KR20110013659A - 아데포비어 디피복실의 신규한 염 - Google Patents

Abstract

본 발명은 아데포비어 디피복실의 신규한 염에 관한 것으로, 본 발명에 따른 아데포비어 디피복실의 신규한 염은 당업계에서 공지된 아데포비어 디피복실의 생물학 및 약학적 활성과 동등한 활성을 나타내고, 특히 종래의 아데포비어 디피복실의 결정형 및 이의 염에 비해 물에 대한 용해도가 뛰어나므로, 만성 B형 간염 치료제로서 유용하게 사용될 수 있다.

아데포비어 디피복실, 벤젠설폰산, (-)-(L)-말릭산, 인산, 팔미틱산, 올레익산, 염, 만성 B형 간염

Description

아데포비어 디피복실의 신규한 염{Novel salts of adefovir dipivoxil}

본 발명은 아데포비어 디피복실의 신규한 염에 관한 것이다.

일반적으로 의약품이 소화관으로부터 흡수되어 생체 내에서 높은 약리 활성을 나타내기 위해서는 소화관에서 신속히 용출되어야 하는데, 약물의 용출속도는 소화관의 흡수속도를 결정하며, 혈액 중의 약물농도를 좌우하는 중요한 현상으로서 약물의 용해도에 따라 다르게 나타난다.

아데포비어 디피복실(adefovir dipivoxil, AD)은 하기 화학식 1의 9-[2-[[{비스(피발로일옥시)-메톡시}포스피닐]메톡시]에틸]아데닌(9-[2-[[{bis(pivaloyloxy)-methoxy}phosphinyl]methoxy]ethyl]adenine)이고, 동물 및 사람에서 항바이러스 활성을 가짐으로써 만성 B형 간염 치료제로 잘 알려져 있다.

상기 아데포비어 디피복실에 대한 종래기술로는 WO 1999/04774호에서 결정형 아데포비어 디피복실 화합물이 개시되어 있다. 구체적으로 WO 1999/04774호에 개시된 상기 결정형 아데포비어 디피복실은 Cu-Kα 방사선에서 2θ가 약 6.9, 약 11.8, 약 12.7, 약 20.7, 약 21.5, 약 22.5 및 약 23.3인 X선 회절(XRD) 스펙트럼을 갖는 결정형 1(무수결정형); 2θ가 약 8.7-8.9, 약 9.6, 약 16.3, 약 18.3, 약 18.9, 약 19.7, 약 21.0, 약 21.4, 약 22.0, 약 24.3, 약 27.9, 약 30.8 및 약 32.8인 X선 회절 스펙트럼을 갖는 결정형 2(수화형); 2θ가 약 8.1, 약 8.7, 약 14.1, 약 16.5, 약 17.0, 약 19.4, 약 21.1, 약 22.6, 약 23.4, 약 24.2, 약 25.4 및 약 30.9인 X선 회절 스펙트럼을 갖는 결정형 3(메탄올 용매화합물형); 및 2θ가 약 9.8, 약 15.2, 약 15.7, 약 18.1, 약 18.3, 약 21.0, 약 26.3 및 약 31.7인 X선 회절 스펙트럼을 갖는 결정형 4(푸마르산염형)를 포함한다. 이들 결정형 화합물은 비결정형 또는 무정형 고형물을 메탄올 등의 결정화 용매에 용해시키고 결정을 형성하게 하는 방법으로 제조되며, 이중 결정형 1의 아데포비어 디피복실은 미국식품의약청(FDA)에서 허가받은 만성 B형 간염 치료제인 "헵세라"의 원료로 사용되고 있 다.

결정형 화합물은 용해된 상태 등 어떠한 형태든지 최종 약제에 잔류 용매를 적게 함유하며, 결정화를 함으로써 추가적으로 정제(purification) 효과를 얻을 수 있다. 또한 약제의 제조시 높은 안정성을 나타내며, 제조 공장에서 취급이 용이한 장점이 있다. 이에 아데포비어 디피복실을 결정형으로 제조하려는 연구가 진행되어 왔으며, WO 2004/043972호, 중국 특허공개 제1470517호, 중국 특허공개 제1498890호 등에서 원료 아데포비어 디피복실을 다양한 방법으로 결정화시킨 다양한 신규 결정형 아데포비어 디피복실이 발표되었다.

염 형성은 약물의 화학적 구조를 변형시키지 않으면서 약물의 생리화학적 특성 및 생물학적 특성을 변화시키는 수단을 제공한다. 염의 형태는 약물의 특성에 큰 영향을 미칠 수 있다. 적합한 염의 선택은 결정성 구조의 수득 비율 및 양에 의해 부분적으로 결정된다. 또한, 염 형태의 약물의 흡습성, 안정성, 용해도 및 공정 프로파일이 중요한 고려사항이며, 특히 염 형태의 약물의 용해도는 약물로서 사용하기 위한 적합성에 영향을 줄 수 있는 중요한 특성이다.

이에, 본 발명자들은 종래 아데포비어 디피복실의 활성은 유지하면서 용해도를 향상시키기 위해 적합한 염을 탐색하던 중, 아데포비어 디피복실의 다양한 치환기로 치환된 염을 발견하고, 상기 화합물이 물에 대한 용해도가 높고, 종래 아데포 비어 디피복실의 활성과 비교하여 동등 이상의 활성을 나타냄을 확인하고 본 발명을 완성하였다.

본 발명의 목적은 본 발명은 아데포비어 디피복실의 신규한 염을 제공하는 데 있다.

상기 목적을 달성하기 위하여 본 발명은 아데포비어 디피복실의 신규한 염을 제공한다.

본 발명에 따른 아데포비어 디피복실의 신규한 염은 당업계에서 공지된 아데포비어 디피복실의 생물학 및 약학적 활성과 동등한 활성을 나타내고, 특히 종래의 아데포비어 디피복실의 결정형 및 이의 염에 비해 물에 대한 용해도가 뛰어나므로, 만성 B형 간염 치료제로서 유용하게 사용될 수 있다.

본 발명은 아데포비어 디피복실의 신규한 염을 제공한다.

본 발명에 따른 아데포비어 디피복실의 신규한 염을 보다 구체적으로 예시하면 다음과 같다:

(1) 아데포비어 디피복실의 벤젠설폰산염;

(2) 아데포비어 디피복실의 (-)-(L)-말릭산염;

(3) 아데포비어 디피복실의 인산염;

(4) 아데포비어 디피복실의 팔미틱산염; 및

(5) 아데포비어 디피복실의 올레익산염.

본 발명에 따른 신규염은

아데포비어 디피복실을 30~40 ℃로 가온시키면서 유기 용매에 용해시키는 단계(단계 1);

산을 유기 용매에 용해시킨 뒤, 단계 1에서 제조된 아데포비어 디피복실 용액에 첨가하여 30~35 ℃에서 교반시키는 단계(단계 2); 및

단계 2에서 제조된 용액을 실온 또는 -10~5 ℃로 냉각시키면서 교반하여 아데포비어 디피복실의 신규염을 제조하는 단계(단계 3)를 포함하는 방법에 의해 제조될 수 있다.

먼저, 단계 1은 아데포비어 디피복실을 30~40 ℃로 가온시키면서 유기 용매에 용해시키는 단계이다.

상기 단계에 있어서, 상기 아데포비어 디피복실은 무정형 또는 종래 결정형 아데포비어 디피복실 화합물을 사용할 수 있으며, 이는 종래 기술의 방법에 의해 제조되거나 시판되는 것을 사용할 수 있다. 일례로 문헌[J. Med. Chem. (1994) 19:1857-1864]에 기재된 방법에 따라 제조 및 회수될 수 있다.

상기 단계에 있어서, 유기 용매로는 이소프로판올을 사용할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.

상기 단계에 있어서, 상기 아데포비어 디피복실을 유기용매에 용해시킨 후, 부후너 펀넬 등을 이용하여 여과시키는 과정을 추가로 수행할 수 있다.

다음으로, 단계 2는 산을 유기 용매에 용해시킨 뒤, 단계 1에서 제조된 아데포비어 디피복실 용액에 첨가하여 30~35 ℃에서 교반시키는 단계이다.

상기 단계에 있어서, 사용되는 산은 벤젠설폰산, (-)-L-말릭산, 인산, 팔미틱산, 올레익산 등을 사용할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.

다음으로, 단계 3은 상기 단계 2에서 제조된 용액을 실온 또는 -10~5 ℃로 냉각시키면서 교반하여 아데포비어 디피복실의 신규염을 제조하는 단계이다.

상기 단계를 통해 짧은 시간안에 혼합물에 자발적으로 결정형 아데포비어 디피복실 신규염이 형성되며, 형성된 결정은 여과 및 진공 건조를 통하여 수득할 수 있다.

또한, 본 발명은 상기 아데포비어 디피복실의 신규염을 유효성분으로 함유하는 만성 B형 간염의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.

본 발명에 따른 신규염을 유효성분으로 함유하는 조성물은 당업계에서 공지 된 아데포비어 디피복실의 유리염기의 생물학 및 약학적 활성과 동등한 활성을 나타내고, 특히 종래의 결정형 아데포비어 디피복실에 비해 물에 대한 용해도가 우수하므로, 만성 B형 간염의 예방 또는 치료에 유용하게 사용될 수 있다.

본 발명에 따른 신규염을 유효성분으로 함유하는 조성물은 일반적인 의약품 제제의 형태로 사용될 수 있다.

즉, 본 발명에 따른 신규염은 실제 임상 투여 시에 경구 및 비경구의 여러 가지 제형으로 투여될 수 있다. 또한, 제제화할 경우에는 유효성분 이외에 추가로 약제학적으로 허용 가능한 담체를 1종 이상 포함하여 제조할 수 있다. 약제학적으로 허용 가능한 담체는 식염수, 멸균수, 링거액, 완충 식염수, 덱스트로즈 용액, 말토 덱스트린 용액, 글리세롤, 에탄올 및 이들 성분 중 1 성분 이상을 혼합하여 사용할 수 있으며, 필요에 따라 항산화제, 완충액, 정균제 등 다른 통상의 첨가제를 첨가할 수 있다.

경구투여를 위한 고형 제제로는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함될 수 있으며, 이러한 고형 제제는 화합물에 적어도 하나 이상의 부형제, 예를 들면, 전분, 칼슘카보네이트(Calcium carbonate), 수크로스(Sucrose) 또는 락토오스(Lactose), 젤라틴 등을 섞어 조제된다. 또한, 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스티레이트 탈크 같은 윤활제들도 사용된다.

또한, 경구투여를 위한 액상 제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는데 흔히 사용되는 단순희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형 제, 예를 들면, 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조제, 좌제가 포함된다. 비수성용제, 현탁용제로는 프로필렌글리콜(Propylene glycol), 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈(tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세로제라틴 등이 사용될 수 있다.

나아가, 본 발명의 약학적 조성물은 비경구로 투여할 수 있으며, 비경구 투여는 피하주사, 정맥주사 또는 근육내 주사에 의한다. 비경구 투여용 제형으로 제제화하기 위해서는 상기 화합물을 안정제 또는 완충제와 함께 물에서 혼합하여 용액 또는 현탁액으로 제조하고 이를 앰플 또는 바이알의 단위 투여형으로 제제한다.

본 발명에 따른 신규염은 조성물 총 중량에 대하여 0.1~50 중량%로 포함되는 것이 바람직하다. 그러나 상기와 같은 조성은 반드시 이에 한정되는 것은 아니고, 환자의 상태, 질환의 종류 및 진행 정도에 따라 변할 수 있다.

본 발명에 따른 신규염의 바람직한 투여량은 환자의 상태 및 체중, 질병의 정도, 약물형태, 투여경로 및 기간에 따라 다르지만, 당업자에 의해 적절하게 선택될 수 있다. 그러나 바람직한 효과를 위해서, 1일 0.01 mg/kg 내지 10 g/kg으로, 바람직하게는 1 mg/kg 내지 1 g/kg으로 투여하는 것이 좋다. 투여는 하루에 한번 투여할 수도 있고, 수회 나누어 투여할 수 있다.

이하, 본 발명을 실시예에 의해 상세히 설명한다. 단, 하기의 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 하기의 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.

< 실시예 1> 아데포비어 디피복실의 벤젠설폰산염의 제조

아데포비어 디피복실(250 g)을 가온시키면서(약 37℃) 이소프로판올(2.5 L)에 용해시킨 뒤 부후너 펀넬를 통해 여과시켰다. 또한, 벤젠설폰산(86.5 g)을 이소프로판올(1.0 L)에 용해시킨 뒤 상기 여과물에 첨가하여 약 35 ℃에서 30분 동안 교반한 후 0~5 ℃로 냉각후 30분 동안 교반하였다. 짧은 시간안에 혼합물에 자발적으로 결정형 아데포비어 디피복실·벤젠설폰산염(1:1)이 형성되었다. 바로 결정을 여과에 의해 회수한 뒤, 진공으로 건조하여 290 g을 획득하였다.

< 실시예 2> 아데포비어 디피복실의 (-)-L- 말릭산염의 제조

아데포비어 디피복실(150 g)를 가온시키면서(약 30 ℃) 이소프로판올(2.5 L)에 용해시킨 뒤 부후너 펀넬를 통해 여과시켰다. 또한, (-)-L-말릭산(42 g)을 이소프로판올(600 mL)에 용해시킨 뒤 상기 여과물에 첨가하여 실온으로 냉각후 60분 동안 교반하였다. 짧은 시간안에 혼합물에 자발적으로 결정형 아데포비어 디피복실·(-)-L-말릭산염(4:1)이 형성되었다. 바로 결정을 여과에 의해 회수한 뒤, 진공으로 건조하여 120 g을 획득하였다.

< 실시예 3> 아데포비어 디피복실의 인산염의 제조

아데포비어 디피복실(50 g)을 가온시키면서(약 37 ℃) 이소프로판올(500 mL)에 용해시킨 뒤 부후너 펀넬를 통해 여과시켰다. 또한, 인산(10 g)을 이소프로판올(200 mL)에 희석시킨 뒤 상기 여과물에 첨가하여 실온으로 냉각후 60분 동안 교반하였다. 짧은 시간안에 혼합물에 자발적으로 결정형 아데포비어 디피복실·인산염(1:1)이 형성되었다. 바로 결정을 여과에 의해 회수한 뒤, 진공으로 건조하여 48 g을 획득하였다.

< 실시예 4> 아데포비어 디피복실의 팔미틱산염의 제조

아데포비어 디피복실(50g)을 가온시키면서(약 37 ℃) 이소프로판올(500 mL)에 용해시킨 뒤 부후너 펀넬를 통해 여과시켰다. 또한, 팔미틱산(10 g)을 에탄올(100 mL)에 가온해서 녹인 뒤, 상기 여과물에 첨가하여 0~5 ℃로 냉각후 60분 동안 교반하였다. 짧은 시간안에 혼합물에 자발적으로 결정형 아데포비어 디피복실·팔미틱산염(1:1)이 형성되었다. 바로 결정을 여과에 의해 회수한 뒤, 진공으로 건조하여 48 g을 획득하였다.

< 실시예 5> 아데포비어 디피복실의 올레익산염의 제조

아데포비어 디피복실(50 g)을 가온시키면서(약 37 ℃) 이소프로판올(500 mL)에 용해시킨 뒤 부후너 펀넬를 통해 여과시켰다. 또한, 올레익산(30g)을 이소프로판올(200 mL)에 가온해서 녹인 뒤, 상기 여과물에 첨가하여 -10 ℃로 냉각후 60분 동안 교반하였다. 짧은 시간안에 혼합물에 자발적으로 결정형 아데포비어 디피복실·올레익산염(1:1)이 형성되었다. 바로 결정을 여과에 의해 회수한 뒤, 진공으로 건조하여 48 g을 획득하였다.

< 제제예 1> 약학적 제제의 제조

<1-1> 산제의 제조

아데포비어 디피복실의 신규염 2 g

유당 1 g

상기의 성분을 혼합한 후, 기밀포에 충진하여 산제를 제조하였다.

<1-2> 정제의 제조

아데포비어 디피복실의 신규염 100 ㎎

옥수수전분 100 ㎎

유 당 100 ㎎

스테아린산 마그네슘 2 ㎎

상기의 성분을 혼합한 후, 통상의 정제의 제조방법에 따라서 타정하여 정제를 제조하였다.

<1-3> 캡슐제의 제조

아데포비어 디피복실의 신규염 100 ㎎

옥수수전분 100 ㎎

유 당 100 ㎎

스테아린산 마그네슘 2 ㎎

상기의 성분을 혼합한 후, 통상의 캡슐제의 제조방법에 따라서 젤라틴 캡슐에 충전하여 캡슐제를 제조하였다.

<1-4> 주사액제의 제조

아데포비어 디피복실의 신규염 10 ㎍/㎖

묽은 염산 BP pH 3.5로 될 때까지

주사용 염화나트륨 BP 최대 1㎖

적당한 용적의 주사용 염화나트륨 BP 중에 아데포비어 디피복실의 신규염을 용해시키고, 생성된 용액의 pH를 묽은 염산 BP를 사용하여 pH 3.5로 조절하고, 주사용 염화나트륨 BP를 사용하여 용적을 조절하고 충분히 혼합하였다. 용액을 투명 유리로 된 5 ㎖ 타입 I 앰플 중에 충전시키고, 유리를 용해시킴으로써 공기의 상부 격자하에 봉입시키고, 120 ℃에서 15 분 이상 오토클래이브시켜 살균하여 주사액제를 제조하였다.

Claims (5)

1. (1) 아데포비어 디피복실의 벤젠설폰산염;

   (2) 아데포비어 디피복실의 (-)-(L)-말릭산염;

   (3) 아데포비어 디피복실의 인산염;

   (4) 아데포비어 디피복실의 팔미틱산염; 및

   (5) 아데포비어 디피복실의 올레익산염으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 아데포비어 디피복실의 신규한 염.
2. 아데포비어 디피복실을 30~40 ℃로 가온시키면서 유기 용매에 용해시키는 단계(단계 1);

   산을 유기 용매에 용해시킨 뒤, 단계 1에서 제조된 아데포비어 디피복실 용액에 첨가하여 30~35 ℃에서 교반시키는 단계(단계 2); 및

   단계 2에서 제조된 용액을 실온 또는 -10~5 ℃로 냉각시키면서 교반하여 아데포비어 디피복실의 신규염을 제조하는 단계(단계 3)를 포함하는 제1항의 아데포비어 디피복실의 신규한 염의 제조방법.
3. 제2항에 있어서, 상기 유기 용매는 이소프로판올인 것을 특징으로 하는 아데 포비어 디피복실의 신규한 염의 제조방법.
4. 제2항에 있어서, 상기 산은 벤젠설폰산, (-)-L-말릭산, 인산, 팔미틱산 및 올레익산으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 아데포비어 디피복실의 신규한 염의 제조방법.
5. 제1항의 아데포비어 디피복실의 신규한 염을 유효성분으로 함유하는 만성 B형 간염 예방 또는 치료용 조성물.