MX2013009368A - Analogos deuterados del acido 4-hidroxibutirico. - Google Patents

Analogos deuterados del acido 4-hidroxibutirico.

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Abstract

Esta invención se relaciona a derivados novedosos del ácido 4-hidroxibutírico y profármacos del mismo, y a sales farmacéuticamente aceptables del anterior; esta invención también proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de esta invención y el uso de tales composiciones en métodos para tratar narcolepsia, fibromialgia, otros trastornos o condiciones que son tratados beneficiosamente mejorando el sueño nocturno o administrando oxibato de sodio.

Description

ANÁLOGOS DEUTERADOS DEL ÁCIDO 4-HIDROXIBUTÍRICO SOLICITUDES RELACIONADAS Esta solicitud reclama el beneficio de la Solicitud Provisional de EEUU No. 61/442,451 presentada el 14 de febrero de 2011 , y de la Solicitud Provisional de EEUU No: 61/484,296 presentada el 10 de mayo de 2011 , el contenido total de las cuales se incorpora en la presente como referencia.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN El ácido 4-hidroxibutírico es un agente hipnótico muy conocido. Aunque su mecanismo de acción se comprende poco, el 4-hidroxibutirato ha sido caracterizado por inhibir los reflejos polisinápticos mientras retiene los reflejos monosinápticos. Típicamente induce el sueño mientras mantiene una buena respiración (Basil, B. et al., Br J Pharmacol Chemother, 1964, 22:318 y aumenta el sueño delta (etapa 3 y etapa 4) y disminuye el sueño ligero o de la etapa 1 (Scrima, L. et al., Sleep, 1990, 13:479; Pardi, D. and Black, J., CNS Drugs, 2006, 20:993.
La sal de sodio del ácido 4-hidroxibutírico, conocida genéricamente como oxibato de sodio y comercializada como Xyrem®, está aprobada para el tratamiento de somnolencia diurna excesiva y cataplexia en pacientes con narcolepsia. Se reporta que es efectiva para aliviar dolor y mejorar la función en pacientes con síndrome de fibromialgia (Scharf , MB et al., J Rheumatol, 2003, 30:1070; Russell, IJ et al., Arthritis Rheum 2009, 60:299). También se ha reportado al oxibato de sodio como efectivo para aliviar la somnolencia diurna excesiva y la fatiga en pacientes con la enfermedad de Parkinson, mejorar el temblor mioclono y esencial, y reducir la disquinesia tardía y el trastorno bipolar (Ondo, WG et al., Arch Neurol, 2008, 65: 1337; Frucht, SJ et al, Neurology, 2005, 65:1967; Berner, JE, J Clin Psychiatry, 2008, 69:862). El oxibato de sodio está o ha estado en ensayos clínicos para el tratamiento de fibromialgia, enfermedad de Parkinson, síndrome de obstrucción de apnea de sueño, insomnio asociado con la esquizofrenia, trastornos de inicio y mantenimiento del sueño (insomnio crónico), síndrome de fatiga crónica, temblor esencial, hemiplejía, abuso de sedantes y trastorno de alimentación compulsiva (vea http://clinicaltrials.gov/ct2/results?term=sodium+oxibato).
La vida media muy breve del oxibato de sodio en humanos (0.5 - 1 hora) es una limitación principal en su uso. El programa de dosificación recomendado para el ácido 4-hidroxibutírico es dos veces todas las noches, primero al acostarse y otra vez después de 2.5 a 4 horas (vea, pór ejemplo, el marcado de producto de la FDA de fecha 1 1/13/2006 para NDA no. 021 196). Este programa puede ser bastante inoportuno para el paciente.: Por consiguiente, a pesar de los efectos deseables y beneficiosos del ácido 4-hidroxibutírico, hay una necesidad continua para nuevos compuestos para tratar las enfermedades y las condiciones antes mencionadas.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Esta invención se relaciona a derivados novedosos del ácido 4-hidroxibutírico y profármacos del mismo, y a sales farmacéuticamente aceptables del anterior. Esta invención también proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de esta invención y el uso de tales composiciones en métodos para inhibir selectivamente los reflejos polisinápticos sin afectar apreciablemente los reflejos monosinápticos, y para tratar la narcolepsia, fibromialgia, otros trastornos y condiciones que son tratados beneficiosamente mejorando el sueño nocturno o administrando oxibato de sodio.
DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCIÓN El término "tratar" como es utilizado en la presente; significa disminuir, suprimir, atenuar, hacer menos, detener, o estabilizar el desarrollo o la progresión de una enfermedad (por ejemplo, una enfermedad o ¡trastorno delineado en la presente), disminuye la gravedad de la enfermedad o mejora los síntomas asociados con la enfermedad "Enfermedad" significa cualquier condición o trastorno que daña o interfiere con la función normal de una célula, tejido, u órgano.
Se reconocerá que algunas variaciones de Id' abundancia isotópica natural se producen en un compuesto sintetizado dependiendo del origen de los materiales químicos utilizados en la síntesis. Así, una preparación de oxibato de sodio contendrá inherentemente pequeñas cantidades de isotopólogos deuterados. La concentración de hidrógeno estable naturalmente abundante e isótopos de carbono, a pesar de esta variación, es pequeña y carece de importancia en comparación con el grado de sustitución isotópica estable de los compuestos de esta invención. Vea, por ejemplo, Wada, E et al., Seikagaku, 1994, 66:15; Gannes, LZ et al., Comp Biochem Physiol Mol Integr Physiol, 1998, 119:725.
En los compuestos de esta invención cualquier átomo no específicamente mencionado como un isótopo en particular está destinado a representar cualquier isótopo estable de un átomo. A menos que de otro modo indicado, cuando una posición es designada específicamente como "H" o "hidrógeno", se entiende que la posición tiene hidrógeno en su composición isotópica de abundancia natural. También, a menos que se indique de otro modo, cuando una posición se designa específicamente comp "D" o "deuterio", se entiende que la posición tiene deuterio en una abundancia que es por lo menos 3340 veces mayor que la abundancia natural del deuterio, que es 0.015% (es decir, por lo menos 50.1% de incorporación de deuterio).
El término "factor isotópico de enriquecimiento" como se utiliza en la presente significa una relación entre la abundancia isotópica y la abundancia natural de un isótopo especificado.
En otras modalidades, un compuesto de esta invención tiene un factor isotópico de enriquecimiento para cada átomo de deuterio designado de por lo menos 3500 (52.5% de incorporación de deuterio en cada átomo de deuterio designado), por lo menos 4000 (60% de incorporación de deuterio), por lo menos 4500 (67.5% de incorporación de deuterio), por lo menos 5000 (75% deuterio), por lo menos 5500 (82.5% de incorporación de deuterio), por lo menos 6000 (90% de incorporación de deuterio); por lo menos 6333.3 (95% de incorporación de deuterio), por lo menos 6466.7 (97% de incorporación de deuterio), por lo menos 6600 (99% de incorporación de deuterio), o por lo menos 6633.3 (99.5% de incorporación de deuterio).
El término "isotopólogo" se refiere a una especie que difiere de un compuesto específico de esta invención sólo en la composición isotópica del mismo.
El término "compuesto", al referirse a un compuesto de esta invención, se refiere a una colección de moléculas que tiene una estructura química idéntica, excepto que puede haber una variación isotópica entre los átomos constituyentes de las moléculas. Así, será evidente para los expertos en la técnica que un compuesto representado por una estructura; química particular que contiene átomos de deuterio indicados, contendrá también cantidades menores de isotopólogos que tienen átomos de hidrógeno en una o más de las posiciones de deuterio designadas en dicha estructura. La cantidad relativa de tales isotopólogos en un compuesto de esta invención dependerá de un número de factores que incluyen la pureza isotópica de los reactivos deuterados usados para hacer el compuesto y la éficiénóia de incorporación del deuterio en los pasos de síntesis diferentes utilizados para preparar el compuesto. Sin embargo, como se expuso antes, la cantidad relativa de tales isotopóiogos in toto será menor que 49.9% del compuesto. En otras modalidades, la cantidad relativa de tales isotopóiogos in toto será menor que 47.5%, menor que 40%, menor que 32.5%, menor que 25%, menor que 17.5%, menor que 10%, menor que 5%, menor que 3%, menor que 1 %, o menor que 0.5% del compuesto.
La invención también proporciona sales de los compuestos de la invención.
Una sal de un compuesto de esta invención está formada entre un ácido y un grupo básico del compuesto, tal como un grupo amino funcional, o una base y un grupo ácido del compuesto, tal como un grupo funcional carboxilo. De acuerdo con otra modalidad, el compuesto es una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable.
El término "farmacéuticamente aceptable", como se utiliza en la presente, se refiere a un componente que es, dentro del alcance del juicio médico general, adecuado para uso en contacto con tejidos de humanos y otros mamíferos sin toxicidad indebida, irritación, respuesta alérgica y similares, y están conmesurados con una relación razonable de riesgo/beneficio. Una "sal farmacéuticamente aceptable" significa cualquier sal no tóxica que, con la administración a un recipiente, es capaz de proporcionar, ya sea directa o indirectamente, un compuesto de esta invención. Un "contraión farmacéuticamente aceptable" es una porción iónica de una sal que no es tóxica cuando se libera de la sal con la administración a un recipiente.
Los ácidos empleados comúnmente para formar sales farmacéuticamente aceptables incluyen ácidos inorgánicos tales como bisulfuro de hidrógeno, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, ácido sulfúrico y ácido fosfórico, así como ácidos orgánicos tales como ácido para-toluensulfónico, ácido salicílico, ácido tartárico, ácido bitartárico, ácido ascórbico, ácido maleico, ácido besílico, ácido fumárico, ácido glucónico, ácido glucorónico, ácido fórmico, ácido glutámico, ácido metansulfónico, ácido etanosulfónico, ácido bencensulfónico, ácido láctico, ácido oxálico, ácido para-bromofenilsulfónico, ácido carbónico, ácido succínico, ácido cítrico, ácido benzoico y ácido acético, así como ácidos inorgánicos y orgánicos relacionados. Tales sales farmacéuticamente aceptables así incluyen sales de sulfato, pirosulfato, bisulfato, sulfito, bisulfito, fosfato, fosfato monoácido, fosfato diácido, metafosfato, pirofosfato, cloruro, bromuro, yoduro, acetato, propionato, decanoato, caprilato, acrilato, formato, isobutírato, caprato, heptanoato, propiolato, oxalato, malonato, succinato, suberato, áebacato, fumarato, maleato, butina-1 ,4-dioato, hexina-l,6-dioato, benzoato, clorobenzoato, metilbenzoato, dinitrobenzoato, hidroxibenzoato, metoxibenzoato, ftalato, tereftalato, sulfonato, sulfonato de xileno, fenilacetato, fenilpropionato, fenilbutirato, citrato, lactato, ß-hidroxibutirafo, glicolato, maleato, tartrato, metanesulfonato, propanosulfonato, naftalenó-1 -sulfonato, naftalen-2- sulfonato, mandelato y otras. En una modalidad, las sales de adición ácida farmacéuticamente aceptables incluyen las formadas con ácidos minerales tales como ácido clorhídrico y ácido bromhídrico y especialmente las formadas con ácidos orgánicos tales como ácido maleico.
La sal farmacéuticamente aceptable también puede ser una sal de un compuesto de la invención presente que tiene un grupo funcional ácido, tal como un grupo funcional de ácido carboxílico, y una base. Las bases de ejemplo incluyen, pero no se limitan a, hidróxido de metales alcalinos incluyendo sodio, potasio, y litio; hidróxidos de metales alcalinotérreos tales como calcio y magnesio; hidróxidos de otros metales, tales como aluminio y zinc; amoníaco, aminas orgánicas tales como mono, di o trialquilaminas no sustituidas o sustituidas con hidroxilo, diciclohexilamina; tributil amina; piridina; N-metilo, N-etilamina; dietilamina; trietilamina; mono, bis, o tris-(2-OH-alquilamina de (C Ce)), tal como N,N-dimetil-N-(2-hidroxietil)amina o tri-(2-hidroxietil)amina; N-metil-D-glucamina; morfolina; tiomorfolina; piperidina; pirrolidina; y aminoácidos tales como arginina, lisina, y similares.
Los compuestos de la invención presente (por ejemplo, los compuestos de Fórmula I), pueden contener un átomo de carbono asimétrico, por ejemplo, como resultado de la sustitución del deuterio o de otro ; modo. Como tal, los compuestos de esta invención pueden existir ya sea como enantiómeros individuales, o mezclas de los dos enantiómeros. Por consiguiente, un compuesto de la invención presente puede existir ya sea como una mezcla racémica o una mezcla escalémica, o como respectivos estereoisómeros individuales que son substancialmente libres de otros estereoisómeros posibles. El término "substancialmente libre de: otros estereoisómeros" como se utiliza en la presente significa que están presentes menor que 25% de otros estereoisómeros, preferiblemente menor que 10% de otros estereoisómeros, más preferiblemente menor que 5% de otros estereoisómeros y más preferiblemente menor que 2% de otros estereoisómeros, o menor que "X"% de otros estereoisómeros (en donde X es un número entre 0 y 100, inclusive). Los métodos para obtener o sintetizar un enantiómero individual para un compuesto dado son conocidos en la técnica y pueden aplicarse como practicables a compuestos finales o a material de partida o intermediarios.
A menos que se indique lo contrario, cuando un compuesto descrito se denomina o representada por una estructura sin especificar la estereoquímica y tiene uno o más centros quirales, se entiende que representa todos los posibles estereoisómeros del compuesto.
El término "compuestos estables," como se utiliza en la presente, se refiere a compuestos que poseen estabilidad suficiente para permitir su fabricación y que mantienen la integridad del compuesto por un periodo de tiempo suficiente para ser útiles para los propósitos detallados en la presente (por ejemplo, la formulación en productos terapéuticos, intermediarios para uso en la producción de compuestos terapéuticos, compuestos intermediarios aislables o almacenables, tratar una enfermedad o condición sensible a agentes terapéuticos).
Ambos de "D" y "d" se refieren al deuterio. A menos que se indique de otro modo, "estereoisómeros" se refiere tanto a enantiómeros como a diastereómeros. ; El término "sustituido opcionalmente con deuterio" significa que uno o más átomos de hidrógeno en la porción de referencia pueden ser reemplazados con un correspondiente número de átomos de deuterio.
El término "alcoxialquilo de C2-io" se refiere a una porción de la fórmula -(CH2)a-0-(CH2)b. en donde cada uno de a y b es un entero entre 1 y 9; y la suma de a + b es un entero entre 2 y 10.
A través de esta especificación, una variable puede ser mencionada en general (por ejemplo,"cada R") o puede ser mencionada específicamente (por ejemplo, R1, R2, R3, etc.). A menos que se indique lo contrario, cuando una variable es referida en general, se entiende que incluye todas las modalidades específicas de esta variable en particular.
Compuestos terapéuticos La invención presente proporciona un compuesto de Fórmula B: o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: A1 es hidrógeno, deuterio, -CH2-C(0)OR2' o -CH(R1 )-C(0)OR2'; R1 es alquilo de C1.6, alcoxialquilo de C2-io, fenilo, -(alquilo de Ci. 3)-(cicloalquilo de C3-6), o cicloalquilo de C3-6, en donde R1 está opcionalmente sustituido con alquilo de Cu, alcoxi de Ci.3, fenilo, o -0-(CH2CH20)n-CH3, en donde n es 1 , 2, o 3; R2 es hidrógeno; deuterio; alquilo de -C1-4 opcionalmente sustituido con fenilo; -(cicloalquilo de C3-6) opcionalmente sustituido con fenilo o metilo; -CH2-(cicloalquilo de C^-e) en donde el cicloalquilo de C3-6 está opcionalmente sustituido con fenilo; fenilo; o bifenilo; X1 es hidrógeno, deuterio, -C(0)-indanilo, -C(0)-indenilo, -C(O)-tetrahidronaftilo, -C(0)alquilo de -Ci-6, -C(0)alquenilo de -Ci-6, -C(0)alquinilo de -Ci-6, -C(0)alquilo de -C -3 opcionalmente sustituido con cicloalquilo de C3- 6, o -C(0)cicloalquilo de -C3-6 opcionalmente sustituido con alquilo de Ci_6, fenilo o naftilo; y cada Y se selecciona independientemente de hidrógeno y deuterio, con la condición de que: (i) cuando A1 es hidrógeno o deuterio, al menos un Y es deuterio; y (ii) cuando X1 es hidrógeno o deuterio, cada Y2 es deuterio, y cada Y3 es deuterio, entonces A1 no es hidrógeno o deuterio. ; En una modalidad de la Fórmula B, al menos un Y es' deuterio. En un aspecto de esta modalidad, X1 es diferente de hidrógeno o deuterio.
En una modalidad de la Fórmula B, R2 es hidrógeno, alquilo de -Ci-4, cicloalquilo de -C3-6, -CH2-(cicloalquilo de C3.6), fenilo o bencilo, y al menos un Y es deuterio.
En una modalidad más específica de un compuesto de Fórmula B, A1 as -CH2-C(0)OR2' o -CH(R1')-C(0)OR2'; R1 es alquilo de C1-4; cada Y1 es igual; cada Y2 es igual; cada Y3 es hidrógeno; X1 es hidrógeno, -C(0)CH3, o -C(0)CH2Ph, con la condición de que al menos uno de Y1 y Y2 sea deuterio. En un aspecto de esta modalidad, R2 es -CH3, -CH2CH3, o bencilo.
En otra modalidad de la Fórmula B: A1 es hidrógeno; cada Y1 es igual; cada Y2 es igual; cada Y3 es hidrógeno; y X1 se selecciona de acetilo y benzoílo, con la condición de que al menos uno de Y1 y Y2 sea deuterio. En un aspecto de esta modalidad, cada Y1 es deuterio.
En otra modalidad de la Fórmula B, cada Y es independientemente seleccionado de hidrógeno y deuterio; en donde cada Y1 es igual, cada Y2 es igual y cada Y3 es igual, en donde al menos un par de Y es deuterio; en donde cada Y3 es deuterio, con la condición de que: cuando X1 es hidrógeno o deuterio, cada Y2 es deuterio, y cada Y3 es deuterio, entonces A1 no es hidrógeno o deuterio. El resto de las variables son como se definieron en el párrafo 25.
En una modalidad de la Fórmula B, A1 es -CH(R1')-C(0)OR2', el compuesto que tiene la estructura de la Fórmula B-ll: o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde X1, Y, R1 y R2 son como se describieron antes para la Fórmula B.
En los compuestos de la Fórmula B-ll, el átomo de carbono que porta Rr tiene un centro quiral. En una modalidad, el compuesto de ja Fórmula B-ll tiene la configuración (S) en el centro quiral como se muestra en la Fórmula (S)-B-ll a continuación.
En ciertas modalidades de los compuestos de la Fórmula B, B-ll y (S)-B-ll, cada Y1 es igual; cada Y2 es igual; y cada Y3 es igual, y al menos un par de Y (por ejemplo, cada Y1; cada Y2; o cada Y3) es deuterio. En un aspecto específico, cada Y3 es hidrógeno.
Otra modalidad de la Fórmula B proporciona un compuesto en donde cada Y3 es hidrógeno y A1 es -CH2-C(O)OR2 , el compuesto tiene la estructura mostrada en la Fórmula B-lll: o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde las variables X1, Y y R2 son como se describieron antes para la Fórmula B.
En ciertas modalidades de los compuestos de la Fórmula B -III, cada Y1 es igual; cada Y2 es igual; y cada Y3 es igual, y al menos un par de Y (por ejemplo, cada Y1; cada Y2; o cada Y3) es deuterio. E un aspecto específico, cada Y3 es hidrógeno.
La invención presente también proporciona un compuesto de la Fórmula I: : : ; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: A es hidrógeno, deuterio, -CH2-C(0)OR2 o -CH(R1)-C(O)0R2; R1 es un grupo alquilo de C1-6, alcoxialquilo de C2-io, o cicloalquilo de Cai que está opcionalmente sustituido por un grupo R3; R3 es alquilo de C1-3, alcoxi de C1.3, fenilo, -0-(CH2CH20)n-CH3, o -(heterociclilo)-alquilo de C1-3 en donde la porción heterociclilo es un anillo de cuatro a seis miemrbos que tiene un átomo de oxígeno del anillo; n es 1 , 2, o 3; R2 es hidrógeno, deuterio, alquilo de -Ci-4, -alquilfenilo de Ci_4, cicloalquilo de -C3-6, cicloalquilfenilo de -C3-6, -CH2-(cicloalquilo de C3.6), -CH2-(cicloalquilo de C3-6)-fenilo, fenilo, o bifenilo; X es hidrógeno, deuterio, -C(0)-indanilo, -C(0)-indenilo, -C(O)-tetrahidronaftilo, -C(0)-Cr6 alquilo, -C(0)alquenilo de -Ci-6, -C(0)-alquinilo de Ci^, -C(0)alquilo de -Ci-3-(cicloalquilo de C3-6), o -C(0)-cicloalquilo de C3-6 opcionalmente sustituido por alquilo de Ci-6, fenilo o naftilo; cada Y se seleccionada independientemente de hidrógeno y deuterio, con la condición de que cuando A es hidrógeno al menos un Y sea deuterio.
En una modalidad de la Fórmula I, cuando A es deuterio, al menos un Y es deuterio.
En una modalidad de la Fórmula I cada Y es independientemente seleccionado de hidrógeno y deuterio, con la condición de que cuando A es hidrógeno al menos un Y sea deuterio y X no sea hidrógeno.
Ejemplos de la porción de heterociclilo R3 de la Fórmula I incluyeno oxetano, tetrahidrofurano, furano, tetrahidropirano y pirano.
En una modalidad de la Fórmula I, R2 es hidrógeno, alquilo de -Ci-4, cicloalquilo de -C3-6, -CH2-(cicloalquilo de C3.6), fenilo o bencilo.
En una modalidad más específica de un compuesto de la Fórmula I A es -CH2-C(0)OR2 o -CH(R1)-C(0)OR2; R1 es alquilo de Cw; cada Y1 es igual; cada Y2 es igual; cada Y3 es hidrógeno; X es hidrógeno, -C(0)CH3, o -C(0)CH2Ph. En un aspecto de esta modalidad, R2 es -CH3, -CH2CH3, o bencilo.
En otra modalidad de la Fórmula I: A es hidrógeno; cada Y es igual; cada Y2 es igual; cada Y3 es hidrógeno; y X se selecciona de acetilo y benzoílo. En un aspecto de esta modalidad, cada Y1 es deuterio.
En una modalidad de la Fórmula I, A es -CH(R1)-C(0)OR2, el compuesto tiene la estructura de la Fórmula II: o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde X, Y, R,1 y R2 son como se describieron antes para la Fórm En los compuestos de la Fórmula II, el átomo de carbono que porta R1 tiene un centro quiral. En una modalidad, el compuesto de la Fórmula II tiene la configuración (S) en el centro quiral como se muestra en la Fórmula (S)-ll a continuación.
En ciertas modalidades de los compuestos de la Fórmula I, II y S-ll, cada Y1 es igual; cada Y2 es igual; y cada Y3 es igual. En un aspecto específico, cada Y3 es hidrógeno.
Otra modalidad de la Fórmula II proporciona un compuesto en donde cada Y3 es hidrógeno y R1 es hidrógeno, el compuesto tiene la estructura mostrada en la Fórmula III: o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde las variables X, Y y R2 son como se describió antes para la Fórmula I.
El Cuadro 1 muestra ejemplos de compuestos específicos de la Fórmula III.
CUADRO 1 Ejemplos de Compuestos Específicos de la Fórmula III En ciertas modalidades, el compuesto de la Fórmula III es una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de los compuestos asentados en el Cuadro 1. ; - · ;· .
En otra modalidad de la Fórmula I, el compuesto es un compuesto de la Fórmula IV: o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde las variables X, Y y A son como se describió antes para la Fórmula I.
En una modalidad, el compuesto es un compuesto de la Fórmula o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde las variables X, Y y A son como se describió antes para la Fórmula I.
Ejemplos específicos de compuestos de la Fórmula IV incluyen los siguientes: o una sal farmacéuticamente aceptable de uno de IV-a, IC-b, IV-c, o IV-d.
Bajo ciertas condiciones de síntesis, los Compuestos de la Fórmula IV pueden prepararse con una abundancia isotópica en cada posición indicada como "D" de al menos aproximadamente 75%. Bajo otras condiciones de síntesis, los Compuestos de la Fórmula IV pueden prepararse con una abundancia isotópica en cada posición indicada como "D" mayor que aproximadamente 95%. Bajo ciertas condiciones de síntesis, los Compuestos de la Fórmula, IV-a, IV-b, IV-c, y IV-d pueden prepararse con una abundancia isotópica en cada posición indicada como "D" de al menos aproximadamente 75%. Bajo otras condiciones de síntesis, los Compuestos de la Fórmula IV-a, IV-b, IV-c, y IV-d pueden prepararse con una abundancia isotópica en cada posición indicada como "D" mayor que aproximadamente 95%.
Bajo las condiciones de síntesis descritas en la presente, el Compuesto de la Fórmula IV-b ha sido preparado con una abundancia isotópica en cada posición indicada como "D" de al menos aproximadamente 95%.
En una modalidad de la Fórmula IV, el compuesto es un compuesto de la Fórmula IV": o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. en donde A es -CH2-C(0)OR2 o -CH(R1)-C(0)OR: 2.
R es alquilo de -C^; y R2 es alquilo de -CH; y X es hidrógeno, deuterio o -C(0)-alquilo de En una modalidad de la Fórmula IV", el compuesto es un compuesto de la Fórmula IV"-a: o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En una modalidad de la Fórmula IV", el compuesto compuesto de la Fórmula IV"-b: o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Bajo ciertas condiciones de síntesis, los Compuestos de la Fórmula IV" pueden prepararse con una abundancia isotópica en cada posición indicada como "D" de al menos aproximadamente 75%. Bajo otras condiciones de síntesis, los Compuestos de la Fórmula IV pueden prepararse con una abundancia isotópica en cada posición indicada como "D" mayor que aproximadamente 95%. Bajo ciertas condiciones de síntesis, los Compuestos de la Fórmula IV" -a y IV -b pueden prepararse con una abundancia isotópica en cada posición indicada como "D" de al menos aproximadamente 75%. Bajo otras condiciones de síntesis, los Compuestos de la Fórmula IV"-a y IV"-b pueden prepararse con una abundancia isotópica en cada posición1 indicada como "D" mayor que aproximadamente 95%.
En una modalidad de la Fórmula IV, el compuesto es un compuesto de la Fórmula IV" en donde X es hidrógeno, deuterio o -C(0)alquilo de -C1-6.
En una modalidad, X es -C(0)-alquilo de Cr6- Ejemplos específicos de compuestos de la Fórmula IV" incluyen los siguientes: o una sal farmacéuticamente aceptable de uno de los fttériores.
En una modalidad la invención se dirige a un compuesto de la Fórmula V: o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde en donde: cada Y se selecciona independientemente de hidrógeno y deuterio, R4 es alquilo de -C-|.6 o arilo de C6-C10; y X es hidrógeno, deuterio o -C(O)-alquilo de C1-6.
En una modalidad de la fórmula V, si X es hidrógeno, entonces al menos un Y es deuterio.
En una modalidad de la Fórmula V, el compuesto es un compuesto de la Fórmula Va: Fórmula V-a En un aspecto de la Fórmula V-a, R4 es metilo.
En una modalidad de la Fórmula V, el compuesto es un compuesto de la Fórmula Vb: Fórmula V-b En un aspecto de la Fórmula V-b, R4 es metilo.
En una modalidad de la Fórmula V, el compuesto ;es un compuesto de la Fórmula V-c: Fórmula V-c En un aspecto de la Fórmula V-c, R4 es metilo.
En una modalidad de la Fórmula V, el compuesto es un compuesto de la Fórmula V-d: Fórmula V-d En un aspecto de la Fórmula V-d, R4 es metilo.
En una modalidad de la Fórmula V, el compuesto compuesto de la Fórmula Ve: Fórmula V-e En un aspecto de la fórmula V-e, R4 es metilo.
En otra modalidad la invención proporciona un compuesto seleccionado de cualquiera de o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En otra modalidad la invención proporciona el compuesto , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En incluso otra modalidad, la invención proporciona un compuesto seleccionado de cualquiera de HO-CH2-CH2-CD2-C(O)-O' Na+, HO-CH2-CD2-CD2-C(0)-0- Na\ y HO-CH2-CD2-CH2-C(0)-O- Na+.
En incluso otra modalidad, la invención proporciona un compuesto seleccionado de cualquiera de HO-CD2-CH2-CH2-C(0)-O" Na+, HO-CD2-CH2-CD2-C(0)-0' Na+, HO-CD2-CD2-CH2-C(O)-0- Na+ y HO-CD2-CD2-CD2-C(0)-0" Na+. En incluso otra modalidad, la invención proporciona una composición que comprende tal compuesto. En incluso otra modalidad, la invención proporciona un método para tratar una indicación descrita en la presente que comprende administrar a un paciente una cantidad efectiva de tal compuesto.
En otra serie de modalidades, cualquier átomo no designado como deuterio en cualquiera de las modalidades expuestas anteriormente está presente en su abundancia isotópica natural.
En una modalidad la invención proporciona cualquiera de los compuestos siguientes, donde cualquier átomo no designado como deuterio está presente en su abundancia natural: e cualquiera de los anteriores.
En una modalidad, la invención presente proporciona un compuesto de la Fórmula 32: 32 En donde cada Y se selecciona independientemente de hidrógeno y deuterio. En un aspecto de esta modalidad, cada Y2 es igual y cada Y1 es igual.
Una modalidad de la Fórmula 32 proporciona un compuesto donde cada Y1 es hidrógeno. Otra modalidad de la Fórmula 32 proporciona un compuesto donde cada Y1 es deuterio.
En una modalidad, el compuesto de fórmula 32 es un compuesto de la Fórmula 3 En una modalidad, el compuesto de fórmula 32 es un compuesto de la Fórmula 4 En una modalidad, el compuesto de la fórmula 32 es un compuesto de la Fórmula 32-a: En una modalidad, el compuesto de la fórmula 32 es un compuesto de la Fórmula 32-b: 32-1 Bajo ciertas condiciones de síntesis, los Compuestos de la Fórmula 32 (incluyendo los compuestos de la fórmula 31 , 3, 4, 32-a y 32-b) pueden prepararse con una abundancia isotópica en cada posición indicada como "D" de al menos aproximadamente 90 %, tal como al menos aproximadamente 95 %, según se determina por 1H RMN.
En una modalidad la invención proporciona un compuesto de la fórmula Vía Vía en donde: R6 es alquilo de Ci-6, alquenilo de C2-6, o cicloalquilo de C3.8, en donde R6 está opcionalmente sustituido con cicloalquilo de C3-8l arilo de C6-io, NR2R3 o -X-P(=0)(OR4)(OR5), en donde X es O o un enlace directo; R4 y R5 son cada uno independientemente alquilo de Ci-e, cicloalquilo de C3-8 o arilo de Ce-??; R2 y R3 son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo de C1.6, cicloalquilo de C3.8 o arilo de C6-io; o R2 y R3 tomados junto con el nitrógeno unido a R2 y R3 forma un heterociclilo de tres a siete miembros opcionalmente sustituido con halo y que contiene un átomo de nitrógeno y opcionalmente un átomo de oxígeno o un átomo de nitrógeno adicional; y cada Y2 es hidrógeno o deuterio.
En una modalidad del compuesto de fórmula Vía, cada Y2 es hidrógeno. En otra modalidad, cada Y2 es deuterio.
En una modalidad la invención proporciona un compuesto de la fórmula Vlb Vlb en donde: R6 es alquilo de Ci-6, alquenilo de C2-6, o cicloalquilo de 03-8, en donde R6 está opcionalmente sustituido con cicloalquilo de C3-8, arilo de C6-io, NR2R3 o -X-P(=0)(OR4)(OR5), en donde X es O o un enlace directo; R4 y R5 son cada uno independientemente alquilo! de C1-6, cicloalquilo de C3-8 o arilo de C6-io; R2 y R3 son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo de C1.6, cicloalquilo de C3-B O arilo de C6-io; o R2 y R3 tomados junto con el nitrógeno unido a R2 y R3 forma un heterociclilo de tres a siete miembros opcionalmente sustituido con halo y que contiene un átomo de nitrógeno y opcionalmente un átomo de oxígeno o un átomo de nitrógeno adicional; cada Y2 es hidrógeno o deuterio; y cada Y1 es hidrógeno o deuterio.
En una modalidad del compuesto de la fórmula VI, Y1 y Y2 son iguales. En un aspecto de esta modalidad, cada Y1 y cada Y2 son hidrógeno.
En otro aspecto de esta modalidad, cada Y1 y cada Y2 son deuterio.
En una modalidad del compuesto de la fórmula Vlb, cada Y1 es deuterio. En un aspecto de esta modalidad, cada Y2 es hidrógeno.
En una modalidad la invención proporciona un compuesto de la fórmula VII VII o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R6 es alquilo de C1-6, alquenilo de C2-6, o cicloalquilo de C3-8, en donde R6 está opcionalmente sustituido con cicloalquilo de C3-8, arilo de ?ß-??.
NR2R3 o -X-P(=0)(OR4)(OR5), en donde X es O o un enlace directo; R4 y R5 son cada uno independientemente alquilo de Ci-6, cicloalquilo de C3-8 o arilo de C6-io; R2 y R3 son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo de C1-6, cicloalquilo de C3-e o arilo de C6- 0; o R2 y R3 tomados junto con el nitrógeno unido a R2 y R3 forma un heterociclilo de tres a siete miembros opcionalmente sustituido con halo y que contiene un átomo de nitrógeno y opcionalmente un átomo de oxígeno o un átomo de nitrógeno adicional; R7 es alquilo de C1-6> alquenilo de C2-6, o cicloalquilo de C3-8, en donde R6 está opcionalmente sustituido con cicloalquilo de C3-8, arilo de Ce-??. -C(O)Oalquilo de d-e opcionalmente sustituido con arilo de C6-io, NR2R3, o hidrógeno; cada Y2 es hidrógeno o deuterio; y cada Y1 es hidrógeno o deuterio.
En una modalidad del compuesto de la fórmula VII, Y1 y Y2 son iguales. En un aspecto de esta modalidad, cada Y1 y cada Y2 son hidrógeno. En otro aspecto de esta modalidad, cada Y1 y cada Y2 son deuterio.
En una modalidad del compuesto de la fórmula Vlb, cada Y1 es deuterio. En un aspecto de esta modalidad, cada Y2 es hidrógeno.
En una modalidad del compuesto de la fórmula VII, R7 es hidrógeno y el compuesto es un ácido arboxílico. En una modalidad del compuesto de fórmula VII el compuesto es la sal de sodio del ácido.
Tales métodos se pueden llevar a cabo utilizando reactivos y/o productos intermedios correspondiente deuterados y, opcionalmente, otros que contienen isótopos para sintetizar los compuestos delineados en este documento, o invocando protocolos estándar de síntesis conocidos en la técnica para la introducción de átomos isotópicos a una estructura química.
SINTESIS DE EJEMPLO Un método conveniente para sintetizar compuestos de la Fórmula I se representa en el Esquema 1.
Los compuestos de esta invención pueden formarse fácilmente por medios conocidos en la técnica de la síntesis orgánica.
ESQUEMA 1 Método General para Formar Compuestos de la Fórmula I Fórmula I (X=C(0)alqu¡lo de C1-6) El Esquema 1 muestra un método general para formar los compuestos de Fórmula I. La alquilación del grupo alcohol de un éster de ter-butilo del ácido 4- hidroxibutírico 10 apropiadamente deuterado se logra por medios conocidos en la técnica, por ejemplo utilizando bromuro de bencilo como un agente de alquilación con carbonato de potasio como una base en un solvente aprótico para producir el éster bencílico 1 1. La remoción acidolítica del grupo ter-butilo, por ejemplo utilizando cloruro de hidrógeno anhidro disuelto en un solvente inerte, produce el ácido correspondiente 12. La esterificacion del ácido resultante 12 con un éster 13 apropiado utilizando diciclohexilcarbodiimida ("DCC") con 4-dimetilaminapiridina catalítica ("4-DMAP") produce el correspondiente diéster 14. El grupo bencilo entonces es removido por hidrogenación catalítica utilizando hidróxido de paladio como el catalizador para producir un compuesto de Fórmula I, en donde X es hidrógeno. La acetilación de este compuesto de Fórmula I utilizando un anhídrido y una amina terciaria tal como diisopropiletilamina ("DIPEA") produce un compuesto de Fórmula I, donde X es -C(0)-alquilo de Ci÷Ce.
ESQUEMA 2 Síntesis de Ter-butil éster del ácido 4-hidroxibutírico deuterado en donde cada Y1 es deuterio (10-2.2-d2) El Esquema 2 muestra un método para la duteración regioselectiva de la posición 2 del ter-butil éster del ácido 4-hidroxibutírico comercialmente disponible (10) para producir la especie 2,2-dideuterio (10-d2). La reacción con un donador de deuterio tal como D20, utilizando opcionalmente un co-solvente tal como THF, y una base tal como K2C03 proporciona compuestos de 4-hidroxibutirato donde cada Y1 es deuterio. Para obtener el nivel deseado de sustitución de deuterio, pueden realizarse varias de tales reacciones de intercambio en secuencia. Tal secuencia puede proporcionar la incorporación del deuterio de al menos 90% y típicamente mayor que 95% en cada posición Y1. El compuesto resultante selectivamente deuterado entonces puede llevarse a través de la secuencia de reacción especificada en el Esquema 1 para producir compuestos de la Fórmula I, en donde cada Y1 es deuterio.
ESQUEMA 3 Síntesis de Ter-butil éster del ácido 4-hidroxibutírico deuterado en donde cada Y2 es deuterio (10-3.3-d2) 10-3,3-d2 El Esquema 3 muestra un método para la sustitución selectiva de deuterio en la posición 3 (Y2). La sustitución del deuterio del 4-hidroxibutirato de bencilo (20) disponible comercialmente, utilizando (CH3)3OD y una pequeña cantidad de C6H5CH2OD como donadores de deuterio, y una base tal como K2C03l produce las especies de 2,2-dideutero alcohol 21. La oxidación del alcohol 21 utilizando tetróxido de rutenio bajo condiciones neutrales produce el ácido carboxílico 22. La esterificación del ter-butilo del ácido carboxílico 22 utilizando DCC con una cantidad catalítica de 4- dimetilaminopiridina y alcohol ter-butílico es seguido de disociación del éster bencílico por hidrogenación catalítica utilizando hidróxido de paladio para producir el ácido t-butoxi carboxílico 23. La reducción selectiva del ácido carboxílico 23 utilizando borano en complejo de THF produce el ter-butil éster del ácido 3,3-dideutero-4-hidroxibutírico (10-3,3-d2), que puede ser utilizado en el Esquema 1 para producir el compuesto de la Fórmula I, en donde Y3 es deuterio.
ESQUEMA 4 Método general para formar Compuestos de la Fórmula IV o sales del mismo Y2 0 ?2 - LiAID< ^ vX0 1 Na, MeO(Y1 ) Y2½ THF ^ Ar 2. (Yi)CI, (Y1)20 Y O Y2 D 30 31 Como se muestra en el Esquema 4, el tratamiento de un anhídrido succínico apropiadamente deuterado (30) con deutérido de litio y aluminio en una manera análoga a Keay, B. A., et al., J. Org. Chem. 2007, 72, 7253-7259, seguido por la apertura e intercambio de la gama-dideuterolactona sobre tratamiento con sodio en metanol o metanol deuterado, y re-lactonización con un ácido o ácido deuterado tal como HCI en H20 o DCI en D2O, proporciona una lactona apropiadamente deuterada (31). La apertura del anillo para producir la sal de sodio de un compuesto de la Fórmula IV se logra por tratamiento con hidróxido de sodio o deuteróxido y metanol apropiadamente deuterado, en una manera análoga a Goto, G., et al, Chem. Pharm. Bull. 1985, 33, 4422-4431 Los compuestos de la Fórmula IV" en donde A es -CH2-C(0)OR2 o -CH(R1)-C(0)OR2 y X es -C(0)-alquilo de C1-6 pueden prepararse de compuestos de la Fórmula IV como se muestra a continuación: ESQUEMA 5 Método para Formar Compuestos de la Fórmula IV" en donde A es -CH2- C(Q)OR2 o -CH(R1)-C(Q)OR2 y X es -C(Q)-alquilo de C,.fi Como se muestra en el Esquema 5, el tratamiento de la sal de sodio de un compuesto de fórmula IV con anhídrido acético en una; manera análoga a Goto, G. et al. Chem. Pharm. Bull. 1985, 33, 4422-4431 proporciona una sal de sodio acetilada que se trata con un a-hidroxi éster en una. manera análoga a Bettolo, R. M. et al., Helv. Chim. Acta 2005, 88, 154-159 para proporcionar un compuesto de la fórmula IV". Como un experto én la técnica apreciará fácilmente, un anhídrido adecuado u otra fuente de -C(Ó)-alqUilo de C-i-6 puede utilizarse en lugar del anhídrido acético en el primer paso, y/o un éster de la fórmula HO-CH2-C(0)OR2 puede utilizarse en el segundo paso en lugar del a-hidroxi éster mostrado en el Esquema 5.
También pueden obtenerse por procedimientos similares a los Esquemas 4 y 5, los compuestos de fórmula IV, incluyendo IV".
ESQUEMA 6 Método general para Formar Compuestos de la Fórmula V o sales del mismo Como se muestra en el Esquema 6(a), el tratamiento de un compuesto de la fórmula IV (obtenido, por ejemplo, por tratamiento con ácido diluido de la sal de sodio de un compuesto de la fórmula IV obtenido en el Esquema 5) con sulfonamida R4S02NH2 y carbodiimidazol (CDI); proporciona un compuesto de la fórmula V (en el que X es acetilo). Alternativamente, como se muestra en el Esquema 6(b), el tratamiento de la sal de sodio de un compuesto de la fórmula IV (obtenido, por ejemplo, como se muestra en el Esquema 5) con sulfonamida R4S02NH2 y CDI proporciona un compuesto de la fórmula V (en el cual X es hidrógeno).
ESQUEMA 7 Método de Ejemplo para Formar Compuestos de ia Fórmula Vía o Vlb. o sales de los mismos a) Compuestos de la Fórmula Vía o sales de los mismos.
A) Síntesis del ácido 4-aciloxi butírico 41 Y? Y2 ° ° (donde X = Cl, ? OCORe, u OCOtBu) La apertura del anillo del anhídrido succínico opcionalmente deuterado en una manera análoga a la descrita en la publicación de patente WO 2011019839 proporciona el monoéster t-butílico del ácido succínico opcionalmente deuterado mostrado en el esquema. La formación del anhídrido por tratamiento con cloroformato de i-butilo seguido por reducción con borodeutérido de sodio produce el t-butil éster del ácido 4-hidroxibutírico deuterado. La esterificación del alcohol con un agente de acilación adecuado R6C(0)X seguido de hidrólisis del grupo t-butilo produce el ácido 4-aciloxi butírico 41 .
B) Síntesis de butanodiol deuterado 42 42 La apertura del anillo reductiva del anhídrido succínico opcionalmente deuterado con deuterio sobre Pd/C en una manera análoga a la descrita en la publicación de la patente Japonesa 07082190 (1995) proporciona el butanodiol deuterado 42.
C) Síntesis del compuesto de la fórmula Vía R ° ¾ )H ? 03 X EDC| DMAP.
O D D Y2 Y2 ^DY * °H NMM'THF 41 42 Fórmula Vía Los compuestos 41 y 42 en una relación molar 2:1 se acoplan en la presencia de EDC para dar el compuesto de la fórmula Vía. ; b) Compuestos de la Fórmula Vlb o sales de los mismos.
A) Síntesis del ácido 4-aciloxi butírico 43 O «BuOH ?2 N-Hidroxisuccinimida ¦ _ ^ ¾ ™ > y o Y2-L/° t eN, DMAP, ToluenoG1 H tBu ?2??2 tBuUOUYY H° ? tBu Ef ?1??? O R6^X i. ¡BuOCOCI, NM , THF Ü. NaBD4 (1.5 equiv.), D20 (donde X = Cl, OCOR6, u OCOtBu) 43 La apertura del anillo del anhídrido succíníco opcionalmente deuterado en una manera análoga a la descrita en la publicación de patente WO 2011019839 proporciona el monoéster t-butílico del ácido succínico opcionalmente deuterado mostrado en el esquema. El tratamiento del monoéster con t-BuOY1 en la presencia de t-butóxido de potasio efectúa el intercambio en el carbono adyacente al carbonilo del éster. La formación del anhídrido por tratamiento con cloroformato de isobutilo seguido por! reducción con borodeutérido de sodio produce el t-butil éster del ácido 4-hidroxibutírico deuterado. La esterificación del alcohol con un agente de acilación adecuado R6C(0)X seguido de hidrólisis del grupo t-butilo produce el ácido 4-ac¡lox¡ butírico 43.
A) Síntesis de butanodiol deuterado 44 43 44 La reducción de 43 con hidruro de litio y aluminio proporciona e butanodiol deuterado 42.
B) Síntesis del Compuesto de fórmula VIb: Fórmula VIb Los compuestos 43 y 44 en una relación molar 2:1 se acoplan en la presencia de EDC para dar el compuesto de la fórmula VIb.
ESQUEMA 8 Método ejemplar para formar los Compuestos de la Fórmula VII o sales de los mismos. 46 4 Y V2 Y2 o D D Y ? V,1 Y1 Y? Y2 Re n o A o TFA/DCM <1 :1 > Y ? ? 0 ?? ^OtBu O D D Y1 Y1 Y2 Y2 o D D Y1 Y' 47 Fórmula VII El acoplamiento de los compuestos 43 y 44 en la presencia de EDC da el compuesto 45. La hidrólisis del grupo t-butilo de 45 produce 46, el cual se acopla con 44 en la presencia de EDC para dar el compljestó 47. La hidrólisis del grupo t-butilo de 47 produce 48, el cual se trata con R7OH para proporcionar el compuesto de la fórmula III.
Los enfoques específicos y compuestos mostrados antes no pretenden ser limitativos. Las estructuras químicas en los esquemas en la presente representan variables que por la presente son definidas proporcionadamente con las definiciones del grupo químico (porciones, átomos, etc.) de la correspondiente posición en las fórmulas de los compuestos en la presente, ya sea identificadas por el mismo nombre de variable (es decir, R1, R2, R3, etc.) o no. La conveniencia de un grupo químico en una estructura de compuesto para el uso en la síntesis de otro compuesto, está dentro del conocimiento de uno con experiencia ordinaria en la técnica.
Pueden utilizarse métodos análogos a esos mostradps en los Esquemas 1-3 para los compuestos de la Fórmula I para sintentizar compuestos de la Fórmula B.
Las transformaciones de la química de síntesis y las metodologías de grupos protectores (protección y desprotección) útiles en la síntesis de los compuestos aplicables son conocidas en la técnica e incluyen, por ejemplo, esas descritas en Larock R, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers (1989); Greene TW et al., Proiective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed., John Wiley and Sons (1999); Fieser L et al., Fieser and Fíeseos Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1994); y Paquette L, ed., Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1995) y ediciones subsiguientes de los mismos.
Las combinaciones de sustituyentes y las variables contempladas por esta invención son sólo ésas que tienen como resultado la formación de compuestos estables.
Composiciones La invención también proporciona composiciones farmacéuticas libres de pirógenos que comprenden una cantidad efectiva de un compuesto de la Fórmula I (por ejemplo, incluyendo cualquiera de los compuestos de las Fórmulas II, (3) 11, III, IV (incluyendo IV, IV-a, IV-b, IV-c y IV-d, IV", IV"-a, IV"-b, IV", IV"-a, IV"-c y IV"-d en la presente) o la Fórmula B, B-ll, (S)-B-ll o B-III, o V incluyendo Va-e, o Vía, Vlb, o VII o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos; y un portador farmacéuticamente aceptable. Los portadores son "aceptables" en el sentido de ser compatibles con los otros ingredientes de la formulación y, en el caso de un portador farmacéuticamente aceptable, no dañino al recipiente del mismo en una cantidad utilizada en el medicamento.
Los portadores farmacéuticamente aceptables, los adyuvantes y los vehículos que pueden ser utilizados en las composiciones farmacéuticas de esta invención incluyen, pero no se limitan a, intercambiadores de iones, alúmina, estearato de aluminio, lecitina, proteínas de suero, tales como albúmina de suero humano, sustancias amortiguadoras tales como fosfatos, glicina, ácido sórbico, sorbato de potasio, mezclas parciales de glicérido de ácidos grasos vegetales saturados, agua, sales o electrolitos tales como sulfato de protamina, fosfato ácido disódico, fosfato ácido de potasio, cloruro de sodio, sales de zinc, sílice coloidal, trisilicato de magnesio1, polivinil pirrolidona, sustancias a base de celulosa, polietilenglicol, carboximetilcelulosa de sodio, poliacrilatos, ceras, polímeros de bloque de polietileno-polioxipropileno.polietilen glicol y grasa de lana.
Si es necesario, la solubilidad y biodisponibilidad de los compuestos de la invención presente en las composiciones farmacéuticas puede mejorarse por métodos bien conocidos en la técnica. Un método incluye el uso de excipientes de lípido en la formulación. Vea "Oral Lipid-Based Formulations: Enhancing the Bioavailability of Poorly Water-Soluble Drugs (Drugs and the Pharmaceutical Sciences)," David J. Hauss, ed. Informa Healthcare, 2007; y "Role of Lipid Excipients in Modifying Oral and Parenteral Drug Delivery: Basic Principies and Biological Examples," Kishor M. Wasan, ed. Wiley-lnterscience, 2006.
Otro método conocido para mejorar la biodisponibilidad es el uso de una forma amorfa de un compuesto de esta invención formulado con un poloxámero, tal como LUTROL™ y PLURONIC™ (BASF Corporation), o copolímeros de bloque de óxido de etileno y óxido de propileno.' Vea la Patente de EEUU 7,014,866; y las publicaciones de las Patentes de EEUU 20060094744 y 20060079502.
Las composiciones farmacéuticas de la invención incluyen las adecuadas para administración oral, rectal, nasal, tópica (incluyéndo bucal y sublingual), vaginal o parenteral (incluyendo administración subcutánea, intramuscular, intravenosa e intradérmica). En ciertas modálida'd s, el compuesto de la fórmulas presentes en este documento se administra por vía transdérmica (por ejemplo, usando un parche transdérmico o técnicas iontoforéticas). Otras formulaciones pueden presentarse convenientemente en forma de dosificación unitaria, por ejemplo, comprimidos, cápsulas de liberación sostenida, y en liposomas, y puede ser preparado por cualquier método bien conocido en la técnica de la farmacia. Vea, por ejemplo, Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Philadelphia, PA (17th ed. 1985).
Tales métodos de preparación incluyen el paso de poner en asociación con la molécula a ser administrados ingredientes tales como el portador que constituye uno o más ingredientes accesorios. En general, las composiciones se preparan de manera uniforme e íntimamente al poner en asociación los ingredientes activos con portadores líquidos, liposomas o portadores sólidos finamente divididos, o ambos, y después, si es necesario, dándole forma al producto.
En ciertas modalidades, si se utiliza un solvente prótico tal como agua o alcoholes para disolver o suspender un compuesto de esta invención en una composición farmacéutica, el solvente está preferiblemente deuterado (por ejemplo D2O, CH3CH2OD, CH3CH2OD). En estos casos el protón en los grupos hidroxi del compuesto de Fórmula I o B será parcialmente o en su mayor parte reemplazado con deuterio. Los compuestos de la Fórmula I o B que comprenden un grupo hidroxi deuterado en lugar del -OH también son parte de la invención presente.
En ciertas modalidades, el compuesto se administra oralmente.
Las composiciones de la invención presente adecuadas para la administración oral pueden presentarse como unidades discretas tales como cápsulas, sobrecitos, o tabletas cada una conteniendo una cantidad predeterminada del ingrediente activo; un polvo o gránulos; una solución o una suspensión en un líquido acuoso o un líquido no acuoso; una emulsión líquida de aceite en agua; una emulsión líquida de agua en aceite; empacada en liposomas; o como un bolo, etc. Las cápsulas suaves de gelatina pueden ser útiles para contener tales suspensiones, que pueden aumentar beneficiosamente la velocidad de absorción del compuesto.
En el caso de comprimidos para uso oral, los portadores que se usan comúnmente incluyen lactosa y almidón de maíz. Agentes lubricantes, tales como estearato de magnesio, también se añaden típicamente. Para la administración oral en forma de cápsulas, los diluyentes útiles incluyen lactosa y almidón de maíz seco. Cuando las suspensiones acuosas se administran por vía oral, el ingrediente activo se combina con agentes emulsionantes y suspensores. Si se desea, ciertos edulcorantes y/o saborizantes y/ó agentes colorantes se pueden añadir.
Las composiciones adecuadas para la administración oral incluyen pastillas que comprenden los ingredientes en una base saborizada, generalmente sacarosa y acacia o tragacanto; y pastillas que comprenden el ingrediente activo en una base inerte tal como gelatina y glicerina, o como sacarosa y acacia.
Las formulaciones adecuadas para la administración parenteral incluyen soluciones inyectables acuosas y no acuosas estériles que pueden contener anti- oxidantes, amortiguadores, bacteriostatos y solutos que vuelven isotónica la formulación con la sangre del recipiente destinado; y suspensiones estériles acuosas y no acuosas que pueden incluir agentes de suspensión y agentes de espesamiento. Las formulaciones pueden ser presentadas en recipientes de dosis unitaria o de múltiples dosis, por ejemplo, ampolletas selladas y frascos, y pueden ser almacenados en una condición de secado por congelamiento (liofilizado) requiriendo solamente la adición del portador líquido estéril, por ejemplo agua para inyecciones, inmediatamente antes de su uso. Las soluciones y suspensiones de inyección extemporánea pueden prepararse de polvos estériles, granulos y tabletas.
Tales soluciones de inyección pueden estar en forma, por ejemplo, de una suspensión inyectable estéril acuosa u oleaginosa. Esta suspensión se puede formular de acuerdo con técnicas conocidas en la técnica utilizando dispersantes o humectantes adecuados (tales como, por ejemplo, Tween 80) y agentes de suspensión. La preparación inyectable estéril puede ser también una solución o suspensión inyectable estéril en un diluyente no tóxico parenteralmente aceptable o disolvente, por ejemplo, como una solución en 1 ,3-butanodiol. Entre los portadores y disolventes aceptables que pueden emplearse están manitol, agua, solución de Ringer y solución isotónica de cloruro sódico. Además, aceites estériles y fijos son empleados convencionalmente como un solvente o medio de suspensión. Para este propósito, cualquier aceite fijo blando se puede emplear incluyendo mono o diglicéridos. Los ácidos grasos, tales como ácido oleico y sus derivados glicéridos son útiles en la preparación de inyectables, como son los aceites naturales farmacéuticamente aceptables, tales como aceite de oliva o aceite de ricino, especialmente en sus versiones polioxietiladas. Estas soluciones oleosas o suspensiones también pueden contener un diluyente alcohol de cadena larga o dispersante.
Las composiciones farmacéuticas de esta invención pueden administrarse en forma de supositorios para administración rectal. Estas composiciones se pueden preparar mezclando un compuesto de esta invención con un excipiente adecuado no irritante que es sólido a temperatura ambiente pero líquido a la temperatura rectal y por lo tanto se fundirá en el recto para liberar los componentes activos. Tales materiales incluyen, pero no se limitan a, mantequilla de cacao, cera de abejas y polietilen glicoles, Las composiciones farmacéuticas de esta invención se pueden administrar por aerosol nasal o inhalación. Tales composiciones se preparan de acuerdo con técnicas bien conocidas en la técnica de la formulación farmacéutica y pueden prepararse como soluciones en solución salina, empleando alcohol bencílico u otros conservantes adecuados, promotores de la absorción para mejorar la biodisponibilidad, fluorocarbonos, y/u otros agentes solubilizantes o dispersantes conocidos en la técnica. Vea, por ejemplo: Rabinowitz JD and Zaffaroni AC, US Patent 6,803,031 , cedido a Alexza Molecular Delivery Corporation.
La administración tópica de las composiciones farmacéuticas de esta invención es especialmente útil cuando el tratamiento deseado implica áreas u órganos fácilmente accesibles mediante aplicación tópica. Para la aplicación tópica tópicamente a la piel, la composición farmacéutica se formula con una pomada adecuada que contiene los componentes activos suspendidos o disueltos en un portador. Los portadores para la administración tópica de los compuestos de esta invención incluyen, pero no se limitan a, aceite mineral, petrolato líquido, petrolato blanco, propilen glicol, compuesto de polioxipropileno polioxietileno, cera emulsionante, y agua. Alternativamente, la composición farmacéutica puede formularse con una loción o crema adecuada que contiene el compuesto activo suspendido o disuelto en un portador. Los portadores adecuados incluyen, pero no se limitan a, aceite mineral, monoestearato de sorbitán, polisorbato 60, cera de éster cetílico, alcohol cetearílico, 2-octildodecanol, alcohol bencílico, y agua. Las composiciones farmacéuticas de esta invención también pueden ser aplicadas por vía tópica para el tracto intestinal inferior por la formulación de supositorio rectal o en una formulación de enema adecuada. Tópicamente parches transdérmicos y la administración iontoforética también se incluyen en esta invención.
La aplicación de los productos terapéuticos al sujeto puede ser local, para ser administrados en el sitio de interés. Diversas técnicas se pueden utilizar para proporcionar estas composiciones en el sitio de interés, como la inyección, uso de catéteres, trocares, proyectiles, gel Pluronic, stents. polímeros de liberación sostenida del fármaco u otro dispositivo que ofrece el acceso interno.
Así, de acuerdo con otra modalidad, los compuestos de esta invención pueden ser incorporados en composiciones para recubrimiento de un dispositivo médico implantable, tales como prótesis, válvulas artificiales, injertos vasculares, stents o catéteres. Los revestimientos adecuados y la preparación general de dispositivos implantables revestidos se conocen en la técnica y se ejemplifican en las Patentes de EEUU 6,099,562; 5,886,026; y 5,304,121. Los revestimientos son típicamente materiales poliméricos biocompatibles tales como un polímero de hidrogel, polimetildisiloxano, policaprolactona, polietilenglicol, ácido poliláctico, etilen acetato de vinilo, y mezclas de los mismos. Los recubrimientos pueden estar opcionalmente además cubiertos por una capa de acabado adecuado de fluorosilicona, polisacáridos, polietilen glicol, fosfolípidos o combinaciones de los mismos para impartir características de liberación controlada en la composición. Los recubrimientos para dispositivos invasivos se incluirán dentro de la definición de portador farmacéuticamente aceptable, adyuvante o vehículo, tal como estos términos se usan aquí.
De acuerdo con otra modalidad, la invención proporciona un método de recubrimiento de un dispositivo médico implantable que comprende el paso de poner en contacto dicho dispositivo con la composición de recubrimiento que se ha descrito anteriormente. Será obvio para; los expertos en la técnica que el recubrimiento del dispositivo se producirá antes de la implantación en un mamífero.
De acuerdo con otra modalidad, la invención proporciona un método de impregnación de un dispositivo de liberación del fármaco implantable que comprende el paso de poner en contacto dicho dispositivo de liberación del fármaco con un compuesto o composición de esta invención. Los dispositivos implantables de liberación del fármaco incluyen, pero no se limitan a, cápsulas o balas de polímero biodegradables, no degradables, cápsulas de polímeros difusibles y obleas biodegradables de polímeros.
De acuerdo con otra modalidad, la invención proporciona un dispositivo médico implantable recubierto con un compuesto o una composición que comprende un compuesto de esta invención, de tal manera que dicho compuesto es terapéuticamente activo.
De acuerdo con otra modalidad, la invención proporciona un dispositivo de liberación de fármaco implantable impregando con o que contiene un compuesto o una composición que comprende un compuesto de esta invención, de tal manera que dicho compuesto se libera dé, dicho dispositivo y es terapéuticamente activo.
Cuando un órgano o tejido es accesible debido a la retifáda del órgano paciente, tales o tejido puede ser bañadas en un medio que contiene una composición de esta invención, una composición de esta invención puede ser pintado en el órgano, o puede una composición de esta invención aplicarse en cualquier forma conveniente.
En otra modalidad, una composición de esta invención comprende además un segundo agente terapéutico. El segund agente terapéutico puede seleccionarse de cualquier compuesto o agente terapéutico conocido por tener o que demuestra propiedades ventajosas cuando se administra con oxibato de sodio.
En una modalidad, el segundo agente terapéutico es útil en el tratamiento de sueño nocturno anormal, y de las condiciones beneficiosamente tratadas al mejorar el sueño nocturno, tal como narcolepsia, y fibromialgia. En otra modalidad, el segundo agente terapéutico es útil para inhibir selectivamente los reflejos polisinapticos en un paciente sin afectar apreciablemente los reflejos monosinápticos.
En otra modalidad, el segundo agente terapéutico se selecciona de inhibidores dobles de recaptación de serotonina-norepinefrina y moduladores del canal de calcio de subunidad alfa2-delta.
Ejemplos de recaptador doble de serotonina-norepinefrina incluyen, pero no se limitan a, duloxetina, milnacipran, y venlafaxina.
Ejemplos de moduladores del canal de calcio de subunidad alfa2-delta incluyen, pero no se limitan a, pregabalin, gabapentin, y profármacos de los mismos.
En otra modalidad, la invención proporciona formas de dosificación separadas de un compuesto de esta invención y uno o más de cualquiera de los segundos agentes terapéuticos anteriormente descritos, donde el compuesto y segundo agente terapéutico se asocian uno con el otro.
El término "asociados entre sí" como se utiliza en la presente significa que las formas de dosificación separadas son empacadas juntas o unidas de otra manera entre sí de manera que es fácilmente aparente que las formas de dosificación separadas pretenden ser vendidas y administradas juntas (dentro de menos de 24 horas una de la otra, consecutivamente o simultáneamente).
En las composiciones farmacéuticas de la invención, el compuesto de la presente invención está presente en una cantidad efectiva. Como se utiliza en la presente, el término "cantidad efectiva" se refiere a una cantidad que, cuando se administra en un régimen apropiado de dosificación, es suficiente para tratar (terapéutica o profilácticamente) el trastorno objetivo. Por ejemplo, para reducir o mejorar la gravedad, la duración o la progresión del trastorno a ser tratado, prevenir el avance del trastorno a ser tratado, causar la regresión del trastorno que es tratado, o aumentar o mejorar los efectos profilácticos o terapéuticos de otra terapia. En una modalidad, la cantidad efectiva significa una cantidad efectiva para tratar, en un paciente necesitado del mismo, el sueño nocturno anormal o una condición beneficiosamente tratada mejorando el sueño nocturno, tal como narcolepsia, y fibromialgia. En una modalidad, la cantidad es una cantidad efectiva en el tratamiento de sueño nocturno anormal. En una modalidad particular, la cantidad es una cantidad efectiva para mejorar el sueño nocturno. En una modalidad, la cantidad es una cantidad efectiva en el tratamiento de narcolepsia. En una modalidad, la cantidad es una cantidad efectiva en el tratamiento de fibromialgia. En una modalidad, la cantidad es una cantidad efectiva para inhibir selectivamente los reflejos polisinápticos en un: paciente necesitado del mismo sin afectar apreciablemente los reflejos monosinápticos.
En una modalidad, la cantidad es una cantidad efectiva en el tratamiento de somnolencia diurna excesiva (EDS), cataplexia, alucinaciones hipnagógicas, parálisis de sueño, sueño fragmentado, retiro y abstinencia de alcohol, la enfermedad de Parkinson, narcolepsia con cataplexia, síndrome de obstrucción de apnea de sueño, insomnio incluyendo insomnio asociado a la esquizofrenia, trastornos de inicio y mantenimiento del sueño, síndrome de fatiga crónica, temblor esencial, hemiplejía en pacientes con hemiplejía alternada de la niñez, abuso de sedantes, o trastorno de alimentación compulsiva.
La interrelación de dosis para animales y humanos (basada en miligramos por metro cuadrado de superficie de cuerpo) se describe en Freireich et al., (1966) Cáncer Chemother. Rep 50: 219. El área del cuerpo puede determinarse aproximadamente de la altura y el peso del paciente. Vea, por ejemplo, Scientific Tables, Geigy Pharmaceuticals, Ardsley, N.Y., 1970, 537.
En una modalidad, una cantidad efectiva de un compuesto de esta invención puede variar de aproximadamente 0.05 - 2.5 mmoles de un compuesto de la Fórmula I (por ejemplo, incluyendo cualquiera, de los compuestos de las Fórmulas II, (S)-ll, III, IV (incluyendo IV, IV-a, IV-b, IV-c, IV-d, IV", IV"-a, IV"-b, IV", IV"-a, IV"-c y IV"-d en la presente) o la Fórmula B, B-ll, (S)-B-ll o B-lll, o V incluyendo Va-e,o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos /kg de peso corporal, preferiblemente entre aproximadamente 0.15 - 1.5 mmoles/kg.
En una modalidad, una cantidad efectiva de un compuesto de esta invención puede variar de aproximadamente 1.9 mmoles a aproximadamente 65 mmoles de un compuesto de la Fórmula I (por ejemplo, incluyendo cualquiera de los compuestos de las Fórmulas II, (S)-ll, III, IV (incluyendo IV, IV-a, IV-b, IV-c, IV-d, IV", IV"-a, IV'-b, IV", IV"-a, IV"-c y IV"-d en la presente) o la Fórmula B, B-ll, (S)-B-ll o B-lll, o V incluyendo Va-e, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos por kg de peso corporal, preferiblemente entre aproximadamente 0.02 y aproximadamente 1.5 mmoles/kg. En una modalidad, la cantidad efectiva del compuesto o su sal de sodio varia de aproximadamente 0.5 g a menor que 9 g, tal como de aproximadamente 0.5 g a aproximadamente 8 g, o a aproximadamente 7 g, o a aproximadamente 6 g, o a aproximadamente 5 g. En una modalidad, la cantidad efectiva del compuesto o su sal de sodio varía de aproximadamente 1 g a menor que 9 g, tal como de aproximadamente 1 g a aproximadamente 8 g, o a aproximadamente 7 g, o a aproximadamente 6 g, o a aproximadamente 5 g. En una modalidad, la cantidad efectiva del compuesto o su sal de sodio varía de aproximadamente 2 g a menor que 9 g, tal como de aproximadamente 2 g a aproximadamente 8 g, o a aproximadamente 7 g, o a aproximadamente 6 g, o a aproximadamente 5 g. En una modalidad, la cantidad efectiva del compuesto o su sal de sodio varía de aproximadamente 3 g a menor que 9 g, tal como de aproximadamente 3 g a aproximadamente 8 g, o a aproximadamente 7 g, o a aproximadamente 6 g, o a aproximadamente 5 g.
En las modalidades de la invención donde el compuesto es un compuesto de la fórmula Vía, Vlb, o VII Vía, Vlb, o VII, una cantidad efectiva del compuesto puede variar de aproximadamente 0.015 -0.8 mmoles o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo /kg de peso corporal.
Al tratar a un paciente humano necesitado de sueño nocturno mejorado, la dosis seleccionada se administra preferiblemente oralmente de 1-2 veces diariamente. Más preferiblemente la dosis seleccionada se administra oralmente una vez diariamente. Por ejemplo, el compuesto o su sal de sodio pueden administrarse oralmente en una cantidad descrita una vez diariamente. Como otro ejemplo, el compuesto o su sal de sodio pueden administrarse oralmente a la mitad de una cantidad descrita anteriormente dos veces diariamente.
Las dosis eficaces también variarán, como se reconoce por los expertos en la técnica, dependiendo de las enfermedades tratadas, la gravedad de la enfermedad, la vía de administración, el sexo, edad y estado de salud general del paciente, uso de excipiente, la posibilidad de co-uso con otros tratamientos terapéuticos, tales como el uso de otros agentes y el juicio del médico tratante. Por ejemplo, la guía para seleccionar una dosis! efectiva puede determinarse por referencia a la información de prescripción para el oxibato de sodio.
Para las composiciones farmacéuticas que comprenden un segundo agente terapéutico, una cantidad efectiva del segundo^ agente terapéutico está entre alrededor de 20% y 100% de la dosis ¡utilizada normalmente en un régimen de monoterapia usando sólo ese agente. Preferiblemente, una cantidad efectiva es de entre aproximadamente 70% y 100% de la dosis monoterapéutica normal. Las dosis normales monoterapéuticas de estos segundos agentes terapéuticos son bien conocidas en la técnica. Vea, por ejemplo, Wells et al., eds., Pharmacotherapy Handbook, 2nd Edition, Appleton and Lange, Stamford, Conn. (2000); PDR Pharmacopoeia, Tarascón Pocket Pharmacopoeia 2000, Deluxe Edition, Tarascón Publishing, Loma Linda, Calif. (2000), cada una de las referencias se incorpora en la presente como referencia en su totalidad.
Se espera que algunos de los segundos agentes terapéuticos referenciados anteriormente actuarán sinérgicamente con los compuestos de esta invención. Cuando esto ocurre, permitirá que la dosis efectiva del segundo agente terapéutico y/o el compuesto de esta invención pueda ser reducido de es requerido en una monoterapia. Esto tiene la ventaja de minimizar los efectos secundarios tóxicos ya sea del segundo agente terapéutico de un compuesto de esta invención, las mejoras en la eficacia sinérgica, mayor facilidad de administración o uso y/o gasto reducido general de preparación o formulación del compuesto.
Métodos de tratamiento Según otra modalidad, la invención proporciona un método para tratar una enfermedad o condición que se trata beneficiosamente por un oxibato de sodio en un paciente en necesidad del mismo, que comprende el paso de administrar al paciente una cantidad efectiva de un compuesto de esta invención, incluyendo un compuesto de la Fórmula I (por ejemplo, incluyendo cualquiera de los compuestos de las fórmulas II, (S)-ll, III, IV (incluyendo IV, IV-a, IV-b, IV-c y IV-d, IV", IV"-a, IV"-b, IV", IV"-a, IV"-c y IV"-d en la presente) o de la Fórmula B, B-ll, (S)-B-ll o B-lll, o la Fórmula V incluyendo Va-e, o una composición de esta invención.
En una modalidad del método, la cantidad efectiva del compuesto de esta invención puede variar de aproximadamente 1.9 mmoles a aproximadamente 65 mmoles de un compuesto de la Fórmula I (por ejemplo, incluyendo cualquiera de los compuestos de las Fórmulas II, (S)-ll, III, IV (incluyendo IV, IV-a, IV-b, IV-c, IV-d, IV", IV-a, IV'-b, IV", IV"-a, IV"-c y IV"-d en la presente) o la Fórmula B, B-ll, (S)-B-ll o B-lll, o V incluyendo Va-e, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos por kg de peso corporal, preferiblemente entre aproximadamente 0.02 y aproximadamente 1.5 mmoles/kg. En una modalidad, la cantidad efectiva del compuesto Q SU sal de sodio varia de aproximadamente 0.5 g a menor que 9 g, tal como de aproximadamente 0.5 g a aproximadamente 8 g, o a aproximadamente 7 g, o a aproximadamente 6 g, o a aproximadamente 5 g. En una' modalidad, la cantidad efectiva del compuesto o su sal de sodio varía de aproximadamente 1 g a menor que 9 g, tal como de aproximadamente 1 g a aproximadamente 8 g, o a aproximadamente 7 g, o a aproximadamente 6 g, o a aproximadamente 5 g. En una modalidad, la cantidad efectiva del compuesto o su sal de sodio varía de aproximadamente 2 g a menor que 9 g, tal como de aproximadamente 2 g a aproximadamente 8 g, o a aproximadamente 7 g, o a aproximadamente 6 g, o a aproximadamente 5 g. En una modalidad, la cantidad efectiva del compuesto o su sal de sodio varía de aproximadamente 3 g a menor que 9 g, tal como de aproximadamente 3 g a aproximadamente 8 g, o a aproximadamente 7 g, o a aproximadamente 6 g, o a aproximadamente 5 g- Tales enfermedades y condiciones incluyen, pero no se limitan a, sueño nocturno anormal, y a las condiciones beneficiosamente tratadas mejorando el sueño nocturno, tales como narcolepsia, y fibromialgia. En otra modalidad, el método es un método para inhibir selectivamente los reflejos polisinápticos en un paciente sin afectar apreciablemente los reflejos monosinápticos.
En otra modalidad, la invención proporciona un método para tratar somnolencia diurna excesiva (EDS), cataplexia, alucinaciones hipnagógicas, parálisis de sueño, sueño fragmentado, retiro y dependencia de alcohol, la enfermedad de Parkinson, narcolepsia con cataplexia, síndrome de obstrucción de apnea de sueño, insomnio incluyendo insomnio asociado a la esquizofrenia, trastornos de inicio y mantenimiento del sueño, síndrome de fatiga crónica, temblor esencial, hemiplejía en pacientes con hemiplejía alternada de la niñez, abuso de sedantes, o trastorno de alimentación compulsiva.
En una modalidad particular, el método de esta invención se utiliza para mejorar el sueño nocturno en un paciente necesitado del mismo.
La identificación de un paciente en necesidad de dicho tratamiento puede estar en el juicio de un paciente o un profesional de la salud y puede ser subjetiva (por ejemplo opinión) u objetiva (por ejemplo, medible por un método de diagnóstico o ensayo).
En otra modalidad, cualquiera de los métodos de tratamiento antes mencionados comprende el paso adicional de co-administrar al paciente necesitado del mismo uno o más segundos agentes terapéuticos. La elección del segundo agente terapéutico puede realizarse de cualquier segundo agente terapéutico conocido por ser útil para la co-administración con oxibato de sodio. La elección del segundo agente terapéutico es también dependiente de la enfermedad o condición particular a tratar. Ejemplos de los segundos agentes terapéuticos que pueden ser empleados en los métodos de esta invención son los indicados anteriormente para su uso en composiciones de combinación que comprenden un compuesto de esta invención y un segundo agente terapéutico.
En particular, las terapias de combinación de ésta invención incluyen co-administrar un compuesto de la Fórmula I (por ejemplo, incluyendo cualquiera de los compuestos de las Fórmulas II, (S)-ll, III, IV (incluyendo IV, IV-a, IV-b, IV-c y IV-d, IV", IV"-a, IV"-b, IV", IV"-a, ÍV"-c y IV"-d en la presente) o la Fórmula B, B-ll, (S)-B-ll o B-lll, o V incluyendo Va-e o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un segundo agente terapéutico a un paciente en necesidad del mismo seleccionado de inhibidores dobles de la recaptación de serotonina-norepinefrina y moduladores del canal de calcio de la subunidad alfa2-delta.
En una modalidad, el segundo agente terapéutico es un recaptador doble de serotonina-norepinefrina seleccionado de duloxetina, milnacipran, y venlafaxina.
En otra modalidad, el segundo agente terapéutico es un modulador del canal de calcio de la subunidad alfa2-delta seleccionado de pregabalin, gabapentin, y profármacos de los mismos.
El término "co-administrado" como se utiliza en la presente significa que el segundo agente terapéutico puede ser administrado junto con un compuesto de esta invención como parte de una forma de dosis única (tal como una composición de esta invención que comprende un compuesto de la invención y un segundo agente terapéutico como se describió antes) o como formas de dosis separadas, múltiples. Alternativamente, el agente adicional se puede administrar antes, consecutivamente con, o después de la administración de un compuesto de esta invención. En dicho tratamiento de terapia de combinación, tanto los compuestos de esta invención como el segundo agente(s) terapéutico son administrados por métodos convencionales. La administración de una composición de esta invención, que comprende tanto un compuesto de la invención como un segundo agente terapéutico, a un paciente no se opone a la administración separada de ese mismo agente terapéutico, cualquier otro segundo agente terapéutico o cualquier compuesto de esta invención a dicho paciente en otro momento durante un curso de tratamiento.
Las cantidades efectivas de estos segundos agentes terapéuticos son bien conocidos por los expertos en la técnica y la guía para la dosificación puede encontrarse en patentes y solicitudes de patente publicadas referenciadas en la presente, así como en Wells et al., eds., Pharmacotherapy Handbook, 2nd Edition, Appleton and Lange, Stamford, Conn. (2000); PDR Pharmacopoeia, Tarascón Pocket Pharmacopoeia 2000, Deluxe Edition, Tarascón Publishing, Loma Linda, Calif. (2000), y otros textos médicos. Sin embargo, está muy dentro del juicio experto del técnico determinar el intervalo de la cantidad efectiva óptima del segundo agente terapéutico.
En una modalidad de la invención, donde se administra un segundo agente terapéutico a un sujeto, la cantidad efectiva del compuesto de esta invención es menor de lo que sería su cantidad efectiva cuando el segundo agente terapéutico no se administra. En otra modalidad, la cantidad efectiva del segundo agente terapéutico es menor de lo que sería sü Cantidad efectiva cuando el compuesto de esta invención no se administra. De este modo, los efectos no deseados secundarios asociados con altas dosis de cualquiera de los agentes pueden ser minimizados. Otras ventajas potenciales (incluyendo, sin limitación regímenes de dosificación mejorados y/o costos reducidos de los fármacos) serán evidentes para los expertos en la técnica.
En inclusive otro aspecto, la invención proporciona el uso de un compuesto de la Fórmula I o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo solo o junto con uno o más de los segundos agentes terapéuticos antes descritos en la fabricación de un medicamento, ya sea como una composición única o como formas de dosis separadas, para el tratamiento o la prevención en un paciente de una enfermedad, trastorno o síntoma asentado antes. Otro aspecto de la invención es un compuesto de la Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para uso en el tratamiento o la prevención en un paciente de una enfermedad, trastorno o síntoma del mismo delineado en la presente.
Kits farmacéuticos La presente invención también proporciona kits para uso en el tratamiento de sueño nocturno anormal, y condiciones beneficiosamente tratadas al mejorar el sueño nocturno, tales como narcolepsia, y fibromialgia. En una modalidad, la invención proporciona un kit para uso en el tratamiento de somnolencia diurna excesiva (EDS), cataplexia, alucinaciones hipnagógicas, parálisis de sueño, sueño fragmentado, retiro y dependencia de alcohol, enfermedad de Parkinson, narcolepsia con cataplexia, síndrome de obstrucción de apnea de sueño, insomnio incluyendo insomnio asociado con esquizofrenia, trastornos de inicio y mantenimiento del sueño, síndrome de fatiga crónica, temblor esencial, hemiplegia en pacientes con hemiplegia alternada de la niñez, abuso de sedantes, o trastorno de alimentación compulsiva.
Estos kits comprenden (a) una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la Fórmula I (por ejemplo, incluyendo cualquiera de los compuestos de las Fórmulas II, (S)-ll, III, IV (incluyendo IV, IV-a, IV-b, IV-c y IV-d, IV", IV"-a, IV"-b, IV", IV"-a, IV"-c y IV"-d en la presente) o la Fórmula B, B-ll, (S)-B-ll o B-lll, o V incluyendo Va-e,o Vía, Vlb, o VII o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, tal como una sal de sodio, en donde dicha composición farmacéutica está en un contenedor; y (b) instrucciones que describen un método de uso de la composición farmacéutica.
EJEMPLOS EJEMPL0 1 Síntesis de 212-d2-4-Hidroxibutanoato de sodio ESQUEMA 9 A 1 Na, CH3OD D V NaOH, MeOH H2C-CH2 2. DCI, D20 H2C-CH2 Paso 1. 3,3-d?-Dihvdrofuran-2(3H)-ona (7): Se preparó la lactone 7 según el procedimiento para la síntesis de lactona 4 (vea el Ejemplo 4) empleando dihidrofuran-2(3H)-ona para producir 3,3-dideuterodihidrofuran-2(3H)-ona (7) como un aceite transparente (4.14 g, 81 %). 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) d 4.35 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.25 (t, J = 7.1 Hz, 2H).
Paso 2. 2,2-d2-4-Hidroxibutanoato de sodio: Se preparó el producto final según el procedimiento para la preparación de 3,3-d2-4-hidroxibutanoato de sodio (vea el Ejemplo 2) empleando lactona 7 para producir 2,2-dideutero-4-hidroxibutanoato de sodio como un sólido blanco (2.54 g, 88%). 1H RMN (CDCI3l 400 MHz) d 3.38 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 1.55 (t, J = 5.8 Hz, 2H).
EJEMPLO 2 Síntesis de 3,3-d2-4-Hidroxibutanoato de sodio ESQUEMA 10 Paso 1. Acido 3,3-d?-4-metox¡-4-oxobutanóico (1): Una muestra de ácido 4-metoxi-4-oxobutanóico (4.44 g, 33.6 mmoles) se disolvió en CH3OD (Aldrich, 99 %D en el átomo) y se concentró bajo presión reducida. Se repitió este procedimiento por un total de tres ciclos para proporcionar ácido 4-metoxi-4-oxobutanóico-OD. En un matraz separado, se añadieron lentamente varias piezas pequeñas de metal de sodio (1.19 g, 51.7 mmo|es, layadas con heptano) a CH3OD (60 mL) y se dejó agitar hasta que se disolvieron completamente. Luego se agregó ácido 4-metoxi-4-oxobutanóico-OD (4.44 g, 33.6 mmoles) como una solución en CH3OD y la reacción se agitó a reflujo por 20 horas. Con enfriamiento a temperatura ambiente la reacción se templó con ácido acético-OD (1.50 mL, Alrich, 99 %D en el átomo) y se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se diluyó con D2O (Cambridge Isotope Laboratories, 99 %D en el átomo) y se acidificó a pH=2 con una conc. 12N de DCI (Aldrich, %D en el átomo) luego se extrajo con EtOAc (3 x 100 mL). Las capas orgánicas se combinaron, secaron (Na2SO4), filtraron y concentraron bajo presión reducida seguido por remoción azeotrópica del ácido acético on tolueno para producir ácido 3,3-dideutero-4-metoxi-4-oxobutanóico (1) como un sólido blanco (4.21 g, 93%). 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) d 3.70 (s. 3H), 2.68 (s, 2H).
Paso 2. 4,4-d?-dihidrofuran-2(3H)-ona (2): A una solución de 1 (4.21 g, 31.4 mmoles) en agua (50 mL) se agregó lentamente NáBH4 (10.09 g, 267 mmoles). Luego se agregó agua adicional y la reacción se agitó a temperatura ambiente por 15 horas. Con enfriamiento a 0 °C, la reacción se templó a través de la adición lenta de 12N de HCI (29 mL). Luego se agregó 12N de HCI (6 mL) adicional y la reacción se agitó a 110 °C por hora. La reacción entonces se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó cón salmuera y se extrajo con DCM (3 x 100 mL). Las capas orgánicas se combinaron, secaron (MgSC ), filtraron y concentraron bajo presión reducida. El aceite resultante se purificó a través de destilación de Kugelrohr para producir 4,4- dideuterodihidrofuran-2(3H)-ona (2) como un aceite transparente (654 mg, 24%). 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) d 4.33 (s, 2H), 2.47 (s, 2H).
Paso 3. 3,3-d7-4-h¡droxibutanoato de sodio: A una solución de 2 (2.06 g, 23.4 mmoles) en metanol (100 mL) se agregó hidróxido de sodio sólido (918 mg, 22.9 mmoles). La reacción se agitó a reflujo por 5 horas luego se concentró bajo presión reducida para producir 3,3-dideutero-4-hidroxibutanoato de sodio como un sólido blanco (2.75 g, 92%). 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) d 6.17 (s, 1 H), 3.38 (s, 2H), 2.01 (s, 2H).
EJEMPLO 3 Síntesis de 2,2,3,3-d4-4-hidroxibutanoato de sodio ESQUEMA 11 Paso 1. Acido 2.2.3,3-d4-4-metoxi-4-oxobutanóico (5): Una solución de anhídrido succínico-d4 (3.00 g, 28.8 mmoles, CDN Isotopes, 98 %D en el átomo) en CH3OD (Aldrich, 99 %D en el átomo) se agitó a reflujo por 2 horas luego se concentró bajo presión reducida para producir ácido 2,2,3,3-tetradeutero-4-metoxi-4-oxobutanóico (5) cómo un sólido blanco (3.45 g, 88%). 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) d 3.70 (s, 3H).
Paso 2. 3.3.4.4-d4-dihidrofuran-2(3H)-ona (6): Se preparó Lactona 6 según el procedimiento para la síntesis de lactona 4 (vea el Ejemplo 4) empleando ácido carboxílico 5 para producir 3,3,4,4-tetradeuterodihidrofuran-2(3H)-ona (6) como un aceite transparente (1.38 g, 61%). 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) d 4.33 (s, 2H).
Paso 3. 2.2,3,3- d4-4-hidroxibutanoato de sodio: El compuesto final se preparó según el procedimiento para la preparación de 3,3-d2-4-hidroxibutanoato de sodio (vea el Ejemplo 2) empleando lactona 6 para producir 2,2,3,3-tetradeutero-4-hidroxibutanoato de sodio como un sólido blanco (1.77 g, 89%). 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) d 3.38 (s, 2H).
EJEMPLO 4 Síntesis de 2.2,4.4-dd-4-hidroxibutanoato de sodio (IVb sal de sodio) IVb sal de sodio Paso 1. 5,5-d?-dihidrofuran-2(3H)-ona (3): Una suspensión de LiAID4 (1.27 g, 30.0 mmoles, Cambridge Isotope Laboratories, 98 %D en el átomo) en THF (100 mL) se agitó a reflujo por 1 hora luego se enfrió a -78 °C. Anhídrido succínico (5.00 g, 50.0 mmoles) luego se agregó por goteo como una solución en THF (80 mL) y la reacción se dejó calentar a temperatura ambiente durante 1.5 horas. Entonces la reacción se enfrió a -20 °C y se templó con 6M HCI (20 mL). Entonces la reacción se agitó a temperatura ambiente por 15 horas entonces se diluyó subsiguientemente con salmuera. La solución resultante se extrajo con MTBE (5 x 50 mL), se secó (Na2S04), filtró y concentró bajo presión reducida. El aceite resultante se purificó a través de destilación de Kugelrohr para producir 5,5-dideuterodihidrofuran-2(3H)-ona (3) como un aceite transparente (1.75 g, 35%). 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) d 2.48 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.24 (t, J = 8.3 Hz, 2H).
Paso 2. S.S.S.S-dj-dihidrofuran^OHVona (4): Se agregaron lentamente varias piezas pequeñas de metal de sodio (253 mg, 1 .0 mmoles, lavadas en heptano) a CH3OD (20 mL) a 40 °C y se dejó agitar hasta que se disolvieron completamente. Luego se agregó 5,5-dideuterodihidrofuran-2(3H)-ona (3) (1.75 g, 20.0 mmoles) como una solución en CH3OD (20, mL) y la reacción se agitó a reflujo por 15 horas. Con enfriamiento a temperatura ambiente la reacción se templó con ácido acético-OD (1.00 mL, Aldrich, 99 %D en el átomo) y 12N de DCI (2 gotas) y subsiguientemente se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se diluyó con CH2CI2, se filtró a través de Celite®, y se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante luego se disolvió en D2O (35 mL) y se agregó 12N de DCI (3 mL). Después de agitar a 110 °C por 1 hora, la reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con salmuera y se extrajo son CH2Cl2(3 x 100 mL). Las capas orgánicas se combinaron, secaron (MgS04), filtraron y concentraron bajo presión reducida. El aceite resultante se purificó a través de destilación de Kugeirohr para producir 3,3,5,5-tetradeuterodihidrofuran-2(3H)-ona (4) como un aceite transparente (536 mg, 30%). 1H RMN (CDCI3> 400 MHz) d 2.23 (s, 2H).
Paso 3. 2,2,4,4-d4-4-hidroxibutanoato de sodio (IVb sal de sodio): Se preparó el producto final según el procedimiento para la preparación de 3,3-d2-4-hidroxibutanoato de sodio (vea el Ejemplo 2) empleando lactona 4 para producir 2,2,4,4^d :4-hidroxibutanoato de sodio como un sólido blanco (1.57 g, 85%). 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) 6 1.53 (s, 2H).
Si se desea, las sales de 4-hidroxibutirato de sodio deuteradas identificadas antes se convierten a sus ésteres correspondientes por tratamiento con el correspondiente haluro de alquilo en la presencia de una base acuosa en una manera análoga al procedimiento de la Patente de EEUU No. 5,250,696.
EJEMPLO 5 Síntesis de ácidos y ésteres ejemplares de la fórmula IV: Los compuestos ejemplares 51-59 y 61 , cuyas estructuras se muestran a continuación, pueden prepararse como se discute en los siguientes ejemplos. En las estructuras 51-59 y 61 , "Me" es CH3; "Et" es etilo; "t-Bu" es t-butilo; "Bn" es bencilo; "Ac" es CH3CO; y cualquier átomo no designado como deuterio está presente en su abundancia isotópica natural.
O Me O Me O Me Aco D D D D o^ OMoe Aco D D DA D ofE0t ^ D D D D^ OBn 51 52 53 59 61 a) Acido 4-(ter-butoxi)-3,3-dideutero-4-oxobutanóico (57): Una muestra de 4-(ter-butoxi)-4-oxobutanóico (2.00 g, 11.5 mmoles) se agregó a una solución de ter-butóxido de potasio (1.54 g, 13.8 mmoles) en tBuOD (45 mL, Cambridge Isotope Labs, 99 %D en el átomo). La reacción se agitó a reflujo por 15 horas luego se enfrió a temperatura ambiente y se templó con ácido acético-OD (1.50 mL, Aldrich, 99 %D en el átomo) y se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se diluyó con 1 N de HCI y se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron para producir ácido 4-(ter-butox¡)-3,3-dideutero-4-oxobutanóico (57) como un sólido blanco (1.48 g, 73%). MS (ESI) 175.1 [(M - H)']. b) ter-butil-2,2,4,4-tetradeutero-4-hidroxibutanoato (58): A una solución de 57 (1.48 g, 8.41 mmoles) y 4-metil morfolina (925 µL·, 8.41 mmoles) en THF (10 mL) a 0 °C se agregó cloroformato de isobutilo (1. 0 mL, 8.41 mmoles) por goteo. El lodo resultante se agitó a temperatura ambiente por 30 minutos luego se filtró a través de Celite® enjuagando con más THF (3 x 5 mL). Luego la solución transparente se enfrió a 0 °C y se agregó una solución de borodeutérido de sodio (530 mg, 12.6 mmoles, Cambridge Isotope Labs, 99 %D en el átomo) en D2O (15 mL, Cambridge Isotope Labs, 99 %D en el átomo) por goteo. La reacción se diluyó inmediatamente con D2O (50 mL) y se agitó por 5 minutos. Luego la reacción se diluyó con 1 N de HCI (50 mL) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 mL). Se combinaron los extractos orgánicos, se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron bajo presión reducida para producir ter-butil-2,2,4,4-tetradeutero-4-hidroxibutanoato (58) como un aceite transparente (1.26 g, 91 %) que fue utilizado sin purificación adicional. c) Ter-butil-4-acetoxi-2,2,4,4-tetradeuterobutanoato (59): A una solución de 58(1.26 g, 7.68 mmoles), 4-metil morfolina (1.69 mL, 15.4 mmoles) y DMAP (94 mg, 0.77 mmoles) en THF (25 mL) se agregó anhídrido acético (872 µ?, 9.22 mmoles). La reacción agitada por 15 horas luego se diluyó con 1 N de HCI y se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 mL). Se combinaron los extractos orgánicos, se lavaron con 1N de HCI, se secaron (Na2S04), se filtraron y se concentraron para producir ter-butil-4-acetoxi-2,2,4,4-tetradeuterobutanoato (59) como un aceite transparente (1.40 g, 90%). 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) d 2.04 (s, 3H), 1.89 (s, 2H), 1.44 (s, 9H). d) Acido 4-acetoxi-2,2,4,4-tetradeuterobutanó¡co (61): A una solución de 59 (1.40 g, 6.80 mmoles) en DCM (8 mL) se agregó ácido trifluoroacético-OD (8 mL, Cambridge Isotope Labs, 99.5 %D en el átomo). La reacción se agitó por 2 horas luego se concentró para producir ácido 4-acetoxi-2,2,4,4-tetradeuterobutanóico (61) como un aceite transparente (1.00 g, 98%). MS (ESI) 149.1 [(M - HJ]. 61 51 e) (S)-1-Metoxi-1-oxopropan-2-il-4-acetoxi-2, 2,4,4-tetradeuterobutanoato (51): A una solución de 61 (166 mg, 1.11 mmoles), (S)-metil lactato (212 µ?, 2.22 mmoles) y 4-metil morfolina (366 µ?, 3.33 mmoles) en THF (5 mL) y ?/,/V-dimetilacetamida (1.0 mL) se agregó EDC-HCI (320 mg, 1.67 mmoles) seguido por DMAP (13.6 mg, 0.11 1 mmoles). La reacción se agitó a temperatura ambiente por 15 horas luego se diluyó con 1N de HCI y se extrajo con acetato de etilo (3 x 10 mL). Se combinaron los extractos orgánicos, se lavaron con 1 N de HCI, se secaron (Na2S0 ), se filtraron y se concentraron. Luego el (S)-metil lactato y A/./V-dimetilacetamida residuales se removieron bajo presión reducida para producir (S)-1-metoxi-1-oxopropan-2-il-4-acetoxi-2,2,4,4-tetradeuterobutanoato (51) como un aceite transparente (162 mg, 62%). 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) d 5.10 (q, J = 7.1 Hz, 1 H), 3.74 (s, 3H), 2.05 (s, 3H), 1.96 (br s, 2H), 1.48 (d, J = 7.1 Hz, 3H). MS (ESI) 237.2 [(M + H)+]. 61 52 f) (S)-1 -Etoxi-1 -oxopropan-2-i!-4-acetoxi 2, 2,4,4-tetradeuterobutanoato (52): A una solución de 61 (166 mg, I .Hi mrrtóies), (S)-etil lactato (255 µ?, 2.22 mmoles) y 4-metil morfolina (366 µ?, 3:33 mmoles) en THF (5 mL) y ?/,/V-dimetilacetamida (1.0 mL) se agregó EDC-HCI (320 mg, 1.67 mmoles) seguido de DMAP (13.6 mg, 0.1 1 mmoles). La reacción se agitó a temperatura ambiente por 15 horas luego se diluyó con 1 N de HCI y se extrajo con acetato de etilo (3 x 10 mL). Se combinaron los extractos orgánicos, se lavaron con 1 N de HCI, se secaron ( a2S04), se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. Luego el (S)-etil lactato y N,N- dimetilacetamida residuales se removieron bajo presión reducida para producir (S)-1 -etoxi-1 -oxopropan-2-il-4-acetoxi-2,2,4,4-tetradeutero-butanoato (52) como un aceite transparente (176 mg, 63%). 1H RMN (CDCI3l 400 MHz) 5 5.07 (q, J = 7.1 Hz, 1 H), 4.20 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.05 (s, 3H), 1 .97 (br s, 2H), 1 .48 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.27 (t, J = 7.4 Hz, 3H). MS (ESI) 251.1 [(M + H)+]. 61 53 g) (S)-1 -Bencilox¡-1 -oxopropan-2-il-4-acetoxi-2, 2,4,4-tetradeuterobutanoato (53): A una solución de 61 (166 mg, 1 .11 mmoles), (S)-bencil lactato (357 µ?_, 2.22 mmoles) y 4-metil morfolina (366 µ?., 3.33 mmoles) en THF (5 ml_) y A/,A/-dimetilacetamida (1 .0 mL) se agregó EDC-HCI (320 mg, 1 .67 mmoles) seguido por DMAP (13.6 mg, 0.1 1 1 mmoles). La reacción se agitó a temperatura ambiente por 15 horas luego se diluyó con 1 N de HCI y se extrajo con acetato de etilo (3 x 10 mL). Se combinaron los extractos orgánicos, se lavaron con 1 de HCI, se secaron ( a2S0 ), se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. Luego se removió el N,N-dimetilacetamida residual bajo presión reducida y el material resultante se purificó a través de cromatografía en columna (Si02, 0-40% EtOAc/heptanos) para proporcionar (S)-1 -benciloxi-1-oxopropan-2-il-4-acetox¡-2, 2,4,4-tetradeutero-butanoato (53) como un aceite transparente (87 mg, 25%). 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) d 7.40-7.30 (m, 5H), 5.24-5.10 (m, 3H), 2.04 (s, 3H), 1.94 (br s, 2H), 1.50 (d, J = 7.1 Hz, 3H). MS (ESI) 313.1 [(M + H)+]. 61 54 h) 2-Metoxi-2-oxoetil 4-acetoxi-2,2,4,4-tetradeuterobutanoato (54): A una solución de 61 (166 mg, 1.11 mmoles), glicolato de metilo (171 µ?_, 2.22 mmoles) y 4-metil morfolina (366 µ?_, 3.33 mmoles) en THF (5 mL) y N,N-dimetilacetamida (1 .0 mL) se agregó EDC-HCI (320 mg, 1.67 mmoles) seguido por DMAP (13.6 mg, 0.1 11 mmoles). La reacción se agitó a temperatura ambiente por 15 horas luego se diluyó con 1 N de HCI y se extrajo con acetato de etilo (3 x 10 mL). Se combinaron los extractos orgánicos, se lavaron con 1 N de HCI, se secaron (Na2SC ), se filtraron y se concentraron. El glicolato de metilo y ?/,/V-dimetilacetamida residuales se removieron bajo presión reducida para proporcionar 2-metoxi-2-oxoetil 4-acetoxi-2, 2,4,4-tetradeuterobutanoato (54) como un aceite transparente (183 mg, 74%). 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) 5 4.63 (s, 2H), 3.76 (s, 3H), 2.05 (s, 3H), 1.98 (br s, 2H). MS (ESI) 223.1 [(M + H)+]. 61 55 i) 2-Etox¡-2-oxoetil 4-acetoxi-2,2,4,4-tetradeuterobutanoato (55): A una solución de 61 (166 mg, 1.1 1 mmoles), glicolato de etilo (210 µ?_, 2.22 mmoles) y 4-metil morfolina (366 µ?_, 3.33 mmoles) en THF (5 mL) y N,N-dimetilacetamida (1.0 mL) se agregó EDC-HCI (320 mg, 1.67 mmoles) seguido por DMAP (13.6 mg, 0.1 1 1 mmoles). La reacción se agitó a temperatura ambiente por 15 horas luego se diluyó con 1 N de HCI y se extrajo con acetato de etilo (3 x 10 mL). Se combinaron los extractos orgánicos, se lavaron con 1 N de HCI, se secaron (Na2S04), se filtraron y se concentraron. El glicolato de etilo y /V,A-dimetilacetamida residuales se removieron bajo presión reducida para producir 2-etoxi-2-oxoetil-4-acetoxi-2, 2,4,4-tetradeuterobutanoato (55) como un aceite transparente (176 mg, 67%). 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) 6 4.61 (s, 2H), 4.22 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.05 (s, 3H), 1.98 (br s, 2H), 1.28 (t, J = 7.1 Hz, 3H). MS (ESI) 237.3 [(M + H)+]. 61 56 j) 2-Benciloxi-2-oxoetil 4-acetoxi-2,2,4,4-tetradeuterobutanoato (56): A una solución de 61 (166 mg, 1.11 mmoles), glicolato de bencilo (315 µ?, 2.22 mmoles) y 4-metil morfolina (366 µ?, 3.33 mmoles) en THF (5 mL) y N./V-dimetilacetamida (1.0 mL) se agregó EDC-HCI (320 mg, 1.67 mmoles) seguido por DMAP (13.6 mg, 0.1 11 mmoles). La reacción se agitó a temperatura ambiente por 15 horas luego se diluyó con 1N de HCI y se extrajo con acetato de etilo (3 x 10 mL). Se combinaron los extractos orgánicos, se lavaron con 1 N de HCI, se secaron (Na2SC«4), se filtraron y se concentraron. La ?/,/V-dimetilacetamida residual luego se removió bajo presión reducida y el material resultante se purificó a través de cromatografía en columna (S¡02, 0-40% EtOAc/heptanos) para producir 2-benciloxi-2-oxoetil-4-acetox¡-2, 2,4,4-tetradeuterobutanoato (56) como un aceite transparente (163 mg, 49%). 1H RMN (CDCl3, 400 MHz) d 7.41-7.32 (m, 5H), 5.20 (s, 2H), 4.67 (s, 2H), 2.04 (s, 3H), 1.97 (br s, 2H). MS (ESI) 299.2 [(M + H)+].
EJEMPLO 6 Estudios farmacocinéticos in vivo.
La farmacocinética de compuestos ejemplares se determinó en comparación con ácido 4-hidroxibutírico al dosificar los compuestos a ratas según el diseño de estudio y procedimiento de muestreo siguientes.
Diseño del estudio: SWFI: Agua estéril para inyección Procedimiento de muestreo: 6.1 Muestreo Los resultados de los estudios in vivo se describen en el cuadro siguiente (Cuadro 2): b calculado hasta 2hr para IV y 4 hr para PO Como se muestra en el Cuadro 2, la farmacocinética de IV-B, sal de sodio, aumentó considerablemente con respecto a la sal de sodio del ácido 4- hidroxibutírico. Esto es particularmente evidente de una comparación de los valores relativos de AUCo- y de t¼ para los dos compuestos.
Sin descripción adicional, se cree que un experto; en la técnica puede, usando la descripción precedente y los ejemplos ilustrativos, hacer y utilizar los compuestos de la presente invención y practicar los métodos reivindicados. Debe entenderse que la discusión y los ejemplos anteriores solamente presentan una descripción detallada de ciertas modalidades preferidas. Será evidente para los expertos en la técnica que varias modificaciones y equivalentes se pueden hacer sin apartarse del espíritu y alcance de la invención.

Claims (35)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES
1.- Un compuesto de la Fórmula IV-b: o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
2.- Una composición farmacéutica que comprende una cantidad efectiva de un compuesto de Fórmula IV en donde: A es hidrógeno, deuterio, -CH2-C(0)OR2 o -CH(R )-C(0)OR2; R1 es un grupo alquilo de Ci-e, alcoxialquilo de C2-io, o cicloalquilo de Che que está opcionalmente sustituido por un grupo R3; R3 es alquilo de Ci.3, alcoxi de Ci-3 , fenilo, -0-(CH2CH20)n-CH3, o -(heterociclilo)-alquilo de C1-3 en donde la porción heterociclilo es un anillo de cuatro a seis miembros que, tiene un átomo de oxígeno del anillo; n es 1 , 2, o 3; R2 es hidrógeno, deuterio, alquilo de -Ci-4, -alquilfenilo de Ci-4, cicloalquilo de -C3.e, cicloalquilfenilo de -C3-6, -CH2-(cicloalquilo de C3-6), -CH2-(cicloalquilo de C3-6)-fenilo, fenilo, o bifeni!o; X es hidrógeno, deuterio, -C(0)-indanilo, -C(0)-indenilo, -C(0)-tetrahiclrónaftilo, -C(0)-Cr6 alquilo, -C(0)alquenilo de -Ci-6, -C(0)-alquinilo de C1-6l -C(0)alquilo de -C-i-3-(cicloalquilo de ?ß-ß), o -C(0)-cicloalquilo de C3-6 opcionalmente sustituido por alquilo de C^, fenilo o naftilo; y cada Y se selecciona independientemente de hidrógeno y deuterio, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y un portador farmacéuticamente aceptable.
3.- La composición de conformidad con la reivindicación 2, caracterizada además porque el compuesto es un compuesto de la fórmula IV-a: o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
4.- La composición de conformidad con la reivindicación 2, caracterizada además porque el compuesto es un compuesto de la fórmula IV-b: o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
5.- La composición de conformidad con la reivindicación 2, caracterizada además porque el compuesto es un compuesto de la fórmula IV-c: o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
6.- La composición de conformidad con la reivindicación 2, caracterizada además porque el compuesto es un compuesto de la fórmula IV-d: o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
7. - La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 2 a 6, caracterizada además porque comprende adicionalmente a un segundo agente terapéutico seleccionado de un inhibidor doble de recaptación de serotonina-norepinefrina y un modulador de canal de calcio de subunidad alfa2-delta.
8. - La composición de conformidad con la reivindicación 7, caracterizada además porque el segundo agente terapéutico se selecciona de duloxetina, milnacipran, venlafaxina, pregabalin, gabapentin, y profármacos de los mismos.
9. - El uso de una composición como la que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 2-6, en la elaboración de un medicamento para tratar una enfermedad o trastorno seleccionado de sueño nocturno anormal, narcolepsia, fibromialgia, somnolencia diurna excesiva (EDS), cataplexia, alucinaciones hipnagógicas, parálisis de sueño, sueño fragmentado, retiro o dependencia de alcohol, enfermedad de Parkinson, narcolepsia con cataplexia, síndrome de obstrucción de apnea de sueño, insomnio incluyendo el insomnio asociado a la esquizofrenia, trastornos de inicio y mantenimiento de, síndrome de fatiga crónica, temblor esencial, hemiplejía en pacientes con hemiplejía alternada de la niñez, abuso de sedantes, trastorno de la alimentación compulsiva, u otras enfermedades o trastornos beneficiosamente tratados mejorando el sueño nocturno o administrando oxibato de sodio.
10.- El uso como se reclama en la reivindicación 9, en donde la enfermedad o trastorno se seleccionan de sueño nocturno anormal, narcolepsia, fibromialgia, y otras enfermedades o trastornos beneficiosamente tratados mejorando el sueño nocturno o administrando oxibato de sodio.
11.- El uso como se reclama en la reivindicación 9 que comprende el paso adicional de administrar al paciente en necesidad del mismo un segundo agente terapéutico seleccionado de un inhibidor doble de recaptación de serotonina-norepinefrina y un modulador de canal de calcio de subunidad alfa2-delta.
12.- El uso como se reclama en la reivindicación 11 , en donde el segundo agente terapéutico se selecciona de duloxetiná, milnacipran, venlafaxina, pregabalin, gabapentin, y profármacos de los mismos.
13.- El uso de una composición como la que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 2-6, en la elaboración de un medicamento para inhibir selectivamente los reflejos polisinápticos sin afectar apreciablemente los reflejos monosinápticos en un paciente.
14. - La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 2, caracterizada además porque el compuesto es un compuesto de la fórmula IV o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
15. - Un compuesto de la Fórmula IV" o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde A es -CH2-C(0)OR2 o -CH(R1)-C(0)OR2; R1 es alquilo de -Ci.6; y R2 es alquilo de -d^; y X es hidrógeno, deuterio o -C(0)-alquilo de C 6-
16. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado además porque el compuesto es un compuesto de la Fórmula IV"-b: o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
17.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el compuesto es una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto IV-b y la sal es la sal de sodio:
18.- Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la Fórmula B o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un portador farmacéuticamente aceptable, en donde: A1 es hidrógeno, deuterio, -CH2-C(0)OR2' o -CH(Rr)-C(0)OR2'; R1 es alquilo de d-e, alcoxialquilo de C2-10. fenilo, -(alquilo de Ci-3)-(cicloalquilo de C3-6), o cicloalquilo de C3-6, en donde R1 está opcionalmente sustituido con alquilo de Ci-3, alcoxi de C1-3, fenilo, o -0-(CH2CH20)n-CH3, en donde n es 1 , 2, o 3; R2' es hidrógeno; deuterio; alquilo de -C1-4 opcionalmente sustituido con fenilo; -(cicloalquilo; de C3-6) opcionalmente sustituido con fenilo o metilo; -CH2-(cicloalquiló: de¡ C3-6) en donde el cicloalquilo de C3-6 está opcionalmente sustituido con fenilo; fenilo; o bifenilo; X1 es hidrógeno, deuteno, -C(0)-indanilo, -C(0)-inden¡lo, -C(O)-tetrahidronaftilo, -C(0)alquilo de -C1-6, -C(0)alquenilo de -Ci-6, -C(0)alquinilo de -Ci-6, -C(0)alquilo de -C1.3 opcionalmente sustituido con cicloalquilo de C3. 6, o -C(0)cicloalquilo de -C3-6 opcionalmente sustituido con alquilo de C1.6, fenilo o naftilo; y cada Y se selecciona independientemente de hidrógeno y deuterio; en donde cada Y1 es igual, cada Y2 es igual y cada Y3 es igual, en donde por lo menos un par de Y es deuterio; en donde cada Y3 es deuterio con la condición de que: cuando X1 es hidrógeno o deuterio, cada Y2 es deuterio, y cada Y3 es deuterio, entonces A1 no es hidrógeno o deuterio.
19. - La composición de conformidad con la reivindicación 18, caracterizada además porque cada Y1 es deuterio.
20. - La composición de conformidad con la reivindicación 18, caracterizada además porque cada Y2 es deuterio.
21.- La composición de conformidad con la reivindicación 20, caracterizada además porque cada Y1 es deuterio.
22. - Una composición farmacéutica que comprende un compuesto seleccionado de HO-CD2-CH2-CH2-C(0)-0" Na+, HO-CD2-CH2-CD2-C(0)-0- Na+, HO-CD2-CD2-CH2-C(0)-Cr Na+ y HO-CD2-CD2-CD2-C(0)-0" Na+y un portador farmacéuticamente aceptable.
23. - La composición de conformidad con la reivindicación 2-8, 14, o 22 caracterizada además porque la composición está libre de pirógenos.
24. - El uso de una composición como la que se reclama en la reivindicación 18 o 22, en la elaboración de un medicamento para tratar una enfermedad o trastorno seleccionado de sueño nocturno anormal, narcolepsia, fibromialgia, somnolencia diurna excesiva (EDS), cataplexia, alucinaciones hipnagógicas, parálisis de sueño, sueño fragmentado, retiro y dependencia de alcohol, enfermedad de Parkinson, narcolepsia con cataplexia, síndrome de obstrucción de apnea de sueño, insomnio incluyendo insomnio asociado a la esquizofrenia, trastornos de inicio y mantenimiento del sueño, síndrome de fatiga crónica, temblor esencial, hemiplejía en pacientes con hemiplejía alternada de la niñez, abuso de sedantes, trastorno de la alimentación compulsiva, u otras enfermedades o trastornos beneficiosamente tratados mejorando el sueño nocturno o administrando oxibato de sodio.
25. - La sal del sodio del compuesto de conformidad con la reivindicación 1.
26. - Un compuesto de la fórmula Vía en donde: R6 es alquilo de C^, alquenilo de C2-6, o cicloalquilo de C3-8, en donde R6 está opcionalmente sustituido con cicloalquilo de C^, arilo de C6-io> NR2R3 o -X-P(=0)(OR4)(OR5), en donde X es O o un enlace directo; R4 y R5 son cada uno independientemente alquilo de Ci-6, cicloalquilo, de ? ,ß o arilo de C6- 0; R2 y R3 son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo de C 1-6, cicloalquilo de C3-8 o arilo de C6-io; o R2 y R3 tomados junto con el nitrógeno unido a R2 y R3 forma un heterociclilo de tres a siete miembros opcionalmente sustituido con halo y que contiene un átomo de nitrógeno y opcionalmente un átomo de oxígeno o un átomo de nitrógeno adicional; y cada Y2 es hidrógeno 5 o deuterio.
27. - Un compuesto de la fórmula Vlb ™ Vlb en donde: R6 es alquilo de C1-6l alquenilo de C2-6, o cicloalquilo de C3-8, en donde R6 está opcionalmente sustituido con cicloalquilo de C3-8, arilo de C6-10, NR2R3 o -X-P(=0)(OR4)(OR5), en donde X es O o un enlace directo; R4 y R5 son cada uno independientemente alquilo de Ci-6, cicloalquilo de C3.8 o arilo 15 de C6-i0; R2 y R3 son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo de C-^, cicloalquilo de C3.8 o arilo de ?ß-??; o R2 y R3 tomados junto con el nitrógeno unido a R2 y R3 forma un heterociclilo de tres a siete miembros opcionalmente sustituido con halo y que contiene un átomo de nitrógeno y opcionalmente un átomo de oxígeno o un átomo de nitrógeno adicional; cada Y2 es hidrógeno o 0 deuterio; y cada Y1 es hidrógeno o deuterio.
28. - Un compuesto de la fórmula VII VII o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R6 es alquilo de C .6, alquenilo de C2-6, o cicloalquilo de C3-8, en donde R6 está opcionalmente sustituido con cicloalquilo de C3-8, arilo de C6-io, NR2R3 o -X-P(=0)(OR4)(OR5), en donde X es O o un enlace directo; R4 y R5 son cada uno independientemente alquilo de C1-6, cicloalquilo de C3-8 o arilo de C6-io¡ R2 y R3 son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo de Ci-e, cicloalquilo de C3-8 o arilo de C6-10; o R2 y R3 tomados junto con el nitrógeno unido a R2 y R3 forma un heterociclilo de tres a siete miembros opcionalmente sustituido con halo y que contiene un átomo de nitrógeno y opcionalmente un átomo de oxígeno o un átomo de nitrógeno adicional; R7 es alquilo de C1-6l alquenilo de C2-6, o cicloalquilo de C3.8, en donde R6 está opcionalmente sustituido con cicloalquilo de C3-8, arilo de C6-io. -C(0)Oalquilo de C1.6 opcionalmente sustituido con arilo de C6-10, NR2R3, o hidrógeno; cada Y2 es hidrógeno o deuterio; y cada Y1 es hidrógeno o deuterio.
29.- Una composición farmacéutica libre de pirógenos que comprende una cantidad efectiva de un compuesto de la Fórmula IV , en donde: A es hidrógeno, deuterio, -CH2-C(0)OR2 o -CH(R1)-C(0)OR2; R1 es un grupo alquilo de Ci-6, alcoxialquilo de 02-10· o cicloalquilo de que está opcionalmente sustituido por un grupo R3; R3 es alquilo de Ci-3, alcoxi de Ci-3 , fenilo, -0-(CH2CH20)n-CH3l o -(heterociclilo)-alquilo de C-i-3 en donde la porción heterociclilo es un anillo de cuatro a seis miemrbos que tiene un átomo de oxígeno del anillo; n es 1 , 2, o 3; R2 es hidrógeno, deuterio, alquilo de -C-i-4, -alquilfenilo de C1-4, cicloalquilo de -C3-6, cicloalquilfenilo de -C3-6, -CH2-(cicloalquilo de C3-6), -CH2-(cicloalquilo de C3-6)-fenilo, fenilo, o bifenilo; X es hidrógeno, deuterio, -C(0)-indanilo, -C(0)-indenilo, -C(0)-tetrahidronaftilo, -C(0)-C 6 alquilo, -C(0)alquenilo de -C^.6, -C(0)-alquinilo de C1-6, -C(0)alquilo de -Ci-3-(cicloalquilo de C3-6), o -C(0)-cicloalquilo de C3-6 opcionalmente sustituido por alquilo de C -6, fenilo o naftilo; y cada Y se selecciona independientemente de hidrógeno y deuterio, con la condición de que cuando A es un hidrógeno al menos un Y es deuterio o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y un portador farmacéuticamente aceptable.
30.- La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 2-6, para usarse para tratar una enfermedad o trastorno seleccionado de sueño nocturno anormal, narcolepsia, fibromialgia, somnolencia diurna excesiva (EDS), cataplexia, alucinaciones hipnagógicas, parálisis de sueño, sueño fragmentado, retiro y dependencia de alcohol, enfermedad de Parkinson, narcolepsia con cataplexia, síndrome de obstrucción de apnea de sueño, insomnio incluyendo insomnio asociado a la esquizofrenia, trastornos de inicio y mantenimiento del sueño, síndrome de fatiga crónica, temblor esencial, hemiplejía en pacientes con hemiplejía alternada de la niñez, abuso de sedantes, trastorno de la alimentación compulsiva, u otras enfermedades o trastornos beneficiosamente tratados mejorando el sueño nocturno o administrando oxibato de sodio.
31. - La composición para usarse de conformidad con la reivindicación 30, caracterizada además porque la enfermedad o trastorno se selecciona de sueño nocturno anormal, narcolepsia, fibromialgia, y otras enfermedades o trastornos beneficiosamente tratados mejorando el sueño nocturno o administrando oxibato de sodio.
32. - La composición para usarse de conformidad con la reivindicación 30, caracterizada además porque la composición para usarse se usa junto con un segundo agente terapéutico seleccionado de un inhibidor doble de recaptación de serotonina-norepinefrina y un modulador de canal de calcio de subunidad alfa2-delta.
33. - La composición para usarse de conformidad con la reivindicación 32, caracterizada además porque el segundo agente terapéutico se selecciona de duloxetina, milnacipran, venlafaxina, pregabalin, gabapentin, y profármacos de los mismos.
34. - La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 2-6, para usarse para inhibir selectivamente los reflejos polisinápticos sin afectar apreciablemente los reflejos monosinápticos.:
35. - La composición de conformidad con la reivindicación 18 o 22, para usarse para tratar una enfermedad o trastorno seleccionado de sueño nocturno anormal, narcolepsia, fibromialgia, somnolencia diurna excesiva (EDS), cataplexia, alucinaciones hipnagógicas, parálisis de sueño, sueño fragmentado, retiro y dependencia de alcohol, enfermedad de Parkinson, narcolepsia con cataplexia, síndrome de obstrucción de apnea de sueño, insomnio incluyendo insomnio asociado a la esquizofrenia, trastornos de inicio y mantenimiento del sueño, síndrome de fatiga crónica, temblor esencial, hemiplejía en pacientes con hemiplejía alternada de la niñez, abuso de sedantes, trastorno de la alimentación compulsiva, u otras enfermedades o trastornos beneficiosamente tratados mejorando el sueño nocturno o administrando oxibato de sodio.
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