KR20100042307A - 새로운 결정형을 갖는 아데포비어 디피복실 및 이의 제조방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 새로운 결정형을 갖는 아데포비어 디피복실 및 이의 제조방법에 관한 것으로, 더욱 상세하게는 Cu 타겟 방사의 X선 회절 패턴에서, 2θ로 표시된 특성피크가 약 7.26, 약 7.84, 약 12.28, 약 12.86, 약 13.82, 약 14.40, 약 15.98, 약 17,62, 약 18.08, 약 20.02, 약 21.06, 약 21.52, 약 21.84, 약 22.86 및 약 23.44에서 나타나고, 융점이 99-100 ℃이고, 시차주사열량계(DSC) 그래프에서 흡열 피크가 101.42 ℃에 존재하는 새로운 결정형태를 갖는 아데포비어 디피복실 및 이의 제조방법에 관한 것이다. 본 발명에 따른 새로운 결정형태를 갖는 아데포비어 디피복실은 안정성이 높고, 재현성과 현장성이 있는 제조방법을 사용하며, 수율이 90%로 높고, 순도 또한 99%로 고순도의 아데포비어 디피복실을 제조할 수 있어 만성 B형 간염의 예방 또는 치료에 유용하게 사용될 수 있다.
아데포비어 디피복실, AD, 결정, 헵세라, B형 간염
Description
본 발명은 새로운 결정형을 갖는 아데포비어 디피복실 및 이의 제조방법에 관한 것이다.
아데포비어 디피복실(Adefovir dipivoxil, AD)은 국제적으로 통용되는 일반명으로 9-[2-[[{비스(피발로일옥시)-메톡시}포스피닐]메톡시]에틸]아데닌(9-[2-[[{bis(pivaloyloxy)-methoxy}phosphinyl]methoxy]ethyl]adenine)이다. 상기 아데포비어 디피복실은 동물 및 사람에서 항바이러스 활성을 가짐으로써 만성 B형 간염 치료제로 잘 알려져 있다.
상기 아데포비어 디피복실에 대한 종래기술로는 미국등록특허 제4,724,233호, 제4,808,716호, 유럽등록특허 제481214호 등에 비결정형 또는 무정형 아데포비어 디피복실이 개시되어 있으며, 이의 제조방법은 문헌[Starrett at al., J. Med. Chem. (1994), 19:1857-1864]에 개시되어 있다. 그러나 상기 무정형 아데포비어 디피복실은 안정성이 낮아서 용이하게 사용할 수 없는 문제가 있다.
결정형 화합물은 용해된 상태 등 어떠한 형태든지 최종 약제에 잔류 용매가 적게 함유하며, 결정화를 함으로써 추가적으로 정제 효과를 얻을 수 있다. 또한 약제의 제조시 높은 안정성을 나타내며, 제조 공장에서 취급이 용이한 장점이 있다.
이러한 결정형 화합물은 일반적으로 X선 회절(X-Ray Diffraction, XRD), 시차주사열량법(DSC) 온도 기록도 등에 의해 이들의 특성을 나타낼 수 있다. 결정형 조성물의 특성을 나타내거나 감정하기 위해 일반적으로 이용하는 방법은 XRD이다. 상기 XRD는 물질의 내부 미세구조를 밝히는데 매우 유용한 수단으로, 원자가 규칙적으로 배열되어 있는 결정체는 원자에 의한 산란 X선의 간섭결과로 특정방향으로 강하게 산란하며, 이를 측정하여 결정구조를 감지할 수 있다. 이때, XRD 피크는 2θ 수치에서 감지되며, 주어진 위치에서 넓은 XRD 피크가 어떠한 2θ 수치에서 감지되었을 때 이것은 피크가 2θ 수치±0.3에 있는 것을 의미한다.
또한, 결정형 화합물을 감정하기 위한 부가적인 진단 기술로 시차주사열량법(DSC), 융점 측정 및 자외선흡수 분광학(IR)을 선택적으로 사용할 수 있다.
DSC는 그 결정 구조가 변화되거나 융해될 때 결정이 열을 흡수 또는 방출시키는 열 전이 온도를 측정하는 것으로, 다른 결정형인 경우 그들의 전이 온도 프로파일이 다른 것에 기초하여 감지할 수 있다.
IR은 빛에 반응하여 떨림(진동)을 갖는 분자형 작용기를 연결하는 독특한 화 학 결합에 의해 야기된 자외선 빛의 흡수를 측정한다.
그러므로 DSC 또는 IR은 결정 화합물을 기술하는데 이용할 수 있는 물리 화학적인 정보를 제공할 수 있다.
이에 아데포비어 디피복실을 결정형으로 제조하려는 연구가 진행되어 왔으며, WO 1999/04774호에서 결정형 아데포비어 디피복실 화합물이 개시되어 있다. 구체적으로 WO 1999/04774호에 개시된 상기 결정형 아데포비어 디피복실은 Cu-Kα 방사선에서 2θ가 약 6.9, 약 11.8, 약 12.7, 약 20.7, 약 21.5, 약 22.5 및 약 23.3인 X선 회절(XRD) 스펙트럼을 갖는 결정형 1(무수결정형; 도 2 참조); 2θ가 약 8.7-8.9, 약 9.6, 약 16.3, 약 18.3, 약 18.9, 약 19.7, 약 21.0, 약 21.4, 약 22.0, 약 24.3, 약 27.9, 약 30.8 및 약 32.8인 X선 회절 스펙트럼을 갖는 결정형 2(수화형); 2θ가 약 8.1, 약 8.7, 약 14.1, 약 16.5, 약 17.0, 약 19.4, 약 21.1, 약 22.6, 약 23.4, 약 24.2, 약 25.4 및 약 30.9인 X선 회절 스펙트럼을 갖는 결정형 3(메탄올 용매화합물형); 및 2θ가 약 9.8, 약 15.2, 약 15.7, 약 18.1, 약 18.3, 약 21.0, 약 26.3 및 약 31.7인 X선 회절 스펙트럼을 갖는 결정형 4(푸마르산염형)를 포함한다. 이들 결정형 화합물은 비결정형 또는 무정형 고형물을 메탄올 등의 결정화 용매에 용해시키고 결정을 형성하게 하는 방법으로 제조되며, 이중 결정형 1의 아데포비어 디피복실은 미국식품의약청(FDA)에서 허가받은 만성 B형 간염 치료제인 "헵세라"의 원료로 사용되고 있다.
또한, WO 2004/043972호에서는 아데포비어 디피복실의 새로운 결정 형태와 상기 새로운 결정형태를 포함한 조성물 및 상기 결정의 제조방법을 개시하고 있으며, 구체적으로 상기 신규한 결정형의 분말 X선 회절 패턴은 2θ로 표시하였을 경우, 약 3.60, 약 7.28, 약 15.08, 약 17.24 약 17.96, 약 20.12 및 약 22.24에서 피크를 가지는 것을 특징으로 한다. 상기 아데포비어 디피복실의 새로운 결정 형태는 원료 아데포비어 디피복실을 에탄올에 용해시킨 후 스프레이 건조함으로써 제조하였다.
이외에도 아데포비어 디피복실의 새로운 결정 형태와 관련하여, 중국 특허공개 제1470517호에서는 2θ가 약 7.1, 약 15.8, 약 17.36, 약 17.5 및 약 20.9인 X선 회절 스펙트럼을 갖는 결정형 아데포비어 디피복실을 개시하고 있으며, 중국 특허공개 제1498890호에서는 2θ가 약 7.3, 약 7.8, 약 10.1, 약 12.3, 약 15.1, 약 16.3, 약 17.2, 약 18.0, 약 20.1, 약 21.3 및 약 22.2인 X선 회절 스펙트럼을 갖는 결정형 아데포비어 디피복실을 개시하고 있다.
상이한 결정형태의 약물 화합물은 서로 다른 융점, 용해도 및 밀도를 가지는 것으로 알려져 있다. 또한, 이러한 화합물 결정의 유동성 및 탄성변형성과 약학적 제제 내에서 상기 결정의 용해속도, 안정성 및 유효성 등도 상이할 수 있다. 따라서, 동일한 약물의 다른 결정은 제조 및 저장 중 적절한 안정성을 가지는 결정형을 선택할 필요가 있다. 또한, 새로운 결정형을 갖는 화합물의 제조에 있어서 재현성과 현장성이 있는 제조방법이 중요하다.
이에, 본 발명자들은 새로운 결정형태의 아데포비어 디피복실을 제조하기 위하여 연구하던 중, 안정성이 높고, 재현성과 현장성이 있는 제조방법을 사용하며, 수율 및 순도가 높은 새로운 결정형태의 아데포비어 디피복실을 제조하고, 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 목적은 안정성이 높고, 재현성과 현장성이 있는 제조방법을 사용하며, 수율 및 순도가 높은 새로운 결정형태를 갖는 아데포비어 디피복실을 제공하는 데 있다.
본 발명의 다른 목적은 상기 새로운 결정형태를 갖는 아데포비어 디피복실의 제조방법을 제공하는 데 있다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 새로운 결정형태를 갖는 아데포비어 디피복실을 유효성분으로 함유하는 만성 B형 간염 치료용 약학적 조성물을 제공하는 데 있다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 Cu 타겟 방사의 X선 회절 패턴에서, 2θ로 표시된 특성피크가 약 7.26, 약 7.84, 약 12.28, 약 12.86, 약 13.82, 약 14.40, 약 15.98, 약 17,62, 약 18.08, 약 20.02, 약 21.06, 약 21.52, 약 21.84, 약 22.86 및 약 23.44에서 나타나고, 융점이 99-100 ℃이고, 시차주사열량계(DSC) 그래프에서 흡열 피크가 101.42 ℃에 존재하는 새로운 결정형태를 갖는 아데포비어 디피복실을 제공한다.
또한, 본 발명은 아데포비어 디피복실 원료에 불용성 용매 및 가용성 용매를 넣고 교반시킨 후 가열하여 반응물을 용해시키는 단계(단계 1); 및 상기 단계 1에 서 용해된 반응물을 냉각시켜 새로운 결정형태를 갖는 아데포비어 디피복실을 제조하는 단계(단계 2)를 포함하는 새로운 결정형태를 갖는 아데포비어 디피복실의 제조방법을 제공한다.
나아가, 본 발명은 상기 새로운 결정형태를 갖는 아데포비어 디피복실을 유효성분으로 함유하는 만성 B형 간염 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명에 따른 새로운 결정형태를 갖는 아데포비어 디피복실은 안정성이 높고, 재현성과 현장성이 있는 제조방법을 사용하며, 수율이 최고 90%로 높고, 순도 또한 99%로 고순도의 아데포비어 디피복실을 제조할 수 있어 만성 B형 간염의 예방 또는 치료에 유용하게 사용될 수 있다.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 아데포비어 디피복실의 새로운 결정형 화합물을 제공한다.
결정은 그의 모든 구성 원자, 분자 또는 이온이 3차원에서 정렬된 배열을 가지는 고체 물질이다. 유기 약물 화합물의 결정은 분자 격자에 속하지만, 공정조건이 다른 경우 상이한 결정이 생성된다. 나아가, 동일한 약물의 다른 결정은 현저히 다른 외관, 용해도, 융점, 밀도, 용해 및 생물활성 등을 가져오며, 그의 안정성과 생물활성에 영향을 준다. 이러한 관점에서, 신규 약물의 개발 및 심사허가, 약물의 제조와 품질 관리 및 신약 최종 제형 전 디자인에서 약물 결정형에 대한 연구는 필수적이고 중요한 측면이 되고 있다.
본 발명에 따른 아데포비어 디피복실은 X선 회절(XRD), 융점 및 시차주사열량계(DSC) 측정에 의해 이미 존재하는 결정형과는 상이한 무수 결정형인 것이 확인되었다. 구체적으로, 본 발명의 아데포비어 디피복실의 X선 회절 패턴은 2θ로 표시된 특성피크가 약 7.26, 약 7.84, 약 12.28, 약 12.86, 약 13.82, 약 14.40, 약 15.98, 약 17,62, 약 18.08, 약 20.02, 약 21.06, 약 21.52, 약 21.84, 약 22.86 및 약 23.44에서 나타나고(도 1 참조), 융점이 99-100 ℃이고, 시차주사열량계(DSC) 그래프에서 흡열 피크가 101.42 ℃에 존재하는 것으로 나타났다(도 3 참조). 이때, XRD 피크는 2θ±0.3을 의미한다.
또한, 본 발명은 상기 새로운 결정형을 갖는 아데포비어 디피복실의 제조방법을 제공한다.
본 발명에 따른 새로운 결정형을 갖는 아데포비어 디피복실은
아데포비어 디피복실 원료에 불용성 용매 및 가용성 용매를 넣고 교반시킨 후 가열하여 반응물을 용해시키는 단계(단계 1); 및
상기 단계 1에서 용해된 반응물을 실온으로 냉각시켜 새로운 결정형태를 갖는 아데포비어 디피복실을 제조하는 단계(단계 2)를 포함한다.
먼저, 상기 단계 1은 아데포비어 디피복실 원료에 불용성 용매 및 가용성 용매를 넣고 교반시킨 후 가열하여 반응물을 용해시키는 단계이다.
본 발명에 따른 제조방법에 있어서, 상기 아데포비어 디피복실 원료는 무정형 또는 종래 결정형 아데포비어 디피복실 화합물을 사용할 수 있으며, 이는 종래 기술의 방법에 의해 제조되거나 시판되는 것을 사용할 수 있다. 일례로 문헌[J. Med. Chem. (1994) 19:1857-1864]에 기재된 방법에 따라 제조 및 회수될 수 있다.
본 발명에 따른 제조방법에 있어서, 상기 불용성 용매는 t-부틸메틸에테르, 부틸메틸에테르, sec-부틸메틸에테르, t-부틸에틸에테르, 이소프로필에테르 등을 사용할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
본 발명에 따른 제조방법에 있어서, 상기 가용성 용매는 무수에탄올, 메탄올, 아세토니트릴, 메틸렌클로라이드, 이소프로필알콜 등을 사용할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
상기 아데포비어 디피복실 원료에 불용성 용매 및 가용성 용매를 넣은 후 교반시켜 40~60 ℃로 가열함으로써 반응물인 디피복실 원료를 용해시킬 수 있다.
특히, 용매로서 이소프로필알콜을 사용하는 경우에는 아데포비어 디피복실 원료에 불용성용매를 첨가하지 않고 이소프로필알콜을 단독으로 첨가한 후 40~60 ℃로 가열하여 반응물인 아데포비어 디피복실 원료를 용해시킬 수 있다.
다음으로, 상기 단계 2는 상기 단계 1에서 용해된 반응물을 냉각시켜 새로운 결정형태를 갖는 아데포비어 디피복실을 제조하는 단계이다.
상기 단계 1에서 용해된 반응물은 교반없이 점차 실온까지 냉각시키며, 이때 냉각이 진행되는 동안 용액에서 백색 고체의 새로운 결정 형태의 아데포비어 디피복실이 형성된다. 이후, 수율을 높이기 위하여 생성물을 -5 ~ 5 ℃로 냉각 후 여과 및 세척 후 건조 오븐에서 건조시키는 단계를 추가로 수행할 수 있다.
상기 제조방법으로 제조된 상기 새로운 결정 형태의 아데포비어 디피복실의 수율은 최고 90%로 나타났으며, 순도 또한 99%로 나타났다.
나아가, 본 발명은 상기 새로운 결정형태를 갖는 아데포비어 디피복실을 유효성분으로 함유하는 만성 B형 간염 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명에 따른 조성물은 투여를 위해서 상기 기재한 유효성분 이외에 추가로 약학적으로 허용가능한 담체를 1종 이상 포함하여 제조할 수 있다. 상기 약학적으로 허용가능한 담체는 유효성분과 함게 투여가능한 유기 또는 무기 담체로서, 고형의 약학적 제제를 위한것, 예를 들면, 부형제, 윤활제, 바인더 및 붕괴제와, 약학적으로 허용가능한 첨가제, 예를 들면, 착색제, 감미제 등을 포함한다.
본 발명에 있어서, 바람직한 부형제는 락토오즈, 당, D-만니톨, D-솔비톨, 전분, α-전분, 덱스트린, 결정성 셀룰로오스, 저치환성 히드록시프로필셀룰로오스, 소디움 카르복시메틸 셀룰로오스, 아라비아검, 아밀로펙틴, 경질 무수규산, 합성 알루미늄 실리케이트, 알루미늄-마그네슘 실리케이트 등이 있다.
본 발명에 있어서, 바람직한 윤활제는 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 탈쿰 파우더(talcum powder), 실리카겔 등이 있다.
본 발명에 있어서, 바람직한 바인더는 α-전분, 수크로스, 글루틴, 아라비아검, 메틸 셀룰로오스, 카르복시메틸 셀룰로오스, 소디움 카르복시메틸 셀룰로오스, 결정성 셀룰로오스, 당, D-만니톨, 트레할로오스, 덱스트린, 아밀로펙틴, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸 셀룰로오스, 피롤리돈 등이 있다.
본 발명에 있어서, 바람직한 붕괴제는 락토오스, 당, 스타치, 카르복시메틸 셀룰로오스, 칼슘 카르복시메틸 셀룰로오스, 소디움 카르복시메틸 셀룰로오스, 경질 무수 실리카산, 저치환된 히드록시프로필 셀룰로오스 등이 있다.
본 발명에 있어서, 바람직한 착색제는 실용 레드 No.2, 식용 옐로우 No.4, 식용 블루 No.1 및 No.2, 수불용성 염료, 베타-카로텐, 클로로필, 아이론 레드 등이 있다.
본 발명에 있어서, 바람직한 감미제는 사카린 소디움, 포타슘 글리시레티네이트 디베이직(potassium glycyrrhetinate dibasic), 아스파르탐, 스테비오사이드(stevioside) 등이 있다.
본 발명에 따른 조성물은 투약에 적절한 임의의 경로, 예를 들면 경구투여, 국소투여, 비경구투여, 흡입투여 등의 경로를 편리하게 사용할 수 있으며, 바람직하게는 경구적으로 투여된다. 상기 조성물의 적절한 제형은 정제 또는 캅셀이며, 약물은 알약, 정제와 같은 고형의 단위 제형으로 압축되거나, 약학적으로 허용가능한 담체와 혼합된 후 캅셀로 가공될 수 있다. 상기 조성물의 만성 B형 간염 치료를 위한 제형은 본 발명에 따른 결정성 아데포비어 디피복실을 1~80 mg/unit, 바람직하게는 5~20 mg/unit의 양으로 포함한다. 투여량은 환자의 체중, 연령, 성별, 건강상태, 식이, 투여시간, 투여방법, 배설률 및 질환의 중증도에 따라 그 범위가 다양하다. 본 발명에 따른 조성물의 일일 투여량은 500±200 ㎎/㎏이며, 바람직하게는 400±100 ㎎/㎏이고, 하루 1회 내지 3회에 나눠 투여하는 것이 바람직하다.
이하, 본 발명을 다음의 실시예에 의해 보다 상세하게 설명한다. 단, 하기 실시예는 본 발명의 내용을 예시하는 것일 뿐 발명의 범위가 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.
<실시예 1> 새로운 결정 형태의 아데포비어 디피복실의 제조 1
2 L용 3-목 둥근 바닥 플라스크에 아데포비어 디피복실 원료를 150 g 넣고 실온에서 t-부틸메틸에테르 750 mL와 무수에탄올 75 mL를 첨가하였다. 천천히 교반시켜 반응물을 현탁시킨 뒤, 20~30분 동안 50 ℃까지 반응물을 가열하여 용해시켰다. 이후, 용해된 반응물을 교반없이 점차 실온까지 냉각하여, 백색 고체로 응고시켰다. 냉각이 진행되는 동안 용액에서 새로운 결정 형태의 아데포비어가 형성되었다. 이후 -5 ℃까지 냉각시키고 1-2시간 동안 천천히 교반시켰다. 생성된 결정을 여과시키고 여과 덩어리를 t-부틸메틸에테르 용액으로 세척하였다. 상기 여과 덩어리를 일정한 중량이 얻어질때까지 건조 오븐에서 실온으로 건조시켜 백색 고체 120 g을 수득하였다(수율: 90%, 순도: 99%).
<실시예 2> 새로운 결정 형태의 아데포비어 디피복실의 제조 2
냉각과정에서 반응물을 실온까지만 냉각시키는 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하여 백색 고체 110 g을 수득하였다(수율: 73%, 순도: 99%).
<실시예 3> 새로운 결정 형태의 아데포비어 디피복실의 제조 3
250 mL용 3-목 둥근 바닥 플라스크에 아데포비어 디피복실 원료를 10 g 넣고 실온에서 이소프로필에테르 50 mL와 무수에탄올 7 mL를 첨가하였다. 천천히 교반시켜 반응물을 현탁시킨 뒤, 60 ℃까지 반응물을 가열하여 용해시켰다. 이후, 용해된 반응물을 교반없이 점차 실온까지 냉각하여, 백색 고체로 응고시켰다. 냉각이 진행되는 동안 용액에서 새로운 결정 형태의 아데포비어가 형성되었다. 생성된 결정을 여과시키고 여과 덩어리를 이소프로필에테르 용액으로 세척하였다. 상기 여과 덩어리를 일정한 중량이 얻어질때까지 건조 오븐에서 35~40 ℃에서 건조시켜 백색 고체 8.7 g을 수득하였다(수율: 87%, 순도: 99%).
<실시예 4> 새로운 결정 형태의 아데포비어 디피복실의 제조 4
250 mL용 3-목 둥근 바닥 플라스크에 아데포비어 디피복실 원료를 10 g 넣고 실온에서 이소프로필알콜 50 mL를 첨가하였다. 천천히 교반시켜 반응물을 현탁시킨 뒤, 40 ℃까지 반응물을 가열하여 용해시켰다. 이후, 용해된 반응물을 교반없이 점차 실온까지 냉각하여, 백색 고체로 응고시켰다. 냉각이 진행되는 동안 용액에서 새로운 결정 형태의 아데포비어가 형성되었다. 이후 -5 ℃까지 냉각시키고 밤새 방치하였다. 생성된 결정을 여과시키고 여과 덩어리를 t-부틸메틸에테르 용액 또는 n-헥산으로 세척하였다. 상기 여과 덩어리를 일정한 중량이 얻어질때까지 건조 오븐에서 35~40 ℃에서 건조시켜 백색 고체 6.5 g을 수득하였다(수율: 65%, 순도: 99%).
<분석>
1) XRD 측정
XRD로 측정한 결과, 도 1과 같은 피크가 나타났으며, 구체적인 값은 하기 표 1에 나타내었다.
| No. | 2θ | d | I/I0 |
| 1 | 7.26 | 12.1670 | 59.9 |
| 2 | 7.84 | 11.2677 | 25.1 |
| 3 | 12.28 | 7.2016 | 12.3 |
| 4 | 12.86 | 6.8781 | 18.4 |
| 5 | 13.82 | 6.4025 | 13.1 |
| 6 | 14.40 | 6.1460 | 6.2 |
| 7 | 15.98 | 5.5418 | 31.4 |
| 8 | 17.62 | 5.0295 | 91.6 |
| 9 | 18.08 | 4.9025 | 7.2 |
| 10 | 19.34 | 4.5857 | 1.4 |
| 11 | 20.02 | 4.4315 | 3.0 |
| 12 | 20.42 | 4.3456 | 3.8 |
| 13 | 21.06 | 4.2150 | 100.0 |
| 14 | 21.52 | 4.1260 | 25.6 |
| 15 | 21.84 | 4.0663 | 16.7 |
| 16 | 22.86 | 3.8870 | 13.0 |
| 17 | 23.44 | 3.7921 | 21.3 |
| 18 | 24.30 | 3.6598 | 4.7 |
| 19 | 24.64 | 3.6100 | 2.8 |
| 20 | 25.44 | 3.4984 | 7.3 |
| 21 | 25.80 | 3.4503 | 1.4 |
| 22 | 26.26 | 3.3909 | 4.8 |
| 23 | 27.74 | 3.2133 | 8.1 |
| 24 | 28.24 | 3.1575 | 9.0 |
| 25 | 28.72 | 3.1058 | 7.2 |
| 26 | 29.00 | 3.0765 | 7.0 |
| 27 | 31.08 | 2.8752 | 2.3 |
| 28 | 31.44 | 2.8431 | 4.6 |
| 29 | 32.20 | 2.7777 | 1.3 |
| 30 | 32.56 | 2.7478 | 1.8 |
| 31 | 32.92 | 2.7186 | 3.5 |
| 32 | 33.50 | 2.6728 | 1.1 |
| 33 | 34.76 | 2.5788 | 4.7 |
| 34 | 35.08 | 2.5560 | 1.9 |
| 35 | 36.56 | 2.4558 | 2.0 |
| 36 | 37.80 | 2.3781 | 1.3 |
| 37 | 38.74 | 2.3225 | 1.8 |
| 38 | 39.02 | 2.3065 | 1.2 |
| 39 | 39.48 | 2.2807 | 1.5 |
이는 종래 결정성 아데포비어 디피복실(도 2)과 다른 새로운 결정성 아데포비어 디피복실인 것으로 확인되었다.
2) 융점 측정
융점 측정 결과, 99-100 ℃로 나타났다.
3) 시차주사열량계(DSC) 측정
DSC로 측정한 결과, 도 3과 같은 피크가 나타났으며, 구체적으로 흡열 피크가 101.42 ℃에 존재하는 것으로 나타났다.
이와 같이, 본 발명에 따른 아데포비어 디피복실은 X선 회절(XRD), 융점 및 시차주사열량계(DSC) 측정에 의해 이미 존재하는 결정형과는 상이한 무수 결정형인 것이 확인되었다.
한편, 본 발명에 따른 새로운 결정형태를 갖는 아데포비어 디피복실은 목적에 따라 여러 형태로 제제화가 가능하다. 하기는 본 발명에 따른 상기 새로운 결정형태를 갖는 아데포비어 디피복실을 활성성분으로 함유시킨 몇몇 제제화 방법을 예시한 것으로 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다.
<제제예 1> 약학적 제제의 제조
1. 정제의 제조
본 발명에 따른 아데포비어 디피복실 100 ㎎
옥수수전분 100 ㎎
유당 100 ㎎
스테아린산 마그네슘 2 ㎎
상시의 성분을 혼합한 후, 통상의 정제의 제조방법에 따라서 타정하여 정제를 제조하였다.
2. 캡슐제의 제조
본 발명에 따른 아데포비어 디피복실 100 ㎎
옥수수 전분 100 ㎎
유당 100 ㎎
스테아린산 마그네슘 2 ㎎
상기의 성분을 혼합한 후, 통상의 캡슐제의 제조방법에 따라서 젤라틴 캡슐에 충전하여 캡슐제를 제조하였다.
도 1은 본 발명의 일실시예에 따른 새로운 결정형태를 갖는 아데포비어 디피복실의 XRD 그래프이다.
도 2는 종래기술(헵세라)에 따른 결정형 아데포비어 디피복실의 XRD 그래프이다.
도 3은 본 발명의 일실시예에 따른 새로운 결정형태를 갖는 아데포비어 디피복실의 DSC 그래프이다.
Claims (8)
- Cu 타겟 방사의 X선 회절 패턴에서, 2θ로 표시된 특성피크가 7.26±0.3, 7.84±0.3, 12.28±0.3, 12.86±0.3, 13.82±0.3, 14.40±0.3, 15.98±0.3, 17,62±0.3, 18.08±0.3, 20.02±0.3, 21.06±0.3, 21.52±0.3, 21.84±0.3, 22.86±0.3 및 23.44±0.3에서 나타나고, 융점이 99-100 ℃이고, 시차주사열량계(DSC) 그래프에서 흡열 피크가 101.42 ℃에 존재하는 새로운 결정형태를 갖는 하기 화학식 1의 아데포비어 디피복실:[화학식 1].
- 아데포비어 디피복실 원료에 불용성 용매 및 가용성 용매를 넣고 교반시킨 후 가열하여 반응물을 용해시키는 단계(단계 1); 및상기 단계 1에서 용해된 반응물을 실온으로 냉각시켜 새로운 결정형태를 갖는 아데포비어 디피복실을 제조하는 단계(단계 2)를 포함하는 제1항의 아데포비어 디피복실의 제조방법.
- 제2항에 있어서, 상기 단계 1의 불용성 용매는 t-부틸메틸에테르, 부틸메틸에테르, sec-부틸메틸에테르, t-부틸에틸에테르 및 이소프로필에테르로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 아데포비어 디피복실의 제조방법.
- 제2항에 있어서, 상기 단계 1의 가용성 용매는 무수에탄올, 메탄올, 아세토니트릴, 메틸렌클로라이드 및 이소프로필알콜로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 아데포비어 디피복실의 제조방법.
- 제2항에 있어서, 상기 반응물의 용해는 상기 반응물을 40~60 ℃로 가열시킴으로써 이루어지는 것을 특징으로 하는 아데포비어 디피복실의 제조방법.
- 제2항에 있어서, 상기 가용성 용매가 이소프로필알콜인 경우, 아데포비어 디피복실 원료에 불용성용매를 첨가하지 않고 이소프로필알콜을 단독으로 첨가한 후 40~60 ℃로 가열하여 반응물을 용해시키는 것을 특징으로 하는 아데포비어 디피복 실의 제조방법.
- 제2항에 있어서, 상기 단계 2의 수행 후에 새로운 결정형태를 갖는 아데포비어 디피복실의 수율을 높이기 위하여 생성물을 -5 ~ 5 ℃로 냉각 후 여과 및 세척 후 건조 오븐에서 건조시키는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 아데포비어 디피복실의 제조방법.
- 제1항의 새로운 결정형태를 갖는 아데포비어 디피복실을 유효성분으로 함유하는 만성 B형 간염 치료용 약학적 조성물.
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