닐 아세테이트 및 이들의 혼합물이다. 상기 코팅은 임의로 플루오로실리콘, 폴리사카라이드, 폴리에틸렌 글리콜, 인지질 또는 이들의 조합의 적합한 탑코트로 추가 도포하여 상기 조성물에 조절 방출 특성을 부여할 수 있다. 침투성 장치를 위한 코팅은, 본 원에서 사용되는 용어와 같이, 약학적으로 허용가능한 담체, 어쥬반트 또는 비히클의 정의 내에 포함되어야 한다.

또다른 실시양태에서 따라, 본 발명은 상기 장치를 전술한 코팅 조성물과 접촉시키는 단계를 포함하는 이식가능한 의료 장치의 코팅 방법을 제공한다. 이는 상기 장치의 코팅이 포유류로의 이식 전에 진행되는 업계의 당업자에게 자명하게 된다.

또다른 실시양태에 따라서, 본 발명은 약물 방출 장치를 본 발명의 화합물 또는 조성물과 접촉시키는 단계를 포함하는 이식가능한 약물 방출 장치의 이식 방법을 제공한다. 이식가능한 약물 방출 장치로는 비한정적으로 생분해성 중합체 캡슐 또는 불릿(bullet), 비분해성인 확산성 중합체 캡슐 및 생분해성 중합체 웨이퍼를 들 수 있다.

또다른 실시양태에 따라서, 본 발명은 본 발명의 화합물 또는 이를 포함하는 조성물로 코팅되어 상기 화합물이 치료학적으로 활성인 이식가능한 의료 장치를 제공한다.

또다른 실시양태에 따라서, 본 발명은 본 발명의 화합물 또는 이를 포함하는 조성물이 이식되거나 이를 함유하는 장치로서, 이로써 상기 화합물이 상기 장치로부터 방출되고 치료적으로 활성인 약물 방출 장치를 제공한다.

기관 또는 조직이 환자로부터 제거되어 접근가능한 경우, 상기 기관 또는 조직은 본 발명의 조성물을 함유하는 매질 내에 중탕(bath) 처리될 수 있거나, 본 발명의 조성물을 상기 기관 상에 도포할 수 있거나, 본 발명의 조성물을 임의의 다른 용이한 방법으로 도포할 수 있다.

또다른 실시양태에서, 본 발명의 조성물은 제2의 치료제를 더 포함할 수 있다. 상기 제2 치료제는 옥시베이트산나트륨과 함께 투여되는 경우에 이로운 특성을 갖거나 나타내는 것으로 알려진 임의의 화합물 또는 치료제로부터 선택될 수 있다.

한 실시양태에서, 상기 제2 치료제는 비정상 야간 수면, 야간 수면 향상으로 이롭게 치료될 수 있는 병태, 예컨대 기면증, 및 섬유근육통의 치료에 유용하다. 또다른 실시양태에서, 상기 제2 치료제는 단시냅스 반사에 유의적으로 영향을 미침 없이 환자 내 다시냅스 반사를 선택적으로 억제하는 데 유용하다.

또다른 실시양태에서, 상기 제2 치료제는 이중 세로토닌-노르에피네프린 재흡수 억제제 및 알파2-델타 서브유닛 칼슘 채널 조절제로부터 선택된다.

이중 세로토닌-노르에피네프린 재흡수의 예로는 비한정적으로 둘록세틴, 밀나시프란 및 벤라팍신을 들 수 있다.

알파2-델타 서브유닛 칼슘 채널 조절제의 예로는 비한정적으로 프레가발린, 가바펜틴 및 이의 전구체를 들 수 있다.

또다른 실시양태에서, 본 발명은 본 발명의 화합물의 개별 제형 및 상기 전술한 제2 치료제 중 임의의 1 이상을 제공하며, 여기서 상기 화합물 및 제2 치료제는 서로 연관되어 있다. 본 원에서 사용되는 용어 '서로 연관되어 있다'는 상기 개별 단위 제형이 함께 포장되어 있거나, 그렇지 않으면 서로 부착되어 상기 개별 제형이 함께 처분 및 투여되는 것(서로 24 시간 미만 내에 연속 또는 동시에)이 용이하게 분명하다는 것을 의미한다.

본 발명의 약학 조성물에서, 본 발명의 화합물은 유효량으로 존재한다. 본 원에서 사용된 바와 같이, 상기 용어 '유효량'은 적절한 투여 요법으로 투여될 때 표적 장애를 (치료적으로 또는 예방적으로) 처치하는 데 충분한 양을 의미한다. 예를 들어, 치료하려는 장애의 중증도, 기간 및 진행을 감소 또는 완화시키는 것은 치료하려는 장애의 발전을 방해하거나, 치료하려는 장애의 퇴행을 유도하거나, 다른 요법의 예방적 또는 치료적 효과(들)를 증대 또는 향상시킨다. 한 실시양태에서, 상기 유효량은 이를 필요로 하는 환자의 비정상 야간 수면 또는 야간 수면의 향상으로 이롭게 치료되는 병태, 예컨대 기면증, 및 섬유근육통을 치료하는 데 효과적인 양을 의미한다. 한 실시양태에서, 상기 양은 비정상 야간 수면을 치료하는 데 효과적인 양이다. 한 특정 실시양태에서, 상기 양은 야간 수면을 향상시키는 데 효과적인 양이다. 한 실시양태에서, 상기 양은 기면증을 치료하는 데 효과적인 양이다. 한 실시양태에서, 상기 양은 섬유근육통을 치료하는 데 효과적인 양이다. 한 실시양태에서, 상기 양은 이를 필요로 하는 환자에서 단시냅스 반사에 유의적인 영향을 미침 없이 다시냅스 반사를 선택적으로 억제하는 데 효과적인 양이다. 한 실시양태에서, 상기 양은 과다 주간 졸림증(EDS), 탈력발작, 입면 환각, 수면 마비, 분절 수면, 알콜 금단증 및 의존증, 파킨슨병, 탈력발작 동반 기면증, 수면 무호흡증, 조현병 관련 불면증을 포함하는 불면증, 수면 개시 및 유지 장애, 만성 피로 증후군, 본태성 진전, 소아기 교대성 편측마비를 갖는 환자의 편측마비, 진정제 남용 또는 폭식증의 치료에 효과적인 양이다.

동물 및 인간에 대한 투여량(신체 표면의 평방 미터당 밀리그램 기준)의 연관성은 문헌[Freireich et al., (1966) Cancer Chemother. Rep 50: 219]에 기술되어 있다. 체표면적은 환자의 키 및 체중으로부터 대략적으로 측정될 수 있다. 예를 들어, 문헌[Scientific Tables, Geigy Pharmaceuticals, Ardsley, N.Y., 1970, 537] 참조.

한 실시양태에서, 본 발명의 화합물의 유효량은 체중 1 kg당 화학식 (I)의 화합물(예를 들어, 화학식 (Ⅱ), ((S)-Ⅱ), (Ⅲ), (IV)(본 원에서 (Ⅳ'), (Ⅳ-a), (Ⅳ-b), (Ⅳ-c) 및 (Ⅳ-d), (Ⅳ"), (Ⅳ"-a), (Ⅳ"-b), (Ⅳ"'), (Ⅳ"'-a), (Ⅳ"'-c) 및 (Ⅳ"'-d) 포함) 또는 화학식 (B), (B-Ⅱ), ((S)-B-Ⅱ) 또는 (B-Ⅲ) 또는 (V)((Va-e) 포함))의 임의의 화합물 포함) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 약 0.05∼2.5 mmol, 바람직하게는 약 0.15∼1.5 mmol/kg의 범위에 있을 수 있다.

한 실시양태에서, 본 발명의 화합물의 유효량은 체중 1 kg당 화학식 (I)의 화합물(예를 들어, 화학식 (Ⅱ), ((S)-Ⅱ), (Ⅲ), (IV)(본 원에서 (Ⅳ'), (Ⅳ-a), (Ⅳ-b), (Ⅳ-c) 및 (Ⅳ-d), (Ⅳ"), (Ⅳ"-a), (Ⅳ"-b), (Ⅳ"'), (Ⅳ"'-a), (Ⅳ"'-c) 및 (Ⅳ"'-d) 포함) 또는 화학식 (B), (B-Ⅱ), ((S)-B-Ⅱ) 또는 (B-Ⅲ) 또는 (V)((Va-e) 포함))의 임의의 화합물 포함) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 약 1.9 ∼ 약 65 mmol, 바람직하게는 약 0.02 ∼ 약 1.5 mmol/kg의 범위에 있을 수 있다. 한 실시양태에서, 상기 화합물 또는 이의 나트륨 염의 유효량은 약 0.5 g 내지 9 g 미만, 예컨대 약 0.5 g에서 약 8 g까지, 또는 약 7 g까지, 또는 약 6 g까지, 또는 약 5 g까지의 범위에 있다. 한 실시양태에서, 상기 화합물 또는 이의 나트륨 염의 유효량은 약 1 g 내지 9 g 미만, 예컨대 약 1 g에서 약 8 g까지, 또는 약 7 g까지, 또는 약 6 g까지, 또는 약 5 g까지의 범위에 있다. 한 실시양태에서, 상기 화합물 또는 이의 나트륨 염의 유효량은 약 2 g 내지 9 g 미만, 예컨대 약 2 g에서 약 8 g까지, 또는 약 7 g까지, 또는 약 6 g까지, 또는 약 5 g까지의 범위에 있다. 한 실시양태에서, 상기 화합물 또는 이의 나트륨 염의 유효량은 약 3 g 내지 9 g 미만, 예컨대 약 3 g에서 약 8 g까지, 또는 약 7 g까지, 또는 약 6 g까지, 또는 약 5 g까지의 범위에 있다.

상기 화합물이 화학식 (Ⅵa), (Ⅵb), 또는 (Ⅶ), (Ⅵa), (Ⅵb) 또는 (Ⅶ)의 화합물인 본 발명의 실시양태에서, 상기 화합물의 유효량은 체중량 1 kg당 상기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 약 0.015 ∼ 0.8 mmol 범위에 있을 수 있다.

향상된 야간 수면이 필요한 인간 환자를 치료하는 경우, 상기 선택된 투여량은 바람직하게는 매일 1∼2회 경구 투여된다. 더욱 바람직하게는 상기 선택된 투여량은 매일 1회 경구 투여된다. 예를 들어, 상기 화합물 또는 이의 나트륨 염은 매일 1회 개시된 양으로 경구 투여될 수 있다. 또다른 실시양태로서, 상기 화합물 또는 이의 나트륨 염은 매일 2회 상기 개시된 양의 1/2로 경구 투여될 수 있다.

효과적인 투여량은 또한 당업자에게 인식되는 바와 같이 치료하려는 질병, 질병의 중증도, 투여 경로, 환자의 성별, 나이 및 전체적인 건강 상태, 부형제 사용, 다른 치료제와의 공용, 예컨대 다른 제제 사용의 가능성 및 치료 의사의 판단에 따라 다르게 된다. 예를 들어, 효과적인 투여량의 선택을 위한 지침은 옥시베이트산나트륨의 처방 정보를 참조하여 결정할 수 있다.

제2 치료제를 포함하는 약학 조성물에 있어서, 상기 제2 치료제의 유효량은 단지 그 제제만을 사용하는 단일치료(monotherapy) 요법에 정상적으로 사용되는 투여량의 약 20% ∼ 100%이다. 바람직하게는, 유효량은 상기 정상 단일치료 투여량의 약 70% ∼ 100%이다. 이러한 제2 치료제의 정상 단일치료 투여량은 당업계에 공지되어 있다. 예를 들어, 문헌[Wells et al., eds., Pharmacotherapy Handbook, 2nd Edition, Appleton and Lange, Stamford, Conn. (2000)]; 문헌[PDR Pharmacopoeia, Tarascon Pocket Pharmacopoeia 2000, Deluxe Edition, Tarascon Publishing, Loma Linda, Calif. (2000)]을 참조할 수 있으며, 이러한 문헌 각각은 그 전체가 본 원에 참조 인용된다.

상기 참조된 제2 치료제의 일부는 본 원의 화합물과 상조적으로 작용하게 된다. 이렇게 작용하는 경우, 이는 상기 제2 치료제 및/또는 본 발명의 화합물의 유효량을 단일치료에서 요구되는 양으로부터 감소시킬 수 있게 된다. 이는 상기 제2 치료제 또는 본 발명의 화합물의 유독성 부작용의 최소화, 효과의 상조적 향상, 투여 또는 사용의 향상된 용이성 및/또는 화합물의 제조 또는 제형화 전체 비용 감소의 장점을 가진다.

치료 방법

또다른 실시양태에 따라서, 본 발명은 옥시베이트산나트륨에 의해 이를 필요로 하는 환자에서 이롭게 치료될 수 있는 질병 또는 병태의 치료 방법으로서, 화학식 (I)의 화합물(예를 들어, 화학식 (Ⅱ), ((S)-Ⅱ), (Ⅲ), (IV)(본 원에서 (Ⅳ'), (Ⅳ-a), (Ⅳ-b), (Ⅳ-c) 및 (Ⅳ-d), (Ⅳ"), (Ⅳ"-a), (Ⅳ"-b), (Ⅳ"'), (Ⅳ"'-a), (Ⅳ"'-c) 및 (Ⅳ"'-d) 포함) 또는 화학식 (B), (B-Ⅱ), ((S)-B-Ⅱ) 또는 (B-Ⅲ) 또는 (V)((Va-e) 포함))의 임의의 화합물 포함)을 비롯한 본 발명의 화합물 또는 본 발명의 조성물의 유효량을 상기 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 치료 방법을 제공한다.

상기 방법의 한 실시양태에서, 본 발명의 화합물의 유효량은 체중 1 kg당 화학식 (I)의 화합물(예를 들어, 화학식 (Ⅱ), ((S)-Ⅱ), (Ⅲ), (IV)(본 원에서 (Ⅳ'), (Ⅳ-a), (Ⅳ-b), (Ⅳ-c), (Ⅳ-d), (Ⅳ"), (Ⅳ"-a), (Ⅳ"-b), (Ⅳ"'), (Ⅳ"'-a), (Ⅳ"'-c) 및 (Ⅳ"'-d) 포함) 또는 화학식 (B), (B-Ⅱ), ((S)-B-Ⅱ) 또는 (B-Ⅲ) 또는 (V)((Va-e) 포함))의 임의의 화합물 포함) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 약 1.9 ∼ 약 65 mmol, 바람직하게는 약 0.02 ∼ 약 1.5 mmol/kg의 범위에 있을 수 있다. 한 실시양태에서, 상기 화합물 또는 이의 나트륨 염의 유효량은 약 0.5 g 내지 9 g 미만, 예컨대 약 0.5 g에서 약 8 g까지, 또는 약 7 g까지, 또는 약 6 g까지, 약 5 g까지의 범위에 있다. 한 실시양태에서, 상기 화합물 또는 이의 나트륨 염의 유효량은 약 1 g 내지 9 g 미만, 예컨대 약 1 g에서 약 8 g까지, 또는 약 7 g까지, 또는 약 6 g까지, 약 5 g까지의 범위에 있다. 한 실시양태에서, 상기 화합물 또는 이의 나트륨 염의 유효량은 약 2 g 내지 9 g 미만, 예컨대 약 2 g에서 약 8 g까지, 또는 약 7 g까지, 또는 약 6 g까지, 약 5 g까지의 범위에 있다. 한 실시양태에서, 상기 화합물 또는 이의 나트륨 염의 유효량은 약 3 g 내지 9 g 미만, 예컨대 약 3 g에서 약 8 g까지, 또는 약 7 g까지, 또는 약 6 g까지, 약 5 g까지의 범위에 있다.

상기 질병 및 병태로는 비한정적으로 비정상 야간 수면, 및 야간 수면의 향상으로 이롭게 치료되는 병태, 예컨대 기면증 및 섬유근육통을 들 수 있다. 또다른 실시양태에서, 상기 방법은 환자에서 단시냅스 반사에 유의적으로 영향을 미침 없이 다시냅스 반사를 선택적으로 억제하는 방법이다.

또다른 실시양태에서, 본 발명은 과다 주간 졸림증(EDS), 탈력발작, 입면 환각, 수면 마비, 분절 수면, 알콜 금단증 및 의존증, 파킨슨병, 탈력발작 동반 기면증, 수면 무호흡증, 조현병 관련 불면증을 포함하는 불면증, 수면 개시 및 유지 장애, 만성 피로 증후군, 본태성 진전, 소아기 교대성 편측마비를 갖는 환자의 편측마비, 진정제 남용 또는 폭식증의 치료 방법을 제공한다.

한 특정 실시양태에서, 본 발명의 방법은 이를 필요로 하는 환자에서 야간 수면을 향상시키는 데 적용된다.

이러한 치료를 필요로 하는 환자의 확인은 환자 또는 건강 관리 전문가의 판단에 의할 수 있으며, 주관적(예를 들어, 의견)이거나 객관적(예를 들어, 시험 또는 진단 방법에 의해 측정가능)일 수 있다.

또다른 실시양태에서, 상기 치료 방법 중 일부는 1 이상의 제2 치료제를 이를 필요로 하는 환자에게 공동투여하는 단계를 추가로 포함한다. 제2 치료제의 선택은 옥시베이트산나트륨과의 공동투여에 유용한 것으로 알려진 임의의 제2 치료제로부터 실행될 수 있다. 제2 치료제의 선택은 또한 치료하려는 특정 질병 또는 병태에 따라 다르다. 본 발명의 방법에 적용될 수 있는 제2 치료제의 예로는 본 발명의 화합물 및 제2 치료제를 포함하는 배합 조성물에 사용하기 위해 전술한 것이 있다.

특히, 본 발명의 조합 요법은 화학식 (I)의 화합물(예를 들어, 화학식 (Ⅱ), ((S)-Ⅱ), (Ⅲ), (IV)(본 원에서 (Ⅳ'), (Ⅳ-a), (Ⅳ-b), (Ⅳ-c) 및 (Ⅳ-d), (Ⅳ"), (Ⅳ"-a), (Ⅳ"-b), (Ⅳ"'), (Ⅳ"'-a), (Ⅳ"'-c) 및 (Ⅳ"'-d) 포함) 또는 화학식 (B), (B-Ⅱ), ((S)-B-Ⅱ) 또는 (B-Ⅲ) 또는 (V)((Va-e) 포함))의 임의의 화합물 포함) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 이중 세로토닌-노르에피네프린 재흡수 억제제 및 알파2-델타 서브유닛 칼슘 채널 조절제로부터 선택되는 제2 치료제를 이를 필요로 하는 환자에게 공동투여하는 것을 포함한다.

한 실시양태에서, 상기 제2 치료제는 둘록세틴, 밀나시프란 및 벤라팍신으로부터 선택되는 이중 세로토닌-노르에피네프린 재흡수 억제제이다.

또다른 실시양태에서, 상기 제2 치료제는 프레가발린, 가바펜틴, 및 이의 전구체로부터 선택되는 알파2-델타 서브유닛 칼슘 채널 조절제이다.

본 원에서 사용되는 용어 '공동투여'는 상기 제2 치료제와 함께 단일 제형(예컨대, 전술한 바와 같이 본 발명의 화합물 및 제2 치료제를 포함하는 본 발명의 조성물)의 일부로서 또는 개별 다중 제형으로서 본 발명의 화합물과 함께 투여될 수 있다는 것을 의미한다. 대안적으로, 상기 추가적인 제제는 본 발명의 화합물의 투여 전, 이와 연속으로, 또는 이후에 투여될 수 있다. 상기 조합 요법 치료에서, 본 발명의 화합물 및 제2 치료제(들)는 통상의 방법으로 투여된다. 본 발명의 화합물 및 제2 치료제 둘 모두를 포함하는 본 발명의 조성물을 환자에게 투여하는 것으로 동일한 치료제, 임의의 다른 제2 치료제 또는 본 발명의 임의의 화합물을 치료 과정 중 다른 시간에 환자에게 개별 투여하는 것이 불가능한 것이 아니다.

상기 제2 치료제의 유효량은 당업자에게 공지되어 있으며, 투여 지침은 본 원에 참조 인용된 특허 및 공개 특허 출원뿐만 아니라, 문헌[Wells et al., eds., Pharmacotherapy Handbook, 2nd Edition, Appleton and Lange, Stamford, Conn. (2000)]; 문헌[PDR Pharmacopoeia, Tarascon Pocket Pharmacopoeia 2000, Deluxe Edition, Tarascon Publishing, Loma Linda, Calif. (2000)] 및 기타 의료 문헌에서 확인할 수 있다. 그러나, 상기 제2 치료제의 최적 유효량 범위를 결정하는 것은 전문가 의견 범위 내에 있다.

본 발명의 한 실시양태에서, 제2 치료제가 대상체에 투여되는 경우, 본 발명의 화합물의 유효량이 이의 유효량보다 적으며, 상기 제2 치료제가 투여되지 않을 수도 있다. 또다른 실시양태에서, 상기 제2 치료제의 유효량은 이의 유효량보다 적으며, 본 발명의 화합물이 투여되지 않을 수도 있다. 이러한 방식으로, 임의의 제제의 높은 투여량과 연관된 원치 않는 부작용이 최소화될 수 있다. 다른 잠재적인 장점(예컨대, 비한정적으로 향상된 투여 요법 및/또는 감소된 약물 비용)이 당업자에게 명백하게 된다.

또다른 양태에서, 본 발명은 전술한 질병, 장애 또는 증상을 갖는 환자의 치료 또는 예방을 위한 단일 조성물 또는 개별 제형의 약제 제조에서 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 단독으로, 또는 전술한 1 이상의 제2 치료제와 함께 사용하는 것을 제공한다. 본 발명의 다른 양태는 본 원에서 기술된 질병, 장애 또는 이의 증상을 갖는 환자의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다.

약학 키트

본 발명은 또한 비정상 야간 수면, 및 야간 수면의 향상으로 이롭게 치료되는 병태, 예컨대 기면증 및 섬유근육통의 치료에 사용하기 위한 키트를 제공한다. 한 실시양태에서, 본 발명은 과다 주간 졸림증(EDS), 탈력발작, 입면 환각, 수면 마비, 분절 수면, 알콜 금단증 및 의존증, 파킨슨병, 탈력발작 동반 기면증, 수면 무호흡증, 조현병 관련 불면증을 포함하는 불면증, 수면 개시 및 유지 장애, 만성 피로 증후군, 본태성 진전, 소아기 교대성 편측마비를 갖는 환자의 편측마비, 진정제 남용 또는 폭식증을 치료하는 데 사용하기 위한 키트를 제공한다.

상기 키트는 (a) 화학식 (I)의 화합물(예를 들어, 화학식 (Ⅱ), ((S)-Ⅱ), (Ⅲ), (IV)(본 원에서 (Ⅳ'), (Ⅳ-a), (Ⅳ-b), (Ⅳ-c) 및 (Ⅳ-d), (Ⅳ"), (Ⅳ"-a), (Ⅳ"-b), (Ⅳ"'), (Ⅳ"'-a), (Ⅳ"'-c) 및 (Ⅳ"'-d) 포함) 또는 화학식 (B), (B-Ⅱ), ((S)-B-Ⅱ) 또는 (B-Ⅲ) 또는 (V)((Va-e) 포함), 또는 (Ⅵa), (Ⅵb), 또는 (Ⅶ)의 임의의 화합물 포함) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 예컨대 나트륨 염을 포함하는 약학 조성물(여기서, 상기 약학 조성물은 용기 내에 있음); 및 (b) 상기 약학 조성물의 사용 방법을 기술한 지침서를 포함한다.

실시예

실시예 1. 나트륨 2,2-d ₂ -4-히드록시부타노에이트의 합성

반응식 7

단계 1. 3,3-d ₂ -디히드로푸란-2(3H)-온(7): 락톤(7)을, 락톤(4)(실시예 4 참조)의 합성 절차에 따라 디히드로푸란-2(3H)-온을 이용하여 3,3-디듀테로디히드로푸란-2(3H)-온(7)을 맑은 오일(4.14 g, 81%)로서 산출하여 제조하였다. ¹HNMR(CDCl₃, 400 MHz)δ 4.35 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.25 (t, J = 7.1 Hz, 2H).

단계 2. 나트륨 2,2-d ₂ -4-히드록시부타노에이트: 최종 생성물을 나트륨 3,3-d₂-4-히드록시부타노에이트(실시예 2 참조)의 제조 절차에 따라 락톤(7)을 적용하여 나트륨 2,2-디듀테로-4-히드록시부타노에이트를 백색 고체(2.54 g, 88%)로서 산출하여 제조하였다. ¹HNMR(CDCl₃, 400 MHz)δ 3.38 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 1.55 (t, J = 5.8 Hz, 2H).

실시예 2. 나트륨 3,3-d ₂ -4-히드록시부타노에이트의 합성

반응식 8

단계 1. 3,3-d ₂ -4-메톡시-4-옥소부타노산(1): 4-메톡시-4-옥소부타노산(4.44 g, 33.6 mmol)의 샘플을 CH₃OD(Aldrich, 99 원자 %D)에 용해시키고, 감압 하에 농축시켰다. 4-메톡시-4-옥소부타노산-OD을 제공하기 위해 상기 공정을 전체 3회 반복하였다. 개별 플라스크에서, 몇몇 작은 조각의 나트륨 금속(1.19 g, 51.7 mmol, 헵탄 중 세척)을 CH₃OD(60 mL)에 천천히 첨가하고 완전히 용해될 때까지 교반시켰다. 이어서, 4-메톡시-4-옥소부타노산-OD(4.44 g, 33.6 mmol)를 CH₃OD 중 용액으로서 첨가하고, 반응을 환류 하에 20 시간 동안 교반시켰다. 실온으로 냉각 시, 상기 반응을 아세트산-OD(1.50 mL, Alrich, 99 원자 %D)으로 켄칭 처리하고 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 D₂O(Cambridge Isotope Laboratories, 99 원자 %D)로 희석시키고, 농축 12N DCl(Aldrich, 99 원자 % D)로 pH=2로 산성화시키고, EtOAc(3 x 100 mL)에 의해 추출하였다. 상기 유기 층을 배합시키고, 건조시키며(Na₂SO₄), 여과시키고, 감압 하에 농축시킨 후, 아세트산을 톨루엔으로 공비 제거하여 3,3-디듀테로-4-메톡시-4-옥소부타노산(1)을 백색 고체(4.21 g, 93%)로서 산출하였다. ¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz)δ 3.70 (s, 3H), 2.68 (s, 2H).

단계 2. 4,4-d ₂ -디히드로푸란-2(3H)-온(2): 물(50 mL) 중 (1)(4.21 g, 31.4 mmol)의 용액에 NaBH₄(10.09 g, 267 mmol)를 천천히 첨가하였다. 이어서, 추가의 물(15 mL)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 15 시간 동안 교반시켰다. 0℃로의 냉각 시, 상기 반응을 12N HCl(29 mL)을 천천히 첨가하여 켄칭 처리하였다. 이어서, 추가의 12N HCl(6 mL)을 첨가하고, 상기 반응을 110℃에서 1 시간 동안 교반시켰다. 이어서, 상기 반응을 실온으로 냉각시키고, 염수로 희석시키며, DCM(3 x 100 mL)으로 추출하였다. 상기 유기층을 배합시키고, 건조시키며(MgSO4), 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 오일을 Kugelrohr 증류를 통해 정제하고 4,4-디듀테로디히드로푸란-2(3H)-온(2)을 맑은 오일(654 mg, 24%)로서 산출하였다. ¹HNMR(CDCl₃, 400 MHz)δ 4.33 (s, 2H), 2.47 (s, 2H).

단계 3. 나트륨 3,3-d ₂ -4-히드록시부타노에이트: 메탄올(100 mL) 중 (2)(2.06 g, 23.4 mmol)의 용액에 고체 수산화나트륨(918 mg, 22.9 mmol)을 첨가하였다. 상기 반응을 환류 하에 5 시간 동안 교반시킨 후, 감압 하에 농축시켜 나트륨 3,3-디듀테로-4-히드록시부타노에이트를 백색 고체(2.75 g, 92%)로서 산출하였다. ¹HNMR(CDCl₃, 400 MHz)δ 6.17 (s, 1H), 3.38 (s, 2H), 2.01 (s, 2H).

실시예 3. 나트륨 2,2,3,3-d ₄ -4-히드록시부타노에이트의 합성

반응식 9

단계 1. 2,2,3,3-d ₄ -4-메톡시-4-옥소부타노산(5): CH₃OD(Aldrich,99 원자 %D) 중 숙신산 무수물-d4(3.00 g, 28.8 mmol, CDN 동위원소, 98 원자 %D)의 용액을 환류 하에 2 시간 동안 교반시킨 후, 감압 하에 농축시켜 2,2,3,3-테트라듀테로-4-메톡시-4-옥소부타노산(5)을 백색 고체(3.45 g, 88%)로서 산출하였다. ¹H NMR (CDCl₃,400 MHz)δ 3.70 (s, 3H).

단계 2. 3,3,4,4-d ₄ -디히드로푸란-2(3H)-온(6): 락톤(6)을, 락톤(4)(실시예 4 참조)의 합성 절차에 따라 카르복실산(5)을 이용하여 3,3,4,4-테트라듀테로디히드로푸란-2(3H)-온(6)을 맑은 오일(1.38 g, 61%)로서 산출하여 제조하였다. ¹HNMR(CDCl₃, 400 MHz)δ 4.33 (s, 2H).

단계 3. 나트륨 2,2,3,3-d ₄ -4-히드록시부타노에이트: 최종 화합물을, 나트륨 3,3-d₂-4-히드록시부타노에이트(실시예 2 참조)의 제조 절차에 따라 락톤(6)을 이용하여 나트륨 2,2,3,3-테트라듀테로-4-히드록시부타노에이트를 백색 고체(1.77 g, 89%)로서 산출하여 제조하였다. ¹HNMR(CDCl₃, 400 MHz)δ 3.38 (s, 2H).

실시예 4. 나트륨 2,2,4,4-d ₄ -4-히드록시부타노에이트((Ⅳb) 나트륨 염)의 합성

단계 1. 5,5-d ₂ -디히드로푸란-2(3H)-온(3): THF(100 mL) 중 LiAlD₄(1.27g, 30.0 mmol, Cambridge Isotope Laboratories, 98 원자 %D)의 현탁액을 환류 하에서 1 시간 동안 교반시킨 후, -78℃로 냉각시켰다. 이어서, 숙신산 무수물(5.00 g, 50.0 mmol)을 THF(80 mL) 중 용액으로서 적가하고, 상기 반응을 1.5 시간에 걸쳐 실온으로 가온시켰다. 이어서 상기 반응을 -20℃로 냉각시키고, 6M HCl(20 mL)로 켄칭 처리하였다. 이어서, 상기 반응을 실온에서 15 시간 동안 교반시킨 후, 염수로 희석시켰다. 생성된 용액을 MTBE(5 x 50 mL)로 추출하고, 건조시키며(Na₂SO₄), 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 오일을 Kugelrohr 증류를 통해 정제하여 5,5-디듀테로디히드로푸란-2(3H)-온(3)을 맑은 오일(1.75 g, 35%)로서 산출하였다. ¹HNMR(CDCl₃, 400 MHz)δ 2.48 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.24 (t, J = 8.3 Hz, 2H).

단계 2. 3,3,5,5-d ₄ -디히드로푸란-2(3H)-온(4): 몇몇 작은 조각의 나트륨 금속(253 mg, 11.0 mmol, 헵탄 중 세척)을 40℃에서 CH₃OD(20 mL)에 천천히 첨가하고, 완전히 용해될 때까지 교반시켰다. 이어서, 5,5-디듀테로디히드로푸란-2(3H)-온(3)(1.75 g, 20.0 mmol)을 CH₃OD(20 mL) 중 용액으로서 첨가하고, 상기 반응을 환류 하에서 15 시간 동안 교반시켰다. 실온으로 냉각시키자마자, 상기 반응을 아세트산-OD(1.00 mL, Aldrich, 99 원자 %D) 및 12N DCl(2 방울)로 켄칭 처리한 후, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 CH₂Cl₂로 희석시키고, Celite®를 통해 여과시키며, 감압 하에 농축시켰다. 이어서 생성된 잔류물을 D₂O(35 mL)에 용해시키고, 12N DCl(3mL)을 첨가하였다. 110℃에서 1 시간 동안 교반시킨 후, 상기 반응을 실온으로 냉각시키고, 염수로 희석시키며, CH₂Cl₂(3 x 100 mL)로 추출하였다. 상기 유기층을 배합시키고, 건조시키며(MgSO₄), 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 오일을 Kugelrohr 증류를 통해 정제하여 3,3,5,5-테트라듀테로디히드로푸란-2(3H)-온(4)을 맑은 오일(536 mg, 30%)로서 산출하였다. ¹HNMR(CDCl₃, 400 MHz)δ 2.23 (s, 2H).

단계 3. 나트륨 2,2,4,4-d ₄ -4-히드록시부타노에이트((Ⅳb) 나트륨 염): 상기 최종 생성물은, 나트륨 3,3-d₂-4-히드록시부타노에이트(실시예 2 참조)의 제조 절차에 따라 락톤(4)을 이용하여 나트륨 2,2,4,4-d₄-4-히드록시부타노에이트를 백색 고체(1.57g, 85%)로서 산출하여 제조하였다. ¹HNMR(CDCl₃, 400 MHz)δ 1.53 (s, 2H).

필요한 경우, 상기 확인된 중수소화 4-히드록시부티레이트 나트륨 염은 미국 특허 5,250,696호의 절차와 유사한 방식으로 수성 염기의 존재 하에 상응하는 알킬 할라이드로 처리하여 이에 상응하는 에스테르로 전환시킨다.

실시예 5. 화학식 (Ⅳ)의 예시적 산 및 에스테르의 합성:

예시적 화합물 (51)∼(59) 및 (61)(이의 구조는 하기 도시됨)을 하기 실시예에서 논의되는 바와 같이 제조할 수 있다. 구조 (51)∼(59) 및 (61)에서, 'Me'는 CH₃이고; 'Et'는 에틸이며; 't-Bu'은 t-부틸이고; 'Bn'은 벤질이며; 'Ac'는 CH₃CO이고; 중수소로 명시되지 않은 임의의 원자는 이의 자연 동위원소 존재비로 존재한다.

(a) 4-(tert-부톡시)-3,3-디듀테로-4-옥소부타노산(57): 4-(tert-부톡시)-4-옥소부타노산(2.00 g, 11.5 mmol)의 샘플을 tBuOD(45 mL, Cambridge Isotope Labs, 99 원자 %D) 중 칼륨 tert-부톡시드(1.54 g, 13.8 mmol)의 용액에 첨가하였다. 상기 반응을 환류 하에 15 시간 동안 교반시킨 후, 실온으로 냉각시키고, 아세트산-OD(1.50 mL, Aldrich, 99 원자 %D)로 켄칭 처리하며, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 1N HCl로 희석시키고, 아세트산에틸(3 x 50 mL)로 추출하였다. 배합된 유기 추출물을 건조시키고(Na₂SO₄), 여과시키며, 농축시켜 4-(tert-부톡시)-3,3-디듀테로-4-옥소부타노산(57)을 백색 고체(1.48 g, 73%)로서 산출하였다. MS (ESI) 175.1 [(M - H)^-].

(b) tert-부틸-2,2,4,4-테트라듀테로-4-히드록시부타노에이트(58): THF(10 mL) 중 (57)(1.48 g, 8.41 mmol) 및 4-메틸 모르폴린(925 μL, 8.41 mmol)의 용액에 0℃에서 이소부틸 클로로포르메이트(1.10 mL, 8.41 mmol)를 적가하였다. 생성된 슬러리를 실온에서 30 분 동안 교반시킨 후, Celite®를 통해 여과시키며, 추가의 THF(3 x 5 mL)로 세정하였다. 이어서 맑은 용액을 0℃로 냉각시키고, D₂O(15 mL, Cambridge Isotope Labs, 99 원자 %D) 중 나트륨 붕소중수소화물(530 mg, 12.6 mmol, Cambridge Isotope Labs, 99 원자 %D)의 용액을 적가하였다. 상기 반응을 즉시 D₂O(50 mL)로 희석시키고, 5 분 동안 교반시켰다. 이어서, 상기 반응을 1N HCl(50 mL)로 희석시키고, 아세트산에틸(3 x 50 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 배합하고, 건조시키며(Na₂SO₄), 여과시키고, 감압 하에 농축시켜 tert-부틸-2,2,4,4-테트라듀테로-4-히드록시부타노에이트(58)를 추가 정제 없이 사용되는 맑은 오일(1.26 g, 91%)로 산출하였다.

(c) Tert-부틸-4-아세톡시-2,2,4,4-테트라듀테로부타노에이트(59): THF(25 mL) 중 (58)(1.26 g, 7.68 mmol), 4-메틸 모르폴린(1.69 mL, 15.4 mmol) 및 DMAP(94 mg, 0.77 mmol)의 용액에 아세트산 무수물(872 μL, 9.22 mmol)을 첨가하였다. 상기 반응을 15 시간 동안 교반시킨 후, 1N HCl로 희석하며, 아세트산에틸(3 x 50 mL)로 추출하였다. 상기 유기 추출물을 배합시키고, 1N HCl로 세척하며, 건조시키고(Na₂SO₄), 여과시키며, 농축시켜 tert-부틸-4-아세톡시-2,2,4,4-테트라듀테로부타노에이트(59)를 맑은 오일(1.40 g, 90%)로서 산출하였다. ¹HNMR(CDCl₃, 400 MHz)δ 2.04 (s, 3H), 1.89 (s, 2H), 1.44 (s, 9H).

(d) 4-아세톡시-2,2,4,4-테트라듀테로부타노산(61): DCM(8 mL) 중 (59)(1.40 g, 6.80 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산-OD(8 mL, Cambridge Isotope Labs, 99.5 원자 %D)를 첨가하였다. 상기 반응을 2 시간 동안 교반시킨 후, 농축시켜 4-아세톡시-2,2,4,4-테트라듀테로부타노산(61)을 맑은 오일(1.00 g, 98%)로서 산출하였다. MS (ESI) 149.1 [(M - H)^-].

(e) (S)-1-메톡시-1-옥소프로판-2-일-4-아세톡시-2,2,4,4-테트라듀테로부타노에이트 (51): THF(5 mL) 및 N,N-디메틸아세트아미드(1.0 mL) 중 (61)(166 mg, 1.11 mmol), (S)-메틸 락테이트(212 μL, 2.22 mmol) 및 4-메틸 모르폴린(366 μL, 3.33 mmol)의 용액에 EDC-HCl(320 mg, 1.67 mmol)을 첨가한 후, DMAP(13.6 mg, 0.111 mmol)를 첨가하였다. 상기 반응은 실온에서 15 시간 동안 교반된 후, 1N HCl에 의해 희석되고, 아세트산에틸(3 x 10 mL)에 의해 추출된다. 유기 추출물을 배합하고, 1N HCl로 세척하고, 건조시키며(Na₂SO₄), 여과 및 농축시켰다. 이어서, 잔류 (S)-메틸 락테이트 및 N,N-디메틸아세트아미드를 감압 하에 제거하여 (S)-1-메톡시-1-옥소프로판-2-일-4-아세톡시-2,2,4,4-테트라듀테로부타노에이트(51)를 맑은 오일(162 mg, 62%)로서 산출하였다. ¹HNMR(CDCl₃,400 MHz)δ 5.10 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 3.74 (s, 3H), 2.05 (s, 3H), 1.96 (br s, 2H), 1.48 (d, J = 7.1 Hz, 3H). MS (ESI) 237.2 [(M + H)⁺].

(f) (S)-1-에톡시-1-옥소프로판-2-일-4-아세톡시-2,2,4,4-테트라듀테로부타노에이트(52): THF(5 mL) 및 N,N-디메틸아세트아미드(1.0 mL) 중 (61)(166 mg, 1.11 mmol), (S)-에틸 락테이트(255 μL, 2.22 mmol) 및 4-메틸 모르폴린(366 μL, 3.33 mmol)의 용액에 EDC-HCl(320 mg, 1.67 mmol)을 첨가한 후, DMAP(13.6 mg, 0.111 mmol)를 첨가하였다. 반응을 실온에서 15 시간 동안 교반시킨 후, 1N HCl로 희석시키며, 아세트산에틸(3 x 10 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 배합하고, 1N HCl로 세척하며, 건조시키고(Na₂SO₄), 여과시키며, 감압 하에 농축시켰다. 잔류 (S)-에틸 락테이트 및 N,N-디메틸아세트아미드를 감압 하에 제거하여 (S)-1-에톡시-1-옥소프로판-2-일-4-아세톡시-2,2,4,4-테트라듀테로-부타노에이트(52)를 맑은 오일(176 mg, 63%)로서 산출하였다. ¹HNMR(CDCl₃, 400 MHz)δ 5.07 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 4.20 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.05 (s, 3H), 1.97 (br s, 2H), 1.48 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.27 (t, J = 7.4 Hz, 3H). MS (ESI) 251.1 [(M + H)⁺].

(g) (S)-1-벤질옥시-1-옥소프로판-2-일-4-아세톡시-2,2,4,4-테트라듀테로부타노에이트 (53): THF(5 mL) 및 N,N-디메틸아세트아미드(1.0 mL) 중 (61)(166 mg, 1.11 mmol), (S)-벤질 락테이트(357 μL, 2.22 mmol) 및 4-메틸 모르폴린(366 μL, 3.33 mmol)의 용액에 EDC-HCl(320 mg, 1.67 mmol)을 첨가한 후, DMAP(13.6 mg, 0.111 mmol)를 첨가하였다. 상기 반응을 실온에서 15 시간 동안 교반시킨 후, 1N HCl로 희석시키고, 아세트산에틸(3 x 10 mL)로 추출하였다. 상기 유기 추출물을 배합시키고, 1N HCl로 세척하며, 건조시키고(Na₂SO₄), 여과시키며, 감압 하에 농축시켰다. 이어서, 잔류 N,N-디메틸아세트아미드를 감압 하에 제거하고, 생성된 물질을 칼럼 크로마토그래피(SiO₂, 0∼40% EtOAc/헵탄)를 통해 정제하여 (S)-1-벤질옥시-1-옥소프로판-2-일-4-아세톡시-2,2,4,4-테트라듀테로-부타노에이트(53)를 맑은 오일(87 mg, 25%)로서 산출하였다. ¹HNMR(CDCl₃, 400 MHz)δ 7.40-7.30 (m, 5H), 5.24-5.10 (m, 3H), 2.04 (s, 3H), 1.94 (br s, 2H), 1.50 (d, J = 7.1 Hz, 3H). MS (ESI) 313.1 [(M + H)⁺].

(h) 2-메톡시-2-옥소에틸 4-아세톡시-2,2,4,4-테트라듀테로부타노에이트 (54): THF(5 mL) 및 N,N-디메틸아세트아미드(1.0 mL) 중 (61)(166 mg, 1.11 mmol), 메틸 글리콜레이트(171 μL, 2.22 mmol) 및 4-메틸 모르폴린(366 μL, 3.33 mmol)의 용액에 EDC-HCl(320 mg, 1.67 mmol)을 첨가한 후, DMAP(13.6 mg, 0.111 mmol)를 첨가하였다. 상기 반응은 실온에서 15 시간 동안 교반시킨 후, 1N HCl로 희석시키며, 아세트산에틸(3 x 10 mL)로 추출하였다. 상기 유기 추출물을 배합하고, 1N HCl로 세척하며, 건조시키고(Na₂SO₄), 여과 및 농축시켰다. 이어서, 잔류 메틸 글리콜레이트 및 N,N-디메틸아세트아미드를 감압 하에 제거하여 2-메톡시-2-옥소에틸 4-아세톡시-2,2,4,4-테트라듀테로부타노에이트(54)를 맑은 오일(183 mg, 74%)로서 산출하였다. ¹HNMR(CDCl₃, 400 MHz)δ 4.63 (s, 2H), 3.76 (s, 3H), 2.05 (s, 3H), 1.98 (br s, 2H). MS (ESI) 223.1 [(M + H)+].

(i) 2-에톡시-2-옥소에틸 4-아세톡시-2,2,4,4-테트라듀테로부타노에이트 (55): THF(5 mL) 및 N,N-디메틸아세트아미드(1.0 mL) 중 (61)(166 mg, 1.11 mmol), 에틸 글리콜레이트(210 μL, 2.22 mmol) 및 4-메틸 모르폴린(366 μL, 3.33 mmol)의 용액에 EDC-HCl(320 mg, 1.67 mmol)을 첨가한 후, DMAP(13.6 mg, 0.111 mmol)를 첨가하였다. 상기 반응을 실온에서 15 시간 동안 교반시킨 후, 1N HCl로 희석하고, 아세트산에틸(3 x 10 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 배합하고, 1N HCl로 세척하며, 건조시키고(Na₂SO₄), 여과 및 농축시켰다. 이어서, 잔류 에틸 글리콜레이트 및 N,N-디메틸아세트아미드를 감압 하에 제거하여 2-에톡시-2-옥소에틸-4-아세톡시-2,2,4,4-테트라듀테로부타노에이트(55)를 맑은 오일(176 mg, 67%)로서 산출하였다. ¹HNMR(CDCl₃, 400 MHz)δ 4.61 (s, 2H), 4.22 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.05 (s, 3H), 1.98 (br s, 2H), 1.28 (t, J = 7.1 Hz, 3H). MS (ESI) 237.3 [(M + H)⁺].

(j) 2-벤질옥시-2-옥소에틸 4-아세톡시-2,2,4,4-테트라듀테로부타노에이트 (56): THF(5 mL) 및 N,N-디메틸아세트아미드(1.0 mL) 중 (61)(166 mg, 1.11 mmol), 벤질 글리콜레이트(315 μL, 2.22 mmol) 및 4-메틸 모르폴린(366 μL, 3.33 mmol)의 용액에 EDC-HCl(320 mg, 1.67 mmol)을 첨가한 후, DMAP(13.6 mg, 0.111 mmol)를 첨가하였다. 상기 반응을 실온에서 15 시간 동안 교반시킨 후, 1N HCl로 희석하고, 아세트산에틸(3 x 10 mL)로 추출하였다. 상기 유기 추출물을 배합하고, 1N HCl로 세척하며, 건조시키고(Na₂SO₄), 여과 및 농축시켰다. 이어서 잔류 N,N-디메틸아세트아미드를 감압 하에 제거하고, 생성된 물질을 칼럼 크로마토그래피(SiO₂, 0∼40% EtOAc/헵탄)을 통해 정제하여 2-벤질옥시-2-옥소에틸-4-아세톡시-2,2,4,4-테트라듀테로부타노에이트(56)를 맑은 오일(163 mg, 49%)로서 산출하였다. ¹HNMR(CDCl₃,400 MHz)δ 7.41-7.32 (m, 5H), 5.20 (s, 2H), 4.67 (s, 2H), 2.04 (s, 3H), 1.97 (br s, 2H). MS (ESI) 299.2 [(M + H)⁺].

실시예 6.

- 생체 내 약물동력학적 연구

예시적 화합물의 약물동력학은 하기 연구 설계 및 샘플링 절차에 따라 래트에 상기 화합물을 투여하여 4-히드록시부티르산과의 비교를 통해 측정하였다.

연구 설계:

샘플링 절차:

6.1 샘플링

상기 생체 내 연구의 결과는 하기 표(표 2)에 개시한다.

화합물 종류	투여량 (mg/kg)	ROA	래트#	T_max (hr)	C_max (ug/mL)	C_min ^a (ug/mL)	AUC_0-∞ (hr*ug/mL)	CL (mL/min/kg)	V_z (L/kg)	t_1/2 ^b (hr)
4-히드록시부티르산 나트륨 염	200	IV	평균 SD	- -	- -	8 2	427 30	8 1	0.2 0	0.26 0.02
		PO	평균 SD	0.5 0	150 45	2 1	170 50	- -		0.61 0.04
			%F				40%
(Ⅳ-b) 나트륨 염	200	IV	평균 SD			76 16	651 28	5 0	0.3 0	0.63 0.09
(Ⅳ-b) 나트륨 염	200	PO	평균 SD	0.63 0.25	151 73	5 2	260 127			0.94 0.75
			%F				40%
2,2-디듀테로-4-히드록시부타노산, 나트륨 염	200	IV	평균 SD			19 19	476 76	7 1	0.2 0.1	0.33 0.12
2,2-디듀테로-4-히드록시부타노산, 나트륨 염	200	PO	평균 SD	0.63 0.25	153 9	1 0	193 (+1.1X) 34			0.59 0.14
			%F				41%
^a IV에 대해서 2 시간 및 PO에 대해서 4 시간 ^b IV에 대해서는 2 시간까지, PO에 대해서는 4 시간까지 계산

표 2에 나타낸 바와 같이, (Ⅳ-b), 나트륨 염의 약물동력학은 4-히드록시부티르산, 나트륨 염에 비해 상당히 증가하였다. 이는 특히 상기 2개의 화합물에 대한 AUC₀ _-∞ 및 t₁ _/2의 상대적 수치 비교로부터 명백하다.

추가적인 설명 없이, 당업자가 전술한 설명 및 예시적 실시예를 이용하여 본 발명의 화합물을 제조 및 이용하고 상기 청구된 방법을 실시할 수 있을 것으로 판단된다. 전술한 논의 및 실시예는 바람직한 특정 실시양태의 상세한 설명을 나타내는 것으로 이해되어야 한다. 당업자에게는 다양한 변경물 및 동등물이 본 발명의 사상 및 범위를 벗어남 없이 제조될 수 있다는 것이 명백하게 된다.

Claims

비정상 야간 수면, 기면증, 섬유근육통, 과다 주간 졸림증(EDS), 탈력발작, 입면 환각, 수면 마비, 분절 수면, 알콜 금단증 및 의존증, 파킨슨병, 탈력발작 동반 기면증, 수면 무호흡증, 조현병 관련 불면증을 포함하는 불면증, 수면 개시 및 유지 장애, 만성 피로 증후군, 본태성 진전, 소아기 교대성 편측마비를 갖는 환자의 편측마비, 진정제 남용, 폭식증, 또는 야간 수면의 향상 또는 옥시베이트산나트륨의 투여에 의해 이롭게 치료되는 다른 질병 또는 장애로부터 선택되는 질병 또는 장애의 치료에 사용하기 위한 유효량의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학 조성물로서, 상기 화합물은 하기 화학식 (Ⅳ-a)의 화합물인 것인 약학 조성물:

(Ⅳ-a)
비정상 야간 수면, 기면증, 섬유근육통, 과다 주간 졸림증(EDS), 탈력발작, 입면 환각, 수면 마비, 분절 수면, 알콜 금단증 및 의존증, 파킨슨병, 탈력발작 동반 기면증, 수면 무호흡증, 조현병 관련 불면증을 포함하는 불면증, 수면 개시 및 유지 장애, 만성 피로 증후군, 본태성 진전, 소아기 교대성 편측마비를 갖는 환자의 편측마비, 진정제 남용, 폭식증, 또는 야간 수면의 향상 또는 옥시베이트산나트륨의 투여에 의해 이롭게 치료되는 다른 질병 또는 장애로부터 선택되는 질병 또는 장애의 치료에 사용하기 위한 유효량의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학 조성물로서, 상기 화합물은 하기 화학식 (Ⅳ-b)의 화합물인 것인 약학 조성물:

(Ⅳ-b)
비정상 야간 수면, 기면증, 섬유근육통, 과다 주간 졸림증(EDS), 탈력발작, 입면 환각, 수면 마비, 분절 수면, 알콜 금단증 및 의존증, 파킨슨병, 탈력발작 동반 기면증, 수면 무호흡증, 조현병 관련 불면증을 포함하는 불면증, 수면 개시 및 유지 장애, 만성 피로 증후군, 본태성 진전, 소아기 교대성 편측마비를 갖는 환자의 편측마비, 진정제 남용, 폭식증, 또는 야간 수면의 향상 또는 옥시베이트산나트륨의 투여에 의해 이롭게 치료되는 다른 질병 또는 장애로부터 선택되는 질병 또는 장애의 치료에 사용하기 위한 유효량의 HO-CD₂-CH₂-CH₂-C(O)-O^-Na⁺ 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학 조성물.
비정상 야간 수면, 기면증, 섬유근육통, 과다 주간 졸림증(EDS), 탈력발작, 입면 환각, 수면 마비, 분절 수면, 알콜 금단증 및 의존증, 파킨슨병, 탈력발작 동반 기면증, 수면 무호흡증, 조현병 관련 불면증을 포함하는 불면증, 수면 개시 및 유지 장애, 만성 피로 증후군, 본태성 진전, 소아기 교대성 편측마비를 갖는 환자의 편측마비, 진정제 남용, 폭식증, 또는 야간 수면의 향상 또는 옥시베이트산나트륨의 투여에 의해 이롭게 치료되는 다른 질병 또는 장애로부터 선택되는 질병 또는 장애의 치료에 사용하기 위한 유효량의 HO-CD₂-CH₂-CD₂-C(O)-O^-Na⁺ 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학 조성물.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 이중 세로토닌-노르에피네프린 재흡수 억제제 및 알파2-델타 서브유닛 칼슘 채널 조절제로 구성된 군으로부터 선택되는 제2 치료제를 추가로 포함하는 약학 조성물.
제5항에 있어서, 상기 제2 치료제는 둘록세틴, 밀나시프란, 벤라팍신, 프레가발린 및 가바펜틴으로 구성된 군으로부터 선택되는 것인 약학 조성물.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 무발열성(pyrogen-free)인 것인 약학 조성물.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 질병 또는 장애는 비정상 야간 수면, 기면증, 섬유근육통, 및 야간 수면의 향상 또는 옥시베이트산나트륨의 투여에 의해 이롭게 치료되는 다른 질병 또는 장애로 구성된 군으로부터 선택되는 것인 약학 조성물.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 이중 세로토닌-노르에피네프린 재흡수 억제제 및 알파2-델타 서브유닛 칼슘 채널 조절제로 구성된 군으로부터 선택된 제2 치료제의 투여 이전, 동시 또는 이후에 투여되도록 사용되는 약학 조성물.
제9항에 있어서, 상기 제2 치료제는 둘록세틴, 밀나시프란, 벤라팍신, 프레가발린 및 가바펜틴으로 구성된 군으로부터 선택되는 것인 약학 조성물.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 중수소로서 지명된 각각의 위치는 중수소 함입이 적어도 90%인 것인 약학 조성물.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 중수소로서 지명된 각각의 위치는 중수소 함입이 적어도 95%인 것인 약학 조성물.
하기 화학식 (Ⅳ-b)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
제13항에 있어서, 상기 화합물은 하기 화학식 (Ⅳ-b)의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염이고, 상기 염은 나트륨 염인 것인 화합물.

(Ⅳ-b) 나트륨 염
제13항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 중수소로서 지명된 각각의 위치는 중수소 함입이 적어도 90%인 것인 화합물.
제13항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 중수소로서 지명된 각각의 위치는 중수소 함입이 적어도 95%인 것인 화합물.
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