JP6073929B2

JP6073929B2 - アミノ酸及びカルボン酸とのゲルマニウムの複合体、及びその調製方法

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Description

本願発明は、アミノ酸及びカルボン酸を有する新規のゲルマニウム複合化合物、並びにその調製方法に関する。

より具体的には、本発明は、一般式（I）
Ge[OH]_a[AA]_b[CA]_c （I）
の、アミノ酸及びカルボン酸を有するゲルマニウム複合化合物の調製に関し、アミノ酸又はアミノ酸及びカルボン酸の混合物の水溶液を二酸化ゲルマニウムと反応させることを含んで成る。それによって生成されたゲルマニウム複合化合物は、エンジニアリングの様々な分野で、好ましくは医薬において使用することができる。

ゲルマニウム含有化合物は、科学及びエンジニアリングの様々な分野で広範に、例えば、通信設備並びに赤外分光法用のレンズ及びガラスのための光ファイバーの製造におけるポリエステル及びポリオレフィンの産生のために、半導体及び触媒として使用される。

近年、ゲルマニウム化合物はまた、その薬理活性のため医薬において使用され始めている。ゲルマニウム化合物の生物学的特性は、体内の組織内の酸素運搬を保証し、体の免疫状態及び抗腫瘍活性を増強する能力を含む。

ゲルマニウム化合物は、２つの主たる形態、すなわち、有機形態（Ge-C結合含有）又は無機形態（塩、ゲルマニウム酸化物、及びその複合化合物として）で使用される。例えば、米国特許第4271084号（1981, IPC: C 07F 7/30）は、ゲルマニウム含有有機ポリマー、すなわち、カルボキシエチルゲルマニウム三二酸化物を保護するものであり、3-トリクロロゲルミルプロピオン酸の重合によって生成されたカルボキシエチルゲルマニウム三二酸化物である。原料は、二酸化ゲルマニウムであり、これは塩酸の存在下で次亜リン酸（H₃PO₂）で還元され、これにより塩化ゲルマニウム-リン酸複合体が生成される。これによって生成された複合化合物は、アクリル酸（CH₂=CHCOOH）との反応によって3-トリクロロゲルミルプロピオン酸に変換される。米国特許第5386046号（1995, IPC: C07F 7/30）は、カルボキシエチルゲルマニウム三二酸化物を開示し、これは、ゲルマニウム四塩化物、テトラメチルジシロキサン、及びアクリル酸を使用して生成される。従来のゲルマニウム含有有機ポリマーは、精神神経疾患（米国特許第4281015号, 1981, IPC: A61K 31/28を参照）、眼性疾患（米国特許第4296123号, 1981, IPC: A61K 31/28を参照）、肝臓疾患（米国特許第4309412号, 1982, IPC: A61K 31/74を参照）、肺線維症（米国特許第4321273号, 1982, IPC: A61K 31/28を参照）、アレルギー性疾患（米国特許第4322402号, 1982, IPC: A61K 31/74を参照）、及び肝炎（米国特許第5340806号, 1994, IPC: A61K 31/79を参照）の治療において効果的である。それらはまた、人体内のインターフェロンの産生を促進し（米国特許第4473581号, 1984, IPC: A61K 31/28を参照）、風邪からヒトを保護する（米国特許第4898882号, 1990, IPC: A61K 31/28を参照）。米国特許第3825546号（1974, IPC: C07D 29/28）は、スピロゲルマニウムと呼ばれるゲルマニウム含有アザスピラン（窒素含有複素環化合物）の調製を記載する。スピロゲルマニウムの生産方法は、多段階合成であり、出発化合物がジアルキルゲルマニウム、すなわち、ジメチル-又はジエチルゲルマニウム（R₂GeH₂）である。ジアルキルゲルマニウムは、アクリル酸メチル、カリウムtert-ブトキシド及び20%硫酸溶液を使用した２つの工程で4, 4-ジアルキル-4-ゲルマ-シクロヘキサノンに変換される。これに続いて、スピロゲルマニウムは、4,4-ジアルキル-4-ゲルマ-シクロヘキサノンから複数の工程で得られる。

米国特許第4468393号（1984, IPC: A61K 31/555）は、スピロゲルマニウム化合物、特に、ジエチルスピロゲルマニウム及びその塩が、注入又は経口投与によって関節炎の治療に有用であることを示す。スピロゲルマニウムの静脈注入量は、50〜80 mg/m²体表である。重度のリウマチ症状のある関節炎の治療に推奨されるスピロゲルマニウムの治療量は、筋肉内に1.5 mL水溶液（30 mg/mL）である。この治療は、最初の６週間中、１週間に２度、寛解達成後は１週間に１度行われるべきである。これは通常、３週間から６週間の期間を要する。経口治療は、２週間１日２回、続いて６週間１日に１回200 mgのスピロゲルマニウムを含有するカプセルが投与される場合に、効果的となり得る。

上記のゲルマニウム含有有機化合物の調製方法は、多段階であり複雑な方法である。それらは、目的化合物を単離し生成するために、有機溶媒が使用されることを必要とする。例えば、3-トリクロロゲルミルプロピオン酸の加水分解及び濃縮は、工程の持続時間及び他の要因に依存的であり、これは、最終生成物の量に影響する。スピロゲルマニウムの合成は、５つの工程を含み、その結果、出発化合物に基づく最終生成物収量は非常に少量である。

ゲルマニウム酸又はメタゲルマニウム酸のアルカリ金属塩の複数のアミノ酸又は有機酸との反応による生成物であるゲルマニウム含有有機化合物の調製のための方法が知られている。例えば、米国特許第3674823号（1972, IPC: C07F 7/00）は、モル比1:1のゲルマニウム酸とシステインの化合物にもっぱら関係する発明を提案する。斯かる化合物は、肝炎、リウマチ、及びヒドロ湿疹（hydro eczema）の治療に有効である。斯かる化合物は、温水中で二酸化ゲルマニウムの水溶解形態を溶解し、これによりゲルマニウム酸が形成され、溶液を濾過し、pHを4に調整し、システインをゲルマニウム酸の水溶液に添加することによって調製される。その後、溶液は2時間加熱され、続いて濾過され、蒸留によって濃縮される。生成物は、冷却において濃縮溶液から単離される。生成物は、エタノール又はアセトン溶液に添加することによって単離することもできる。米国特許第3674823号は、他のアミノ酸を有するゲルマニウム化合物を得る可能性を開示していない。

メタゲルマニウム酸のカリウム又はナトリウム塩の複数のカルボン酸又はアミノ酸との反応による生成物であるゲルマニウム化合物の調製方法は、特許DE3212817号、1983, IPC: C07F 7/30に開示され、我々の特許請求する方法の従来技術として最も関連があり、我々はそれを最も関連のある技術として取り上げる。特許DE 3212817号に開示されるゲルマニウム化合物の調製方法は、水酸化カリウム又はナトリウムの濃縮された水溶液で酸化ゲルマニウムの加熱を行い、二酸化ゲルマニウムをメタゲルマニウム酸の可溶性カリウム又はナトリウム塩に変換し、濃縮し、冷却し、続いてカルボン酸、カルボン酸の混合物、又はアミノ酸と共に加熱下で混合物を水中に懸濁すること含む。生成物は、使用可能な溶液の形態で得られる、又はアルコールの添加によって溶液から沈殿される。有用なアミノ酸は、例えば、アスパラギン酸及びグルタミン酸等であり、有用なカルボン酸は、クエン酸、イソクエン酸、コハク酸、ケトグルタル酸、及びフマル酸を含み、ヒドロキシカルボン酸（乳酸又はアスコルビン酸）もまた使用できる。メタゲルマニウム酸のアルカリ金属塩と上記酸及びアミノ酸との間の反応の生成物である、生じる化合物は、水に良好な可溶性を有し、生物学的及び薬理学的特性を有する。

特許DE3212817号において、コハク酸及びクエン酸を有するゲルマニウム化合物の毒性がマウスでLitchfield及びWilcockson方法によって試験された。腹腔内投与に関して、LD50はそれぞれ、275 mg/kgと>2500 mg/kgであった。上記化合物は、タマネギ試験（Allium test）に供された。タマネギ（Allium cepa）の種子をペトリ皿上でインキュベートした。発芽タマネギの根が1cm長に達した場合に、それらをゲルマニウム濃度が0.0625%、0.125%、0.25%、及び0.5%である試験化合物の水溶液を含有するペトリ皿へ移した。結果は明らかに、ゲルマニウム化合物が細胞静止作用を有し、分裂周期の減少と関係することが証明された。アスパラギン酸を有するゲルマニウム化合物は、卵巣がん及び子宮悪性腫瘍を有すると診断された６人の入院患者に試験された。患者は１日に２回、経口で10%溶液の形態で物質100mgを受けた。腫瘍は外科的に除去された。全患者は、健康上顕著な改善を示した。さらに、５人の患者は、腹腔でも、内部骨盤腔でも滲出物を示さなかった。少量の滲出物が１人の患者で発見された。毒性副作用はなかった。１ヶ月後に行われた手術後の検査で浸潤を示した患者はいなかった。

特許DE 3212817号で開示される方法は、以下の欠点を有する:
・メタゲルマニウム酸のカリウム又はナトリウム塩の形成を介して、二酸化ゲルマニウムを可溶性形態へ移すための水酸化カリウム及びナトリウムの使用は、方法を複雑にするだけでなく、最終生成物中のアルカリ金属カチオンの発生にも関与し、これは生じる化合物の薬理学的使用において望まれないものである；
・酸とのゲルマニウム複合化合物は、水溶液中でのみ高い頻度で安定であり、水からの単離の試行で破壊され；特許DE 3212817号において、コハク酸を有するゲルマニウム化合物は、実施例１においてのみ単離され；他の実施例は、アスパラギン酸及びカルボン酸を有するゲルマニウム溶液を産生し、このことは固形形態でのそれらの不安定性及び水溶液からの単離の不可能性の証拠となり得る;
・実施例2〜4において得られる最終生成物は溶液であるという事実を考慮すると、有機ゲルマニウム化合物含有の生じる水溶液は、メタゲルマニウム酸のカリウム又はナトリウム塩、カルボン酸、及びカルボン酸を有するゲルマニウム化合物を含んで成る混合物であり；目的の生成物を含有する斯かる水溶液の医薬への使用は、上記混入物質の発生のため困難である；
・アミノ酸を有する有機ゲルマニウム化合物の調製物は、アスパラギン酸の使用によって使い尽くされた（実施例3を参照）。

本発明の目的
本発明の目的の１つは、安定であり且つ水溶液に容易に移すことが可能となる、化学的に異なるアミノ酸及びカルボン酸を有するゲルマニウム複合化合物の調製のための単純な方法の改良である。

本発明の他の目的は、複合化合物中のゲルマニウムのアミノ酸及びカルボン酸に対する割合の調整を供し、また複合体の組成の調整を供しうる、アミノ酸及びカルボン酸を有するゲルマニウム複合化合物の調製のための方法の改良である。

さらなる本発明の目的は、安定であり且つ水溶液中に容易に移すことが可能となる、化学的に異なるアミノ酸及びカルボン酸を有するゲルマニウム複合化合物の提供である。

さらなる本発明の目的は、複合体において所望の組成及びゲルマニウムのアミノ酸及びカルボン酸に対する所望の割合を有するゲルマニウム複合化合物の提供である。

特許請求する対象は、アミノ酸及びカルボン酸を有するゲルマニウム複合化合物の調製のための特許請求する方法によって達成され、当該方法は：二酸化ゲルマニウムを水と混合し、二酸化ゲルマニウムの水性懸濁液を得る工程；少なくとも１つのアミノ酸又は少なくとも１つのアミノ酸と少なくとも１つのカルボン酸の混合物を、生じる二酸化ゲルマニウム懸濁液へ添加する工程；生じる混合物を温度40〜100℃で2〜14時間加熱し、目的の生成物を生成する工程であって、生成物がアミノ酸又はアミノ酸及びカルボン酸を有するゲルマニウム複合化合物である工程；水を除去し、粉状生成物を得る工程、を含んで成る。

これによって生成された、アミノ酸又はアミノ酸及びカルボン酸を有するゲルマニウム複合化合物は、白色の非晶質粉末であり、水に良好な可溶性を有し、一般構造式
Ge[OH]_a[AA]_b[CA]_c （I）
｛式中、
AAは、多数の周知のα-アミノ酸、例えば、アラニン、アミノ酪酸、アルギニン、アスパラギン酸、バリン、ノルバリン、ヒスチジン、グリシン、グルタミン酸、イソロイシン、ロイシン、ノルロイシン、リジン、メチオニン、オルニチン、セリン、チロシン、スレオニン、トリプトファン及びフェニルアラニン等（しかしながら、これらに限定されない）から選択されるアミノ酸;及び／又は他のアミノ酸、例えば、γ-アミノ酪酸から選択されるアミノ酸であり;
CAは、モノカルボン酸、例えば、酢酸、ジクロロ酢酸及びイソ吉草酸等（しかしながら、これらに限定されない）;ジカルボン酸、例えば、アゼライン酸、マロン酸、シュウ酸、フタル酸及びコハク酸等（しかしながら、これらに限定されない）;ヒドロキシカルボン酸、例えば、酒石酸、クエン酸、乳酸及びリンゴ酸等（しかしながら、これらに限定されない）;ヒドロキシ安息香酸、例えば、サリチル酸等（しかしながら、これらに限定されない）;及びピリジンモノカルボン酸、例えば、ニコチン酸等（しかしながら、これらに限定されない）から選択されるカルボン酸であり;そして
a = 0-3、b = 1-3、c = 0-3であり、1≦b+c≦4であり；そして、
複合化合物中の全AAが、同一である又は異なり、
複合化合物中の全CAが、同一である又は異なる｝
を有する。

図１ａは、本発明の生成化合物に関するIRスペクトルを表す。図１ｂは、本発明の生成化合物に関するNMRスペクトルを表す。図２ａは、本発明の生成化合物に関するIRスペクトルを表す。図２ｂは、本発明の生成化合物に関するNMRスペクトルを表す。図３ａは、本発明の生成化合物に関するIRスペクトルを表す。図３ｂは、本発明の生成化合物に関するNMRスペクトルを表す。図４ａは、本発明の生成化合物に関するIRスペクトルを表す。図４ｂは、本発明の生成化合物に関するNMRスペクトルを表す。図５ａは、本発明の生成化合物に関するIRスペクトルを表す。図５ｂは、本発明の生成化合物に関するNMRスペクトルを表す。図６ａは、本発明の生成化合物に関するIRスペクトルを表す。図６ｂは、本発明の生成化合物に関するNMRスペクトルを表す。図７ａは、本発明の生成化合物に関するIRスペクトルを表す。図７ｂは、本発明の生成化合物に関するNMRスペクトルを表す。図８ａは、本発明の生成化合物に関するIRスペクトルを表す。図８ｂは、本発明の生成化合物に関するNMRスペクトルを表す。図９ａは、本発明の生成化合物に関するIRスペクトルを表す。図９ｂは、本発明の生成化合物に関するNMRスペクトルを表す。図１０ａは、本発明の生成化合物に関するIRスペクトルを表す。図１０ｂは、本発明の生成化合物に関するNMRスペクトルを表す。図１１ａは、本発明の生成化合物に関するIRスペクトルを表す。図１１ｂは、本発明の生成化合物に関するNMRスペクトルを表す。

本発明の詳細な説明
本発明は、広範なアミノ酸及びカルボン酸を有する、安定なゲルマニウム複合化合物の調製のための、最少数の工程を含んで成る単純な方法を提案し、これにより、粉末として容易に単離でき、水中に溶解することによって再度水溶液中に移すことができる。当該方法は、ゲルマニウムのアミノ酸及びカルボン酸に対する様々な比率を有するゲルマニウム複合化合物を供する。化合物は、不要なイオンを含まず、医薬品における使用に適する。

本発明の方法は、二酸化ゲルマニウムを水と混合し、水性懸濁液を得て、撹拌下でアミノ酸又はアミノ酸及びカルボン酸を二酸化ゲルマニウムの水性懸濁液に添加し、混合物を温度40〜100℃で2〜14時間撹拌し、目的の生成物の溶液を得て、続いて水を除去して目的の生成物を、非結晶白色粉末として得ることを特徴とする。

使用される二酸化ゲルマニウムは、水不溶性であるα多形、又は水可溶性であるβ多形とすることができる。より好ましくは、水不溶性α-二酸化ゲルマニウムであり、これは、水と混合され、水中で二酸化ゲルマニウムが懸濁される場合に得られる。

複数のアミノ酸及び複数のカルボン酸は、当該方法に従って添加できる。

本発明の方法で有用なアミノ酸（AAs）は、広範な周知のα-アミノ酸、例えば、アラニン、アミノ酪酸、アルギニン、アスパラギン酸、バリン、ノルバリン、ヒスチジン、グリシン、グルタミン酸、イソロイシン、ロイシン、ノルロイシン、リジン、メチオニン、オルニチン、セリン、チロシン、スレオニン、トリプトファン、フェニルアラニン等（しかしながら、これらに限定されない）；及び他のアミノ酸、例えば、γ-アミノ酪酸由来のアミノ酸を含む。異なるアミノ酸の混合物、特に、上記の列挙されるアミノ酸の混合物もまた使用できる。α-アミノ酸は、好ましくは斯かる方法の状況で有用である。

本発明の方法で有用なカルボン酸（CAs）は、モノカルボン酸、ジカルボン酸、ヒドロキシカルボン酸、ヒドロキシ安息香酸、又はこれらの酸の混合物を含む。有用なモノカルボン酸は、酢酸、ジクロロ酢酸及びイソ吉草酸を含む（しかしながら、これらに限定されない）。有用なジカルボン酸は、アゼライン酸、マロン酸、シュウ酸、フタル酸及びコハク酸を含む（しかしながら、これらに限定されない）。有用なヒドロキシカルボン酸は酒石酸、クエン酸、乳酸及びリンゴ酸を含む（しかしながら、これらに限定されない）。有用なヒドロキシ安息香酸は、サリチル酸を含む（しかしながら、これらに限定されない）。有用なピリジンモノカルボン酸はニコチン酸を含む（しかしながら、これらに限定されない）。

ゲルマニウム複合化合物中のゲルマニウムと酸との割合は、二酸化ゲルマニウムの水性懸濁液に添加されるアミノ酸及びカルボン酸の量に依存する。添加される酸と二酸化ゲルマニウムの量の割合を調整することで、酸と二酸化ゲルマニウムの異なる割合の複合化合物が得られる。酸が二酸化ゲルマニウムと化学量論比で混合される場合、酸に対するゲルマニウムのモル比が1:1である複合化合物が形成される。化学量論に対して２倍、３倍、又は４倍量で酸が添加される場合、生じる複合化合物は酸とゲルマニウムのそれぞれのモル比2:1、3:1、又は4:1を有する。

本願において、用語「酸」は、アミノ酸又はアミノ酸の混合物、カルボン酸又はカルボン酸の混合物、或いはアミノ酸及びカルボン酸の混合物を意味する。

アミノ酸及びカルボン酸を有する目的のゲルマニウム複合化合物を産生する反応が行われる温度は、温度40〜100℃である。好ましい温度は、80〜100℃、より好ましい温度は85〜100℃である。

反応時間は、2〜14時間である。好ましい反応時間は、4〜10時間であり、より好ましい反応時間は、4〜6時間である。

ゲルマニウム含有複合化合物の形成は、二酸化ゲルマニウムの完全な分解（不溶性二酸化ゲルマニウムを使用する場合）及び透明な溶液の形成によって表される。他の方法、例えば、試料のサンプリング及び分析を含むものもまた、生成物形成のモニタリングのために使用できる。

ゲルマニウム含有化合物を単離するために、溶液を濾過し、続いて周知の方法で水を溶液から除去する。斯かる周知の方法のいずれも、当該目的、例えば、水蒸発、減圧蒸留、又は凍結乾燥に適する。

異なるアミノ酸及びカルボン酸を、酸の混合物として同時に二酸化ゲルマニウムの水性懸濁液に添加できる、又は異なるアミノ酸及びカルボン酸の連続添加を使用できる。

当該方法の１つの変形は、アミノ酸が二酸化ゲルマニウムの水性懸濁液に添加され、生じる混合物は、透明な溶液が形成されるまで、撹拌下で80〜100℃で、5〜10時間の期間加熱され、続いてカルボン酸が添加され、80-100℃の加熱が1〜2時間継続され、溶液が濾過され、水が除去され、固形の複合化合物が得られる、方法である。

当該方法の他の変形は、カルボン酸が二酸化ゲルマニウムの水性懸濁液に添加され、透明な溶液が形成されるまで、生じる混合物が撹拌下で80〜100℃で5〜10時間の期間加熱され、続いて、アミノ酸が添加され、80-100℃の加熱が1〜2時間継続され、溶液が濾過され、水が除去され、固形の複合化合物が得られる、方法である。

当該方法のさらなる変形は、アミノ酸及びカルボン酸の混合物が、二酸化ゲルマニウムの水性懸濁液に添加され、透明な溶液が形成されるまで、生じる混合物が撹拌下で80〜100℃で2〜10時間の間加熱され、溶液が濾過され、水が除去され、固形の複合化合物が得られる、方法である。

上記生成物は、白色の非晶質粉末として得られ、水に容易に溶解する。

NMR及びIRスペクトルを、本発明の方法によって生成されるアミノ酸及びカルボン酸を有する様々なゲルマニウム複合化合物について調べ、これらの複合化合物に関して元素分析を行った。そのように得られるデータは、これらのゲルマニウム含有化合物が、一般構造式:

｛式中、
AAが、多数の周知のα-アミノ酸、例えばアラニン、アミノ酪酸、アルギニン、アスパラギン酸、バリン、ノルバリン、ヒスチジン、グリシン、グルタミン酸、イソロイシン、ロイシン、ノルロイシン、リジン、メチオニン、オルニチン、セリン、チロシン、スレオニン、トリプトファン及びフェニルアラニン（但し、これらに限定されない）等から；及び／又は他のアミノ酸、γ-アミノ酪酸等から選択されるアミノ酸であり、
CAが、モノカルボン酸、例えば、酢酸、ジクロロ酢酸及びイソ吉草酸等から（しかしながら、これらに限定されない）; ジカルボン酸、例えば、アゼライン酸、マロン酸、シュウ酸、フタル酸及びコハク酸等から（しかしながら、これらに限定されない）; ヒドロキシカルボン酸、例えば、酒石酸、クエン酸、乳酸及びリンゴ酸等から（しかしながら、これらに限定されない）; ヒドロキシ安息香酸、例えば、サリチル酸等から（しかしながら、これらに限定されない）;及びピリジンモノカルボン酸、例えば、ニコチン酸等から（しかしながら、これらに限定されない）選択されるカルボン酸であり;そして
a = 0-3、b = 1-3、c = 0-3であり、1≦b+c≦4である｝、
を有することを示す。

水溶液中の上記酸は、二酸化ゲルマニウムと複合化合物を形成し、これは水溶液で安定なだけでなく、純粋形態で単離できる。これは、窒素とゲルマニウム原子間（N→Ge）又はヒドロキシカルボン酸のOH酸素とゲルマニウム間（HO→Ge）の配位結合の形成によって増進される。

本発明によって生成される好ましい化合物II-XIの特定の構造式は、以下の通りである。

ここで、R₁は、対応のα-アミノ酸部分を表し；R₂及びR₃が、対応のヒドロキシカルボン酸部分を表し; そしてR₄が、対応のジカルボン酸部分を表す。

化合物II〜XIは全て、一般構造式（I）で網羅される。例えば、化合物II〜IVは、α-アミノ酸を有するゲルマニウム複合化合物であり、アミノ酸のゲルマニウムに対するモル比（構造式（I）中のインデックス（b））は、それぞれ1、2及び3であり、OH基のゲルマニウムに対する割合（構造式（I）のインデックス（а））は、それぞれ3、2及び0である。化合物V及びVIIIは、それぞれ、２つのα-アミノ酸分子と１つのα-ヒドロキシカルボン酸分子を有するゲルマニウム複合化合物であり（構造式（I）中: b=2、c=1及びa=0）; 化合物VIは、１つのα-アミノ酸分子と１つのα-ヒドロキシカルボン酸分子を有するゲルマニウム複合化合物であり（b=1、c=1及びa=1）; 化合物VIIは、２つのα-アミノ酸分子と１つのジカルボン酸分子を有するゲルマニウム複合化合物等である（b=2、c=1及びa=0）。

ゲルマニウム含有化合物中のアミノ酸及びカルボン酸の存在は、高い生物活性を有する複合化合物を供し、これによりこれらの複合化合物は、新たな薬剤のデザイン及び産生において医学、薬剤学及び獣医学における使用のための、例えば、ヒト及び動物の様々な疾患の診断、予防、及び治療のために、また多様な化粧品の製造において活性成分として使用することができる。特許請求される好ましいゲルマニウム複合化合物は、含まれる酸と生物活性の同一タイプを示すことが期待されるべきであり、これはまさに実施例15で説明される。しかしながら、ゲルマニウム複合化合物は、含まれる酸に固有の別のタイプの生物活性もまた示すことができる。活性成分が本発明のゲルマニウム複合化合物である医薬の高生物学的活性は、これらの化合物の高溶解性及び生物学的活性化ゲルマニウム及び生物学的活性化の酸の関与による。

使用されるアミノ酸及び／又はカルボン酸の性質の変更によって、非常に高い生物学的活性を有し、薬学、医学、美容、及び獣医的使用に適した非常に効果的な薬剤及び医薬の製造の原料としての機能を果たすゲルマニウム複合化合物が得られる。これらは、本発明のゲルマニウム複合化合物、任意に多様な剤形の従来の医薬的に許容される賦形剤、薬剤、又は医薬を含んで成る（溶液、錠剤、軟膏、ゲル等としての）医薬組成物；或いは例えば、クリーム、ゲル、等の化粧組成物とすることができる。

特許請求する発明を、実施例によってより詳細に説明するが、本発明の説明を目的とするものであり、本発明を限定することを目的とするものではない。

実施例1
攪拌機及び温度計が備え付けられた丸底フラスコ中に、3.12 g（0.03 mol）α-二酸化ゲルマニウム GeO₂、5.22 g（0.03 mol）アルギニン HN=C（NH₂）NH（CH₂）₃CH（NH₂）COOH及び150 mLの蒸留水を入れる。懸濁液を加熱下で（85-95℃で）2時間撹拌する。生じる透明な溶液を冷却し濾過し、ロータリーエバポレーター上で水を除去する。生成物が8.4 g（94%）の白色の非晶質粉末として得られる。生成化合物に関するIR及びNMRスペクトルを、図1a及び1bに示す。元素分析データを、表1に示す。元素分析及び分光分析データは、生成物が化合物（II）に相当することを示す。

実施例2
攪拌機及び温度計が備え付けられた丸底フラスコ中に、3.12 g（0.03 mol）α-二酸化ゲルマニウム GeO₂、9.84 g（0.06 mol）リジン一水和物H₂N（CH₂）₄CH（NH₂）COOH・H₂O及び200 mLの蒸留水を入れる。懸濁液を加熱下（85-95℃で）で2時間、透明な溶液が形成されるまで撹拌する。続いて、溶液を冷却し濾過し、ロータリーエバポレーター上で水を除去する。生成物が11.4 g（96%）の白色の非晶質粉末として得られる。生成化合物に関するIR及びNMRスペクトルを図2a及び2bに示す。元素分析データを、表1に示す。元素分析及び分光分析データは、生成物が化合物（III）に相当することを示す。

実施例3
攪拌機及び温度計が備え付けられた丸底フラスコ中に、3.12 g（0.03 mol）α-二酸化ゲルマニウム GeO₂、10.71 g（0.09 mol）スレオニン CH₃CH（OH）CH（NH₂）COOH及び300 mLの蒸留水を入れる。懸濁液を加熱下（90-100℃）で2時間撹拌し、透明な溶液が形成される。続いて、溶液を冷却し濾過し、ロータリーエバポレーター上で水を除去する。生成物が12.4 g（97%）の白色の非晶質粉末として得られる。生成化合物のIR及びNMRスペクトルを、図3a及び3bに示す。元素分析データを表1に示す。元素分析及び分光分析データは、生成物が化合物（IV）に相当することを示す。

実施例4
攪拌機及び温度計が備え付けられた丸底フラスコ中に、3.12 g（0.03 mol）α-二酸化ゲルマニウム GeO₂、10.44 g（0.06 mol）アルギニン HN=C（NH₂）NH（CH₂）₃CH（NH₂）COOH及び300 mLの蒸留水を入れる。懸濁液を加熱下（85-95⁰С）で、1時間撹拌し、透明な溶液が形成される。続いて5.64 g（0.03 mol）のアゼライン酸 HOOC（CH₂）₇COOHを添加し、撹拌を2時間継続する。続いて、溶液を冷却し濾過し、ロータリーエバポレーター上で水を除去する。生成物が、17.2 g（95%）の白色の非晶質粉末として得られる。生成化合物のIR及びNMRスペクトルを、図4a及び4bに示す。元素分析データを表1に示す。元素分析及び分光分析データは、生成物が化合物（VII）に相当することを示す。

実施例5
攪拌機及び温度計が備え付けられた丸底フラスコ中に、3.12 g（0.03 mol）のα-二酸化ゲルマニウム GeO₂、4.92 g（0.03 mol）のリジン一水和物H₂N（CH₂）₄CH（NH₂）COOH・H₂O及び150 mLの蒸留水を入れる。懸濁液を、加熱下（85-95℃）で、１時間撹拌し、透明な溶液が形成される。続いて、6.3 g（0.03 mol）のクエン酸一水和物（HOOCCH₂）₂С（OH）COOH・H₂Oを添加する。撹拌１時間後に、溶液を冷却し濾過し、ロータリーエバポレーター上で水を除去する。生成物が、12.2 g（96%）の白色の非晶質粉末として得られる。生成化合物のIR及びNMRスペクトルを、図5a及び5bに示す。元素分析データを、表1に示す。元素分析及び分光分析データは、生成物が化合物（VI）に相当することを示す。

実施例6
攪拌機及び温度計が備え付けられた丸底フラスコ中に、3.12 g（0.03 mol）のα-二酸化ゲルマニウム GeO₂、4.5 g（0.06 mol）のグリシン H₂NCH₂COOH、6.3 g（0.03 mol）のクエン酸一水和物（HOOCCH2）₂С（OH）COOH・H₂O及び350 mLの蒸留水を入れる。懸濁液を、加熱下（90-100℃）で4時間撹拌する。生じる透明な溶液を冷却し濾過し、ロータリーエバポレーター上で水を除去する。生成物が、11.7 g（95%）の白色の非晶質粉末として得られる。生成化合物のIR及びNMRスペクトルを、図6a及び6bに示す。元素分析データを、表1に示す。元素分析及び分光分析データは、生成物が化合物（VIII）に相当することを示す。

実施例7
攪拌機及び温度計が備え付けられた丸底フラスコ中に、3.12 g（0.03 mol）のα-二酸化ゲルマニウム GeO₂、8.82 g（0.06 mol）のグルタミン酸 HOOC（CH₂）₂CH（NH₂）COOH、4.02 g（0.03 mol）のリンゴ酸 HOOCCH（OH）CH₂COOH及び350 mLの蒸留水を入れる。懸濁液を加熱下（85-100℃）で3時間撹拌する。生じる透明な溶液を冷却し濾過し、ロータリーエバポレーター上で水を除去する。生成物が14.0 g（94%）の白色の非晶質粉末として得られる。生成化合物のIR及びNMRスペクトルを、図7a及び7bに示す。元素分析データを、表1に示す。元素分析及び分光分析データは、生成物が化合物（VIII）に相当することを示す。

実施例8
攪拌機及び温度計が備え付けられた丸底フラスコ中に、3.12 g（0.03 mol）のα-二酸化ゲルマニウム GeO₂、7.14 g（0.06 mol）のスレオニン CH₃CH（OH）CH（NH₂）COOH、3.48 g（0.03 mol）のフマル酸HOOCCH=CHCOOH及び350 mLの蒸留水を入れる。懸濁液を加熱下（85-100℃）で5時間撹拌する。生じる透明な溶液を冷却し濾過し、ロータリーエバポレーター上で水を除去する。生成物が11.8 g（93%）の白色の非晶質粉末として得られる。生成化合物のIR及びNMRスペクトルを、図8a及び8bに示す。元素分析データを、表1に示す。元素分析及び分光分析データは、生成物が化合物（VII）に相当することを示す。

実施例9
攪拌機及び温度計が備え付けられた丸底フラスコ中に、3.12 g（0.03 mol）のα-二酸化ゲルマニウム GeO₂、9.84 g（0.06 mol）のリジン一水和物H₂N（CH₂）₄CH（NH₂）COOH・H₂O、4.14 g（0.03 mol）のサリチル酸 HOC₆H₄COOH及び300 mLの蒸留水を入れる。懸濁液を加熱下（85-100℃）で5時間撹拌する。生じる透明な溶液を冷却し濾過し、ロータリーエバポレーター上で水を除去する。生成物が、14.1 g（94%）の白色の非晶質粉末として得られる。生成化合物のIR及びNMRスペクトルを図9a及び9bに示す。元素分析データを、表1に示す。元素分析及び分光分析データは、生成物が化合物（V）に相当することを示す。

実施例10
攪拌機及び温度計が備え付けられた丸底フラスコ中に、3.12 g（0.03 mol）のα-二酸化ゲルマニウム GeO₂、5.22 g（0.03 mol）のアルギニン HN=C（NH₂）NH（CH₂）₃CH（NH₂）COOH、3.48 g（0.03 mol）のフマル酸 HOOCCH=CHCOOH及び300 mLの蒸留水を入れる。懸濁液を加熱下（80-90℃）で4時間撹拌する。生じる透明な溶液を冷却し濾過し、ロータリーエバポレーター上で水を除去する。生成物が15.2 g（95%）の白色の非晶質粉末として得られる。生成化合物のIR及びNMRスペクトルを、図10a及び10bに示す。元素分析データを、表1に示す。元素分析及び分光分析データは、生成物が化合物（VII）に相当することを示す。

実施例11
攪拌機及び温度計が備え付けられた丸底フラスコ中に、3.12 g（0.03 mol）のα-二酸化ゲルマニウム GeO₂、7.14 g（0.06 mol）のスレオニン CH₃CH（OH）CH（NH₂）COOH、3.69 g（0.03 mol）のニコチン酸 NC₅H₄COOH及び350 mLの蒸留水を入れる。懸濁液を加熱下（85-100℃）で5時間撹拌する。生じる透明な溶液を冷却し濾過し、ロータリーエバポレーター上で水を除去する。生成物が、12.0 g（93%）の白色の非晶質粉末として得られる。生成化合物のIR及びNMRスペクトルを、図11a及び11bに示す。元素分析データを、表1に示す。元素分析及び分光分析データは、生成物が化合物（IX）に相当することを示す。

実施例12
攪拌機及び温度計が備え付けられた丸底フラスコ中に、3.12 g（0.03 mol）のα-二酸化ゲルマニウム GeO₂、7.74 g（0.06 mol）のジクロロ酢酸 Cl₂СНCOOH及び250 mLの蒸留水を入れる。懸濁液を、加熱下（85-100℃）で4-5時間撹拌する。生じる透明な溶液に、3.57 g（0.03 mol）のスレオニン CH₃CH（OH）CH（NH₂）COOHを添加する。溶液を加熱下（85-100℃）で2時間撹拌する。続いて、溶液を冷却し濾過し、凍結乾燥（フリーズドライ）によって水を除去する。生成物が、12.8 g（96%）の白色の非晶質粉末として得られる。元素分析データを表1（化合物X）に示す。

実施例13
攪拌機及び温度計が備え付けられた丸底フラスコ中に、3.12 g（0.03 mol）のα-二酸化ゲルマニウム GeO₂、6.3 g（0.03 mol）のクエン酸一水和物（HOOCCH2）₂С（OH）COOH・H₂O、4.02 g（0.03 mol）のリンゴ酸 HOOCCH（OH）CH₂COOH、4.5 g（0.06 mol）のグリシン H₂NCH₂COOH及び350 mLの蒸留水を入れる。懸濁液を、加熱下（90-100℃）で4時間撹拌する。生じる透明な溶液を冷却し濾過し、ロータリーエバポレーター上で水を除去する。生成物が、15.5 g（95%）の白色の非晶質粉末として得られる。元素分析データを表1（化合物XI）に示す。

表1．生成された化合物に関する元素分析データ

生成された複合化合物の生物活性の測定
実施例14
急性毒性
体重18-20 gのノンリニアの白色雄マウスに、20% 水溶液の1000、2000、3000、4000及び5000 mg/kgの投与量で、20 gマウス体重あたり0.1、0.2、0.3、0.4及び0.5 mLの量で、それぞれ１回胃内（i/g）投与し、急性毒性を測定した。実施例1〜13で調製した化合物それぞれを、個々に投与した。

中毒の特徴、体重増加の遅延、又は動物死亡は、各化合物の投与14日後に見られなかった。

動物の動作、反射、又は行動における影響は、試験した用量範囲で観察されなかった。解剖試験から、肺、腎臓、脾臓、又は他の器官で変化は見られなかった。

試験した化合物に関するマウスのLD₅₀値は、5000 mg/kg以上であり、よってこれらの化合物は、Hodge及びSternerスケール（1943）に従って、身体への影響によって、物質のハザード分類に関してRussian State Standard（GOST）12.1.007-76に従ってクラスIVハザードに、又はクラスV毒性（特に無毒）に分類できる。

実施例15
実施例4で調製したアルギニン及びアゼライン酸を有するゲルマニウム複合化合物の生物活性試験
実施例4で調製したアルギニン及びアゼライン酸を有するゲルマニウム複合化合物の一部の特性を試験した。

斯かる複合化合物の室温の水の溶解性は、前駆体アゼライン酸の溶解性の値0.2%に対して、10%以上であった。1% 溶液は、pH5.4であった。

試験化合物のLD₅₀値は、5 000 mg/kgであり、よって、Russian State Standard（GOST）12.1.007-76に従って物質のハザード分類に関して、身体へのその影響によってクラスIVハザードに分類できる、又はHodge及びSterner scale（1943）に従ってクラスV毒性（特に無毒）として分類できる。毒物学及び衛生学試験で、新規化合物の皮膚過敏、皮膚吸収、又は感作作用は発見されなかった。

斯かる化合物を1000 mg/kgの用量でノンリニアのマウスへ14日間胃内に投与した場合、実験群の動物は、対照群の動物の各値と比較した体重又は実質臓器（肝臓、腎臓及び脾臓）の重量係数に信頼性のある変化示さなかった。

実施例4で調製したアルギニン及びアゼライン酸を有するゲルマニウム複合化合物の、多数の微生物に対する特定の生物活性を、寒天中での段階希釈及び寒天への拡散を使用して、実験において試験した。

本発明の生成物の剤形を、実施例4で生成したアルギニン及びアゼライン酸を有するゲルマニウム複合化合物をそれぞれ、3%及び5%含むクリーム及びゲルとして調製した。

使用した基準は、クリーム（20% アゼライン酸含有）及びゲル（15% アゼライン酸含有）剤形の市販品スキノレン（Intendis Manufacturing SpA, Italyによって製造）試料であった。

アルギニン及びアゼライン酸を有するゲルマニウム複合化合物は、様々な微生物、特に、アクネ菌（Propionibacterium acnes）、黄色ブドウ球菌（Staphylococcus aureus）（メチシリン耐性株（MRSA）を含む）、表皮ブドウ球菌（S. Epidermidis）、カンジダアルビカンス（Candida albicans）、及び他の微生物に対して活性があることが示された。比較試験の結果を、以下の表2及び3にまとめる。

表２．アルギニン及びアゼライン酸を有するゲルマニウム複合化合物を含んで成る剤形及び市販品スキノレンに関する比較抗菌活性試験の結果

表2に示すデータから、多くの微生物に対してアルギニン及びアゼライン酸を有するゲルマニウム複合化合物が生物活性を有することが理解できる。スキノレン試料と、実施例4で生成したゲルマニウム複合化合物を使用して調製した剤形のMIC値の違いは、1〜2-倍希釈を超えず、これは、実験誤差に相当する。これについて、ゲルマニウム複合化合物を含んで成る剤形中の活性物質の濃度は、スキノレン試料より５〜６倍低かった。よって、表2に示される微生物に対するアルギニン及びアゼライン酸を有するゲルマニウム複合化合物の活性は、アゼライン酸の各活性より高い。

実施例4で生成したゲルマニウム複合化合物のアクネ菌（Propionibacterium acnes）に対する生物活性値を、以下に供する。使用した基準は、アクネ菌（Propionibacterium acnes）に活性のあることが周知の、アゼライン酸を含んで成る試料であった。

斯かる実験で試験した全試料を、1:5希釈で試験した。比較試験の結果を、表3に示す。

表３．アゼライン酸及びアルギニンを有するゲルマニウム複合化合物を含んで成る剤形及び市販品のスキノレンに関する、アクネ菌（Propionibacterium acnes）に対する比較抗菌活性試験の結果

表3に示す実験の結果から理解できるように、実施例4の化合物を含んだ本発明の剤形の3及び5%存在下で試験した微生物の成長が抑制される領域は、スキノレン15%ゲル又はスキノレン20%クリームの作用下で見られる成長抑制領域を超える。

スキノレン試料の活性物質の最終用量は（生成物の５倍希釈を考慮して）、スキノレン15%ゲルに関して3%及びスキノレン20%クリームに関して4%であり、これらの生成物に関するアクネ菌（Propionibacterium acnes）成長抑制領域は、それぞれ、12.5〜15.5 mm及び15.5〜15 mmであった。

実施例4で生成した複合体を含んで成る本発明の3%ゲル及び3%クリーム生成物に関して、活性物質の最終用量は（５倍希釈を考慮して）、0.6%であった。これらの生成物に関するアクネ菌（Propionibacterium acnes）成長抑制領域は、それぞれ、17.5〜25 mm及び18.5〜24 mmであった。

本発明の5%ゲル及びクリーム生成物に関して、活性物質の最終用量は（５倍希釈を考慮して）1%であった。これらの生成物に関するアクネ菌（Propionibacterium acnes）成長抑制領域は、それぞれ22-17 mm及び27-30 mmであった。

よって、クリーム及びゲル剤形で濃度3及び5%で実施例4で生成されたアルギニン及びアゼライン酸を有するゲルマニウム複合化合物は、アクネ菌（Propionibacterium acnes）に対して、市販の生成物であるスキノレン15%ゲル及びスキノレン20%クリームの活性を相当超える活性を有する。

実施例4で調製した複合化合物を含んで成る本発明の生成物の、アクネ菌（Propionibacterium acnes）に対する高活性の理由は、実施例4で生成された複合化合物の、一般のアゼライン酸（0.2%）の水溶解性と比べてより高い水溶解性（>10%）を有することが一要因と思われる。本発明の複合化合物の高活性により、特許請求するゲルマニウム複合化合物のより低い作用濃度の使用で、特に、アクネ菌（Propionibacterium acnes）によって生じる疾患の治療が可能となるであろう。このことにより、アゼライン酸高濃度によって生じる一部の副作用、例えば、皮膚過敏、発赤、灼熱感、及び他の副作用を回避できるであろう。

産業上利用可能性
ゲルマニウム含有化合物中のアミノ酸及びカルボン酸の存在は、斯かる化合物に高生物活性を供し、これらは新たな医薬のデザイン及び調製に有用となり得る。

調製される複合化合物は無毒であり、医療及び医薬、並びに、医学、薬学、獣医学、生物学、化粧品及び香料、及び食品産業において新規薬剤として適用できる。

Claims

一般式

（式中、
AAは、アミノ酸であり、
CAは、カルボン酸であり、
a = 0-3であり、b = 1-3であり、c = 1-3であり、且つ2≦b+c≦4であり、
複合化合物中のAAが、同一であるか又は異なり、複合化合物中のCAが、同一であるか又は異なり、
前記アミノ酸は、アラニン、アミノ酪酸、アルギニン、アスパラギン酸、バリン、ノルバリン、ヒスチジン、グリシン、グルタミン酸、イソロイシン、ロイシン、ノルロイシン、リジン、メチオニン、オルニチン、セリン、チロシン、スレオニン、トリプトファン及びフェニルアラニンから成る群から選択され、
前記カルボン酸は、酢酸、ジクロロ酢酸及びイソ吉草酸から選ばれるモノカルボン酸；アゼライン酸、マロン酸、シュウ酸、フタル酸、フマル酸、及びコハク酸から選ばれるジカルボン酸；酒石酸、クエン酸、乳酸及びリンゴ酸から選ばれるヒドロキシカルボン酸；サリチル酸であるヒドロキシ安息香酸、並びにニコチン酸であるピリジンモノカルボン酸、から成る群から選択される。）
のアミノ酸及びカルボン酸を有する、ゲルマニウム複合化合物。
前記α−アミノ酸が、アルギニン、グリシン、グルタミン酸、リジン及びスレオニンから成る群から選択され、
前記カルボン酸が、ジクロロ酢酸であるモノカルボン酸；アゼライン酸及びフマル酸から選ばれるジカルボン酸；クエン酸及びリンゴ酸から選ばれるヒドロキシカルボン酸；サリチル酸であるヒドロキシ安息香酸、並びにニコチン酸であるピリジンモノカルボン酸、から成る群から選択される、請求項１に記載のゲルマニウム複合化合物。
構造式VからXI:

（式中、
R₁が、請求項１で定義されたα-アミノ酸由来のα-アミノ酸基を表し;
R₂及びR₃が、請求項１で定義されたヒドロキシカルボン酸由来のヒドロキシカルボン酸基を表し; 且つ
R₄が、請求項１で定義されたジカルボン酸由来のジカルボン酸基を表す）
のいずれかを有する、請求項１に記載のゲルマニウム複合化合物。
構造式VII（式中、アミノ酸がアルギニン又はスレオニンであり、カルボン酸がアゼライン酸又はフマル酸である）、
構造式VI（式中、アミノ酸がリジンであり、カルボン酸がクエン酸である）、
構造式VIII（式中、アミノ酸がグリシン又はグルタミン酸であり、カルボン酸がクエン酸又はリンゴ酸である）、
構造式V（式中、アミノ酸がリジンであり、カルボン酸がサリチル酸である）、
構造式IX（式中、アミノ酸がスレオニンであり、カルボン酸がニコチン酸である）、
構造式X（式中、カルボン酸がジクロロ酢酸であり、アミノ酸がスレオニンである）、又は
構造式XI（式中、アミノ酸がグリシンであり、カルボン酸がクエン酸及びリンゴ酸である）、
を有する、請求項３に記載のゲルマニウム複合化合物。
構造式VIIを有するアルギニン及びアゼライン酸を有する、請求項３に記載のゲルマニウム複合化合物。
請求項１に記載の化合物の調製方法であって、
（１）α-二酸化ゲルマニウムの水性懸濁液を供する工程；
（２）上記のα-二酸化ゲルマニウムの水性懸濁液に、少なくとも１つのアミノ酸及び少なくとも１つのカルボン酸を添加する工程；
ここで、前記アミノ酸は、アラニン、アミノ酪酸、アルギニン、アスパラギン酸、バリン、ノルバリン、ヒスチジン、グリシン、グルタミン酸、イソロイシン、ロイシン、ノルロイシン、リジン、メチオニン、オルニチン、セリン、チロシン、スレオニン、トリプトファン及びフェニルアラニンから選ばれるα−アミノ酸、から成る群から選択され、
前記カルボン酸は、酢酸、ジクロロ酢酸及びイソ吉草酸から選ばれるモノカルボン酸；アゼライン酸、マロン酸、シュウ酸、フタル酸、フマル酸、及びコハク酸から選ばれるジカルボン酸；酒石酸、クエン酸、乳酸及びリンゴ酸から選ばれるヒドロキシカルボン酸；サリチル酸であるヒドロキシ安息香酸、並びにニコチン酸であるピリジンモノカルボン酸、から成る群から選択される：及び
（３）生じる混合物を、40〜100℃で2-14時間、撹拌下で加熱し、濾過し、水を除去し、複合化合物を水溶液から単離する工程、
を含んで成る、方法。
前記α−アミノ酸が、アルギニン、グリシン、グルタミン酸、リジン及びスレオニンから成る群から選択され、
前記カルボン酸が、ジクロロ酢酸であるモノカルボン酸；アゼライン酸及びフマル酸から選ばれるジカルボン酸；クエン酸及びリンゴ酸から選ばれるヒドロキシカルボン酸；サリチル酸であるヒドロキシ安息香酸、並びにニコチン酸であるピリジンモノカルボン酸、から成る群から選択される、請求項６に記載の調製方法。
アミノ酸のα-二酸化ゲルマニウムに対するモル比又はカルボン酸のα-二酸化ゲルマニウムに対するモル比を調整することによって、アミノ酸、カルボン酸及びα-二酸化ゲルマニウムの異なるモル比を有する請求項１に記載の化合物が得られる、請求項６又は７に記載の調製方法。
前記加熱が、80〜100℃で、4-10時間行われる、請求項６に記載の方法。
前記加熱が、85〜100℃で、4-6時間行われる、請求項９に記載の方法。
前記加熱が、撹拌下で行われ、透明な溶液が形成される、請求項６に記載の方法。
前記アミノ酸及びカルボン酸が、連続的に、又は混合物として添加される、請求項６に記載の方法。
アミノ酸が、α-二酸化ゲルマニウムの水性懸濁液に添加され、生じる混合物が、80〜100℃で5-10時間、撹拌下で加熱され、透明な溶液が形成され、続いてカルボン酸が添加され、加熱が80-100℃で1-2時間継続され、溶液が濾過され、水が除去され、複合化合物が固形で得られる、請求項１２に記載の方法。
カルボン酸が、α-二酸化ゲルマニウムの水性懸濁液に添加され、生じる混合物が、温度80〜100℃で5-10時間、撹拌下で加熱され、透明な溶液が形成され、続いてアミノ酸が添加され、加熱が80-100℃で1-2時間継続され、溶液が濾過され、水が除去され、複合化合物が固形で得られる、請求項１２に記載の方法。
アミノ酸及びカルボン酸の混合物が、α-二酸化ゲルマニウムの水性懸濁液に添加され、生じる混合物が、温度80〜100℃で2-10時間、撹拌下で加熱され、透明な溶液が形成され、溶液が濾過され、水が除去され、複合化合物が固形で得られる、請求項１２に記載の方法。
蒸発、加熱下の減圧蒸留、及び凍結乾燥（フリーズドライ）、から成る群から選択される方法によって水が除去される、請求項６〜１５のいずれか１項に記載の方法。
活性成分として、請求項１〜５のいずれか１項に記載のゲルマニウム複合化合物を含んで成る、医薬組成物。
活性成分として、請求項５に記載のゲルマニウム複合化合物を含んで成る、医薬組成物。
アクネ菌（Propionibacterium acnes）によって起こる疾患の治療に適した、請求項１８に記載の医薬組成物。
医薬、製薬、化粧又は獣医用途のための薬剤の製造における、活性成分としての請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物の使用。
前記化合物が、請求項５に記載のゲルマニウム複合化合物である、請求項２０に記載の使用。