ES2899261T3

ES2899261T3 - Cristales de una sal de un catión monovalente de ácido 3-hidroxiisovalérico y método para producir dichos cristales

Info

Publication number: ES2899261T3
Application number: ES16866447T
Authority: ES
Inventors: Tomoya Yokoi; Hiroshi Nagano; Takayuki Shimizu
Original assignee: Otsuka Pharmaceutical Co Ltd; Kyowa Hakko Bio Co Ltd
Current assignee: Otsuka Pharmaceutical Co Ltd; Kyowa Hakko Bio Co Ltd
Priority date: 2015-11-19
Filing date: 2016-11-18
Publication date: 2022-03-10
Anticipated expiration: 2036-11-18
Also published as: EP3385250A1; JP2021080284A; TWI716495B; HK1258020A1; TW201720788A; PH12018501046A1; EP3385250A4; PH12018501046B1; KR20180088809A; US20180327344A1; WO2017086447A1; JPWO2017086447A1; JP7116207B2; EP3385250B1; CN108473411A; CN108473411B; JP6875288B2; HK1258440A1; US10647653B2

Abstract

Un cristal de una sal de un catión monovalente de ácido 3-hidroxiisovalérico, en el cual: (i) la sal de un catión monovalente es una sal de sodio, en la que en la difracción de rayos X de polvo, el cristal tiene picos a ángulos de difracción (2θ) de 8,4±0,2°, 6,6±0,2°, 19,7±0,2°, 13,3±0,2°, y 29,4±0,2°; o (ii) la sal de un catión monovalente es una sal de sodio, en la que en la difracción de rayos X de polvo, el cristal tiene picos a ángulos de difracción (2θ) de 6,7±0,2°, 13,3±0,2°, y 20,0±0,2°; o (iii) la sal de un catión monovalente es una sal de potasio, en la que en la difracción de rayos X de polvo, el cristal tiene picos a ángulos de difracción (2θ) de 9,0±0,2°, 27,1±0,2°, 23,8±0,2°, 16,1±0,2°, y 22,9±0,2°; o (iv) la sal de un catión monovalente es una sal de amonio, en la que en la difracción de rayos X de polvo, el cristal tiene picos a ángulos de difracción (2θ) de 19,9±0,2°, 21,1±0,2°, 29,9±0,2, 17,3± y 18,0±0,2.

Description

DESCRIPCIÓN

Cristales de una sal de un catión monovalente de ácido 3-hidroxiisovalérico y método para producir dichos cristales Campo técnico

La presente invención se refiere a un cristal de una sal de un catión monovalente de ácido 3-hidroxiisovalérico (butirato de p-hidroxi-p-metilo) (en lo que sigue denominado HMB) como se define adicionalmente en las reivindicaciones, que es útil, por ejemplo, como un producto, una materia prima, un intermedio o similar de un alimento sanitario, medicinas, cosméticos o similares, y un procedimiento para producir el cristal.

Antecedentes de la técnica

El HMB es útil, por ejemplo, como un producto, una materia prima, un intermedio o similar de un alimento sanitario, preparaciones farmacéuticas, cosméticos o similares. El HMB es un ácido orgánico obtenido mediante el metabolismo de leucina en el cuerpo y se supone que tiene eficacia en la construcción de los músculos o la prevención de la degradación de los músculos (Documentos no patentes 1 y 2).

Desde una perspectiva comercial, el HMB es distribuido en el mercado solamente en la forma de un ácido carboxílico libre o una sal de Ca. Particularmente, en aplicaciones de complementos/alimentos sanitarios, se usa una sal de Ca en la mayoría de los casos, porque la sal de Ca es un polvo y tiene excelentes cualidades de manejo (Documento de patente 3).

El Ca es un mineral importante que desempeña una función en la formación de los huesos, movimiento de los músculos y similares. Sin embargo, recientemente se ha informado que una sobredosis de Ca conduce a un riesgo aumentado de muerte debida a enfermedad cardiovascular o enfermedad cardíaca isquémica (Documento no patente 4).

El documento de patente 4 describe el tratamiento de un paciente humano que tiene niveles elevados en sangre de colesterol lipoproteico de baja densidad y colesterol total, que comprende la administración por vía oral al paciente humano de una cantidad eficaz de ácido p-hidroxi-p-metilbutírico que está en una forma comestible que consiste en (i) su forma de ácido libre o (ii) su sal de sodio, potasio o calcio o (iii) su éster metílico o etílico o (iv) su lactona (isovaleril-lactona), siendo eficaz dicha cantidad en el intervalo de 0,01 a 0,20 gramos de ácido p-hidroxi-pmetilbutírico por kilogramo de peso corporal por 24 horas.

El documento de patente 5 se refiere a una composición que comprende ácido p-hidroxi-p-metilbutírico y al menos un aminoácido.

Técnica relacionada

Documentos de patentes

Documento de patente 1: WO 2014/166273

Documento de patente 2: Patente de EE.UU. n° 6.248.922

Documento de patente 3: WO 2013/025775

Documento de patente 4: WO 94/06417

Documento de patente 5: WO 99/66917

Documentos no patentes

Documento no patente 1: Journal of Applied Physiology, Vol. 81, pág. 2095, 1996

Documento no patente 2: Nutrition & Metabolism, Vol. 5, pág. 1, 2008

Documento no patente 3: Journal of the International Society of Sports Nutrition, Vol. 10, pág. 6, 2013 Documento no patente 4: The BMJ., Vol. 346, pág. 228, 2013

Descripción de la invención

Problemas que van a ser resueltos mediante la invención

En el campo de las preparaciones farmacéuticas, existe el problema de que el Ca derivado de una sal de Ca se une directamente a otro componente como el fosfato para formar una sal insoluble y no se puede preparar una solución de concentración elevada. En lo que se refiere a la sal de Ca (Documentos de patentes 1 a 3) y la sal de Mg (Documento de patente 1), se describe un procedimiento de producción que utiliza una cristalización pero, por otra parte, en lo que se refiere a la forma de sal, excepto para Ca y Mg, no hay un cristal conocido para ninguna de las formas de sales, y se demanda un cristal industrialmente útil de una sal de HMB y un procedimiento de producción de la misma.

Consecuentemente, un objeto de la presente invención es proporcionar un cristal de una sal de HMB, que tiene una excelente solubilidad y es fácil de manejar, y un procedimiento para su producción.

Medios para resolver los problemas

La presente invención se refiere a los siguientes apartados (1) a (15).

(1) Un cristal de una sal de un catión monovalente de ácido 3-hidroxiisovalérico, en el cual:

(i) la sal de un catión monovalente es una sal de sodio, en la que en la difracción de rayos X de polvo, el cristal tiene picos a ángulos de difracción (20) de 8,4±0,2°, 6,6±0,2°, 19,7±0,2°, 13,3±0,2°, y 29,4±0,2°; o

(ii) la sal de un catión monovalente es una sal de sodio, en la que en la difracción de rayos X de polvo, el cristal tiene picos a ángulos de difracción (20) de 6,7±0,2°, 13,3±0,2°, y 20,0±0,2°; o

(iii) la sal de un catión monovalente es una sal de potasio, en la que en la difracción de rayos X de polvo, el cristal tiene picos a ángulos de difracción (20) de 9,0±0,2°, 27,1±0,2°, 23,8±0,2°, 16,1±0,2°, y 22,9±0,2°; o (iv) la sal de un catión monovalente es una sal de amonio, en la que en la difracción de rayos X de polvo, el cristal tiene picos a ángulos de difracción (20) de 19,9±0,2°, 21,1±0,2°, 29,9±0,2, 17,3± y 18,0±0,2.

(2) El cristal según el apartado (1) anterior, en el que la sal de un catión monovalente es una sal de sodio, en la que, en la que en la difracción de rayos X de polvo, el cristal tiene picos a ángulos de difracción (20) de 8,4±0,2°, 6,6±0,2°, 19,7±0,2°, 13,3±0,2°, y 29,4±0,2°.

(3) El cristal según el apartado (2) anterior, en el que en la difracción de rayos X de polvo, el cristal tiene adicionalmente picos a ángulos de difracción (20) de 35,1±0,2°, 17,3±0,2°, 24,5±0,2°, 17,8±0,2°, y 29,9±0,2°.

(4) El cristal según el apartado (3) anterior, en el que en la difracción de rayos X de polvo, el cristal tiene adicionalmente picos a ángulos de difracción (20) de 16,6±0,2°, 23,9±0,2°, 18,8±0,2°, 18,0±0,2°, y 25,3±0,2°.

(5) El cristal según el apartado (1) anterior, en el que la sal de un catión monovalente es una sal de sodio, en la que en la difracción de rayos X de polvo, el cristal tiene picos a ángulos de difracción (20) de 6,7±0,2°, 13,3±0,2°, y 20,0±0,2°.

(6) El cristal según el apartado (5) anterior, en el que en la difracción de rayos X de polvo, el cristal tiene adicionalmente picos a ángulos de difracción (20) de 6,0±0,2°, 47,7±0,2°, 40,6±0,2°, 26,7±0,2°, y 12,0±0,2°.

(7) El cristal según el apartado (5) o (6) anterior, en el que el cristal tiene aproximadamente los siguientes parámetros de celdas unitarias, al ser medidos a aproximadamente -180°C: a=10,6679 A; b=5,8862 A; c=26,736 A; a=90°; p=97,966°; ^y=90°; V=1662,6 A3; y Z=8; la densidad calculada (Dcalc, gcm -3) es de 1,407 gcm -3; y el grupo espacial es C2/c.

(8) El cristal según el apartado (1) anterior, en el que la sal de un catión monovalente es una sal de potasio, en la que en la difracción de rayos X de polvo, el cristal tiene picos a ángulos de difracción (20) de 9,0±0,2°, 27,1±0,2°, 23,8±0,2°, 16,1±0,2°, y 22,9±0,2°.

(9) El cristal según el apartado (8) anterior, en el que en la difracción de rayos X de polvo, el cristal tiene adicionalmente picos a ángulos de difracción (20) de 30,7±0,2°, 8,1±0,2°, 6,4±0,2°, 32,1±0,2°, y 28,5±0,2°.

(10) El cristal según el apartado (9) anterior, en el que en la difracción de rayos X de polvo, el cristal tiene adicionalmente picos a ángulos de difracción (20) de 40,1±0,2°, 31,1±0,2°, 24,6±0,2°, 18,7±0,2°, y 34,4±0,2°.

(11) El cristal según el apartado (1) anterior, en el que la sal de un catión monovalente es una sal de amonio, en la que en la difracción de rayos X de polvo, el cristal tiene picos a ángulos de difracción (20) de 19,9±0,2°, 21,1±0,2°, 29,9±0,2°, 17,3±0,2°, y 18,0±0,2°.

(12) El cristal según el apartado (11) anterior, en el que en la difracción de rayos X de polvo, el cristal tiene adicionalmente picos a ángulos de difracción (20) de 25,6±0,2°, 8,6±0,2°, 18,2±0,2°, 39,6±0,2°, y 40,5±0,2°.

(13) El cristal según el apartado (12) anterior, en el que en la difracción de rayos X de polvo, el cristal tiene adicionalmente picos a ángulos de difracción (20) de 28,8±0,2°, 39,7±0,2°, 18,6±0,2°, 15,5±0,2°, y 14,3±0,2°.

(14) Un procedimiento para producir un cristal de una sal de un catión monovalente de ácido 3-hidroxiisovalérico (HMB) como se define en el apartado (1) anterior, en el cual:

(i) el procedimiento comprende una etapa de concentrar una solución acuosa de HMB que contiene un compuesto que contiene un catión monovalente y que tiene un pH de 4,0 a 10,0 bajo presión reducida, de 20 a 60°C, para precipitar un cristal de una sal de un catión monovalente de HMB en la solución acuosa, y una etapa de recoger el cristal de una sal de un catión monovalente de HMB a partir de la solución acuosa; o

(ii) el procedimiento comprende una etapa de añadir, como un generador de cristales, un cristal de una sal de un catión monovalente de HMB a una solución acuosa de HMB que contiene un compuesto que contiene un catión monovalente y que tiene un pH de 4,0 a 10,0, una etapa de precipitar un cristal de una sal de un catión monovalente de HMB en la solución acuosa y una etapa de recoger el cristal de una sal de un catión monovalente de HMB a partir de la solución acuosa;

y en que adicionalmente, en apartados (i) o (ii) alternativos:

el compuesto que contiene un catión monovalente es un compuesto que contiene sodio y la sal de un catión monovalente es una sal de sodio; o

el compuesto que contiene un catión monovalente es un compuesto que contiene potasio y la sal de un catión monovalente es una sal de potasio; o

el compuesto que contiene un catión monovalente es un compuesto que contiene amonio y

la sal de un catión monovalente es una sal de amonio.

(15) El procedimiento según el apartado (14) anterior, apartado (ii) alternativo, en el que la etapa de precipitar una sal de un catión monovalente de HMB es una etapa de añadir o añadir gota a gota un disolvente seleccionado entre el grupo que consiste en un nitrilo o una cetona, para precipitar un cristal de una sal de un catión monovalente de HMB;

y en que es preferido que el nitrilo sea acetonitrilo y la cetona sea un disolvente seleccionado entre el grupo que consiste en acetona, metil-etil-cetona, metil-isobutil-cetona y dietil-cetona.

Efectos de la invención

Según la presente invención, se proporciona un cristal de una sal de un catión monovalente de HMB (como se define anteriormente en la presente memoria descriptiva y en las reivindicaciones, que es fácil de manejar y un procedimiento para su producción. El cristal de una sal de un catión monovalente de HMB de la presente invención es un cristal de una sal que tiene características superiores como exhibir una elevada solubilidad, no formar una sal insoluble y no inducir anormalidades en el electrolito, en comparación con una sal de calcio.

Breve descripción de los dibujos

La Fig. 1 ilustra los resultados de difracción de rayos X de polvo del cristal de no hidrato de HMB de sodio obtenido en el Ejemplo 1

La Fig. 2 ilustra los resultados del análisis espectroscópico infrarrojos (IR) del cristal de no hidrato de HMB de sodio obtenido en el Ejemplo 1

La Fig. 3 ilustra los resultados de difracción de rayos X de polvo del cristal de no hidrato de HMB de sodio obtenido en el Ejemplo 2.

La Fig. 4 ilustra los resultados del análisis espectroscópico infrarrojos de polvo (IR) del cristal de no hidrato de HMB de sodio obtenido en el Ejemplo 2.

La Fig. 5 ilustra los resultados de difracción de rayos X de polvo del cristal de no hidrato de HMB de potasio obtenido en el Ejemplo 5.

La Fig. 6 ilustra los resultados del análisis espectroscópico infrarrojos (IR) del cristal de no hidrato de HMB de potasio obtenido en el Ejemplo 5.

La Fig. 7 ilustra los resultados de difracción de rayos X de polvo del cristal de no hidrato de HMB de amonio obtenido en el Ejemplo 7.

La Fig. 8 lustra los resultados del análisis espectroscópico infrarrojos (IR) del cristal de no hidrato de HMB de amonio obtenido en el Ejemplo 7.

La Fig. 9 ilustra los resultados de difracción de rayos X de polvo del cristal de dihidrato de HMB de sodio obtenido en el Ejemplo 3.

La Fig. 10 ilustra los resultados del análisis espectroscópico infrarrojos (IR) del cristal de dihidrato de HMB de sodio obtenido en el Ejemplo 3.

Realizaciones para llevar a cabo la invención

1. Cristal de la presente invención

El cristal de la presente invención es un cristal de una sal de un catión monovalente de HMB, a saber, HMB de sodio, HMB de potasio o HMB de amonio, como se define adicionalmente con anterioridad en la presente memoria descriptiva y en las reivindicaciones (denominado a veces “cristal de la presente invención”). El cristal de la presente invención se puede confirmar que es un cristal de HMB mediante el método que usa HPLC, descrito en los ejemplos de análisis con posterioridad.

El cristal de la presente invención se puede confirmar que es un cristal de una sal de sodio midiendo el contenido de sodio en el cristal por medio del fotómetro de absorción atómica descrito en los ejemplos de análisis con posterioridad. Por ejemplo, el cristal de la presente invención se puede confirmar que es un cristal de una sal de monosodio mediante el hecho de que el contenido de sodio en el cristal es habitualmente de 16,4±3,0% p, preferentemente 16,4±2,0% p, lo más preferentemente 16,4±1,0% p.

El cristal de la presente invención se puede confirmar que es un cristal de una sal de potasio midiendo el contenido de potasio en el cristal por medio del fotómetro de absorción atómica descrito en los ejemplos de análisis con posterioridad. Por ejemplo, el cristal de la presente invención se puede confirmar que es un cristal de una sal de monopotasio mediante el hecho de que el contenido de potasio en el cristal es habitualmente de 25,0±3,0 % p, preferentemente 25,0±2,0 % p, lo más preferentemente 25,0±1,0 % p.

El cristal de la presente invención se puede confirmar que es un cristal de una sal de amonio midiendo el contenido de amonio en el cristal por medio de HPLC, como se describe en los ejemplos de análisis con posterioridad. Por ejemplo, el cristal de la presente invención se puede confirmar que es un cristal de monoamonio por el hecho de que el contenido de amonio en el cristal es habitualmente de 13,3±3,0 % p, preferentemente 13,3±2,0 % p, lo más preferentemente 13,3±1,0 % p.

El cristal de la presente invención se puede confirmar que es un cristal de un no hidrato o un hidrato mediante una medición usando el método de Karl-Fischer descrito en los ejemplos de análisis con posterioridad. En particular, un cristal en el que el contenido de agua, mediado mediante el método anterior, es habitualmente de 1,5% p o menos, preferentemente 1,3% p o menos, lo más preferentemente 1,0% p o menos, se pude confirmar que es un cristal de un no hidrato. El cristal de HMB de sodio se puede confirmar que es un dihidrato mediante el hecho de que el contenido de agua, medido mediante el método anterior, es habitualmente de 20,5±5,0 % p, preferentemente 20,5±3,0 % p, lo más preferentemente 20,5±1,0 % p.

El cristal de no hidrato de HMB de sodio incluye un cristal de monohidrato de HMB de sodio cuyo modelo de difracción de rayos X de polvo, usando CuKa como la fuente de rayos X, está especificado por los valores mostrados en las Figs. 1 y 3 y las Tablas 1 y 3. En la presente memoria descriptiva, la Fig. 1 y la Fig. 3 corresponden a los resultados de difracción del cristal de no hidrato de HMB de sodio de la Tabla 6 y la Tabla 3, respectivamente. El cristal de no hidrato de HMB de sodio incluye también un cristal de no hidrato de HMB de sodio que muestra el espectro de absorción infrarrojos ilustrado en las figs. 2 y 4, cuando es sometido al análisis de infrarrojos (IR) descrito en los ejemplos de análisis con posterioridad.

Específicamente, el cristal de no hidrato de HMB de sodio tiene picos a ángulos de difracción (20) del siguiente apartado (i) en la difracción de rayos X de polvo, usando CuKa como la fuente de rayos X, tiene preferentemente picos a los ángulos de difracción (20) del siguiente apartado (ii), además de los picos a ángulos de difracción (20) del apartado (i), más tiene preferentemente picos a ángulos de difracción (20) del siguiente apartado (iii), además de los picos a los ángulos de difracción (20) de los apartados (i) y (ii):

(i) 8,4±0,2°, preferentemente 8,4±0,1°; 6,6±0,2°, preferentemente 6,6±0,1°; 19,7±0,2°, preferentemente 19,7±0,1°; 13,3±0,2°, preferentemente 13,3±0,1°; y 29,4±0,2°, preferentemente 29,4±0,1°,

(ii) 35,1±0,2°, preferentemente 35,1 ±0,1°; 17,3±0,2°, preferentemente 17,3±0,1°; 24,5±0,2°, preferentemente 24,5±0,1°; 17,8±0,2°, preferentemente 17,8±0,1°; y 29,9±0,2°, preferentemente 29,9±0,1°, (iii) 16,6±0,2°, preferentemente 16,6±0,1°; 23,9±0,2°, preferentemente 23,9±0,1°; 18,8±0,2°, preferentemente 18,8±0,1°; 18,0±0,2°, preferentemente 18,0±0,1°; y 25,3±0,2°, preferentemente 25,3±0,1°. El cristal de hidrato de HMB de sodio incluye un cristal de dihidrato de HMB de sodio cuyo modelo de difracción de rayos X de polvo, usando CuKa como la fuente de rayos X, está especificado por los valores mostrados en la Fig. 9 y la Tabla 5.

El cristal de dihidrato de HMB de sodio incluye también un cristal de dihidrato de HMB de sodio que muestra el espectro de absorción infrarrojos ilustrado en la Fig. 10, cuando es sometido a los análisis infrarrojos (IR) descrito en los ejemplos de análisis con posterioridad.

Específicamente, el cristal de dihidrato de HMB de sodio tiene picos a ángulos de difracción (20) del siguiente apartado (iv) en la difracción de rayos X de polvo, usando CuKa como la fuente de rayos X, preferentemente tiene picos a ángulos de difracción (20) del siguiente apartado (v), además de los picos a los ángulos de difracción (20) del apartado (iv):

(iv) 6,7±0,2°, preferentemente 6,7±0,1°; 13,3±0,2°, preferentemente 13,3±0,1°; y 20,0±0,2°, preferentemente 20,0±0,1°,

(v) 6,0±0,2°, preferentemente 6,0±0,1°; 47,7±0,2°, preferentemente 47,7±0,1°; 40,6±0,2°, preferentemente 40,6±0,1°; 26,7±0,2°, preferentemente 26,7±0,1°; y 12,0±0,2°, preferentemente 12,0±0,1°.

El método para determinar la estructura del cristal incluye un análisis estructural mediante un aparato de difracción de rayos X de cristales únicos. Un cristal único de una sal de un catión monovalente de HMB es fijado al difractómetro, y la imagen de difracción es medida usando un rayo X con una longitud de onda predeterminada en la atmósfera a temperatura ambiente o en una corriente de gas inerte a una temperatura predeterminada. la determinación de la estructura mediante un método directo y el refinado de la estructura mediante el método de los cuadrados mínimos se realizan usando un conjunto de índice plano e intensidad de difracción calculado a partir de la imagen de difracción, para obtener una estructura de cristal único.

En una realización, la forma cristalina de dihidrato de HMB de sodio muestra preferentemente resultados del análisis cristalográfico de rayos X de cristales únicos en los que el cristal tiene aproximadamente los siguientes parámetros, es decir, dimensiones de retículos unitarios, al ser medidas a aproximadamente -180°C: a=10,6679 A; b=5,8862 A; c=26,736 A; a=90°; p=97,966°; y=90°; V=1662,6 A3; y Z=8; la densidad calculada (Dcalc, gcm -3) es 1,407 g cm-3; y el grupo espacial es C2/c. En una realización, la forma cristalina de dihidrato de HMB está representada preferentemente por la fórmula: [Na+ (^C⁵H⁹O⁴)^2H²O].

El cristal de no hidrato de HMB de potasio incluye un cristal de no hidrato de HMB de potasio cuyo modelo de difracción de rayos X de polvo, usando CuKa como la fuente de rayos X, está especificado por los valores mostrados en la Fig. 5 y la Tabla 8.

El cristal de no hidrato de HMB de potasio incluye también un cristal de no hidrato de HMB de potasio que muestra el espectro de absorción infrarrojos ilustrado en la Fig. 6, cuando es sometido a un análisis espectroscópico infrarrojos (IR) como se describe en los ejemplos de análisis con posterioridad.

Específicamente, el monohidrato de HMB de potasio tiene picos a ángulos de difracción (20) del apartado (vi), más preferentemente tiene picos a ángulos de difracción (20) del siguiente apartado (viii), además de los picos a ángulos de difracción (20) de los apartados (vi) y (vii):

(vi) 9,0±0,2°, preferentemente 9,0±0,1°; 27,1±0,2°, preferentemente 27,1±0,1°; 23,8±0,2°, preferentemente 23,8±0,1°; 16,1±0,2°, preferentemente 16,1±0,1°; y 22,9±0,2°, preferentemente 22,9±0,1°,

(vii) 30,7±0,2°, preferentemente 30,7±0,1°; 8,1±0,2°, preferentemente 8,1±0,1°; 6,4±0,2°, preferentemente 6,4±0,1°; 32,1±0,2°, preferentemente 32,1±0,1°; y 28,5±0,2°, preferentemente 28,5±0,1°,

(viii) 40,1±0,2°, preferentemente 40,1±0,1°; 31,1±0,2°, preferentemente 31,1±0,1°; 24,6±0,2°, preferentemente 24,6±0,1°; 18,7±0,2°, preferentemente 18,7±0,1°; y 34,4±0,2°, preferentemente 34,4±0,1°.

El cristal de no hidrato de HMB de amonio incluye un cristal de no hidrato de HMB de amonio cuyo modelo de difracción de rayos X de polvo, usando CuKa , está especificado por los valores mostrados en la Fig. 7 y la Tabla 10. El cristal de no hidrato de HMB de amonio incluye también un cristal de no hidrato de HMB de amonio que muestra el espectro de absorción infrarrojos ilustrado en la Fig. 8, cuando es sometido al análisis espectroscópico infrarrojos (IR), descrito en los ejemplos de análisis, con posterioridad.

Específicamente, el cristal de no hidrato de HMB de amonio tiene picos a ángulos de difracción (20) del siguiente apartado (ix) en la difracción de rayos X de polvo, usando CuKa como la fuente de rayos X, preferentemente tiene picos a ángulos de difracción (20) del siguiente aparato (x), además de los picos a ángulos de difracción (20) del apartado (IX), más preferentemente tiene picos a ángulos de difracción (20) del siguiente apartado (XI), además de los picos a ángulos de difracción (20) de los apartados (ix) y (x):

(ix) 19,9±0,2°, preferentemente 19,9±0,1°; 21,1±0,2°, preferentemente 21,1±0,1°; 29,9±0,2°, preferentemente 29,9±0,1°; 17,3±0,2°, preferentemente 17,3±0,1°; y 18,0±0,2°, preferentemente 18,0±0,1°,

(x) 25,6±0,2°, preferentemente 25,6±0,1°; 8,6±0,2°, preferentemente 8,6±0,1°; 18,2±0,2°, preferentemente 18,2±0,1°; 39,6±0,2°, preferentemente 39,6±0,1°; y 40,5±0,2°, preferentemente 40,5±0,1°,

(xi) 28,8±0,2°, preferentemente 28,8±0,1°; 39,7±0,2°, preferentemente 39,7±0,1°; 18,6±0,2°, preferentemente 18,6±0,1°; 15,5±0,2°, preferentemente 15,5±0,1°; y 14,3±0,2°, preferentemente 14,3±0,1°.

2. Procedimiento para producir un cristal de sal de un catión monovalente de HMB de la presente invención El procedimiento para producir el cristal de la presente invención es el procedimiento de producción descrito a continuación (en lo que sigue, citado a veces como “el procedimiento de producción de cristales de la presente invención”).

El procedimiento de producción de cristales de la presente invención incluye un procedimiento para producir un cristal de una sal de un catión monovalente de HMB, que comprende una etapa de concentrar una solución acuosa de HMB que contiene un compuesto que contiene un catión monovalente y que tiene un pH de 4,0 a 10,0, a saber, al menos un compuesto seleccionado entre un compuesto que contiene sodio, un compuesto que contiene potasio y un compuesto que contiene amonio, de 20 a 60°C, para precipitar un cristal de una sal de un catión monovalente de HMB, a saber, al menos un cristal seleccionado entre un cristal de HMB de sodio, un cristal de HMB de potasio y un cristal de HMB de amonio, en la solución acuosa, y una etapa de recogida del cristal de una sal de un catión monovalente de HMB a partir de la solución acuosa.

El HMB contenido en la solución acuosa de HMB puede ser un compuesto producido mediante cualquier método de preparación, como un método de fermentación, un método enzimático, un método de extracción a partir de productos naturales o un método de síntesis química.

En el caso de que una materia sólida que obstaculice la cristalización esté contenida en la solución acuosa de HMB, la impureza hidrófoba puede ser separada, por ejemplo, haciendo pasar la solución acuosa a través de una columna rellena con una resina de adsorción sintética, carbón activado o similar. En el caso de que una impureza soluble en agua o una sal que obstaculice la cristalización estén contenidas en la solución acuosa de HMB, la impureza soluble en agua o la sal pueden ser separadas, por ejemplo, haciendo pasar la solución acuosa a través de una columna rellena con una resina de intercambio iónico o similar.

En el caso de que una impureza hidrófoba que obstaculice la cristalización esté contenida en la solución acuosa de HMB, la impureza hidrófoba puede ser separada, por ejemplo, haciendo pasar la solución acuosa a través de una columna rellena con una resina de adsorción sintética, carbono activado o similar. La solución acuosa puede ser preparada para que tenga una concentración de HMB que sea habitualmente de 500 g/l o más, preferentemente 600 g/l o más, más preferentemente 700 g/l o más, lo más preferentemente 800 g/l o más.

El compuesto que contiene sodio incluye, por ejemplo, un compuesto básico como hidróxido de sodio o una sal neutra como sodio carbonatado, sodio sulfatado, sodio nitrado o sodio clorado. La sal neutra incluye, por ejemplo, carbonato de sodio, sulfato de sodio, nitrato de sodio o cloruro de sodio.

En el caso de usar un compuesto básico como el compuesto que contiene sodio, el pH de la solución acuosa de HMB se ajusta usando el compuesto básico, y puede ser así obtenida la solución acuosa de HMB que contiene un compuesto con contenido sodio y que tiene habitualmente un pH de 4,0 a 10,0, preferentemente de 4,5 a 9,5, lo más preferentemente de 5,0 a 9,0.

El compuesto que contiene potasio incluye, por ejemplo, un compuesto básico como hidróxido de potasio o una sal neutra como potasio carbonatado, potasio sulfatado, potasio nitrado o potasio clorado. La sal neutra incluye, por ejemplo, carbonato de potasio, sulfato de potasio, nitrato de potasio o cloruro de potasio.

En el caso de usar un compuesto básico como el compuesto que contiene potasio, el pH de la solución acuosa de HMB se ajusta usando el compuesto básico, y la solución acuosa de HMB que contiene un compuesto con contenido potasio y que tiene habitualmente un pH de 4,0 a 10,0, preferentemente de 4,5 a 9,5, lo más preferentemente de 5,0 a 9,0.

El compuesto que contiene amonio incluye, por ejemplo, un compuesto básico como una solución acuosa de amonio, o una sal neutra como amonio carbonatado, amonio sulfatado, amonio nitrado o amonio clorado. La sal neutra incluye, por ejemplo, carbonato de amonio, sulfato de amonio, nitrato de amonio o cloruro de amonio.

En el caso de usar un compuesto básico como el compuesto que contiene amonio, el pH de la solución acuosa de HMB se ajusta usando el compuesto básico, y se puede obtener así la solución acuosa de HMB que contiene un compuesto con contenido de amonio y que tiene habitualmente un pH de 4,0 a 10,0, preferentemente de 4,5 a 9,5 y, lo más preferentemente, de 5,0 a 9,0.

El procedimiento para precipitar un cristal de una sal de un catión monovalente de HMB en la solución acuosa anterior incluye, por ejemplo, un procedimiento de concentración de la solución acuosa bajo presión reducida y un procedimiento de añadir o añadir gota a gota un disolvente seleccionado entre el grupo que consiste en un nitrilo o una cetona a la solución acuosa. De estos procedimientos, pueden ser usados uno o más procedimientos en combinación.

En el procedimiento de concentración de la solución acuosa bajo presión reducida, la temperatura de la solución acuosa es habitualmente de 0 a 100°C, preferentemente de 10 a 90°C, lo más preferentemente de 20 a 60°C. En el procedimiento de concentración de la solución acuosa bajo presión reducida, el tiempo de reducción de la presión es habitualmente de 1 a 120 horas, preferentemente de 2 a 60 horas, lo más preferentemente de 3 a 50 horas.

El procedimiento de añadir o añadir gota a gota un disolvente seleccionado entre el grupo que consiste en un nitrilo o una cetona en la solución acuosa para precipitar un cristal de una sal de un catión monovalente de HMB, puede ser añadido un cristal de una sal de un catión monovalente de HMB como un generador de cristales, antes o después de comenzar la adición de un disolvente seleccionado entre el grupo que consiste en un nitrilo o una cetona, pero antes de la precipitación de un cristal de una sal de un catión monovalente de HMB. El generador de cristales incluye un cristal de una sal de un catión monovalente de HMB producida mediante el procedimiento de concentración de la solución acuosa bajo presión reducida.

El momento de añadir el generador de cristales puede ser cualquier momento, en la medida en que sea antes de que sea precipitado una sal de un catión monovalente de HMB, pero habitualmente es de 0 a 5 horas, preferentemente de 0 a 4 horas, lo más preferentemente de 0 a 3 horas, después de comenzar a añadir gota a gota o a añadir un disolvente seleccionado entre el grupo que consiste en un nitrilo o una cetona.

El nitrilo es preferentemente acetonitrilo, y la cetona es preferentemente una cetona seleccionada entre el grupo que consiste en acetona, etil-etil-cetona, metil-isobutil-cetona y dietil-cetona, más preferentemente una cetona seleccionada entre el grupo que consiste en acetona y metil-etil-cetona, todavía más preferentemente acetona. En el momento de añadir o añadir gota a gota un disolvente seleccionado entre el grupo que consiste en un nitrilo o una cetona, la temperatura de la solución acuosa puede ser cualquier temperatura, en la medida en que sea una temperatura que no provoque la descomposición de HMB, pero con el fin de mejorar la relación de cristalización del cristal de una sal de un catión monovalente de HMB rebajando la solubilidad, la temperatura es habitualmente de 80°C o menos, preferentemente 70°C o menos, más preferentemente 60°C o menos, lo más preferentemente 50°C o menos. El valor del límite inferior de la temperatura es habitualmente de 0°C o más, preferentemente 10°C o más. La cantidad que se añade o se añade gota a gota n disolvente seleccionado entre el grupo que consiste en un nitrilo o una cetona es habitualmente de 1 a 30 veces, preferentemente de 2 a 25 veces, más preferentemente de 3 a 10 veces la cantidad de la solución acuosa.

El tiempo para la adición o la adición gota a gota de un disolvente seleccionado entre el grupo que consiste en un nitrilo o una cetona es habitualmente de 1 a 48 horas, preferentemente de 2 a 30 horas, lo más preferentemente de 3 a 20 horas.

Después de que un cristal de una sal de un catión monovalente de HMB es así precipitado, el cristal precipitado puede ser adicionalmente madurado habitualmente durante 1 a 48 horas, preferentemente durante 1 a 24 horas, lo más preferentemente durante 1 a 12 horas. El “ser madurado” significa hacer crecer el cristal deteniendo una vez la etapa de precipitación de un cristal de una sal de un catión monovalente de HMB.

Después de la maduración del cristal, se puede volver la etapa de precipitar un cristal de una sal de un catión monovalente de HMB. El procedimiento para la recogida del cristal de una sal de un catión monovalente de HMB no está particularmente limitado, pero incluye, por ejemplo, recogida por filtración, filtración a presión, filtración con succión, separación centrífuga y similares. Además, con el fin de reducir la unión del líquido madre y mejorar la calidad del cristal, el cristal puede ser apropiadamente lavado.

La solución usada para lavar el cristal no está particularmente limitada, pero se puede usar, por ejemplo, agua, metanol, etanol, acetona, n-propanol, alcohol isopropílico, acetonitrilo, metil-etil-cetona, metil-isobutil-cetona, dietilcetona o una solución preparada mezclando una pluralidad de sus tipos en una relación cualquiera.

El cristal húmido así obtenido es secado, con lo que puede ser obtenido el cristal de la presente invención. En lo que se refiere a las condiciones de secado, puede ser aplicado un secado a presión reducida, secado a vacío, secado en lecho fluidizado y secado con aire forzado. La temperatura de secado puede ser cualquier temperatura, en la medida en que pueda ser separada el agua o disolvente unidos, pero la temperatura es preferentemente de 80°C o menos, más preferentemente 60°C o menos.

Bajo las condiciones de cristalización anteriormente descritas, puede ser obtenido un cristal de pureza elevada de una sal de un catión monovalente de HMB. La pureza del cristal de una sal de un catión monovalente de HMB es habitualmente de 95% o más, preferentemente 967% o más, más preferentemente 97% o más, lo más preferentemente 97,5% o más.

El cristal de una sal de un catión monovalente de HMB, que puede ser producido mediante el procedimiento de preparación anteriormente descrito incluye específicamente, por ejemplo, un cristal de no hidrato de HMB de sodio cuyo procedimiento de preparación anteriormente descrito incluye específicamente, por ejemplo, un cristal de no hidrato de sodio de HMB cuyo modelo de difracción de rayos X de polvo, usando CuKa como la fuente de rayos X, está especificado por los valores mostrados en la Figs. 1 y 3 y en las Tablas 1 y 3, un cristal de dihidrato de h Mb de sodio especificado por los valores mostrados en la Fig. 9 y la Tabla 5 y un cristal de no hidrato de HMB de potasio especificado por los valores mostrados en la Fig. 5 y la Tabla 8 y un cristal de no hidrato de HMB de amonio especificado por los valores mostrados en la Fig. 7 y la Tabla 10.

Ejemplos de análisis

(1) Difracción de rayos X de polvo

Se usó un aparato de difracción de rayos X de polvo (XRD), Ultima IV (fabricado por la entidad Rigaku Corporation) y la medición se realizó según el manual de instrucciones.

(2) Medición de la cocentración y pureza

La concentración y la pureza de HMB se midieron usando las siguientes condiciones de análisis de HPLC Precolumna: Shodex SUGAR SH-G $6,0 x 50 mm

Columna: SUGAR SH1011 $8,0 x 300 mm x 2 columnas en serie

Temperatura de la columna: 60°C

Tampón: 0,005 mol/l de una solución acuosa de ácido sulfúrico

Velocidad de flujo: 0,6 ml/min

Detector: detector 7V (longitud de onda: 210 nm)

(3) Medición del contenido de agua del cristal mediante el método de Karl-Fischer

Se usó un aparato de medición de agua automático, AQV-2200 (fabricado por la entidad Hiranuma Sangyo Co., Ltd.), y se midió el contenido de agua del cristal según el manual de instrucciones.

(4) Medición del contenido de sodio y el contenido de potasio

Se usó un fotómetro de absorción automático, Z-2310 (fabricado por la entidad Hitachi High-Technologies Corporation), y después de disolver el cristal de HMB de sodio en 7 mol/l de ácido nítrico, se midió la concentración de ion de sodio contenido en el cristal según el manual de instrucciones.

(5) Medición del contenido de amonio

Se midió el contenido de amonio mediante un método de ftalaldehído (OPA) usando una HPLC que tiene un detector de fluorescencia.

(6) Medición del punto de fusión

Se usó un dispositivo Melting Point M-565 (fabricado por la entidad BUCHI) y se midió el punto de fusión usando las siguientes condiciones, según el manual de instrucciones.

• 60-170°C, 1°C/min

• 30°C-250°C, 2,5°C/min (dihidrato de Na-HMB)

(7) Análisis espectroscópico infrarrojos (IR)

Se usó un dispositivo Model FTIR-8400 (fabricado por la entidad Shimadzu Corporation) y se realizó el análisis según el manual de instrucciones.

(8) Análisis estructural de rayos X de cristales únicos

Se usó un dispositivo XtaLAB PRO (fabricado por la entidad Rigaku Corporation) y se realizó el análisis según el manual de instrucciones.

Ejemplo de Referencia 1

Fabricación de solución de HMB libre

Se disolvió HMB de calcio reactivo en una cantidad de 76,5 g en términos de la forma libre en 850 ml de agua. La solución acuosa obtenida se hizo pasar a través de 640 ml de resina de intercambio catiónico fuerte, XUS-40232.01 (H+), para separar Ca y obtener 1,25 l de una solución que contenía 76,4 g de la forma libre.

Ejemplos

Se describen ejemplos a continuación, pero la presente invención no está limitada a los ejemplos que siguen.

Ejemplo 1

Obtención de un cristal de no hidrato de HMB de sodio (1)

A 200 ml de la solución acuosa de HMB libre obtenida en el ejemplo de referencia 1, se añadieron 104 ml de una solución acuosa de 1 mol/l de hidróxido de sodio para ajustar el pH a 8,84. Una parte de 100 ml de la solución acuosa obtenida se usó para la siguiente etapa.

Se concentraron 10 ml de la solución acuosa bajo presión reducida a 50°C y 10 mbar para separar el disolvente y se provocó así que se desarrollara de forma natural el cristal de HMB de sodio. La suspensión de cristales de secó adicionalmente a vacío para obtener 4,8 g de un cristal.

Los resultados de difracción de rayos X de polvo del cristal se muestran en la Fig. 1 y la Tabla. Los resultados del análisis espectroscópico infrarrojos del cristal se ilustran en la Fig. 1. En la tabla, “20” indica el ángulo de difracción (20°) y “intensidad relativa” indica la relación de intensidad relativa (I/I⁰). Se muestran los resultados cuando la relación de la intensidad relativa era 1 o más.

Tabla 1

El contenido de sodio del cristal se midió mediante el método de absorción atómica y se encontró que era de 16,2% p, que coincidía sustancialmente con el valor teórico (16,4%) de la sal de monosodio. Además, la cantidad de agua contenida en el cristal se midió mediante el método de Karl-Fischer y se encontró que era de 0,7% p. Estos resultados ponen de manifiesto que el cristal es un cristal de no hidrato de HMB de sodio.

En la Tabla 2 se muestras diversas propiedades físicas del cristal obtenido en el Ejemplo 1

Tabla 2

Ejemplo 2

Obtención de cristal de no hidrato de HMB de sodio (2)

A 200 ml de la solución acuosa de HMB libre obtenida en el ejemplo de referencia 1, se añadieron 104 ml de una solución acuosa de 1 mol/l de hidróxido de sodio para ajustar el pH a 8,84. Se usó una parte de 200 ml de la solución acuosa obtenida para la siguiente etapa.

Se concentraron 200 ml de la solución acuosa hasta 10 ml y se le añadieron 50 mg de cristal de HMB de sodio obtenido en el Ejemplo 1 como un generador de cristales. Se le añadieron 20 ml de acetonitrilo para precipitar un cristal. La suspensión del cristal se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y seguidamente el cristal se recogió por filtración, se lavó con 20 ml de acetonitrilo y se secó a vacío a 25°C, para obtener 6,7 g de un cristal.

Los resultados de difracción de rayos X del polvo se muestran en la Fig. 3 y en la Tabla 3. En la Tabla, “20” indica el ángulo de difracción (20°) y “intensidad relativa” indica la relación de intensidad relativa (I/I⁰). Se muestran los resultados cuando la relación de la intensidad relativa era 1 o más.

Tabla 3

El contenido de sodio del cristal se midió mediante el método de absorción atómico y se encontró que era de 16,7% p, que coincidía sustancialmente con el valor teórico (16,4% p) de la sal de monosodio. Además, la cantidad de agua contenida en el cristal se medió mediante el método de Karl-Fischer y se encontró que era de 0,6% p. Estos resultados ponen de manifiesto que el cristal es un cristal de no hidrato de HMB de sodio.

En la Tabla 4 se exponen diversas propiedades físicas del cristal obtenido en el Ejemplo 2. En cuanto al pH, se medió una solución acuosa de 100 g/l de cristal de la sal en términos de HMB libre.

Tabla 4

Ejemplo 3

Obtención de un cristal de dihidrato de HMB de sodio

A 4,6 l de una solución acuosa que contenía 210,1 g de HMB libre obtenido según el procedimiento del ejemplo de referencia 1, se añadió una solución acuosa de 1 mol/l de hidróxido de sodio para ajustar el pH a 7,92. La solución acuosa se concentró para preparar 340,6 g de una solución acuosa y se añadió 1 g del cristal de HMB de sodio obtenido en el ejemplo 1 como un generador de cristales a 35°C par precipitar un cristal.

La suspensión del cristal se agitó a 30°C durante 16 horas y a 25°C durante 16 horas y el cristal seguidamente se recogió por filtración para obtener 130 g de un cristal. El cristal se secó adicionalmente a vacío (25°C, 20 hPa, 16 horas) para obtener 127 g de un cristal.

Los resultados de difracción de rayos X de polvo del cristal se muestran en la Fig. 9 y en la Tabla 5. Los resultados del análisis espectroscópico infrarrojos del cristal se ilustran en la Fig. 10. En la Tabla, “20” indica en ángulo de difracción (20°) y “intensidad relativa” indica la relación de intensidad relativa (I/I0). Se muestran los resultados cuando la relación de la intensidad relativa era de 1 o más.

Tabla 5

El contenido de sodio del cristal se midió mediante el método de absorción atómica y se encontró que era de 16,4% p, que coincidía sustancialmente con el valor teórico (16,4% 0) de la las de monosodio. Además, la cantidad de agua contenida en el cristal se medió mediante el método de Karl-Fischer y se encontró que era de 19,5% p. Estos resultados ponen de manifiesto que el cristal es un cristal de dihidrato de HMB de sodio.

En la Tabla 6 se muestran diversas propiedades físicas del cristal obtenido en el Ejemplo 3.

Tabla 6

Ejemplo 4

Análisis estructural de rayos X de cristales únicos

Se usó difracción de rayos X de cristales únicos (SXRD) para determinar la estructura del cristal obtenido en el Ejemplo 3. Los resultados de la misma se recogieron en la Tabla 7. Se confirmó a partir de os resultados que el cristal de HMB de sodio es un dihidrato que tenía moléculas de agua en el retículo unitario.

Tabla 7

Fórmula química Na+ (^C5H9O4)-2H2O

M ^w(g/mol) 176,14

Dimensiones del cristal (mm) 0,49 x 0,38 x 0,04

Sistema cristalino Monoclínico

Grupo espacial C2/c

a (A) 10,6679(13)

b (A) 5,8862(6)

c (A) 26,736(4)

j8(°) 97,966(13)

V (A3) 1662,6(4)

Z 8

Dcalc (g/cm3) 1,407

T(°C) -180

N° de reflexiones reflejadas 2951

N° de reflexiones independientes 1494

Rint 0,0267

N° de variables 117

R (/>2,0 a(/))/R(todas)a 0,0631/0,0688

wR2(todasl)b 0,1665

Validez del ajuste 1,18

Radiación (A) CuKa (A = 1,54187 A)

a R = 1 ||Fo| - |Fc|| IT |Fo|

b wR2 = [1(w (Fo2-Fc2)2)Hw(Fo2)2]1/2, w = 1/[a2(Fo2)+(0,1011P)2]

Ejemplo 5

Obtención de un cristal de no hidrato de HMB de potasio

A 200 ml de la solución acuosa de HMB libre obtenida en el ejemplo de referencia 1, se añadieron 114 ml de una solución acuosa de 1 mol/l de hidróxido de potasio para ajustar el pH a 8,85. Se concentraron 314 ml de la solución acuosas bajo presión reducida a 50°C y 10 mbar para separar el disolvente y se provocó así que se desarrollara de forma natural un cristal de HMB de potasio. La suspensión del cristal se secó adicionalmente a vacío para obtener 14,8 g de un cristal.

Los resultados de difracción de rayos X de polvo del cristal se muestran en la Fig 5 y en la Tabla 8. Los resultados de análisis espectroscópico infrarrojos del cristal se ilustran en la Fig. 6. En la Tabla, “20” indica el ángulo de difracción (20°) y “intensidad relativa” indica la relación de la intensidad relativa (I/I⁰). Se muestran los resultados cuando la relación de la intensidad relativa era de 1 o más.

Tabla 8

El contenido de potasio del cristal se midió mediante el método de absorción atómico y se encontró que era de 24,3% p, que coincidía sustancialmente con el valor teórico (25% p) de la sal de monopotasio. Además, se midió la cantidad de agua contenida en el cristal mediante el método de Karl-Fischer y se encontró que era de 0,6% p. Estos resultados ponen de manifiesto que el cristal es un cristal de no hidrato de ^hM^bde potasio.

En la tabla 9 se muestran diversas propiedades físicas del cristal obtenido en el Ejemplo 5. En cuanto al pH, se midió una solución aguosa de 100 g/l de sal del cristal en términos de HMB libre.

Tabla 9

Ejemplo 6

Obtención de un generador de cristales de no hidrato de HMB de amonio (1)

A 20 ml de la solución acuosa de HMB libre obtenida en el ejemplo de referencia 1, se añadieron 8,5 ml de una solución acuosa de amonio 1,4 M para ajustar el pH a 7,90. Se concentraron 28,5 ml de la solución acuosa para preparar 1,6 ml y añadir posteriormente 5 ml de acetonitrilo, la solución acuosa se dejó en reposo a temperatura ambiente durante 30 minutos para precipitar un cristal. La suspensión del cristal se agitó adicionalmente a temperatura ambiente durante 1 hora y seguidamente el cristal se recogió por filtración, para obtener 0,4 g de un generador de cristales.

Ejemplo 7

Obtención de un cristal de no hidrato de HMB de amonio (2)

A 200 ml de la solución acuosa de HMB libre obtenida en el ejemplo de referencia 1, se añadieron 64 ml de una solución acuosa de amonio 1,4 M para ajustar el pH a 7,75.

Se concentraron 246 ml de la solución acuosa anteriormente obtenida para preparar 10,5 ml y se añadieron 15 mg del cristal de HMB de amonio obtenido en el Ejemplo 4 como un generador de cristales. A esto, se añadieron 15 ml de acetonitrilo para precipitar un cristal. La suspensión del cristal se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y seguidamente el cristal se recogió por filtración, se lavó con 50 ml de acetonitrilo y se secó a vacío a 25°C para obtener 4,7 g de un cristal.

Los resultados de la difracción de rayos X de polvo del cristal se muestran en la Fig. 7 y la Tabla 10. Los resultados de los análisis espectroscópicos infrarrojos del cristal se ilustran en la Fig. 8. En la Tabla, “20” indica el ángulo de difracción (20°) y “intensidad relativa” indica la relación de la intensidad relativa (I/I⁰). Se muestran los resultados cuando la relación de la intensidad relativa es de 1 o más.

Tabla 10

El contenido de amonio del cristal se midió mediante HPLC y se encontró que era de 13,2% p, que coincidía sustancialmente con el valor teórico (13,3% p) de la sal de monoamonio. Además, la cantidad de agua contenida en el cristal se medió mediante el método de Karl-Fischer y se encontró que era de 0,5% p. Estos resultados ponen de manifiesto que el cristal es un cristal de no hidrato de HMB de amonio.

En la Tabla 11 se muestran diversas propiedades físicas del cristal obtenido en el Ejemplo 7. En cuanto al pH, se midió una solución acuosa de 100 g/l de cristal de la sal en términos de HMB.

Tabla 11

Ejemplo 8

Medición de la solubilidad

El cristal de monohidrato de sal de un catión monovalente de HMB, obtenido en cada uno de los Ejemplos 2, 5 y 7, fue añadido a temperatura ambiente hasta que se disolvió en agua y, después de mantener la solución bajo agitación durante un tiempo suficiente, se tomaron muestras de la materia sobrenadante que no contenía cristales y se hicieron mediciones de la concentración de HMB usando HPLC. Los resultados de las mediciones se muestran en la Tabla 12.

Tabla 12

Como se muestra en la Tabla 12, se entiende que los cristales obtenidos de no hidrato de HMB de sodio, no hidrato de HMB de potasio y no hidrato de HMB de amonio mejoran grandemente su solubilidad en agua, en comparación con una sal de calcio existente.

Ejemplo 9

Mezcla de cristal de sal de un catión monovalente de HMB y tampón de fosfato

Se preparó una solución de 100 g/l, tn términos de la forma libre, usando el cristal de un no hidrato de la sal de un catión monovalente de HMB, obtenida en cada uno de los Ejemplos 2, 5 y 7 y se mezcló con tampón de fosfato 0,2 M (pH: 6,80) en una relación de mezcla cualquiera. Después de mezclar se midió la transmitancia de luz de la solución (660 nm) para evaluar la presencia o ausencia de la formación de sale insolubles. Los resultados se muestran en la Tabla 13. En la Tabla 13, “-“ indica sin evaluar.

Tabla 13

Como se muestra en la Tabla 13, se entiendo que, en la mezcla con tampón de fosfato, la sal de calcio existente produce una sal insoluble, pero los cristales obtenidos de no hidrato de HMB de sodio, no hidrato de HMB de potasio y no hidrato de HMB de amonio no forman una sal insoluble.

Ejemplo 10

Mezcla de un cristal de HMB de sodio y solución de infusión de electrolitos de glucosa-aminoácidos

El no hidrato de HMB de sodio obtenido en el Ejemplo 2 se mezcló con solución de infusión de electrolitos de glucosa-aminoácidos para una nutrición por venas periféricas [pH: aproximadamente 6,7; nombre del producto: Infusion Solution (Otsuka Pharmaceutical Factory, Inc.)] para obtener soluciones de 0, 1,00, 0,21 y 0,42% peso/volumen de concentración final, en términos de la forma libre. La transmitancia de luz (660 nm) se midió mediante un espectrofotómetro ultravioleta y visible, inmediatamente después de la mezcla o 24 horas después de haberla dejado a temperatura ambiente, para evaluar la presencia o ausencia de la formación de sales insolubles. Los resultados se muestran en la Tabla 14.

Tabla 14

Como se muestra en la Tabla 14, se entiende que en la mezcla con la solución de infusión de aminofluido, la sal de calcio existente forma una sal insoluble, pero el no hidrato de HMB de sodio no forma una sal insoluble.

Ejemplo 11

Efecto sobre los electrolitos corporales cuando es administrada una solución de infusión glucosa-electrolitos que contiene un cristal de HMB de sodio

El no hidrato de HMB de sodio obtenido en el Ejemplo 2 se mezcló con una solución de infusión de glucosaelectrolitos que no contenía ion fosfato [nombre del producto: SOLITA-T No. 3 Infusion Solution (AY Pharmaceuticals Co., Ltd.)] para obtener soluciones de 0 y 0,42% peso/volumen de concentración final, en términos de la forma libre. La solución se administró continuamente a una rata en la que se indujo una tensión operativa mediante operación de raspadura del tracto intestinal a una dosis normal (240 ml/kg/día) durante 3 días. En el día final de administración, se recogió orina mediante una recogida de orina de 24 horas y se medió la concentración de electrolitos urinarios. Los resultados se muestran en las Tabla 15 y 16.

Tabla 15

Tabla 16

Como se muestra en las Tablas 15 y 16, se entiende que en la administración de una mezcla con solución de infusión SOLITA-T No. 3, la sal de calcio existente induce un aumento de la excreción de calcio urinario y una disminución de fosfato urinario, pero el cristal obtenido de no hidrato de HMB de sodio no induce la anormalidad de electrolitos anterior.

Aunque la invención ha sido descrita en detalle y en referencia a sus realizaciones específicas, será evidente para un experto en la técnica que se pueden hacer en la misma diversos cambios y modificaciones. Esta patente está basada en la solicitud de patente japonesa (solicitud de patente n° 2015-226876) presentada el 19 de noviembre de 2015 y en la solicitud de patente japonesa (solicitud de patente n° 20°6-208805) presentada el 31 de mayo de 2016.

Aplicación industrial

Según la presente invención, se proporciona un cristal de una sal de un catión monovalente de HMB (como se define adicionalmente en la presente memoria descriptiva con anterioridad y en las reivindicaciones) que es útil, por ejemplo, como un producto, una materia prima, un intermedio o similar para alimentos sanitarios, medicinas, cosméticos o similares y un procedimiento de producción del mismo.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Un cristal de una sal de un catión monovalente de ácido 3-hidroxiisovalérico, en el cual:

(iii) la sal de un catión monovalente es una sal de potasio, en la que en la difracción de rayos X de polvo, el cristal tiene picos a ángulos de difracción (20) de 9,0±0,2°, 27,1±0,2°, 23,8±0,2°, 16,1±0,2°, y 22,9±0,2°; o

(iv) la sal de un catión monovalente es una sal de amonio, en la que en la difracción de rayos X de polvo, el cristal tiene picos a ángulos de difracción (20) de 19,9±0,2°, 21,1±0,2°, 29,9±0,2, 17,3± y 18,0±0,2.

2. El cristal según la reivindicación 1, en el que la sal de un catión monovalente es una sal de sodio, en la que, en la que en la difracción de rayos X de polvo, el cristal tiene picos a ángulos de difracción (20) de 8,4±0,2°, 6,6±0,2°, 19,7±0,2°, 13,3±0,2°, y 29,4±0,2°.

3. El cristal según la reivindicación 2, en el que en la difracción de rayos X de polvo, el cristal tiene adicionalmente picos a ángulos de difracción (20) de 35,1±0,2°, 17,3±0,2°, 24,5±0,2°, 17,8±0,2°, y 29,9±0,2°.

4. El cristal según la reivindicación 3, en el que en la difracción de rayos X de polvo, el cristal tiene adicionalmente picos a ángulos de difracción (20) de 16,6±0,2°, 23,9±0,2°, 18,8±0,2°, 18,0±0,2°, y 25,3±0,2°.

5. El cristal según la reivindicación 1, en el que la sal de un catión monovalente es una sal de sodio, en la que en la difracción de rayos X de polvo, el cristal tiene picos a ángulos de difracción (20) de 6,7±0,2°, 13,3±0,2°, y 20,0±0,2°.

6. El cristal según la reivindicación 5, en el que en la difracción de rayos X de polvo, el cristal tiene adicionalmente picos a ángulos de difracción (20) de 6,0±0,2°, 47,7±0,2°, 40,6±0,2°, 26,7±0,2°, y 12,0±0,2°.

7. El cristal según la reivindicación 5 o 6, en el que el cristal tiene aproximadamente los siguientes parámetros de celdas unitarias, al ser medidos a aproximadamente -180°C: a=10,6679 A; b=5,8862 A; c=26,736 A; a=90°; p=97,966°; y=90°; V=1662,6 A3; y Z=8; la densidad calculada (Dcalc, gcm -3) es de 1,407 gcm -3; y el grupo espacial es C2/c.

8. El cristal según la reivindicación 1, en el que la sal de un catión monovalente es una sal de potasio, en la que en la difracción de rayos X de polvo, el cristal tiene picos a ángulos de difracción (20) de 9,0±0,2°, 27,1±0,2°, 23,8±0,2°, 16,1±0,2°, y 22,9±0,2°.

9. El cristal según la reivindicación 8, en el que en la difracción de rayos X de polvo, el cristal tiene adicionalmente picos a ángulos de difracción (20) de 30,7±0,2°, 8,1±0,2°, 6,4±0,2°, 32,1±0,2°, y 28,5±0,2°.

10. El cristal según la reivindicación 9, en el que en la difracción de rayos X de polvo, el cristal tiene adicionalmente picos a ángulos de difracción (20) de 40,1±0,2°, 31,1±0,2°, 24,6±0,2°, 18,7±0,2°, y 34,4±0,2°.

11. El cristal según la reivindicación 1, en el que la sal de un catión monovalente es una sal de amonio, en la que en la difracción de rayos X de polvo, el cristal tiene picos a ángulos de difracción (20) de 19,9±0,2°, 21,1±0,2°, 29,9±0,2°, 17,3±0,2°, y 18,0±0,2°.

12. El cristal según la reivindicación 11, en el que en la difracción de rayos X de polvo, el cristal tiene adicionalmente picos a ángulos de difracción (20) de 25,6±0,2°, 8,6±0,2°, 18,2±0,2°, 39,6±0,2°, y 40,5±0,2°.

13. El cristal según la reivindicación 12, en el que en la difracción de rayos X de polvo, el cristal tiene adicionalmente picos a ángulos de difracción (20) de 28,8±0,2°, 39,7±0,2°, 18,6±0,2°, 15,5±0,2°, y 14,3±0,2°.

14. Un procedimiento para producir un cristal de una sal de un catión monovalente de ácido 3-hidroxiisovalérico (HMB) como se define en la reivindicación 1, en el cual:

y en que adicionalmente, en apartados (i) o (ii) alternativos:

la sal de un catión monovalente es una sal de amonio.

15. El procedimiento según la reivindicación 14, apartado (ii) alternativo, en el que la etapa de precipitar una sal de un catión monovalente de HMB es una etapa de añadir o añadir gota a gota un disolvente seleccionado entre el grupo que consiste en un nitrilo o una cetona, para precipitar un cristal de una sal de un catión monovalente de HMB;