JP2017534635A - レバプラザン塩酸塩の結晶多形及びその調製方法 - Google Patents
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Abstract
Description
レバプラザン塩酸塩は2007年から市販されていて、複数の文献にその合成プロセスが報告されているが、今までにレバプラザン塩酸塩の精製方法及び結晶形に関する報告は見出されていない。文献(WO9742186;WO9818784;中国医薬工業雑誌2008,39(5),321−324;合成化学2008,16(4),490−492;中国新薬雑誌2013,22(14),1694−1696)に報告されているレバプラザン塩酸塩は融点がいずれも255〜256℃で、WO9605177とMERCK Indexに報告されているレバプラザン塩酸塩は融点が205〜208℃であり、研究者らはその精製方法及び結晶形について検討した結果、異なる割合のエタノール溶液を用いてレバプラザン塩酸塩を再結晶して得た生成物は異なる結晶形を示し、融点が210〜226℃の間にあることが見出された。
レバプラザン塩酸塩の結晶多形Iにおいて、前記結晶多形Iは融点が221〜226℃である。
前記結晶多形Iの粉末X線回折図によれば、度で表される2θが10.240.2、21.920.2、17.540.2、26.700.2、20.720.2に特徴的な回折ピークを有する。
さらに好ましくは、結晶多形Iの粉末X線回折ピークは表21に示される。
前記結晶多形Iの熱重量−示差熱分析図TG−DTAによれば、223℃に吸熱ピークを有することが示される。
前記結晶多形Iの赤外分光スペクトルによれば、3429.20、3263.33、2979.82、2914.24、1643.24、1633.59、1583.45、1504.37、1434.94、1413.72、1340.43、1303.79、1218.93、1155.28、1114.78、1064.63、1039.56、972.06、862.12、833.19、773.40、757.97、514.96cm−1に特徴的な吸収ピークを有することが示される。
前記結晶多形IIの粉末X線回折図によれば、度で表される2θが10.260.2、24.480.2、7.620.2、21.940.2、26.760.2、28.000.2に特徴的な回折ピークを有する。
さらに好ましくは、結晶多形IIの粉末X線回折ピークは表22に示される。
前記結晶多形IIの熱重量−示差熱分析図TG−DTAによれば、220℃に吸熱ピークを有し、137℃に放熱ピークを有することが示される。
前記結晶多形IIの赤外分光スペクトルによれば、3431.13、3056.96、2979.82、2931.60、1643.24、1633.59、1583.45、1504.37、1434.94、1415.65、1340.43、1305.72、1213.14、1155.28、1114.78、1064.63、1041.49、972.06、862.12、833.19、773.40、757.97、514.96cm−1に特徴的な吸収ピークを有することが示される。
前記結晶多形IIIの粉末X線回折図によれば、度で表される2θが7.740.2、24.420.2、13.800.2、7.380.2、25.620.2に特徴的な回折ピークを有する。
さらに好ましくは、結晶多形IIIの粉末X線回折ピークは表23に示される。
前記結晶多形IIIの熱重量−示差熱分析図TG−DTAによれば、218℃に吸熱ピークを有し、140℃に放熱ピークを有することが示される。
前記結晶多形IIIの赤外分光スペクトルによれば、3421.48、3265.26、3043.46、2979.82、2931.60、1643.24、1633.59、1583.45、1504.37、1434.94、1413.72、1340.43、1303.79、1218.93、1155.28、1114.78、1064.63、1039.56、972.06、862.12、833.19、773.40、757.97、514.96cm−1に特徴的な吸収ピークを有することが示される。
前記結晶多形IVの粉末X線回折図によれば、度で表される2θが7.700.2、10.340.2、24.520.2、20.040.2、13.780.2に特徴的な回折ピークを有する。
さらに好ましくは、結晶多形IVの粉末X線回折ピークは表24に示される。
前記結晶多形IVの熱重量−示差熱分析図TG−DTAによれば、217℃に吸熱ピークを有し、130℃に放熱ピークを有することが示される。
前記結晶多形IVの赤外分光スペクトルによれば、3473.56、3407.98、3269.12、3060.82、2981.74、2933.53、2896.88、1643.24、1633.59、1585.38、1504.37、1433.01、1415.65、1340.43、1305.72、1211.21、1157.21、1112.85、1062.70、1043.42、966.27、833.19、771.47、757.97、518.82cm−1に特徴的な吸収ピークを有することが示される。
前記結晶多形Vの粉末X線回折図によれば、度で表される2θが7.680.2、24.520.2、13.740.2、8.060.2、19.540.2に特徴的な回折ピークを有する。
さらに好ましくは、結晶多形Vの粉末X線回折ピークは表25に示される。
前記結晶多形Vの熱重量−示差熱分析図TG−DTAによれば、216℃に吸熱ピークを有し、143℃に放熱ピークを有することが示される。
前記結晶多形Vの赤外分光スペクトルによれば、3471.63、3411.84、3267.19、3060.82、2981.74、2931.60、2896.88、1643.24、1633.59、1585.38、1504.37、1433.01、1415.65、1338.51、1305.72、1211.21、1157.21、1112.85、1062.70、1043.42、966.27、833.19、771.47、757.97、518.82cm−1に特徴的な吸収ピークを有することが示される。
本発明が薬剤を調製する際に好適な薬学的に許容可能なキャリアを選択的に加えることができ、前記薬学的に許容可能なキャリアは、マンニトール、ソルビトール、メタ重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、塩酸システイン、チオグリコール酸、メチオニン、ビタミンC、EDTA二ナトリウム、EDTAカルシウムナトリウム、一価のアルカリ金属炭酸塩、酢酸塩、リン酸塩またはその水溶液、塩酸、酢酸、硫酸、リン酸、アミノ酸、塩化ナトリウム、塩化カリウム、乳酸ナトリウム、キシリトール、マルトース、グルコース、フルクトース、デキストラン、グリシン、デンプン、ショ糖、ラクトース、マンニトール、シリコン誘導体、セルロースおよびその誘導体、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、グリセリン、ツイーン80、寒天、炭酸カルシウム、重炭酸カルシウム、界面活性剤、ポリエチレングリコール、シクロデキストリン、β−シクロデキストリン、リン脂質材料、カオリン、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウムなどから選択される。
(1)レバプラザン塩酸塩を含水アルコールで溶解し、
(2)活性炭を加えて還流して脱色し、ろ過して濾液を得、
(3)濾液を降温し、攪拌晶析させ、ろ過、洗浄して固体を得、乾燥して結晶多形を得るステップを含むことを特徴とする。
具体的には、フラスコにレバプラザン塩酸塩を入れ、3〜20倍量(好ましくは5〜10倍量、重量比、w/w)の88〜98%(好ましくは90%)のエタノール水溶液を加え、完全に溶解するまで攪拌加熱し、少し冷却し、活性炭を加えて5〜15分間還流して脱色し、熱いうちにろ過し、0〜15℃に降温して攪拌晶析させ、ろ過し、さらに88〜98%(好ましくは90%)のエタノール水溶液で洗浄、ろ過、乾燥して結晶多形Iを得る。
具体的には、フラスコにレバプラザン塩酸塩を入れ、3〜20倍量(好ましくは5〜10倍量、重量比、w/w)の85%エタノール水溶液を加え、完全に溶解するまで攪拌加熱し、少し冷却し、活性炭を加えて5〜15分間還流して脱色し、熱いうちにろ過し、0〜15℃に降温して攪拌晶析させ、ろ過、洗浄、乾燥して結晶多形IIを得る。
具体的には、フラスコにレバプラザン塩酸塩を入れ、3〜20倍量(好ましくは5〜10倍量、重量比、w/w)の75%エタノール水溶液を加え、完全に溶解するまで攪拌加熱し、少し冷却し、活性炭を加えて5〜15分間還流して脱色し、熱いうちにろ過し、0〜15℃に降温して攪拌晶析させ、ろ過、洗浄、乾燥して結晶多形IIIを得る。
具体的には、フラスコにレバプラザン塩酸塩を入れ、3〜20倍量(5〜10倍量、重量比、w/w)の70%エタノール水溶液を加え、完全に溶解するまで攪拌加熱し、少し冷却し、活性炭を加えて5〜15分間還流して脱色し、熱いうちにろ過し、0〜15℃に降温して攪拌晶析させ、ろ過、洗浄、乾燥して結晶多形IVを得る。
具体的には、フラスコにレバプラザン塩酸塩を入れ、3〜20倍量(5〜10倍量、重量比、w/w)の50%エタノール水溶液を加え、完全に溶解するまで攪拌加熱し、少し冷却し、活性炭を加えて5〜15分間還流して脱色し、熱いうちにろ過し、0〜15℃に降温して攪拌晶析させ、ろ過、洗浄、乾燥して結晶多形Vを得る。
本発明によるレバプラザン塩酸塩の結晶多形の有効な効果をさらに詳細に説明するために、以下の安定性試験によって説明する。
1.レバプラザン塩酸塩の結晶形Iの安定性
レバプラザン塩酸塩の結晶多形I(実施例1)
1.1 光照射試験
レバプラザン塩酸塩の結晶多形Iを光強度4500±500Lxの条件下に置いて照射し、5、10日目にサンプリングして測定し、その結果は表1に示される。
レバプラザン塩酸塩の結晶多形Iを60℃のインキュベーターに置き、5、10日目にサンプリングして測定し、その結果は表2に示される。
レバプラザン塩酸塩の結晶多形Iを25℃のインキュベーター(相対湿度が75±5%)に置き、5、10日目にサンプリングして測定する。その結果は表3に示される。
ポリエチレンフィルム袋でレバプラザン塩酸塩の結晶多形Iを密封し、温度40±2℃、相対湿度75±5%の条件下に置き、6ヶ月放置し、それぞれ1ヶ月目、2ヶ月目、3ヶ月目、6ヶ月目の月末にサンプリングして測定し、その結果は表4に示される。
レバプラザン塩酸塩の結晶多形II(実施例2)
2.1 光照射試験
レバプラザン塩酸塩の結晶多形IIを光強度4500±500Lxの条件下に置いて照射し、5、10日目にサンプリングして測定する。その結果は表5に示される。
レバプラザン塩酸塩の結晶多形IIを60℃のインキュベーターに置き、5、10日目にサンプリングして測定し、その結果は表6に示される。
レバプラザン塩酸塩の結晶多形IIを25℃のインキュベーター(相対湿度が75±5%)に置き、5、10日目にサンプリングして測定する。その結果は表7に示される。
ポリエチレンフィルム袋でレバプラザン塩酸塩の結晶多形IIを密封し、温度40±2℃、相対湿度75±5%の条件下に置き、6ヶ月放置し、それぞれ1ヶ月目、2ヶ月目、3ヶ月目、6ヶ月目の月末にサンプリングして測定し、その結果は表8に示される。
レバプラザン塩酸塩の結晶多形III(実施例3)
3.1 光照射試験
レバプラザン塩酸塩の結晶多形IIIを光強度4500±500Lxの条件下に置いて照射し、5、10日目にサンプリングして測定する。その結果は表9に示される。
レバプラザン塩酸塩の結晶多形IIIを60℃のインキュベーターに置き、5、10日目にサンプリングして測定し、その結果は表10に示される。
レバプラザン塩酸塩の結晶多形IIIを25℃のインキュベーター(相対湿度が75±5%)に置き、5、10日目にサンプリングして測定する。その結果は表11に示される。
ポリエチレンフィルム袋でレバプラザン塩酸塩の結晶多形IIIを密封し、温度40±2℃、相対湿度75±5%の条件下に置き、6ヶ月放置し、それぞれ1ヶ月目、2ヶ月目、3ヶ月目、6ヶ月目の月末にサンプリングして測定し、その結果は表12に示される。
レバプラザン塩酸塩の結晶多形IV(試験例4)
4.1 光照射試験
レバプラザン塩酸塩の結晶多形IVを光強度4500±500Lxの条件下に置いて照射し、5、10日目にサンプリングして測定する。その結果は表13に示される。
レバプラザン塩酸塩の結晶多形IVを60℃のインキュベーターに置き、5、10日目にサンプリングして測定し、その結果は表14に示される。
レバプラザン塩酸塩の結晶多形IVを25℃のインキュベーター(相対湿度が75±5%)に置き、5、10日目にサンプリングして測定する。その結果は表15に示される。
ポリエチレンフィルム袋でレバプラザン塩酸塩の結晶多形IVを密封し、温度40±2℃、相対湿度75±5%の条件下に置き、6ヶ月放置し、それぞれ1ヶ月目、2ヶ月目、3ヶ月目、6ヶ月目の月末にサンプリングして測定し、その結果は表16に示される。
レバプラザン塩酸塩の結晶多形V(試験例5)
5.1 光照射試験
レバプラザン塩酸塩の結晶多形Vを光強度4500±500Lxの条件下に置いて照射し、5、10日目にサンプリングして測定する。その結果は表17に示される。
レバプラザン塩酸塩の結晶形4を60℃のインキュベーターに置き、5、10日目にサンプリングして測定し、その結果は表23に示される。
レバプラザン塩酸塩の結晶形4を25℃のインキュベーター(相対湿度が75±5%)に置き、5、10日目にサンプリングして測定する。その結果は表19に示される。
ポリエチレンフィルム袋でレバプラザン塩酸塩の結晶多形Vを密封し、温度40±2℃、相対湿度75±5%の条件下に置き、6ヶ月放置し、それぞれ1ヶ月目、2ヶ月目、3ヶ月目、6ヶ月目の月末にサンプリングして測定し、その結果は表20に示される。
本発明の方法により調製されたレバプラザン塩酸塩の5種類の結晶形は、生成物の純度が高く、いずれも99.9%以上であり、収率が高く、いずれも90%程度である。その他に、5種類の結晶形は光照射、高温、高湿及び加速試験を経ていずれも安定であり、純度に顕著な変化がない。
レバプラザン塩酸塩の結晶多形Iの粉末X線回折図によれば、度で表される2θが10.240.2、21.920.2、17.540.2、26.700.2、20.720.2に特徴的な回折ピークを有する。その粉末X線回折データは表21に示され、その粉末X線回折図は図1を参照する。
レバプラザン塩酸塩の結晶多形IIの粉末X線回折図によれば、度で表される2θが10.260.2、24.480.2、7.620.2、21.940.2、26.760.2、28.000.2に特徴的な回折ピークを有する。具体的な粉末X線回折データは表22に示され、その粉末X線回折図は図4を参照する。
レバプラザン塩酸塩の結晶多形IIIの粉末X線回折図によれば、度で表される2θが7.740.2、24.420.2、13.800.2、7.380.2、25.620.2に特徴的な回折ピークを有する。その具体的な粉末X線回折データは表23に示され、その粉末X線回折図は図7を参照する。
レバプラザン塩酸塩の結晶多形IVの粉末X線回折図によれば、度で表される2θが7.700.2、10.340.2、24.520.2、20.040.2、13.780.2に特徴的な回折ピークを有する。その具体的な粉末X線回折データは表24に示され、その粉末X線回折図は図10を参照する。
その粉末X線回折図によれば、度で表される2θが7.680.2、24.520.2、13.740.2、8.060.2、19.540.2に特徴的な回折ピークを有する。その具体的な粉末X線回折データは表25に示され、その粉末X線回折図は図13を参照する。
粗レバプラザン塩酸塩10gをフラスコに入れ、87%エタノール水溶液30gを加え、窒素の保護下で、完全に溶解するまで攪拌加熱し、少し冷却し、活性炭0.1gを加え、15分間還流して脱色し、熱いうちにろ過し、15℃に降温して攪拌晶析させる。ろ過し、87%エタノール水溶液で洗浄、乾燥して生成物8.9gを得る。
粗レバプラザン塩酸塩50gをフラスコに入れ、90%エタノール水溶液250gを加え、窒素の保護下で、完全に溶解するまで攪拌加熱し、少し冷却し、活性炭0.5gを加え、10分間還流して脱色し、熱いうちにろ過し、0℃に降温して攪拌晶析させる。ろ過し、90%エタノール水溶液で洗浄、乾燥して生成物47.3gを得る。
粗レバプラザン塩酸塩20gをフラスコに入れ、95%エタノール水溶液200gを加え、窒素の保護下で、完全に溶解するまで攪拌加熱し、少し冷却し、活性炭0.2gを加え、5分間還流して脱色し、熱いうちにろ過し、5℃に降温して攪拌晶析させる。ろ過し、95%エタノール水溶液で洗浄、乾燥して生成物18.9gを得る。
粗レバプラザン塩酸塩10gをフラスコに入れ、98%エタノール水溶液150gを加え、完全に溶解するまで攪拌加熱し、少し冷却し、活性炭0.1gを加え、15分間還流して脱色し、熱いうちにろ過し、10℃に降温して攪拌晶析させる。ろ過し、98%エタノール水溶液で洗浄、乾燥して生成物9.3gを得る。
粗レバプラザン塩酸塩5gをフラスコに入れ、無水エタノール水溶液100gを加え、完全に溶解するまで攪拌加熱し、少し冷却し、活性炭0.1gを加え、15分間還流して脱色し、熱いうちにろ過し、15℃に降温して攪拌晶析させる。ろ過し、無水エタノール水溶液で洗浄、乾燥して生成物4.6gを得る。
粗レバプラザン塩酸塩20gをフラスコに入れ、85%エタノール水溶液200gを加え、窒素の保護下で、完全に溶解するまで攪拌加熱し、少し冷却し、活性炭0.2gを加え、5分間還流して脱色し、熱いうちにろ過し、15℃に降温して攪拌晶析させる。ろ過し、85%エタノール水溶液で洗浄、乾燥して生成物18.1gを得る。
粗レバプラザン塩酸塩30gをフラスコに入れ、75%エタノール水溶液150gを加え、窒素の保護下で、完全に溶解するまで攪拌加熱し、少し冷却し、活性炭0.3gを加え、15分間還流して脱色し、熱いうちにろ過し、15℃に降温して攪拌晶析させる。ろ過し、75%エタノール水溶液で洗浄、乾燥して生成物27.6gを得る。
粗レバプラザン塩酸塩30gをフラスコに入れ、70%エタノール水溶液300gを加え、完全に溶解するまで攪拌加熱し、少し冷却し、活性炭0.3gを加え、5分間還流して脱色し、熱いうちにろ過し、15℃に降温して攪拌晶析させる。ろ過し、70%エタノール水溶液で洗浄、乾燥して生成物27.1gを得る。
粗レバプラザン塩酸塩30gをフラスコに入れ、50%エタノール水溶液180gを加え、窒素の保護下で、完全に溶解するまで攪拌加熱し、少し冷却し、活性炭0.3gを加え、5分間還流して脱色し、熱いうちにろ過し、5℃に降温して攪拌晶析させる。ろ過し、50%エタノール水溶液で洗浄、乾燥して生成物27.0gを得る。
生成物の実施例1〜5のいずれか1種の結晶多形0.5gと10.5gのポリエチレングリコール6000を取り、均一に混合、加熱溶融し、原料溶解後、滴下漏斗に移し、薬液を6〜8℃の流動パラフィンに滴下し、オイルを除去し、丸薬400粒が調製される。
生成物の実施例1〜5のいずれか1種の結晶多形0.5g、グルコース4.5g、チオ硫酸ナトリウム0.9g、蒸留水1mlを取り、上記の組成を均一に混合した後、冷凍乾燥して、500本に分けて包装されて得られる。
生成物の実施例1〜5のいずれか1種の結晶多形0.5g、マンニトール5.5g、EDTAカルシウムナトリウム0.9g、蒸留水2mlを取り、上記の組成を均一に混合した後、冷凍乾燥して、300本に分けて包装されて得られる。
生成物の実施例1〜5のいずれか1種の結晶多形0.5g、デンプン50g、ショ糖50gを取り、上記の組成を均一に混合した後、造粒、錠剤加圧成型して錠剤が得られる。
生成物の実施例1〜5のいずれか1種の結晶多形0.5g、デンプン50g、ショ糖50gを取り、上記の組成を均一に混合した後、造粒、カプセルに充填してカプセル剤が得られる。
Claims (13)
- 融点が210〜226℃であることを特徴とする、レバプラザン塩酸塩の結晶多形。
- 前記融点が221〜226℃であるレバプラザン塩酸塩の結晶多形Iであり、或いは、
前記融点が218〜222℃であるレバプラザン塩酸塩の結晶多形IIであり、或いは、
前記融点が216〜220℃であるレバプラザン塩酸塩の結晶多形IIIであり、或いは、
前記融点が215〜219℃であるレバプラザン塩酸塩の結晶多形IVであり、或いは、
前記融点が210〜218℃であるレバプラザン塩酸塩の結晶多形Vであることを特徴とする、請求項1に記載のレバプラザン塩酸塩の結晶多形。 - 前記レバプラザン塩酸塩の結晶多形Iの粉末X線回折図は、度で表される2θが10.240.2、21.920.2、17.540.2、26.700.2、20.720.2に特徴的な回折ピークを有することを特徴とする、請求項2に記載の結晶多形。
- 前記レバプラザン塩酸塩の結晶多形Iの熱重量−示差熱分析図TG−DTAによれば、223℃に吸熱ピークを有することが示されることを特徴とする、請求項2に記載の結晶多形。
- 前記レバプラザン塩酸塩の結晶多形Iの赤外分光スペクトルによれば、3429.20、3263.33、2979.82、2914.24、1643.24、1633.59、1583.45、1504.37、1434.94、1413.72、1340.43、1303.79、1218.93、1155.28、1114.78、1064.63、1039.56、972.06、862.12、833.19、773.40、757.97、514.96cm−1に特徴的な吸収ピークを有することが示されることを特徴とする、請求項2に記載の結晶多形。
- 前記レバプラザン塩酸塩の結晶多形IIの粉末X線回折図は、度で表される2θが10.260.2、24.480.2、7.620.2、21.940.2、26.760.2、28.000.2に特徴的な回折ピークを有し、及び/又は、
前記レバプラザン塩酸塩の結晶多形IIの熱重量−示差熱分析図TG−DTAによれば、220℃に吸熱ピークを有し、137℃に放熱ピークを有することが示され、及び/又は、
前記レバプラザン塩酸塩の結晶多形の赤外分光スペクトルによれば、3431.13、3056.96、2979.82、2931.60、1643.24、1633.59、1583.45、1504.37、1434.94、1415.65、1340.43、1305.72、1213.14、1155.28、1114.78、1064.63、1041.49、972.06、862.12、833.19、773.40、757.97、514.96cm−1に特徴的な吸収ピークを有することが示されることを特徴とする、請求項2に記載の結晶多形。 - 前記レバプラザン塩酸塩の結晶多形IIIの粉末X線回折図は、度で表される2θが7.740.2、24.420.2、13.800.2、7.380.2、25.620.2に特徴的な回折ピークを有し、及び/又は、
前記レバプラザン塩酸塩の結晶多形IIIの熱重量−示差熱分析図TG−DTAによれば、218℃に吸熱ピークを有し、140℃に放熱ピークを有することが示され、及び/又は、
前記レバプラザン塩酸塩の結晶多形IIIの赤外分光スペクトルによれば、3421.48、3265.26、3043.46、2979.82、2931.60、1643.24、1633.59、1583.45、1504.37、1434.94、1413.72、1340.43、1303.79、1218.93、1155.28、1114.78、1064.63、1039.56、972.06、862.12、833.19、773.40、757.97、514.96cm−1に特徴的な吸収ピークを有することが示されることを特徴とする、請求項2に記載の結晶多形。 - 前記レバプラザン塩酸塩の結晶多形IVの粉末X線回折図は、度で表される2θが7.700.2、10.340.2、24.520.2、20.040.2、13.780.2に特徴的な回折ピークを有し、及び/又は、
前記レバプラザン塩酸塩の結晶多形IVの熱重量−示差熱分析図TG−DTAによれば、217℃に吸熱ピークを有し、130℃に放熱ピークを有することが示され、及び/又は、
前記レバプラザン塩酸塩の結晶多形IVの赤外分光スペクトルによれば、3473.56、3407.98、3269.12、3060.82、2981.74、2933.53、2896.88、1643.24、1633.59、1585.38、1504.37、1433.01、1415.65、1340.43、1305.72、1211.21、1157.21、1112.85、1062.70、1043.42、966.27、833.19、771.47、757.97、518.82cm−1に特徴的な吸収ピークを有することが示されることを特徴とする、請求項2に記載の結晶多形IV。 - 前記レバプラザン塩酸塩の結晶多形Vの粉末X線回折図は、度で表される2θが7.680.2、24.520.2、13.740.2、8.060.2、19.540.2に特徴的な回折ピークを有し、及び/又は、
前記レバプラザン塩酸塩の結晶多形Vの熱重量−示差熱分析図TG−DTAによれば、216℃に吸熱ピークを有し、143℃に放熱ピークを有することが示され、及び/又は、
前記レバプラザン塩酸塩の結晶多形Vの赤外分光スペクトルによれば、3471.63、3411.84、3267.19、3060.82、2981.74、2931.60、2896.88、1643.24、1633.59、1585.38、1504.37、1433.01、1415.65、1338.51、1305.72、1211.21、1157.21、1112.85、1062.70、1043.42、966.27、833.19、771.47、757.97、518.82cm−1に特徴的な吸収ピークを有することが示されることを特徴とする、請求項2に記載の結晶多形V。 - 請求項1乃至9のいずれか1項に記載のレバプラザン塩酸塩の結晶多形と薬学的に許容可能な副原料で構成されることを特徴とする、レバプラザン塩酸塩の結晶多形含有製剤。
- 請求項1に記載のレバプラザン塩酸塩の結晶多形の調製方法であって、
(1)レバプラザン塩酸塩を含水アルコールで溶解し、
(2)活性炭を加えて還流して脱色し、ろ過して濾液を得、
(3)濾液を降温し、攪拌晶析させ、ろ過、洗浄して固体を得、乾燥して結晶多形を得るステップを含むことを特徴とする、レバプラザン塩酸塩の結晶多形の調製方法。 - 前記ステップの含水アルコールが87〜98%エタノールであり、得られた結晶多形はレバプラザン塩酸塩の結晶多形Iであり、或いは
前記ステップの含水アルコールが85%エタノールであり、得られた結晶多形はレバプラザン塩酸塩の結晶多形IIであり、或いは
前記ステップの含水アルコールが75%エタノールであり、得られた結晶多形はレバプラザン塩酸塩の結晶多形IIIであり、或いは
前記ステップの含水アルコールが70%エタノールであり、得られた結晶多形はレバプラザン塩酸塩の結晶多形IVであり、或いは
前記ステップの含水アルコールが50%エタノールであり、得られた結晶多形はレバプラザン塩酸塩の結晶多形Vであることを特徴とする、請求項11に記載のレバプラザン塩酸塩の結晶多形の調製方法。
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